CN101039673A - 用于治疗涉及细胞增殖的疾病的组合 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗涉及细胞增殖疾病的药物组合物。本发明还涉及一种用于治疗所述疾病的方法,包括共同给药式(I)的化合物1,其中基团L、R1、R2、R3、R4及R5具有如权利要求及说明书所给的定义,任选可为其互变异构体、外消旋物、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式及药理上可接受酸加成盐类、溶剂化物、水合物、多晶型物、生理功能性衍生物或其前药的形式,及有效量的活性化合物2,及/或以可产生相加及协同作用的比例用放射疗法共同治疗,及涉及式(I)的化合物1及其有效量的活性化合物2及/或放射疗法在制备相应医药组合制剂中的用途。
Description
本发明涉及新颖的用于治疗涉及细胞增殖、癌细胞迁移或凋亡、或血管生成疾病的药物组合物及其制备。本发明还涉及治疗涉及细胞增殖、癌细胞迁移或凋亡、或血管生成疾病的方法,包括用有效量的下列物质对需要这样治疗的人的共给药和/或对需要这样治疗的人的共治疗:
(i)式(I)的化合物
1
其中该基团L、R1、R2、R3、R4及R5具有如权利要求及说明书所给的定义,任选可为其互变异构体、外消旋物、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式,及药理上可接受酸加成盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、生理功能性衍生物或其前药的形式;及
(ii)至少一种另外的化疗剂、免疫治疗或免疫调节剂、抗血管生成剂、激素或天然存在、半合成或合成的治疗剂
2;及/或
(iii)放射疗法或放射免疫疗法。
发明背景
polo样激酶(PLKs)为在调节细胞周期过程中扮演重要角色的丝氨酸/苏氨酸激酶。在本领域的情况中公开了四种PLK,即PLK-1、PLK-2、PLK-3及PLK-4。PLK在真核细胞周期的调节(例如哺乳动物细胞中有丝***过程的调节)中起重要作用。特别是研究显示PLK-1对于有丝***的调节起中心作用(Glover等人1998,Genes Dev.12:3777-87;Qian等人2001,Mol BiolCell.12:1791-9)。PLK-1的过表达似乎与肿瘤细胞,包括癌症密切相关(WO2004/014899)。PLK-1的过表达已被证实与多种类型的肿瘤相关,如非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、乳腺癌、卵巢或***癌、以及结肠直肠癌(Wolf等人1997,Oncogene 14,pages 543-549;Knecht等人1999,Cancer Res.59,pages2794-2797;Wolf等人2000,Pathol Res Pract.196,pages 753-759;Weichert等人2004,Br.J.Cancer 90,pages 815-821;Ito等人2004,Br.J.Cancer 90,pages 414-418;Takahashi等人2003,Cancer Sci.94,pages 148-152)。
对于肿瘤性质疾病的治疗,已有大量化疗剂、免疫治疗或免疫调节药物、抗血管生成剂或激素药物被推荐使用,这些药物可用作单一治疗(用一种药物治疗)或组合治疗(同时、分开或相继使用一种以上药物进行治疗),及/或可与放射疗法或放射免疫疗法组合使用。在此方面,化疗剂指天然存在、半合成或合成的化合物,可单独地或经进一步活化后,例如放射免疫疗法中的放射,抑制或杀死生长中的细胞,并可用于或被批准用于***性质疾病,该肿瘤性质疾病一般也被称作癌。此文献中,将这些药物根据其作用机理进行一般分类。就此方面,可参照例如“癌症化疗剂”,美国化学学会(American Ch),1995,W.O.Foye Ed.中的分类。
化疗剂的疗效可通过与其他化学治疗、免疫治疗、免疫调节、抗血管生成或激素化合物组合使用而提高。组合治疗构成了许多癌症治疗的黄金标准。
即使组合几种治疗剂或治疗方法的概念已被提出,且尽管各种组合治疗正处于研究及临床试验中,仍需要新颖及有效的用于治疗癌症的医疗组合物,其比标准疗法更具优点。
本发明的目的是提供与式(I)的PLK抑制剂的组合治疗,用于治疗各种癌症疾病。
发明内容
因此,在本发明的含义内,以下种类化疗剂尤其引人关注,尽管其不代表一种限制:
●合成的小分子VEGF受体拮抗剂
●生长因子(GF)受体的小分子拮抗剂
●EGF受体及/或VEGF受体、及/或整合素受体、或其他任何蛋白酪氨酸激酶受体的抑制剂,其不属于合成小分子的类别
●Ras/Raf/MAPK或PI3K/AKT途径,或任何其他丝氨酸/苏氨酸激酶的小分子抑制剂
●Ras/Raf/MAPK或PI3K/AKT途径,或任何其他丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂,其不属于合成小分子的类别
●针对EGF受体、及/或VEGF受体、及/或整合素受体、或其他任何蛋白酪氨酸激酶受体的抑制剂,其为合成所得的抗体、抗体片段或融合蛋白质
●与核酸相互作用的化合物,且属于烷化剂或铂化合物
●与核酸相互作用的化合物,且属于蒽环类抗生素、DNA嵌入剂或DNA交联剂
●抗代谢物
●天然存在、半合成或合成的博来霉素类抗生素(BLM-类抗生素)
●DNA转录酶抑制剂,尤其是拓扑异构酶I或拓扑异构酶II抑制剂
●染色质修饰剂
●有丝***抑制剂、抗有丝***药、或细胞周期抑制剂
●与微管蛋白相互作用或结合的化合物
●抑制有丝***驱动蛋白或其他动力蛋白的化合物,其他动力蛋白包括但不限于Eg5、CENP-E、MCAK、Kid、MKLP-1
●蛋白酶体抑制剂
●热休克蛋白抑制剂
●靶向抗细胞凋亡功能的Bcl-2、Bcl-x1及类似分子的化合物
●酶、激素、激素拮抗剂或激素抑制剂、或甾族化合物生物合成抑制剂
●甾族化合物
●细胞因子、低氧选择性细胞毒素、细胞因子抑制剂、淋巴因子、针对细胞因子的抗体、或口服及胃肠道外耐受诱导策略(induction strategies)
●支持剂(supportive agent)
●抗炎化合物,例如但不限于COX-2抑制剂
●化学辐射敏化剂及保护剂
●光化学活性药物
●合成聚核苷酸或寡核苷酸
●其他化疗剂,或天然存在、半合成或合成的治疗剂,如细胞毒性抗生素、靶向癌细胞表面分子的抗体、靶向生长因子或其受体抗体、金属蛋白酶抑制剂、致癌基因抑制剂、基因转录抑制剂或者RNA翻译或蛋白表达抑制剂、或稀土元素复合物。
本发明的有益效果主要基于组合治疗的相加及协同效果,或者例如由于给予较低剂量的相关治疗剂,而改善患者治疗耐受性。
在本发明的含义内,化合物
1具有下列通式(I)的结构:
其中
R1、R2可为相同或不同,代表氢或任选取代的C1-C6-烷基,
或
R1和R2共同代表2至5元烷基桥,其含1至2个杂原子,
R3代表氢或选自任选取代的C1-C12-烷基、C2-C12-链烯基、C2-C12-炔基、C6-C14-芳基的基团,或
选自任选取代和/或桥连的C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C7-C12多环烷基、C7-C12多环烯基、C5-C12螺环烷基、含1至2个杂原子的C3-C12杂环烷基,及含1至2个杂原子的C3-C12杂环烯基的基团,或
R1及R3或R2及R3共同代表饱和或不饱和的C3-C4-烷基桥,所述烷基桥含1个杂原子,
R4代表选自氢、-CN、羟基、-NR6R7及卤素的基团,
或
选自任选取代的C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C1-C5-烷氧基、C2-C5-链烯基氧基、C2-C5-炔基氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基及C1-C6-烷基磺酰基的基团,
L表示连接基团,其选自C2-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C6-C14-芳基、-C2-C4-烷基-C6-C14-芳基、-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、任选桥连的C3-C12-环烷基及含1或2个氮原子的杂芳基,
n代表0或1
m代表1或2
R5代表选自任选取代的吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基羰基、吡咯烷基、莨菪烷基(tropenyl)、R8-二酮甲基哌嗪基、4-氧代硫吗啉基(sulphoxomorpholinyl)、4,4-二氧代硫吗啉基(sulphonylmorpholinyl)、硫吗啉基(thiomorpholinyl),-NR8R9及氮杂环庚基的基团,
R6,R7可为相同或不同,代表氢或C1-C4-烷基,
及
R8,R9代表在R5上未被取代的氮取代基,其可为相同或不同,代表氢或选自C1-C6-烷基、-C1-C4-烷基-C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基,C6-C14-芳基、-C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C14-芳基羰基、C1-C4-烷基羰基、C6-C14-芳基甲基氧基羰基、C6-C14-芳基磺酰基(arylsulphonyl)、C1-C4-烷基磺酰基(alkylsulphonyl)及-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基磺酰基-的基团,
任选可为其互变异构体、外消旋物、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式及药理上可接受酸加成盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、生理功能性衍生物或其前药的形式。
优选式(I)的化合物,其中
R1至R4,R6及R7是如上文定义,及
L表示连接基团,其选自任选取代的C2-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C6-C14-芳基、-C2-C4-烷基-C6-C14-芳基、-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、任选桥连的C3-C12-环烷基及含1或2个氮原子的杂芳基,
n代表1
m代表1或2
R5代表经氮原子连结至L的基团,所述基团选自任选取代的吗啉基、哌啶基、R8-哌嗪基、吡咯烷基、莨菪烷基(tropenyl)、R8-二酮甲基哌嗪基、4-氧代硫吗啉基(sulphoxomorpholinyl)、4,4-二氧代硫吗啉基(sulphonylmorpholinyl)、硫吗啉基,-NR8R9及氮杂环庚基,
R8,R9代表在R5上未被取代的氮取代基,其可为相同或不同,可为氢或选自C1-C6-烷基、-C1-C4-烷基-C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基,C6-C14-芳基、-C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4-烷基氧基羰基、C6-C14-芳基羰基、C1-C4-烷基羰基、C6-C14-芳基甲基氧基羰基、C6-C14-芳基磺酰基(arylsulphonyl)、C1-C4-烷基磺酰基(alkylsulphonyl)及C6-C14-芳基-C1-C4-烷基磺酰基。
还优选式(I)的化合物,任选可为互变异构体、外消旋物、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式及任选其药理上可接受酸加成盐,其中
R1至R4,R6及R7是如上文定义,
L代表连接基团,其选自任选取代的C2-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C6-C14-芳基、-C2-C4-烷基-C6-C14-芳基、-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、任选桥连的C3-C12-环烷基及含1或2个氮原子的杂芳基,
n代表0或1
m代表1或2
R5代表经碳原子连结至L的基团,其选自R8-哌啶基、R8R9-哌嗪基、R8-吡咯烷基、R8-哌嗪基羰基、R8-莨菪烷基(tropenyl)、R8-吗啉基及R8-氮杂环庚基,
及
R8,R9代表在R5上未被取代的氮取代基,其可为相同或不同,可为氢或选自C1-C6-烷基、-C1-C4-烷基-C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基,C6-C14-芳基、-C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C14-芳基羰基、C1-C4-烷基羰基、C6-C14-芳基甲基氧基羰基、C6-C14-芳基磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基及-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基磺酰基的基团。
特别优选式(I)的化合物,任选可为互变异构体、外消旋物、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式及任选其药理上可接受酸加成盐的形式,其中
L、m、n及R3至R9如上文定义,及
R1、R2,其可为相同或不同,代表选自氢、Me、Et、Pr的基团,或
R1及R2共同形成C2-C4-烷基桥。
尤其优选式(I)的化合物,任选可为互变异构体、外消旋物、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式及其药理上可接受酸加成盐的形式,
其中
R1、R2、m、n及R5至R8如上文定义,及
R3代表选自任选取代的C1-C10-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C6-杂环烷基及C6-C14-芳基的基团或
R1及R3或R2及R3共同代表饱和或不饱和的含1至2个杂原子的C3-C4-烷基桥,
R4代表选自氢、OMe、OH、Me、Et、Pr、OEt、NHMe、NH2、F、Cl、Br、O-炔丙基(propargyl)、O-丁炔基(butynyl)、CN、SMe、NMe2、CONH2、乙炔基(ethynyl)、丙炔基(propynyl)、丁炔基及烯丙基的基团,
及
L代表连接基团,其选自任选取代的苯基、苯甲基、环己基及支链C1-C6-烷基。
在另外的实施方案中,根据本发明的化合物
1选自下表的式(I)化合物:
其中表中所用的缩写X1、X2、X3、X4和X5在各种情况下表示与表中所示的通式中的位置的连接,以代替对应的基团R1、R2、R3、R4和L-R5。
本发明涉及包括有效量的下列成份的药物组合物:
(i)具有式(I)的化合物
1,或任选其多晶型物、代谢物、水合物,优选为单水合物,溶剂化物、单独光学异构体、单独对映异构体或其外消旋物的混合物,或其可药用盐;及
(ii)至少一种另外的化疗剂,或天然存在、半合成或合成的治疗剂
2;
任选与一种或多种可药用的赋形剂组合,且任选使其适合于与放射线疗法或放射-免疫疗法共同治疗,以同时、分开或相继使用的组合制剂形式,治疗涉及细胞增殖、癌细胞移转或凋亡、或血管生成的疾病,优选涉及细胞增殖或癌细胞凋亡的疾病。
在优选实施方案中,本发明涉及药物组合物,其中另外的化疗剂,或天然存在、半合成或合成的治疗剂
2选自与微管蛋白相互作用或结合的化合物;VEGF受体的合成小分子拮抗剂;生长因子受体小分子拮抗剂;EGF受体及/或VEGF受体及/或整合素受体或其他任何蛋白酪氨酸激酶受体的抑制剂,其不属于合成小分子之类;针对EGF受体及/或VEGF受体及/或整合素受体或其他任何蛋白酪氨酸激酶受体的抑制剂,其为融合蛋白;与核酸相互作用,且属于烷化剂或铂化合物类的化合物;与核酸相互作用,且分类为蒽环类、DNA嵌入剂类或DNA交联剂类的化合物,包括DNA小沟(mino-groove binding)结合化合物;抗代谢物;天然存在、半合成或合成的博来霉素类抗生素;DNA转录酶抑制剂,尤其是拓扑异构酶I或拓扑异构酶II抑制剂;染色质修饰剂;有丝***抑制剂;抗有丝***剂;细胞周期抑制剂;蛋白酶体抑制剂;酶;激素;激素拮抗剂;激素抑制剂;甾族化合物生物合成抑制剂;甾族化合物;细胞因子;低氧选择性细胞毒素;细胞因子抑制剂;淋巴因子;针对细胞因子的抗体;口服及胃肠道外耐受诱导剂;支持剂;化学辐射敏化剂及保护剂;光化学活性药物;合成的聚核苷酸或寡核苷酸;任选改良或缀合的非甾体抗炎药;细胞毒性抗生素;靶向癌细胞表面分子的抗体;靶向生长因子或其受体的抗体;金属蛋白酶抑制剂;金属;致癌基因抑制剂;基因转录、或RNA翻译(translation)、或蛋白质表达抑制剂;稀土元素复合物;及光化疗剂。
优选的化合物包括小分子酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂;与核酸相互作用,且分类为烷化剂类或蒽环类的化合物;抗代谢剂;DNA转录酶抑制剂,如拓扑异构酶I或拓扑异构酶II的抑制剂;微管蛋白结合药;抗有丝***剂;靶向生长因子或其受体的抗体;以及与癌细胞表面分子相结合,或与这些表面分子的配体相结合的抗体,可为其水合物及/或溶剂化物形式,及任选的其单独光学异构体、单独对映异构体混合物或外消旋物的形式。
在另一优选实施方案中,本发明涉及药物组合,其中另外的化疗剂,或天然存在、半合成或合成的治疗剂
2选自:VEGF受体的小分子拮抗剂,如瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787/ZK222584)、SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CP-547632、CEP-7055、AG-013736、IM-842或GW-786034;EGFR/HER2双重拮抗剂,如吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、CI-1033或GW-2016;EGFR拮抗剂,如易瑞沙(iressa)(ZD-1839)、特罗凯(tarceva)(OSI-774)、PKI-166、EKB-569、HKI-272或赫赛汀(herceptin);促***原活化蛋白激酶拮抗剂,如BAY-43-9006或BAY-57-9006;喹唑啉衍生物,如4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基基)-喹唑啉或4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉,或其可药用盐;不属于合成小分子类的蛋白激酶受体拮抗剂,例如阿曲生坦(atrasentan)、利妥昔单抗(rituximab)、西妥昔单抗(cetuximab),阿瓦斯汀(Avastin)TM[贝伐单抗(bevacizumab)]、IMC-1C11、爱必妥(erbitux)(C-225)、DC-101、EMD-72000、维他新(vitaxin)、伊马替尼(imatinib);蛋白酪氨酸激酶抑制剂,其为融合蛋白,如VEGFtrap;烷化剂或铂化合物,如美法仑(melphalan)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、氧氮磷杂环己烯(oxazaphosphorine)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、沙铂(satraplatin)、四铂(tetraplatin)、异丙铂(iproplatin)、丝裂霉素(mitomycin)、链佐星(streptozocin)、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、白消安(busulfan)、异环磷酰胺(ifosfamide)、链佐星(streptozocin)、噻替派(thiotepa)、苯丁酸氮芥(chlorambucil);氮芥,如二氯甲基二乙胺(mechlorethamine);乙烯亚胺化合物;烷基磺酸盐(alkylsulfonate);柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)(阿霉素(adriamycin))、多柔比星脂质体(盐酸多柔比星脂质体(doxil))、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、安吖啶(amsacrine)、放线菌素D(dactinomycin)、偏端霉素(distamycin)或其衍生物、纺锤菌素(netropsin)、匹本兹莫(pibenzimol)、丝裂霉素(mitomycin)、CC-1065、多卡霉素(duocarmycin)、光辉霉素(mithramycin)、色霉素(chromomycin)、橄榄霉素(olivomycin);酞酰亚胺(phtalanilide),如普罗帕脒(propamidine)或二苯乙烯脒(stilbamidine);安曲霉素(anthramycin);氮丙啶(aziridine);亚硝基脲或其衍生物;嘧啶或嘌呤的类似物或拮抗剂,或核苷二磷酸还原酶抑制剂,如阿糖胞苷(cytarabine)、5-氟脲嘧啶(5-FU)、培美曲塞(pemetrexed)、替加氟(tegafur)/尿嘧啶(uracil)、尿嘧啶氮芥(uracilmustard)、氟达拉滨(fludarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、卡培他滨(capecitabine)、巯嘌呤(mercaptopurine)、克拉屈滨(cladribine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、甲氨喋呤(methotrexate)、喷司他丁(pentostatin)、羟基脲(hydroxyurea)、或叶酸;福来霉素(phleomycin);博来霉素(bleomycin)或其衍生物或其盐;CHPP;BZPP;MTPP;BAPP;利苯霉素(liblomycin);吖啶或其衍生物;利福霉素(rifamycin);放线菌素(actinomycin);甲烯土霉素(adramycin);喜树碱(camptothecin),如依立替康(irinotecan)(盐酸伊立替康和山梨醇注射剂camptosar)或托泊替康(topotecan);安吖啶或其类似物;三环羧酰胺;组蛋白脱乙酰基酶抑制剂,如SAHA、MD-275、曲古抑菌素(trichostatin)A、CBHA、LAQ824、或丙戊酸;源自植物的抗癌药,如紫杉醇(paclitaxel)[泰素(taxol)]、多西紫杉醇(docetaxel)或泰索帝(taxotere);长春花生物碱,如诺维本(navelbine)、长春碱(vinblastin)、长春新碱(vincristin)、长春地辛(vindesine)或长春瑞滨(vinorelbine);托酚酮生物碱,如秋水仙碱(colchicine)或其衍生物;大环内酯(macrolide),如美登素(maytansine);柄型菌素(ansamitocin)或根霉素(rhizoxin);抗有丝***肽,如拟茎点霉毒素(phomopsin)或朵拉司他汀(dolastatin);表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物,如依托泊苷(etoposide)或替尼泊苷(teniposide);斯的甘辛(steganacin);抗有丝***氨基甲酸酯衍生物,如考布他汀(combretastatin)或安非替尼(amphetinile);丙卡巴肼(procarbazine);蛋白酶体抑制剂,如波替单抗(bortezomib);酶,如天门冬酰胺酶,聚乙二醇化天门冬酰胺酶(培门冬酶(pegaspargase))或胸苷磷酸化酶抑制剂;孕酮或***,如雌氮芥(T-66)或甲地孕酮(megestrol);抗雄激素,如氟他胺(flutamide)、康士德(casodex)、尼鲁米特(anandron)或醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate);芳香酶抑制剂,如氨鲁米特(aminogluthetimide)、阿那曲唑(anastrozole)、福美坦(formestan)或来曲唑(letrozole);GHrH类似物,如亮丙瑞林(leuprorelin)、布舍瑞林(buserelin)、戈舍瑞林(goserelin)或曲普瑞林(triptorelin);抗***,如他莫昔芬(tamoxifen)或其枸橼酸盐、屈洛昔芬(droloxifene)、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(raloxifene)或秦哚昔芬(zindoxifene);17β-***衍生物,如ICI 164,384或ICI 182,780、氨鲁米特(aminoglutethimide)、福美坦(formestan)、法倔唑(fadrozole)、非那雄胺(finasteride)、酮康唑(ketoconazole);LH-RH拮抗剂,如醋酸亮丙瑞林(leuprolide);甾族化合物,如***(prednisone)、***龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、***(dexamethasone)、布***(budenoside)、氟考龙(fluocortolone)或氟羟氢化***(triamcinolone);干扰素,如干扰素β;白介素,如IL-10或IL-12;抗-TNFα抗体,如依那西普(etanercept);免疫调节药,如沙立度胺(thalidomide),其R-对映体及S-对映体,及其衍生物,或瑞维米得(revimid)(CC-5013);白细胞三烯拮抗剂;丝裂霉素(mitomycin)C;氮丙啶苯醌(aziridoquinone),如BMY-42355、AZQ或EO-9;2-硝基咪唑,如米索硝唑(misonidazole)、NLP-1或NLA-1;硝吖啶(nitroacridine);硝基喹啉(nitroquinoline);硝基吡唑并吖啶(nitropyrazoloacridine);“双重功能”硝基芳香剂,如RSU-1069或RB-6145、CB-1954;氮芥的N-氧化物,如氧氮芥(nitromin);氮芥的金属复合物;抗-CD3或抗-CD25抗体;耐受诱导剂;双磷酸脂或其衍生物,如米诺膦酸(minodronic)或其衍生物(YM-529、Ono-5920、YH-529)、唑来膦酸(zoledronic)单水合物、伊班膦酸钠(ibandronate sodium)水合物或氯膦酸二钠(clodronate disodium);硝基咪唑、如甲硝唑(metronidazole)、米索硝唑(misonidazole)、苄硝唑(benznidazole)或尼莫唑(nimorazole);硝基芳基化合物,如RSU-1069;硝酰基或N-氧化物,如SR-4233;卤代嘧啶类似物,如溴去氧尿苷(bromodeoxyuridine)、碘去氧尿苷(iododeoxyuridine)、硫代磷酸酯,如WR-2721;光化学活性药,如卟菲尔(porfimer)、光敏素(photofrin);苯并卟啉衍生物;脱镁叶绿甲酯酸衍生物、部花青(merocyanin)540(MC-540)或汀易泊普林(tin etioporpurin);反模板或反义RNA或DNA,如奥里莫森(oblimersen);非甾体抗炎药,如乙酰水杨酸(acetylsalicyclic acid)、美沙拉秦(mesalazin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、氟吡洛芬(flurbiprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、芬布芬(fenbufen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、吡咯芬(pirprofen)、卡洛芬(carprofen)、丙嗪(oxaprozin)、普拉洛芬(pranoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、硫噁洛芬(tioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、阿明洛芬(alminoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟洛芬(fluprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)、萘丁美酮(nabumetone)、双氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、阿氯芬酸(alclofenac)、溴芬酸(bromfenac)、异丁芬酸(ibufenac)、醋氯芬酸(aceclofenac)、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、环氯茚酸(clidanac)、依托度酸(etodolac)、奥匹耐克(oxpinac)、甲灭酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、尼福米酸(nifluminic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、二氟尼柳(diflunisal)、氟苯柳(flufenisal)、吡罗昔康(piroxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)、尼美舒利(nimesulide)、美洛昔康(meloxicam)、塞来考昔(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、或非甾体抗炎药的可药用盐;细胞毒性抗生素;靶向癌细胞表面分子的抗体,如阿泊利单抗(apolizumab)或1D09C3;金属蛋白酶抑制剂,如TIMP-1或TIMP-2,锌;致癌基因抑制剂,如P53及Rb;稀土元素复合物,如镧系杂环复合物;光化疗剂,如PUVA;转录因子复合物ESX/DRIP130/Sur-2的抑制剂;HER-2表达抑制剂,如热休克蛋白HSP90调节剂格尔德霉素(geldanamycin),及其衍生物17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-allylaminogeldanamycin)或17-AAG;或者是选自IM-842、四硫钼酸盐(tetrathiomolybdate)、角鲨胺(squalamine)、克瑞他汀(combrestatin)A4、TNP-470、马立马司他(marimastat)、新伐司他(neovastat)、比卡鲁胺(bicalutamide)、阿巴瑞克(abarelix)、奥瑞格单抗(oregovomab)、米妥莫单抗(mitumomab)、TLK-286、阿仑单抗(alemtuzumab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、替莫唑胺(temozolomide)、地尼白介素-2(denileukin diftitox)、阿地白介素(aldesleukin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、氟尿苷(floxuridine)、普卡霉素(plicamycin)、米托坦(mitotane)、哌酰溴烷(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)、他莫昔芬(tamoxifen)及睾内酪(testolactone)的治疗剂。
优选化合物包括VEGF受体小分子拮抗剂,如瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787/ZK222584)、SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、EGFR/HER2拮抗剂,如CI-1033或GW-2016;EGFR拮抗剂,如易瑞沙(iressa)[吉非替尼(gefitineb)ZD-1839]、特罗凯(tarceva)[埃罗替尼(erlotinib)OSI-774]、PKI-166、EKB-569、HKI-272或赫赛汀(herceptin);促有丝***剂活化蛋白激酶拮抗剂,如BAY-43-9006或BAY-57-9006;阿曲生坦(atrasentan)、利妥昔单抗(rituximab)、西妥昔单抗(cetuximab),阿瓦斯汀(Avastin)TM[贝伐单抗(bevacizumab)]、IMC-1C11、爱必妥(erbitux)(C-225)、DC-101、EMD-72000、维他新(vitaxin)、伊马替尼(imatinib);烷化剂或铂化合物,如美法仑(melphalan)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、沙铂(satraplatin);柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)[阿霉素(adriamycin)]、多柔比星(doxorubicin)脂质体[盐酸多柔比星脂质体(doxil)]、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin);嘧啶或嘌呤的类似物或拮抗剂,或核苷二磷酸还原酶抑制剂,如阿糖胞苷(cytarabine)、5-氟脲嘧啶(5-FU)、培美曲塞(pemetrexed)、替加氟(tegafur)/尿嘧啶(uracil)、吉西他滨(gemcitabine)、卡培他滨(capecitabine)、巯嘌呤(mercaptopurine)、甲氨喋呤(methotrexate);抗癌药,如紫杉醇(paclitaxel)(泰素(taxol))或多西紫杉醇(docetaxea);长春花生物碱,如诺维本(navelbine)、长春碱(vinblastin)、长春新碱(vincristin)、长春地辛(vindesine)或长春瑞滨(vinorelbine);抗有丝***肽,如朵拉司他汀(dolastatin);表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物,如依托泊苷(etoposide)或替尼泊苷(teniposide);非甾体抗炎药,如美洛昔康(meloxicam)、塞来考昔(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib);靶向癌细胞表面分子的抗体,如阿泊利单抗(apolizumab)或1D09C3;以及热休克蛋白HSP90调节剂格尔德霉素(geldanamycin),及其衍生物17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-allylaminogeldanamycin)或17-AAG。
在另一优选实施方案中,本发明涉及药物组合物,其中另外的化疗剂,或天然存在、半合成或合成的治疗剂
2选自:源自植物的抗癌药,如紫杉醇(paclitaxea)[泰素(taxol)]、多西紫杉醇(docetaxel);长春花生物碱,如诺维本(navelbine)、长春碱(vinblastin)、长春新碱(vincristin)、长春地辛(vindesine)或长春瑞滨(vinorelbine);烷化剂或铂化合物,如美法仑(melphalan)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、氧氮磷杂环己烯(oxazaphosphorine)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、沙铂(satraplatin);四铂(tetraplatin)、异丙铂(iproplatin)、丝裂霉素(mitomycin)、链佐星(streptozocin)、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、白消安(busulfan)、异环磷酰胺(ifosfamide)、链佐星(streptozocin)、噻替派(thiotepa)、苯丁酸氮芥(chlorambucil);氮芥,如二氯甲基二乙胺;免疫调节药,如沙立度胺(thalidomide),其中R-对映体及S-对映体,及其衍生物,或瑞维米得(revimid)(CC-5013);乙烯亚胺化合物;烷基磺酸盐;柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)(阿霉素(adriamycin))、多柔比星(doxorubicin)脂质体[盐酸多柔比星脂质体(doxil)]、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、安吖啶(amsacrine)、放线菌素D(dactinomycin)、偏端霉素(distamycin)或其衍生物、纺锤菌素(netropsin)、匹本兹莫(pibenzimol)、丝裂霉素(mitomycin)、CC-1065、多卡霉素(duocarmycin)、光辉霉素(mithramycin)、色霉素(chromomycin)、橄榄霉素(olivomycin);酞酰亚胺(phtalanilide),如普罗帕脒(propamidine)或二苯乙烯脒(stibamidine);安曲霉素(anthramycin);氮丙啶(aziridine);亚硝基脲或其衍生物;嘧啶或嘌呤的类似物或拮抗剂,或核苷二磷酸还原酶抑制剂,如阿糖胞苷(cytarabine)、5-氟脲嘧啶(5-FU)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、氟达拉滨(fludarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、卡培他滨(capecitabine)、巯嘌呤(mercaptopurine)、克拉屈滨(cladribine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、甲氨喋呤(methotrexate)、喷司他丁(pentostatin)、羟基脲(hydroxyurea)、或叶酸;吖啶或其衍生物;利福霉素(rifamycin);放线菌素(actinomycin);甲烯土霉素(adramycin);喜树碱(camptothecin),如依立替康(irinotecan)(camptosar)或托泊替康(topotecan);安吖啶或其类似物;三环羧酰胺;组蛋白脱乙酰基酶抑制剂,如SAHA、MD-275、曲古抑菌素(trichostatin)A、CBHA、LAQ824、或丙戊酸;蛋白酶体抑制剂,如波替单抗(bortezomib);VEGF受体的小分子拮抗剂,如瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787/ZK222584)、SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CP-547632、CEP-7055、AG-013736、IM-842或GW-786034;促***原活化蛋白激酶拮抗剂,如BAY-43-9006或BAY-57-9006;EGFR/HER2双重拮抗剂,如吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、CI-1033或GW-2016;EGFR拮抗剂,如易瑞沙(iressa)(ZD-1839)、特罗凯(tarceva)(OSI-774)、PKI-166、EKB-569、HKI-272或赫赛汀(herceptin);喹唑啉衍生物,如4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉或4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉,或其可药用盐;转录因子复合物ESX/DRIP130/Sur-2的抑制剂;HER-2表达抑制剂,如热休克蛋白HSP90调节剂格尔德霉素(geldanamycin),及其衍生物17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-allylaminogeldanamycin)或17-AAG;不属于合成小分子类的蛋白激酶受体拮抗剂,如阿曲生坦(atrasentan)、利妥昔单抗(rituximab)、西妥昔单抗(cetuximab),阿瓦斯汀(AvastinTM)[贝伐单抗(bevacizumab)]、IMC-1C11、爱必妥(erbitux)(C-225)、DC-101、EMD-72000、维他新(vitaxin)、伊马替尼(imatinib);以及靶向癌细胞表面分子的抗体,如阿泊利单抗(apolizumab)或1D09C3。
优选化合物包括小分子受体拮抗剂,如瓦他拉尼(vatalanib)、SU-11248、或AZD-6474;EGFR或HER2拮抗剂,如吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、CI-1033或赫赛汀(herceptin);抗体,如贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、利妥昔单抗(rituximab);DNA烷化剂,如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)或卡铂(carboplatin);蒽环类抗生素,如多柔比星(doxorubicin)或表柔比星(epirubicin);抗代谢物,如5-FU、培美曲塞(pemetrexed)、吉西他滨(gemcitabine)、或卡培他滨(capecitabine);喜树碱(camptothecin),如依立替康(irinotecan)或托泊替康(topotecan);抗癌药,如紫杉醇(paclitaxel)或多西紫杉醇(docetaxel);表鬼臼毒素,如依托泊苷(etoposide)或替尼泊苷(teniposide);蛋白酶体抑制剂,如波替单抗(bortezomib);或抗炎药,如塞来考昔(celecoxib)或罗非考昔(rofecoxib),任选可为其可药用盐的形式,可为其水合物及/或溶剂化物形式,及任选的其单独光学异构体、单独对映异构体混合物或外消旋物形式。
在另一优选实施方案中,本发明涉及如上文定义的药物组合物,其中另外的化疗剂,或天然存在、半合成或合成治疗剂
2为喹唑啉衍生物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉或其可药用盐。
在另一优选实施方案中,本发明涉及如上文定义的药物组合物,其中另外的化疗剂,或天然存在、半合成或合成治疗剂
2为化合物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉或4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉的二-马来酸盐,或其互变异构体、立体异构体或可药用盐。
在另一优选实施方案中,本发明涉及如上文定义的药物组合物,其中另外的化疗剂,或天然存在、半合成或合成治疗剂
2为4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉,或其可药用盐。
在另一优选实施方案中,本发明涉及如上文定义的药物组合物,其中另外的化疗剂,或天然存在、半合成或合成治疗剂
2为3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-二氢吲哚酮(indolinone),或其多晶型物、代谢物或可药用盐。
在另一优选实施方案中,本发明涉及如上文定义的药物组合物,其中另外的化疗剂,或天然存在、半合成或合成治疗剂
2为3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-二氢吲哚酮(indolinone)的单乙磺酸盐。
在另一优选实施方案中,本发明涉及如上文定义的药物组合物,其中另外的化疗剂,或天然存在、半合成或合成治疗剂
2为3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-二氢吲哚酮(indolinone),或其多晶型物、代谢物或可药用盐。
在另一优选实施方案中,本发明涉及如上文定义的药物组合物,其中另外的化疗剂,或天然存在、半合成或合成治疗剂
2为依立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、奥沙利铂(oxaliplatin)、多西紫杉醇(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、吉西他滨(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)或埃罗替尼(erlotinib),尤其优选的为依立替康(irinotecan)、多西紫杉醇(docetaxel)、吉西他滨(gemcitabine)、托泊替康(topotecan)或紫杉醇(paclitaxel)。
在另一优选实施方案中,本发明涉及如上文定义的药物组合物,其中另外天然存在、半合成或合成治疗剂
2为可减少由一或多种ABC转运蛋白介导的透明质烷转运的化合物,或药物转运抑制剂,如P-糖蛋白(P-gp)抑制剂分子或抑制剂肽;MRP1抑制剂;针对ABC转运蛋白且能阻断此转运蛋白的抗体;针对一或多种ABC转运蛋白的反义寡聚物、iRNA、siRNA或适体。根据本发明的P-糖蛋白(P-gp)抑制剂分子的实例为唑苏奎达(zosuquidar)(LY 335973)、及其盐(尤其是三氯化物盐)及多晶型物;环孢霉素A(cyclosporin A)(也称作环孢霉素);维拉帕米(verapamil)或其R-异构体;他莫昔芬(tamoxifen)、奎尼丁(quinidine)、d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、VX-710、PSC833、吩噻嗪、GF120918(II)、SDZ PSC 833、TMBY、MS-073、S-9788、SDZ 280-446、XR(9051),及这些物质的功能性衍生物、类似物及异构体。
此外,化合物
2带有酸性基团时,其适合的可药用盐,可包括碱金属盐(如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(如钙盐或镁盐)及与合适有机配体形成的盐(如四级铵盐)。
化合物
2可具有手性中心,可以以外消旋物、外消旋混合物,及单独非对映体或对映体存在,所有异构体形式均包括在本发明中。因此,对于手性化合物,几乎完全不含其他异构体的单独对映体包含在本发明范围内。还包括所有两种对映体的混合物。本发明化合物的多晶型物及水合物也包含在本发明范围内。
在本发明范围内,包括式(I)的化合物
1及其它活性成分
2的前药。一般,此前药为本发明化合物或活性成分的功能性衍生物,这些衍生物在体内容易转变为所需化合物。
在另一实施方案中,本发明涉及如上文定义,抑制人类各种肿瘤细胞株增殖的组合物,包括但不限于Saos-2、H4、MDA-MB-435S、MDA-MB453、MCF7、Hela S3、HCT116、Colo 205、HT29、FaDu、HL-60、K-562、THP-1、HepG2、A549、NCI-H460、GRANTA-519、Raji、Ramos、BRO、SKOV-3、BxPC-3、Mia CaPa-2、DU145、PC-3、NCI-N87、MES-SA、SK-UT-1B及A431。
在另一实施方案中,本发明涉及如上文定义的药物组合物在制备***疾病如人类恶性瘤形成的药物中的用途。
在一优选实施方案中,本发明涉及如上文定义的药物组合物的用途,其中肿瘤疾病选自实体肿瘤。
在另一优选实施方案中,本发明涉及如上文定义的药物组合物的用途,其中肿瘤疾病是选自:泌尿生殖癌(如***癌、肾细胞癌、膀胱癌)、妇科癌(如卵巢癌、***、子宫内膜癌)、肺癌、胃肠癌(如结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、肝细胞癌、胆管细胞癌)、头颈癌、恶性间皮细胞癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、或骨及软组织肉瘤。
在另一优选实施方案中,本发明涉及如上文定义的药物组合物的用途,其中肿瘤疾病选自顽固的或复发的多发性骨髓瘤、急性或慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合征、急性淋巴细胞白血病、霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤。
在另一优选实施方案中,该疾病为激素敏感性或激素不应性(refractory)***癌、卵巢癌或小细胞肺癌。
在另一优选实施方案中,本发明涉及如上文定义的药物组合物的用途,其中肿瘤疾病的特征为不适当的细胞增殖、迁移、凋亡或血管发生,优选为不适当的细胞增殖。造成不适当的细胞增殖来自于不适当的细胞生长、细胞过度***、细胞加速***和/或不适当细胞的存活。
在另一优选实施方案中,本发明涉及根据本发明的用途,其中该疾病为癌症,选自癌(carcinomas)、肉瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、血液肿瘤形成(hematological neoplasias)、淋巴瘤和幼年癌症(childhood cancers)。
在本发明范围内的癌实例包括但不限于腺癌(AC)、鳞状细胞癌(SCC)以及混合或未分化癌。在本发明范围内的癌包括但不限于下列组织学:
●头颈肿瘤:SCC、AC、转移细胞癌、粘液表皮样癌、未分化癌;
●中枢神经***肿瘤:星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑膜瘤、神经细胞瘤、神经鞘瘤、室管膜瘤、垂体瘤、少突胶质细胞瘤、髓母细胞瘤;
●支气管肿瘤和纵隔肿瘤:
○支气管肿瘤:
■小细胞肺癌(SCLC):燕麦形细胞肺癌、***癌、组合燕麦形细胞肺癌(combined oat-cell lung cancer);
■非-小细胞肺癌(NSCLC):SCC、梭状细胞癌、AC、支气管肺泡癌、大细胞NSCLC、明细胞NSCLC;
○间皮瘤;
○胸腺瘤;
○甲状腺瘤:***状甲状腺瘤、甲状腺滤泡瘤、间变甲状腺癌、髓样甲状腺癌;
●胃肠道肿瘤:
○食道癌:SCC、AC、间变食道癌、类癌、肉瘤;
○胃癌:AC、adenosquamous、间变胃癌;
○直肠癌:AC,包括AC、类癌、肉瘤的遗传形式;
○***癌:SCC、移形上皮细胞癌(transitional epithelial cancer)、AC、基底细胞癌;
○胰腺癌:AC,包括导管和腺泡癌、***状癌、adenosquamous、未分化胰腺癌、内分泌胰腺肿瘤;
○肝细胞癌、胆管癌、血管肉瘤、肝母细胞瘤;
○胆癌:AC、SCC、小细胞胆癌、未分化胆癌;
○胃肠道间质肿瘤(GIST);
●妇科癌:
○乳癌:AC,包括侵入性导管癌、小叶性癌和髓样癌、管状乳癌(tubular)、粘蛋白乳癌、Paget-癌、炎性乳癌、导管性乳癌和小叶性原位乳癌;
○卵巢癌:上皮细胞肿瘤、间质肿瘤、胚细胞肿瘤(germ cell tumours)、未分化肿瘤;
○子***:SCC、AC、混合和未分化肿瘤;
○子宫内膜癌:AC、SCC、混合性肿瘤、未分化肿瘤;
○外阴癌:SCC、AC;
○***癌:SCC、AC;
●尿道和睾丸癌
○睾丸癌:***瘤;
○非-***瘤性胚细胞肿瘤(Non-seminomatous germ celltumours):畸胎瘤、胚胎细胞癌、绒毛膜癌、卵黄囊肿瘤、混合性肿瘤、史托利和莱迪格细胞(Sertoli and Leydig-cell)肿瘤;
○性腺外胚细胞肿瘤;
○***癌(prostate cancers):AC、小细胞、SCC;
○肾细胞癌:AC,包括明细胞癌、***状癌和嫌色性细胞腺瘤(chromophobous carcinomas)、遗传性形式(例如von-Hippel-Lindau综合征)、肾胚细胞瘤;
○泌尿膀胱癌:转移性细胞(泌尿道上皮)癌、SCC、AC;
○尿道癌:SCC、转移性细胞癌、AC;
○***癌:SCC;
●内分泌组织的肿瘤:
○甲状腺癌:***状甲状腺瘤、甲状腺滤泡瘤、间变甲状腺癌、髓样甲状腺癌,包括MEN综合征;
○胰腺内分泌肿瘤;
○类癌;
○肾上腺肿瘤(adrenal tumours),例如嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)。
本发明范围内的肉瘤实例包括但不限于尤文氏肉瘤(Ewing-sarcoma)、骨肉瘤或成骨性肉瘤、软骨肉瘤、滑液肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、间皮肉瘤或间皮瘤、纤维肉瘤、血管肉瘤或血管内皮瘤、脂肉瘤、神经胶质瘤(glioma)或星形细胞瘤、粘液肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、间叶瘤(mesenchymous)或混合中胚层瘤、神经母细胞瘤和明细胞肉瘤(clear cellsarcoma)。
在本发明范围内,皮肤肿瘤的实例包括但不限于基底细胞癌、默尔克(Merkel)细胞癌、皮脂腺癌、纤维黄瘤、恶性纤维组织细胞瘤及皮肤肉瘤。
本发明范围内的黑色素瘤实例包括但不限于浅表扩散性黑色素瘤、结节性黑素瘤和恶性雀斑样痣黑色素瘤。
本发明范围内的骨髓瘤实例包括但不限于免疫细胞瘤、浆细胞瘤和多发性骨髓瘤。
在本发明范围内,幼年癌(childhood cancer)的实例包括但不限于维尔姆斯瘤氏瘤、成神经细胞瘤、视网膜成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、尤因氏肉瘤及外周初级神经外胚层瘤(peripheral primitive neuroectodermal tumors)、生殖细胞瘤及幼年淋巴瘤及白血病。
在另一优选实施方案中,本发明涉及如下定义的组合物的用途,其中血液癌(hematologic cancer)为白血病。
在本发明范围内的血液内赘瘤(hematologic neoplasias)另一实例包括但不限于急性或慢性骨髓性、红细胞或淋巴器官性白血病、骨髓增殖异常综合征(myelodysplastic syndromes)(MDS)和骨髓增殖性综合征(MPS,例如慢性髓细胞性白血病、骨髓纤维瘤、真性红细胞增多症或原发性血小板增多症)。
在本发明范围内的淋巴瘤实例包括但不限于:
●霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin-lymphoma);
●非-霍奇金氏-淋巴瘤:T-和B-细胞淋巴瘤
○B-细胞淋巴瘤:
■低度及中度:慢性淋巴性白血病(CLL)、前淋巴细胞白血病(PLL)、小淋巴细胞淋巴瘤、毛细胞型白血病、类浆细胞淋巴瘤、被套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)、滤泡淋巴瘤(follicular lymphoma)、边缘区细胞淋巴瘤(marginal zonelymphoma),包括MALT-淋巴瘤;
■高度:弥漫性大型B-细胞淋巴瘤(DLBCL包括成免疫细胞性和中央母细胞(centroblastic)变体)、成淋巴细胞性淋巴瘤、巴克氏(Burkitt’s)淋巴癌;
○T-细胞淋巴瘤:
■低度:T-CLL、T-PLL、蕈样肉芽肿(Mycosis fungoides)、Sezary-综合征;
■高度:间变大细胞(Anaplastic large cell)、T-成免疫细胞和成淋巴细胞。
在另外的实施方案中,本发明涉及根据本发明的用途,其中该疾病为癌症,其选自混合肿瘤、未分化肿瘤和转移性肿瘤。
在本发明范围中混合肿瘤的实例包括但不限于腺鳞状(adenosquamous)癌、混合中胚层肿瘤、癌肉瘤及畸胎癌(teratocarcinomas)。
在本发明范围中未分化的其他肿瘤或其转移性癌症包括但不限于未分化肿瘤、原发部位不明癌(CUP)、原发部位不明转移癌(MUP)以及嗜铬细胞瘤、类癌。
在另一实施方案中,在本发明涉及如上文定义的药物组合物在制备治疗自体免疫疾病的药物中的用途,该自体免疫疾病选自淀粉样变性病、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、多发性硬化症、全身性硬化症(硬皮症)、混合性***病、修格伦氏(Sjgren’s)综合征、强直性脊椎炎、自体免疫性血管炎、贝切特氏(Behcet’s)综合征、牛皮癣、自体免疫性关节炎、肉状瘤病及糖尿病。
在另一实施方案中,本发明涉及如上文定义的药物组合物在制备治疗其他非肿瘤疾病的药物中的用途,该其他非肿瘤疾病如糖尿病性视网膜病及类风湿性关节炎。
在另一实施方案中,本发明涉及如上文定义的组合物的用途,其中根据本发明的组合物是口服给药、肠道给药、经皮给药、静脉内给药、腹膜内给药或注射给药,优选为静脉内给药。
在另一实施方案中,本发明涉及用于治疗涉及骨髓瘤细胞的细胞增殖、迁移或凋亡,或血管生成的疾病的药物组合制剂药盒,该药盒包括治疗有效量的根据本发明的式(I)的化合物
1,或其多晶型物、水合物、代谢物或可药用盐;及至少一种其他的化疗剂,或天然存在、半合成或合成的治疗剂
2,且任选使其适合于与放射疗法或放射免疫疗法共同治疗,其特征为式(I)的化合物
1包含在第一部分内,另外的化疗剂或天然存在、半合成或合成的治疗剂
2包含在第二部分内,使得可对需要的患者同时、分开或相继给药。
在一优选实施方案中,本发明涉及药物组合制剂药盒,其中根据本发明的式(I)的化合物
1的制剂用于口服给药或注射给药。
在另一实施方案中,本发明涉及药物组合或药物组合制剂药盒在制备药物中的用途,所述药物任选适合于与放射疗法或放射免疫疗法共同治疗,用于治疗人类或非人类哺乳动物体内,涉及细胞增殖、癌细胞迁移或凋亡、或血管生成的疾病。
在另一实施方案中,本发明涉及有效量的式(I)的化合物
1或其多晶型物、水合物、代谢物或可药用盐,与至少一种其他化疗剂,或天然存在、半合成或合成的治疗剂
2组合,在制备药物组合制剂中的用途,所述药物组合制剂任选适合于与放射疗法或放射免疫疗法共同治疗,在对人类或非人类哺乳动物体内,在涉及癌细胞的细胞增殖、迁移或凋亡、或血管生成的疾病治疗中,同时、分开或相继使用。
在另一实施方案中,本发明涉及治疗涉及癌细胞细胞增殖、迁移或凋亡、或血管生成的疾病的方法,该方法包括对需要此治疗的患者同时、分开或相继共同给药有效量的下列物质:
(i)式(I)的化合物1,或其多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物、单独旋光异构体、单独对映体混合物或外消旋物、或其可药用盐;及
(ii)至少一种其他化疗剂,或天然存在、半合成或合成治疗剂
2;
以组合制剂的形式,其对需要此治疗的人任选适合于与放射疗法或放射-免疫疗法共同治疗。
在另一实施方案中,本发明涉及如上述的用途,其特征在于式(I)的化合物
1,或其多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物、单独旋光异构体、单独对映体混合物或外消旋物、或其可药用盐,是间隔(intermittent)给药或以每日剂量给药,对于至少12小时给药间隔,使得有效物质的血浆浓度处于10至5000nM之间。
术语“治疗有效量”应指将引起研究者或临床医生所探究的组织、全身、动物或人类的生物或药物反应的药物或药剂的量。
本文中所使用的术语“组合物”,是指包括含有特定量特定成分的产品,以及直接或间接由特定量特定成分组合而得的任何产品。
如前所述,在本发明的含义范围内,用于组合治疗的组合物的成分1及成分2可分开给药(指将其分别配制),或一起给药(指将其一起配制)。因此,本发明组合的一种成分可在组合的其它成分给药之前、同时或之后给药。
根据本发明,组合的成分
1及
2可口服给药(包括口腔给药或舌下给药)、肠道给药、胃肠外给药(如肌内给药、腹膜内给药、静脉内给药、经皮给药或皮下注射、或植入给药)、经鼻给药、***给药、直肠给药、或局部给药(如滴眼剂),并且可单独或一起制成适当剂量单位制剂,所述制剂含有适用于各种给药途径的常规、无毒、可药用载体、赋形剂及载体。
在一优选实施方案中,根据本发明的组合的成分
1是口服给药、肠道给药、经皮给药、静脉内给药、腹腔给药、或注射给药,优选的为静脉内给药。
用于给药本发明的成分
1及成分
2的药物组合物,可方便地制成单位剂型,且可通过药学领域中任何熟知的方法制备。所有方法均包括将活性成分混入由一种或多种附属成分组成的载体的步骤。一般是通过将活性成分均匀、密切地混入液体载体或细分固体载体或两者,然后,如有必要,将此产品制成所需的剂型。在药物组合物中,所含活性化合物的量足以产生所需的药理作用。
分开或一起含有活性成分
1及
2的适于口服给药的药物组合物,可为分开的单元(discrete units)形式,如硬胶囊或软胶囊、片剂、含片或锭剂,各含有预定量活性成分;或可分散粉末或颗粒形式;或水性液体或非水性液体的溶液或悬浮液形式;或糖浆剂或酏剂形式;或水包油型乳剂或油包水型乳剂形式。
欲用于口服给药的剂型,可根据制备药物制剂及这些组合物的领域中任何已知的方法制备。
所使用的赋形剂可为例如:(a)惰性稀释剂,如甘露醇、山梨醇、碳酸钙、预糊化淀粉、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;(b)造粒剂及崩解剂,如聚维酮、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、玉米淀粉、海藻酸、交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联甲羧纤维素或波拉克林钾(polacrillin potassium);(c)粘合剂,如维晶纤维素或***胶;及(d)润滑剂,如硬脂酸镁、硬脂酸、富马酸或滑石。
一些情况中,口服给药的制剂可制成硬明胶或HPMC(羟丙基甲基纤维素)胶囊形式,其中分别或共同将活性成分
1或
2,与惰性固体稀释剂,如预糊化淀粉、碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合;或分配成小丸(pellet)制剂。他们也可制成软明胶胶囊,其中活性成分与水,或油介质,如花生油、液体石蜡、中链甘油三酯或橄榄油混合。
片剂、胶囊或丸剂,可为不包衣,或用已知技术包衣,以延缓其在胃肠道中的崩解及吸收,进而产生较长时间延缓作用或持久作用。例如,可采用时间延缓材料,如醋酞纤维素或琥珀酸醋酸羟丙纤维素;或持续释放材料,如乙基纤维素或异丁烯酸铵(ammoniomethacrylate)共聚物(B型)。
根据本发明的口服给药液体剂型,包括可药用的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、及酏剂,其中含有本领域中常用的惰性稀释剂,如水。除了此种惰性稀释剂,组合物还可包括赋形剂,如湿润剂、乳化剂及悬浮剂、及甜味剂、调味剂、芳香剂及防腐剂。
根据本发明的水性悬浮液,通常单独或同时含有活性物质
1及
2,与适合用于制备水性悬浮液的赋形剂混合。这些赋形剂可为(a)悬浮剂,如羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶及***胶;(b)分散剂或湿润剂,可为(b.1)天然存在的磷脂,如卵磷脂,(b.2)烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物,如聚氧乙烯硬脂酸酯,(b.3)氧化乙烯(ethylene oxide)与长链脂肪醇的缩合产物,如十七亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol),(b.4)氧化乙烯与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯所形成的缩合产物,如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯,或(b.5)氧化乙烯与得自脂肪酸及去水己糖醇的偏酯所形成的缩合产物,如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。
水性悬浮液还可含有:一种或多种防腐剂,如对-羟基苯甲酸乙酯或对-羟基苯甲酸正丙酯;一种或多种着色剂;一种或多种调味剂;及一种或多种甜味剂,如蔗糖或糖精。
根据本发明的油悬浮液,可通过将活性成分
1及
2分别或共同悬浮于植物油或矿物油中进行配制,植物油如落花生(花生)油、橄榄油、芝麻油或椰子油;矿物油如液体石蜡。油悬浮液可含有增稠剂,如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可加入甜味剂及调味剂,制成可口的口服制备物。这些组合物制备中可加入抗氧化剂,如抗坏血酸。
可分散粉末和颗粒制剂,适用于制备根据本发明的水性悬浮液。这些制剂中,活性成分
1和
2单独或共同与分散剂或湿润剂、悬浮剂、及一种或多种防腐剂混合。分散剂或湿润剂、悬浮剂及防腐剂的适当实例已在上文中叙述。还可含有其他赋形剂,如甜味剂、调味剂及着色剂。赋形剂的适当实例已在上文中叙述。
本发明的药物组合物还可为水包油型乳剂。油相可为植物油,如橄榄油或落花生(花生)油;或矿物油,如液体石蜡;或其混合物。
适当乳化剂可为(a)天然存在的树胶,如***胶及黄蓍胶,(b)天然存在的磷脂,如大豆磷脂及卵磷脂,(c)得自脂肪酸与去水己糖醇的酯或偏酯,如去水山梨糖醇单油酸酯,(d)该偏酯与氧化乙烯的缩合产物,如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。这些乳剂还可含有甜味剂及调味剂。
根据本发明的糖浆剂和酏剂配方中可加入甜味剂,如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。这些制剂还可含有防腐剂和调味剂及着色剂。
单独或同时含有
1及
2的药物组合物,可制成无菌注射用水性或油性的悬浮液(suspension)或溶液剂型。悬浮液可用上文定义的适当分散剂或湿润剂,及悬浮剂(suspending agent),根据已知方法进行制备。适合的无菌注射制品还可为无菌注射溶液或悬浮液,溶解或悬浮于无毒、胃肠道外可接受的稀释剂或溶剂中,如1,3-丁二醇溶液。可采用的适合的可接受载体及溶剂的实例为水、林格氏溶液及等渗氯化钠溶液。另外,无菌、非挥发性油常被用作溶剂或悬浮介质。为此目的,可采用任何温和的非挥发性油,包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外,脂肪酸,如油酸,在制备根据本发明的注射剂中有用。
根据本发明的胃肠道外给药制品,单独或同时含有
1和
2,包括无菌水性溶液或非水性溶液、悬浮液或乳剂。
适用于根据本发明制品的非性水溶剂或载体实例为丙二醇、聚乙二醇;植物油,如橄榄油及玉米油、明胶、及注射用有机酯,如油酸乙酯。这些剂型也可含有佐剂,如防腐剂、湿润剂、乳化剂及分散剂。这些可通过下列方法灭菌,例如除菌滤器过滤、在组合物中掺入灭菌剂、照射该组合物、或加热该组合物。也可将其制成无菌固体组合物形式,临用前,再溶解(reconstitut)于无菌水中,或其他一些无菌注射介质中。
本发明组合中的成分
1和
2也可以直肠给药的栓剂形式给药。可将活性成分与适合的非刺激性赋形剂混合,制备这些组合物,该赋形剂在常温下为固体,但在直肠温度下为液体,因而会在直肠中融化,释放出活性成分。这些材料为可可脂、硬脂、及聚乙二醇。
根据本发明的口腔给药、经鼻给药或舌下给药组合物,可用本领域中熟知的标准赋形剂制备。
可将本发明组合的成分
1和
2单独或共同制备成液体或半液体制品,用于局部给药。适合的制品实例为:擦剂、洗剂、敷剂;水包油或油包水型乳剂,如乳膏、软膏、凝胶(jellies)或糊剂,包括牙膏;溶液或悬浮液,如滴剂。
根据本发明的组合物中,虽然活性成分
1及
2的量应适合于制备成适当剂型,但活性成分剂量可以改变。因此,所选剂量及所选剂型应根据所期望的疗效、给药途径及治疗持续时间。该组合的适当剂量范围是,从对单一药剂最大耐受剂量,至较低剂量,如最大耐受剂量的十分之一。
下列是通过含有化学结构(I)的化合物
1,和一种上述组合成分
2的药物组合物实例;并通过体内组合研究,显示该组合对于抑制肿瘤细胞增殖及/或诱导肿瘤细胞凋亡的效力以例示本发明。在这些实施例中,化学结构(I)的化合物
1是4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-苯甲酰胺,其是根据本发明的式(I)化合物(表1所例示的化合物Nr.46)。
表1的例示化合物Nr.46及依立替康的组合
(HCT116结肠癌模型组合研究)
研究目的
表1的例示化合物Nr.46为丝氨酸/苏氨酸激酶PLK-1的有效选择性抑制剂。依立替康[销售商品名为Campto]为治疗结肠直肠癌一种标准化疗剂。先前研究已显示,表1的例示化合物Nr.46及依立替康对于裸鼠体内HCT116来源的肿瘤有活性。本研究的目的是评估亚适量(suboptimal doses)的表1的例示化合物Nr.46、依立替康、及表1的例示化合物Nr.46及依立替康的组合,在作为裸鼠体内异种移植物生成的人类结肠癌模型HCT 116中的抗癌效果。两种亚适量化合物用于帮助检测相加、协同或拮抗效果。
研究设计
模型:作为裸鼠皮下异种移植物生成的人类结肠癌模型HCT116。治疗组(每组10只动物):
对照组 载体,静脉内注射,每周一次,共6周((q7d)×6)表1的例示化合物Nr.46
30mg/kg,静脉内注射,每周一次,共10周((q7d)×10)依立替康12.5mg/kg,腹膜内注射,每周一次,共10周((q7d)×10)
组合 30mg/kg表1的例示化合物Nr.46,静脉内注射,每周一次,共10周((q7d)×10),及12.5mg/kg依立替康,腹膜内注射,每周一次(~表1的例示化合物Nr.46给药后1小时),共10周((q7d)×10))
每周记录3次肿瘤体积及动物体重。基于单个肿瘤绝对体积,评估治疗效果。
材料及方法:
小鼠为雌性BomTac:NMRI-nu/nu。表1的例示化合物Nr.46溶解于盐酸(0.1N)中,用0.9%NaCl稀释,由尾静脉进行静脉注射。用0.9%NaCl将依立替康输注浓缩剂稀释,并腹膜内注射。两种化合物给药量均为每公斤体重10毫升。HCT 116肿瘤由培养的HCT116细胞生长而成。用测径器每周测定三次肿瘤体积。在同一天测定小鼠重量,作为耐受性指标。在治疗最后一天,采取血浆样品。
主要结果(见图1.1-1.3)
附图的简要叙述
图1.1
HCT116肿瘤对于用30mg/kg表1的例示化合物Nr.46,12.5mg/kg依立替康治疗,或二者组合使用治疗的反应。
对携带HCT116肿瘤的小鼠,每周静脉注射一次30mg/kg表1的例示化合物Nr.46((q7d)×10),每周注射一次12.5mg/kg依立替康((q7d)×10),每周二者组合使用(in parallel)一次((q7d)×10),或每周仅用一次载体,在图上标示出随时间推移肿瘤体积的中值。
第1天为第一天,第64天为治疗最后一天,第121天为研究最后一天。三角形表示治疗天数。
图1.2
直至HCT116肿瘤体积达到1000mm3的天数。
对携带HCT116肿瘤的小鼠,每周静脉注射一次30mg/kg表1的例示化合物Nr.46((q7d)×10),腹腔内注射一次12.5mg/kg依立替康((q7d)×10),或两种化合物以各自剂量组合使用组合使用一次((q7d)×10)。用载体治疗(每周一次)的小鼠,作为对照组。在图上标示出各HCT116肿瘤体积达到1000mm3的天数。每一符号代表一单个肿瘤。水平线代表平均天数。
图1.3
用30mg/kg表1的例示化合物Nr.46、12.5mg/kg依立替康或两种药物组合使用治疗所引起的体重变化。
对携带HCT116肿瘤的小鼠,每周静脉注射一次30mg/kg表1的例示化合物Nr.46((q7d)×10),每周注射一次12.5mg/kg依立替康((q7d)×10),二者组合使用一次((q7d)×10),或每周仅用一次载体,在图上标示出体重随时间推移的平均变化。第1天为第一天,第64天为治疗最后一天,第121天为研究最后一天。三角形表示治疗天数。
第39天的结果(对照组结束):
静脉注射30mg/kg表1的例示化合物Nr.46,显著延缓HCT116肿瘤生长(T/C=20%,p<0.001)。
腹腔注射依立替康12.5mg/kg,显著延缓肿瘤生长(T/C=25%,p<0.001)。
30mg/kg表1的例示化合物Nr.46及12.5mg/kg依立替康组合给药,显著延缓肿瘤生长(T/C=8%,p<0.001)。
小鼠对30mg/kg表1的例示化合物Nr.46、12.5mg/kg依立替康,及二者组合使用,均良好耐受。对照组小鼠体重增加10.3%。用30mg/kg表1的例示化合物Nr.46治疗的小鼠,体重增加8.6%,用12.5mg/kg依立替康治疗的小鼠,体重平均增加5.9%,组合使用两种药物组合治疗的小鼠,体重增加5.5%。
第121天的结果(研究结束):
每周用表1的例示化合物Nr.46、依立替康,或其组合进行治疗(直至第64天),分别使肿瘤体积达到1000mm3的平均时间,延缓33.7天、35.1天或56.0天。
结论
用亚适量表1的例示化合物Nr.46或依立替康治疗,显著延缓肿瘤生长,并且小鼠对其良好耐受。
用亚适量表1的例示化合物Nr.46及依立替康的组合进行治疗,
显著延缓肿瘤生长,并且比单用任何一种药物更高效,而耐受性不降低。
对肿瘤生长的延缓(肿瘤体积达1000mm3的时间)进行比较,显示出相加/协同作用。
表1的例示化合物Nr.46及多西紫杉醇的组合(NCI-H460肺模型)研究目的
表1的例示化合物Nr.46为PLK1丝氨酸/苏氨酸激酶一种有效的选择性抑制剂。多西紫杉醇[销售商品名为泰索帝(Taxotere)]为治疗肺癌一种标准化疗剂。之前研究已显示,表1的例示化合物Nr.46对于源自人类肺癌细胞系NCI-H460的裸鼠体异种移植物有效。本研究目的是,评估亚适量表1的例示化合物Nr.46及多西紫杉醇单独使用及组合使用时,对于NCI-H460肿瘤生长的抗癌效果。用两种亚适量化合物来检测相加、协同或拮抗效果。
研究设计
模型:作为裸鼠皮下异种移植物生成的人类非小细胞肺癌模型NCI-H460。
治疗组(静脉注射给药,每组10只动物):
对照组载体,每周一次,共4周((q7d)×4)
表1的例示化合物Nr.46 50mg/kg,每周一次,共4周((q7d)×4)
多西紫杉醇 15mg/kg,每周一次,共4周((q7d)×4)
组合 50mg/kg表1的例示化合物Nr.46,每
周一次,共4周((q7d)×4),及15mg/kg多西紫杉醇,每周一次(表1的例示化合物Nr.46给药后3天),共4周((q7d)×4))
每周记录3次肿瘤体积及动物体重。基于单个肿瘤绝对体积,评估治疗效果。
材料及方法:
小鼠为雌性BomTac:NMRI-nu/nu。表1的例示化合物Nr.46溶解于盐酸(0.1N)中,用0.9%NaCl稀释,由尾静脉进行静脉注射。用0.9%NaCl将多西紫杉醇输注浓缩剂稀释,静脉注射。给药量为每公斤体重10毫升。NCI-H460肿瘤由培养的NCI-H460细胞生长而成。用测径器每周测定三次肿瘤体积。在同一天测定小鼠重量,作为耐受性指标。在治疗最后一天,采取血浆样品。
主要结果(见图2.1-2.3)
图形的简要叙述
图2.1
NCI-H460肿瘤对于用50mg/kg表1的例示化合物Nr.46,15mg/kg多西紫杉醇治疗,或二者组合使用治疗的反应。
对携带NCI-H460肿瘤的小鼠,每周静脉注射一次50mg/kg表1的例示化合物Nr.46((q7d)×4),每周静脉注射一次15mg/kg多西紫杉醇((q7d)×4),二者组合使用一次,或每周仅用一次载体,在图上标示出随时间推移,肿瘤体积的中值。第1天为第一天,第25天为治疗最后一天,第43天为计算肿瘤体积中值的最后一天。三角形表示治疗天数。
图2.2
直至NCI-H460肿瘤体积达到1000mm3的天数。
对携带NCI-H460肿瘤的小鼠,每周静脉注射一次50mg/kg表1的例示化合物Nr.46((q7d)×4),每周静脉注射一次15mg/kg多西紫杉醇((q7d)×4),或两种化合物以同样剂量组合使用一次。用载体治疗(每周一次)的小鼠,作为对照组。在图上标示出各NCI-H460肿瘤体积达到1000mm3的天数。每一符号代表一单个肿瘤。水平线代表中值天数。
图2.3
用50mg/kg表1的例示化合物Nr.46,15mg/kg多西紫杉醇或两种药物组合使用治疗所引起的体重变化。
对携带NCI-H460肿瘤的小鼠,每周静脉注射一次50mg/kg表1的例示化合物Nr.46((q7d)×4),每周注射一次15mg/kg多西紫杉醇((q7d)×4),二者组合使用一次,或每周仅用一次载体,在图上标示出体重随时间推移的平均变化。第1天为第一天,第25天为治疗最后一天,第43天为计算体重中值的最后一天。三角形表示治疗天数。
第17天的结果(对照组结束):
每周静脉注射一次50mg/kg表1的例示化合物Nr.46,未显著延缓NCI-H460肿瘤生长(T/C=65%,p>0.05)。
每周静脉注射一次15mg/kg多西紫杉醇,显著延缓肿瘤生长(T/C=42%,p<0.05)。
50mg/kg表1的例示化合物Nr.46及15mg/kg多西紫杉醇共同给药,显著延缓肿瘤生长(T/C=26%,p<0.001)。
小鼠对50mg/kg表1的例示化合物Nr.46良好耐受。
对单独给药或组合给药15mg/kg多西紫杉醇非良好耐受。用15mg/kg多西紫杉醇治疗的小鼠,至第17天,体重平均减少4.8%,组合使用表1的例示化合物Nr.46及多西紫杉醇两种药物治疗,使小鼠体重减少8.3%。
第71天的结果(研究结束):
每周用表1的例示化合物Nr.46,多西紫杉醇,或其组合进行治疗(直至第25天),分别使肿瘤体积达到1000mm3的平均时间,与对照组相比,延缓4.0天、10.5天或28.0天。
用15mg/kg多西紫杉醇治疗的小鼠体重进一步下降(第24天,下降达9.4%),其中一只小鼠由于体重严重下降,因而不得不对其施以安乐死。同时用表1的例示化合物Nr.46及多西紫杉醇治疗的小鼠,体重进一步下降(第24天,下降达10.4%),其中两只小鼠由于体重严重下降,因而不得不对其施以安乐死。
结论
用亚适量表1的例示化合物Nr.46治疗,未显著延缓肿瘤生长(T/C=65%,p>0.05)。
多西紫杉醇显著延缓肿瘤生长(T/C=42%,p<0.05)。
表1的例示化合物Nr.46及多西紫杉醇组合使用,与对照组相比,显著延缓肿瘤生长(T/C=26%,p<0.001)。与单用表1的例示化合物Nr.46治疗相比,也有显著差异(p<0.01),显示两种药物至少可能有相加作用。
表1的例示化合物Nr.46及吉西他滨的组合(BxPC-3胰腺模型)
研究目的
表1的例示化合物Nr.46为丝氨酸/苏氨酸激酶PLK1一种有效的选择性抑制剂。吉西他滨[销售商品名为健择(Gemzar)]为治疗胰腺癌一种标准化疗剂。本研究目的是,评估亚适量表1的例示化合物Nr.46、吉西他滨、及表1的例示化合物Nr.46与吉西他滨的组合,在作为裸鼠体内异种移植物生成的人类胰腺癌模型BxPC-3中的抗癌效果。用两种亚适量化合物来促进检测相加、协同或拮抗效果。
研究设计
模型:作为裸鼠皮下异种移植物生成的人类胰腺癌模型BxPC-3。
治疗组(每组10只动物):
对照组 载体,静脉内注射,每周一次,共4周((q7d)×4)
表1的例示化合物Nr.4650mg/kg,静脉内注射,每周一次,共6周((q7d)×6)
吉西他滨 100mg/kg,腹膜内注射,每周一次,共6周((q7d)×6)
组合物 50mg/kg表1的例示化合物Nr.46,静脉内注射,每周一次,共6周((q7d)×6),及100mg/kg吉西他滨,腹膜内注射,每周一次(~表1的例示化合物Nr.46给药后1小时),共6周((q7d)×6))每周记录3次肿瘤体积及动物体重。基于单个肿瘤绝对体积,评估治疗效果。
材料及方法:
小鼠为雌性BomTac:NMRI-nu/nu。表1的例示化合物Nr.46溶解于盐酸(0.1N)中,用0.9%NaCl稀释,由尾静脉进行静脉注射。用0.9%NaCl将吉西他滨输注浓缩剂稀释,腹膜内注射。两种化合物给药量均为每公斤体重10毫升。BxPC-3肿瘤由培养的BxPC-3细胞生长而成。用测径器每周测定三次肿瘤体积。在同一天测定小鼠重量,作为耐受性指标。在治疗最后一天,采取血浆样品。
主要结果(见图3.1-3.2)
附图简要叙述
图3.1
BxPC-3肿瘤对于用50mg/kg表1的例示化合物Nr.46、100mg/kg吉西他滨治疗,或二者组合使用治疗的反应。
对携带BxPC-3肿瘤的小鼠,每周静脉注射一次50mg/kg表1的例示化合物Nr.46((q7d)×6),每周注射一次100mg/kg吉西他滨((q7d)×6),二者组合使用一次,或每周仅用一次载体,在图上标示出随时间推移,肿瘤体积的中值。第1天为第一天,第36天为治疗最后一天,第26天为计算肿瘤体积中值的最后一天。
图3.2
用50mg/kg表1的例示化合物Nr.46、100mg/kg吉西他滨或两种药物组合使用治疗所引起的体重变化。
对携带BxPC-3肿瘤的小鼠,每周静脉注射一次50mg/kg表1的例示化合物Nr.46((q7d)×6),每周注射一次100mg/kg吉西他滨((q7d)×6),二者组合使用一次,或每周仅用一次载体,在图上标示出体重随时间推移的平均变化。第1天为第一天,第36天为治疗最后一天,第43天为计算体重中值的最后一天。三角形表示治疗天数。
第26天的结果(对照组结束):
静脉注射50mg/kg表1的例示化合物Nr.46显著延缓HCT 116肿瘤生长(T/C=28%)。
腹腔注射100mg/kg吉西他滨仅稍微延缓肿瘤生长(T/C=65%)。更高剂量吉西他滨不被耐受。
组合给药50mg/kg表1的例示化合物Nr.46及100mg/kg吉西他滨,延缓肿瘤生长的程度与单用表1的例示化合物Nr.46相当(T/C=24%)。
50mg/kg表1的例示化合物Nr.46、100mg/kg吉西他滨及其组合,均被良好耐受。对照组小鼠体重增加了6.2%。用50mg/kg表1的例示化合物Nr.46治疗的小鼠,体重增加8.2%,用100mg/kg吉西他滨治疗的小鼠,体重平均增加8.8%,并且两种药物组合治疗的小鼠,体重增加8.5%。
第43天的结果(研究结束):
每周用表1的例示化合物Nr.46治疗,或用表1的例示化合物Nr.46及吉西他滨组合治疗(至第36天),均延缓肿瘤体积达到1000mm3的平均时间,且延时程度相同。两治疗组间无显著差异。
结论
用亚适量表1的例示化合物Nr.46治疗,显著延缓肿瘤生长,并且被良好耐受。相反,最大耐受剂量的吉西他滨,未产生显著抗肿瘤活性。
用亚适量表1的例示化合物Nr.46及吉西他滨的组合进行治疗,与单用表1的例示化合物Nr.46相比,延缓肿瘤生长的作用相当,显示此两种药物在此模型中无拮抗作用。
WO 03/20722及WO 04/76454中描述了一种制备表1的例示化合物Nr.46,即化合物4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-苯甲酰胺的方法,在此并入本文中参考。
然而,为完整起见,下文中也描述了制备化合物4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-苯甲酰胺的方法。此方法应理解为对本发明的说明,而非对其主题的限制。
4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-苯甲酰胺的合成
为合成此化合物,首先按下述方法制备中间化合物Z3
将54.0克(0.52摩尔)D-2-氨基丁酸悬浮于540毫升甲醇中,在冰冷却下,缓慢与132克(1.1摩尔)亚硫酰氯混合。将此混合物回流1.5小时,然后蒸发。将残留油状物与540毫升叔丁基甲基醚混合,将形成的无色结晶抽滤。
产率:78.8克化合物Z3a(无色结晶)。
将74.2克化合物Z3a及43.5毫升(0.49摩尔)环戊酮溶解于800毫升二氯甲烷中。在0℃下加入40.0克(0.49摩尔)醋酸钠及150.0克(0.71摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠,然后在环境温度下将此混合物搅拌12小时,再加入500毫升20%碳酸氢钠溶液。用二氯甲烷萃取水相。合并的有机相用水洗涤,经MgSO4干燥,蒸干。
产率:85.8克化合物Z3b(淡黄色油状物)。
将40.0克化合物Z3b及30.0克(0.22摩尔)碳酸钾悬浮于600毫升丙酮中,在冰冷却下,与45.0克(0.23摩尔)2,4-二氯-5-硝基嘧啶的丙酮溶液200毫升混合。12小时后,再加入5.0克2,4-二氯-5-硝基嘧啶,并搅拌3小时。将此反应混合物蒸干,溶于800毫升乙酸乙酯及600毫升水中,用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相用水洗涤,经MgSO4干燥,蒸干。
产率:75.0克化合物Z3c(棕色油状物)。
将100克化合物Z3c溶解于650毫升冰醋酸中,在70℃下分批加入20克铁粉。将此混合物在70℃下搅拌1小时,再在100℃下搅拌1.5小时,然后趁热通过硅藻土(kieselguhr)滤过。将此反应混合物蒸干,溶于甲醇/二氯甲烷中,加于硅胶,并通过索氏萃取方式,用乙酸乙酯纯化。除去溶剂,残留物与甲醇一起搅拌。
产率:30.0克化合物Z3d(浅棕色结晶)。
将25.0克化合物Z3d及6.5毫升(0.1摩尔)碘甲烷置于250毫升二甲基乙酰胺中,在-10℃下,加入含3.8克(0.95摩尔)氢化钠,所述氢化钠为60%的矿物油分散体。在0℃下搅拌20分钟,再在环境温度下搅拌30分钟,最后加冰。将反应混合物蒸干,与300毫升水混合。将形成的沉淀抽滤,组合使用石油醚洗涤。
产率:23.0克化合物Z3e(无色固体)。
将6.0克化合物Z3e及5.1克(31毫摩尔)4-氨基-3-甲氧基苯甲酸悬浮于90毫升乙醇及350毫升水中,与3.5毫升浓盐酸混合,回流48小时。将反应混合物蒸干,残留物与甲醇/***搅拌,将形成的沉淀抽滤。
产率:6.3克化合物Z3(浅褐色结晶)。
4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-苯甲酰胺按下述方法得到。
将0.15克化合物Z3,0.12克TBTU,0.12毫升DIPEA溶解于5毫升二氯甲烷中,在25℃下搅拌30分钟。然后加入50毫克1-甲基-4-氨基哌啶,在25℃下将此混合物再搅拌2.5小时。再用水萃取该溶液,然后蒸干。将残留物溶解于热乙酸乙酯中,并自***及石油醚中结晶。
产率:0.025克的白色结晶。熔点:203℃初熔(as the base)。
所有根据本发明式(I)的化合物可通过下文描述的合成方法A制备,通式(A1)至(A9)的取代基具有如上文给予的定义。应理解该方法是为例示本发明而非限制其主题。
方法A
步骤1A
将式(A1)的化合物与式(A2)的化合物反应得到式(A3)的化合物(图示1A)。此反应可根据WO 00/43369或WO 00/43372加以实施。化合物(A1)是可市售取得,例如:购自City Chemical LLC,139 Allings Crossing Road,West Haven,CT,06516,USA。化合物(A2)的制备可通过文献中得知的方法,例如:得自(a)F.Effenberger,U.Burkhart,J.Willfahrt Liebigs Ann.Chem.1986,314-333,(b)T.Fukuyama,C.-K.Jow、M.Cheung,Tetrahedron Lett.1995,36,6373-6374,(c)R.K.Olsen,J.Org.Chem.1970,35,1912-1915,(d)F.E.Dutton,B.H.Byung Tetrahedron Lett.1998,30,5313-5316;(e)J.M.Ranajuhi,M.M.Joullie Synth.Commun.1996,26,1379-1384。
图示1A
于步骤1A中,将1当量的化合物(A1)和1至1.5当量,优选为1.1当量的碱,优选为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠、碳酸钙,最优选为碳酸钾在任选与水混合的稀释剂中搅拌,所述稀释剂例如:丙酮、四氢呋喃、***、环己烷、石油醚或二噁烷,优选为环己烷或***。
于0至15℃,优选为5至10℃的温度下,逐滴加入溶于有机溶剂中的1当量的式(A2)的氨基酸,所述有机溶剂例如:丙酮、四氢呋喃、***、环己烷或二噁烷。将该反应混合物于搅拌之下加热至18℃至30℃,优选约22℃,并再搅拌10至24小时,优选约12小时。然后将稀释剂蒸馏除去,将残留物与水合并并用有机溶剂萃取该混合物二至三次,所述有机溶剂例如:***或乙酸乙酯,优选为乙酸乙酯。将合并的有机萃取物干燥并将溶剂蒸馏除去。该残留物(化合物A3)可不经任何事先纯化直接使用于步骤2中。
步骤2A
将步骤1A所得的化合物(A3)于硝基处还原并环化成式(A4)的化合物(图示2A)。
图示2A
于步骤2A中,将1当量的硝基化合物(A3)溶于酸中,优选冰醋酸、甲酸或盐酸,优选冰醋酸,并加热至50至70℃,优选约60℃。然后加入还原剂,例如:锌、锡或铁,优选为铁屑,直至该放热反应完成为止,并将该混合物于100至125℃之下,优选约117℃之下搅拌0.2至2小时。冷却至环境温度以后,将铁盐滤除并将溶剂蒸馏除去。使残留物溶于溶剂或溶剂混合物中,例如乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇9/1和半饱和的NaCl溶液中并经例如硅藻土过滤。将有机相干燥并蒸发。残留物(化合物(A4))可通过色谱法或通过结晶法加以纯化,或作为合成步骤3A的粗产物使用。
步骤3A
如图图示3A所示,步骤2A中获得的化合物(A4)可通过亲电子性取代反应而形成式(A5)的化合物。
图示3A
在步骤3A中,将1当量的式(A4)的酰胺溶于有机溶剂中,并冷却至约-5至5℃,优选0℃,所述有机溶剂如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,优选二甲基乙酰胺。
然后加入0.9至1.3当量的氢化钠和0.9至1.3当量的甲基化试剂,例如:碘甲烷。将该反应于约0至10℃,优选为约5℃之下搅拌0.1-3小时,优选为约1小时,并可任选于此温度之下再静置12小时。将该反应混合物倒至冰水中并分离沉淀物。残留物(化合物(A5))可通过色谱法,优选在硅胶上或通过结晶法纯化,或在合成步骤4A中作为粗产物使用。
步骤4A
可根据得知于文献例如:(a)M.P.V.Boarland,J.F.W.McOmie J.Chem.Soc.1951,1218-1221.或(b)F.H.S.Curd,F.C.Rose J.Chem.Soc.1946,343-348的方法4.1A,或得知于例如:(a)Banks J.Am.Chem.Soc.1944,66,1131,(b)Ghosh和Dolly J.Indian Chem.Soc.1981,58,512-513或(c)N.P.Reddy和M.Tanaka Tetrahedron Lett.1997,38,4807-4810的方法4.2A的方法,将步骤3A中得到的化合物(A5)胺化以生成式(A9)的化合物(图示4A)。
图示4A
例如在方法4.1A中,将1当量的化合物(A5)和1至3当量,优选约2当量的化合物(A6)不加溶剂或在有机溶剂,例如:环丁砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或二噁烷,优选为环丁砜中,在100至220℃,优选约160℃下加热0.1至4小时,优选为1小时。冷却之后,通过加入有机溶剂或溶剂混合物,例如:***/甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或***,优选为***/甲醇9/1,将产物(A9)结晶或通过色谱法纯化。
例如在方法4.2A中,将1当量的化合物(A5)和1至3当量的化合物(A6)与酸,例如:1-10当量的10-38%盐酸及/或醇,例如:乙醇、丙醇、丁醇,优选为乙醇,于回流温度下搅拌1至48小时,优选约5小时。将沉淀的产物(A9)滤出并任选用水洗涤,干燥并从适当的有机溶剂中结晶出来。
例如于方法4.3A中,将1当量的化合物(A5)和1至3当量的化合物(A7)溶于溶剂中,所述溶剂例如甲苯或二噁烷,并与膦配体,例如2,2’-双-(二苯基膦基)-1,1’-联萘和钯催化剂,例如三(二亚苄基-丙酮)-合二钯(0)和碱,例如碳酸铯混合,并回流1-24小时,优选17小时。将反应混合物于例如硅胶上纯化并将产物(A8)自溶液中分离或通过适当的结晶获得。将产物(A8)溶于适当的溶剂中,例如二噁烷中并与酸例如半浓(semiconcentrated)盐酸以例如溶剂与酸的比例3∶1混合。再将该混合物回流1-48小时,例如12小时并将生成的沉淀物分离。如需要用结晶法将该产物(A9)纯化。
步骤5A
图示5A
例如:将1当量的化合物(A9)用1当量的活化剂,例如O-苯并***基-N,N,N’,N’-四甲基脲(tetramethyluronium)四氟硼酸酯(TBTU)和碱,例如约1.5当量二异丙基乙胺(DIPEA)溶解,所述二异丙基乙胺溶于有机稀释剂,例如二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺,优选为二氯甲烷或二甲基甲酰胺。加入1当量的胺(A10)之后,将该反应混合物于20℃至100℃之下搅拌0.1至24小时,优选约2小时。通过例如结晶或色谱纯化得到式(A11)的产物。
通式(I)的化合物可类似下列合成实施例合成。实施例的编号相当于表1中使用的编号。然而这些实施例仅作为进一步说明本发明方法的实例,而非将本发明限定于其主题内。
一些用以合成该化合物的中间体化合物的制备也在下文中加以说明。
酸的制备
为了合成表1中实施例94和实施例95的化合物,首先如下文的说明制备中间化合物Z1。
将50.0g(0.48mol)的D-丙氨酸甲酯xHCl和49.1g(0.50mol)环己酮置于300mL二氯甲烷中并再与41.0g(0.50mol)醋酸钠和159.0g(0.75mol)三乙酰氧基硼氢化钠混合。将该混合物搅拌过夜并再加入300mL的10%碳酸氢钠溶液。以二氯甲烷萃取水相。合并的有机相以10%碳酸氢钠溶液洗涤,经Na2SO4干燥并蒸发。
产量:72.5g的化合物Z1a(澄清液体)
将72.5g的化合物Z1a置于500mL水中并加入溶于500mL***的76.6g(0.39mol)2,4-二氯-5-硝基嘧啶。于-5℃之下,逐滴加入100mL的10%碳酸氢钾溶液。将该混合物于-5℃之下搅拌3小时并于环境温度之下再搅拌12小时。将有机相分离,经Na2SO4干燥。于蒸发时结晶出产物。
产量:48.0g的化合物Z1b(黄色结晶)
将48.0g的化合物Z1b溶于350mL冰醋酸并加热至60℃。将温度升至105℃的同时,加入47.5g铁粉。将该反应混合物于80℃之下搅拌3小时,再趁热经纤维素过滤,然后蒸发。将残留物于水和乙酸乙酯中搅拌,抽滤并以乙酸乙酯洗涤浅灰色的沉淀物。以稀氨水和水洗涤滤液,将有机相经Na2SO4干燥、经活性碳过滤,然后蒸发。又得到一些浅灰色的固体。
产量:29.5g的化合物Z1c(浅灰色结晶)
将32.1g的化合物Z1c置于300mL二甲基乙酰胺中并与13mL(0.2mol)碘甲烷混合。于-5℃之下,将6.4g(0.16mol)氢化钠以60%于矿物油中的分散体形式分批加入。2小时之后,将反应混合物倒至800mL冰水中。将所生成的沉淀物抽滤并以石油醚洗涤。
产量:33.0g的化合物Z1d(米色结晶)
将4.0g的化合物Z1d和2.3g(15mmol)的4-氨基-3-甲基苯甲酸悬浮于50mL乙醇和120mL水中,与2mL浓盐酸混合并回流48小时。将冷却所形成的沉淀物抽滤并以水、乙醇和***洗涤。
产量:2.9g的化合物Z1(无色结晶)
为了合成表1中实施例188和实施例203的化合物,首先如下述说明制备中间化合物Z2。
将128.2g(0.83mol)D-丙氨酸乙酯xHCl和71.5g(0.85mol)环戊酮的1500mL二氯甲烷溶液与70.1g(0.85mol)醋酸钠和265.6g(1.25mol)三乙酰氧基硼氢化钠混合。将该反应混合物搅拌12小时然后倒至1.5L的10%碳酸氢钠溶液内。以二氯甲烷萃取水相。使合并的有机相经Na2SO4干燥并蒸发。
产量:143.4g的化合物Z2a(无色油状物)
将66.0g的化合物Z2a置于500mL水中并与溶于500mL***中的85.0g(0.44mol)2,4-二氯-5-硝基嘧啶混合。于-5℃下,逐滴加入100mL的10%碳酸氢钾溶液并将该反应混合物于环境温度之下搅拌48小时。以***萃取水相,使合并的有机相经Na2SO4干燥并蒸发。暗红色固体与石油醚一起搅拌并抽滤。
产量:88.0g的化合物Z2b(黄色结晶)
将88.0g的化合物Z2b溶于1000mL冰醋酸中并于60℃下分批加入85g铁粉,同时温度升至110℃。将该混合物于60℃下搅拌1小时,再趁热经纤维素抽滤,然后蒸发。将该褐色固体与700mL水一起搅拌并抽滤。
产量:53.3g的化合物Z2c(浅棕色结晶)
将53.3g的化合物Z2c溶于300mL二甲基乙酰胺中并与13mL(0.21mol)碘甲烷混合。于-5℃下,将5.0g(0.21mol)氢化钠以60%于矿物油中的分散体形式分批加入。12小时之后,将反应混合物倒至1000mL冰水中并将所生成的沉淀物抽滤。
产量:40.0g的化合物Z2d(无色结晶)
将4.0g的化合物Z2d和2.8g(16mmol)的4-氨基-3-氯苯甲酸悬浮于25mL乙醇和60mL水中,与3mL浓盐酸混合并回流43小时。将冷却时所生成的沉淀物抽滤并用水、乙醇和***洗涤。
产量:0.9g的化合物Z2(无色结晶)
为了合成表1中的实施例19、21、22、23、45、46、55、58、116、128、131、133、134、136、138、177、217、231、239、46、184、166和187的化合物,首先如下文的说明制备中间化合物Z3。
将54.0g(0.52mol)D-2-氨基丁酸悬浮于540mL甲醇中并与132g(1.1mol)亚硫酰氯慢慢混合,同时以冰冷却。将该混合物回流1.5小时,然后蒸发。将剩余的油与540mL的叔丁基甲基***合并,并将所得的无色结晶抽滤。
产量:78.8g的化合物Z3a(无色结晶)
将74.2g的化合物Z3a和43.5mL(0.49mol)环戊酮溶于800mL二氯甲烷中。于0℃下加入40.0g(0.49mol)醋酸钠和150.0g(0.71mol)三乙酰氧基硼氢化钠之后,将该混合物于环境温度之下搅拌12小时并然后加入500mL的20%碳酸氢钠溶液。以二氯甲烷萃取水相。以水洗涤合并的有机相,经MgSO4干燥并加以蒸发。
产量:85.8g的化合物Z3b(淡黄色油状物)
将40.0g的化合物Z3b和30.0g(0.22mol)碳酸钾悬浮于600mL丙酮中并与溶于200mL丙酮的45.0g(0.23mol)2,4-二氯-5-硝基嘧啶混合,同时以冰冷却。12小时之后,加入另外5.0g的2,4-二氯-5-硝基嘧啶并将该混合物搅拌3小时。将该反应混合物蒸发,溶解于800mL乙酸乙酯和600mL水中并以乙酸乙酯萃取水相。以水洗涤合并的有机相,经MgSO4干燥并蒸发。
产量:75.0g的化合物Z3c(褐色油状物)
将100g的化合物Z3c溶于650mL冰醋酸中并于70℃下分批加入20g铁粉。将该混合物于70℃下搅拌1小时,然后在100℃下搅拌1.5小时,再趁热经硅藻土过滤。将该反应混合物蒸发,溶于甲醇/二氯甲烷中,加于硅胶上并以乙酸乙酯进行Soxhlet提取来纯化。去除溶剂并将残留物与甲醇一起搅拌。
产量:30.0g的化合物Z3d(浅棕色结晶)
将25.0g的化合物Z3d和6.5mL(0.1mol)碘甲烷置于250mL二甲基乙酰胺中并于-10℃下加入以60%于矿物油中的分散体形式的3.8g(0.95mol)氢化钠。将该混合物于0℃搅拌20分钟,再于环境温度之下搅拌30分钟并最后加入冰。将该反应混合物蒸发并与300mL水混合。将所生成的沉淀物抽滤并以石油醚洗涤。
产量:23.0g的化合物Z3e(无色固体)
将6.0g的化合物Z3e和5.1g(31mmol)的4-氨基-3-甲氧基苯甲酸悬浮于90mL乙醇和350mL水中,与3.5mL浓盐酸混合并回流48小时。将该反应混合物蒸发,将残留物与甲醇/***一起搅拌并将所生成的沉淀物抽滤。
产量:6.3g的化合物Z3(浅米色结晶)
为了合成表1中的实施例81、82、93及137的化合物,首先如下文的说明制备中间化合物Z4。
将25.0g(0.19mol)1-氨基环丙烷-1-羧酸乙酯x HCl和16.8g(0.20mol)环戊酮溶于300mL二氯甲烷中并与16.4g(0.20mol)醋酸钠和61.7g(0.29mol)三乙酰氧基硼氢化钠混合。将该混合物搅拌过夜并再将该反应混合物倒至400mL的10%碳酸氢钠溶液中。以二氯甲烷萃取水相。使合并的有机相经Na2SO4干燥并蒸发。
产量:34.5g的化合物Z4a(无色油)
将溶于350mL***的42.5g(0.22mol)2,4-二氯-5-硝基嘧啶加至于34.5g的化合物Z4a在350mL水中的混合物中。在-5℃下,将混合物与80mL的10%碳酸氢钾溶液混合并将该混合物于环境温度下搅拌过夜。以***萃取水相。使合并的有机相经Na2SO4干燥并蒸发。
产量:53.8g的化合物Z4b(褐色油状物)
将20.1g的化合物Z4b溶于200mL冰醋酸中并于60℃下分批加入19.1g铁粉并混合,同时温度升至100℃。将该混合物于60℃下搅拌3小时,再通过纤维素抽滤并蒸发。在水和乙酸乙酯中搅拌残留物并将该黄色沉淀抽滤。以稀氨水和水洗涤滤液,将有机相经Na2SO4干燥并蒸发。加入***之后,结晶出产物。
产量:4.0g的化合物Z4c(黄色结晶)
将7.8g的化合物Z4c和2.6mL(0.04mol)碘甲烷溶于100mL二甲基乙酰胺中并于-5℃下分批加入以60%于矿物油中的分散体形式的1.5g(0.04mol)氢化钠。经2小时之后,将反应混合物倒至冰水中并将所生成的沉淀物抽滤。
产量:7.5g的化合物Z4d(浅棕色结晶)
将3.0g的化合物Z4d和1.9g(11mmol)的4-氨基-3-甲氧基苯甲酸悬浮于40mL乙醇和80mL水中,与2mL浓盐酸混合并回流20小时。然后加入另外0.5g的4-氨基-3-甲氧基苯甲酸并将该混合物回流48小时。将冷却时产生的沉淀物抽滤并用水、乙醇和***洗涤。
产量:2.1g的化合物Z4(无色结晶)m.p.:222-223℃
为了合成表1中的实施例162、43、53、161、202、211、215和212的化合物,首先如下文的说明制备中间化合物Z5。
将73.4mL(0.5mol)的2-溴异丁酸乙酯、87.1mL(0.75mol)3-甲基-1-丁胺、82.5g(0.6mol)碘化钠和76.0g(0.6mol)碳酸钾于1000mL乙酸乙酯中的混合物回流3天。滤除存在的任何盐并将滤液蒸发。
产量:97.0g的化合物Z5a(红色油状物)
将49.0g(0.25mol)的2,4-二氯-5-硝基嘧啶和38.3g(0.28mol)碳酸钾悬浮于500mL丙酮中并于0℃下与溶于375mL丙酮的93.0g的化合物Z5a混合。将该反应混合物于环境温度下搅拌过夜,过滤并蒸发。用水洗涤溶于乙酸乙酯中的残留物并将有机相经MgSO4干燥并蒸发。
产量:102.7g的化合物Z5b(褐色油状物)
将22.7g的化合物Z5b溶于350mL冰醋酸中并于60℃下分批加入17.4g铁粉并混合。加完之后,将该混合物回流0.5小时,趁热过滤并蒸发。将残留物溶解于200mL二氯甲烷/甲醇(9∶1)中并用氯化钠溶液洗涤。将有机相通过硅藻土抽滤,经MgSO4干燥,蒸发并以柱色谱法纯化(洗脱液∶乙酸乙酯/环己烷1∶1)。
产量:1.9g的化合物Z5c(无色结晶)
将1.9g的化合物Z5c溶于32mL二甲基乙酰胺中并在用冰冷却的同时与呈60%分散于矿物油的0.3g(7mmol)氢化钠混合。10分钟后加入0.5mL(7mmol)的碘甲烷并将该混合物于环境温度下搅拌3小时。将该反应混合物蒸发并与水混合。将所生成的沉淀物抽滤并以石油醚洗涤。
产量:1.6g的化合物Z5d(无色结晶)
将14.0g的化合物Z5d和10.0g(0.06mol)4-氨基-3-甲氧基苯甲酸悬浮于200mL二噁烷和80mL水中,与10mL浓盐酸混合并回流40小时。将冷却时生成的沉淀物抽滤并以水、二噁烷和***洗涤。
产量:13.9g的化合物Z5(无色结晶)
为了合成表1中的实施例88、194、229和89的化合物,首先如下文的说明制备中间化合物Z6。
将6.0g(0.06mol)L-2-氨基丁酸置于80mL的0.5M硫酸中并于0℃下与溶于15mL水中的5.5g(0.08mol)亚硝酸钠混合。将反应混合物于0℃下搅拌22小时,与硫酸铵混合并过滤。将滤液以***萃取并将合并的有机相经MgSO4干燥并蒸发。
产量:6.0g的化合物Z6a(黄色油状物)
用冰冷却的同时,将200mL甲醇相继与65.0mL(0.89mol)亚硫酰氯和76.0g的化合物Z6a于50mL甲醇中混合。将所得混合物于0℃下搅拌1小时并于环境温度下搅拌2小时并再于0℃下,以真空去除甲醇和剩下的亚硫酰氯。
产量:40.0g的化合物Z6b(黄色油状物)
将30.0mL(0.17mol)三氟甲磺酸酐置于150mL二氯甲烷中并于以冰冷却的同时,于一小时内加入20.0g的化合物Z6b和14.0mL(0.17mol)吡啶于50mL二氯甲烷中的溶液。将该混合物于环境温度下搅拌2小时,将所生成的盐抽滤并再用以100mL水洗涤。将有机相经MgSO4干燥并蒸发。
产量:42.0g的化合物Z6c(淡黄色油状物)
将于200mL二氯甲烷中的42.0g的化合物Z6c于一小时内,在用冰冷却的同时逐滴加至15.5mL(0.17mol)苯胺和24.0mL(0.17mol)三乙胺的400mL二氯甲烷的溶液中。将该混合物于环境温度下搅拌1小时并于35℃下再搅拌2小时。以水洗涤该反应混合物,经MgSO4干燥并蒸发。将所剩的残留物经蒸馏纯化(95-100℃、1*10-3毫巴)。
产量:14.0g的化合物Z6d(无色油状物)
将14.0g的化合物Z6d和16.0g(0.1mol)碳酸钾悬浮于100mL丙酮中并于10℃下与16.0g(0.08mol)2,4-二氯-5-硝基嘧啶混合。将该混合物于40℃下搅拌4小时,将生成的所有盐类抽滤并将滤液蒸发。残留物溶于300mL乙酸乙酯中并用水洗涤。有机相经MgSO4干燥并蒸发。
产量:31.0g的化合物Z6e(褐色油状物)
将31.0g的化合物Z6e溶于200mL冰醋酸中并于60℃分批加入10g铁粉并混合,同时温度升至85℃。将该混合物于60℃下再搅拌1小时,经硅藻土过滤并蒸发。残留物与甲醇一起搅拌。
产量:4.5g的化合物Z6f(褐色结晶)
将于矿物油中的60%分散体形式的0.6g(16mmol)的氢化钠于-20℃下分批加至4.5g的化合物Z6f和1.0mL(16mmol)碘甲烷于100mL二甲基乙酰胺中的混合物中。1小时之后,将该反应混合物与50mL水混合并蒸发。将残留物与200mL水一起搅拌,并将沉淀物抽滤并用石油醚洗涤。
产量:4.5g的化合物Z6g(无色结晶)
将1.5g的化合物Z6g和1.4g(8mmol)4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯的30mL甲苯的悬浮液与0.4g(0.6mmol)的2,2’-双-(二苯基膦基)-1,1’-联萘(binaphthyl)、0.23g(0.3mmol)三(二亚苄基丙酮)-合二钯(0)和7.0g(21mmol)碳酸铯混合并回流17小时。将该反应混合物加于硅胶上并以柱色谱法纯化(洗脱液:二氯甲烷/甲醇9∶1)。
产量:1.7g的化合物Z6h(黄色结晶)
将1.7g的化合物Z6h溶于50mL二噁烷中,与15mL半浓盐酸混合并回流12小时。冷却之后将所生成的沉淀物抽滤。
产量:1.1g的化合物Z6(无色固体)
为了合成表1中的实施例26、20、32、56、101、112及209的化合物,首先如下文说明制备中间化合物Z7。
将50.0g(0.36mol)的D-丙氨酸甲酯x HCl悬浮于500mL二氯甲烷和35mL丙酮中并与30.0g(0.37mol)醋酸钠和80.0g(0.38mol)三乙酰氧基硼氢化钠混合。将该混合物搅拌12小时并再倒至400mL 10%碳酸氢钠溶液中。使有机相经Na2SO4干燥并蒸发。
产量:51.0g的化合物Z7a(黄色油状物)
将51.0g的化合物Z7a在450mL水中的悬浮液与450mL***中的80.0g(0.41mol)2,4-二氯-5-硝基吡啶混合。于-5℃下,逐滴加入100mL的10%碳酸氢钾溶液。将反应混合物搅拌3小时,使有机相经Na2SO4干燥并蒸发。
产量:74g的化合物Z7b(黄色油状物)
将18.6g的化合物Z7b溶于200mL冰醋酸中并于60℃下,分批加入20.0g的铁粉并混合。将该混合物于60℃下搅拌2小时,然后经纤维素抽滤。将残留物溶于乙酸乙酯中并用水和浓氨水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并蒸发。使残留物自***中结晶。
产量:9.8g的化合物Z7c(无色结晶)
将17.0g的化合物Z7c和7mL(0.1mol)碘甲烷溶于200mL二甲基乙酰胺中并于-5℃下与于矿物油中的60%分散体形式的4.0g(0.1mol)氢化钠混合。将该反应混合物搅拌30分钟并倒至300mL冰水中。将所生成的沉淀物抽滤并与石油醚一起搅拌。
产量:14.8g的化合物Z7d(米色结晶)
将0.9g的化合物Z7d和1.5g(9mmol)4-氨基-3-甲氧基苯甲酸在210℃加热30分钟。冷却之后,残留物与乙酸乙酯一起搅拌并将所得的沉淀物抽滤。
产量:1.2g的化合物Z7(灰色结晶)
下列酸类能通过例如类似于上述的合成方法制备。
氨基组分L-R5的合成
下列胺,
1,1-二甲基-2-二甲基氨基-1-基-乙胺和1,1-二甲基-2-哌啶-1-基-乙胺可如下获得
根据下列参考文献可制备所述化合物:(a)S.Schuetz等人,Arzneimittel-Forschung 1971,21,739-763,(b)V.M.Belikov等人,Tetrahedron1970,26,1199-1216和(c)E.B.Butler和McMillan J.Amer.Chem.Soc.1950,72,2978。
其他胺能用改进的上述文献中的方法制备如下。
1,1-二甲基-2-吗啉-1-基-乙胺。
取8.7mL吗啉和9.3mL 2-硝基丙烷,并以冰冷却反应,慢慢逐滴加入7.5mL甲醛(37%)和4mL的0.5mol/L NaOH溶液(<10℃)。再将该混合物于25℃下搅拌1小时并于50℃搅拌1小时。用水和***处理该溶液并用***萃取水相3次。使合并的有机相经NaSO4干燥并与二噁烷中的HCl(4mol/l)混合,将所生成的沉淀物抽滤。产量:21.7g白色粉末。
将5g的白色粉末溶于80mL甲醇中并加入2g RaNi,于35℃和50psi下以氢处理40分钟。得到3.6g的1,1-二甲基-2-吗啉-1-基-乙胺。
下列的胺能类似制备。
1,1-二甲基-N-甲基哌嗪-1-基-乙胺
1,1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙胺
1,3-二吗啉-2-氨基-丙烷
将5g由Messrs.Aldrich得到的1,3-二吗啉-2-硝基丙烷溶于80mL甲醇中并加入2g RaNi,于30℃和50psi下以氢处理5.5小时。这获得4.2g的1,3-二吗啉-2-氨基-丙烷。
4-氨基苄基吗啉
此胺的制备如下列参考文献所述:S.Mitsuru等人,J.Med.Chem.2000,43,2049-2063。
4-氨基-1-四氢-4H-吡喃-4-基-哌啶
将20g(100mmol)的4-叔丁氧羰基-氨基哌啶溶于250mL CH2Cl2中并于室温下与10g(100mmol)四氢-4H-吡喃-4-酮和42g(200mmol)NaBH(OAc)3一起搅拌12小时。加入水和碳酸钾,将有机相分离出来,干燥并于真空中将溶剂除去。将残留物溶于200mL CH2Cl2中并于室温下与100mL三氟醋酸一起搅拌12小时。于真空中将溶剂去除,将残留物溶解于CHCl3中并再次蒸发,然后溶于丙酮中并用HCl***溶液将盐酸盐沉淀。产量:14.3g(56%)。
顺式-和反式-4-吗啉代-环己胺
将3.9g(30mmol)4-联苄基环己酮(dibenzylcyclohexanone)溶于100mLCH2Cl2中并于室温下与3.9g(45mmol)吗啉和9.5g(45mmol)NaBH(OAc)3一起搅拌12小时。然后加入水和碳酸钾,分离有机相,将其干燥并于真空中将溶剂去除。此残留物经硅胶柱纯化(约20mL硅胶;约500mL乙酸乙酯90/甲醇10+1%浓氨水)。将合适的级分于真空中蒸发。产量:6.6g(60%)顺式-异构体和2g(18%)反式-异构体。
或者可通过系列方法制备反式-联苄基-4-吗啉代-环己胺。
将33g(112mmol)4-联苄基环己酮溶于300mL MeOH中,与17.4g(250mmol)盐酸羟胺混合并于60℃下搅拌4小时。将溶剂真空蒸发,与500mL水和50g碳酸钾混合并用300mL二氯甲烷萃取两次。将有机相干燥,于真空中蒸发,将残留物自石油醚中结晶,溶于1.5L EtOH中并加热至70℃。分批加入166g钠并将该混合物回流至钠溶解为止。于真空中将溶剂去除,将残留物与100mL水混合并以400mL***萃取两次。用水洗涤有机相,干燥并于真空中蒸发并使用柱(大约1.5L硅胶;大约2L乙酸乙酯80/甲醇20+2%浓氨水)分离该反式-异构体。产量:12.6g(41.2%)。
将6.8g(23mmol)反式-1-氨基-4-联苄基氨基环己烷溶于90mL DMF中并于100℃下与5mL(42mmol)的2,2’-二氯乙基***和5g碳酸钾一起搅拌8小时。冷却之后,加入30mL水,将沉淀的结晶抽滤并通过短柱纯化(大约20mL硅胶、大约100mL乙酸乙酯)。使残留物自甲醇和浓HCl中以二盐酸盐的形式结晶。产量:7.3g(72.4%)。
反式-4-吗啉代-环己胺
将7.2g(16.4mmol)的反式-联苄基-4-吗啉代-环己胺溶于100mL的MeOH中并于30-50℃下,于1.4g Pd/C(10%)上氢化。于真空中将溶剂去除并将残留物自乙醇和浓HCl中结晶。产量:3.9g(93%)。
顺式-异构体可以通过类似的方法制备。
顺式-和反式-4-哌啶子基(piperidino)-环己胺
反式-联苄基-4-哌啶子基-环己胺
将2.0g(6.8mmol)反式-1-氨基-4-联苄基氨基环己烷(参见实施例2)溶于50mL DMF中并于室温下与1.6g(7mmol)1,5-二溴丙烷和2g碳酸钾一起搅拌48小时。将该混合物冷却,与水混合,用100mL二氯甲烷萃取两次,干燥并于真空中将溶剂去除。将残留物经柱(大约100mL硅胶、大约500mL乙酸乙酯80/甲醇20+1%浓氨水)纯化。将需要的部分于真空中蒸发并自石油醚中结晶。产量:1.2g(49%)。
反式-4-哌啶子基-环己胺
将1.7g(4.8mmol)的反式-联苄基-4-哌啶子基-环己胺溶于35mL的MeOH并于20℃下,在350mg的Pd/C(10%)上氢化。于真空中将溶剂去除并将残留物自乙醇和浓HCl中结晶。产量:1.1g(78%)。
顺式-异构体可以通过类似的方法制备。
顺式-和反式-4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-环己胺
将4.1g(25.3mmol)4-联苄基环己酮溶于50mL二氯甲烷中并于室温下与7.4g(25.3mmol)N-苯基哌嗪和7.4g(35mmol)NaBH(OAc)3一起搅拌12小时。然后加入水和碳酸钾,分离有机相,干燥并于真空中将溶剂去除。将残留物经硅胶柱(乙酸乙酯80/甲醇20+0.5%浓氨水)纯化。产量:1.7g(15.8%)顺式-异构体和0.27g(2.5%)反式-异构体。
反式-4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-环己胺
将270mg(0.61mmol)反式-联苄基-[4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-环己基]-胺溶于5mL MeOH中并于20-30℃下在40mg Pd/C(10%)上氢化。于真空中将溶剂去除并将残留物自乙醇和浓HCl中结晶。产量:110mg(69%)。
顺式-异构体可以通过类似的方法制备。
顺式-和反式-4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-环己胺
将9.8g(33.4mmol)4-联苄基环己酮溶于100mL二氯甲烷中并于室温下与5.6g(40mmol)N-环丙基甲基哌嗪和8.5g(40mmol)NaBH(OAc)3一起搅拌12小时。然后加入水和碳酸钾,分离有机相并干燥并于真空中将溶剂去除。将残留物经硅胶柱(大约50mL硅胶、大约3L乙酸乙酯95/甲醇5+0.25%浓氨水)纯化。将合适的级分于真空中蒸发。将较快洗脱的顺式化合物自乙酸乙酯中结晶。使反式化合物自乙醇+浓HCl中结晶。产量:8.5g(61%)顺式-异构体和2.2g(13%)反式-异构体。
顺式-4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-环己胺
将8.5g(20mmol)顺式-联苄基-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-环己基]-胺溶于170mL MeOH并于30-50℃下在1.7g Pd/C(10%)上氢化。于真空中将溶剂去除并将残留物自乙醇和浓HCl中结晶。产量:4.4g(91%)。
反式-异构体可以类似的方法制备。
合成实施例
实施例152
将0.15g的化合物Z10、0.14g TBTU、0.13mL DIPEA溶于二氯甲烷中并于25℃下搅拌20分钟。然后加入90μL的1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪并将该混合物于25℃下再搅拌2小时。然后用二氯甲烷稀释该溶液并用水萃取。通过添加石油醚、***和乙酸乙酯至有机相中将产物沉淀。产量:0.16g的米色固体。
实施例164
将0.10g的化合物Z10、0.1g TBTU、0.08mL DIPEA溶于4mL二氯甲烷中并于25℃下搅拌20分钟。然后加入44μL二甲基氨基丙胺并将该混合物于25℃下再搅拌2小时。再以二氯甲烷稀释该溶液并以水萃取。通过加石油醚、***和丙酮至有机相以使产物沉淀出来。产量:0.08g黄色固体。
实施例242
将0.15g的化合物Z10、0.14g TBTU、0.13mL DIPEA溶于5mL二氯甲烷中并于25℃下搅拌20分钟。然后加入75μL的1-(2-氨基乙基)哌啶并将该混合物于25℃下再搅拌2小时。再以二氯甲烷稀释该溶液并用水萃取。通过加石油醚、***和乙酸乙酯至有机相以沉淀出产物。产量:0.14g黄色固体。
实施例188
将0.1g的化合物Z2、0.09g TBTU、0.05mL DIPEA溶于15mL二氯甲烷中并于25℃下搅拌20分钟。然后加入33mg 1-甲基-4-氨基哌啶并于25℃下再搅拌3小时。以20mL水萃取该溶液,然后于真空中蒸发。用***使产物结晶。产量:0.047g白色结晶。
实施例203
将0.1g的化合物Z2、0.09g TBTU、0.5mL DIPEA溶于15mL二氯甲烷中并于25℃下搅拌30分钟。然后加入50mg 4-氨基-1-苄基哌啶并将该混合物于25℃下搅拌3小时。以20mL水萃取该溶液,然后于真空中蒸发。再将残留物于硅胶上进行色谱法分离并使分离的产物自***中结晶。产量:0.015g白色结晶。
实施例94
将0.17g的化合物Z1、0.19g TBTU、0.11mL DIPEA溶于50mL二氯甲烷中并于25℃下搅拌30分钟。然后加入63mg的1-甲基-4-氨基哌啶并将该混合物于25℃下再搅拌17小时。将50mL水和1g碳酸钾加至该溶液中并使用相分离柱(phase separation cartridge)将有机相分离,然后于真空中蒸发。再通过硅胶色谱将产物纯化并使用***使纯化的产物结晶。产量:0.1g白色结晶。
实施例95
将0.17g的化合物Z1、0.19g TBTU、0.11mL DIPEA溶于50mL二氯甲烷中并于25℃下搅拌30分钟。然后加入77mg外-3-β-氨基-莨菪烷并于25℃下将该混合物再搅拌17小时。将50mL水和1g碳酸钾加至该溶液中并使用相分离柱将有机相分离,然后于真空中蒸发。再通过硅胶色谱将产物纯化并使用***使经纯化的产物结晶。产量:0.03g白色结晶。
实施例46
将0.15g的化合物Z3、0.12g TBTU、0.12mL DIPEA溶于5mL二氯甲烷中并于25℃下搅拌30分钟。然后加入50mg的1-甲基-4-氨基哌啶并于25℃下将该混合物再搅拌2.5小时。然后用水萃取该溶液,然后蒸发。将残留物溶于温乙酸乙酯中并使用***和石油醚使之结晶。产量:0.025g白色结晶。
实施例80
将0.2g的化合物Z8、0.2g TBTU、0.1mL DIPEA溶于10mL二氯甲烷中并于25℃下搅拌30分钟。然后加入100mg的1-甲基-4-氨基哌啶并于25℃下将该混合物再搅拌17小时。以稀碳酸钾溶液萃取该溶液并蒸发。用***使残留物结晶。产量:0.12g白色结晶。
实施例190
将0.2g的化合物Z8、0.2g TBTU、0.3mL DIPEA溶于5mL二氯甲烷中并将该混合物于25℃下搅拌1小时。然后加入0.13g 4-氨基-1-苄基哌啶并将该混合物于25℃下再搅拌1小时。以10mL二氯甲烷稀释该溶液并以20mL水萃取。然后将该产物于硅胶上纯化并用乙酸乙酯和***使之结晶。产量:0.23g的化合物Z8。
将0.23g苄基胺Z8溶于10mL甲醇中,与50mg Pd/C混合并于25℃和3巴下氢化3小时。加入石油醚和乙酸乙酯得到白色结晶。将其进行硅胶色谱分离并用乙酸乙酯和***使之结晶。产量:0.075g白色结晶。
实施例196
将0.1g的化合物Z10、0.09g的TBTU、0.3mL的DIPEA溶于4mL二氯甲烷中并于25℃下搅拌20分钟。然后加入67mg xx胺并将该混合物于25℃下再搅拌2小时。以二氯甲烷稀释该溶液并用水萃取。然后将其进行硅胶色谱并将残留物溶于丙酮中,与HCl***溶液混合并分离所生成的沉淀物。产量:0.09g淡黄色固体。
实施例166
将0.1g的化合物Z10、0.11g的TBTU、0.14mL的DIPEA溶于2mL二甲基甲酰胺中并于50℃下搅拌3小时。然后加入55mg的4-吗啉代甲基苯胺。再于17小时内将该反应冷却至环境温度。真空中去除二甲基甲酰胺,将残留物溶解于二氯甲烷中并用水萃取。然后将其进行硅胶色谱分离并使产物自乙酸乙酯和***中结晶。产量:0.06g淡黄色结晶。
实施例81
将0.2g的化合物Z4、0.2g的TBTU、0.1mL的DIPEA溶于10mL二氯甲烷中并于25℃下搅拌30分钟。然后加入0.1g的1-甲基-4-氨基哌啶并于25℃下将该混合物再搅拌17小时。用碳酸钾水溶液萃取该溶液并蒸发。用***使产物结晶。产量:0.16g白色结晶。
实施例162
将0.1g的化合物Z5、0.07g的TBTU、0.15mL的DIPEA溶于5mL二氯甲烷中并于25℃下搅拌20分钟。然后加入0.04g 1-甲基-4-氨基哌啶并将混合物于25℃下再搅拌2小时。再用15mL二氯甲烷稀释该溶液并用20mL水萃取。将残留物溶于MeOH和丙酮中并与1mL HCl***溶液混合并蒸发。使用***、乙酸乙酯和少量MeOH结晶得到产物。产量:0.1g白色结晶。
实施例88
将0.1g的化合物Z6、0.12g的TBTU、0.12mL的DIPEA溶于10mL二氯甲烷中并于25℃下搅拌30分钟。然后加入0.04g 1-甲基-4-氨基哌啶并将该混合物于25℃下再搅拌2小时。然后用10mL二氯甲烷稀释该溶液并用10mL水萃取。使用***、乙酸乙酯和石油醚结晶获得产物。产量:0.6g白色结晶。
实施例89
将0.1g的化合物Z6、0.08g的TBTU、0.08mL的DIPEA溶于10mL二氯甲烷中并于25℃下搅拌30分钟。然后加入37μL的N,N-二甲基新戊二胺并将该混合物于25℃下再搅拌2小时。然后用10mL二氯甲烷稀释该溶液并用10mL水萃取。然后将该产物进行硅胶色谱分离并使用乙酸乙酯、***和石油醚结晶。产量:0.005g白色结晶。
实施例26
将0.15g的化合物Z7、0.16g的TBTU、1mL的DIPEA溶于5mL二氯甲烷中并于25℃下搅拌30分钟。然后加入0.1g的4-吗啉代环己胺并将该混合物于25℃下再搅拌17小时。然后将残留物与10mL的10%碳酸钾溶液混合,分离沉淀物并用水洗涤。将沉淀物溶于二氯甲烷并再次蒸发。使用乙酸乙酯使产物结晶。产量:0.1g白色结晶。
实施例9
将150mg的化合物Z9及93mg胺溶于5mL二氯甲烷中并于室温下与160mg的TBTU和1mL的DIPEA搅拌12小时。于真空中将溶剂去除,将残留物与10mL的10%碳酸钾溶液混合。将沉淀物抽滤,用水洗涤,溶于二氯甲烷中,干燥并于真空中将溶剂去除。将残留物从乙酸乙酯中结晶出来。产量:82.0mg。
实施例16
将150mg的化合物Z8及73mg反式-4-哌啶子基-环己胺溶于5mL二氯甲烷中并于室温下与160mg(0.50mmol)的TBTU和1mL的DIPEA搅拌12小时。于真空中将溶剂去除,将残留物与10mL的10%碳酸钾溶液混合。将沉淀物抽滤,用水洗涤,溶于二氯甲烷中,干燥并于真空中将溶剂去除。将残留物从乙酸乙酯中结晶出来。产量:87.0mg。
将100mg的化合物Z9和42mg的3-氨基-1-乙基-吡咯烷溶于10mL二氯甲烷中并于室温下与90mg的TBTU和0.5mL的DIPEA搅拌12小时。于真空中将溶剂去除,将残留物与10mL的10%碳酸钾溶液混合。将沉淀物抽滤,用水洗涤,溶于二氯甲烷中,干燥并于真空中将溶剂去除。将残留物从乙酸乙酯/石油醚中结晶出来。产量:24.0mg。
实施例120
将100mg的化合物Z11和73mg的4-氨基-四氢-4H-吡喃-4-基-哌啶溶于10mL二氯甲烷中并将其于室温下与90mg的TBTU和0.5mL的DIPEA一起搅拌1小时。于真空中将溶剂去除,将残留物与10mL的10%碳酸钾溶液混合。将沉淀物抽滤,用水洗涤,溶于二氯甲烷中,干燥并于真空中将溶剂去除。使残留物自乙酸乙酯/石油醚中结晶。产量:89mg。
实施例212
将150mg的化合物Z5和150mg反式-4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-环己胺(盐酸盐)溶于5mL二氯甲烷中并于室温下与160mg的TBTU和2mL的DIPEA搅拌2小时。于真空中将溶剂去除,将残留物与10mL的10%碳酸钾溶液混合。将沉淀物抽滤,用水洗涤,用二氯甲烷处理,干燥并于真空中将溶剂去除。将残留物经柱(20mL硅胶、300mL乙酸乙酯90/甲醇10+2%浓氨水)纯化。将合适的级分于真空中蒸发并自乙酸乙酯中结晶。产量:140mg。
实施例232
将390mg的化合物Z11和240mg反式-4-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-环己胺溶于2.5mL NMP中并于室温下与482mg的TBTU和1mL三乙胺搅拌2小时。然后加入100mL水和200mg碳酸钾并将沉淀物抽滤,用水洗涤并经硅胶柱纯化。将适当的级分于真空中蒸发,溶于2mL二氯甲烷中,与2mL三氟醋酸混合并于室温下搅拌2小时,再与另外的100mL水和200mg碳酸钾混合并将沉淀物抽滤并用水洗涤。然后经硅胶柱纯化该沉淀物。将合适的级分于真空中蒸发并使残留物自乙醇和浓盐酸中结晶。产量:95mg。
实施例213
将60mg的实施例232的化合物溶于10mL乙酸乙酯中并于室温下与1mL醋酸酐和1mL三乙胺搅拌30分钟。于真空中将溶剂去除,将残留物与水和氨混合,将沉淀的结晶抽滤并以水和少量冷丙酮洗涤。产量:40mg。
实施例218
将1.2g的化合物Z9和0.5g的1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基胺溶于20mL二氯甲烷中并于室温下与1.28g的TBTU和4mL三乙胺一起搅拌12小时。然后加入50mL水和0.5g碳酸钾,分离有机相,干燥并于真空中蒸发。使残留物自乙酸乙酯中结晶,与25mL的1N盐酸和20mL甲醇混合并于50℃下搅拌30分钟。于真空中去除甲醇,将沉淀物抽滤,用水洗涤并干燥。将残留物溶于20mL二氯甲烷中并于室温下与0.5g硫代吗啉和0.5gNaBH(OAc)3搅拌12小时。然后加入与水和碳酸钾,分离有机相,干燥并于真空中将溶剂去除。将残留物于硅胶柱上纯化。将合适的级分于真空中蒸发并用HCl***溶液将氯化氢进行沉淀。产量:86mg反式-异构体;无定形粉末。
实施例187
将溶于5mL二氯甲烷的200mg的化合物Z3与0.1mL二异丙基乙胺和180mg的TBTU混合并搅拌30分钟。然后加入191mg的4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺并将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物与水混合并以二氯甲烷萃取水相。使合并的有机相经Na2SO4干燥并蒸发。残留物以柱色谱法纯化(洗脱液:二氯甲烷/甲醇100∶7)。
产量:128mg(淡黄色结晶)。
表1中所列的式(I)的化合物尤其用类似于前述的方法得到。表1中在各种情况下的缩写X1、X2、X3、X4和X5,代表连接至表1所示通式的位置,代替对应的基团R1、R2、R3、R4和L-R5。
表1
Claims (24)
1.药物组合物,其包括有效量的:
(i)式(I)的化合物
1
其中
R1、R2可为相同或是不同,表示氢或任选取代的C1-C6-烷基,
或
R1和R2一起代表2至5员烷基桥,其可含1至2个杂原子,
R3代表氢或选自任选取代的C1-C12-烷基、C2-C12-链烯基、C2-C12-炔基及C6-C14-芳基的基团,或选自任选取代和/或桥连的C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C7-C12多环烷基、C7-C12多环烯基、C5-C12螺环烷基、含1至2个杂原子的C3-C12杂环烷基及含1至2个杂原子的C3-C12杂环烯基的基团,或
R1及R3或R2及R3一起表示饱和或不饱和的C3-C4-烷基桥,其可含有1个杂原子,
R4表示选自氢、-CN、羟基、-NR6R7及卤素的基团,或
选自任选取代的C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C1-C5-烷氧基、C2-C5-链烯基氧基、C2-C5-炔基氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基和C1-C6-烷基磺酰的基团,
L表示连接基团,其选自任选取代的C2-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C6-C14-芳基、-C2-C4-烷基-C6-C14-芳基、-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、任选桥连的C3-C12-环烷基及含1或2个氮原子的杂芳基,
n代表0或1
m代表1或2
R5代表选自任选取代的吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪羰基、吡咯烷基、莨菪烷基、R8-二酮甲基哌嗪基、4-氧代硫吗啉基、4,4-二氧代硫吗啉基、硫吗啉基,-NR8R9及氮杂环庚基,
R6,R7可为相同或不同,代表氢或C1-C4-烷基,及
R8,R9代表在R5上未被取代的氮取代基,其可为相同或不同,代表氢或选自C1-C6-烷基、-C1-C4-烷基-C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基,C6-C14-芳基、-C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4-烷氧羰基、C6-C14-芳基羰基、C1-C4-烷基羰基、C6-C14-芳甲基氧基羰基、C6-C14-芳基磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基及-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基磺酰基-,
任选以其互变异构体、外消旋物、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式及任选药理上可接受酸加成盐类、溶剂化物、水合物、多晶型物、生理功能性衍生物或其前药的形式;
及
(ii)至少一种另外的化疗剂或天然存在、半合成或合成的治疗剂
2;
任选与一种或多种可药用的赋形剂组合,且任选使其适合于与放射线疗法或放射-免疫疗法共同治疗,以同时、分开或相继使用的组合制剂形式,治疗涉及细胞增殖、癌细胞迁移或凋亡、或血管生成的疾病。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物,其中另外的化疗剂,或天然存在、半合成或合成的治疗剂
2选自下列:合成小分子VEGF受体拮抗剂;小分子生长因子受体拮抗剂;EGF受体及/或VEGF受体及/或整合素受体或其他任何蛋白酪氨酸激酶受体的抑制剂,所述抑制剂不归类为合成小分子之类;针对EGF受体及/或VEGF受体及/或整合素受体或其他任何蛋白酪氨酸激酶受体的抑制剂,所述抑制剂为融合蛋白;与核酸相互作用且归类为烷化剂或铂化合物的一类的化合物;与核酸相互作用,且归类为蒽环类、DNA嵌入剂类或DNA交联剂类的化合物,包括DNA小沟结合化合物;抗代谢物;天然存在、半合成或合成的博来霉素类抗生素;DNA转录酶抑制剂,尤其是拓扑异构酶I或拓扑异构酶II抑制剂;染色质修饰剂;有丝***抑制剂;抗有丝***剂;细胞周期抑制剂;蛋白酶体抑制剂;酶;激素;激素拮抗剂;激素抑制剂;甾族化合物生物合成抑制剂;甾族化合物;细胞因子;低氧选择性细胞毒素;细胞因子抑制剂;淋巴因子;针对细胞因子的抗体;口服及胃肠道外耐受诱导剂;支持剂;化学辐射敏化剂及保护剂;光化学活性药;合成的多核苷酸或寡核苷酸;任选修饰或结合的非甾体类抗炎药;细胞毒性抗生素;靶向生长因子或其受体的抗体;靶向癌细胞表面分子的抗体;金属蛋白酶抑制剂;金属;致癌基因抑制剂;基因转录、或RNA翻译、或蛋白质表达抑制剂;稀土元素复合物;减少由一种或多种ABC转运蛋白介导的透明质酸转运的化合物,及光化学治疗剂。
4.如权利要求1或2所述的药物组合,其中另外的化疗剂,或天然存在、半合成或合成的治疗剂
2,选自下列:VEGF受体的小分子拮抗剂,如瓦塔拉尼(PTK-787/ZK222584)、SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CP-547632、CEP-7055、AG-013736、IM-842或GW-786034;EGFR/HER2双重拮抗剂,如吉非替尼、埃罗替尼、CI-1033或GW-2016;EGFR拮抗剂,如易瑞沙(ZD-1839)、他瑟瓦(OSI-774)、PKI-166、EKB-569、HKI-272或赫赛汀;促***原活化蛋白激酶拮抗剂,如BAY-43-9006或BAY-57-9006;喹唑啉衍生物,如4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉或4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉,或其可药用盐;不归类为合成小分子类的蛋白激酶受体拮抗剂,如阿曲生坦、利妥昔单抗、西妥昔单抗,AvastinTM(贝伐单抗)、IMC-1C11、爱必妥(C-225)、DC-101、EMD-72000、维他新、伊马替尼;蛋白酪氨酸激酶抑制剂,所述抑制剂为融合蛋白,如VEGFtrap;烷化剂或铂化合物,如美法仑、环磷酰胺、氧氮磷杂环己烯、顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂、四铂、异丙铂、丝裂霉素、链佐星、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、白消安、异环磷酰胺、链佐星、噻替派、苯丁酸氮芥;氮芥,如双氯乙基甲胺;乙烯亚胺化合物;烷基磺酸盐;柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、多柔比星脂质体(盐酸多柔比星脂质体)、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、安吖啶、放线菌素D、偏端霉素或其衍生物、纺锤菌素、匹本兹莫、丝裂霉素、CC-1065、多卡霉素、光辉霉素、色霉素、橄榄霉素;酞酰亚胺,如普罗帕脒或二苯乙烯脒;安曲霉素;氮丙啶;亚硝基脲或其衍生物;嘧啶或嘌呤的类似物或拮抗剂,或核苷二磷酸还原酶抑制剂,如阿糖胞苷、5-氟脲嘧啶(5-FU)、培美曲塞、替加氟/尿嘧啶、尿嘧啶芥、氟达拉滨、吉西他滨、卡培他滨、巯嘌呤、克拉屈滨、硫鸟嘌呤、甲氨喋呤、喷司他丁、羟基脲、或叶酸;福来霉素;博来霉素或其衍生物或其盐;CHPP;BZPP;MTPP;BAPP;利苯霉素;吖啶或其衍生物;利福霉素;放线菌素;甲烯土霉素;喜树碱,如伊立替康或托泊替康;安吖啶或其类似物;三环羧酰胺;组蛋白脱乙酰基酶抑制剂,如SAHA、MD-275、曲古抑菌素A、CBHA、LAQ824、或丙戊酸;来源于植物的抗癌药,如紫杉醇(泰素)、多西紫杉醇或泰索帝;长春花生物碱,如诺维本、长春碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨;托酚酮生物碱,如秋水仙碱或其衍生物;大环内酯,如美登素;柄型菌素或根霉素;抗有丝***肽,如拟茎点霉毒素或多拉司他汀;表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物,如依托泊苷或替尼泊苷;斯的甘辛;抗有丝***氨基甲酸酯衍生物,如考布他汀或安非替尼;丙卡巴肼;蛋白酶体抑制剂,如波替单抗;酶,如天门冬酰胺酶,聚乙二醇化天门冬酰胺酶(培门冬酶)或胸苷磷酸化酶抑制剂;孕酮或***,如雌氮芥(T-66)或甲地孕酮;抗雄激素,如氟他胺、康士得、尼鲁米特或醋酸环丙孕酮;芳香酶抑制剂,如氨鲁米特、阿那曲唑、福美坦或来曲唑;GHrH类似物,如亮丙瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林或曲普瑞林;抗***,如他莫昔芬或其枸橼酸盐、屈洛昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬或秦哚昔芬;17β-***衍生物,如ICI 164,384或ICI 182,780、氨鲁米特、福美坦、法倔唑、非那雄胺、酮康唑;LH-RH拮抗剂,如醋酸亮丙瑞林;甾族化合物,如***、***龙、甲泼尼龙、***、布***、氟考龙或氟羟氢化***;干扰素,如干扰素β;白介素,如IL-10或IL-12;抗-TNFα抗体,如依那西普;免疫调节药,如沙立度胺,其R-对映体及S-对映体,及其衍生物,或瑞维米得(CC-5013);白细胞三烯拮抗剂;丝裂霉素C;氮丙啶苯醌,如BMY-42355、AZQ或EO-9;2-硝基咪唑,如米索硝唑、NLP-1或NLA-1;硝吖啶;硝基喹啉;硝基吡唑并吖啶;“双重功能”硝基芳香化合物,如RSU-1069或RB-6145、CB-1954;氮芥的N-氧化物,如氧氮芥;氮芥的金属复合物;抗-CD3或抗-CD25抗体;耐受诱导剂;双磷酸脂或其衍生物,如米诺膦酸或其衍生物(YM-529、Ono-5920、YH-529)、唑来膦酸单水合物、伊班膦酸钠水合物或氯膦酸二钠;硝基咪唑、如甲硝唑、米索硝唑、苄硝唑或尼莫唑;硝基芳基化合物,如RSU-1069;硝酰基或N-氧化物,如SR-4233;卤代嘧啶类似物,如溴去氧尿苷、碘去氧尿苷、硫代磷酸酯,如WR-2721;光化学活性药,如卟菲尔、光敏素;苯并卟啉衍生物;脱镁叶绿甲酯酸衍生物、部花青540(MC-540)或汀易泊普林;反模板或反义RNA或DNA,如奥里莫森;非甾体抗炎药,如乙酰水杨酸、美沙拉秦、布洛芬、萘普生、氟吡洛芬、非诺洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡咯芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、佐美酸、萘丁美酮、双氯芬酸、芬氯酸、阿氯芬酸、溴芬酸、异丁芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、依托度酸、奥匹耐克、甲灭酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼福米酸、托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康、尼美舒利、美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、或非甾体抗炎药的可药用盐;细胞毒性抗生素;靶向癌细胞表面分子的抗体,如阿泊利单抗或1D09C3;金属蛋白酶抑制剂,如TIMP-1或TIMP-2,锌;致癌基因如P53及Rb抑制剂;稀土元素复合物,如镧系杂环复合物;光化疗剂,如PUVA;转录因子复合物ESX/DRIP130/Sur-2的抑制剂;HER-2表达抑制剂,如热休克蛋白HSP90调节剂格尔德霉素,及其衍生物17-烯丙基氨基格尔德霉素或17-AAG;减少通过一种或多种ABC转运蛋白介导的透明质酸转运的化合物,选自P-糖蛋白(P-gp)抑制剂分子或抑制剂肽;MRP1抑制剂;针对ABC转运蛋白且能阻断此转运蛋白的抗体;针对一或多种ABC转运蛋白的反义寡聚物、iRNA、siRNA或适体,或者是选自IM-842、四硫钼酸盐、角鲨胺、克瑞他汀A4、TNP-470、马立马司他、新伐司他、比卡鲁胺、阿巴瑞克、奥瑞格单抗、米妥莫单抗、TLK-286、阿仑单抗、替伊莫单抗、替莫唑胺、地尼白介素-2、阿地白介素、达卡巴嗪、氟尿苷、普卡霉素、米托坦、哌酰溴烷、普卡霉素、他莫昔芬及睾内酪的治疗剂。
5.如权利要求1或2所述的药物组合物,其中另外的化疗剂,或天然存在、半合成或合成的治疗剂
2选自:源自植物的抗癌药,如紫杉醇(泰素)、多西紫杉醇或泰索帝;长春花生物碱,如诺维本、长春碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨;烷化剂或铂化合物,如美法仑、环磷酰胺、氧氮磷杂环己烯、顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂、四铂、异丙铂、丝裂霉素、链佐星、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、白消安、异环磷酰胺、链佐星、噻替派、苯丁酸氮芥;氮芥,如双氯乙基甲胺;免疫调节药,如沙立度胺,其中R-对映体及S-对映体,及其衍生物,或瑞维米得(CC-5013);乙烯亚胺化合物;烷基磺酸盐;柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、多柔比星脂质体(盐酸多柔比星脂质体)、表柔比星、去甲氧基柔红霉素、米托蒽醌、安吖啶、放线菌素D、偏端霉素或其衍生物、纺锤菌素、匹本兹莫、丝裂霉素、CC-1065、多卡霉素、光辉霉素、色霉素、橄榄霉素;phtalanilide,如普罗帕脒或二苯乙烯脒;安曲霉素;氮丙啶;亚硝基脲或其衍生物;嘧啶或嘌呤的类似物或拮抗剂,或核苷二磷酸还原酶抑制剂,如阿糖胞苷、5-氟脲嘧啶(5-FU)、尿嘧啶氮芥、氟达拉滨、吉西他滨、卡培他滨、巯嘌呤、克拉屈滨、硫鸟嘌呤、甲氨喋呤、喷司他丁、羟基脲、或叶酸;吖啶或其衍生物;利福霉素;放线菌素;甲烯土霉素;喜树碱,如依立替康或托泊替康;安吖啶或其类似物;三环羧酰胺;组蛋白脱乙酰基酶抑制剂,如SAHA、MD-275、曲古抑菌素A、CBHA、LAQ824、或丙戊酸;蛋白酶体抑制剂,如波替单抗;VEGF受体的小分子拮抗剂,如瓦塔拉尼(PTK-787/ZK222584)、SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CP-547632、CEP-7055、AG-013736、IM-842或GW-786034;促***原活化蛋白激酶拮抗剂,如BAY-43-9006或BAY-57-9006;EGFR/HER2双重拮抗剂,如吉非替尼、埃罗替尼、CI-1033或GW-2016;EGFR拮抗剂,如易瑞沙(ZD-1839)、他瑟瓦(OSI-774)、PKI-166、EKB-569、HKI-272或赫赛汀;喹唑啉衍生物,如4-[(3-氯4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉或4-[(3-氯4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉,或其可药用盐;转录因子复合物ESX/DRIP130/Sur-2的抑制剂;HER-2表达抑制剂,如热休克蛋白HSP90调节剂格尔德霉素,及其衍生物17-烯丙基氨基格尔德霉素或17-AAG;不归类为合成小分子类的蛋白激酶受体拮抗剂,如阿曲生坦、利妥昔单抗、西妥昔单抗,AvastinTM(贝伐单抗)、IMC-1C11、爱必妥(C-225)、DC-101、EMD-72000、维他新、伊马替尼;P-糖蛋白(P-gp)抑制分子,如唑苏奎达(LY 335973)、及其盐(尤其是三氯化物盐)及多晶型物;环孢霉素A;维拉帕米或其R-异构体;他莫昔芬、奎尼丁、d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、VX-710、PSC833、吩噻嗪、GF120918(II)、SDZ PSC833、TMBY、MS-073、S-9788、SDZ 280-446、XR(9051),及这些物质的功能性衍生物、类似物及异构体;或靶向癌细胞表面分子的抗体,如阿泊利单抗或1D09C3。
6.如权利要求1所述的药物组合物,其中另外的化学治疗剂,或天然存在、半合成或合成的治疗剂
2为喹唑啉衍生物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉或其可药用盐。
7.如权利要求1所述的药物组合,其中另外的化学治疗剂,或天然存在、半合成或合成的治疗剂
2为化合物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉或4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉的二-马来酸盐,或其互变异构体、立体异构体或可药用盐。
8.如权利要求1所述的药物组合,其中另外的化学治疗剂,或天然存在、半合成或合成的治疗剂
2为4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉,或其互变异构体、立体异构体或可药用盐。
9.如权利要求1所述的药物组合,其中另外的化学治疗剂,或天然存在、半合成或合成的治疗剂
2为3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚酮,或其多晶型物、代谢物或可药用盐。
10.如权利要求1所述的药物组合,其中另外的化学治疗剂,或天然存在、半合成或合成的治疗剂
2为3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚酮的单乙磺酸盐。
11.如权利要求1所述的药物组合,其中另外的化学治疗剂,或天然存在、半合成或合成的治疗剂
2为3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮,或其多晶型物、代谢物或可药用盐。
12.如权利要求1所述的药物组合物,其中另外的化学治疗剂,或天然存在、半合成或合成的治疗剂
2选自:依立替康、托泊替康、奥沙利铂、多西紫杉醇、紫杉醇、吉西他滨、培美曲塞、顺铂、卡铂、贝伐单抗、西妥昔单抗、吉非替尼或埃罗替尼。
13.如权利要求1至12中任一项所述的药物组合物在制备用于***疾病的药物中的用途。
14.如权利要求13所述的用途,其中该肿瘤疾病选自实体肿瘤。
15.如权利要求13所述的用途,其中该肿瘤疾病选自:泌尿生殖器癌、肺癌、胃肠癌、头颈癌、恶性间皮细胞瘤、乳腺癌、恶性黑色素瘤、儿童期癌,及骨或软组织肉瘤。
16.如权利要求13所述的用途,其中该肿瘤疾病选自:顽固的或复发的多发性骨髓瘤、急性或慢性骨髓性白血病、骨髓增殖异常综合征、骨髓增殖综合征、急性淋巴细胞白血病、霍奇金氏及非霍奇金氏淋巴瘤。
17.如权利要求1至12中任一项所述的药物组合物制备用于治疗非肿瘤疾病的药物中的用途。
18.如权利要求17所述的用途,其中非肿瘤疾病选自:自身免疫性疾病、糖尿病性视网膜病及类风湿性关节炎。
19.用于治疗涉及细胞增殖、癌细胞迁移或凋亡、或血管生成的疾病的药物组合制剂药盒,其包括治疗有效量的:
(i)如权利要求1或2所限定的式(I)的化合物
1;及
(ii)至少一种如权利要求3至12之中任一项限定的另外的化疗剂或天然存在、半合成或合成的治疗剂
2;
及任选使其适合于与放射线疗法或放射-免疫疗法共同治疗;
其特征在于该式(I)的化合物
1包含在第一室内,并且所述另外的化疗剂或天然存在,半合成或合成治疗剂2包含在第二室内,以便可对需要的患者同时、分开或相继给药。
20.如权利要求19所述的药物组合制剂药盒,其中式(I)化合物
1的制剂是用于口服给药或注射。
21.如权利要求1至12中任一项所述的药物组合物或如权利要求19或20所述的药物组合制剂药盒在制备任选适合用于与放射疗法或放射免疫疗法共治疗以治疗人类或非人类哺乳动物体的涉及细胞增殖、癌细胞迁移或凋亡、或血管生成的疾病的药物中的用途。
22.种有效量的如权利要求1或2所限定的式(I)的化合物
1与至少一种如权利要求3至12任一项限定的另外的化学治疗剂或天然存在、半合成或合成的治疗剂
2的组合在制备任选适合用于与放射疗法或放射免疫疗法共治疗,以同时、分开或相继使用以治疗人类或非人类哺乳动物体的涉及细胞增殖、癌细胞迁移或凋亡、或血管生成的疾病的药物组合制剂中的用途。
23.一种治疗涉及细胞增殖、癌细胞迁移或凋亡、或血管生成的疾病的方法,该方法包括以任选适合与放射疗法或放射免疫疗法共治疗组合制剂的形式向需要所述治疗的人同时、分开或相继共给药有效量的:
(iii)如权利要求1或2所限定的式(I)的化合物
1;及
(iv)至少一种如权利要求3至12中任一项限定的另外的化学治疗剂或天然存在、半合成或合成的治疗剂。
24.如权利要求13至18,21或22中任一项所述的用途,其特征在于该式(I)的化合物
1,或其多晶型物、水合物、代谢物或可药用盐是间歇给药或以每日剂量给药,以便血浆中活性物质浓度于至少12小时给药间隔介于10至5000nM之间。
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