CN101172968A - 2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗高血压药物替米沙坦中间体2－正丙基－4甲基－6－(甲基苯并咪唑－2－基)苯并咪唑盐及其制备方法，该中间体未见文献报道，制备反应条件易控制，原料易购，适合大规模生产。该中间体可应用于替米沙坦的制备。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及制备替米沙坦的中间体2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐及其制备方法。
背景技术：
随着医药科技对抗高血压病症的研究，新一代抗高血压药物已逐渐问世，并广泛用于临床。非肽类血管紧张II受体抑制剂，即沙坦类药物，已成为抗高血压的一代新药，该类药物有卓越的疗效和良好的耐受性，对治疗原发性和继发性高血压，以及充血性心衰有较好的效果。对于沙坦类药物的制备也成了关注的问题。替米沙坦是沙坦类药物的一种，该药具有生物利用度高、半衰期长等优点。关于替米沙坦的制备方法已有多种文献报道。J.Med.Chem.(1993)，36(25)，4040-51和国际专利申请WO0063158，CN1412183A，CN1344712A，CN1768044A公布了替米沙坦的合成方法J.Med.Chem.(1993)，36(25)，4040-51和国际专利申请WO0063158，US6770762公开了2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑制备和精制方法。其中2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑是制备替米沙坦的中间体，(但用此作中间体的合成工艺有一些缺陷，原工艺中双咪唑合成时收率和纯度不够理想，同时下一步N烷基化反应不够完全，导致纯化替米沙坦困难)，2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐可替代原2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑进行替米沙坦合成，同时还有利于下一步N烷基化反应，而且并不影响替米沙坦的合成与质量。获得的替米沙坦收率更高，更易纯化。
发明内容：
本发明人所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计新的制备替米沙坦的中间体。
本发明提供一种制备替米沙坦中间体2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐，其结构式如下：
(溶于醇(如甲醇.乙醇等)，不溶于水。
非碱性条件下水解为2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑。
2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯，并咪唑-2-基)苯并咪唑盐需要与强碱(如：LiOH，NAOH，KOH，CSOH等)共生才能稳定。2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐可应用于替米沙坦的合成。
本发明的2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐(mp：198-201℃。)是通过下列方法制得的：
R为LI，NA，K，CS等金属离子，或ROH为有机碱如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等。反应温度为20℃-100℃
本发明方法包括下列步骤：
1、2-正丙基-4甲基-6羧基(甲氧基)苯并咪唑与N-甲基邻苯二胺(或盐酸盐)以PPA(多聚磷酸)或PPA与甲磺酸或甲磺酸与P2O5为溶剂在100℃-160℃反应8～20小时，其中2-正丙基-4甲基-6羧基(甲氧基)苯并咪唑与N-甲基邻苯二胺(或盐酸盐)与溶剂的摩尔比为1∶1.0～1.3∶3～8，生成2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑。然后加入适量蒸馏水，加入盐酸至PH＝1～2，活性炭脱色多次，在用无机碱ROH或有机碱调节PH为12～14。室温下反应1～5小时后过滤，得产物2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐及其盐的混合物。
2、将所得中间体2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐粗品溶解于醇(甲醇，乙醇，异丙醇等)加热回流5-10分钟，趁热过滤，加入适量ROH溶液，冷却，结晶。既可得到2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐。ROH为LiOH，NAOH，KOH，CSOH等无机强碱或甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等有机强碱。
本发明将2-正丙基-4甲基-6羧基(甲氧基)苯并咪唑与N-甲基邻苯二胺(或盐酸盐)反应后，在处理过程中加入过量的碱(如LiOH，NAOH、KOH、CSOH等无机强碱或甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等有机强碱)得到该化合物。该化合物须与ROH共生，才能保持该化合物的稳定性，而ROH正是下一步N烷基化反应所需要的缚酸剂。
使用本发明的中间体2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐与4-溴甲基-2-羧基甲酯联苯)反应制备替米沙坦，具有下列优点：
1、同样的原料，本发明方法获得新中间体的收率高5～10％。
2、在处理得到新的中间体后更易纯化。
3、该中间体用于替米沙坦的合成，还能减少下一步反应碱用量。
4、操作简单，适合大规模生产。
具体实施方式：
下面各实例进一步说明本发明，但不作任何限制。
实例1
1、将100gPPA，21.8g(0.1mol)2-正丙基-4甲基-6(羧基甲氧-基)苯并咪唑和21.5gN-甲基邻苯二胺加入反应瓶中，在N2保护下投料，加热到100℃-160℃，反应8-20小时，降至70-80℃将反应加入200ml水，用盐酸调节PH＝1～2，投入活性炭5-8％，，80℃左右5-10分钟过滤，反复反应，将用NaOH调节PH为12-14，反应数小时，过滤，得中间体粗品2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑钠盐。
2、将上一步产物2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑钠盐粗品溶放入200毫升乙醇中，加热溶解，降温至室温，加入400毫升1N ROH，析出化合物2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑钠盐。50-80℃真空干燥。
3、将上一步产物2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑钠盐投入200毫升二甲基亚砜，搅拌，在室温下加入4-溴甲基-联苯-2-羧酸甲酯33.55克，搅拌14小时，用二氯甲烷萃取(200，100，100)，减压蒸干，加入300毫升甲醇和10％氢氧化钾(240毫升，0.6mol)混和回流6小时，冷却，用80毫升二氯甲烷洗涤，用冰乙酸调至PH＝6，析出大量白色絮沉淀，过滤，干燥得白色替米粗品49.6克，向粗品中加入氯仿100毫升加热回流，活性碳脱色，析晶，过滤，80℃真空干燥得白色纯品替米沙坦(HLPC＞99.0％)41克，精制收率82％。mp261～263℃；1H-NMR(d6-DMSO)δ1.05t，3H)，1.83(m，2H)，2.71(s，3H)，2.94(t，2H)，3.81(s，3H)，5.57(s，2H)，7.16-7.83(m，14H).C33H33N4O2
实例2 制备替米沙坦
1、将100gPPA，21.8g(0.1)2-正丙基-4甲基-6(羧基甲氧-基)苯并咪唑和21.5gN-甲基邻苯二胺加入反应瓶中，在N2保护下投料，加热到100℃-160℃，反应8-20小时，降至70-80℃将反应加入200ml水，用盐酸调节PH＝1～2，投入活性炭5-8％，，80℃左右5-10分钟过滤，反复反应，将用KOH调节PH为12-14，反应数小时，过滤，得中间体粗品2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑钾盐。
2、将上一步产物2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑钾盐粗品放入200毫升乙醇中，加热溶解，降温至室温，加入400毫升1N KOH，析出化合物2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑钾盐。50-80℃真空干燥。
3，将上一步制备的2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑钾盐与27.2克4-溴甲基-2-氰基联苯，10.4克三乙胺与DMF(DMA，二氯甲烷，二氯乙烷)混合，在35-40度反应5-10小时，TLC检测无原料后将反应液倒入冰水600克中，乙酸乙酯提取(300ml*3)，合并有机相，水洗(300ml*2)，干燥，脱溶，再加入石油醚搅拌至固体析出，得粗品45.6克。
4，将上一步的固体45.6克，加入200ml乙二醇，150ml水，12克氢氧化钠，回流反应10小时，TLC检测无原料后，冷却至室温，用盐酸调PH为5～6，有固体析出，过滤，水洗，得替米沙坦粗品，DMF重结晶得44.5克替米沙坦纯品(HLPC＞99.0％)mp261～263℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ1.05t，3H)，1.83(m，2H)，2.71(s，3H)，2.94(t，2H)，3.81(s，3H)，5.57(s，2H)，7.16-7.83(m，14H).C33H33N4O2
实例3
1，将100gPPA，21.8g(0.1)2-正丙基-4甲基-6(羧基甲氧-2-基)苯并咪唑和21.5gN-甲基邻苯二胺加入反应瓶中，在N2保护下投料，加热到100℃-160℃，反应8-20小时，降至70-80℃将反应加入200ml水，用盐酸调节PH＝1～2，投入活性炭5-8％，，80℃左右5-10分钟过滤，反复反应，将用NaOH调节PH为12～14，反应数小时，过滤，得中间体粗品2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑钠盐。
2、将上一步产物2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑钠盐粗品放入200毫升异丙醇中，加热溶解，加入活性碳2克，趁热过滤，滤液中加入200毫升水，降温至室温，析出化合物2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑，过滤，80度真空干燥，得2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑纯品26克(HLPC＞99.5％)。mp：193-195℃。
Claims (3)
1.一种2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐，其特征在于它具有下列结构：
R为Li +，Na +或K+金属离子；溶于醇，不溶于水；在非碱性条件下水解为2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑。
2.一种权利要求1所述2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
1)2-正丙基-4甲基-6羧基(甲氧基)苯并咪唑与N-甲基邻苯二胺或其盐酸盐，以多聚磷酸或多聚磷酸与甲磺酸或甲磺酸与P2O5为溶剂，其中2-正丙基-4甲基-6羧基(甲氧基)苯并咪唑与N-甲基邻苯二胺(或盐酸盐)与溶剂的摩尔比为1∶1.0～1.3∶3～8；在100℃-160℃反应8-20小时，生成2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑，然后加入适量蒸馏水，加入盐酸至pH为1～2，活性炭脱色多次，再用碱ROH或有机碱调节pH为12～14，反应1～5小时后过滤，得产物2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐及其盐的混合物；
2)将所得中间体2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐及其盐的混合物粗品溶解于甲醇、乙醇或异丙醇，加热回流5-10分钟，趁热过滤，加入为苯并咪唑摩尔数1～10倍的LiOH、NAOH，、KOH、CSOH溶液或甲醇钠或乙醇钠，冷却，结晶，过滤，得到2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐。
3.根据权利要求2所述2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐的制备方法，其特征在于该方法步骤1)所述碱ROH为LiOH、NaOH、KOH或SCOH或有机碱为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。
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