JP3281363B1 - 血液浄化膜 - Google Patents

Abstract

【要約】 【課題】 膜からの溶出量が極めて少なく、血液タン
パク質や血小板の付着が少ない優れた透析性能を有する
高性能血液浄化膜を提供すること。 【解決手段】 膜孔保持剤を含まず、純水の透水量が１
００ｍＬ／（ｍ²・ｈｒ・ｍｍＨｇ）以上で、重量平均
分子量４０，０００のポリビニルピロリドンの透過率が
７５％を超え、且つ牛血漿系におけるアルブミンの透過
率が０．３％以上である湿潤膜を１２０℃以下の温度で
乾燥することにより得られた膜孔保持剤を含まない乾燥
膜であって、膜の外表面から内表面緻密層に向かって孔
径が連続的に小さくなるスポンジ構造からなり、純水の
透水量が１０〜１０００ｍＬ／（ｍ ²・ｈｒ・ｍｍＨ
ｇ）、重量平均分子量４０，０００のポリビニルピロリ
ドンの透過率が７５％以下で、且つ牛血漿アルブミンの
透過率が０．３％以下であることを特徴とする中空糸状
血液浄化膜。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、膜からの溶出量が
極めて少なく、血液タンパク質や血小板の付着が少ない
優れた透析性能を有する高性能血液浄化膜に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、選択的な透過性を有する膜を利用
する技術がめざましく進歩し、これまでに気体や液体の
分離フィルター、医療分野における血液透析器、血液濾
過器、血液成分選択分離フィルター等の広範な分野での
実用化が進んでいる。

【０００３】該膜の材料としては、セルロース系（再生
セルロース系、酢酸セルロース系、化学変性セルロース
系等）、ポリアクリロニトリル系、ポリメチルメタクリ
レート系、ポリスルホン系、ポリエチレンビニルアルコ
ール系、ポリアミド系等のポリマーが用いられてきた。

【０００４】このうちポリスルホン系ポリマーは、その
熱安定性、耐酸、耐アルカリ性に加え、製膜原液に親水
化剤を添加して製膜することにより、血液適合性が向上
することから、半透膜素材として注目され研究が進めら
れてきた。

【０００５】一方、膜を接着してモジュールを作製する
ためには膜を乾燥させる必要があるが、有機高分子より
なる多孔膜、なかでもポリスルホン系等の疎水性ポリマ
ーからなる透析膜、限外濾過膜は、製膜後に乾燥させる
と乾燥前に比べ著しく透水量が低下することが知られて
いる。そのため膜は常に湿潤状態か、水に浸漬させた状
態で取り扱う必要があった。

【０００６】この対策として従来よりとられてきた方法
は、製膜後、乾燥前にグリセリン等の低揮発性有機液体
を多孔膜中の空孔部分に詰めておくことであった。しか
しながら、低揮発性有機液体は、一般に高粘度なため、
洗浄除去に時間がかかり、膜をモジュール成型して洗浄
後も微量ではあるが低揮発性有機液体由来の溶出物等
（低揮発性有機液体と化学反応して生成した様々な誘導
体）がモジュール封入液中にみられることに問題があっ
た。

【０００７】低揮発性有機液体を用いずに乾燥させる方
法として、特開平６−２７７４７０号公報には、低揮発
性有機液体の代わりに塩化カルシウム等の無機塩を用い
る方法が示されているが、洗浄除去する必要性に変わり
はない。また、微量であるとしても残存した無機塩が透
析患者に与える悪影響が危惧される。

【０００８】特開平８−５２３３１号公報及び特公平８
−９６６８号公報には、低揮発性有機液体を用いずに乾
燥処理をしたポリビニルピロリドンを含む親水化膜が開
示されている。血液から血漿成分を分離する性能が記載
されているが、血漿タンパクが透過することから血液透
析性能は示さないことが分かる。さらに、製膜条件が記
載されておらず、膜構造自体不明である。また、ポリビ
ニルピロリドンを分解・変性させる温度で乾燥している
ことから、膜からの溶出物を低減させるという目的にお
いては極めて好ましくない製法である。

【０００９】また、特開平６−２９６６８６号公報には
血液が直接接触する膜内表面でのポリビニルピロリドン
の存在率を２０〜５０％程度にした中空糸膜が開示され
ている。これは主に血液タンパク、血小板等の付着物を
少なくするための湿潤膜を示すものである。従って、血
液タンパク等が付着しにくいことからろ液速度の経時変
化が起こりにくいことは示されているが、アルブミンの
透過性が低い等の透析性能についての記載は一切ない。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、膜か
らの溶出量が極めて少なく、血液タンパク質や血小板の
付着が少ない優れた透析性能を有する高性能血液浄化膜
を提供することにある。

【００１１】

【課題を解決するための手段】以上の如くモジュールか
らの溶出物の原因となる膜孔保持剤を用いずに乾燥した
透析性能を有する血液浄化膜はこれまでなかった。その
原因は、膜孔保持剤を用いずに乾燥させると、湿潤状態
とは全く異なった低性能の膜となることであった。すな
わち、膜孔保持剤は乾燥による膜の性能低下を防ぐもの
であり、膜孔保持剤を用いなければ透水量が得られない
程度まで極端に透水性能が低下してしまうことから、透
析性能を有する膜を製造する方法において膜孔保持剤を
用いずに乾燥させることは従来あり得なかった。そこ
で、本発明者等は、あらかじめ目標とする性能よりも高
透水量で大孔径である特定の性能を有する湿潤膜を作製
しておき、これを乾燥・収縮させて目標の性能を有する
膜を製造するというこれまでにない、誰も思いつかなか
った発想に基づき鋭意研究を進めた結果、溶出物が極め
て少なく、血液タンパクや血小板の付着が少ない選択透
過性に優れた透析性能を有する膜を得ることができ本発
明に至ったものである。

【００１２】すなわち本発明は、 （１）膜孔保持剤を含まず、純水の透水量が１００ｍＬ
／（ｍ²・ｈｒ・ｍｍＨｇ）以上で、重量平均分子量４
０，０００のポリビニルピロリドンの透過率が７５％を
超え、且つ牛血漿系におけるアルブミンの透過率が０．
３％以上である、ポリスルホン系ポリマーとポリビニル
ピロリドンからなる湿潤膜を、１２０℃以下の温度で乾
燥することにより得られた膜孔保持剤を含まない乾燥膜
であって、（ａ） 膜の外表面から内表面緻密層に向かって孔径が
連続的に小さくなるスポンジ構造からなり、（ｂ） 純水の透水量が１０〜１０００ｍＬ／（ｍ²・
ｈｒ・ｍｍＨｇ）、（ｃ） 重量平均分子量４０，０００のポリビニルピロ
リドンの透過率が７５％以下、（ｄ） 牛血漿系におけるアルブミンの透過率が０．３
％未満であり、（ｅ） 膜の溶出物試験液の吸光度が０．０４未満であ
り、溶出物試験液中に膜孔保持剤を含まず、且つ （ｆ） ポリスルホン系ポリマーとポリビニルピロリド
ンからなり、膜内表面におけるポリビニルピロリドンの
濃度が３０〜４５重量％ であることを特徴とする中空糸
状血液浄化膜、及び （２）水に不溶であるポリビニルピロリドンを含むこと
を特徴とする上記（１）の血液浄化膜、に関するもので
ある。

【００１３】

【発明の実施の形態】以下に、本発明の中空糸状血液浄
化膜（以下単に「膜」又は「中空糸状膜」ともいう）の
構成について説明する。本発明の膜は、膜孔保持剤を含
まない乾燥膜であって、膜の外表面から内表面緻密層に
向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造である
ことを特徴とする。

【００１４】本発明の中空糸状膜は、膜の一方の表面か
ら他方の表面まで、例えば内表面から外表面まで、一体
的に連続した構造からなっている。膜の外表面から内表
面緻密層までの間、すなわち膜内部は、網目の大きさ
（孔）が１０μｍ以下の網目構造からなっており、か
つ、大きさが１０μｍを超えるボイド（ポリマーの欠損
部位、巨大空孔）を含まない。この構造を、本発明では
スポンジ構造という。本発明において、緻密層とは膜厚
方向の断面において膜を構成するポリマーの空隙部分す
なわち孔が小さく、膜の分画性能に寄与する層である。

【００１５】膜内部の網目構造の孔は、膜の長さ方向に
対して垂直な断面において、膜の外表面から内表面緻密
層に向かってその孔径が連続的に小さくなる傾斜構造を
有する。すなわち、中空糸状膜の長さ方向にのびる中心
軸を同心とするいくつかの円筒状の面を考える場合、そ
れぞれの面の孔の平均孔径は、膜の外表面から内表面緻
密層に近づくにつれて連続的に小さくなっている。膜内
表面側に血液を接触させる場合、膜の外表面から内表面
緻密層に向かって孔径が連続的に小さくなる傾斜構造で
なければシャープな分画性能を有することは不可能であ
る。

【００１６】本発明でいう膜孔保持剤とは、乾燥時の性
能低下を防ぐために乾燥前までの製造過程で膜中の空孔
部分に詰めておく物質である。膜孔保持剤を含んだ溶液
に湿潤膜を浸漬することによって膜中の空孔部分に該保
持剤を詰めることが可能である。乾燥後も膜孔保持剤を
洗浄・除去さえすれば、膜孔保持剤の効果により湿潤膜
と同等の透水量、阻止率等の性能を保持することが可能
である。しかしながら、膜孔保持剤が膜中及び／又はモ
ジュール封入液中に微量に存在することにより、膜孔保
持剤との化学反応により生成した様々な誘導体を問題視
する報告があり、本発明の膜はこの膜孔保持剤を製造工
程で使用していないことから、膜孔保持剤由来の溶出物
は存在しない。

【００１７】従って、本発明の膜の溶出物試験液の吸光
度は０．０４未満であり、且つ該試験液中に膜孔保持剤
を含まない。ここで、溶出物試験液とは、人工腎臓装置
承認基準に基づき調整したものであり、２ｃｍに切断し
た乾燥中空糸状膜１．５ｇと注射用蒸留水１５０ｍＬを
日本薬局方の注射用ガラス容器試験のアルカリ溶出試験
に適合するガラス容器に入れ、７０±５℃で１時間加温
し、冷却後膜を取り除いた後蒸留水を加えて１５０ｍＬ
としたものを意味する。吸光度は２２０〜３５０ｎｍで
の最大吸収波長を示す波長にて紫外吸収スペクトルで測
定する。人工腎臓装置承認基準では吸光度を０．１以下
にすることが定められているが、本発明の膜は膜孔保持
剤を保持しないことから０．０４未満を達成することが
可能である。また、膜孔保持剤の有無については、該試
験液を濃縮又は水分除去したものをガスクロマトグラフ
ィー、液体クロマトグラフィー、示差屈折計、紫外分光
光度計、赤外線吸光光度法、核磁気共鳴分光法、及び元
素分析等の公知の方法により測定することにより検知可
能である。また、膜中に膜孔保持剤を含むか否かについ
てもこれらの測定方法により検知可能である。

【００１８】膜孔保持剤としては、エチレングリコー
ル、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、
１，２−ブチレングリコール、１，３−ブチレングリコ
ール、２−ブチン−１，４−ジオール、２−メチル−
２，４−ペンタジオール、２−エチル−１，３−ヘキサ
ンジオール、グリセリン、テトラエチレングリコール、
ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコー
ル３００、ポリエチレングリコール４００等のグリコー
ル系又はグリセロール系化合物及び蔗糖脂肪酸エステル
等の有機化合物および塩化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、酢酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウ
ム、塩化亜鉛等の無機塩を挙げることができる。

【００１９】本発明の膜は、ポリスルホン系ポリマーと
ポリビニルピロリドンからなり、膜内表面におけるポリ
ビニルピロリドンの濃度が３０〜４５重量％である。膜
の血液適合性に重要な因子は、血液が接する膜内表面の
親水性であり、ポリビニルピロリドン（以下単に「ＰＶ
Ｐ」ともいう）を含有するポリスルホン系膜では、膜内
表面のＰＶＰ濃度が重要である。膜内表面のＰＶＰ濃度
が低すぎると膜内表面が疎水性を示し、血漿タンパク質
が吸着しやすく、血液の凝固も起こりやすい。すなわ
ち、膜の血液適合性不良となる。逆に膜内表面のＰＶＰ
濃度が高すぎると、ＰＶＰの血液系への溶出量が増加し
本発明の目的や用途にとっては好ましくない結果を与え
る。従って、本発明での膜内表面のＰＶＰの濃度は、３
０〜４５％の範囲であり、好ましくは３３〜４０％であ
る。

【００２０】本発明で用いられるポリスルホン系ポリマ
ーとしては、下記の式（１）、または式（２）で示され
る繰り返し単位を有するものが挙げられる。なお、式中
のＡｒはパラ位での２置換のフェニル基を示し、重合度
や分子量については特に限定しない。 −Ｏ−Ａｒ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ａｒ−Ｏ−Ａｒ−ＳＯ₂−Ａｒ− （１） −Ｏ−Ａｒ−ＳＯ₂−Ａｒ− （２）

【００２１】膜内表面のＰＶＰ濃度は、エックス線光量
子スペクトル（Ｘ−ｒａｙ Ｐｈｏｔｏｅｌｅｃｔｒｏ
ｎ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ、以下ＸＰＳ）によって
決定される。すなわち、膜内表面のＸＰＳの測定は、試
料を両面テープ上に並べた後、カッターで繊維軸方向に
切開し、膜の内側が表になるように押し広げた後、通常
の方法で測定する。すなわち、Ｃ１ｓ、Ｏ１ｓ、Ｎ１
ｓ、Ｓ２ｐスペクトルの面積強度から、装置付属の相対
感度係数を用いて窒素の表面濃度（窒素原子濃度）とイ
オウの表面濃度（イオウ原子濃度）から求めた濃度をい
うものであり、ポリスルホン系ポリマーが（１）式の構
造であるときには（３）式により計算で求めることがで
きる。 ＰＶＰ濃度（重量％）＝Ｃ₁Ｍ₁×１００／（Ｃ₁Ｍ₁＋Ｃ₂Ｍ₂） （３） ここで、Ｃ₁：窒素原子濃度（％） Ｃ₂：イオウ原子濃度（％） Ｍ₁：ＰＶＰの繰り返しユニットの分子量（111） Ｍ₂：ポリスルホン系ポリマーの繰り返しユニットの分
子量（442）

【００２２】また、本発明の膜は、純水の透水量が１０
〜１０００ｍＬ／（ｍ²・ｈｒ・ｍｍＨｇ）であり、多
くの場合１５〜１０００ｍＬ／（ｍ²・ｈｒ・ｍｍＨ
ｇ）である。１０ｍＬ／（ｍ²・ｈｒ・ｍｍＨｇ）未満
では、透析時の除水能力に劣るために好ましくない。こ
れは、本発明の膜が乾燥膜であっても良好な透水性能を
有することを示すものである。また、純粋の透水量が１
０〜１０００ｍＬ／（ｍ ²・ｈｒ・ｍｍＨｇ）を超える
と、アルブミンの透過率を０．３％未満にすることが困
難になる傾向にあり好ましくない。

【００２３】最近の血液透析療法では、透析アミロイド
病状の改善のために原因物質とされているβ２−ミクロ
グロブリン（分子量：１１，８００）を十分に透過させ
るが、アルブミン（分子量：６７，０００）はほとんど
透過させない分画性を有する膜が求められており、本発
明の膜は、牛血漿アルブミンの透過率が０．３％以下で
ある。アルブミンの透過率が０．３％を超えることは体
内に有効なアルブミンを大きく損失することを意味する
ことから血液透析膜としては好ましくない。

【００２４】牛血漿アルブミンの透過率は、以下のよう
な方法で測定することが可能である。まず、長さ２０ｃ
ｍの中空糸状膜を１００本束ねて小型モジュールを作製
する。このモジュールに３７℃に加温したヘパリン添加
牛血漿（ヘパリン５０００ＩＵ／Ｉ、タンパク濃度６．
０ｇ／ｄＬ（デシリットル））を膜内表面側に線速１．
０ｃｍ／秒で通過させ、モジュールの入り圧と出圧の平
均圧力５０ｍｍＨｇにて６０分間限外濾過を行う。得ら
れた濾液と元液の濃度の測定は、紫外分光光度計により
２８０ｎｍの波長にて測定し、下記の式（４）に代入し
て透過率を算出する。 透過率（％）＝（濾液の吸光度）×１００／（元液の吸光度） （４）

【００２５】また、純水の透水量が１０ｍＬ／（ｍ²・
ｈｒ・ｍｍＨｇ）以上の膜においては、ポリビニルピロ
リドンの透過率（Ａ（％））とβ２−ミクログロブリン
のクリアランス（Ｂ（ｍＬ／分））とには下記の式
（５）に示す一次関数的な相関関係が存在する。クリア
ランス評価には１．５ｍ²の有効膜面積を有する透析仕
様のモジュールに成形・加工することが必要であるが、
本評価方法では簡易的に測定可能であり、クリアランス
を容易に推測することが可能である。 Ｂ（ｍＬ／分）＝０．６３６Ａ＋２９．９９ （５）

【００２６】ここで、β２−ミクログロブリンのクリア
ランスは、１．５ｍ²の有効膜面積のモジュールに、血
液流量２００ｍＬ／分（膜内表面側）、透析液流量５０
０ｍＬ／分（膜外表面側）の条件下で日本人工臓器学会
の性能評価基準に従い透析測定したものである。β２−
ミクログロブリンのクリアランスは、透析患者の体力や
病状及び病状の進行度に合わせて様々なものが要求され
ているが、ポリビニルピロリドンの透過率が７５％を超
えるとアルブミンの透過率が０．３％を超えてしまうこ
とから、ポリビニルピロリドンの透過率は７５％以下で
あることが必要である。

【００２７】ポリビニルピロリドンの透過率は、濾過す
る水溶液を３重量％のポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ
社製 Ｋ３０、重量平均分子量４０，０００）のリン酸
バッファー（０．１５ｍｏｌ／リットル、ｐＨ７．４）
水溶液にして、モジュールの入り圧と出圧の平均圧力を
２００ｍｍＨｇにした以外は、牛血漿アルブミンの透過
率の測定と同様な操作を行うことにより求められる。

【００２８】以下、本発明膜の製造方法の代表例につい
て述べる。本発明の膜は、高透水量で大きな孔径の湿潤
膜をあらかじめ製造しておき、脱溶剤後、乾燥すること
により該湿潤膜の孔径を収縮させ、さらに膜中のＰＶＰ
の一部を水に不溶化することにより湿潤膜より孔径を収
縮させて製造される。この湿潤膜は、ポリスルホン系ポ
リマー（以下単に「ポリマー」という）、ポリビニルピ
ロリドン、及び溶剤からなる製膜原液を、内部液ととも
に２重環状ノズルから吐出させ、エアギャップを通過さ
せた後、凝固浴で凝固させる製造方法において、内部液
にポリマーの溶剤の水溶液を用いることにより製造可能
である。内部液は、膜の中空部と内表面を形成させるも
のであるが、内表面の孔径は、内部液中の溶剤濃度に比
例して大きくなることが判っている。本発明では、湿潤
膜を乾燥収縮させることにより目標の性能の透析膜が得
られることから、内部液中の溶剤濃度を、目標とする透
析性能を有する湿潤膜を製造する時に比べて、高濃度に
する必要がある。

【００２９】また、本発明において、高透水で大きな孔
径の湿潤膜とは透水量が１００ｍＬ／（ｍ²・ｈｒ・ｍ
ｍＨｇ）以上であって、重量平均分子量４０，０００の
ポリビニルポロリドンの透過率が７５％を超え、且つ牛
血漿系におけるアルブミンの透過率が０．３％以上であ
る性能の湿潤膜を意味する。ポリビニルピロリドンは高
分子量のものほど膜への親水化効果が高いため、高分子
量のものほど少量で十分な効果が発揮できる。よって、
本発明においては重量平均分子量９００，０００以上の
ポリビニルピロリドンを使用することが好ましい。９０
０，０００より小さい重量平均分子量を有するポリビニ
ルピロリドンを用いて膜への親水化効果を付与するため
には大量のポリビニルピロリドンを膜中に残存させる必
要があるが、このために膜からの溶出物が増加すること
になる。また、逆に溶出物を下げるために９００，００
０より小さい重量平均分子量のポリビニルピロリドンの
膜中での残存量を少なくすると親水化効果が不十分とな
ってしまい、その結果血液透析を行ったとき濾過速度の
経時的低下をきたし十分な効果を発揮できない。

【００３０】また、ポリスルホン系ポリマーとポリビニ
ルピロリドンの溶解に用いられる溶剤は、これら両方を
共に溶解するものであり、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド等である。

【００３１】製膜原液中のポリマー濃度は、製膜可能
で、かつ得られた膜が膜としての性能を有するような濃
度の範囲であれば特に制限されず、５〜３５重量％、好
ましくは１０〜３０重量％である。高い透水性能を達成
するためには、ポリマー濃度は低い方がよく、１０〜２
５重量％が好ましい。

【００３２】さらに重要なことはポリビニルピロリドン
の添加量であり、ポリマーに対するポリビニルピロリド
ンの混和比率が２７重量％以下、好ましくは１８〜２７
重量％、さらに好ましくは２０〜２７重量％である。ポ
リマーに対するポリビニルピロリドンの混和比率が２７
重量％を超えると溶出量が増える傾向にあり、また１８
重量％未満では膜内表面のＰＶＰ濃度が低下し、患者の
血液中の白血球濃度が急激に低下するロイコペニア症状
が観察されるため好ましくない。また、原液粘度、溶解
状態を制御する目的で、水、貧溶剤等の第４成分を添加
することも可能であり、その種類、添加量は組合せによ
り随時行えばよい。

【００３３】また、エアギャップとは、ノズルと凝固浴
との間の隙間を意味する。本発明の膜を得るには紡速
（ｍ／分）に対するエアギャップ（ｍ）の比率が極めて
重要である。何故ならば本発明の膜構造は、内部液中の
非溶剤が製膜原液と接触するによって該製膜原液の内表
面部位側から外表面部位側へと経時的に相分離が誘発さ
れ、さらに該製膜原液が凝固浴に入るまでの間に膜内表
面部位から外表面部位までの相分離が完了しなければ、
得られないからである。

【００３４】紡速に対するエアギャップの比率は、０．
０１０〜０．１ｍ／（ｍ／分）であることが好ましく、
さらに好ましくは０．０１０〜０．０５ｍ／（ｍ／分）
である。紡速に対するエアギャップの比率が０．０１０
ｍ／（ｍ／分）未満では、本発明の構造と性能を有する
膜を得ることが難しく、０．１ｍ／（ｍ／分）を超える
比率では、膜へのテンションが高いことからエアギャッ
プ部で膜切れを多発し製造しにくい傾向にあり好ましく
ない。

【００３５】ここで、紡速とはノズルから内部液ととも
に吐出した製膜原液がエアギャップを通過して凝固浴に
て凝固した膜が巻き取られる中空糸状膜の一連の製造工
程において、該工程中に延伸操作が無い時の巻き取り速
度を意味する。また、エアギャップを円筒状の筒などで
囲み、一定の温度と湿度を有する気体を一定の流量でこ
のエアギャップに流すと、より安定した状態で中空糸状
膜を製造することができる。

【００３６】凝固浴としては、例えば水；メタノール、
エタノール等のアルコール類；エーテル類；ｎ−ヘキサ
ン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素類などポリマーを
溶解しない液体が用いられるが、水が好ましい。また、
凝固浴にポリマーを溶解する溶剤を若干添加することに
より凝固速度をコントロールすることも可能である。凝
固浴の温度は、−３０〜９０℃、好ましくは０〜９０
℃、さらに好ましくは０〜８０℃である。凝固浴の温度
が９０℃を超えたり、−３０℃未満であると、凝固浴中
の中空糸状膜の表面状態が安定しにくい。

【００３７】また、脱溶剤洗浄後の乾燥は、ポリビニル
ピロリドンを変性又は分解しない方法であれば良く、特
に限定されない。但し、乾燥温度は、１２０℃以下であ
ることが好ましく、さらに好ましくは１００℃以下であ
る。１２０℃を超えるとポリビニルピロリドンが変性お
よび分解するために、膜孔保持剤を用いなくても得られ
た乾燥膜からの溶出量が増えることから好ましくない。

【００３８】さらに、乾燥後の膜に電子線及びγ線等の
放射線を照射することにより、膜中のＰＶＰの一部を水
に不溶化できることから、膜からの溶出量をより低減す
ることが可能である。放射線の照射は、モジュール化前
又はモジュール化後のどちらでも良い。また、膜中の全
ＰＶＰを不溶化してしまうと、溶出量をより低減できる
一方で、透析時にロイコペニア症状が観察されることか
ら好ましくない。

【００３９】本発明でいう水に不溶であるＰＶＰとは、
膜中の全ＰＶＰ量から水に可溶であるＰＶＰ量を差し引
いたものである。膜中の全ＰＶＰ量は、窒素及びイオウ
の元素分析により容易に算出することができる。

【００４０】また、水に可溶であるＰＶＰ量は、以下の
方法により求めることができる。膜をＮ−メチル−２−
ピロリドンで完全に溶解した後、得られたポリマー溶液
に水を添加してポリスルホン系ポリマーを完全に沈殿さ
せる。さらに該ポリマー溶液を静置した後、上澄み液中
のＰＶＰ量を液体クロマトグラフィーで定量することに
より水に可溶であるＰＶＰを定量することができる。

【００４１】以下にこの発明の実施例を示すが、本発明
は、これに限定されるものではない。 （血小板粘着量の測定）膜への血小板粘着量の測定は、
以下の操作手順で行った。長さ１５ｃｍの中空糸状膜を
１０本束ねて小型モジュールを作製し、該モジュールに
ヘパリン添加ヒト新鮮血を線速１．０ｃｍ／秒にて１５
分間通過させ、続いて生理食塩水を１分間通過させた。
次に中空糸状膜を５ｍｍ間隔程度に細断し、０．５％ポ
リエチレングリコールアルキルフェニルエーテル（和光
純薬社製商品名トリトンＸ−１００）を含む生理食塩水
中で超音波照射して膜表面に粘着した血小板から放出さ
れる乳酸脱水素酵素（以下、「ＬＤＨ」という）を定量
することにより膜面積（内表面換算）当たりのＬＤＨ活
性として算出した。酵素活性の測定はＬＤＨモノテスト
キット（ベーリンガー・マンハイム・山之内社製）を使
用した。なお、陽性対照としてＰＶＰを含有しない膜
（γ線照射前の実施例１の膜を有効塩素濃度１５００ｐ
ｐｍの次亜塩素酸ナトリウムに２日間浸漬した後、エタ
ノールに１日間浸漬することにより得られたもの）を用
い、試験品と同時に比較した。

【００４２】（血漿タンパク質吸着量）膜への血漿タン
パク質吸着量は、限外濾過時間を２４０分にした以外は
アルブミンの透過率測定と同様な操作を行った後、生理
食塩水で１分間洗浄した。次に中空糸状膜を５ｍｍ間隔
程度に細断し、１．０％ラウリル酸ナトリウムを含む生
理食塩水中で攪拌して抽出した血漿タンパク質を定量す
ることにより膜重量当たりのタンパク質吸着量として算
出した。タンパク質濃度はＢＣＡプロテインアッセイ
（ピアース社製）を使用した。なお、陽性対照としてＰ
ＶＰを含有しない膜（γ線照射前の実施例１の膜を有効
塩素濃度１５００ｐｐｍの次亜塩素酸ナトリウムに２日
間浸漬した後、エタノールに１日間浸漬することにより
得られたもの）を用い、試験品と同時に比較した。

【００４３】

【実施例１】ポリスルホン（Ａｍｏｃｏ Ｅｎｇｉｎｅ
ｅｒｉｎｇ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ社製Ｐ−１７００）１
８．０重量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製
Ｋ９０、重量平均分子量１，２００，０００）４．３重
量％を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７７．７重量％
に溶解して均一な溶液とした。ここで、製膜原液中のポ
リスルホンに対するポリビニルピロリドンの混和比率は
２３．９重量％であった。この製膜原液を６０℃に保
ち、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３０重量％と水７０
重量％の混合溶液からなる内部液とともに、紡口（２重
環状ノズル ０．１ｍｍ−０．２ｍｍ−０．３ｍｍ）か
ら吐出させ、０．９６ｍのエアギャップを通過させて７
５℃の水からなる凝固浴へ浸漬した。この時、紡口から
凝固浴までを円筒状の筒で囲み、筒の中に水蒸気を含ん
だ窒素ガスを流しながら、筒の中の湿度を５４．５％、
温度を５１℃にコントロールした。紡速は、８０ｍ／分
に固定した。ここで、紡速に対するエアギャップの比率
は、０．０１２ｍ／（ｍ／分）であった。ここで得られ
た湿潤膜の透水量、アルブミン透過率、ＰＶＰ透過率は
表１に示すとおりであった。

【００４４】巻き取った糸束を切断後、束の切断面上方
から８０℃の熱水シャワーを２時間かけて洗浄すること
により膜中の残溶剤を除去した。この膜をさらに８７℃
の熱風で７時間乾燥することにより含水量が１％未満の
乾燥膜を得た。さらに、得られた乾燥膜に２．５Ｍｒａ
ｄのγ線を照射することにより膜中のＰＶＰの一部を不
溶化した。この膜は、膜内部に大きさが１０μｍを超え
るポリマーの欠損部位を含まず、膜の外表面から内表面
緻密層に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構
造であった。また、内表面緻密層の厚さは１０μｍ程度
であった。この乾燥膜の性能を表１に示す。

【００４５】この膜を有効濾過面積１．５ｍ²のモジュ
ールにしてβ２−ミクログロブリンのクリアランスを実
測したところ、３２ｍＬ／分で有ることが分かり、ＰＶ
Ｐの透過率を式（５）に代入して算出したクリアランス
３２．５ｍＬ／分と同等であることが明らかとなった。
さらに、該モジュールにて尿素、ビタミンＢ１２の透過
測定を行ったところ、尿素のクリアランスと透過率はそ
れぞれ１８５ｍＬ／分、８３％であった。また、ビタミ
ンＢ１２については同様に９５ｍＬ／分、４８％であっ
た。測定は、

【００２６】と同様な方法で行った。また、膜中の全Ｐ
ＶＰ量の６２％が、水に不溶であった。

【００４６】膜の溶出物試験をした結果、溶出物試験液
の吸光度は０．０４以下であった。また、膜孔保持剤を
用いていないことから溶出物試験液中に膜孔保持剤は含
まれて無かった。さらに、この膜は陽性対照膜に比べ
て、血小板粘着量が低く（陽性対照膜４３．４Ｕｎｉｔ
／ｍ²）、且つ血漿タンパク質の粘着量も低いことが明
らかとなった（陽性対照膜６２．５ｍｇ／ｇ）。以上に
挙げた性能から、この膜は、膜からの溶出量が極めて少
なく、血液タンパク質や血小板の付着が少ないことが明
らかとなった。また、アルブミンの透過率が少なくβ２
−ミクログロブリンのクリアランスにも優れることから
透析性能にも優れた膜であることが分かった。

【００４７】

【実施例２】製膜原液中のポリビニルピロリドンを４重
量％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを７８重量％とし
た以外は、実施例１と同様な操作を行った。この時の製
膜原液中のポリスルホンに対するポリビニルピロリドン
の混和比率は２２．２重量％であった。この膜の性能を
乾燥前の湿潤膜の性能とともに表１に示す。この膜は、
膜からの溶出量が極めて少なく、血液タンパク質や血小
板の付着が少ないことが明らかとなった。また、アルブ
ミンの透過率が少なく、且つβ２−ミクログロブリンの
クリアランスにも優れることが示唆されたことから透析
性能にも優れた膜であることが分かった。

【００４８】

【実施例３】製膜原液中のポリビニルピロリドンを４．
８重量％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを７７．２重
量％とした以外は、実施例１と同様な操作を行った。こ
の時の製膜原液中のポリスルホンに対するポリビニルピ
ロリドンの混和比率は２６．７重量％であった。この膜
の性能を乾燥前の湿潤膜の性能とともに表１に示す。こ
の膜は、膜からの溶出量が極めて少なく、血液タンパク
質や血小板の付着が少ないことが明らかとなった。ま
た、アルブミンの透過率が少なく、且つβ２−ミクログ
ロブリンのクリアランスにも優れることが示唆されたこ
とから透析性能にも優れた膜であることが分かった。

【００４９】

【実施例４】内部液にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５
２重量％と水４８重量％からなる混和溶液を用いた以外
は、実施例３と同様な操作を行った。この膜の性能を乾
燥前の湿潤膜の性能とともに表１に示す。この膜は、膜
からの溶出量が極めて少なく、血液タンパク質や血小板
の付着が少ないことが明らかとなった。また、アルブミ
ンの透過率が少なく、且つβ２−ミクログロブリンのク
リアランスにも優れることが示唆されたことから透析性
能にも優れた膜であることが分かった。

【００５０】

【比較例１】γ線照射しない以外は、実施例１と同様な
操作を行った。この結果を表２に示す。ＰＶＰの溶出の
ため溶出試験液の吸光度が０．０４を超えることが明ら
かとなった。

【００５１】

【比較例２】製膜原液中のポリビニルピロリドンを５．
０重量％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを７７．０重
量％とした以外は、実施例１と同様な操作を行った。こ
の時の製膜原液中のポリスルホンに対するポリビニルピ
ロリドンの混和比率は２７．８重量％であった。この膜
の性能を表２に示す。製膜原液中のポリスルホンに対す
るポリビニルピロリドンの混和比率が２７重量％を超え
ているので、溶出量、膜内表面ＰＶＰ濃度が増加してい
る。

【００５２】

【比較例３】製膜原液中のポリビニルピロリドンを３．
６重量％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを７８．４重
量％とした以外は、実施例１と同様な操作を行った。こ
の時の製膜原液中のポリスルホンに対するポリビニルピ
ロリドンの混和比率は２０．０重量％であった。この膜
の性能を表２に示す。膜内表面のＰＶＰ量が３０％を下
回っていることが明らかとなった。

【００５３】

【比較例４】内部液にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６
０重量％と水４０重量％からなる混和溶液を用いた以外
は、実施例３と同様な操作を行った。この膜の性能を表
２に示す。この膜は、アルブミンの透過率が０．３％を
超えており、またＰＶＰの透過率も７５％を超える性能
であった。

【００５４】

【比較例５】内部液にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１
０重量％と水９０重量％からなる混和溶液を用いた以外
は、実施例１と同様な操作を行った。この膜の性能を表
２に示す。純水の透水量が１０ｍＬ／（ｍ²・ｈｒ・ｍ
ｍＨｇ）を下回る性能であった。

【００５５】

【比較例６】乾燥温度を１７０℃にした以外は、実施例
１と同様な操作を行った。この膜の性能を表２に示す。
この膜は、膜中の全てのＰＶＰが水に不溶であった。こ
の膜を有効ろ過面積１．５ｍ²のモジュールにして

【００２６】に示した方法で臨床血液評価したところ、
透析患者の白血球数が一時的に低下するロイコペニア症
状が観察された。

【００５６】

【表１】

【００５７】

【表２】

【００５８】

【発明の効果】本発明の膜は、膜からの溶出量が極めて
少なく、血液タンパク質や血小板の付着が少ない優れた
透析性能を有することから医薬用途、医療用途、及び一
般工業用途に用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) B01D 67/00 - 71/82

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 膜孔保持剤を含まず、純水の透水量が１
   ００ｍＬ／（ｍ²・ｈｒ・ｍｍＨｇ）以上で、重量平均
   分子量４０，０００のポリビニルピロリドンの透過率が
   ７５％を超え、且つ牛血漿系におけるアルブミンの透過
   率が０．３％以上である、ポリスルホン系ポリマーとポ
   リビニルピロリドンからなる湿潤膜を、１２０℃以下の
   温度で乾燥することにより得られた膜孔保持剤を含まな
   い乾燥膜であって、（ａ） 膜の外表面から内表面緻密層に向かって孔径が
   連続的に小さくなるスポンジ構造からなり、（ｂ） 純水の透水量が１０〜１０００ｍＬ／（ｍ²・
   ｈｒ・ｍｍＨｇ）、（ｃ） 重量平均分子量４０，０００のポリビニルピロ
   リドンの透過率が７５％以下、（ｄ） 牛血漿系におけるアルブミンの透過率が０．３
   ％未満であり、（ｅ） 膜の溶出物試験液の吸光度が０．０４未満であ
   り、溶出物試験液中に膜孔保持剤を含まず、且つ （ｆ） ポリスルホン系ポリマーとポリビニルピロリド
   ンからなり、膜内表面におけるポリビニルピロリドンの
   濃度が３０〜４５重量％ であることを特徴とする中空糸
   状血液浄化膜。
2. 【請求項２】 水に不溶であるポリビニルピロリドンを
   含むことを特徴とする請求項１に記載の血液浄化膜。