JP2011525528A - タンパク質キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2008年6月23日出願の米国特許出願番号61/074,754に優先権の利益を主張する。上記出願の内容全体は、本明細書中に包含される。
新規処置剤の探索は、近年、疾患と関係する酵素および他の生体分子の構造のさらなる理解により非常に促進されている。重点的研究の対象となった酵素の1つの重要なクラスがタンパク質キナーゼである。
一局面において、本発明は、式Iの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
一局面において、本発明は、式I:
Yは、OまたはNR9であり;
R1はアリールまたはヘテロアリールであり;
R2はH、アルキル、またはシクロアルキルであり;
R3およびR4の各々は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR3およびR4は、それらが結合した炭素原子と一体となってシクロアルキルを形成し;
R5およびR6の各々は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R7は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり;
R8はアルキルであり;
R9は、Hまたはアルキルであり;またはR2およびR9は、それらが結合した原子と一体となって、各々O、N、およびSから独立して選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含有する5〜8員の単環式環を形成していてもよく、ここで該単環式環は、各々独立してアルキル、ハロ、アルコキシ、またはヒドロキシである0〜4個の基で置換されていてもよく;そして
qは、0または1である。
幾つかの態様において、R2はアルキル(例えば、メチル)である。
幾つかの態様において、R3およびR4は、独立して、Hまたはアルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。
幾つかの他の態様において、R3およびR4の各々は、独立して、H、またはアルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。
幾つかのさらなる態様において、R3はエチルであり、そしてR4の各々がHである。
幾つかの態様において、R3がエチルであり、そしてR4がHである場合、R3およびR4が結合した炭素原子はR立体配置をとる。
幾つかのさらなる態様において、R2およびR9は、それらが結合した原子と一体となって、互いに独立してO、N、またはSである、さらなる0〜2個のヘテロ原子を含有する5〜8員の単環式環を形成し、そして該単環式環は、所望により互いに独立してハロまたはアルキル(例えば、メチル、クロロメチル、またはエチル)である0〜4個の基で置換されている。
幾つかの態様において、R3およびR4の各々は、独立して、Hまたはアルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。
幾つかのさらなる態様において、R3がエチルであり、そしてR4の各々がHである。
幾つかの態様において、R1が所望により置換されているアリール(例えば、p-ブロモフェニル)または所望により置換されているヘテロアリール(例えば、4-メチルピペラジン-1-イル)である。
幾つかの態様において、R8がアルキル(例えば、メチル、エチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチル)である。
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-フェニルエチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-フェニルプロピルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(R)-9-シクロペンチル-2-(2-メトキシ-1-フェニルエチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(R)-9-シクロペンチル-2-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-2-(1-(4-ブロモフェニル)エチルアミノ)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-p-トリルエチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-2-(1-(4-クロロフェニル)エチルアミノ)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-9-シクロペンチル-2-(1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-9-シクロペンチル-2-(1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-9-シクロペンチル-2-(1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-9-シクロペンチル-2-(1-(2-メトキシフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-ニトロフェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(RS)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(RS)-2-(1-(ビフェニル-4-イル)エチルアミノ)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(RS)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(RS)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(RS)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(ピリジン-4-イル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(RS)-9-シクロペンチル-2-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(RS)-9-シクロペンチル-2-(1-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(RS)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(R)-N-((S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル)-5-シクロペンチル-4-エチル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン;
(R)-5-シクロペンチル-4-エチル-N-((S)-1-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン;
(R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-2-((S)-1-フェニルエチルアミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン;
(S)-9-シクロペンチル-2-(1-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(R, S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(2-メチルチアゾール-4-イル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(R,S)-9-シクロペンチル-2-(1-(2-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(R,S)-9-シクロペンチル-2-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-2-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(R)-4-エチル-5-フェニル-N-((S)-1-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン;
(R)-N-((S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル)-5-シクロペンチル-4-エチル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン;
(R)-5-シクロペンチル-4-エチル-N-((S)-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン;そして
(R)-5-シクロペンチル-4-エチル-N-((S)-1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン。
において、基質の残部または主要部と考えられる原子から脱離する原子または基(荷電または非荷電)を意味する。該用語は、特定の反応に関連してのみ意味を持つ。通常、脱離基は、基質中に存在する置換基と同一である(例えば、上記の最初の2つの例の基質におけるブロモおよびトリメチルアンモニオ)。僅かに異なる用語の使用法は、(非機械的)変形命名法において普及しており、そこでは基質(および生成物)中に存在する実際の置換基が脱離基として称される(IUPAC. Compendium of Chemical Terminology, 2nd ed. (the "Gold Book"). Compiled by A. D. McNaught and A.Wilkinson. Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997). XML on-line corrected version:http://goldbook.iupac.org (2006-) created by M. Nic, J. Jirat, B. Kosata; updates compiled by A. Jenkins)。
本明細書で用いる用語「非芳香族」は、飽和または部分的不飽和のいずれかである環を意味する。
本明細書で用いる用語「芳香族」は、完全に不飽和である環を意味する。
本発明の化合物は、通常、当業者に既知の方法、例えば、以下の一般的スキームに示される方法によって製造することができる。特記しない限り、下記のスキームにおける全ての変数は本明細書で定義される通りである。これらの化合物は、既知の方法、例えば、MS(質量分析)、LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析)、およびNMR(核磁気共鳴)によって分析することができる。
スキーム2
2-クロロ-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン(100 mg、0.3238 mmol、WO 2007/095188に記載されたように製造)を、n-ブチルアルコール(1 mL)中に溶解させた。次いで、かくして得られたブチルアルコール溶液に、(1S)-1-フェニルエタンアミン (750 μL、5.830 mmol)およびDIPEA(167.4 mg、225.6 μL、1.295 mmol)を添加した。得られた溶液を、マイクロ波中、140℃で90分間加熱した。さらなる(1S)-1-フェニルエタンアミン(500 μL、3.887 mmol)を添加し、そして該反応混合物を、マイクロ波中、140℃で90分間加熱した。該溶媒を真空除去し、そして該残渣をジクロロメタン中に溶解させ、次いで0.5M HCl(3回、各5 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3回、各5 mL)、およびブライン(1回、5 mL)で逐次洗浄した。該洗浄した溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮して黄色油を得た。該油を質量分離(mass directed)HPLCにより精製し、そして該生成物画分を、重炭酸塩のカートリッジを通過させ、次いで凍結乾燥させて標題化合物を白色固体(33.5 mg、収率26%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 1.01 (d, 6H), 1.38 (d, 3H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.52-1.68 (m, 4H), 1.77-1.97 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.15 - 3.25 (m, 2H), 4.84 (br s, 2H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.24 - 7.28 (m, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.37 (s, 1H).
MS (ES+) 394、(ES-) 392。
(S)-2-(1-(4-ブロモフェニル)エチルアミノ)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン(100 mg、0.2117 mmol)、1-メチルピペラジン(84.82 mg、93.93 μL、0.8468 mmol)、ジ-tert-ブチル-(2-フェニルフェニル)ホスファン(6.317 mg、0.02117 mmol)およびK3PO4(89.87 mg、0.4234 mmol)をDME(2 mL)中に取り、そして真空および窒素のサイクルを使用して脱気した。Pd2DBA3(19.39 mg、0.02117 mmol)を添加し、そして該反応混合物をさらに脱気し、次いで密閉チューブ中、100℃で4時間加熱し、そして環境温度まで放冷した。次いで、該反応混合物を酢酸エチル(5 mL)で希釈し、そして濾過した。該濾液を真空濃縮し、そして該残渣を質量分離(mass directed)HPLCにより精製し、そして合わせた生成物画分を、重炭酸塩のカートリッジを通過させ、そして凍結乾燥させて標題化合物を白色固体(9.9 mg、収率10%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 1.02 (d, 6H), 1.35 (d, 3H), 1.36-1.56 (m, 4H), 1.57-1.70 (m, 3H), 1.79-1.88 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.40-2.43 (m, 4H), 3.04-3.06 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.24-3.29 (m, 2H), 4.78-4.99 (br m、2H), 6.83 (d, 2H), 7.03 (br s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.73 (s, 1H).
MS (ES+) 492、(ES-) 490.
アルゴン下、オーブンで乾燥させたSchlenkチューブ中に、(S)-2-(1-(4-ブロモフェニル)エチルアミノ)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン(100 mg、0.2096 mmol)、CuI(1.996 mg、0.01048 mmol)、N,N-ジエチル-2-ヒドロキシ-ベンズアミド(8.101 mg、0.04192 mmol)およびK3PO4(88.98 mg、0.4192 mmol)を添加した。該チューブを空にし、そしてアルゴンを再充填(3回)し、次いで、DMF(1 mL)中のN,N',N'-トリメチルエタン-1,2-ジアミン(32.12 mg、40.87 μL、0.3144 mmol)を添加し、そして該反応混合物を90℃で96時間加熱した。さらなるCuI(1.996 mg、0.01048 mmol)、N,N-ジエチル-2-ヒドロキシ-ベンズアミド(8.101 mg、0.04192 mmol)およびN,N',N'-トリメチルエタン-1,2-ジアミン(214.2 mg、272.5 μL、2.096 mmol)を該チューブに添加し、そして該チューブにアルゴンを再充填し、そして90℃で一夜加熱した。次いで、該反応混合物を環境温度まで冷却し、そして酢酸エチル(5 mL)、水(5 mL)および水酸化アンモニウム(0.2 mL)で希釈した。該水層を酢酸エチルで抽出し(4回、各5 mL)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。該粗生成物を質量分離(mass directed)HPLCにより精製し、次いで該生成物画分を合わせ、重炭酸塩のカートリッジを通過させ、そして凍結乾燥させて標題化合物を白色固体(18.5 mg、収率17%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 1.04 (d, 6H), 1.34 (d, 3H), 1.37-1.72 (m, 7H), 1.79-1.95 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.30-2.34 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.24-3.28 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 4.75 (br s, 1H), 5.04 (br s, 1H), 6.58 (d, 2H), 6.94 (br s, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.73 (s, 1 H).
MS (ES+) 494.
本発明の化合物を、以下のアッセイを使用して、ヒトPLKキナーゼの阻害剤として評価する。
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのPLK1阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは25 mM HEPES(pH 7.5)、10 mM MgCl2、および1 mM DTTの混合物中で行った。最終の基質濃度は350 μM[γ-33P]ATP(136 mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)および450 μMペプチド(KKKISDELMDATFADQEAK)[配列番号:1]であった。アッセイは2 nMのPLK1の存在下、25℃で行った。ATPおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30 μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(典型的に終濃度10 μMから始まり、2倍の連続希釈)を含むDMSO原液2 μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度5%)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8μL[γ-33P]ATP(終濃度350 μM)を加えることにより反応を開始させた。
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのPLK1阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは25 mM HEPES(pH 7.5)、10 mM MgCl2、0.1% BSA、および2 mM DTTの混合物中で行った。最終の基質濃度は150 μM[γ-33P]ATP(115 mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)および300 μMペプチド(KKKISDELMDATFADQEAK)[配列番号:2]とした。アッセイは4 nM PLK1の存在下、25℃で行った。ATPおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30 μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(一般に終濃度10 μMから始まり、2倍の連続希釈)を含むDMSO原液2 μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度5%)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8μL[γ-33P]ATP(終濃度150 μM)を加えることにより反応を開始させた。
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用いて、化合物をそれらのPLK2阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは25 mM HEPES(pH 7.5)、10 mM MgCl2、0.1%BSAおよび2 mM DTTの混合物中で行った。最終の基質濃度は200 μM[γ-33P]ATP(57 mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)および300 μMペプチド(KKKISDELMDATFADQEAK)[配列番号:3]であった。アッセイは25 nM PLK2の存在下、25℃で行った。ATPおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30 μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(一般に終濃度10 μMから始まり、2倍の連続希釈)を含むDMSO原液2 μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度5%)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8 μL[γ-33P]ATP(終濃度200 μM)を加えることにより反応を開始させた。
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのPLK3阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは25 mM HEPES(pH 7.5)、10 mM MgCl2および1 mM DTTの混合物中で行った。最終の基質濃度は75μM[γ-33P]ATP(60 mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)および10 μMペプチド(SAM68タンパク質Δ332-443)とした。アッセイは5 nM PLK3(S38-A340)の存在下、25℃で行った。ATPおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30 μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(一般に終濃度10 μMから始まり、2倍の連続希釈)を含むDMSO原液2 μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度5%)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8 μL[γ-33P]ATP(終濃度75 μM)を加えることにより反応を開始させた。
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのPLK4阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは8 mM MOPS(pH 7.5)、10 mM MgCl2、0.1%BSAおよび2 mM DTTの混合物中で行った。最終の基質濃度は15μM[γ-33P]ATP(227 mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)および300 μMペプチド(KKKMDATFADQ)[配列番号:4]とした。アッセイは25 nM PLK4の存在下、25℃で行った。ATPおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30 μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(一般に終濃度10 μMから始まり、2倍の連続希釈)を含むDMSO原液2 μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度5%)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8μL[γ-33P]ATP(終濃度15 μM)を加えることにより反応を開始させた。
本発明者らは、本発明の多数の態様を記載しているが、これらの基本的な例は、本発明の化合物、方法および工程を利用または包含する他の態様を提供するために改変されてもよいことは明白である。故に、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲により定義されるべきであることが、理解され得る。
Claims (68)
- 式Iの化合物
〔式中、
Yは、OまたはNR9であり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、H、アルキル、またはシクロアルキルであり;
R3およびR4の各々は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR3およびR4は、それらが結合した炭素原子と一体となってシクロアルキルを形成し;
R5およびR6の各々は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R7は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり;
R8はアルキルであり;
R9は、Hまたはアルキルであり;または
R2およびR9は、それらが結合した原子と一体となって、各々O、N、およびSから独立して選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含有する5〜8員の単環式環を形成していてもよく、ここで該単環式環は、各々独立してアルキル、ハロ、アルコキシ、またはヒドロキシである0〜4個の基で置換されていてもよく;そして
qは、0または1である〕。 - R2がアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項2に記載の化合物。
- YがOである、請求項1に記載の化合物。
- R3およびR4の各々は、独立して、Hまたはアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R3およびR4の各々は、独立して、H、メチル、またはエチルである、請求項5に記載の化合物。
- R7がアルキルまたはシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R7がシクロアルキルである、請求項7に記載の化合物。
- R7がシクロペンチルである、請求項8に記載の化合物。
- qが1である、請求項1に記載の化合物。
- R5およびR6の各々は、独立して、Hまたはアルキルである、請求項10に記載の化合物。
- R5およびR6の各々がHである、請求項11に記載の化合物。
- R8が所望により置換されているアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R8が、メチル、エチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチルである、請求項13に記載の化合物。
- R8がメチルである、請求項14に記載の化合物。
- R8が結合する炭素原子がS立体配置である、請求項15に記載の化合物。
- R1が、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているナフチル(napthyl)、所望により置換されているピリジル、所望により置換されているフラニルまたは所望により置換されているチアゾリルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、所望によりアルキル、ハロ、アミノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ニトロ、フェニル、1-ピペラジニル、および4-アルキルピペラジン-1-イルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルである、請求項17に記載の化合物。
- R1が、フェニル、4-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、2-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、2-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル、4-ブロモフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル、4-(ピペラジン-1-イル)フェニル、4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル、4-ニトロフェニル、4-(メチルスルホニル)フェニル、ビフェニル-4-イル、ナフタレニル、3-ピリジニル、2-ピリジニル、4-ピリジニル、2-フラニル、4-チアゾリル、または2-メチルチアゾール-4-イルである、請求項18に記載の化合物。
- qが0である、請求項1に記載の化合物。。
- R3およびR4の各々が、独立して、Hまたはアルキルである、請求項22に記載の化合物。
- R3およびR4の各々が、独立して、H、メチル、またはエチルである、請求項23に記載の化合物。
- R3がエチルであり、そしてR4の各々がHである、請求項24に記載の化合物。
- R3およびR4が結合した炭素原子がR立体配置である、請求項25に記載の化合物。
- R1が、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールである、請求項22に記載の化合物。
- R1が、所望によりアルキル、ハロ、アミノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ニトロ、フェニル、1-ピペラジニル、または4-メチルピペラジン-1-イルの1〜3個で置換されているフェニルである、請求項27に記載の化合物。
- R8が、所望により置換されているアルキルまたは所望により置換されているシクロアルキルである、請求項22に記載の化合物。
- R8が所望により置換されているアルキルである、請求項29に記載の化合物。
- R8が、メチル、エチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチルである、請求項30に記載の化合物。
- R8がメチルである、請求項31に記載の化合物。
- R8が結合した炭素がS立体配置である、請求項32に記載の化合物。
- 8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-2-(1-フェニルエチルアミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンである、請求項1に記載の化合物。
- YがNR9である、請求項1に記載の化合物。
- R2およびR9が、それらが結合した原子と一体となって、各々O、N、およびSから独立して選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含有する5〜8員の単環式環を形成し、ここで該単環式環が、所望により独立してハロまたはアルキルである0〜4個の基で置換されている、請求項36に記載の化合物。
- qが0である、請求項36に記載の化合物。
- R3およびR4の各々は、独立して、Hまたはアルキルである、請求項36に記載の化合物。
- R3がエチルであり、R4の各々がHである、請求項39に記載の化合物。
- R7がシクロアルキルである、請求項36に記載の化合物。
- R7がシクロペンチルである、請求項41に記載の化合物。
- R7がアリールである、請求項36に記載の化合物。
- R7がフェニルである、請求項43に記載の化合物。
- R1が、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールである、請求項36に記載の化合物。
- R1が所望により置換されているアリールである、請求項45に記載の化合物。
- R1が、フェニル、p-ブロモフェニル、または4-メチルピペラジン-1-イルである、請求項46に記載の化合物。
- R8がアルキルである、請求項36に記載の化合物。
- R8が、メチル、エチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチルである、請求項48に記載の化合物。
- R8がメチルである、請求項49に記載の化合物。
- R8が結合した炭素がS立体配置である、請求項50に記載の化合物。
- 以下のいずれかである、請求項1に記載の化合物:
5-シクロペンチル-4-エチル-N-(1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン、または
5-シクロペンチル-4-エチル-N-(1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン。 - 以下のいずれかである、請求項1に記載の化合物:
(R)-5-シクロペンチル-4-エチル-N-((S)-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン;または
(R)-5-シクロペンチル-4-エチル-N-((S)-1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン。 - 以下のいずれかである、請求項1に記載の化合物:
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-フェニルエチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-フェニルプロピルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(R)-9-シクロペンチル-2-(2-メトキシ-1-フェニルエチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(R)-9-シクロペンチル-2-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-2-(1-(4-ブロモフェニル)エチルアミノ)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-p-トリルエチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-2-(1-(4-クロロフェニル)エチルアミノ)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-9-シクロペンチル-2-(1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-9-シクロペンチル-2-(1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-9-シクロペンチル-2-(1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-9-シクロペンチル-2-(1-(2-メトキシフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-ニトロフェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(RS)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(RS)-2-(1-(ビフェニル-4-イル)エチルアミノ)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(RS)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(RS)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(RS)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(ピリジン-4-イル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(RS)-9-シクロペンチル-2-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(RS)-9-シクロペンチル-2-(1-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(RS)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(R)-N-((S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル)-5-シクロペンチル-4-エチル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン;
(R)-5-シクロペンチル-4-エチル-N-((S)-1-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン;
(R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-2-((S)-1-フェニルエチルアミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン;
(S)-9-シクロペンチル-2-(1-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(R, S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(2-メチルチアゾール-4-イル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(R,S)-9-シクロペンチル-2-(1-(2-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(R,S)-9-シクロペンチル-2-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(S)-2-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン;
(R)-4-エチル-5-フェニル-N-((S)-1-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン;
(R)-N-((S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル)-5-シクロペンチル-4-エチル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン;
(R)-5-シクロペンチル-4-エチル-N-((S)-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン;または
(R)-5-シクロペンチル-4-エチル-N-((S)-1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン。 - 請求項1〜56のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビークルを含む、組成物。
- 患者中のタンパク質キナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする患者に薬学的に有効量の請求項1〜56のいずれかに記載の化合物または請求項57に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- タンパク質キナーゼがPLKである、請求項58に記載の方法。
- タンパク質キナーゼがPLK1である、請求項59に記載の方法。
- 生物学的試料中のタンパク質キナーゼを阻害する方法であって、該生物学的試料に薬学的に有効量の請求項1〜56のいずれかに記載の化合物または請求項57に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- タンパク質キナーゼがPLKである、請求項61に記載の方法。
- タンパク質キナーゼがPLK1である、請求項62に記載の方法。
- 患者における増殖性障害、神経変性障害、自己免疫性障害、炎症性障害、または免疫仲介障害の処置方法であって、それを必要とする患者に、薬学的に有効量の請求項1〜56のいずれかに記載の化合物または請求項57に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
- 患者に、化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の処置剤、骨破壊障害の処置剤、肝臓疾患の処置剤、抗ウイルス剤、血液障害の処置剤、糖尿病の処置剤、および免疫不全障害の処置剤をさらに投与することを含む、請求項64に記載の方法。
- 患者における黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽腫、直腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、頚部癌、肺癌、中枢神経系癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌、または膵臓癌の処置方法であって、それを必要とする患者に、薬学的に有効量の請求項1〜56のいずれかに記載の化合物または請求項57に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 患者における癌の処置方法であって、それを必要とする患者に、薬学的に有効量の請求項1〜56のいずれかに記載の化合物または請求項57に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 請求項1〜56のいずれかに記載の化合物または請求項57に記載の組成物でPLKを阻害することによって、癌細胞の有糸***を破綻させることを含む、請求項67に記載の方法。
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