CN113735917B - 一种氨基甲酰基胍核苷的制备方法 - Google Patents

一种氨基甲酰基胍核苷的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氨基甲酰基胍核苷的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(a)将5‑氮杂胞嘧啶核苷与1,3‑二氯‑1,1,3,3‑四异丙基二甲硅氧醚进行缩合反应，得到产物1；(b)将产物1与氨水进行水解反应，得到产物2；(c)将产物2进行脱硅处理，得到所述氨基甲酰基胍核苷；本发明制备方法通过5‑氮杂胞嘧啶核苷与1,3‑二氯‑1,1,3,3‑四异丙基二甲硅氧醚进行缩合反应，生成硅醚化的中间体，再进行氨水水解，脱硅处理，得到氨基甲酰基胍核苷；由于5‑氮杂胞嘧啶核苷的3’‑O和5’‑O被硅醚化保护，避免了呋喃糖变构成为吡喃糖的副反应，减少了吡喃糖结构的杂质生成，利于目标产物的分离提纯；此外，通过重结晶处理后能够进一步提高产物2的纯度。

Description

一种氨基甲酰基胍核苷的制备方法
技术领域
本发明涉及氨基甲酰基胍核苷的制备技术领域，具体涉及一种氨基甲酰基胍核苷的制备方法。
背景技术
5-氮杂胞嘧啶核苷临床上用于治疗乳腺癌、肠癌、黑色素瘤、急性粒细胞性白血病等有一定疗效。通过捕获DNA甲基转移酶特异性地抑制DNA甲基化。也是作用于S期的细胞周期特异性药，能迅速磷酸化并掺入RNA，通过破坏核酸顺利翻译而抑制蛋白质的生成，是一种基因表达、基因激活和沉默的重要调节剂。临床上，氨基甲酰基胍核苷作为5-氮杂胞嘧啶核苷的水解产物之一，其在生物体内的浓度分布对研究5-氮杂胞嘧啶核苷药物的药理、药代活性研究有重要价值。
目前，氨基甲酰基胍核苷一般是利用氨水直接水解5-氮杂胞嘧啶核苷进行制备得到，具体可参见：Pískala A,Hanna NB,MasojídkováM,Otmar M,Fiedler P,UbikK.Synthesis of N4-Alkyl-5-azacytidines and Their Base-Pairing withCarbamoylguanidines-A Contribution to Explanation of the Mutagenicity of 2'-Deoxy-5-azacytidine.Collect Czech Chem Commun.2003；68(4):711-43；以及
Figure BDA0003254397560000011
L,VachálkováA,Pískala A.Investigation of the Polarographic Properties andPotential Carcinogenity of Some Hydroxyurea Derivatives by DCPolarography.Collect Czech Chem Commun.1996；61(4):656-62；上述现有制备方法中5-氮杂胞嘧啶核苷的氨水水解产物如图2所示；可见，上述制备方法容易引起呋喃糖(furanosy)的破环、再环合成吡喃糖(pyranosyl)，生成的产物类型复杂，具体包括多种理化性质非常接近的立体异构杂质，难以得到符合纯度要求的目标产物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氨基甲酰基胍核苷的制备方法，该制备方法能够避免呋喃糖的破坏并再还合成吡喃糖，以及立体异构杂质的产生；此外，该制备方法产率和得率较高。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本发明第一方面提供一种氨基甲酰基胍核苷的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(a)将5-氮杂胞嘧啶核苷与1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二甲硅氧醚进行缩合反应，得到3’,5’-O-(1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷)-5-氮杂胞嘧啶核苷，记为产物1；
(b)将产物1与氨水进行水解反应，得到3’,5’-O-(1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷)氨基甲酰基胍核苷，记为产物2；
(c)将产物2进行脱硅处理，得到所述氨基甲酰基胍核苷。
优选地，所述缩合反应包括：
将5-氮杂胞嘧啶核苷、DMPA和1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二甲硅氧醚依次加入到Pyridine中，然后，在20～30℃、搅拌条件下反应15～30h。
优选地，所述5-氮杂胞嘧啶核苷、DMPA和1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二甲硅氧醚的质量比为1∶(0.008～0.015)∶(1.2～1.6)；
所述5-氮杂胞嘧啶核苷与Pyridine的质量体积比为24∶(160～240)。
优选地，所述步骤(a)还包括：缩合反应结束后，旋蒸溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后，采用乙酸乙酯进行萃取，收集萃取液并浓缩，再将浓缩后的萃取液与萃取过程中不容的固体物混合，得到混合物；
将混合物进行硅胶柱层析分离、干燥，得到产物1。
优选地，所述硅胶柱层析分离方式为梯度洗脱，洗脱液为甲醇和二氯甲烷的混合溶液，混合比从5/95到10/90(v/v)。
优选地，所述水解反应包括：
将产物1添加到四氢呋喃中，再在室温、搅拌条件下添加饱和氨水并持续搅拌2～6天。
优选地，所述产物1与四氢呋喃的质量体积比为1∶(20～30)；
所述产物1与饱和氨水的质量体积比为1∶(8～15)。
优选地，所述水解反应结束后，旋蒸去除溶剂和氨气，再采用二氯甲烷进行萃取，收集萃取液并浓缩，再经硅胶柱层析分离、干燥，乙酸乙酯重结晶，得到产物2。
优选地，所述硅胶柱层析分离方式为梯度洗脱，洗脱液为甲醇和二氯甲烷的混合溶液，混合比从5/95到10/90(v/v)。
优选地，
所述步骤(c)包括：
将产物2和氟化物置于有机溶剂中，室温搅拌3～12h，分离除杂后，得到所述氨基甲酰基胍核苷；
所述氟化物选自氟化钾、氟化钠和氟化氢吡啶中的至少一种；
所述有机溶剂为甲醇或THF。
与现有技术相比，本发明的有益效果至少包括：
本发明制备方法通过5-氮杂胞嘧啶核苷与1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二甲硅氧醚进行缩合反应，生成硅醚化的中间体，再进行氨水水解，脱硅处理，得到氨基甲酰基胍核苷；由于5-氮杂胞嘧啶核苷的3’-O和5’-O被硅醚化保护，避免了呋喃糖变构成为吡喃糖的副反应，减少了吡喃糖结构的杂质生成，利于目标产物的分离提纯；此外，通过重结晶处理后能够进一步提高产物2的纯度。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。在所有附图中，类似的元件或部分一般由类似的附图标记标识。附图中，各元件或部分并不一定按照实际的比例绘制。
图1为本发明实施例1中制备氨基甲酰基胍核苷的反应路线；
图2为本发明背景技术中现有制备氨基甲酰基胍核苷的反应路线；
图3为产物1的核磁共振谱图(溶剂d6-DMSO)；
图4为产物1的核磁共振谱图(溶剂d6-DMSO+D2O)；
图5为产物1的质谱图(ESI-MS-)；
图6为产物1的质谱图(ESI-MS+)；
图7为产物2的核磁共振谱图(溶剂d6-DMSO)；
图8为产物2的核磁共振谱图(溶剂d6-DMSO+D2O)；
图9为产物2的质谱图(ESI-MS-)；
图10为产物2的质谱图(ESI-MS+)。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明技术方案的实施例进行详细的描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，因此只作为示例，而不能以此来限制本发明的保护范围。
需要注意的是，除非另有说明，本申请使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域技术人员所理解的通常意义。
实施例1
本实施例为一种氨基甲酰基胍核苷的制备方法，氨基甲酰基胍核苷的反应路线如图1所示，该制备方法包括如下步骤：
(a)将5-氮杂胞嘧啶核苷、DMPA和1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二甲硅氧醚依次加入到Pyridine中，然后，在25℃、搅拌条件下反应24h，旋蒸溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后，采用乙酸乙酯进行萃取4次，收集萃取液并浓缩，再将浓缩后的萃取液与萃取过程中不容的固体物混合，硅胶柱层析分离、干燥，得到产物1，其中，5-氮杂胞嘧啶核苷、DMPA和1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二甲硅氧醚的质量比为24.42∶0.24∶34.70；5-氮杂胞嘧啶核苷与Pyridine的质量体积比为24.42∶200；硅胶柱层析分离方式为梯度洗脱，洗脱液为甲醇和二氯甲烷的混合溶液，混合比从5/95到10/90(v/v)；
对产物1进行核磁共振氢谱检测以及电喷雾质谱分析，Rf 0.41in CH2Cl2/CH3OH＝19/1(v/v)，其中，核磁共振氢谱如图3～4所示；电喷雾质谱分析如图5～6所示；
图3、图4可知，
HNMR(d6-DMSO,ppm)：1.00-1.04(m,28Hs,silyl of TIPDSi),3.72-3.73(dd,1H,5’-H),3.79-3.80(m,2Hs,3’-H,5’-H),3.92-3.94(ddd,1H,4’-H),4.12-4.14(ddd,1H,2’-H),5.39-5.41(m,2Hs,1’-H,OH),5.84(m,1H,NH),6.68(b,4H,NH)。
HNMR(d6-DMSO with one drop of D2O,ppm):1.00-1.06,m,28H(silyl ofTIPDSi)；3.90-3.93,dd,1H,5’-H；4.00-4.02,m,1H,3’-H；4.12-4.17,m,2H,4’-H,5’-H；4.20-4.23,dd,1H,2’-H；5.51-5.52,d,1H,1’-H；7.51,7.57,2s,1H,NH；8.28,s,1H,NH。
由图5、图6可知，ESI-MS:negative mode,485.0(M-1)；positive mode 487.2(M+1)；
综上，通过以上反应，分离得到目标产物3’,5’-O-(1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷)-5-氮杂胞嘧啶核苷，纯度在97％以上。
(b)将产物1添加到四氢呋喃中，再在室温、搅拌条件下添加饱和氨水并持续搅拌4天，旋蒸去除溶剂和氨气，再采用二氯甲烷进行萃取6次，收集萃取液并浓缩，再经硅胶柱层析分离、干燥，乙酸乙酯重结晶3次，得到产物2，其中，产物1与四氢呋喃的质量体积比为38∶1000；产物1与饱和氨水的质量体积比为38∶450；硅胶柱层析方式为梯度洗脱，洗脱液为甲醇和二氯甲烷的混合溶液，混合比从5/95到10/90(v/v)；
对产物2进行核磁共振氢谱检测以及电喷雾质谱分析，Rf 0.36in CH2Cl2/CH3OH＝19/1(v/v)，其中，核磁共振氢谱如图7～8所示；电喷雾质谱分析如图9～10所示；
图7、图8可知，
HNMR(d6-DMSO,ppm):1.00-1.04,m,28H(silyl of TIPDSi)；3.72-3.73,dd,1H,5’-H；3.79-3.80,m,2H,3’-H,5’-H；3.93-3.94,dd,1H,4’-H；4.12-4.14,dd,1H,2’-H；5.39-5.41,m,2H,1’-H,OH；5.84,m,1H,NH；6.68,b,4H,NH。
HNMR(d6-DMSO with one drop of D2O,ppm):1.00-1.04,m,28H(silyl ofTIPDSi)；3.71-3.73,dd,1H,5’-H；3.79-3.80,m,2H,3’-H,5’-H；3.93-3.95,dd,1H,4’-H；4.12-4.14,dd,1H,2’-H；5.42-5.43,dd,1H,1’-H。
由图9、图10可知，ESI-MS:negative mode,475.2(M-1)，521.2(M+2Na-1)；positive mode 477.3(M+1)；
综上，通过以上反应，分离得到目标产物3’,5’-O-(1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷)氨基甲酰基胍核苷，通过重结晶得到的纯度在99％以上，产物中没有检测出原工艺中的呋喃糖立体异构杂质和吡喃糖结构杂质。
(c)将产物2和氟化钠置于甲醇中，室温搅拌10h，分离除杂后，得到氨基甲酰基胍核苷。
实施例2
本实施例为一种氨基甲酰基胍核苷的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(a)将5-氮杂胞嘧啶核苷、DMPA和1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二甲硅氧醚依次加入到Pyridine中，然后，在30℃、搅拌条件下反应15h，旋蒸溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后，采用乙酸乙酯进行萃取4次，收集萃取液并浓缩，再将浓缩后的萃取液与萃取过程中不容的固体物混合，硅胶柱层析分离、干燥，得到产物1，其中，5-氮杂胞嘧啶核苷、DMPA和1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二甲硅氧醚的质量比为24.30∶0.36∶29.16；5-氮杂胞嘧啶核苷与Pyridine的质量体积比为24.30∶240；硅胶柱层析分离方式为梯度洗脱，洗脱液为甲醇和二氯甲烷的混合溶液，混合比从5/95到10/90(v/v)；
(b)将产物1添加到四氢呋喃中，再在室温、搅拌条件下添加饱和氨水并持续搅拌6天，旋蒸去除溶剂和氨气，再采用二氯甲烷进行萃取6次，收集萃取液并浓缩，再经硅胶柱层析分离、干燥，乙酸乙酯重结晶3次，得到产物2，其中，产物1与四氢呋喃的质量体积比为32∶640；产物1与饱和氨水的质量体积比为32∶256；硅胶柱层析方式为梯度洗脱，洗脱液为甲醇和二氯甲烷的混合溶液，混合比从5/95到10/90(v/v)；
(c)将产物2和氟化钠置于甲醇中，室温搅拌10h，分离除杂后，得到氨基甲酰基胍核苷。
实施例3
本实施例为一种氨基甲酰基胍核苷的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(a)将5-氮杂胞嘧啶核苷、DMPA和1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二甲硅氧醚依次加入到Pyridine中，然后，在20℃、搅拌条件下反应30h，旋蒸溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后，采用乙酸乙酯进行萃取4次，收集萃取液并浓缩，再将浓缩后的萃取液与萃取过程中不容的固体物混合，硅胶柱层析分离、干燥，得到产物1，其中，5-氮杂胞嘧啶核苷、DMPA和1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二甲硅氧醚的质量比为24.52∶0.20∶39.23；5-氮杂胞嘧啶核苷与Pyridine的质量体积比为24.52∶160；硅胶柱层析分离方式为梯度洗脱，洗脱液为甲醇和二氯甲烷的混合溶液，混合比从5/95到10/90(v/v)；
(b)将产物1添加到四氢呋喃中，再在室温、搅拌条件下添加饱和氨水并持续搅拌2天，旋蒸去除溶剂和氨气，再采用二氯甲烷进行萃取6次，收集萃取液并浓缩，再经硅胶柱层析分离、干燥，乙酸乙酯重结晶3次，得到产物2，其中，产物1与四氢呋喃的质量体积比为32∶960；产物1与饱和氨水的质量体积比为32∶480；硅胶柱层析方式为梯度洗脱，洗脱液为甲醇和二氯甲烷的混合溶液，混合比从5/95到10/90(v/v)；
(c)将产物2和氟化钠置于甲醇中，室温搅拌10h，分离除杂后，得到氨基甲酰基胍核苷。
实验例
分别按照实施例1～3中的制备方法制备氨基甲酰基胍核苷；并分别称量不同实施例中产物1和产物2的质量，并计算产物1和产物2的得率；产物1和产物2的产量以及得率如表1所示；
表1
Figure BDA0003254397560000081
由表1可知：
5-氮杂胞嘧啶核苷经过硅醚化反应，柱层析分离得到产物1：3’,5’-O-(1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷)-5-氮杂胞嘧啶核苷，产率为77-82％。产物1的5-氮杂胞嘧啶进行氨解，通过柱层析和重结晶得到纯度99％以上的3’,5’-O-(1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷)氨基甲酰基胍核苷，产率59-62％；两步反应的总收率45-50％。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中。

Claims (9)

1.一种氨基甲酰基胍核苷的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)将5-氮杂胞嘧啶核苷与1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二甲硅氧醚进行缩合反应，得到3’,5’-O-(1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷)-5-氮杂胞嘧啶核苷，记为产物1；
(b)将产物1与氨水进行水解反应，待水解反应结束后，旋蒸去除溶剂和氨气，再采用二氯甲烷进行萃取，收集萃取液并浓缩，再经硅胶柱层析分离、干燥，乙酸乙酯重结晶，得到3’,5’-O-(1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷)氨基甲酰基胍核苷，记为产物2；
(c)将产物2进行脱硅处理，得到所述氨基甲酰基胍核苷；
上述反应方程式如下：
Figure QLYQS_1
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应包括：
将5-氮杂胞嘧啶核苷、DMPA和1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二甲硅氧醚依次加入到吡啶中，然后，在20～30℃、搅拌条件下反应15～30h。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述5-氮杂胞嘧啶核苷、DMPA和1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二甲硅氧醚的质量比为1∶(0.008～0.015)∶(1.2～1.6)；
所述5-氮杂胞嘧啶核苷与吡啶的质量体积比为24∶(160～240)。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)还包括：缩合反应结束后，旋蒸溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后，采用乙酸乙酯进行萃取，收集萃取液并浓缩，再将浓缩后的萃取液与萃取过程中不容的固体物混合，得到混合物；
将混合物进行硅胶柱层析分离、干燥，得到产物1。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述硅胶柱层析分离方式为梯度洗脱，洗脱液为甲醇和二氯甲烷的混合溶液，混合体积比从5/95到10/90。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应包括：
将产物1添加到四氢呋喃中，再在室温、搅拌条件下添加饱和氨水并持续搅拌2～6天。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述产物1与四氢呋喃的质量体积比为1∶(20～30)；
所述产物1与饱和氨水的质量体积比为1∶(8～15)。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硅胶柱层析分离方式为梯度洗脱，洗脱液为甲醇和二氯甲烷的混合溶液，混合体积比从5/95到10/90。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)包括：
将产物2和氟化物置于有机溶剂中，室温搅拌3～12h，分离除杂后，得到所述氨基甲酰基胍核苷；
所述氟化物选自氟化钾、氟化钠和氟化氢吡啶中的至少一种；
所述有机溶剂为甲醇或THF。
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