CN102532227A

CN102532227A - 一种4-（2,4,6-三甲基苯氧基）-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法

Info

Publication number: CN102532227A
Application number: CN2010106118263A
Authority: CN
Inventors: 曹春阳; 姚祝军; 魏建科; 刘珊珊; 蓝文贤
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2010-12-29
Filing date: 2010-12-29
Publication date: 2012-07-04

Abstract

本发明公开了一种4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法，是以5-氟尿嘧啶为原料，通过利用乙酰基保护羟基，然后在三氯氧磷的作用下与2，4，6-三甲基苯酚作用，得到4位被2，4，6-三甲基苯氧基保护的尿嘧啶，然后脱除羟基上乙酰基的保护，通过常用的方法将羟基分别和4，4’-二甲氧基三苯基甲基氯及N，N-二异丙基乙胺-2-氰基乙基-N，N，N’，N’-四异丙亚磷酰胺作用，得到4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物。本发明提供的4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法简单、原料成本低廉，适合规模化生产。

Description

一种4-(2,4,6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法

技术领域

本发明涉及一种可用于检测HIV-1病毒DNA脱胺基化的4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法。

背景技术

关于氟取代的尿嘧啶和胞嘧啶已有一些研究，如Andrew M.MacMillan等人给出了5-氟-2’-脱氧胞嘧啶的合成方法并将其用于DNA甲基化的反应，文中作者利用三氮唑作为合成含有2，4，6-三甲基苯氧基的中间体进而合成了目标产物(J.Org.Chem.1992，57，2989-2991)。CN1599744A给出了在呋喃糖上利用卤素取代，并对5-氟尿嘧啶在抗HIV中的作用进行了说明。CN101531695A对于碱基在呋喃糖上利用F进行了修饰。WO94/19362中给出了4-乙氧基(甲氧基)-5-氟-2’-脱氧尿嘧啶的合成，其中利用三氮唑作为合成的中间体进行转化，最终得到含有5-氟胞嘧啶的寡核苷酸，并给出了其在合成寡核苷酸中的应用。WO99/45936给出了5-氟脱氧尿嘧啶的合成，给出了脱氧尿嘧啶通过巯基转化为胞嘧啶，并给出了胞嘧啶N-上取代的衍生物。

本文提供的一种4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法，与已有合成方法的区别在于步骤简单，避免了利用容易吸水变质的三氮唑试剂通过尿嘧啶4-位被三氮唑取代的中间体，而是直接得到尿嘧啶4-位被2，4，6-三甲基苯氧基取代的物质，反应条件温和，同时提高了产率。

发明内容

本发明要解决的问题是提供一种4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法。

为解决上述问题，本发明采用的技术方案如下：

一种4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法，所述4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的结构式如下：

推荐按以下合成路线4→5、3→5、2→5、1→5或者5-氟-2’-脱氧尿嘧啶→5制备：

化合物1是由5-氟-2’-脱氧尿嘧啶与醋酸酐在碱性条件下反应而得，具体制备过程推荐为：将5-氟-2’-脱氧尿嘧啶溶于二氯甲烷中，在搅拌下依次加入4-二甲氨基吡啶、吡啶和醋酸酐，在-5～35℃下搅拌反应8～16小时。

化合物2是由化合物1先与三氯氧磷作用之后，再与2，4，6-三甲基苯酚反应而得，具体制备过程推荐为：将化合物1和4-二甲氨基吡啶溶解在二氯甲烷中，在惰性气氛下加入三氯氧磷和三乙胺，在-5～35℃下搅拌反应2～4小时，然后加入溶解有2，4，6-三甲基苯酚的二氯甲烷溶液和三乙胺，在-5～35℃下继续搅拌反应20～40分钟。

化合物3是由化合物2在甲醇胺的作用下，脱去羟基上乙酰基的保护而得，具体制备过程推荐为：将化合物2加入饱和的甲醇胺中，在-5～35℃下搅拌反应1～3小时。

化合物4是由化合物3在吡啶为溶剂的条件下，通过与4，4’-二甲氧基三苯基甲基氯作用而得，具体制备过程推荐为：将化合物3和4，4’-二甲氧基三苯基甲基氯在氮气保护下、吡啶溶剂中，于-5～35℃下搅拌反应12～18小时。

化合物5是由化合物4在碱性条件下通过与2-氰基乙基-N，N，N’，N’-四异丙亚磷酰胺作用而得，具体制备过程推荐为：将化合物4溶解在二氯甲烷中，在惰性气体保护下加入N，N-二异丙基乙胺和2-氰基乙基-N，N，N’，N’-四异丙亚磷酰胺，在-5～35℃下搅拌反应20～60分钟。

与现有技术相比，本文提供的4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法，避免了利用容易吸水变质的三氮唑试剂通过尿嘧啶4-位被三氮唑取代的中间体，而是直接得到尿嘧啶4-位被2，4，6-三甲基苯氧基取代的物质，反应条件温和，同时提高了产率，并且合成方法简单、原料成本低廉，适合规模化生产。

具体实施方法

下面通过实施例详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例，而所有的实施例均按下述的操作步骤进行。

实施例

1)化合物1的制备

将246mg的5-氟-2’-脱氧尿嘧啶(1mmol)溶于二氯甲烷中，在室温搅拌下，依次加入12mg的4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，0.18ml的吡啶(2.2mmol)，0.3ml的醋酸酐(2.2mmol)。将反应液在室温条件下搅拌反应12h，然后加入1ml的甲醇继续搅拌半小时淬灭反应。减压蒸馏出去二氯甲烷溶剂，硅胶柱分离得到白色泡沫状物质317mg，产率96.1％。

m.p.143℃；Rf＝0.52(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δH 8.78(d，J＝3.6Hz，1H)，7.655(d，J＝6Hz，1H)，6.281-6.319(m，1H)，5.208-5.237(m，1H)，4.269-4.433(m，3H)，2.508-2.564(m，1H)，2.17(dd，J_1’2’＝J_2’3’＝8Hz，1H)，2.148(s，3H)，2.122(s，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl3)：δC 170.648，170.376，156.938(d，J＝26.6Hz)，149.210，141.034(d，J＝237.3Hz)，123.378(d，J＝34.3)，85.585，82.744，74.084，64.016，39.076，21.121，21.005；

¹⁹F NMR(300MHz，CDCl3)：δF-163.906(d，J＝5.4Hz)。

2)化合物2的制备

将330mg的化合物1(1mmol)，24mg的4-二甲氨基吡啶(0.2mmol)溶解在二氯甲烷中，氮气保护室温条件下加入0.234ml的三氯氧磷(2.5mmol)和0.351ml的三乙胺(2.5mmol)。反应体系在室温氮气保护下继续搅拌2.5h，然后加入溶解有204mg的2，4，6-三甲基苯酚(1.5ml)的二氯甲烷，在5min内滴加0.702ml的三乙胺(5mmol)，继续搅拌半小时。减压蒸馏出去溶剂二氯甲烷，利用二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液分液，用碳酸氢钠溶液洗涤三次，有机层利用无水硫酸钠干燥，抽滤，二氯甲烷洗涤，旋干，硅胶柱分离得到白色泡沫状物质261mg，产率58.20％。m.p.105℃；Rf＝0.75(EA∶PE＝3∶1)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δH 7.982(d，J＝6Hz，1H)，6.862(s，2H)，6.265-6.232(m，1H)，5.235-5.205(m，1H)，4.439-4.311(m，3H)，2.763-2.706(m，1H)，2.263(s，3H)，2.176-2.141(m，1H)，2.158(s，3H)，2.112(s，6H)，2.107(s，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl3)：δC 170.576，170.369，161.594(d，J＝11.5Hz)，153.089，146.468，136.475(d，J＝247.1Hz)，136.014，129.693，129.597，127.805(d，J＝31.5Hz)，87.082，82.956，73.847，63.792，38.907，21.080，20.986，20.972，16.532；

¹⁹F NMR(282MHz，CDCl3)：δF-167.685(d，J＝3.19Hz)。

3)化合物3的制备

将448mg的化合物2(1mmol)加入饱和的甲醇胺中，在室温条件下搅拌反应2h。停止反应，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体，不经纯化直接用于下一步的反应中。m.p.204℃；Rf＝0.63(DCM∶MeOH＝15∶1)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δH 8.684(d，J＝6.513，1H)，6.955(s，2H)，6.040-6.006(m，1H)，5.248(d，J＝4.419，1H)，5.220(t，J＝4.985，1H)，4.273-4.226(m，1H)，3.856-3.831(m，1H)，3.710-3.580(m，2H)，2.278-2.219(m，1H)，2.255(s，3H)，2.138-2.065(m，1H)，2.041(s，6H)；

¹³C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δC 159.990(d，J＝12.555)，152.067，146.047，135.177，135.036(d，J＝241.856)，130.708(d，J＝31.6Hz)，129.366，129.147，87.827，86.310，69.456，60.525，40.660，20.306，15.841；

¹⁹F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δF-170.207(d，J＝7.34Hz)。

4)化合物4的制备

将364mg的化合物3(1mmol)，406mg的4，4’-二甲氧基三苯基甲基氯(1.2mmol)加入圆底烧瓶中，在氮气保护下吡啶溶剂，室温下搅拌15h。然后加入2ml的甲醇搅拌半小时淬灭反应。减压蒸馏除去吡啶，利用乙酸乙酯和水分液，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。硅胶柱分离得到448mg的白色泡沫状物质，产率67.31％。m.p.102-107℃；Rf＝0.68(EA∶PE＝3∶1)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δH 8.270(d，J＝6.044Hz，1H)，7.411-7.241(m，9H)，6.956(s，2H)，6.915(s，2H)6.893(s，2H)，6.023(t，J＝5.551，1H)，5.345(d，J＝4.767，1H)，4.335-4.283(m，1H)，3.962-3.943(m，1H)，3.745(s，6H)，3.215-3.183(m，1H)，2.256(s，3H)，2.332-2.193(m，2H)，2.037(s，6H)，1.988(s，1H)；

¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)：δC 158.129，151.947，146.032，144.680，136.194，135.406，135.219，133.769，130.367，129.701，129.338，129.147，127.872，127.617，126.744，113.243，86.394，85.957，69.639，63.190，59.737，55.006，40.319，20.301，15.815，14.060；

¹⁹F NMR(282MHz，DMSO-d₆)：δF-174.256(d，J＝7.34Hz)；

MALDI：689.3，690.2，691.2，705.3。

5)化合物5的制备

将666mg的化合物4(1mmol)溶解在二氯甲烷中，在氮气保护下，加入470μl的N，N-二异丙基乙胺，(2.3mmol)，滴加271μl的2-氰基乙基-N，N，N’，N’-四异丙亚磷酰胺试剂，室温下反应40min，淬灭反应，减压蒸馏出去溶剂。直接硅胶柱分离得到721mg白色泡沫状的固体，产率83.18％。

Rf＝0.50和0.63(PE∶EA＝2∶1)。

¹⁹F NMR(282MHz，DMSO-d₆)：δF-169.733(d，J＝5.96Hz)，-169.746(d，J＝5.96Hz)；

³¹P NMR(100MHz，DMSO-d₆)：149.161，148.708；

MALDI：806.1，807.1，805.2，822.0，889.3，890.2，892.5，905.2。

Claims

1.一种4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法，所述4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的结构式如下：

其特征在于，按以下合成路线4→5、3→5、2→5、1→5或者5-氟-2’-脱氧尿嘧啶→5制备：

2.根据权利要求1所述的4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于：所述合成路线中的化合物1是由5-氟-2’-脱氧尿嘧啶与醋酸酐在碱性条件下反应而得。

3.根据权利要求2所述的4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，化合物1的具体制备过程是：将5-氟-2’-脱氧尿嘧啶溶于二氯甲烷中，在搅拌下依次加入4-二甲氨基吡啶、吡啶和醋酸酐，在-5～35℃下搅拌反应8～16小时。

4.根据权利要求1所述的4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于：所述合成路线中的化合物2是由化合物1先与三氯氧磷作用之后，再与2，4，6-三甲基苯酚反应而得。

5.根据权利要求4所述的4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，化合物2的具体制备过程是：将化合物1和4-二甲氨基吡啶溶解在二氯甲烷中，在惰性气体保护下加入三氯氧磷和三乙胺，在-5～35℃下搅拌反应2～4小时，然后加入溶解有2，4，6-三甲基苯酚的二氯甲烷溶液和三乙胺，在-5～35℃下继续搅拌反应20～40分钟。

6.根据权利要求1所述的4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于：所述合成路线中的化合物3是由化合物2在甲醇胺的作用下，脱去羟基上乙酰基的保护而得。

7.根据权利要求6所述的4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，化合物3的具体制备过程是：将化合物2加入饱和的甲醇胺中，在-5～35℃下搅拌反应1～3小时。

8.根据权利要求1所述的4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于：所述合成路线中的化合物4是由化合物3在吡啶为溶剂的条件下，通过与4，4’-二甲氧基三苯基甲基氯作用而得。

9.根据权利要求8所述的4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，化合物4的具体制备过程是：将化合物3和4，4’-二甲氧基三苯基甲基氯在氮气保护下、吡啶溶剂中，于-5～35℃下搅拌反应12～18小时。

10.根据权利要求1所述的4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成路线中的化合物5是由化合物4在碱性条件下通过与2-氰基乙基-N，N，N’，N’-四异丙亚磷酰胺作用而得。

11.根据权利要求10所述的4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，化合物5的具体制备过程是：将化合物4溶解在二氯甲烷中，在惰性气氛下加入N，N-二异丙基乙胺和2-氰基乙基-N，N，N’，N’-四异丙亚磷酰胺，在-5～35℃下搅拌反应20～60分钟。