CN104910215B - 一种利用核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液的方法，核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液为核苷经催化酰化裂解、重结晶制备1,2,3,5‑四‑O‑乙酰基‑β‑D‑呋喃核糖后剩余的结晶母液，其中含有1,2,3,5‑四‑O‑乙酰基‑α‑D‑呋喃核糖；将核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液用萃取溶剂进行萃取，得到1,2,3,5‑四‑O‑乙酰基‑α‑D‑呋喃核糖；然后与1,2,4‑三氮唑‑3‑羧酸甲酯在催化剂的作用下进行缩合反应，制备得到利巴韦林缩合物1‑(2,3,5‑三‑O‑乙酰基‑β‑D‑呋喃核糖基)‑1H‑1,2,4‑3‑羧酸甲酯；利巴韦林缩合物经氨解得到利巴韦林。本发明变废为宝，将现有生产工艺中产生的四乙酰核糖结晶母液通过处理和转化，减少了四乙酰核糖生产过程中废液的排放。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种利用核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液的方法，特别是核苷裂解后得到的四乙酰核糖经重结晶后的母液中涉及的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖，该化学成分可以用来制备抗病毒药物利巴韦林。
(二)背景技术
利巴韦林是一种已知的广谱抗病毒药。其主要的工业化生产方法是由1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖与1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯在催化剂的作用下发生缩合反应生成利巴韦林缩合物1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-3-羧酸甲酯，然后经氨解得到利巴韦林。在上述生产过程中，1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖是由核苷(肌苷、腺苷、鸟苷)经催化裂解得到的。反应式如下：
反应液经过滤得到相应的乙酰化碱基和四乙酰核糖。中国专利CN 101701026A和CN 101701027A对此作了详细的公开。本发明对上述二个专利的技术细节及相应的工业化生产过程进行仔细地研究发现，反应液蒸除醋酸和未反应的醋酐后，经重结晶得到固体1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖除外，结晶母液中含有约4.4～8.4％的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖油状物，残留在母液中在生产过程中被弃去。不仅造成浪费，也给环境造成污染。
表1是核苷裂解时制备得到不同构型的四乙酰核糖的收率。
表1核苷裂解不同构型的四乙酰核糖的质量与收率
由表1可知，投入100Kg核苷，除可得到相应的β型四乙酰核糖，还有约4.4～8.4％α型四乙酰核糖。这些α型四乙酰核糖在实际工业生产过程中都是作为废料投到污水处理池中去了。不仅造成浪费，还污染环境。因此，研发一种处理和利用α型四乙酰核糖的方法具有重要意义。
(三)发明内容
本发明目的在于提供一种核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液的利用方法。所述的核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液为核苷经催化酰化裂解、蒸除醋酸和未反应的醋酐、加溶剂重结晶后过滤得到的母液，其中含有α型四乙酰核糖有用成分。本发明是为了变废为宝，使残液中的α型四乙酰核糖得到利用。
本发明采用的技术方案是：
一种利用核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液的方法，所述核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液为核苷经催化酰化裂解、重结晶制备1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖后剩余的结晶母液，所述结晶母液中含有1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖；
所述方法为：核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液用萃取溶剂进行萃取，得到式I所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖；式I所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖与式II所示的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯在催化剂的作用下进行缩合反应，制备得到式III所示的利巴韦林缩合物1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-3-羧酸甲酯；式III所示的利巴韦林缩合物经氨解得到式IV所示的利巴韦林。
所述核苷为肌苷、腺苷、鸟苷，核苷催化酰化裂解的方法可参见CN 101701026A和CN 101701027A。
具体反应式如下式所示：
式I或式III中，Ac表示乙酰基CH3-CO-，这是本领域公知的简写。
进一步，所述方法包括以下步骤：
(1)核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液用萃取溶剂进行萃取，静置分层，取有机层蒸除溶剂得到式I所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖；
所述萃取溶剂为C2～6的酯类化合物、C2～C6的醚类化合物、C1～C4的卤代烃类化合物、C5～C10的脂肪烃类化合物中的一种或两种以上的混合；
进一步，所述的萃取溶剂优选为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯、***、丙醚、异丙醚、叔丁基甲醚、丁醚、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、石油醚、正己烷、正戊烷、正庚烷、环己烷中的一种或两种以上的组合；
更优选所述萃取溶剂为环己烷、石油醚、乙酸乙酯、叔丁基甲醚、二氯甲烷中的一种或两种以上的组合。
所述的萃取溶剂与核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液的体积比一般为1.0～5.0:1.0，优选为2.0～3.0:1.0。一般分三次萃取后合并有机相。
进一步，核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液中含水时，用萃取溶剂进行萃取时可以直接静置分层；核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液中不含水，用萃取溶剂进行萃取时，可加入适量水，使有机相和水相分层。这是本领域技术人员公知的操作。
进一步，所述步骤(1)可按以下方法操作：核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液蒸除结晶溶剂，得到残余液体加入萃取溶剂和水，进行萃取，静置分层，取有机层蒸除溶剂得到式I所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖；
将核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液先蒸除结晶溶剂可以避免结晶溶剂对萃取的影响。
(2)式I所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖与式II所示的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯在催化剂的作用下，130℃～160℃温度下进行缩合反应1.5～3.0小时，反应过程中抽真空除去反应生成的乙酸，反应结束后所得反应液a用甲醇重结晶制备得到式III所示的利巴韦林缩合物1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-3-羧酸甲酯；
所述催化剂为双(对硝基苯基)磷酸酯。
所述式I所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖、式II所示的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯物质的量之比为1.0～1.1:1.0，优选为1.02～1.05:1.0。
所述式I所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖与催化剂双(对硝基苯基)磷酸酯的投料的物质的量之比为1.0:0.01～0.1，优选为1:0.05。
所述的缩合反应的时间反应温度在130℃～160℃之间，优选140℃～150℃，反应时间一般在1.5～3.0小时，优选为2.0～2.5小时。
(3)式III所示的利巴韦林缩合物1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-3-羧酸甲酯加入甲醇溶剂中，在高压反应釜中通入氨气至压力为1.0～15.0大气压，在10～20℃温度下反应12.0～30.0小时，反应结束后所得反应液b后处理制得式IV所示的利巴韦林；
所述步骤(3)中，反应时间为12.0～30.0小时，优选为15.0～20.0小时，反应压力为1.0～15.0大气压，优选为5.0～6.0大气压。
所述甲醇溶剂的体积用量一般以式III所示的利巴韦林缩合物的质量计为2～5mL/g。
所述反应液b后处理方法为：反应结束后，反应液b减压浓缩除去溶剂，剩余物用甲醇或乙醇(优选甲醇)重结晶，制得式IV所示的利巴韦林。
本发明所述的处理和利用核苷裂解后四乙酰核糖结晶后的残液的方法的有益效果主要体现在：
(1)变废为宝。将现有生产工艺中产生的四乙酰核糖结晶母液通过处理和转化，得到广谱抗病毒药物利巴韦林；
(2)减少了四乙酰核糖生产过程中废液的排放；
(3)提供了利用1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖的新思路；
(4)降低了利巴韦林的生产成本；
(5)处理过程操作简便，并且不对环境造成危害，具有明显的实施价值和社会、经济效益。
(四)具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
步骤一：1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖的制备
投料摩尔比为鸟苷:醋酐:甲磺酸＝1:8:0.005
在装有温度计和机械搅拌的250mL的三口烧瓶内，加入42.5g鸟苷、122g醋酐，开启搅拌，加热至回流，待反应物变清，降低反应温度至110℃，加入0.072g甲磺酸，保温反应至反应结束(由TLC确定反应终点)。冷却到20℃，过滤。滤液经减压蒸除醋酸和醋酐，得到糖浆状物质，冷却后加入75mL水和75mL甲醇，搅拌，有固体析出，过滤，得到1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖白色晶体40.2g。取结晶后过滤得到的母液加入环己烷150mL，分三次萃取，然后合并有机相，蒸除环己烷，得到1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖油状液体5.5g，经检测纯度为99.2％(GC)。
步骤二：利巴韦林缩合物1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-***-3-羧酸甲酯的制备
投料摩尔比为1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖:1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯:双(对硝基苯基)磷酸酯为1.05:1:0.05。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL的三口烧瓶内，加入33.4g 1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖、12.7g1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯、1.7g双(对硝基苯基)磷酸酯，开启搅拌，加热至140℃～150℃，边保温边抽真空拉出反应生成的乙酸，2小时后冷却到室温。加入100mL甲醇重结晶。过滤，洗涤，干燥，得到1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-***-3-羧酸甲酯(利巴韦林缩合物)白色固体32.0g。经检测纯度为99.5％(HPLC)，熔点为104℃～106℃。
步骤三：利巴韦林的制备
在250mL高压釜中加入38.5g利巴韦林缩合物和100mL甲醇，通入氨气至5个大气压，保持温度10～20℃，通氨完毕后保温反应18.0小时。然后减压浓缩除去溶剂，加入甲醇溶解，趁热过滤，滤液放入冰箱冷藏室过夜。析出晶体，过滤，烘干，得到利巴韦林白色晶体22.4g，收率91.8％，纯度为99.8％(HPLC)，熔点为166～167℃。
实施例2
步骤一：将鸟苷改为腺苷，投料摩尔比为腺苷:醋酐:甲磺酸＝1：8：0.006，腺苷投料量为53.4g，其他条件同实施例1步骤一。结果得到1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖油状液体7.5g，经检测纯度为99.2％(GC)。
步骤二：同实施例1。结果得到利巴韦林缩合物33.0g。经检测纯度为99.5％(HPLC)。
步骤三：同实施例1。结果得到利巴韦林白色晶体20.8g，收率85.2％，纯度为99.9％(HPLC)。
实施例3
步骤一：将鸟苷改为肌苷，投料摩尔比为肌苷:醋酐:甲磺酸＝1:8:0.006，肌苷投料量为53.6g，其他条件同实施例1步骤一。结果得到1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖油状液体6.5g，经检测纯度为99.2％(GC)。
步骤二：同实施例1。结果得到利巴韦林缩合物34.0g。经检测纯度为99.5％(HPLC)。
步骤三：同实施例1。结果得到利巴韦林白色晶体22.6g，收率92.6％，纯度为99.9％(HPLC)。
实施例4
步骤一：萃取剂改为石油醚，其他条件同实施例1。结果得到1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖油状液体4.6g，经检测纯度为99.2％(GC)
步骤二：同实施例1。结果得到利巴韦林缩合物35.2g。经检测纯度为99.5％(HPLC)。
步骤三：同实施例1。结果得到利巴韦林白色晶体22.5g，收率92.4％，纯度为99.9％(HPLC)。
实施例5
步骤一：萃取剂改为乙酸乙酯，其他条件同实施例1。结果得到1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖油状液体5.6g，经检测纯度为99.2％(GC)
步骤二：同实施例1。结果得到利巴韦林缩合物35.2g。经检测纯度为99.5％(HPLC)。
步骤三：同实施例1。结果得到利巴韦林白色晶体22.5g，收率92.4％，纯度为99.9％(HPLC)。
实施例6
步骤一：萃取剂改为叔丁基甲醚，其他条件同实施例2。结果得到1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖油状液体7.6g，经检测纯度为98.1％(GC)
步骤二：同实施例1。结果得到利巴韦林缩合物37.2g。经检测纯度为99.0％(HPLC)。
步骤三：同实施例1。结果得到利巴韦林白色晶体21.5g，收率88.1％，纯度为97.9％(HPLC)。
实施例7
步骤一：萃取剂改为二氯甲烷，其他条件同实施例2。结果得到1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖油状液体7.3g，经检测纯度为98.1％(GC)
步骤二：同实施例1。结果得到利巴韦林缩合物34.2g。经检测纯度为99.0％(HPLC)。
步骤三：同实施例1。结果得到利巴韦林白色晶体21.8g，收率89.3％，纯度为98.8％(HPLC)。
以上所述仅为本发明的较佳的实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改，等同替换，改进等，均应包含在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种利用核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液的方法，所述核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液为核苷经催化酰化裂解、重结晶制备1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖后剩余的结晶母液，所述结晶母液中含有1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖；
其特征在于所述方法为：核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液用萃取溶剂进行萃取，得到式I所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖；式I所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖与式II所示的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯在催化剂的作用下进行缩合反应，制备得到式III所示的利巴韦林缩合物1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-3-羧酸甲酯；式III所示的利巴韦林缩合物经氨解得到式IV所示的利巴韦林；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(1)核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液用萃取溶剂进行萃取，静置分层，取有机层蒸除溶剂得到式I所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖；
所述萃取溶剂为C2～6的酯类化合物、C2～C6的醚类化合物、C1～C4的卤代烃类化合物、C5～C10的脂肪烃类化合物中的一种或两种以上的混合；
(2)式I所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖与式II所示的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯在催化剂的作用下，130℃～160℃温度下进行缩合反应1.5～3.0小时，反应过程中抽真空除去反应生成的乙酸，反应结束后所得反应液a用甲醇重结晶制备得到式III所示的利巴韦林缩合物1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-3-羧酸甲酯；所述催化剂为双(对硝基苯基)磷酸酯；
(3)式III所示的利巴韦林缩合物1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-3-羧酸甲酯加入甲醇溶剂中，在高压反应釜中通入氨气至压力为1.0～15.0大气压，在10～20℃温度下反应12.0～30.0小时，反应结束后所得反应液b后处理制得式IV所示的利巴韦林。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤(1)中，所述的萃取溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯、***、丙醚、异丙醚、叔丁基甲醚、丁醚、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、石油醚、正己烷、正戊烷、正庚烷、环己烷中的一种或两种以上的组合。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，所述式I所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖、式II所示的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯物质的量之比为1.0～1.1:1.0。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，所述式I所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖与催化剂双(对硝基苯基)磷酸酯的投料的物质的量之比为1.0:0.01～0.1。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，反应温度为140℃～150℃，反应时间为2.0～2.5小时。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中，反应时间为15.0～20.0小时，反应压力为5.0～6.0大气压。
8.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤(1)中，所述的萃取溶剂为环己烷、石油醚、乙酸乙酯、叔丁基甲醚、二氯甲烷中的一种或两种以上的组合。
9.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤(1)按以下方法操作：核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液蒸除结晶溶剂，得到残余液体加入萃取溶剂和水，进行萃取，静置分层，取有机层蒸除溶剂得到式I所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖。
10.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中，所述反应液b后处理方法为：反应结束后，反应液b减压浓缩除去溶剂，剩余物用甲醇或乙醇重结晶，制得式IV所示的利巴韦林。
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