CN114315900B - 3-芳基吡唑并嘧啶类衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类新的3‑芳基吡唑并嘧啶类衍生物、其制备方法以及其在医药中的应用。具体地说，本发明涉及一类通式(I)所示的新的3‑芳基吡唑并嘧啶类衍生物、其制备方法以及其本身或含有此类衍生物的药物组合物作为治疗剂，特别是作为原肌球蛋白相关激酶(TRK)抑制剂在治疗或预防由TRK介导的相关疾病例如肿瘤中的用途。其中通式(I)中的各取代基(R1、R2、R3)和基团(X)与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及一类新的3-芳基吡唑并嘧啶类衍生物、其制备方法以及其本身或含有此类衍生物的药物组合物作为治疗剂特别是作为原肌球蛋白相关激酶(TRK)抑制剂的用途。
背景技术
原肌球蛋白相关激酶(tropomyosin-receptor kinase，TRK，也可以称为“原肌球蛋白受体激酶”)是一类神经生长因子受体，存在于多种组织中，在细胞的增值、分化、存活过程中起到重要的作用。TRK属于受体酪氨酸激酶家族，主要包括TRKA、TRKB和TRKC，分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码而成。
每个TRK都有与其相对应的神经营养因子配体。TRKA的配体为NGF(nerve growthfactor)，TRKB的配体包括BDGF(brain-derived growth factor)和NT-4/5(neurotrophin-4/5)，TRKC的配体是NT-3。这些神经营养因子特异性地结合TRKs，引发受体的二聚化以及激酶特定酪氨酸残基的磷酸化，从而激活下游信号通路包括Ras/MAPK、PLCγ/PKC和PI3K/AKT，进而调控细胞的增殖、分化、代谢、凋亡等一系列生理过程。
TRK信号通路通常情况下被精确调控，而当它因基因融合、蛋白质的过度表达或单核苷酸突变等因素被异常激活时，则会导致多种肿瘤的发生且不依赖于肿瘤的组织来源和类型。基因组学的迅猛发展让越来越多的NTRK融合基因被发现，例如ETV6-NTRK3、MPRIP-NTRK1、CD74-NTRK1等。开发TRK抑制剂可以治疗NTRK融合蛋白的各种肿瘤，例如肺癌、恶性血液病、***癌、乳腺癌、卵巢癌、脑胶质瘤、胰腺癌、肝胆管型肝癌、***状甲状腺癌、结肠癌、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤等，具有巨大的潜力和广阔的市场前景。然而，在临床试验阶段已经发现有部分患者在持续给药时出现了耐药现象，并被证实是由NTRK突变引起，例如NTRK1的G595R或G667C突变。而新一代TRK激酶抑制剂的研制有望解决这些问题。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于开发结构类型新颖的具有更好成药性的新一代TRK激酶抑制剂化合物。发现具有通式(I)所示结构的化合物或其非对映异构体及其药学上可接受的盐，作为新一代TRK激酶抑制剂具有优异的效果和作用。
第一方面，本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体及其药学上可接受的盐：
其中：
X选自N或CH；
R1、R2独立地选自氢原子、卤素、C1～3烷基或C1～3烷氧基；
R3选自氢原子、卤素、氰基、C1～3烷基、C3～6环烷基或C1～3烷氧基。
优选地，X选自N或CH；
R1、R2独立地选自氢原子或卤素；
R3选自氢原子、卤素或氰基。
进一步优选地，X选自N或CH；
R1、R2独立地选自氢原子、氟原子或氯原子；
R3选自氢原子、氟原子或氰基。
更进一步优选地，所述化合物选自：
(R)-(3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
(R)-4-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(二甲基磷酰基)苄腈；
(R)-5-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(二甲基磷酰基)苄腈；
(R)-(4-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)二甲基氧化膦；
(R)-2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-5-(二甲基磷酰基)异烟碱腈；
(R)-5-(5-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(二甲基磷酰基)苄腈；
(R)-5-(5-(2-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(二甲基磷酰基)苄腈。
第二方面，本发明提供一种药物组合物，包括通式(I)所示的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体及其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
第三方面，本发明提供通式(I)所示的化合物或其非对映异构体及其药学上可接受的盐或者上述药物组合物，在制备用于预防和/或治疗原肌球蛋白相关激酶介导的疾病的药物中的用途。
所述药物可为原肌球蛋白相关激酶抑制剂。又，所述药物可用于预防和/或治疗原肌球蛋白相关激酶基因扩增、过表达、突变、或融合导致的原肌球蛋白相关激酶功能异常的相关疾病。又，所述疾病包括但不限于癌症，例如肺癌、恶性血液病、***癌、乳腺癌、卵巢癌、脑胶质瘤、胰腺癌、肝胆管型肝癌、***状甲状腺癌、结肠癌、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤。
具体实施方式
通过下述实施方式进一步说明本发明，应理解，下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本发明。
除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链或支链基团。优选含有1至5个碳原子的烷基。更优选含有1至3个碳原子的烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基。
各种含碳氢结构部分的碳原子含量由该部分的标有最小和最大碳原子数目的前缀表示，即前缀Ci～j表示该部分的碳原子数为整数“i”至整数“j”(包括i和j)。因此，例如，C1～3烷基是指1至3个碳原子的烷基(包括1和3)。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
除非特别说明，本发明中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的异构体，例如互变异构体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式。
术语“本发明化合物”指通式(I)所示的化合物。该术语还包括通式(I)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
术语“药学上可接受的载体”表示能用于制备药物组合物的载体，它们一般是安全的、无毒性的，不是生物上或其他方面不期待的，且包括能被动物和人类药学上接受的载体。在说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的载体”包括一种或一种以上的这类载体。
术语“含有”、“包含”或“包括”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
术语“预防”例如是指在可能暴露或预先处置于疾病但尚未经历或显示疾病症状的哺乳动物中使疾病临床症状不发展。
术语“治疗”可指抑制疾病，例如阻止或降低疾病或其临床症状的发展，或者缓解疾病，例如使疾病或其临床症状退化。
通式(I)化合物
其中：
X选自N或CH；
R1、R2独立地选自氢原子、卤素、C1～3烷基或C1～3烷氧基；
R3选自氢原子、卤素、氰基、C1～3烷基、C3～6环烷基或C1～3烷氧基。
本发明一些实施方式中，R1、R2独立地选自氢原子或卤素。更优选实施方式中，R1、R2独立地选自氢原子、氟原子或氯原子。
本发明一些实施方式中，R3选自氢原子、卤素或氰基。更优选实施方式中，R3选自氢原子、氟原子或氰基。
本发明一些实施方式中，通式(I)化合物选自表1中所示的化合物。
表1
通式(I)化合物的制备方法具体详见实施例的记载。
通用合成路线
上述合成路线中，化合物从左至右依次标记为式I-1化合物、式I-2化合物、式I-3化合物，各步骤从左至右依次为步骤(a)、步骤(b)。
其中，X、R1、R2、R3的定义如上所述。
步骤(a)中，用式I-1化合物和合成路线中相应的片段(标记为A)反应，得到式I-2化合物。
式I-1化合物和A的摩尔比可为1：(0.8～3.0)。反应溶剂可为二甲亚砜、1,4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺等。步骤(a)的反应温度可以由本领域技术人员适当设定，例如80～130℃。该反应可在氟化钾存在的条件下进行。式I-1化合物和氟化钾的摩尔比为1：(2.0～6.2)。
步骤(b)中，将式I-2化合物和合成路线中相应的片段(标记为B)反应，得到式I-3化合物。
式I-2化合物与B的摩尔比可为1：(0.8～3.0)。反应溶剂可为1,4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺等。步骤(b)可在碳酸钠和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯存在下进行。式I-2化合物、碳酸钠和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯的摩尔比可为1：(1.0～4.0)：(0.05～0.1)。步骤(b)的反应温度可以由本领域技术人员适当设定，例如可为80～120℃。
通式(I)化合物的应用
通式(I)化合物可作为原肌球蛋白相关激酶(TRK)抑制剂。
通式(I)化合物可用于预防和/或治疗TRK基因扩增、过表达、突变、或融合导致的TRK功能异常的相关疾病。
通式(I)化合物可用于预防和/或治疗TRK介导的疾病，包括但不限于癌症例如肺癌、恶性血液病、***癌、乳腺癌、卵巢癌、脑胶质瘤、胰腺癌、肝胆管型肝癌、***状甲状腺癌、结肠癌、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤。
药物组合物
本发明的药物组合物包含有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐、及其药学上可接受的载体或赋形剂或稀释剂。
“有效量”意指本发明化合物：(i)治疗特定疾病、病症或障碍，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述特定疾病、病症或障碍的一或多种症状发作的量。
药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如80，/>20)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括但并不限于：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
本发明的另一方面涉及一种抑制原肌球蛋白相关激酶(TRK)的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐或其药物组合物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的，化合物的纯度是通过液相高压色谱仪(HPLC)测定的。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁共振仪，溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)或氘代甲醇(MeOH-d4)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移以ppm为单位。MS的测定使用安捷伦6120质谱仪。HPLC使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪测定。
在本发明未作特殊说明的情况下，洗脱剂梯度指的是洗脱剂的体积比。
实施例1(R)-(3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦
第一步(3-溴苯基)二甲基氧化膦
将1-溴-3-碘苯(2.81g，10.0mmol)，二甲基氧化磷(1.17g，15.0mmol)，磷酸钾(4.24g，20.0mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(458mg，0.5mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(579mg，1.0mmol)，溶于1，4-二氧六环(40mL)中，在室温下用氮气置换三次。然后在氮气保护下，将反应液在110℃下搅拌14小时。反应完全后将反应混合物过滤后干燥浓缩，残余物通过柱色谱层析法(洗脱剂梯度，石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得到(3-溴苯基)二甲基氧化膦(1.50g，收率64.3％)，白色固体。MS m/z(ESI):233.0[M+1]+。
第二步二甲基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氧化膦依次在100mL茄型瓶中加入(3-溴苯基)二甲基氧化膦(1.50g，6.44mmol)、联硼酸频那醇酯(2.6g，10.2mmol)、醋酸钾(2.5g，25.4mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(208mg，0.254mmol)和1，4-二氧六环(40mL)，置换氩气3次，置于80℃油浴中反应过夜。反应结束后，反应液冷却，倒入水(20mL)中，然后用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(50mL x 3)洗涤，然后使用无水硫酸钠干燥、过滤及浓缩，残留物通过柱层析(洗脱剂梯度，石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化得到二甲基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氧化膦(850mg，收率47.0％)，无色油状物。MS m/z(ESI):281.0[M+1]+。
第三步(R)-3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
将(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(17g，92.8mmol)加入到3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(11g，47.3mmol)和氟化钾(27g，465mmol)在DMSO(100mL)的溶液中，反应液加热至130℃搅拌过夜。反应完成后，反应液冷却至室温后，倾倒入冰水(500mL)中，用乙酸乙酯(200mL x3)萃取。合并有机相后用饱和氯化钠水溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到橙色固体。该固体通过柱层析(洗脱剂梯度，石油醚：乙酸乙酯＝5：1)分离得到(R)-3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(16g，收率66.8％)，浅黄色固体。MS m/z(ESI):379.2[M+1]+。
第四步(R)-(3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦
将(R)-3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(380mg，1mmol)，碳酸钠(318mg，3mmol)和二甲基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氧化膦(280mg，1mmol)加入到1，4-二氧六环/水(10mL/2mL)的溶液中，然后加入Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)。反应液氮气置换除氧后，氮气保护下加热至100℃反应过夜。反应完毕后，反应液冷却至室温，过滤。滤液用乙酸乙酯稀释(100mL)后，然后用饱和氯化钠水溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到浅黄色固体。该固体通过柱层析(洗脱剂梯度，二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离得到(R)-(3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦(45mg，收率9.95％)，白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.77(s,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.62(m,4H),7.24-7.13(m,3H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),3.87-3.75(m,1H),2.67-2.57(m,2H),2.33-2.29(m,2H),1.87-1.83(m,2H),1.70(s,6H)。MS m/z(ESI):453.2[M+1]+。
实施例2(R)-4-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(二甲基磷酰基)苄腈
第一步4-溴-2-(二甲基磷酰基)苄腈
将4-溴-2-碘苄腈(3.08g，10.0mmol)，二甲基氧化磷(1.17g，15.0mmol)，磷酸钾(4.24g，20.0mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(458mg，0.5mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(579mg，1.0mmol)，溶于1，4-二氧六环(40mL)溶液中，在室温下用氮气置换三次。然后在氮气保护下，将反应液在110℃下搅拌14小时；反应完全后将反应混合物过滤后干燥浓缩，残余物通过柱色谱层析法(洗脱剂梯度，石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得到4-溴-2-(二甲基磷酰基)苄腈(1.30g，收率50.4％)，白色固体。MS m/z(ESI):258.0[M+1]+。
第二步2-(二甲基磷酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄腈
依次在100mL茄型瓶中加入4-溴-2-(二甲基磷酰基)苄腈(1.30g，5.03mmol)、联硼酸频那醇酯(2.6g，10.2mmol)、醋酸钾(2.5g，25.4mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(208mg，0.254mmol)和1，4-二氧六环(40mL)，置换氩气3次，置于80℃油浴中反应过夜。反应结束后，反应液冷却，倒入水(20mL)中，然后用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(50mL x 3)洗涤，然后使用无水硫酸钠干燥、过滤及浓缩，残留物通过柱层析(洗脱剂梯度，石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得到2-(二甲基磷酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄腈(550mg，收率35.8％)，白色固体。MS m/z(ESI):306.1[M+1]+。
第三步(R)-4-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(二甲基磷酰基)苄腈
将(R)-3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(380mg，1mmol)，碳酸钠(318mg，3mmol)和2-(二甲基磷酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄腈(305mg，1mmol)加入到二氧六环/水(10mL/2mL)的溶液中，然后加入Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)。反应液氮气置换除氧后，氮气保护下加热至100℃反应过夜。反应完毕后，反应液冷却至室温，过滤。滤液用乙酸乙酯稀释(100mL)后，然后用饱和氯化钠水溶液(100×2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到浅黄色固体。该固体通过柱层析(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离得到(R)-4-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(二甲基磷酰基)苄腈(55mg，收率11.5％)，白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.85(s,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.72(m,3H),7.28-7.23(m,3H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),4.05-3.98(m,1H),2.77-2.67(m,2H),2.35-2.29(m,2H),1.85-1.83(m,2H),1.71(s,6H)。MS m/z(ESI):478.2[M+1]+。
实施例3(R)-5-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(二甲基磷酰基)苄腈
/>
第一步5-溴-2-(二甲基磷酰基)苄腈
将5-溴-2-碘苄腈(3.08g，10.0mmol)，二甲基氧化磷(1.17g，15.0mmol)，磷酸钾(4.24g，20.0mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(458mg，0.5mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(579mg，1.0mmol)，溶于1，4-二氧六环(40mL)溶液中，在室温下用氮气置换三次。然后在氮气保护下，将反应液在110℃下搅拌14小时；反应完全后将反应混合物过滤后干燥浓缩，残余物通过柱色谱层析法(洗脱剂梯度，石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得到5-溴-2-(二甲基磷酰基)苄腈(1.55g，收率60.1％)，白色固体。MS m/z(ESI):258.0[M+1]+。
第二步2-(二甲基磷酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄腈
依次在100mL茄型瓶中加入5-溴-2-(二甲基磷酰基)苄腈(1.55g，6.01mmol)、联硼酸频那醇酯(2.6g，10.2mmol)、醋酸钾(2.5g，25.4mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(208mg，0.254mmol)和1，4-二氧六环(40mL)，置换氩气3次，置于80℃油浴中反应过夜。反应结束后，反应液冷却，倒入水(20mL)中，然后用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(50mL x 3)洗涤，然后使用无水硫酸钠干燥、过滤及浓缩，残留物通过柱层析(洗脱剂梯度，石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化得到2-(二甲基磷酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄腈(600mg，收率32.7％)，白色固体。MS m/z(ESI):306.1[M+1]+。
第三步(R)-5-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(二甲基磷酰基)苄腈
将(R)-3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(380mg，1-mmol)，碳酸钠(318mg，3mmol)和2-(二甲基磷酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄腈(305mg，1mmol)加入到二氧六环/水(10mL/2mL)的溶液中，然后加入Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)。反应液氮气置换除氧后，氮气保护下加热至100℃反应过夜。反应完毕后，反应液冷却至室温，过滤。滤液用乙酸乙酯稀释(100mL)后，然后用饱和氯化钠水溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到浅黄色固体。该固体通过柱层析(洗脱剂梯度，二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离得到(R)-5-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(二甲基磷酰基)苄腈(65mg，收率13.6％)，白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.86(s,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.72(m,3H),7.25-7.23(m,3H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),4.05-3.98(m,1H),2.77-2.67(m,2H),2.35-2.29(m,2H),1.85-1.83(m,2H),1.73(s,6H)。MS m/z(ESI):478.2[M+1]+。
实施例4(R)-(4-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)二甲基氧化膦
第一步(4-溴-2-氟苯基)二甲基氧化膦
将4-溴-2-氟-1-碘苯(3.00g，10.0mmol)，二甲基氧化磷(1.17g，15.0mmol)，磷酸钾(4.24g，20.0mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(458mg，0.5mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(579mg，1.0mmol)，溶于1，4-二氧六环(40mL)溶液中，在室温下用氮气置换三次。然后在氮气保护下，将反应液在110℃下搅拌14小时；反应完全后将反应混合物过滤后干燥浓缩，残余物通过柱色谱层析法(洗脱剂梯度，石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得到(4-溴-2-氟苯基)二甲基氧化膦(1.60g，收率63.4％)，白色固体。MS m/z(ESI):252.0[M+1]+。
第二步(2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)二甲基氧化膦
依次在100mL茄型瓶中加入(4-溴-2-氟苯基)二甲基氧化膦(1.50g，5.95mmol)、联硼酸频那醇酯(2.6g，10.2mmol)、醋酸钾(2.5g，25.4mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(208mg，0.254mmol)和1，4-二氧六环(40mL)，置换氩气3次，置于80℃油浴中反应过夜。反应结束后，反应液冷却，倒入水(20mL)中，然后用乙酸乙酯(100mL x3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(50mL x 3)洗涤，然后使用无水硫酸钠干燥、过滤及浓缩，残留物通过柱层析(洗脱剂梯度，石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化得到(2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)二甲基氧化膦(600mg，收率33.8％)，白色固体。MSm/z(ESI):299.1[M+1]+。
第三步(R)-(4-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)二甲基氧化膦
将(R)-3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(380mg，1-mmol)，碳酸钠(318mg，3-mmol)和(2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)二甲基氧化膦(300mg，1mmol)加入到二氧六环/水(10mL/2mL)的溶液中，然后加入Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)。反应液氮气置换除氧后，氮气保护下加热至100℃反应过夜。反应完毕后，反应液冷却至室温，过滤。滤液用乙酸乙酯稀释(100mL)后，然后用饱和氯化钠水溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到浅黄色固体。该固体通过柱层析(洗脱剂梯度，二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离得到(R)-(4-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)二甲基氧化膦(55mg，收率11.7％)，白色固体。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.46(s,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.71(m,3H),7.25-7.23(m,3H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),4.05-3.98(m,1H),2.77-2.67(m,2H),2.35-2.29(m,2H),1.85-1.83(m,2H),1.75(s,6H)。MS m/z(ESI):471.2[M+1]+。
实施例5(R)-2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-5-(二甲基磷酰基)异烟碱腈
/>
第一步2-氨基-5-碘异烟碱腈
将2-氨基异烟碱腈(11.9g，10.0mmol)溶解在DMF(30mL)中，加入N-碘代琥珀酰亚胺(2.48g，11.0mmol)后，在室温下搅拌3小时。然后向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水(30mL)溶液，并通过硅藻土过滤混合物，固体用乙酸乙酯(50mL)冲洗。滤液加入饱和亚硫酸钠水溶液(5mL)后分离出有机相，水相用乙酸乙酯(50mL)反萃一次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到浅黄色固体。该固体通过柱层析(洗脱剂梯度，石油醚：乙酸乙酯＝5：1)分离得到2-氨基-5-碘异烟碱腈(9.5g，收率37.3％)，黄色固体。MS m/z(ESI):256.2[M+1]+。
第二步2-氨基-5-(二甲基磷酰基)异烟碱腈
将2-氨基-5-碘异烟碱腈(2.55g，10.0mmol)，二甲基氧化磷(1.17g，15.0mmol)，磷酸钾(4.24g，20.0mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(458mg，0.5mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(579mg，1.0mmol)，溶于1,4-二氧六环(40mL)溶液中，在室温下用氮气置换三次。然后在氮气保护下，将反应液在110℃下搅拌14小时；反应完全后将反应混合物过滤后干燥浓缩，残余物通过柱色谱层析法(洗脱剂梯度，石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得到2-氨基-5-(二甲基磷酰基)异烟碱腈(1.10g，收率56.1％)，黄色固体。MS m/z(ESI):196.2[M+1]+。
第三步2-溴-5-(二甲基磷酰基)异烟碱腈
将2-氨基-5-(二甲基磷酰基)异烟碱腈(604mg，3.1mmol)缓慢添加至质量分数48％氢溴酸(1.9mL)。将混合物冷却至零下2℃，并依次用溴素(0.5mL，9.5mmol)，然后用亚硝酸钠(0.55g，8.0mmol)的水溶液(10mL)处理。搅拌20分钟后，添加质量分数30％氢氧化钠溶液(6mL)。将混合物用***(10mL×3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到浅黄色固体。该固体通过柱层析(洗脱剂梯度，二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离得到2-溴-5-(二甲基磷酰基)异烟碱腈(310mg，收率38.6％)，黄色固体。MS m/z(ESI):259.1[M+1]+。
第四步5-(二甲基磷酰基)-2-(三甲基锡烷基)异烟碱腈
将2-溴-5-(二甲基磷酰基)异烟碱腈(260mg，1.0mmol)溶解到甲苯(6.0mL)溶液中，加入六甲基二锡(654mg，2.0mmol)和四三苯基磷钯(116mg，0.1mmol)。通过氩气置换除氧后，在氩气保护下，反应液在110℃下搅拌5小时。反应完全后将反应混合物过滤后干燥浓缩，残余物通过柱色谱层析法(洗脱剂梯度，石油醚：乙酸乙酯＝3：1)纯化得到5-(二甲基磷酰基)-2-(三甲基锡烷基)异烟碱腈(150mg，收率43.7％)，黄色固体。MS m/z(ESI):345.2[M+1]+。
第五步(R)-2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-5-(二甲基磷酰基)异烟碱腈
将5-(二甲基磷酰基)-2-(三甲基锡烷基)异烟碱腈(150mg，0.44mmol)和(R)-3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(190mg，0.50mmol)溶解到甲苯(6.0mL)溶液中，加入四三苯基磷钯(58mg，0.05mmol)。通过氩气置换除氧后，在氩气保护下，反应液在110℃下搅拌5小时。反应完全后将反应混合物过滤后干燥浓缩，残余物通过柱色谱层析法(洗脱剂梯度，二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得到(R)-2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-5-(二甲基磷酰基)异烟碱腈(15mg，收率7.1％)，黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.86(s,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.97-7.79(m,2H),7.65-7.43(m,3H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),4.05-3.98(m,1H),2.77-2.67(m,2H),2.35-2.29(m,2H),1.85-1.83(m,2H),1.74(s,6H)。MS m/z(ESI):479.2[M+1]+。
实施例6(R)-5-(5-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(二甲基磷酰基)苄腈
第一步(R)-3-溴-5-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶将(R)-2-(5-氯-2-氟苯基)吡咯烷(1.86g，9.30mmol)加入到3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(2.16g，9.30mmol)和氟化钾(1.62g，27.9mmol)在DMSO(50mL)的溶液中，反应液加热至130℃搅拌过夜。反应完成后，反应液冷却至室温后，倾倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相后用饱和氯化钠水溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到橙色固体。该固体通过柱层析(洗脱剂梯度，石油醚：乙酸乙酯＝5：1)分离得到(R)-3-溴-5-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.5g，收率68.0％)，浅黄色固体。MS m/z(ESI):395.2[M+1]+。
第二步(R)-5-(5-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(二甲基磷酰基)苄腈
将(R)-3-溴-5-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(396mg，1-mmol)，碳酸钠(318mg，3mmol)和2-(二甲基磷酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄腈(305mg，1-mmol)加入到二氧六环/水(10mL/2mL)的溶液中，然后加入Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)。反应液氮气置换除氧后，氮气保护下加热至100℃反应过夜。反应完毕后，反应液冷却至室温，过滤。滤液用乙酸乙酯稀释(100mL)后，然后用饱和氯化钠水溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到浅黄色固体。该固体通过柱层析(洗脱剂梯度，二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离得到(R)-5-(5-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(二甲基磷酰基)苄腈(65mg，收率12.9％)，白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.56(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.87-7.71(m,3H),7.35-7.28(m,3H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),4.05-3.98(m,1H),2.77-2.67(m,2H),2.35-2.29(m,2H),1.85-1.83(m,2H),1.71(s,6H)。MS m/z(ESI):494.1[M+1]+。
实施例7(R)-5-(5-(2-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(二甲基磷酰基)苄腈
第一步(R)-3-溴-5-(2-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
将(R)-2-(3-氯苯基)吡咯烷(1.69g，9.30mmol)加入到3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(2.16g，9.30mmol)和氟化钾(1.62g，27.9mmol)在DMSO(50mL)的溶液中，反应液加热至130℃搅拌过夜。反应完成后，反应液冷却至室温后，倾倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相后用饱和氯化钠水溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到橙色固体。该固体通过柱层析(洗脱剂梯度，石油醚：乙酸乙酯＝5：1)分离得到(R)-3-溴-5-(2-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.0g，收率56.9％)，浅黄色固体。MS m/z(ESI):377.2[M+1]+。
第二步(R)-5-(5-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(二甲基磷酰基)苄腈
将(R)-3-溴-5-(2-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(378mg，1mmol)，碳酸钠(318mg，3mmol)和2-(二甲基磷酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄腈(305mg，1mmol)加入到二氧六环/水(10mL/2mL)的溶液中，然后加入Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)。反应液氮气置换除氧后，氮气保护下加热至100℃反应过夜。反应完毕后，反应液冷却至室温，过滤。滤液用乙酸乙酯稀释(100mL)后，然后用饱和氯化钠水溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到浅黄色固体。该固体通过柱层析(洗脱剂梯度，二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离得到(R)-5-(5-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(二甲基磷酰基)苄腈(52mg，收率10.9％)，白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.76(s,1H),8.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.51(m,3H),7.35-7.28(m,4H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),4.05-3.98(m,1H),2.77-2.67(m,2H),2.35-2.29(m,2H),1.85-1.83(m,2H),1.73(s,6H)。MS m/z(ESI):476.1[M+1]+。
测试例：化合物对TRKA激酶活性抑制效果的测定
下述实验用以测定本发明化合物对TRKA激酶活性的抑制作用。
1.实验材料
表2
2.实验仪器
全自动多功能多通道酶标仪：MD，SpectraMax i3x
3.试剂配制
(1)1倍的激酶缓冲液工作液(1×Kinase Buffer)配制：取5倍的激酶缓冲液(5×Kinase Buffer)200μl、1M MgCl2储液5μl、1M DTT储液1μl，溶于794μl双蒸水中并混匀，即为1倍的激酶缓冲液。
(2)5μM酪氨酸激酶底物溶液(Substrate-TK solution)配制：用1×KinaseBuffer将Substrate-TK稀释至5μM。按照4μl/孔加入反应板中，Substrate-TK终浓度为1μM。
(3)化合物溶液配制：用1×Kinase Buffer配制2.5×化合物溶液。按照4μl/孔加入反应板中。
(4)75μM ATP：用1×Kinase Buffer将ATP稀释75μM。按照4μl/孔加入反应板中，ATP终浓度为15μM。
(5)TRKA配制：用1×Kinase Buffer将TRKA酶配制1.5ng/μl。按照2μl/孔加入反应板中，TRKA终浓度为3ng/孔。
(6)链霉亲和素配制：用Detection Buffer将荧光素XL166标记的链霉亲和素(Streptavidin-XL66)储液稀释至500nM。按照5μl/孔加入反应板中。
(7)酪氨酸磷酸化抗体配制：用Detection Buffer将穴状化合物(Cryptate)标记的酪氨酸磷酸化抗体(TK-Ab-Cryptate)储液稀释100倍。按照5μl/孔加入反应板中。
3.实验步骤
(1)试剂配制：按上述配制试剂，将TRKA激酶酶(Carna，货号08-186)置于4℃备用，其余试剂平衡到室温。
(2)底物磷酸化：底物-TK-biotin、ATP、酶及一定浓度的化合物在1×KinaseBuffer中混匀(控制反应体系中DMSO的体积百分比浓度为1％)，室温反应40分钟。
(3)特异结合反应：各反应孔中加入10μl经Detection Buffer稀释的Streptavidin-XL665和TK antibody europiμM cryptate混合检测液，室温反应1h。
(4)上机检测：利用Mμltilabel Reader(MD,SpectraMax i3x)多功能检测荧光信号(激发光320nm,发射光615nm，665nm)。
(5)数据分析并作图：利用背景信号孔扣除本底信号值，与全活酶活孔(溶剂对照孔)相比较，计算各化合物对TRKA酶活性的抑制效果；并利用画图分析软件PRISM 6.0作图。
4.数据分析
激发比(ER)＝665nm发射光信号值/615nm发射光信号值
抑制率＝(ER溶剂组―ER样品)/(ER溶剂组―ER空白)×100％
5.实验结果
各实施例化合物的抑制率(IC50)在表3中示出。
表3
| 化合物编号 | IC50(nM) |
| 实施例1 | 102 |
| 实施例2 | 2.5 |
| 实施例3 | 4.7 |
| 实施例4 | 16 |
| 实施例5 | 92 |
| 实施例6 | 2.8 |
| 实施例7 | 9.5 |
从表3可以看出，本发明化合物具有优异的TRKA激酶抑制活性。
Claims (7)
1.一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
X选自N或CH；
R1、R2独立地选自选自氢原子、氟原子或氯原子；
R3选自氢原子、氟原子或氰基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
(R)-(3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯基)二甲基氧化膦；
(R)-4-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(二甲基磷酰基)苄腈；
(R)-5-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(二甲基磷酰基)苄腈；
(R)-(4-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)二甲基氧化膦；
(R)-2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-5-(二甲基磷酰基)异烟碱腈；
(R)-5-(5-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(二甲基磷酰基)苄腈；
(R)-5-(5-(2-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(二甲基磷酰基)苄腈。
3.一种药物组合物，包括权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
4.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗原肌球蛋白相关激酶介导的疾病的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特在于，所述药物为原肌球蛋白相关激酶抑制剂。
6.根据权利要求4所述的用途，其特在于，所述疾病为原肌球蛋白相关激酶基因扩增、过表达、突变、或融合导致的原肌球蛋白相关激酶功能异常的相关疾病。
7.根据权利要求4所述的用途，其特在于，所述疾病为癌症，所述癌症选自肺癌、恶性血液病、***癌、乳腺癌、卵巢癌、脑胶质瘤、胰腺癌、肝胆管型肝癌、***状甲状腺癌、结肠癌、头颈部鳞状细胞癌和黑色素瘤。
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2020
- 2020-09-30 CN CN202011061033.9A patent/CN114315900B/zh active Active
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