CN101888863B - 血液处理用多孔中空纤维膜 - Google Patents

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Abstract

提供一种血液处理用的多孔中空纤维膜，其即便为经薄膜化的聚砜系中空纤维膜，在生产工序和输送中或操作时也不易产生机械性损伤，而且分级性优异。所述血液处理用多孔中空纤维膜包含聚砜系聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮，其具有孔径从膜厚方向的内侧向外侧扩大的梯度多孔结构，该血液处理用多孔中空纤维膜的特征在于，该多孔结构的膜厚为25μm以上且低于40μm，而且，总平均粗度为100～200μm的原纤维以膜厚方向的外侧平均粗度(To)与内侧平均粗度(Ti)的比(To/Ti)在2以下的方式配置而成。

Description

血液处理用多孔中空纤维膜
技术领域
本发明涉及血液处理用的多孔中空纤维膜。尤其是，涉及在透析疗法中使用时中空纤维膜产生机械性破损的危险性较低、且分级性优异的血液处理用多孔中空纤维膜。
背景技术
作为通过从血液中除去因各种原因而蓄积在血液中的病因物质或毒性废物从而进行症状改善的治疗方法，体外循环式的血液净化疗法正在广泛普及。血液处理膜为填充于在体外循环式的血液净化疗法中使用的血液处理器、例如血液透析器、血液过滤器、血液成分分级器、血浆分离器等中的分离膜，目前其大部分被中空纤维膜型的血液处理膜所占据。
作为血液处理膜的膜结构，大致分为：在膜的横切面中，不具有表层(skin layer)而整体致密的均匀膜、以及由作为分离功能部的表层(致密层)与作为增强部的支持层构成的不均匀膜；进而不均匀膜大致分为对称膜和非对称膜。这种膜结构可以根据膜的具体用途而适宜设计，例如，从数量比例或制品的多样性的观点出发，在可称为血液处理器的代表的血液透析器的情况下，当进行更高性能化时，扩散性和过滤性的平衡尤其受到重视。并且，作为体现极高的扩散性和过滤性的手段之一，很多情况下膜结构采用非对称的多孔结构。
作为血液处理膜的原材料，一直以来使用以纤维素系、醋酸纤维素系、聚酰胺系、聚烯烃系、聚丙烯腈系、聚砜系等的聚合物为主体的膜材料。其中，聚砜系聚合物除了具有生物学上的安全性和化学上的稳定性以外，制膜性也优异，能够设计各种透过性和膜结构的范围很广，因而近年来作为血液处理膜的膜材料而迅速普及。
通过组合这种膜结构和膜材料，正在研究使用聚砜系聚合物的各种血液处理用的多孔中空纤维膜。如前所述，尤其是对于血液透析器，由于分离对象物的尺寸上的原因，不像其他血液处理器那样仅着眼于过滤性，而需要取得扩散性和过滤性的最佳平衡。因此容器形状也成为重要的因素，而作为基础的是膜所固有的分级性。
通常，膜的分级性是指区分应透过膜的成分和应阻止透过的成分的程度的指标，是扩散、过滤、吸附等分离原理的综合性结果。在血液透析用的中空纤维膜的情况下，为如下指标：高比例地透过除去作为尿毒物质的、在透析疗法中应除去的目标之一即β2-微球蛋白等低分子量蛋白质，并且抑制与所述蛋白质的分子量之差较小的有用蛋白质、即透析疗法中应维持的白蛋白的透过的程度。分级性的高度(也称为精确度(sharpness))为血液处理膜所要求的重要性能，已知存在多种从膜结构和制造方法等各种角度提高分级性的聚砜系的多孔中空纤维膜(例如，专利文献1、2)。然而，均未达到生物体肾脏那样的精确的分级性，要求更进一步的技术改良。
另一方面，血液处理用的多孔中空纤维膜大体上比工业用的中空纤维膜的内外径和膜厚更小，机械物性绝对不高。其结果，即便对于进行普通的血液处理而言机械物性是足够的，但由于某些原因有时也会产生机械性损伤。通常，其操作需要细心注意，例如，在将中空纤维膜以束(捆)的形式***到筒状容器中组装血液处理器时，束的外周部的中空纤维膜有时会与容器的内壁摩擦而折弯。这会导致品质上的外观不良和血液的流动不良，因而必须从制造工序中排除。另外，导入血液处理器内的水的影响很大，在湿型的血液处理器中，在水的填充工序或填充后的输送时，由于高水流·高水压或水的振动等有时中空纤维膜会产生机械性损伤。在治疗设备中使用前进行的洗涤操作或再利用时的洗涤工序中，与湿型或干型无关均受到高水流·高水压的影响。由于高水流·高水压或水的振动，中空纤维膜在最严重的情况下会断裂，这种情况下，必须在制造工序中排除，而且，在治疗设备中必须中止使用而进行更换。此外，若事前未发现故障而直接用于治疗的话，可能会导致不同程度的血液渗漏。
中空纤维膜的机械性损伤的原因根本在于其粗度和膜厚非常小，但与膜材料的聚合物所固有的物性、和所得到的中空纤维膜所固有的物性也有很大关系。例如，作为中空纤维膜所固有的机械物性，认为断裂强度和断裂伸长率的影响尤其大。血液处理用的多孔中空纤维膜一方面背负着这样容易产生机械性损伤的宿命，另一方面，从进一步提高透过性、或者减小束的直径而更简洁地设计血液处理器的观点出发，还要求尽可能减小膜厚。因此，中空纤维膜的机械物性的提高也一直是技术上的重要课题。
因此，着眼于在近年来的血液净化用的高性能中空纤维膜、尤其是聚砜系的中空纤维膜中涉及强度、伸长率等机械物性的技术。例如，专利文献3中记载了通过设置与致密层连续的支持层从而提高膜的强度，专利文献4中记载了非对称膜的倾斜结构对于精确的分级性而言很重要；但它们只不过说明了已经普遍化的非对称膜的基本结构和特征。另外，专利文献5中记载了具有非对称的倾斜结构的膜厚35～55μm的中空纤维膜显示出高强度和高伸长率。然而，该中空纤维膜是通过将添加有水的不稳定的制膜原液在低温凝固这种特殊条件下进行纺丝而得到的，分级性的程度和具体的膜结构尚不明确。
与此相对，也有若干更详细地言及了中空纤维膜的强度、伸长率与膜结构的关系的技术。首先作为比较宏观的视点，专利文献6中示出了中空纤维膜厚部的网格状骨架，并记载有该骨架为伴有聚乙烯基吡咯烷酮(亲水化材料)被覆层的聚砜。另外，专利文献7中记载了因在纺出部正下方产生的压载(ballast)效果所引起的微细结构变化与伸长率、分级性的关系。这些中空纤维膜的强度和伸长率优异，但都只不过示出了膜厚45μm的例子，可认为若进行薄膜化则难以避免机械物性降低。与此相对，专利文献8和9中记载了膜厚35μm的所谓薄膜化聚砜系中空纤维膜。然而，它们均是从膜的孔隙率与强度的关系来看形成均匀结构的膜，而并非像非对称膜那样为充分考虑了扩散性的膜结构。
另一方面，作为更微观的分子水平下的视点，专利文献10中记载了：通过纺丝张力的优化，使得聚合物之间的结合增强，因此即便以相同的孔隙率也可获得机械物性更高的膜；专利文献11中记载了：若聚乙烯基吡咯烷酮插进到聚砜颗粒之间，则会引起膜的强度降低。这些中空纤维膜的强度和伸长率优异，但都只不过示出了膜厚45μm的例子，可认为若进行薄膜化则难以避免机械物性降低。另外，关于与膜结构的关系，仅暗示了推定机制，详细内容尚不明确。与此相对，专利文献12和13中记载了膜厚35μm的所谓薄膜化聚砜系中空纤维膜。然而，专利文献12中虽然记载了若在致密的结构中封入聚乙烯基吡咯烷酮则可保持药品处理前后的伸长率，但其为均匀结构膜。另外，专利文献13中记载了膜密度、具体而言致密层与粗大层的厚度的比率等与膜的强度和伸长率相关，还记载了若聚乙烯基吡咯烷酮的含量较高，则膜的骨架较软，对于确保伸长率而言有利。然而，所得到的伸长率充其量为46.3％，无法说获得了充分高的伸长率。如上所述，作为亲水化材料的聚乙烯基吡咯烷酮对聚砜系中空纤维膜的强度、伸长率带来很大影响，因此从膜的机械物性的观点出发未必优选。然而，用于使疏水性较高的聚砜适于血液处理时，由于各种原因适合将聚乙烯基吡咯烷酮用于亲水化材料中。这使聚砜系中空纤维膜的薄膜化变得更为困难。
如上所述，在具备优异分级性的聚砜系的中空纤维膜中，关于机械物性与具体的膜结构的关系，主要从孔隙率、密度、均匀结构这些视点出发进行了研究，但所得到的中空纤维膜均不能令人满意。作为膜结构，除了上述视点之外，例如可列举出原纤维结构，已知有言及膜表面的原纤维结构与分级性的关系(专利文献14)、膜表面的原纤维结构与血液适应性的关系(专利文献15)的技术。另外，还已知言及膜厚部的原纤维结构的均匀性的技术(专利文献16)。然而，关于这种微细结构对于机械物性的影响还一无所知。因此，作为一个方向，期待通过新发现至今为止未受到关注的膜结构因子与机械物性、分级性等的关系从而不断进行改善。
专利文献1：日本特开平4-300636号公报
专利文献2：日本特开平10-243999号公报
专利文献3：日本特公平5-54373号公报
专利文献4：日本特开2003-33432号公报
专利文献5：日本特开2000-334281号公报
专利文献6：日本特开2005-58906号公报
专利文献7：日本特开2003-245524号公报
专利文献8：日本特开平10-109023号公报
专利文献9：日本特开平9-154936号公报
专利文献10：国际公开98/52683号小册子
专利文献11：日本特开2003-154240号公报
专利文献12：日本特开平10-216488号公报
专利文献13：日本特开2005-342139号公报
专利文献14：国际公开2005/46763号小册子
专利文献15：日本特开2005-87350号公报
专利文献16：日本特开平10-118472号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供一种血液处理用的多孔中空纤维膜，其即便为经薄膜化的聚砜系中空纤维膜，机械物性也较高，在制造工序、输送中或在治疗设备中操作时不易产生机械性损伤，而且分级性优异。
用于解决问题的方案
本发明人等为了完成上述课题而进行了深入研究，结果发现：在膜厚部的大部分以网格状存在的“原纤维”这种骨架，在机械物性中尤其是与伸长率的关系方面承担着重要的作用。并且发现，通过规定原纤维的粗度与其分布这种以往未知的微米级的膜结构因子，能够解决上述课题，从而完成了本发明。即本发明涉及如下内容。
(1)一种血液处理用多孔中空纤维膜，该血液处理用多孔中空纤维膜包含聚砜系聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮，且具有孔径从膜厚方向的内侧向外侧扩大的梯度多孔结构，其特征在于，该多孔结构的膜厚为25μm以上且低于40μm，而且，总平均粗度为100～200μm的原纤维以膜厚方向的外侧平均粗度(To)与内侧平均粗度(Ti)的比(To/Ti)在1以上、2以下的方式配置而成。
(2)根据上述(1)所述的血液处理用多孔中空纤维膜，其中，原纤维的总平均面密度(ADav)为2～60根/μm2。
(3)根据上述(1)或(2)所述的血液处理用多孔中空纤维膜，其中，所述中空纤维膜的透水量为5～450mL/m2/hr/mmHg。
(4)根据上述(1)～(3)中任一项所述的血液处理用多孔中空纤维膜，其中，聚砜系聚合物为双酚型聚砜。
(5)一种血液处理器，其通过如下方式制成：将上述(1)～(4)中任一项所述的多孔中空纤维膜填充于筒状容器中，其两端部在用树脂包埋后被加工成中空纤维膜的开口端部，然后在该两端部装填具有液体的导入或导出用的喷嘴的头部帽。
发明的效果
根据本发明，可提供一种血液处理用的多孔中空纤维膜，其即便为经薄膜化的聚砜系中空纤维膜，机械物性也较高，在制造工序和输送中或在治疗设备中操作时不易产生机械性损伤，而且分级性优异。尤其是本发明的血液处理用多孔中空纤维膜与以往相比，即便为薄膜也具有足够高的伸长率，其结果是，对于例如因摇动而产生的渗漏具有抑制效果。这种新的膜结构设计的方向也会大大有助于今后的血液处理用多孔中空纤维膜的发展。
附图说明
图1a是表示本发明中膜厚30μm以下的中空纤维膜切断面的测定部位的模式图。图中的粗框部表示拍摄部，空白部表示测量的区域带。为了便于说明，各片(cut)以纵向错开进行表示。
图1b是表示本发明中膜厚超过30μm的中空纤维膜切断面的测定部位的模式图。
图2是表示本发明的多孔结构中的原纤维的模式图。
图3是表示本发明的原纤维粗度的测定部位的模式图。
附图标记说明
1    第1片
2    第2片
3    第3片
4    原纤维
5    接合部
6    孔
7    原纤维粗度
具体实施方式
以下，对本发明的血液处理用多孔中空纤维膜进行说明。
本发明的血液处理用多孔中空纤维膜为在体外循环式的血液净化疗法中使用的血液处理器的内部以束状填充的血液处理膜。作为血液处理器，例如，血液透析器、血液过滤器、血液过滤透析器或它们的持续性用途、即持续式血液透析器、持续式血液过滤器、持续式血液过滤透析器尤其适合。根据各种用途，确定血液处理膜的尺寸和分级性等详细规格。
作为膜材料，以疏水性的聚砜系聚合物为主体，需要在其中包含作为血液净化膜的亲水化剂最广泛使用的聚乙烯基吡咯烷酮。这是因为，这样一来，能根据用途精确控制分级性，且成为具备后述微细的膜结构的多孔中空纤维膜，另外，血液适应性的优化也容易进行。只要以该组成为基础，则还可以包含甘油或聚乙二醇等第二亲水化剂、或其他添加剂、表面改性剂等。
聚砜系聚合物(以下，PSf)为具有下述式(1)所示的重复单元的聚合物即双酚型聚砜(以下，Bis-PSf)、或具有下述式(2)所示的重复单元的聚合物即聚醚砜(以下，PES)的总称，作为中空纤维膜的原材料而被广泛使用。
(-φ-SO2-φ-O-φ-C(CH3)2-φ-O-)n        (1)
(-φ-SO2-φ-O-)n                        (2)
其中φ表示苯环，n表示聚合物的重复度。式(1)的Bis-PSf例如由Solvay公司以“ュ一デル(商标)”的名称、由BASF公司以“ゥルトラゾ一ン(商标)”的名称而市售，另外，式(2)的PES由住友化学工业以“スミカェクセル(商标)”的名称而市售，根据聚合度等而存在若干种类，因此只要将它们加以适当利用即可。
聚乙烯基吡咯烷酮(以下，PVP)是指使N-乙烯基吡咯烷酮进行乙烯基聚合而成的水溶性的高分子化合物，作为亲水化剂或孔形成剂而广泛用于中空纤维膜的原材料中。PVP由ISP公司以“プラスドン(商标)”的名称、另外由BASF公司以“ルビテック(商标)”的名称分别市售有若干分子量的物质，因此只要将它们加以适当利用即可。
膜结构为多孔体，用扫描型电子显微镜以1000倍左右放大观察膜厚部时，确认到由聚合物形成的网格状的网络、和除此以外的部分即大量的微孔几乎存在于整体。其与以该程度的放大倍率观察不到微孔而基本上看起来一样的所谓均匀膜不同。更具体而言，为如下梯度多孔结构：在与长度方向垂直的横切面、即膜厚部中，多孔部的孔径从中空部侧即内侧向外侧缓缓扩大。这种膜结构中，内侧相对地成为致密层，最内侧成为支配分级性的层。另一方面，相对地粗大的层专门为支持层，通过采取多孔部的孔径缓慢扩大的梯度结构，从而透析和过滤时物质移动更加顺利，同时还有助于提高机械物性。另外，若存在直径为10～几十μm左右的大孔，则孔径变化的连续性受损，因而优选不包含大孔。
本发明的血液处理用多孔中空纤维膜的膜厚需要在25μm以上且低于40μm。在使用了PSf的血液处理膜的情况下，该程度的膜厚是已知的，但已达到实用化的为双酚型的聚砜(Bis-PSf)，其为40～55μm左右，为了获得薄膜化的优点，若不使膜厚低于此则没有意义。另外，就PES而言，35μm左右已达到实用化，但该中空纤维膜存在机械物性、尤其是强度和伸长率较低的缺点。根据本发明人等的见解，实测伸长率不过仅为约30％。若膜厚薄至低于25μm，则使用了PSf的多孔中空纤维膜即便控制后述微细的膜结构也难以获得规定的机械物性，制造工序中的操作性极端降低。而且，因水流等而产生机械性损伤的危险性也升高，因而不优选。尤其是在作为血液透析膜而重视分级性并获得规定的机械物性方面，更优选膜厚低于30μm，尤其优选膜厚低于35μm。
本发明的血液处理用多孔中空纤维膜的特征在于，在上述那样的梯度多孔结构中，除了为薄膜以外，具有在膜厚部的大部分以网格状存在的“原纤维”这种骨架样的结构部分。尤其是，在骨架样的微细结构部分中原纤维的粗度(T)很重要，膜厚部整体的平均值即“总平均粗度(Tav)”、和膜厚部的“外侧平均粗度(To)相对于内侧平均粗度(Ti)的比(To/Ti)”这两点是特征所在。
首先，对于原纤维的粗度，示出测定方法来进行说明。用水润湿对象中空纤维膜后，在于-30℃下冷冻的状态下与长度方向略垂直地进行切断，从而获得横切面切断试样。使用扫描型电子显微镜(本发明中使用日立制高分辨SEM-S4700)，以拍摄加速电压10kV、拍摄倍率10000倍的条件观察所得到的横切面切断试样。根据该条件，能够观察相当于膜厚部的宽15μm的结构。首先，对于膜厚为30μm以下的中空纤维膜，将膜厚部的最内侧(中空部侧)与视野的边缘重合，拍摄第1片。接着，将最外侧与视野的边缘重合，拍摄第2片(参照图1a)。并且，对于膜厚超过30μm的中空纤维膜，在确定膜厚方向的中心点后，使视野的中央与该中心点重合，进而拍摄第3片(参照图1b)。这样获得的横切面的各结构照片拍摄出构成膜的聚合物以网格状展开并形成了许多孔的多孔结构。观察到区分各孔的聚合物壁仿佛纤维状，因此本发明中将该结构部分称为原纤维(参照图2)。如图2所示，各原纤维在由三个以上孔包围的部分形成了原纤维之间的接合部，并且将膜厚部在三维方向展开。因此，本发明中所说的原纤维与熔融纺丝法中通过高度拉伸在长度方向上形成的原纤维(也称为层状结构)不同，而且与湿式纺丝法中在中空纤维膜的内表面上沿长度方向形成的原纤维也不同。
本发明中定义的原纤维的粗度(T)是指在所述照片中观察到的各原纤维的中央部附近的粗度，即在相对于原纤维的长度方向成90度的角度读取的原纤维之间的接合部与接合部之间宽度最窄的部分的粗度(参照图3)。原纤维的粗度可以手动使用刻度尺从打印出的照片中读取，也可以在电脑画面上使用图像处理软件进行读取。关于测定原纤维的粗度的部位，在拍摄相当于宽15μm的各膜结构照片中，取相当于膜厚方向的中央部宽5μm的区域带，任意选择100根该区域带中的原纤维来测定粗度。对各结构照片实施上述测定，将测得的所有的原纤维粗度的平均值作为“总平均粗度(Tav)”。另外，将膜厚部最外层的视野中的原纤维粗度的平均值作为“外侧平均粗度(To)”，将最内层的视野中的原纤维的粗度的平均值作为“内侧平均粗度(Ti)”，求得“原纤维粗度的比(To/Ti)”，以此作为表示膜厚方向上的原纤维粗度的分布的指标。
另外，在本发明那样的梯度结构的中空纤维膜中，膜厚部的最内侧通常多形成有具有2～3μm厚度的致密层。通常，这种致密层形成为聚合物颗粒密集起来而观察不到本发明中定义的原纤维的膜结构，此时通过将从膜厚方向的最内侧起5μm的线作为起点，从而将颗粒密集的部分从原纤维的粗度测定区域中排除。
本发明人等对于迄今为止未受到关注的多孔结构中的原纤维的粗度进行了详细地研究，结果首次发现：通过使总平均粗度(Tav)在特定的范围、和将这种原纤维以膜厚方向的外侧平均粗度(To)与内侧平均粗度(Ti)的比(To/Ti)为特定的比率的方式配置于膜厚部这样的精确的膜结构控制，能够控制中空纤维膜的机械物性中尤其是伸长率和分级性。
首先，对伸长率的控制进行说明。本发明中所说的伸长率是指向膜的长度方向的拉伸强度试验中的断裂伸长率。由于中空纤维膜不能直接用于血液处理，因而将几千～几万根左右集束后***到筒状容器中，然后用树脂将两端密封，组装到组件(血液处理器)中，典型的情况是填充水溶液而制成湿型血液处理器后进行灭菌。此时，若中空纤维膜的机械物性较低，则组件制造工序中会发生变形、或者填充时或搬运时因填充水的运动(摇动)而受到损伤的可能性提高。另外，在治疗设备中使用前进行的洗涤操作或再利用时的洗涤工序中，可能会受到高水流·高水压的影响，因而无论是湿型或干型均可能会因水而产生机械性损伤。若将该状态的中空纤维膜用于透析疗法中，则可能会诱发血液不同程度地从中空纤维中渗漏。
水导致的中空纤维膜的机械性损伤被认为主要与机械物性中的强度和伸长率有关，但本发明人等进行了详细研究，结果令人意外的是即便仅提高伸长率也能够抑制机械性损伤。并且，查明了多孔中空纤维膜的原纤维粗度尤其有助于该伸长率的提高，获知若使原纤维的总平均粗度(Tav)为100μm以上，则即便为25μm以上且低于40μm这种PSf的薄膜，也能够充分抑制水导致的中空纤维膜的机械性损伤。即，即便是这种薄膜，也能充分确保伸长率为50％以上。若使总平均粗度(Tav)细至低于100nm，则存在难以获得充分的伸长率的倾向，由于较大的冲击而产生机械性损伤的倾向提高。更优选为110nm以上。该机制虽然是属于推测，认为或许是由于纤维状的原纤维呈现出光滑的鼓型形状，而且疏水性的坚固的PSf与亲水性的柔软的PVP这种混合组成相互作用，膜局部地伸缩从而吸收变形应力，避免了机械性破损。
如上所述，加粗原纤维从确保伸长率的观点来看是很重要的，另一方面，还获知在与白蛋白透过率的关系中加粗原纤维是存在界限的。即，发现总平均粗度(Tav)越小则白蛋白的漏出量越少，进一步深入研究，结果获知，若使原纤维的总平均粗度(Tav)在200nm以下，则能够将白蛋白的漏出量抑制在不会引起营养不良的程度。更优选为180nm以下。该推定机制将在后面叙述，基于以上原因，需要使原纤维的总平均粗度(Tav)为100nm以上200nm以下。并且，若这种原纤维构成多孔结构，则虽然为薄膜但机械物性(尤其是伸长率)优异，而且可获得抑制白蛋白漏出的效果，所述白蛋白的漏出构成分级性的一部分。
更令人吃惊的是，获知原纤维中不仅是其平均粗度(Tav)，膜厚部中的粗度的分布也与分级性相关。即，发现膜厚方向的外侧平均粗度(To)与内侧平均粗度(Ti)的比(To/Ti)越小，则分级性越高。本发明中所说的分级性是指β2-微球蛋白的除去指数(清除率)与白蛋白的损失指数(漏出量)之比。关于血液透析膜等的分级性，多讨论应从血中除去的β2-微球蛋白与应留在血中的白蛋白的透过率比，但就高性能化不断发展的PSf中空纤维而言，数值已经到极限了，难以发现差异。另外，在本发明那样的薄膜中，膜固有的扩散性也有助于β2-微球蛋白的除去(例如，参照Japanese Society of High Performance Membrane for BloodPurification编《透析スタッフの為のハィパフォ一マンスメンブルン(用于透析人员的高性能膜)》，东京医学社(1990)，p.139)。因此，将β2-微球蛋白的清除率与白蛋白的漏出量之比作为分级性的指标，成为准确评价分级性极其优异的中空纤维膜的指标。
本发明人等进行了深入研究，结果发现，为了在临床上发挥优异的分级性，前述的总平均粗度的原纤维需要以内外粗度比(To/Ti)在2以下的方式配置于膜厚部中。并且，若各原纤维以该方式进行配置而构成薄膜的多孔结构的话，则可获得优异的分级性。若内外粗度比超过2，则本发明中所说的分级性的指标变成低于100的低值，作为血液处理用途，分级性不充分。更优选的是内外粗度比(To/Ti)为1.8以下，从均匀性的观点来看最优选为1。作为制造方法，在设置了气隙(air gap)的干湿式纺丝中，只是使用凝固性的中空内液和外部凝固浴进行制膜，则仅靠控制凝固性来使内外粗度比(To/Ti)低于1是极其困难的。
以上所述的原纤维的总平均粗度(Tav)和内外的粗度比(To/Ti)与白蛋白透过率(漏出量)和分级性相关的原因还未确定，但认为是基于以下的原理。
首先，众所周知白蛋白具有负性电荷。因此，若大量的白蛋白吸附于膜厚部的原纤维上，则原纤维自身带有很强的负性电荷，对于要新透过的白蛋白产生电荷排斥阻力。并且，原纤维的总平均粗度(Tav)较小意味着，增大白蛋白所吸附的表面积乃至电荷排斥密度，为能够有效抑制白蛋白漏出的结构。
另外，原纤维为某一定水平的总平均粗度(Tav)、且内外的粗度比(To/Ti)较小意味着，较高地保持了膜厚部整体的电荷排斥密度，其结果，成为膜厚部整体有效发挥抑制白蛋白透过作用的优选的结构。相反地，内外的粗度比(To/Ti)较大是指膜外层部的电荷排斥密度降低，无法期待白蛋白的漏出抑制作用。进而从流体力学的观点出发，若原纤维粗度(T)大、即总平均粗度(Tav)和/或外侧平均粗度(To)大，则透过膜的液体的涡流发达，白蛋白在原纤维上的吸附被阻碍，其结果，难以形成有效的电荷排斥层，对于抑制白蛋白漏出不利。以上的作用为作为荷电蛋白质的白蛋白所特有的作用，对于以β2-微球蛋白为代表的除去对象的低分子量蛋白质不发挥透过抑制作用。因此，总平均粗度(Tav)小、且内外的粗度比(To/Ti)小的膜结构，被认为是通过专门的白蛋白的精确截留(sharp cut)而显示出优异的分级性。
另一方面，关于β2-微球蛋白的透过行为，考虑如下。原纤维为某一定水平的总平均粗度(Tav)、且内外的粗度比(To/Ti)较大意味着，内侧平均粗度(Ti)过小，即最内层部存在很多小孔。在小孔中液流容易滞留，其结果，β2-微球蛋白等除去对象的低分子量蛋白质也以高浓度滞留。在本发明那样的高通量膜中，被认为扩散作用也对β2-微球蛋白这样的低分子量蛋白质发挥作用，但若形成与如上所述液膜阻力极度发达的情况相当的微细结构的话，则很可能会大幅阻碍β2-微球蛋白的扩散除去。换言之，可认为内外的粗度比(To/Ti)较大的膜，专门成为低分子蛋白质的透过障碍，对于分级性发挥不利的作用。
迄今为止的膜性能提高主要着眼于透过率的提高，作为其结论，目标在于扩大梯度结构。在膜的开孔技术尚未成熟、低通量～中通量膜为主流的时代，无法产生白蛋白的过量漏出，因而该设计思想决没有错。然而，目前高通量膜成为主流，白蛋白的漏出已成为临床上成为问题的地步，期待构建新的设计思想。本发明的血液处理用多孔中空纤维膜是着眼于一直被认为不会对蛋白质的透过特性造成较大影响的膜厚部的原纤维结构的控制而产生的，为了今后的血液处理用多孔中空纤维膜的发展，提出了新的设计思想。
本发明的血液净化用多孔中空纤维膜虽为薄膜但也能发挥较高的机械物性，而且为包含PSf和PVP的梯度多孔结构，需要特定的膜厚特征、和特定的原纤维粗度和内外的粗度比，为了形成更优选的方式，进而还可以附加如下特征。
第一方面为中空纤维膜的透水量。在填充于血液处理器中使用时，一方面为了以最低限度除去血液中的水分，另一方面为了阻止透析液中的内毒素向血液侧侵入，可以将中空纤维膜的透水量设定为5～450mL/m2/hr/mmHg。该程度能够抑制白蛋白的漏出量为较低并除去β2-微球蛋白，尤其是为了提高β2-微球蛋白的透过性并使分级性达到最大限度，更优选将中空纤维的透水量设定为120～450mL/m2/hr/mmHg。
第二方面为原纤维的总平均面密度(ADav)，换言之膜厚部的每单位面积的原纤维根数。原纤维的总平均面密度(ADav)在提高原纤维的总平均粗度或内外的粗度比带来的作用效果方面，是优选的因素。若总平均面密度(ADav)极端降低，则作为中空纤维膜的强度明显存在不足，相反地，若过高的话，则导致膜整体致密化。极端的致密化不仅会损害梯度多孔结构的优点，而且中空纤维膜的刚性增大，还可能破坏与伸长率的平衡。因此，在总平均粗度为100～200nm时，优选将原纤维的总平均面密度(ADav)设定为2～60根/μm2，更优选设定为5～30根/μm2。
总平均面密度(ADav)的测定与原纤维的总平均粗度(Tav)的测定方法同样实施。即，在结构照片的总平均粗度(Tav)的测定区域中，代替任意的100根的粗度而计算总根数。将其对各结构照片进行总计，将其除以测定区域的总面积，作为总平均面密度(ADav)。
另外，电子显微镜在焦深的范围内能够描绘深度，因而可能会在某个孔的深处观察到别的原纤维。该深度在本条件下不到约1μm，因而方便起见视为同一平面，本发明中这样观察到的原纤维也计算在内。另外，由于结构照片为中空纤维膜的切断面，因而仅清楚地观察到切断面沿大致二维方向伸展的原纤维，Z轴方向的原纤维或者在视野的背侧、或者在视野侧被切断，因而不能计算在内。然而，由于是几乎随机地进行三维展开，因而计算其中的二维部分具有充分的统计意义。
接着，对本发明的血液处理用多孔中空纤维膜的制造方法进行说明。
制膜原液可以通过将PSf和PVP溶解于共同溶剂中来进行调制。作为共同溶剂，例如，可列举出二甲基乙酰胺(以下，DMAc)、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、环丁砜、二噁烷等溶剂，或者由上述2种以上的混合液构成的溶剂。制膜原液中可以添加水等添加物，但水分具有损害制膜原液的稳定性的倾向，因而优选尽可能不添加。
本发明中，如前所述需要某种水平以上的伸长率。关于这点，作为PSf所固有的特性，与PES相比Bis-PSf更优异，因而特别优选Bis-PSf。
另一方面，为了缓和PSf的疏水性、并对膜赋予血液适应性，还含有亲水化剂。作为能够用于血液处理用的中空纤维膜的亲水化剂，已知有PVP、聚乙二醇、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(MPC)、聚二醇单酯、淀粉及其衍生物、羧甲基纤维素、醋酸纤维素等水溶性纤维素衍生物或它们的组合，若使用与PSf的亲和性较低的亲水化剂，则会使血液处理内部存在微小的缺陷，其结果导致伸长率的降低，因而不优选。另外即便亲和性高，若亲水化能力较低的话，则需要使用大量的亲水化剂，仍然会导致伸长率的降低。因此，为了获得本发明的中空纤维膜，必须为兼具与P Sf的高亲和性和高亲水化能力的亲水化剂，作为兼具这些性质的亲水化剂需要使用PVP。
其中，作为亲水化剂使用的PVP的分子量较低时，构成中空纤维膜的原纤维存在变细的倾向，其结果导致中空纤维膜的拉伸伸长率降低。在本发明的多孔中空纤维膜中，为了将原纤维的总平均粗度控制在100nm以上200nm以下，优选使用分子量较高的PVP，通常优选使用重均分子量在100万附近的K80～K90级。
制膜原液中的PSf浓度只要在能够制膜、且所得到的膜具有作为透过膜的性能那样的浓度范围内，则没有特别的限制，为5～35重量％，优选为10～30重量％。在实现高透水性能的情况下，聚合物浓度较低为佳，优选为10～25重量％。调整PVP浓度，使得PVP相对于PSf的混和比率为27重量％以下，优选为18～27重量％，进一步优选为20～27重量％。若PVP相对于PSf的混和比率超过27重量％，则溶出量具有增加的倾向，另外若低于18重量％，则膜内表面的PVP浓度降低，观察到患者的血液中白细胞浓度急剧降低的白细胞减少症状，因此不优选。
接着，使用管孔(tube-in-orifice)型的喷丝头，由该喷丝头的孔向空中吐出制膜原液，同时由管向空中吐出用于凝固该制膜原液的中空内液。中空内液可以使用水或以水为主体的凝固液，通常优选使用在制膜原液中所使用的溶剂与水的混合溶液。例如，使用20～60重量％的DMAc水溶液等。此时，通过调整原液吐出量和中空内液吐出量，可以将中空纤维膜的内径和膜厚调整到所期望的值。中空纤维膜的内径在血液处理用途中为170～250μm即可，优选为180～200μm。若膜厚过厚，则作为透过膜的物质移动阻力较大，扩散除去低分子量物质的效率降低。因此本发明的中空纤维膜的膜厚需要低于40μm。
与中空内液一起从喷丝头吐出的制膜原液在气隙部移行，导入到设置于喷丝头下部的以水为主体的凝固浴中，浸渍一定时间，完成凝固。即所谓的干湿式纺丝法。气隙是指喷丝头与凝固浴之间的空间。制膜原液通过同时从喷丝头吐出的中空内液中的不良溶剂成分而由内表面侧开始凝固，并且在气隙部移行期间该凝固向外侧进行。从中空内液侧供给的不良溶剂主要通过扩散而向制膜原液中渗透，并形成中空纤维膜的结构，随着向外侧移动，不良溶剂的浓度逐渐变稀。因此，相对地外表面侧的凝固速度与内表面侧相比缓慢地进行。若在气隙部的移行时间变长，则这种外表面侧缓慢进行的凝固继续进行，原纤维结构较粗地成长。相反地，若在气隙部的移行时间变短，则由中空内液侧供给的不良溶剂还未充分扩散至外表面侧就直接被浸渍到凝固浴中，未凝固的外表面侧由于以不良溶剂即水为主体的凝固浴液体而急剧发生凝固，抑制了孔的形成，其结果外表面侧的原纤维的结构也较粗。
本发明中，尤其是在膜厚部中，以外侧平均粗度(To)与内侧平均粗度(Ti)的比(To/Ti)为2以下的方式来配置原纤维是很重要的，发现为了实现这种膜结构，优选根据以下的式(3)所示的关系式来控制气隙长、纺丝速度和中空纤维膜厚。
-0.18≤H/V-M/46.6≤0.18            式(3)
其中，H为气隙长(m)，V为纺丝速度(m/秒)，M为中空纤维膜厚(μm)。
H/V表示在气隙部的移行时间，M/46.6表示中空内液的渗透速度。H/V-M/46.6表示在气隙部的制膜原液的凝固平衡，是配置上述那样的原纤维的关系式。在式(3)中若取大于0.18的值时有如下情况：纺丝速度较慢，在气隙部的移行时间变长，进行缓慢的凝固，原纤维结构***；或者膜厚较薄，中空内液的渗透较快进行，原纤维结构***。另一方面，若取小于-0.18的值时有如下情况：气隙长较短，气隙部移行时间较短，瞬时被浸渍于凝固浴中，外表面侧的原纤维结构***；或者膜厚较厚，由中空内液侧供给的不良溶剂还未充分扩散至外表面侧就直接被浸渍到凝固浴中，原纤维的结构***。
若制膜原液种类和吐出量一定，则原纤维根数与原纤维粗度显示出负相关。若原纤维结构***，则根数显示出减少的倾向。
结束了在凝固浴中的浸渍后的中空纤维膜，接着利用热水等进行洗涤，从而除去残留在中空纤维膜上的溶剂，然后连续地导入干燥机内，利用热风等进行干燥，可以获得中空纤维膜。在不切断中空纤维膜而连续干燥的情况下，当然干燥由中空纤维膜的外表面开始进行，与内表面侧相比承受更强的热历程。利用该原理，能够仅使膜厚方向外侧的原纤维特异性收缩，从而将粗度调整得更细。此时，用于干燥的热风的温度优选为150℃至180℃的范围内。然而，在这样的高温下，需要防止中空纤维膜整体的原纤维的收缩和软化，必须以短时间快速干燥。优选在60秒以内结束干燥，从而通过收缩能够调整外表面侧的原纤维的粗度。此时，从干燥效率的观点出发，以与中空纤维膜的移动方向为逆流的方式提供热风是有效的，但为了控制本发明那样的微细的原纤维结构，从缓和急剧收缩的目的出发，优选交替提供逆流和并流。不仅是纺出部，通过并用这种干燥方法也可以控制原纤维的粗度，由此，能够控制总平均粗度和内外粗度比这两者。
经过以上工序而获得的血液处理用多孔中空纤维膜，以调整了长度和根数以形成所期望的膜面积而成的束的形式被供到组件制造工序中。在该工序中，被填充于侧面的两端部附近具有2根喷嘴(透析液的入口和出口喷嘴)的筒状容器中，且两端部用聚氨酯树脂包埋。通过人工或机械进行这些操作时，对中空纤维膜施加了巨大的拉伸·弯曲·压缩作用，特别容易导致束外周附近的中空纤维膜的机械性损伤。为了吸收这些机械性的变形、且缓和应力，需要一定程度以上的伸长率，本发明的多孔中空纤维膜通过原材料的选择和膜结构(原纤维粗度、分布)的优化而确保了充分的伸长率，这些已经进行了说明。
接着，将固化后的聚氨酯部分切断，加工成中空纤维膜开口的端部。在该两端部装填具有液体导入(导出)用的喷嘴(血液侧喷嘴)的头部帽，组装成血液处理器的形状。接着，经由放射线灭菌或电子射线灭菌等而制成血液处理器。
[实施例]
以下示出实施例对本发明进行具体说明，但本发明不受这些实施例的限制。首先，对中空纤维膜或血液处理器的评价方法进行说明。
[中空纤维膜的伸长率]
在室温20～25℃、湿度55～60RH％的室内，使用夹盘将1根经干燥的20cm的中空纤维膜固定在拉伸试验机(岛津制作所制，EZ Test series)的测定部。以30cm/分钟的速度拉伸，将断裂时的伸长除以测定前的中空纤维膜的长度20cm再乘以100，将所得到的值作为伸长率(％)。
[中空纤维膜的耐冲击性(渗漏试验)]
作为假设血液处理器搬运时的摇动的试验，通过全部喷嘴安装有聚丙烯制硬质塞的血液处理器来实施落下试验。以塞严血液侧的状态向中空外部(非血液侧)填充水，再次塞严后，在使两头部为上下方向的状态下，使其从75cm高处落下，由此施加冲击。落下后进行中空纤维膜的渗漏试验，并重复落下·渗漏试验直至产生渗漏或者总次数达到10次。在该条件下，中空内部未被能够形成缓冲的水充满，由于落下时的水的摇动，膜更容易损伤，因此相当于假设激烈摇动的苛刻试验。
关于中空纤维膜的渗漏试验，向上述血液处理器中填充水，以筒状容器的2个喷嘴朝上固定的状态而将这些喷嘴打开，进而由一侧头部的喷嘴以0.15MPa的压缩空气进行加压(此时，另一侧的头部喷嘴关闭)。观察30秒钟，将期间无空气渗漏到容器中的状态判断为无渗漏，将存在空气渗漏的状态判断为有渗漏(NG)。
[中空纤维膜的透水量]
对中空纤维膜进行取样，制作有效长度18cm的小型组件，中空纤维膜可以为湿润状态也可以为干燥状态。所制作的小型组件在测定前的1小时浸渍于温度调节为37±0.5℃的纯水中。使温度调节为37±0.5℃的纯水通过，同时在膜间压力差200mmHg下测定透过中空纤维膜的水量。
[血液处理器在牛血浆体系中的透过性能]
使用牛血浆进行清除率测定，依据日本透析医学会制定的血液净化器的性能评价法(佐藤威等：透析会志1996年29卷p1231～1245，川口良人等：透析会志1999年32卷p1465～1469)，以血液侧入口流量QBin＝200mL/分钟、透析液侧入口流量QDin＝500mL/分钟、滤液流量QF＝10mL/分钟/m2来测定尿素和β2-微球蛋白的清除率。
关于白蛋白漏出量，以QBin＝200mL/分钟、QDin＝500mL/分钟、QF＝0mL/分钟的条件，在血液侧循环总蛋白浓度6.5±0.5g/dL的牛血浆2L，同时在透析液侧循环透析液5L，采集循环1小时后的透析液。通过CBB法(PIERCE公司制CoomassiePlus Protein Assay Reagent)分析透析液中的白蛋白浓度，将1小时循环中漏出到透析液中的白蛋白量作为白蛋白漏出量。
实施例1
制作由Bis-PSf(Solvay公司制，P-1700)17重量份、PVP(ISP公司制，K-90)4重量份、DMAc(キシダ化学，试剂特级)79重量份构成的制膜原液。中空内液使用DMAC60重量％水溶液，从缝宽50μm的喷丝头吐出。此时，吐出时的制膜原液的温度为40℃。使吐出的原液经过用罩覆盖的落下部而浸渍到由水形成的60℃的凝固浴中，使其凝固。此时，使气隙长为400mm，纺丝速度为30m/分钟。进行水洗、干燥，得到血液处理膜。其中干燥温度为160℃，干燥时间为100秒，调整制膜原液、中空内液的吐出量使得干燥后的膜厚为35μm、内径为185μm(以下的实施例、比较例也同样地调整膜厚、内径)。在该纺丝条件下，H/V-T/4＝0.05。由所得到的中空纤维膜组装有效膜面积1.5m2的血液处理器(人工肾脏)。
以下的实施例和比较例中，一并将得到的中空纤维膜的膜厚、Tav、Ti、To、To/Ti、ADav、伸长率、尿素清除率(Urea CL)、β2-微球蛋白清除率(β2MG CL)、白蛋白漏出量(Alb漏出量)、透水量示于表1中。实施总次数10次的耐冲击性试验，但未观察到渗漏。
实施例2
除了中空内液使用DMAC50重量％水溶液以外，实施与实施例1同样的方法。在该纺丝条件下，H/V-T/4＝0.06。实施总次数10次的耐冲击性试验，但未观察到渗漏。
实施例3
中空内液使用DMAC20重量％水溶液，调整制膜原液、中空内液的吐出量使得干燥后的膜厚为40μm、内径为185μm，除此之外实施与实施例1同样的方法。在该纺丝条件下，H/V-T/4＝-0.05。实施总次数10次的耐冲击性试验，但未观察到渗漏。
实施例4
中空内液使用DMAC50重量％水溶液，使气隙长为200mm、纺丝速度为21m/分钟，除此之外实施与实施例1同样的方法。在该纺丝条件下，H/V-T/4＝-0.17。
实施例5
中空内液使用DMAC 50重量％水溶液，使气隙长为600mm、纺丝速度为39m/分钟，除此之外实施与实施例1同样的方法。在该纺丝条件下，H/V-T/4＝0.17。
实施例6
中空内液使用DMAC 50重量％水溶液，使气隙长为200mm、纺丝速度为25m/分钟，调整制膜原液、中空内液的吐出量使得干燥后的膜厚为25μm、内径为185μm，除此之外实施与实施例1同样的方法。在该纺丝条件下，H/V-T/4＝-0.05。
实施例7
制作由PES(住友化学公司制，スミカェクセル4800P)17重量份、PVP(ISP公司制，K-90)4重量份、DMAc(キシダ化学，试剂特级)79重量份构成的制膜原液。中空内液使用DMAC30重量％水溶液，从缝宽50μm的喷丝头吐出。此时，吐出时的制膜原液的温度为40℃。使吐出的原液经过用罩覆盖的落下部而浸渍到由水形成的60℃的凝固浴中，使其凝固。此时，使气隙长为400mm，纺丝速度为30m/分钟。进行水洗、干燥，得到血液处理膜。其中干燥温度为160℃，干燥时间为100秒，调整制膜原液、中空内液的吐出量使得干燥后的膜厚为35μm、内径为185μm。在该纺丝条件下，H/V-T/4＝0.04。由所得到的中空纤维膜组装有效膜面积1.5m2的血液处理器(人工肾脏)。
[比较例1]
中空内液使用DMAC50重量％水溶液，使纺丝速度为25m/分钟，除此之外实施与实施例1同样的方法。在该纺丝条件下，H/V-T/4＝0.20。
[比较例2]
中空内液使用DMAC50重量％水溶液，使纺丝速度为45m/分钟，除此之外实施与实施例1同样的方法。在该纺丝条件下，H/V-T/4＝-0.21。
[比较例3]
中空内液使用DMAC50重量％水溶液，使干燥温度为120℃，除此之外实施与实施例1同样的方法。在该纺丝条件下，H/V-T/4＝0.05。
[比较例4]
中空内液使用DMAC50重量％水溶液，使干燥时间为250秒，除此之外实施与实施例1同样的方法。在该纺丝条件下，H/V-T/4＝0.04。
[比较例5]
中空内液使用DMAC50重量％水溶液，使干燥温度为190℃，除此之外实施与实施例1同样的方法。在该纺丝条件下，H/V-T/4＝0.06。
[比较例6]
中空内液使用DMAC50重量％水溶液，调整制膜原液、中空内液的吐出量使得干燥后的膜厚为45μm、内径为185μm，除此之外实施与实施例1同样的方法。在该纺丝条件下，H/V-T/4＝-0.16。
[比较例7]
制作由PES(住友化学公司制，スミカェクセル4800P)17重量份、PVP(ISP公司制，K-90)4重量份、DMAc(キシダ化学，试剂特级)79重量份构成的制膜原液。中空内液使用DMAC30重量％水溶液，从缝宽50μm的喷丝头吐出。此时，吐出时的制膜原液的温度为40℃。使吐出的原液经过用罩覆盖的落下部而浸渍到由水形成的60℃的凝固浴中，使其凝固。此时，使气隙长为200mm，纺丝速度为30m/分钟。进行水洗、干燥，得到血液处理膜。其中干燥温度为160℃，干燥时间为100秒，调整制膜原液、中空内液的吐出量使得干燥后的膜厚为35μm、内径为185μm。在该纺丝条件下，H/V-T/4＝-0.35。由所得到的中空纤维膜组装有效膜面积1.5m2的血液处理器(人工肾脏)。
[比较例8]
制作由PES(住友化学公司制，スミカェクセル4800P)17重量份、PVP(ISP公司制，K-90)0.8重量份、PVP(ISP公司制，K-30)3.2重量份、DMAc(キシダ化学，试剂特级)79重量份构成的制膜原液。中空内液使用DMAC30重量％水溶液，从缝宽50μm的喷丝头吐出。此时，吐出时的制膜原液的温度为40℃。使吐出的原液经过用罩覆盖的落下部而浸渍到由水形成的60℃的凝固浴中，使其凝固。此时，使气隙长为200mm，纺丝速度为30m/分钟。进行水洗、干燥，得到血液处理膜。其中干燥温度为160℃，干燥时间为100秒，调整制膜原液、中空内液的吐出量使得干燥后的膜厚为30μm、内径为185μm。在该纺丝条件下，H/V-T/4＝-0.25。由所得到的中空纤维膜组装有效膜面积1.5m2的血液处理器(人工肾脏)。
如表1和表2所示，总平均粗度(Tav)为100～200nm的原纤维以膜厚方向的外侧平均粗度(To)与内侧平均粗度(Ti)的比(To/Ti)在2以下的方式配置而成的中空纤维膜，即便是膜厚低于40μm的薄膜，伸长率也很高，为50％以上，在假设了苛刻条件的渗漏试验中也显示出很高的耐冲击性。尤其是对于Bis-PSf，这种倾向很显著，同样地，对PSf也确认到了聚合物固有的机械物性的影响。另外，分级性的指标值也显示出远超过100的较高的分级性。
另外，在表2中，存在原纤维的内外粗度比(To/Ti)略微低于1、咋一看认为均匀性高的例子(比较例4和5)，但这是由于过度的干燥收缩的结果，或许是因为其热历程的影响，伸长率和分级性均受到了影响。
[表1]
产业上的可利用性
本发明的血液处理用多孔中空纤维膜在透析疗法中使用时，中空纤维膜受到机械性破损的危险性较低，且对于尿毒物质和有用蛋白的分级性优异，因而在血液透析等体外循环疗法中可以安全且有效地使用。

Claims (6)

1.一种血液处理用多孔中空纤维膜，该血液处理用多孔中空纤维膜包含聚砜系聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮，且具有孔径从膜厚方向的内侧向外侧扩大的梯度多孔结构，其特征在于，该多孔结构的膜厚为25μm以上且低于40μm，而且，总平均粗度为100～200nm的原纤维以膜厚方向的外侧平均粗度To与内侧平均粗度Ti的比To/Ti在1以上、2以下的方式配置而成。
2.根据权利要求1所述的血液处理用多孔中空纤维膜，其中，所述原纤维的总平均面密度ADav为2～60根/μm2。
3.根据权利要求1或2所述的血液处理用多孔中空纤维膜，其中，所述中空纤维膜的透水量为5～450mL/m2/hr/mmHg。
4.根据权利要求1或2所述的血液处理用多孔中空纤维膜，其中，聚砜系聚合物为双酚型聚砜。
5.根据权利要求3所述的血液处理用多孔中空纤维膜，其中，聚砜系聚合物为双酚型聚砜。
6.一种血液处理器，其通过如下方式制成：将权利要求1～5中任一项所述的多孔中空纤维膜填充于筒状容器中，其两端部在用树脂包埋后被加工成中空纤维膜的开口端部，然后在该两端部装填具有液体的导入或导出用的喷嘴的头部帽。
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