CN102786572A

CN102786572A - 利巴韦林晶c型表征及制备方法与在药品和保健品中应用

Info

Publication number: CN102786572A
Application number: CN2011101271863A
Authority: CN
Inventors: 吕扬; 杜冠华; 邢逞; 杨世颖
Original assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Current assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Priority date: 2011-05-17
Filing date: 2011-05-17
Publication date: 2012-11-21

Abstract

本发明公开了式(I)所示的利巴韦林的一种新晶C型物质状态；利巴韦林晶C型样品的制备方法；以利巴韦林晶C型物质作为活性成分制备的产品，所述产品包括药品和保健品，以及利巴韦林晶C型防治疾病和保健中的应用。

Description

利巴韦林晶C型表征及制备方法与在药品和保健品中应用

技术领域

本发明涉及利巴韦林一种新晶C型物质状态，利巴韦林晶C型样品的制备方法，采用利巴韦林晶C型物质作为活性成分的产品，以及利巴韦林晶C型的用途，属于医药技术领域。

背景技术

利巴韦林，英文名为Ribavirin，分子结构如式(I)所示

利巴韦林是嘌呤三氮唑化合物，为鸟苷、次黄嘌呤核苷类似物，于1972年被合成，1986被美国FDA批准，以喷雾吸入治疗流感病毒和呼吸道合胞病毒感染。2001年被FDA批准治疗HCV，其与干扰素合用，可明显增加干扰素a治疗丙型肝炎的疗效。利巴韦林具有广谱抗病毒活性，对多种RNA或DNA病毒体内外都有抑制作用，如流感病毒、丙型肝炎病毒、乙型脑炎及西尼罗脑炎病毒、副流感病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒、拉萨热病毒、出血热汉坦病毒、甲型肝炎病毒等RNA病毒，以及疱疹病毒、痘病毒、乙型肝炎病毒等DNA病毒^[1.2]。

临床上利巴韦林常用于治疗包括流感的病毒性呼吸道感染、丙肝、手足口病、流行性腮腺炎等^[3]。

通过中国专利检索发现已有专利多数是对利巴韦林不同剂型或复方和用途的保护：

在中国专利CN1418638(公开号)中记载了王登之发明的“治疗流感病毒的利巴韦林口腔崩解片及其制备方法”^[4]。其中涉及发明了一种治疗流感病毒的利巴韦林口腔崩解片及其制备方法。

在中国专利CN 1437936(公开号)中记载了广州贝氏药业有限公司发明的“利巴韦林缓释小丸”^[5]。其涉及发明了一种抗病毒药物的缓释剂型，特别是利巴韦林的缓释小丸及其制备方法以及用该小丸制成的缓释制剂。

在中国专利CN 1457796(公开号)中记载了南昌弘益科技有限公司发明的“利巴韦林吸入粉雾剂及其制备工艺-抗病毒感染”^[6]。其涉及发明了利巴韦林吸入粉雾剂及其制备方法。

在中国专利CN 1452982(公开号)中记载了上海兴康医药研究开发有限公司发明的“用于预防SARS的利巴韦林黏膜给药制剂及制备方法”^[7]。其涉及发明了一种利巴韦林粘膜给药制剂。

在中国专利CN 1446096(公开号)中记载了希克龙制药公司发明的“使用胸腺素、干扰素和利巴韦林治疗丙型肝炎”^[8]。其涉及发明了一种治疗丙型肝炎的方法和药物组合，包括给丙型肝炎患者施用有效量的至少一种胸腺素或有效量的至少一种胸腺素片段，同时给所述丙型肝炎患者联合施用有效量的至少一种干扰素，另外还联合施用有效量的抗病毒剂。

在中国专利CN 1194831(公开号)中记载了李春华；邵建本；任志才发明的“利巴韦林大输液系列制剂”^[9]。其涉及发明了一种药物的特殊剂型。

在中国专利CN 1283117(公开号)中记载了S·M·利波维茨；E·I·斯图帕克；I·A·肖德赖；W·A·瓦迪诺；F·E·波文发明的“利巴韦林口服固体剂型及其制备方法”^[10]。其涉及发明了包含利巴韦林压缩组合物的口服固体剂型，其中所述组合物具有至少0.6g/ml的高堆积密度、以及令人惊奇的快速崩解和溶解速度，并且利巴韦林基本上不含利巴韦林多晶型物，本发明还公开了制备所述固体剂型的方法。

在中国专利CN1309568(公开号)中记载了J·K·奥尔布雷克特发明的“给首次接受抗病毒疗法的G慢性丙型肝炎感染患者施用包括利巴韦林和α干扰素的联合疗法”^[11]。其涉及发明了利巴韦林和α干扰素在制备用于治疗首次接受抗病毒疗法的慢性丙型肝炎感染患者以便根除可检测到的HCV-RNA的药物组合物中的用途，所述的治疗方法包括使用治疗有效量的利巴韦林和治疗有效量的α干扰素治疗20-50周的时间期限的联合疗法。

在中国专利CN 1346633(公开号)中记载了邓英杰发明的“利巴韦林脂质体制剂”^[12]。其涉及发明了抗病毒药利巴韦林的脂质体制剂。

在中国专利CN 1355708(公开号)中记载了C·A·布拉斯；P·W·格吕；E·皮肯发明的“包含利巴韦林与抗氧化剂的HCV联合治疗”^[13]。其通过给予所述患者治疗学上有效量的α-干扰素和利巴韦林联合治疗，其治疗时间足以降低HCV-RNA，同时联合给予治疗学上有效量的抗氧化剂，其治疗时间足以改善利巴韦林相关的溶血，治疗易感病毒感染尤其是慢性丙型肝炎感染患者的方法。

在中国专利CN1368553(公开号)中记载了G·德鲁卡发明的“利巴韦林与干扰素β在脱髓鞘疾病中的联用”^[14]。其涉及发明了涉及利巴韦林与IFN-β联用在治疗和/或预防脱髓鞘疾病如多发性硬化症中的用途。

在中国专利CN101328490(公开号)中记载了陈宁；武改红；徐庆阳；刘淑云发明的“一种微生物转化法生产抗病毒药物利巴韦林的工艺”^[15]。其涉及发明了一种利用枯草芽孢杆菌添加前体物发酵法生产利巴韦林的生产工艺。

在中国专利CN 101366702(公开号)中记载了余定祥发明的“一种可口服或含化的抗病毒药——利巴韦林片及其生产方法”^[16]。其涉及发明了一种可口服或含化的抗病毒药——利巴韦林片及其生产方法。

经文献检索到一篇发表在Acta Crystallogr，Sect.B1976年第32卷第419页关于“利巴韦林多晶型研究”文章^[17]，记载了利用溶剂法制备利巴韦林两种晶型样品的制备方法，利用单晶X射线衍射对不同晶型样品进行了分析。这两种晶型物质状态与本项目申报的晶型不同。

本发明与现有专利或文献存在本质差异，其入点是从利巴韦林的晶型物质存在状态研究入手，通过多晶型筛选技术研究，在药物活性成分的原料层面上寻找、发现利巴韦林固体物质的新晶型种类与状态特征，并将晶型研究与临床和保健应用结合，为寻找、发现、开发具有最佳功效的利巴韦林状态提供基础科学研究数据；同时，也为从利巴韦林固体晶型原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供式(I)所示的利巴韦林的一种新的晶型，即晶C型

本发明要解决的另一个技术问题是提供利巴韦林晶C型物质的制备方法。

本发明要解决的又一个技术问题是提供利巴韦林晶C型成分作为活性成分的产品。

本发明要解决的再一个技术问题是提供利巴韦林晶C型的应用。

具体而言，为解决的技术问题，采用如下的技术方案：

1.利巴韦林晶C型样品形态特征：

1.1利巴韦林晶C型物质状态，当使用粉末X射线衍射分析时(CuK_α辐射)，表现为Height％＝100峰位置在2-Theta＝21.6±0.2°或

处并存在有41个衍射峰其位置分别在2-Theta(°)±0.2°值或

值具有如下表示：

且衍射峰相对强度值允许Height％±10％变化范围(图1)。

1.2利巴韦林晶C型物质状态，它的红外吸收光谱(图2)在3480、3363、3300、3164、3122、3000、2972、2918、2898、1708、1674、1642、1515、1474、1464、1435、1418、1352、1337、1305、1254、1192、1133、1103、1079、1066、1039、1020、1007、990、956、941、892、873、857、814、771、758、721、707、671cm^-1±2cm^-1的吸收峰为利巴韦林晶C型固体物质所呈现的红外光谱特征峰位置。

1.3利巴韦林晶C型物质状态，它的DSC图谱中(图3)当升温速率为每分钟10℃时存在一个Peak吸热峰在107℃±3℃。

1.4利巴韦林晶C型物质状态，它的熔点值为100℃±2℃。

2.利巴韦林晶C型样品的制备方法特征：

2.1本发明提供了一种利巴韦林晶C型样品的制备方法，其特征是使用单一DMSO溶剂在10℃～80℃温度条件下将利巴韦林样品完全溶解后经环境温度10℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空压力条件制备获得利巴韦林晶C型样品。

2.2本发明提供了另外一种利巴韦林晶C型样品的制备方法，其特征是使用DMSO与丙酮、乙腈、乙酸乙酯、氯仿按不同配比混合溶剂***在10℃～80℃温度条件下将利巴韦林样品完全溶解后经10℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空压力条件制备获得利巴韦林晶C型样品。

3.利巴韦林晶C型作为活性物质的使用剂量与用途特征：

3.1本发明的还提供一种产品，以利巴韦林晶C型成分作为活性成分并含有其他辅料。本发明所述的产品，包括药品、保健品。

所述的产品中利巴韦林晶C型的晶型纯度为1％～100％。

所述产品的剂型选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释剂、粉剂。

3.2本发明提供了利巴韦林晶C型物质作为活性成分开发的各种药物及其组合物与保健品，其特征是以利巴韦林晶C型物质作为活性成分，其每日摄取剂量在5mg～50g范围。

3.3本发明提供了利巴韦林晶C型物质作为活性成分开发的各种药物及其组合物与保健品，其特征是使用了含有利巴韦林晶C型物质作为活性成分保证了其在生物体内的吸收特征、有效生物利用度、有效血药浓度、稳定持续的时间而达到发挥优势的预防、治疗、保健作用和应用。

4.利巴韦林晶C型在制药中的应用。

本发明提供了利巴韦林晶C型在治疗多发性硬化症的药物中的应用。优选的病毒选自流感病毒、呼吸道合胞病毒感染、腮腺炎病毒、丙型肝炎病毒、乙型脑炎、西尼罗脑炎病毒、副流感病毒、麻疹病毒、拉萨热病毒、出血热汉坦病毒、甲型肝炎病毒、疱疹病毒、痘病毒、乙型肝炎病毒。

本发明还提供了利巴韦林晶C型在治疗多发性硬化症的药物中的应用。

附图说明

图1利巴韦林晶C型样品的粉末X射线衍射图谱

图2利巴韦林晶C型样品的红外吸收光谱图

图3利巴韦林晶C型样品的DSC图谱

具体实施方式

为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。

实施例1

利巴韦林晶C型样品的制备方法：

利巴韦林晶C型样品的制备方法，其特征是使用1mL的DMSO溶剂在50℃加热条件下将150mg利巴韦林样品完全溶解后置于10℃恒温静置析晶，过滤去除溶液，获得利巴韦林晶型样品。

所得利巴韦林晶型样品的粉末X射线衍射图谱如附图1所示

所得利巴韦林晶型样品的红外吸收光谱图如附图2所示

所得利巴韦林晶型样品的DSC图谱如附图3所示

以上图谱数据结果表明，本实施例所得晶体的晶型为利巴韦林晶C型。

实施例2

利巴韦林晶C型样品的制备方法：

利巴韦林晶C型样品的制备方法，其特征是使用1mL的DMSO溶剂在50℃加热条件下将150mg利巴韦林样品完全溶解后加入25mL丙酮后室温析晶，过滤去除溶液，获得利巴韦林晶型样品。

所得利巴韦林晶型样品的粉末X射线衍射图谱如附图1所示

所得利巴韦林晶型样品的红外吸收光谱图如附图2所示

所得利巴韦林晶型样品的DSC图谱如附图3所示

实施例3

利巴韦林晶C型样品的制备方法：

利巴韦林晶C型样品的制备方法，其特征是配制3mL的DMSO与9mL的乙酸乙酯混合溶液，将600mg利巴韦林样品在70℃温度条件下回流3小时后室温析晶，过滤去除溶液，获得利巴韦林晶型样品。

所得利巴韦林晶型样品的粉末X射线衍射图谱如附图1所示

所得利巴韦林晶型样品的红外吸收光谱图如附图2所示

所得利巴韦林晶型样品的DSC图谱如附图3所示

需要说明的问题：由于用于制备利巴韦林晶C型样品的单一有DMSO沸点较高、可以用于制备利巴韦林晶C型样品的两种或以上的溶剂组合有数十种，每种有机溶剂沸点值不同、对利巴韦林溶解性质不同，造成在使用不同溶剂条件下制备利巴韦林晶C型样品时其实验的环境温度、湿度、时间、压力等变量值均存在一定差异性和变化区间范围。

实施例4

利巴韦林晶C型物质作为活性成分的药品给药剂量：

使用利巴韦林晶C型样品作为药物活性成分制备开发的药物片剂或其他制剂，其特征是含有利巴韦林晶C型作为药物的活性成分，每日给药剂量为900mg，可分别制备成每日3次/每次1片300mg普通片剂，每日2次/每次1片450mg普通片剂或每日1次/每次1片900mg的片剂类型。

需要说明的问题：本发明涉及的利巴韦林晶C型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同；此外，晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用利巴韦林晶C型成分的每日合适剂量范围为0.01～200mg/kg体重，优选为1～100mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定利巴韦林晶C型有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。

实施例5

利巴韦林晶C型物质作为活性成分的保健品剂量：

使用利巴韦林晶C型物质作为活性成分制备开发的功能性保健品，其特征是保健品中含有利巴韦林晶C型作为保健活性成分物质，其用量从5mg～50g。

参考文献

1.Chen HS，Zhang XQ.Antiviral Drug and Method(抗病毒药物与方法)[M].Beijing：Chemical Industry Press，2006.

2.Hsieh YC，Wu TZ，Liu DP et al.Influenza pandemics：past，present and future[J].JFormosan Med Assoc，2006，105：1-6.

3.Liu LX，Wang Y.Advances of rabivirin clinical study[J].Mod J Integr Tradit ChinWest Med(现代中西医结合杂志)，2008，17：5542-5543.

4.中国专利，公开号CN1418638.

5.中国专利，公开号CN 1437936

6.中国专利，公开号CN 1457796

7.中国专利，公开号CN 1452982

8.中国专利，公开号CN 1446096

9.中国专利，公开号CN 1194831

10.中国专利，公开号CN 1283117

11.中国专利，公开号CN 1309568

12.中国专利，公开号CN 1346633

13.中国专利，公开号CN 1355708

14.中国专利，公开号CN 1368553

15.中国专利，公开号CN 101328490

16.中国专利，公开号CN 101366702

17.P.Prusiner.M.Sundaralingam.Acta Crystallogr，Sect.B[J].1976，32：419

Claims

1.式(I)所示的利巴韦林的新晶C型，

其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析时(CuK_α辐射)表现为Height％＝100峰位置在2-Theta＝21.6±0.2°或

处并存在有41个衍射峰其位置分别在2-Theta(°)±0.2°值或

值具有如下表示：

且衍射峰相对强度值允许Height％±10％变化范围。

2.权利要求1所述的利巴韦林晶C型样品的制备方法，其特征在于，使用单一DMSO溶剂在10℃～80℃温度条件下将利巴韦林样品完全溶解后经环境温度10℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空压力条件制备获得利巴韦林晶C型样品。

3.权利要求1所述的利巴韦林晶C型样品的制备方法，其特征在于，使用DMSO与丙酮、乙腈、乙酸乙酯、氯仿按不同配比混合溶剂***在10℃～80℃温度条件下将利巴韦林样品完全溶解后经10℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空压力条件制备获得利巴韦林晶C型样品。

4.一种产品，其特征在于，以权利要求1所述的利巴韦林晶C型成分作为活性成分，并含有其他辅料。

5.根据权利要求4的产品，其特征在于，所述的利巴韦林晶C型的晶型纯度为1％～100％。

6.根据权利要求4的产品，其特征在于，所述产品选自药品、保健品。

7.根据权利要求4-6中任一项的产品，所述产品的剂型选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释剂、粉剂。

8.权利要求1的利巴韦林晶C型在抗病毒药物中的应用。

9.根据权利要求8的应用，所述的病毒选自流感病毒、呼吸道合胞病毒感染、腮腺炎病毒、丙型肝炎病毒、乙型脑炎、西尼罗脑炎病毒、副流感病毒、麻疹病毒、拉萨热病毒、出血热汉坦病毒、甲型肝炎病毒、疱疹病毒、痘病毒、乙型肝炎病毒。

10.权利要求1的利巴韦林晶C型在治疗多发性硬化症的药物中的应用。