CN102850283B - 一类含***基的氨基二硫代甲酸酯化合物、 制备方法及其应用 - Google Patents

一类含***基的氨基二硫代甲酸酯化合物、 制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类含***基的氨基二硫代甲酸酯化合物、其制备方法及其做为一类新的抗肿瘤药物先导化合物的应用，属于药物化学领域。本发明利用点击化学将1,2,3-***活性片段引入到氨基二硫代甲酸酯结构中，简单高效，绿色环保。其具有如下结构通式：

Description

一类含***基的氨基二硫代甲酸酯化合物、 制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含***基的氨基二硫代甲酸酯化合物、它们的制备方法及其作为一类新的抗肿瘤药物先导化合物的应用。
背景技术
点击化学由2001年诺贝尔化学奖获得者美国化学家Sharpless首次提出，目前主要指的是一类Cu(I)催化的叠氮化合物与炔基化合物反应生成1, 2, 3-三氮唑五元环化合物的反应。由于其反应条件温和、产率高，产物后处理简单等诸多优点而在药物先导化合物的优化、化合物库的组建中得到了广泛应用。1, 2, 3-***表现出了多种有趣的生物活性，例如抗菌，抗炎，抗过敏，抗结核，抗HIV活性等。许多上市的药物结构中都具有1, 2, 3-***结构片段，例如β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦（式.1）。最近，其在抗肿瘤药物先导化合物发现中的应用受到越来越多的关注。多个研究小组利用点击化学将1, 2, 3-***和其他药效基团进行连接，合成得到了一些具有优秀抗肿瘤活性的化合物。例如Kamal小组在鬼臼毒素中引入1, 2, 3-***(式.2)，合成得到了一系列抗肿瘤活性优于etoposide的化合物（H.M.Sampath Kumar. European Journal of Medicinal Chemistry.  2011, 46, 1983-1991）。Marvin J. Miller将1,2,3-***和芳酰胺结合(式.3)，发现了一类新型的具有优异抗肿瘤活性的化合物（Marvin J. Miller. J. Med. Chem.  2010 , 53, 3389-3395)。 
                                                     
另外，氨基二硫代甲酸酯类化合物，由于其广泛的生物活性，如具有抗菌、抗炎、杀虫、抗肿瘤、防辐射以及螯合重金属等作用而引起药物化学领域的广泛关注。利用点击化学将1,2,3-***活性片段引入到氨基二硫代甲酸酯结构中，合成新型含***基的氨基二硫代甲酸酯化合物，目前未见相关文献报道。新型含***基结构的氨基二硫代甲酸酯类化合物的合成将丰富点击化学在药物化学领域的应用，拓宽氨基二硫代甲酸酯类化合物的研究领域。同时，对进一步研究新型抗肿瘤药物，开发自主知识产权药物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型具有抗肿瘤活性的含***基的氨基二硫代甲酸酯化合物。
本发明的另一个目的在于提供一种简单高效，绿色环保的合成含***基的氨基二硫代甲酸酯类化合物的方法。
本发明的再一个目的在于提供所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明所述一类含***基的氨基二硫代甲酸酯类化合物分别具有如下通式：
                 
R1为C1-C7的烷基或者C1-C7的取代烷基；R2为H，不同位置的单取代C1-C5的烷基、甲氧基、羟基、氟、氯、溴、三氟甲基或多取代的氟、多取代的氯、多取代溴、多取代的甲氧基等；n=0-4。
通式I中优选：R1为C1-C4的烷基；R2为不同位置的单取代C1-C3的烷基、甲氧基、羟基、氟、氯、溴、三氟甲基或多取代的氟、多取代的氯、多取代溴、多取代的甲氧基等；n=0-2。
通式I中优选如下化合物： I-1：R1=(CH3)3C-, R2=o-F, n=1的衍生物；
I-2：R1=(CH3)3C-, R2=p-Cl, n=1的衍生物；
I-3：R1=(CH3)3C-, R2=o-OH, n=1的衍生物；
I-4：R1=(CH3)3C-, R2=p-Br, n=1的衍生物；
I-5：R1=(CH3)3C-, R2=p-CH3, n=1的衍生物；
I-6：R1=(CH3)3C-, R2=p-OCH3, n=1的衍生物；
I-7:R1=(CH3)3C-, R2=o-CF3, n=1的衍生物；
I-8：R1=(CH3)3C-, R2=m,p-diCl, n=1的衍生物；
I-9：R1=(CH3)3C-, R2=m,p,m-triOCH3, n=1的衍生物；
I-10：R1=(CH3)3C-, R2=o,o-diF, n=1的衍生物；
I-11：R1=(CH3)3C-, R2=m,p-diBr, n=1的衍生物；
I-12：R1= PhCH2-, R2=o-F, n=1的衍生物；
I-13：R1= PhCH2-, R2=p-Cl, n=1的衍生物；
I-14：R1= PhCH2-, R2=p-CH3, n=1的衍生物；
I-15：R1= PhCH2-, R2=p-OCH3, n=1的衍生物；
I-16：R1=(CH3)3C-, R2=o-F, n=0的衍生物；
I-17：R1=(CH3)3C-, R2=p-CF3, n=0的衍生物。
  通式II中优选：R2为不同位置的单取代C1-C3的烷基、甲氧基、羟基、氟、氯、溴、三氟甲基或多取代的氟、多取代的氯、多取代溴、多取代的甲氧基等；n=0-2。
 通式II中优选如下化合物：
II-1：R2=o-F, n=1的衍生物；
II-2：R2=p-Cl, n=1的衍生物；
II-3：R2=p-CH3, n=1的衍生物；
II-4：R2=p-Br, n=1的衍生物；
II-5：R2=p-OCH3, n=1的衍生物；
II-6：R2=m,p-diCl, n=1的衍生物；
II-7：R2=m,p,m-triOCH3, n=1的衍生物；
II-8:R2=o,o-diF, n=1的衍生物；
II-9:R2=m,p-diBr, n=1的衍生物；
II-10：R2=o-CF3, n=0的衍生物。
本发明所述的一类含***基的氨基二硫代甲酸酯类化合物主要通过下列方法制得：
1. 通式（I）的制备方法
有机溶剂中，碱性条件下，将通式（II）的化合物和各种氯甲酸酯发生酰化反应，得通式（I）化合物。所用的有机溶剂为丙酮、N, N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环其中之一或其中任意两种或三种的混合物；所用的碱为吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶（DMAP)、二异丙基乙基胺等有机碱或碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱。反应通常在0-900C之间进行。所得产物经柱层析或者重结晶等提纯得到纯产品。重结晶所用溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或其中两种的混合物。
                    
 式中，R2为H, 不同位置的单取代C1-C5的烷基、甲氧基、羟基、氟、氯、溴、三氟甲基或多取代的氟、多取代的氯、多取代溴、多取代的甲氧基等；n=0-4。
2. 通式（II）的制备方法：
通式（I）中R1=(CH3)3C-，R2为H, 不同位置的单取代C1-C5的烷基、甲氧基、羟基、氟、氯、溴、三氟甲基或多取代的氟、多取代的氯、多取代溴、多取代的甲氧基等；n=0-4时所示化合物在有机溶剂、酸性条件下脱去叔丁氧羰基，得通式（II）化合物。所用的酸为三氟乙酸、氯化氢、溴化氢等；所用的有机溶剂为二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃等；反应温度在-10-600C之间，通常在室温进行。所得产物经柱层析或者重结晶等提纯得到纯产品。
                         
   3. 通式（I）中R1=(CH3)3C-时的制备方法：
有机溶剂中，化合物（IV）和通式（V）中的化合物在CuI/有机碱、CuSO4/抗坏血酸钠或Cu/CuSO4条件下发生1,3-环加成反应，所用的有机碱为三乙胺，二异丙基乙基胺；所用的有机溶剂为乙腈，叔丁醇/水，四氢呋喃/水，N, N-二甲基甲酰胺/水，乙醇/水等；反应温度在0-900C之间，通常在室温进行。所得产物经柱层析或者重结晶等提纯得到纯产品。重结晶所用溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或其中两种的混合物。  
                      
通式（V）中的R2和n与通式（I）的化合物相同。
4. 通式（IV）的制备方法：
溶剂中，将商业可得的叔丁氧羰基单保护哌嗪在碱性条件下和二硫化碳、溴丙炔或者氯丙炔发生亲核反应，所用的碱是碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十一水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺等中的一种；所用的溶剂为丙酮、N, N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环，蒸馏水其中之一或其中任意两种或三种的混合物；所得产物经柱层析或者重结晶等提纯得到纯产品。重结晶所用溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或其中两种的混合物。  
与现有的技术相比，本发明首次利用经典的点击化学将1,2,3-***活性单元与氨基二硫代甲酸酯结合，简单高效，绿色环保的合成含***结构的氨基二硫代甲酸酯类化合物。体外抗肿瘤活性评价结果表明，本发明所提供的含***结构的氨基二硫代甲酸酯类化合物对MCF-7，MGC-803，EC109和PC-3人类肿瘤细胞具有明显的抑制作用，其中通式（I）中R2= o-F; R1=(CH3)3C- ; n=1的化合物体外抗肿瘤活性明显优于5-氟脲嘧啶，可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗肿瘤药物。
 具体实施方式：
为了对本发明进行更好的说明，特举实施例如下：
通式(V)的制备参考以下文献制得：
(a) Ina Wilkening.; Giuseppe del Signore.; C. P. R. Hackenberger. Chem. Commun.  2011, 47, 349-351. (b) Mingyu Hu.; Junqi Li.; ShaoQ Yao. Org. Lett, 2008, 10, 5529-5531.
  实施例 1 中间体（IV）的制备
将CS2（10mmol）逐滴加入到叔丁氧羰基单保护哌嗪（10mmol）和Na3PO4（6mmol）的丙酮溶液中，室温搅拌30分钟后加入溴丙炔（11mmol）搅拌反应，TLC跟踪检测。反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩，浓缩物用二氯甲烷（3×50mL）和饱和食盐水萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物重结晶或柱层析分离得化合物IV。收率92%，白色固体。1H NMR (400 MHz, Actone-d6, δ, ppm): 4.28 (br, 2H), 4.14 (d, 2H, J=2.68Hz), 4.00 (br, 2H), 3.58 (br, 4H), 2.78 (t, 1H, J=2.68Hz), 1.46 (s, 9H); HRMS (ESI) calcd for C13H21N2O2S2 [M+H]+:301.1044, found: 301.1046. 
实施例 2 通式（I）所示，R1=(CH3)3C-, R2=o-F, n=1的衍生物(I-1)的制备
  将化合物IV（5mmol）和2-氟苄基叠氮（5mmol）用THF-H2O (30-30mL)溶解，搅拌下加入五水硫酸铜（0.25mmol），抗坏血酸钠（0.5mmol），室温搅拌反应3-4小时，跟踪监测反应。反应结束后，向反应体系中加入H2O（40mL），反应体系用EtOAc（3×50mL）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物I-1。收率79.0%，白色固体，熔点：109-110oC。IR( KBr, cm-1) ν :3454, 2979, 1693, 1494, 1478, 1279, 1167, 1012, 986, 932, 791, 757, 695; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ , ppm): 7.66 (s, 1H), 7.09-7.38 (m, 4H), 5.55 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.52 (t, 4H, J=5.20Hz), 1.47 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3,δ, ppm): 196.42, 161.72, 159.26, 154.41, 144.00, 130.89, 130.81, 130.51, 130.48, 124.82, 124.78, 122.96, 121.98, 121.84, 115.92, 115.71, 80.63, 47.66, 47.61, 53.4, 31.84, 28.34; HRMS(ESI) calcd for C20H27FN5O2S2 [M+H]+: 452.1590, found: 452.1598.
 实施例 3 通式（I）所示，R1=(CH3)3C-, R2=p-Cl, n=1的衍生物（I-2）的制备
  将化合物IV（3mmol）和4-氯苄基叠氮（3mmol）用THF-H2O（20-20mL）溶解，搅拌下加入五水硫酸铜（0.15mmol），抗坏血酸钠（0.3mmol），加毕室温搅拌反应2-3小时，跟踪监测反应。反应结束后，向反应体系中加入H2O（30mL），反应体系用EtOAc（3×40mL）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物I-2。收率85.5%，白色固体，熔点：177-178oC。IR ( KBr, cm-1) ν :3446, 3130, 2979, 2914, 1678, 1491, 1422, 1224, 1161, 1024, 994, 932, 777, 543, 499; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ, ppm): 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, 2H, J=8.44Hz), 7.20 (d, 2H, J=8.44Hz), 5.45 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.29 (br, 2H), 3.90 (br, 2H), 3.54 (t, 4H, J=5.24Hz), 1.47(s, 9H);13C NMR (100 MHz, CDCl3,δ, ppm): 196.4, 154.4, 144.4, 134.8, 134.1, 129.4, 129.3, 122.8, 80.7, 53.4, 31.7, 28.4; HRMS(ESI) calcd for C20H27ClN5O2S2 [M+H]+: 468.1295, found: 468.1291.  
 实施例 4 通式（I）所示，R1=(CH3)3C-, R2=o-OH, n=1的衍生物（I-3）的制备
将化合物IV（5mmol）和2-羟基苄基叠氮（5mmol）用THF-H2O（30-30mL）溶解，搅拌下加入五水硫酸铜（0.25mmol），抗坏血酸钠（0.5mmol），加毕室温搅拌反应1-2小时，跟踪监测反应。反应结束后，向反应体系中加入H2O（30mL），反应体系用EtOAc（3×50mL）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物I-3。收率78.7%，白色固体，熔点：105-106oC。IR ( KBr, cm-1) ν : 3447, 2975, 1691, 1460, 1423, 1219, 1167, 1039, 935, 788, 746; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ, ppm): 7.59 (s, 1H), 7.34-7.87 (m, 3H), 5.55 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.26 (br, 2H), 3.92 (br, 2H), 3.56 (t, 4H, J=5.24Hz), 1.47 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, acetone-d6,δ, ppm): 195.7, 154.8, 141.9, 133.7, 133.1, 133.1, 130.2, 129.71, 127.7, 123.6, 78.4, 50.8, 31.8, 27.6; HRMS(ESI) calcd for C20H28N5O3S2 [M+H]+: 450.1634, found: 450.1638.
 实施例 5 通式（I）所示，R1=(CH3)3C-, R2=p-Br, n=1的衍生物（I-4）的制备
  将化合物IV（5mmol）和4-溴苄基叠氮（5mmol）用叔丁醇-水（40-40mL）溶解，搅拌下加入五水硫酸铜（0.25mmol），抗坏血酸钠（0.5mmol），加毕室温搅拌反应2-3小时，跟踪监测反应。反应结束后，向反应体系中加入H2O（30mL），反应体系用EtOAc（3×40mL）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物I-4。收率81.7%，白色固体，熔点：145-146oC。IR ( KBr, cm-1) ν :3455, 3123, 2989, 2914, 1688, 1491, 1422, 1224, 1161, 1024, 994, 960, 777, 565; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ, ppm): 7.76 (s, 1H), 7.54(d, 2H, J=8.08Hz), 7.38 (d, 2H, J=8.08Hz), 5.60 (s, 2H), 4.69(s, 2H), 4.28 (br, 2H), 3.92 (br, 2H), 3.55 (t, 4H, J=5.24Hz), 1.48(s, 9H);13C NMR (100 MHz, CDCl3,δ, ppm): 196.4, 155.4, 143.8, 132.9, 131.1, 129.4, 129.8, 121.8, 80.9, 53.5, 32.7, 28.4; HRMS(ESI) calcd for C20H27BrN5O2S2 [M+H]+:512.0790, found: 512.0793
 实施例 6 通式（I）所示，R1=(CH3)3C-, R2=p-CH3, n=1的衍生物（I-5）的制备
  将化合物IV（5mmol）和4-甲基苄基叠氮（5mmol）用乙腈（40mL）溶解，搅拌下加入碘化亚铜（0.5mmol），三乙胺（10mmol），加毕室温搅拌反应4-6小时，跟踪监测反应。反应结束后，将反应体系真空浓缩，浓缩物用EtOAc（50mL）溶解，用稀盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物I-5。收率79.9%，白色固体，熔点：182-183oC。IR ( KBr, cm-1) ν:3454, 2975, 1682, 1457, 1422, 1224, 1078, 994, 933, 867, 772, 524; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ, ppm): 7.55 (s, 1H), 7.16(s, 4H), 5.43 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.29 (br, 2H), 3.91 (br, 2H), 3.51 (t, 4H, J=5.16Hz), 2.35 (s, 3H), 1.47 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3,δ, ppm): 196.5, 154.4, 138.7, 131.6, 129.8, 128.1, 80.6, 54.01, 31.9, 28.4, 21.2; HRMS(ESI) calcd for C21H30N5O2S2 [M+H]+: 448.1841, found: 448.1840.
实施例 7 通式（I）所示，R1=(CH3)3C-, R2=p-OCH3, n=1的衍生物（I-6）的制备
将化合物IV（3mmol）和4-甲氧基苄基叠氮（3mmol）用乙腈（30mL）溶解，搅拌下加入碘化亚铜（0.3mmol），三乙胺（6mmol），加毕室温搅拌反应2-3小时，跟踪监测反应。反应结束后，将反应体系真空浓缩，浓缩物用EtOAc（50mL）溶解，用稀盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用乙酸乙酯重结晶，得产物I-6。收率85.8%，白色固体，熔点：129-130oC。IR ( KBr, cm-1) ν :3502, 3125, 2975,1686, 1542, 1453, 1281, 1173, 1016, 982, 932, 775, 698 ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ, ppm): 7.54 (s, 2H), 7.21 (d, 2H, J=8.0), 6.88 (d, 2H, J=8.0), 5.41 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.29 (br, 2H), 3.90 (br, 2H),3.80 (s, 3H), 3.51 (t, 4H, J=5.2Hz), 1.47 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm): 196.4, 164.0, 161.6, 154.4, 130.5, 130.5, 130.0, 129.9, 116.2, 116.0, 80.7, 53.4, 31.8, 28.3; HRMS (ESI) calcd for C21H30N5O3S2 [M+H]+: 464.1790, found:464.1794.
实施例 8 通式（I）所示，R1=(CH3)3C-, R2=o-CF3, n=1的衍生物（I-7）的制备
  将化合物IV（5mmol）和2-三氟甲基苄基叠氮（5mmol）用乙腈（40mL）溶解，搅拌下加入碘化亚铜（0.5mmol），二异丙基乙基胺（7.5mmol），加毕室温搅拌反应2-3小时，跟踪监测反应。反应结束后，将反应体系真空浓缩，浓缩物用EtOAc（50mL）溶解，用稀盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物I-7。收率81.5%，白色固体，熔点：138-139oC。IR( KBr, cm-1) ν:3454, 2979, 1693, 1494, 1478, 1279, 1167, 1012, 986, 932, 791, 757, 695; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ , ppm): 8.15 (s, 1H), 7.04-7.39 (m, 4H), 5.54 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.30 (br, 2H), 3.91(br, 2H) 3.52 (t, 4H, J=5.24Hz), 1.47(s, 9H); HRMS (ESI) calcd for C21H27F3N5O2S2 [M+H]+: 502.1558, found:502.1559.
实施例9通式（I）所示R1=(CH3)3C-, R2=m,p-diCl, n=1的衍生物（I-8）的制备
  将化合物IV（4mmol）和3,4-二氯苄基叠氮（4mmol）用叔丁醇-水（30-30mL）溶解，搅拌下加入五水硫酸铜（0.8mmol），铜粉（4mmol），加毕室温搅拌反应3-5小时，跟踪监测反应。反应结束后，向反应体系中加入H2O（30mL），反应体系用EtOAc（3×40mL）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物I-8。收率90.2%，白色固体，熔点：153-154oC。IR ( KBr, cm-1) ν:3129, 2984, 1693, 1470, 1347, 1159, 1131, 990, 963, 798, 740, 698, 542 ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ, ppm): 7.64 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J= 8.28), 7.35 (d, 1H, J= 1.96), 7.08 (dd, 1H, J1=2.00, J2=8.24), 5.44 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.30 (br, 2H), 3.91 (br, 2H), 3.52 (t, 4H, J=5.08Hz), 1.47 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3,δ, ppm): 196.3, 154.4, 144.6, 134.8, 133.3, 133.1, 131.1, 129.9, 127.2, 122.9, 80.7, 52.8, 31.7, 28.3; HRMS (ESI) calcd for C20H26Cl2N5O2S2 [M+H]+: 502.0905, found: 502.0900.
实施例10通式（I）所示R1=(CH3)3C-, R2=m,p,m-triOCH3, n=1的衍生物（I-9）的制备
  将化合物IV（5mmol）和3,4,5-三甲氧基苄基叠氮（5mmol）用叔丁醇-水（40-40mL）溶解，搅拌下加入五水硫酸铜（1mmol），铜粉（5mmol），加毕室温搅拌反应3-5小时，跟踪监测反应。反应结束后，向反应体系中加入H2O（30mL），反应体系用EtOAc（3×40mL）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物I-9。收率83.4%，白色固体， 熔点：134-135oC。IR( KBr, cm-1) ν:3453, 2979, 1693, 1494, 1478, 1279, 1167, 1012, 986, 932, 791, 757, 695 ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ, ppm): 7.63 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.30 (br, 2H), 3.91 (br, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 3.55 (t, 4H, J=5.24Hz), 1.48 (s, 9H);HRMS (ESI) calcd for C23H34N5O2S2 [M+H]+: 524.2001, found: 524.2005.
实施例 11 通式（I）所示, R1= (CH3)3C-, R2=o,o-diF, n=1的衍生物（I-10）的制备
  将化合物IV（5mmol）和2,6-二氟苄基叠氮（5mmol）用THF-H2O（30-30mL）溶解，搅拌下加入五水硫酸铜（1mmol），铜粉（5mmol），加毕室温搅拌反应2-3小时，跟踪监测反应。反应结束后，向反应体系中加入H2O（30mL），反应体系用EtOAc（3×40mL）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物I-10。收率78.4%，白色固体， 熔点：141-142oC。IR( KBr, cm-1) ν :3354, 2987, 1689, 1494, 1465, 1279, 1167, 1012, 992, 791, 757, 695; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ, ppm): 7.80 (s, 1H), 6.78-7.69 (m, 3H), 5.54 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.30 (br, 2H), 3.90 (br, 2H), 3.56 (t, 4H, J=5.28Hz), 1.48 (s, 9H);HRMS (ESI) calcd for C20H26F2N5O2S2 [M+H]+:470.1496, found:470.1498.
实施例 12 通式（I）所示, R1= (CH3)3C-, R2=m,p-diBr, n=1的衍生物（I-11）的制备
  将化合物IV（5mmol）和3,4-二溴苄基叠氮（5mmol）用THF-H2O（40-40mL）溶解，搅拌下加入五水硫酸铜（1mmol），铜粉（5mmol），加毕室温搅拌反应3-5小时，跟踪监测反应。反应结束后，向反应体系中加入H2O（30mL），反应体系用EtOAc（3×40mL）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物I-11。收率86.5%，白色固体， 熔点：117-118oC。IR( KBr, cm-1) ν:3467, 2989, 1698, 1494, 1478, 1285, 1167, 1012, 996, 932, 791, 757, 695; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ, ppm): 7.60 (s, 1H), 6.68-7.53 (m, 3H), 5.50 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.30 (br, 2H), 3.91 (br, 2H), 3.55(t, 4H, J=5.20Hz),1.48(s, 9H);HRMS(ESI) calcd for C20H26Br2N5O2S2 [M+H]+:589.9895, found:589.9893.
实施例 13 通式（I）所示, R1= PhCH2-, R2=o-F, n=1的衍生物（I-12）的制备
  将化合物II-1（3mmol）用二氯甲烷（20mL）溶解，加入碳酸钾（3mmol），苄氧羰基氯（3.3mmol），室温搅拌反应至化合物II-I完全消失。反应结束后，将反应体系抽滤，滤液用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物I-12。收率74.6%，白色固体，熔点：138-139oC。IR( KBr, cm-1) ν :3446, 3061, 1686, 1492, 1465, 1422, 1360, 1211, 1095, 791, 761, 693, 584; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.66 (s, 1H), 7.08-7.37 (m, 9H), 5.54 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.30 (br, 2H), 3.95 (br, 2H), 3.61 (t, 4H, J=5.20Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm): 196.61, 161.73, 159.27, 155.04, 143.97, 136.21, 130.94, 130.85, 130.54, 130.51, 128.30, 128.09, 124.84, 124.80, 123.04, 121.93, 121.79, 115.94, 115.73, 67.64, 47.72, 47.68, 43.02, 31.85; HRMS(ESI) calcd for C23H25ClN5O2S2 [M+H]+: 486.1434, found: 486.1432.
实施例 14 通式（I）所示, R1= PhCH2-, R2=p-Cl, n=1的衍生物（I-13）的制备
  将化合物II-2（3mmol）用丙酮（20mL）溶解，加入碳酸钾（3mmol），苄氧羰基氯（3.3mmol），室温搅拌反应至化合物II-2完全消失。反应结束后，将反应体系抽滤，滤液真空浓缩，浓缩物用乙酸乙酯溶解，用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物I-13。收率90.2%，白色固体，熔点：114-115oC。IR ( KBr, cm-1) ν :3446, 3056, 1697, 1511, 1474, 1425, 1360, 1130, 1094, 976, 785, 727, 692, 523; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ, ppm): 7.58 (s, 1H), 7.03-7.32(m, 9H), 5.45 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.29 (br, 2H), 3.94 (br, 2H), 3.59 (t, 4H, J=5.0Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3,δ, ppm): 196.53, 164.04, 161.57, 155.02, 143.97, 136.21, 130.54, 130.51, 129.98, 129.90, 128.60, 128.30, 128.08, 122.84, 116.19, 115.97, 67.62, 53.37, 43.01, 31.85; HRMS (ESI) calcd for C23H24FN5NaO2S2 [M+Na]+: 508.1253, found: 508.1250.
实施例 15 通式（I）所示, R1= PhCH2-, R2=p-CH3, n=1的衍生物（I-14）的制备
  将化合物II-3（3mmol）用丙酮（20mL）溶解，加入三乙胺（3.3mmol），苄氧羰基氯（3.3mmol），室温搅拌反应至化合物II-3完全消失。反应结束后，将反应体系抽滤，滤液真空浓缩，浓缩物用乙酸乙酯溶解，分别用稀盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物I-14。收率81.8%，白色固体，熔点：99-100oC。IR ( KBr, cm-1) ν:3141, 2983, 1686, 1598, 1417, 1325, 1224, 1165, 1037, 993, 936, 858, 806, 771, 698, 540 ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ, ppm): 7.55 (s, 1H), 7.14-7.37(m, 9H), 5.44 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.29(br, 2H), 3.96 (br, 2H), 3.59 (t, 4H, J=5.12Hz), 2.35(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3,δ, ppm): 196.7, 155.0, 138.7, 136.2, 131.6, 129.8, 128.3, 128.1, 122.7, 114.5, 67.6, 54.0, 43.0, 32.0, 21.2; HRMS (ESI) calcd for C24H28N5O2S2 [M+H]+: 482.1684, found: 482.1683.
实施例 16 通式（I）所示, R1= PhCH2-, R2=p-OCH3, n=1的衍生物（I-15）的制备
  将化合物II-5（4mmol）用乙腈（30mL）溶解，加入吡啶（4.4mmol），苄氧羰基氯（4.4mmol），室温搅拌反应至化合物II-5完全消失。反应结束后将反应体真空浓缩，浓缩物用乙酸乙酯溶解，分别用稀盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用乙酸乙酯重结晶，得产物I-15。产率75.5%，白色固体，熔点：113-114oC。IR (KBr, cm-1) ν:3351, 3143, 2952, 1678, 1511, 1474, 1425, 1360, 1130, 1094, 976, 785, 727, 692, 523; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ, ppm):7.53 (s, 1H), 7.31-7.39 (m, 5H), 7.22 (d, 2H, J=8.64 ), 6.89 (d, 2H, J=8.68), 5.40 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.28(br, 2H), 3.89 (br, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.61 (t, 4H, J=5.28Hz);13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm):196.6, 159.9, 155.0, 143.8, 136.2, 129.6, 128.6, 128.3, 128.0, 126.6, 122.5, 114.5, 67.6, 55.4, 53.7, 43.0, 32.0; HRMS (ESI) calcd for C24H28N5O3S2 [M+H]+: 498.1634, found: 498.1639.
实施例 17 通式（I）所示，R1=(CH3)3C-, R2=o-F, n=0的衍生物（I-16）的制备
  将化合物IV（5mmol）和2-氟苯基叠氮（5mmol）用THF-H2O（30-30mL）溶解，搅拌下加入五水硫酸铜（0.25mmol），抗坏血酸钠（0.5mmol），加毕室温搅拌反应2-3小时，跟踪监测反应。反应结束后，向反应体系中加入H2O（30mL），反应体系用EtOAc（3×40mL）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物I-16。产率77.5%，白色固体，熔点：178-179oC。IR ( KBr, cm-1) ν:3447, 3086, 2983, 1694, 1456, 1419, 1224, 1165, 1012, 992, 939, 838, 746, 553; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ, ppm): 8.09 (s, 1H), 7.18-7.69 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 4.32 (br, 2H), 3.93 (br, 2H), 3.56 (t, 4H, J=5.20Hz), 1.47 (s, 9H); HRMS (ESI) calcd for C19H25FN5O2S2 [M+H]+: 438.1434, found: 438.1437.
实施例 18 通式（I）所示, R1=(CH3)3C-, R2=m-CF3, n=0的衍生物（I-17）的制备
  将化合物（IV）（5mmol）和3-三氟甲基苯基叠氮（5mmol）用乙腈（20mL）溶解，搅拌下加入碘化亚铜（0.25mmol），三乙胺（0.5mmol），加毕室温搅拌反应2-3小时，跟踪监测反应。反应结束后，将反应体系真空浓缩，浓缩物用EtOAc（50mL）溶解，分别用稀盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物I-17. 产率 87.6%， 白色固体，熔点：109-110oC。IR ( KBr, cm-1) ν:3142, 2983, 1686, 1598, 1483, 1417, 1325, 1224, 1165, 1071, 1037, 993, 936, 806, 771, 698, 540; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ, ppm): 8.21 (s, 1H), 7.64-8.01 (m, 4H), 4.82 (s, 2H), 4.34 (br, 2H), 3.95 (br, 2H), 3.57 (t, 4H, J=5.24Hz), 1.48 (s, 9H); HRMS (ESI) calcd for C20H25F3N5O2S2 [M+H]+: 488.1402, found: 488.1398. 
实施例 17  通式（II）所示, R2=o-F, n=1的衍生物（II-1）的制备 
  将化合物I-1（2mmol）用二氯甲烷（20mL）溶解，冰浴下加入CF3COOH （40mmol），加毕改为室温搅拌反应，跟踪监测反应。反应结束后，将反应体系减压浓缩，浓缩物用二氯甲烷（30mL）溶解，分别用饱和碳酸氢钠，水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物II-1。收率96.7%，淡黄色固体，熔点：93-94oC。IR ( KBr, cm-1) ν :3138, 2910, 1693, 1474, 1425, 1219, 1132, 1031, 996, 933, 785, 763, 731, 694; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ, ppm): 7.67 (s, 1H), 7.09-7.34 (m, 4H), 5.55 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.30 (br, 2H), 3.93 (br, 2H), 2.94 (t, 4H, J=4.76); HRMS (ESI) calcd for C15H19FN5S2 [M+H]+:352.1066, found: 352.1064.
实施例 18 通式（II）所示, R2=p-Cl, n=1的衍生物（II-2）的制备
  将化合物I-2（2mmol）用二氯甲烷（20mL）溶解，冰浴下加入CF3COOH （40mmol），加毕改为室温搅拌反应，跟踪监测反应。反应结束后，将反应体系减压浓缩，浓缩物用二氯甲烷（30mL）溶解，分别用饱和碳酸氢钠，水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物II-2。收率97.9%，淡黄色固体熔点：138-139oC。IR ( KBr, cm-1) ν:3138, 2910, 1693, 1474, 1425, 1219, 1031, 996, 933, 785, 763, 694; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ, ppm): 7.60 (s, 1H), 7.35 (d, 2H, J=8.12 ), 7.20 (d, 2H, J=8.08 ), 5.45 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.90 (br, 2H), 2.94 (s, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm):196.03, 164.07, 161.60, 144.33, 130.47, 130.44, 129.97, 129.88, 122.74, 116.21, 116.00, 53.41, 45.15, 31.7; HRMS (ESI) calcd for C15H19FN5S2 [M+H]+:352.1066, found: 352.1063.
实施例 19 通式（II）所示, R2=p-CH3, n=1的衍生物(II-3)的制备
  将化合物I-5（2.5mmol）用二氯甲烷（20mL）溶解，冰浴下加入CF3COOH（50mmol），加毕改为室温搅拌反应，跟踪监测反应。反应结束后，将反应体系减压浓缩，浓缩物用二氯甲烷（30mL）溶解，分别用饱和碳酸氢钠，水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物II-3。收率94.0%，淡黄色固体，熔点：74-75oC。IR ( KBr, cm-1) ν:3135, 2910, 1697, 1474, 1425, 1219, 1031, 996, 933, 785, 763, 731, 695; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.56 (s, 1H), 7.16-7.33 (m, 4H), 5.43 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.31 (br, 2H), 3.92 (br, 2H), 2.96 (br, 4H), 2.35 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm):195.82, 138.61, 131.59, 129.74, 128.08, 122.72, 53.96, 31.80, 29.68, 21.17; HRMS (ESI) calcd for C16H22N5S2 [M+H]+:348.1317, found: 348.1319.
实施例20通式（II）所示, R2=p-Br, n=1的衍生物（II-4）的制备
  将化合物I-4（4mmol）用二氯甲烷（40mL）溶解，冰浴下加入CF3COOH（80mmol），加毕改为室温搅拌反应，跟踪监测反应。反应结束后，将反应体系减压浓缩，浓缩物用二氯甲烷（50mL）溶解，分别用饱和碳酸氢钠，水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物II-4。收率95.1%，淡黄色固体，熔点：79-80oC。IR ( KBr, cm-1) ν :3138, 2908, 1697, 1475, 1425, 1384, 1219, 1031, 996, 933, 785, 763, 731, 694; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ, ppm): 7.63 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J=8.28 ), 7.21 (d, 2H, J=8.28 ), 5.47 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.91 (br, 2H), 2.95 (s, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm):195.63, 144.54, 134.71, 133.17, 129.35, 129.27, 122.81, 53.36, 45.61, 31.65; HRMS (ESI) calcd for C15H19ClN5S2 [M+H]+:368.0770, found: 368.0767.
实施例 21 通式（II）所示, R2=p-OCH3, n=1的衍生物（II-5）的制备  
  将化合物I-6（4mmol）冰浴下用氯化氢的1,4-二氧六环溶液（4mol/L, 30mL）溶解，加毕保持冰浴搅拌反应，跟踪监测反应。反应结束后，将反应体系减压浓缩，浓缩物用二氯甲烷（30mL）溶解，分别用饱和碳酸氢钠，水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物II-5。收率98.7%， 淡黄色固体，熔点：95-96oC。IR ( KBr, cm-1) ν :3138, 2910, 1693, 1474, 1425, 1383, 1219, 1031, 996, 933, 785, 763, 694; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ, ppm): 7.55 (s, 1H), 7.24 (d, 2H, J=8.72), 6.91 (d, 2H, J=8.72), 5.42 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.31 (br, 2H), 3.95 (br, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.96 (t, 4H, J=4.64); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm):195.75, 159.89, 144.12, 129.61, 126.61, 122.53, 114.45, 55.34, 53.69, 45.63, 31.79; HRMS (ESI) calcd for C16H22N5OS2 [M+H]+:364.1266, found: 364.1263。
实施例 22 通式（II）所示，R2=m,p-diCl, n=1的衍生物（II-6）的制备
  将化合物I-8（5mmol）冰浴下用氯化氢的1,4-二氧六环溶液（4mol/L, 40mL）溶解，加毕保持冰浴搅拌反应，跟踪监测反应。反应结束后，将反应体系减压浓缩，浓缩物用二氯甲烷（30mL）溶解，分别用饱和碳酸氢钠，水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物II-6。收率95.5%，淡黄色固体，熔点：122-123oC。IR ( KBr, cm-1) ν:3138, 2910, 1693, 1474, 1425, 1219, 1163, 1031, 996, 933, 785, 763, 694; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ, ppm): 7.65 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J=8.28 ), 7.35（d, 1H, J=1.92), 7.10 (dd, 1H, J1=1.96, J2=8.28), 5.44 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.31 (br, 2H), 3.92 (br, 2H), 2.95 (s, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm):195.62, 144.87, 134.79, 133.27, 133.07, 131.09, 129.86, 127.17, 122.92, 52.81, 45.63, 31.56; HRMS (ESI) calcd for C15H18Cl2N5S2 [M+H]+:402.0381, found: 402.0369.
实施例 23通式（II）所示，R2=m,p,m-triOCH3, n=1的衍生物（II-7）的制备
  将化合物I-9（2mmol）冰浴下用氯化氢饱和乙酸乙酯溶液（30mL）溶解，加毕改为室温搅拌反应，跟踪监测反应。反应结束后，将反应体系分别用饱和碳酸氢钠，水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物II-7。收率96.0%，淡黄色固体，熔点：120-121oC。IR ( KBr, cm-1) ν:3138, 2910, 1693, 1474, 1425, 1219, 1031, 996, 933, 785, 763, 694; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ, ppm): 7.64 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.30 (br, 2H), 3.91 (br, 2H), 3.83(s, 3H), 3.82(s, 6H), 2.93(s, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm):195.63, 153.66, 144.42, 138.23, 130.15, 122.83, 105.16, 60.85, 56.23, 54.35, 45.72, 31.68; HRMS (ESI) calcd for C18H26N5O3S2 [M+H]+:424.1477, found: 424.1472.
实施例 24  通式（II）所示，R2=o,o-diF, n=1的衍生物（II-8）的制备
将化合物I-10（3mmol）用氯化氢饱和乙酸乙酯溶液（40mL）溶解，加毕改为室温搅拌反应，跟踪监测反应。反应结束后，将反应体系分别用饱和碳酸氢钠，水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物II-8。收率93.3%，淡黄色固体，熔点：144-145oC。1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ, ppm): 8.10 (s, 1H), 7.50-7.86（m, 3H）, 4.89 (s, 2H), 4.37 (br, 2H), 3.93 (br, 2H), 3.05(s, 4H); HRMS (ESI) calcd for C15H18F2N5S2 [M+H]+:370.0792, found: 370.0795.
实施例 25 通式（II）所示，R2=m,p-diBr, n=1的衍生物（II-9）的制备
将化合物I-11（2.5mmol）用氯化氢饱和乙酸乙酯溶液（30mL）溶解，加毕改为室温搅拌反应，跟踪监测反应。反应结束后，将反应体系分别用饱和碳酸氢钠，水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物II-9。收率94.8%.，淡黄色固体，熔点：187-188oC。1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ, ppm): 8.05 (s, 1H), 7.46-7.58（m, 3H）, 4.86 (s, 2H), 4.34 (br, 2H), 3.95 (br, 2H), 2.98(s, 4H);HRMS(ESI) calcd for C15H18Br2N5S2 [M+H]+:489.9370, found: :489.9374
实施例 26  通式（II）所示，R2= m--CF3, n=0的衍生物（II-10）的制备
将化合物I-17（4mmol）用氯化氢饱和乙酸乙酯溶液（50mL）溶解，加毕改为室温搅拌反应，跟踪监测反应。反应结束后，将反应体系分别用饱和碳酸氢钠，水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物II-10。收率94.0%，淡黄色固体，熔点：131-132oC。1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ, ppm): 8.20 (s, 1H), 8.01 (s, 1H),7.64-7.96（m, 3H）, 4.81 (s, 2H), 4.33 (br, 2H), 3.92 (br, 2H), 2.96(s, 4H); HRMS (ESI) calcd for C15H17F3N5S2 [M+H]+:388.0877, found: 388.0880.
实施例 27上述化合物的抗肿瘤活性测定：
1.实验方法：
样品为实施例所合成的上述化合物、纯化而得；样品储备液：称取3-5 mg样品置于1.5 mL EP管中，然后用DMSO配制成浓度是128×103 μg/mL的溶液，4 °C保存放置，实验时根据所需浓度利用培养基稀释。
2. 初筛
取对数生长期的细胞，消化计数后，用培养基调整细胞密度，以4000-5000个cell/孔接种至96孔板中，每孔150 μL，培养24 h后，弃去培养基，加入用培养基稀释好的药物（50 μg/mL、100 μg/mL），每个浓度设6个复孔，另设空白对照组及阳性对照组。药物作用72 h后，每孔加入20μL MTT，继续培养4 h后，吸去液体，加入150 μL的 DMSO，振荡均匀，酶标仪490 nm处检测吸光度值，计算抑制率，计算公式如下： 
抑制率（%）=（1-给药组吸光度值/空白组吸光度值）×100%  。
50 μg/mL时抑制率大于50%的样品，重新设置浓度进行细筛。即将待测样品以1 μg/mL、2 μg/mL、4 μg/mL、8 μg/mL、16 μg/mL、32 μg/mL、64 μg/mL浓度加入96孔板中，培养72 h后，检测。试验结果采用SPSS软件计算IC50值和相关系数。
3. 实验结果：
      表 1 上述化合物对四种人类肿瘤细胞的抗肿瘤活性评价数据：
  
     a人类胃癌细胞 b人类乳腺癌细胞 c人类***癌细胞 d人类食管癌细胞
 实验结果表明：大部分化合物表现出优良的抗肿瘤活性，尤其是对MGC-803和MCF-7。通式（I）中R2= o-F; R1=(CH3)3C- ; n=1的化合物化合物表现出了优异的广谱抗肿瘤活性，对四种肿瘤细胞的活性均优于5-氟脲嘧啶，可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗癌药物。

Claims (6)

1.一类含***基的氨基二硫代甲酸酯化合物，其特征在于，其为如下化合物：      
   
I-1：R1=(CH3)3C-, R2=o-F, n=1；
I-2：R1=(CH3)3C-, R2=p-Cl, n=1；
I-3：R1=(CH3)3C-, R2=o-OH, n=1；
I-4：R1=(CH3)3C-, R2=p-Br, n=1；
I-5：R1=(CH3)3C-, R2=p-CH3, n=1；
I-6：R1=(CH3)3C-, R2=p-OCH3, n=1；
I-7: R1=(CH3)3C-, R2=o-CF3, n=1；
I-8：R1=(CH3)3C-, R2=m,p-diCl, n=1；
I-9：R1=(CH3)3C-, R2=m,p,m-triOCH3, n=1；
I-10：R1=(CH3)3C-, R2=o,o-diF, n=1；
I-11：R1=(CH3)3C-, R2=m,p-diBr, n=1；
I-12：R1= PhCH2-, R2=o-F, n=1；
I-13：R1= PhCH2-, R2=p-Cl, n=1；
I-14：R1= PhCH2-, R2=p-CH3, n=1；
I-15：R1= PhCH2-, R2=p-OCH3, n=1；
I-16：R1=(CH3)3C-, R2=o-F, n=0；
I-17：R1=(CH3)3C-, R2=p-CF3, n=0。
2.一类含***基的氨基二硫代甲酸酯化合物，其特征在于，其为如下化合物：            
 
II-1：R2=o-F, n=1；
II-2：R2=p-Cl, n=1；
II-3：R2=p-CH3, n=1；
II-4：R2=p-Br, n=1；
II-5：R2=p-OCH3, n=1；
II-6：R2=m,p-diCl, n=1；
II-7：R2=m,p,m-triOCH3, n=1；
II-8：R2=o-CF3, n=0；
II-9:  R2=o,o-diF, n=0；
 II-10: R2=m,p-diBr, n=0 。
3. 制备如权利要求1所述一类含***基的氨基二硫代甲酸酯化合物方法，其特征在于：通过如下步骤实现：
（1）溶剂中，以叔丁氧羰基单保护哌嗪为起始原料，在碱性条件下和二硫化碳、溴丙炔或者氯丙炔发生亲核反应，生成化合物IV；
                          IV   
所用的碱是碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十一水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺中的一种；所用溶剂为丙酮、N, N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环，蒸馏水其中之一或其中任意两种或三种的混合物； 
（2）有机溶剂中，化合物IV和通式（V）所示的化合物在CuI/有机碱、CuSO4/抗坏血酸钠或Cu/CuSO4条件下发生1,3-环加成反应，生成通式（I）R1=(CH3)3C-; R2为H, 不同位置的单取代甲基、甲氧基、羟基、氟、氯、溴、三氟甲基或多取代的氟、多取代的氯、多取代溴、多取代的甲氧基；n=0-1时所示化合物；
所用的有机碱为三乙胺，二异丙基乙基胺；所用有机溶剂为乙腈、叔丁醇/水、四氢呋喃/水，N, N-二甲基甲酰胺/水、乙醇/水；反应温度在0-900C之间；
(3)通式（I）中，R1=(CH3)3C-， R2为H, 不同位置的单取代甲基、甲氧基、羟基、氟、氯、溴、三氟甲基或多取代的氟、多取代的氯、多取代溴、多取代的甲氧基；n=0-1时所示化合物在有机溶剂中、酸性条件下脱去叔丁氧羰基，生成通式（II）所示化合物；所用的酸为三氟乙酸氯化氢或溴化氢；所用的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或1,4-二氧六环；反应温度在-10-600C之间;
（4）有机溶剂中，碱性条件下，通式（II）的化合物和各种氯甲酸酯发生酰化反应，生成通式（I）所示化合物；
所用的有机溶剂为丙酮、N, N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1, 2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环其中之一或其中任意两种或三种的混合物；所用的碱为吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾；反应在0-900C。
4.制备如权利要求2所述一类含***基的氨基二硫代甲酸酯化合物方法，其特征在于：通过如下步骤实现：
通式（I）中，
R1=(CH3)3C-， R2为H, 不同位置的单取代甲基、甲氧基、羟基、氟、氯、溴、三氟甲基或多取代的氟、多取代的氯、多取代溴、多取代的甲氧基；n=0-1时所示化合物在有机溶剂中、酸性条件下脱去叔丁氧羰基，生成通式（II）所示化合物；所用的酸为三氟乙酸、氯化氢或溴化氢；所用的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或1,4-二氧六环；反应温度在-10-600C之间。
5.如权利要求1所述的一类含***基的氨基二硫代甲酸酯化合物在制备药物中的应用，其特征在于，将其做为活性成分，制备成抗胃癌，乳腺癌，食管癌，***癌药物。
6.如权利要求2所述的一类含***基的氨基二硫代甲酸酯化合物的在制备药物中的应用，其特征在于，将其做为活性成分，制备成抗胃癌，乳腺癌，食管癌，***癌药物。
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