CN110372605B - 2-甲硫基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种2‑甲硫基‑4,6‑二氯‑5‑硝基嘧啶的合成方法，合成步骤如下：取用2‑甲硫基‑4,6‑二羟基嘧啶分批加入到发烟硝酸中，室温搅拌1h后，加热进行反应；完成后，降至室温，缓慢倒入冰水中，搅拌1h过滤，水洗滤饼至中性，挖出烘干获得化合物B；将化合物B、三氯氧磷、有机碱混合，进行氯化反应；完成后将混合物冷却减压浓缩去除多余三氯氧磷，加水淬灭后用有机溶剂萃取，干燥，浓缩得到纯品。本发明以市售原料，经过硝化和氯化反应生成纯品；原料有大量商业化供应，廉价易得，辅料可回收套用，明显降低成本的同时，避免了生产过程中有毒物质对环境的污染，提高了操作过程中的安全性；收率大大提高，有效缩短了时间，操作简单，后处理工序得到简化。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种2-甲硫基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的合成方法。
背景技术
嘧啶环是药物、天然产物中最常见的杂环之一。嘧啶类杂环化合物作为合成此类药物的中间体，在医药领域有重要应用，广泛的应用于抗癌药物，抗艾滋病药物等等的研发和临床上。现有2-甲硫基-4,6-二氯-5-5硝基嘧啶的合成方法存在合成路线长、收率低、原料毒性大以及环境污染的缺点。
因此，针对以上问题研制出一种合成线路段、收率高，且具有高安全性的合成方法是本领域技术人员所急需解决的难题。
发明内容
为解决上述问题，本发明公开了一种2-甲硫基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的合成方法。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种2-甲硫基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的合成方法，合成步骤如下： （1）取用2-甲硫基-4,6-二羟基嘧啶分批加入到发烟硝酸中，于室温下搅拌1h后，加
热进行反应；（2）待加热反应完成后，降至室温，缓慢倒入冰水中，搅拌1h后过滤，水洗滤饼至中性，挖出滤饼后，烘干获得化合物B；
（3）将化合物B、三氯氧磷以及有机碱混合，并进行氯化反应；
（4）待氯化反应完成后，将获得混合物冷却减压后浓缩去除多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到纯品；
以上反应式为：
进一步地，步骤（1）中的2-甲硫基-4,6-二羟基嘧啶与发烟硝酸的体积比为1:3。
进一步地，步骤（1）中需加热至50℃反应4h。
进一步地，步骤（3）中的化合物B、三氯氧磷以及有机碱按照质量比1:5-10:0.3-0.7。
进一步地，氯化反应的温度为25-100℃，反应时长为2-5h。
进一步地，步骤（4）中的有机溶剂为三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙基胺，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺，N,N-二甲基吡啶基胺，吡啶，1,8-二氮杂-双环（5,4,0）十一碳烯-7，二环【4.3.0】-1，5-二氮-5-十一烯中的任意一种或者它们的混合物。
进一步地，步骤（4）的具体方法为：待氯化反应完成后，将获得混合物冷却减压后浓缩去除多余的三氯氧磷，将残余物缓慢倒入1kg的碎冰中搅拌1h，用200ml乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗至PH中性，再用饱和氯化钠水溶液洗一次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩得粗品，正己烷重结晶得到纯品。
本发明与现有技术相比，以市售2-甲硫基-4,6-二羟基嘧啶为原料，经过硝化和氯化反应生成2-甲硫基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶；原料有大量商业化供应，廉价易得，辅料可回收套用，明显降低成本的同时，避免了生产过程中有毒物质对环境的污染，提高了操作过程中的安全性；收率大大提高，有效缩短了时间，操作简单，后处理工序得到简化。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明提供的技术方案进行详细说明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1：
本实施例为一种2-甲硫基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的合成方法，合成步骤如下：
（1）取用100g2-甲硫基-4,6-二羟基嘧啶分批加入到300ml发烟硝酸中，于室温下搅拌1h后，加热至50℃反应4h；
（2）待加热反应完成后，降至室温，缓慢倒入冰水中，搅拌1h后过滤，水洗滤饼至中性，挖出滤饼后，烘干获得化合物B110克，纯度大于95%，收率81.3%；
（3）将100g化合物B分散在375ml的三氯氧磷中，室温下滴加50ml三乙胺，待三乙胺滴加完毕，升至回流温度氯化反应2-5h；
（4）待氯化反应完成后，将获得混合物冷却减压后浓缩去除多余的三氯氧磷，将残余物缓慢倒入1kg的碎冰中搅拌1小时，用200ml乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗至PH中性，再用饱和氯化钠水溶液洗一次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩得粗品，正己烷重结晶得到纯品113g，纯度大于98%，收率93.7%。
实施例2：
本实施例为一种2-甲硫基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的合成方法，合成步骤如下：
（1）取用200g2-甲硫基-4,6-二羟基嘧啶分批加入到600ml发烟硝酸中，于室温下搅拌
1h后，加热至50℃反应4h；
（2）待加热反应完成后，降至室温，缓慢倒入冰水中，搅拌1h后过滤，水洗滤饼至中性，挖出滤饼后，烘干获得化合物B240克，纯度大于95%，收率88.75%；
（3）将100g化合物B分散在450ml的三氯氧磷中，室温下滴加60ml二异丙基乙基胺，待二异丙基乙基胺滴加完毕，升至回流温度氯化反应2-5h；
（4）待氯化反应完成后，将获得混合物冷却减压后浓缩去除多余的三氯氧磷，将残余物缓慢倒入1kg的碎冰中搅拌1h，用200ml乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗至PH中性，再用饱和氯化钠水溶液洗一次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩得粗品，正己烷重结晶得到纯品118g，纯度大于98%，收率97.87%。
实施例3：
本实施例为一种2-甲硫基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的合成方法，合成步骤如下：
（1）取用300g2-甲硫基-4,6-二羟基嘧啶分批加入到900ml发烟硝酸中，于室温下搅拌
1h后，加热至50℃反应4h；
（2）待加热反应完成后，降至室温，缓慢倒入冰水中，搅拌1h后过滤，水洗滤饼至中性，挖出滤饼后，烘干获得化合物B340克，纯度大于95%，收率91.12%；
（3）将100g化合物B分散在590ml的三氯氧磷中，室温下滴加70ml N,N-二甲基苯胺，待N,N-二甲基苯胺滴加完毕，升至回流温度氯化反应2-5h；
（4）待氯化反应完成后，将获得混合物冷却减压后浓缩去除多余的三氯氧磷，将残余物缓慢倒入1kg的碎冰中搅拌1h，用200ml乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗至PH中性，再用饱和氯化钠水溶液洗一次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩得粗品，正己烷重结晶得到纯品109g，纯度大于98%，收率90.41%。
最后需要说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制性技术方案，本领域的普通技术人员应当理解，那些对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (5)
1.一种2-甲硫基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的合成方法，其特征在于：合成步骤如下： （1）取用2-甲硫基-4,6-二羟基嘧啶分批加入到发烟硝酸中，于室温下搅拌1h后，加热进行反应；其中，2-甲硫基-4,6-二羟基嘧啶与发烟硝酸的体积比为1:3，需加热至50℃反应4h；
（2）待加热反应完成后，降至室温，缓慢倒入冰水中，搅拌1h后过滤，水洗滤饼至中性，挖出滤饼后，烘干获得化合物B；
（3）将化合物B、三氯氧磷以及有机碱混合，并进行氯化反应；
（4）待氯化反应完成后，将获得混合物冷却减压后浓缩去除多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到纯品；
以上反应式为：
2.根据权利要求1所述的一种2-甲硫基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中的化合物B、三氯氧磷以及有机碱按照质量比1:5-10:0.3-0.7。
3.根据权利要求1所述的一种2-甲硫基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述氯化反应的温度为25-100℃，反应时长为2-5h。
4.根据权利要求1所述的一种2-甲硫基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中的有机碱为三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙基胺，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺，N,N-二甲基吡啶基胺，吡啶，1,8-二氮杂-双环（5,4,0）十一碳烯-7，二环【4.3.0】-1，5-二氮-5-十一烯中的任意一种或者它们的混合物。
5.根据权利要求1所述的一种2-甲硫基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤（4）的具体方法为：待氯化反应完成后，将获得混合物冷却减压后浓缩去除多余的三氯氧磷，将残余物缓慢倒入1kg的碎冰中搅拌1h，用200ml乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗至PH中性，再用饱和氯化钠水溶液洗一次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩得粗品，正己烷重结晶得到纯品。
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