CN101868459B - 用于治疗糖尿病的、作为葡糖激酶激活剂的吡啶-2-基-氨基-1,2,4-噻二唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
提供了式(I)的化合物
其中R2，R3，R13，L和D2如说明书中的定义，所述化合物可以用治疗和/或预防由葡糖激酶活性水平缺陷介导或可以通过激活葡糖激酶而治疗的疾病或病症，所述疾病或病症包括但不限于糖尿病、葡萄糖耐量降低、IFG(空腹葡萄糖受损)和IFG(空腹血糖受损)以及其它如下面讨论的那些疾病和病症。
Description
本申请要求2007年9月21日提交的美国临时申请号60/974,225的优先权，并且可以从WIPO网站，在PCT/US2008/76401页面获得。
本发明涉及新的化合物、涉及包含该化合物的药物组合物、涉及制备所述化合物的方法，并且涉及所述化合物在治疗中的用途。更具体地，本发明涉及在从激活葡糖激酶获益的疾病和病症的治疗中有用的某些葡糖激酶激活剂。
葡糖激酶(己糖激酶IV或D)是一种糖酵解酶，其在肝脏和胰腺β细胞中的与葡萄糖利用和代谢相关的血糖调节中起重要作用。作为葡萄糖传感器，葡糖激酶控制血浆葡萄糖水平。葡糖激酶在降低血浆葡萄糖水平中起双重作用：葡萄糖介导的肝细胞中的酶的激活可促进肝葡萄糖更新和糖原合成，而该激活在胰腺β细胞中最终诱导胰岛素分泌。这两种作用随后都降低血浆葡萄糖水平。
临床证据已经显示，具有降低和增加的活性的葡糖激酶变体分别与青年型糖尿病(MODY2)和幼儿持续高胰岛素血症性低血糖(PHHI)相关。同样，已经报道了非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)患者具有不适当低的葡糖激酶活性。此外，糖尿病的饮食或遗传动物模型中葡糖激酶的超量表达防止、改善或逆转该疾病中病理症状的进展。出于这些原因，制药工业已经开始寻找激活葡糖激酶的化合物。
2007年5月10日公开的国际专利申请公开号WO 2007/053345公开了作为葡糖激酶激活剂的某些2-氨基吡啶衍生物，其在3-位携带亚甲基氧基连接的芳基并且在氨基上携带杂芳环，例如噻唑基或1，2，4-噻二唑基。
已经发现在3-位携带氧基-或硫基-连接的芳基并且在氨基上携带在噻唑或噻二唑唑环的4或3位分别被多羟基烷基或多羟基环烷基取代的噻唑基或1，2，4-噻二唑基的2-氨基吡啶衍生物是葡糖激酶激活剂。发现这些化合物中的某些具有特别使它们适于口服使用，用于控制血浆葡萄糖水平的突出的特性组合。
一方面，本发明提供了通式I的化合物或其盐，
其中：
R13是多羟基-(2-6C)烷基、甲氧基(多羟基-(3-6C)烷基)或多羟基-(5-6C)环烷基；
L是O或S；
D2是N或CH；
R2是Ar1、hetAr1、hetAr2或hetAr3；
Ar1是苯基或萘基，其中每一个均任选被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、F、Br、CF3、OH、CN、SO2Me、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc1的基团取代；
hetAr1是5-6元杂芳基，其具有1-3个环氮原子，并且任选被一个或多个独立地选自(1-6C烷基)、Cl、CF3和(1-6C烷基)OH的基团取代；
hetAr2是部分不饱和的5，6或6，6双环杂芳环***，其具有1-2个环氮原子并且任选具有环氧原子；
hetAr3是9-10元双环杂芳环，其具有1-3个环氮原子；
R3是Cl、Br、CF3、芳基、hetAra、SR6或OR6；
hetAra是6元杂芳基，其具有1-2个环氮原子；
R6是Ar2、hetAr4、(1-6C烷基)、-(1-6C烷基)OH、多羟基(1-6C烷基)、-CH(R9)-Ar3、-CH(R10)-hetAr5、hetAr6、被1-4个OH取代的(5-6C)环烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C烷基)或环丙基(1-6C烷基)；
Ar2是任选被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OH、O-(1-6C烷基)、C(＝O)OH、C(＝O)O(1-6C烷基)、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc2的基团取代的苯基；
hetAr4是5-6元杂芳环，其具有1-3个氮原子并且任选被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OH、O-(1-6C烷基)、C(＝O)OH、C(＝O)O(1-6C烷基)、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc2的基团取代；
Ar3是任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br和(1-6C)烷基的基团取代的苯基；
hetAr5是5-6元杂芳基，其具有1-2个环氮原子；
hetAr6是具有2-3个独立地选自N、S和O的杂原子的9-10元双环杂芳环(前提是该环不含O-O键)，其任选被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OH、-O-(1-6C烷基)、C(＝O)OH、C(＝O)O(1-6C烷基)和C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2的基团取代；
R9和R10独立地是氢、(1-6C)烷基、(1-6C)烷基OH或CF3；并且
hetCyc1和hetCyc2独立地是具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-7元杂环。
式I的化合物包括以下化合物，包括其盐，其中：
R13是多羟基-(2-6C)烷基或多羟基-(5-6C)环烷基；
L是O或S；
D2是N或CH；
R2是Ar1、hetAr1、hetAr2或hetAr3；
Ar1是苯基或萘基，其中每一个均任选被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、F、Br、CF3、OH、CN、SO2Me、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc1的基团取代；
hetAr1是5-6元杂芳基，其具有1-3个环氮原子，并且任选被一个或多个独立地选自(1-6C烷基)、Cl、CF3和(1-6C烷基)OH的基团取代；
hetAr2是部分不饱和的5，6或6，6双环杂芳环***，其具有1-2个环氮原子并且任选具有环氧原子；
hetAr3是9-10元双环杂芳环，其具有1-3个环氮原子；
R3是Cl、Br、CF3、芳基、hetAra、SR6或OR6；
hetAra是6元杂芳基，其具有1-2个环氮原子；
R6是Ar2、hetAr4、(1-6C烷基)、-(1-6C烷基)OH、多羟基(1-6C烷基)、-CH(R9)-Ar3、-CH(R10)-hetAr5、hetAr6或被1-4个OH取代的(5-6C)环烷基；
Ar2是任选被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OH、O-(1-6C烷基)、C(＝O)OH、C(＝O)O(1-6C烷基)、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc2的基团取代的苯基；
hetAr4是5-6元杂芳环，其具有1-3个氮原子并且任选被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OH、O-(1-6C烷基)、C(＝O)OH、C(＝O)O(1-6C烷基)、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc2的基团取代；
Ar3是任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br和(1-6C)烷基的基团取代的苯基；
hetAr5是5-6元杂芳基，其具有1-2个环氮原子；
hetAr6是具有2-3个独立地选自N、S和O的杂原子的9-10元双环杂芳环(前提是该环不含O-O键)，其任选被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OH、-O-(1-6C烷基)、C(＝O)OH、C(＝O)O(1-6C烷基)和C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2的基团取代；
R9和R10独立地是氢、(1-6C)烷基、(1-6C)烷基OH或CF3；并且
hetCyc1和hetCyc2独立地是5-7元杂环，其具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子。
本文用到的术语″(1-6C)烷基″、″(1-3C)烷基″和″(2-6C)烷基″是指分别具有1-6、1-3或2-6个碳原子的饱和线性或支链单价烃基。其实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基和3，3-二甲基-2-丁基。
在式I的一个实施方案中，R13是多羟基-(2-6C)烷基。例如，在一个实施方案中，R13是被2-3个羟基，例如2个羟基取代的(2-6C)烷基。实例包括被2-3个羟基，例如2个羟基取代的乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、1，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、叔丁基、戊基、新戊基和异戊基。
R13的特定值包括以下结构：
在某些实施方案中，R13是甲氧基(多羟基-(3-6C)烷基)。在某些实施方案中，R13是甲氧基(二羟基(3-6C)烷基)。R13的特定值的一个实例是以下结构：
在式I的某些实施方案中，α碳是S构型。在其它实施方案中，α碳是R构型。
在式I的某些实施方案中，R13选自以下结构：
在特定实施方案中，R13是1，2-二羟基乙基。
在某些实施方案中，R13是多羟基-(2-6C)烷基，其中羟基中的一个是在α碳上。在一个实施方案中，α碳是S构型。在其它实施方案中，α碳是R构型。R13的一个特定值是(S)-1，2-二羟基乙基或(R)-1，2-二羟基 乙基，其可以分别被以下结构取代：
在式I的一个实施方案中，R13是多羟基-(5-6C)环烷基。例如，在某些实施方案中，R13是被2-3个羟基，例如2个羟基取代的环戊基或环己基。R13的特定值包括以下结构：
在某些实施方案中，R2是Ar1。在某些实施方案中，Ar1任选被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OH、-O-(1-6C烷基)、C(＝O)OH、C(＝O)O(1-6C烷基)、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc1的基团取代。在某些实施方案中，Ar1任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、F、Br和CF3的基团取代。
在某些实施方案中，Ar1是苯基。在其它实施方案中，Ar1是萘基。在某些实施方案中，Ar1任选被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、F、Br、CF3、CN、SO2Me和C(＝O)NHCH2CH2NMe2的基团取代。
当由Ar1表示时，R2的示例性实施方案包括以下结构：
在一个实施方案中，R2是hetAr1。
在一个实施方案中，hetAr1是未取代的。在另一实施方案中，hetAr1被一个或多个独立地选自(1-6C烷基)、Cl、CF3和(1-5C烷基)OH的基团取代。
在一个实施方案中，hetAr1是任选取代的6元杂芳基，其具有1-2个环氮原子。hetAr1的实例包括未取代或取代的吡啶基、吡嗪基和达嗪基。在某些实施方案中，6元hetAr1是未取代的或被一个或多个独立地选自甲基、乙基、异丙基、氯、CF3、CH2OH和CH2CH2OH的基团取代。实例包括吡啶基、甲基吡啶基、二甲基吡啶基、乙基吡啶基、异丙基吡啶基、氯吡啶基、三氟甲基吡啶基、羟基甲基吡啶基、羟基乙基吡啶基、甲基吡嗪基和甲基达嗪基。
在另一实施方案中，hetAr1是任选取代的5元杂芳基，其具有1-3个环氮原子。实例包括吡唑基、咪唑基和***基。在某些实施方案中，5元hetAr1是未取代的，或被一个或多个独立地选自(1-6C烷基)、CF3、Cl或(1-3C烷基)OH的基团，例如一个或多个独立地选自甲基、乙基、异丙基、CF3、CH2OH和CH2CH2OH的基团取代。实例包括吡唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、咪唑基、甲基咪唑基、二甲基咪唑基(imidzolyl)、羟基乙基吡唑基和二甲基羟基乙基吡唑基。
hetAr1的其它实例包括乙基吡唑基和三甲基吡唑基。
当由hetAr1表示时，R2的特定值包括以下结构：
当由hetAr1表示时，R2的其它值包括以下结构：
在式I的某些实施方案中，R2是被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的基团取代的吡啶基或吡唑基环。在某些实施方案中，R2是任选被一个或多个独立地选自甲基和乙基的基团取代的吡啶-3-基、吡唑-4-基或吡唑-5-基。R2的特定值包括以下结构：
在某些实施方案中，R2是hetAr2，其中herAr2是部分不饱和的5，5、5，6或6，6双环***，其具有1-2个环氮原子并且任选具有环氧原子。所述环***的实例包括5，6，7，8-四氢喹琳基、5，6，7，8-四氢异喹琳基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、6，7-二氢-5H-环戊二烯并(cyclopenta)[d]嘧啶基、6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶基、6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶基、2，3-二氢furo[2，3-b]吡啶基、2，3-二氢furo[2，3-c]吡啶基、2，3-二氢furo[3，2-b]吡啶基、2，3-二氢furo[3，2-c]吡啶基、3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶基、3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶基、3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-c]吡啶基、和3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶基。
当由hetAr2表示时，R2的特定实例包括以下结构：
在某些实施方案中，R2是hetAr3，其中herAr3是9-10元双环杂芳环，其具有1-3个环氮原子。所述环***的实例包括[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基和[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶基环。
当由hetAr3表示时，R2的特定实例包括以下结构：
至于式I的基团R3，在某些实施方案中，R3是SR6。
在某些实施方案中，R3是SR6并且R6是Ar2。在某些实施方案中，Ar2是未取代的。在其它实施方案中，Ar2被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OH、-O-(1-6C烷基)、C(＝O)OH、C(＝O)O(1-6C烷基)、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc2的基团取代。在某些实施方案中，Ar2被一个或两个独立地选自Cl、(1-6C)烷基、CN、CF3和-O(C1-C6烷基)的基团取代。
在某些实施方案中，Ar2是任选取代的苯基。
当由-S-Ar2表示时，R3的示例性实施方案包括苯硫基、(氯苯基)硫基、(氟苯基)硫基、(甲基苯基)硫基、(三氟甲基苯基)硫基、(二甲基苯基)硫基、(氰基三氟甲基苯基)硫基、(氰基苯基)硫基和(甲氧基苯基)硫基。
当由-S-Ar2表示时，R3的特定值包括以下结构：
在式I的另一实施方案中，R3是SR6，其中R6是hetAr4，并且hetAr4是任选取代的5-6元杂芳环，其具有1-3个环氮原子。实例包括任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基和***基环。在某些实施方案中，hetAr4是未取代的或被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OH、-O-(1-6C烷基)、C(＝O)OH、C(＝O)O(1-6C烷基)、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc2的基团取代。在特定实施方案中，herAr4被一个或多个(1-6C)烷基，例如一个或多个甲基取代。
当由-S-hetAr4表示时，R3的特定值包括以下结构：
-S-hetAr4的其它值包括以下结构：
特别提到的是选自-S-(甲基吡啶基)、-S-(二甲基吡啶基)、-S-(甲基咪唑基)和-S-(甲基***基)的-S-hetAr4基团。
在式I的另一实施方案中，R3是SR6，其中R6是(1-6C烷基)OH或多羟基(1-6C烷基)。多羟基(1-6C烷基)基团的实例包括被2-3个羟基取代的1-6C烷基。特定值包括以下结构：
在某些实施方案中，R3是SR6，其中R6是被1-4个OH基团，例如1-2个OH基团取代的(5-6C)环烷基。
在式I的另一实施方案中，R3是SR6，其中R6是CH(R9)-Ar3。在某些实施方案中，R9是H。在某些实施方案中，R9是(1-6C)烷基，例如(1-3C烷基)，例如甲基。在某些实施方案中，R9是CH2OH。在某些实施方案中，Ar3是未取代的苯基。在其它实施方案中，Ar3是被一个或多个独立地选自F、Cl、Br和(1-6C)烷基的基团取代的苯基。当由S-CH(R9)-Ar3表示时，R3的特定值包括以下结构：
在式I的另一实施方案中，R3是SR6，其中R6是CH(R10)-hetAr5。在某些实施方案中，R10是H。在某些实施方案中，R10是(1-6C)烷基，例如(1-3C烷基)，例如甲基。在某些实施方案中，R10是CH2OH。在某些实施方案中，hetAr5是吡啶基。在其它实施方案中，hetAr5是嘧啶基。
当由S-CH(R10)-hetAr5表示时，R3的特定值包括以下结构：
在式I的某些实施方案中，R3是SR6，其中R6是hetAr6并且hetAr6是9-10元双环杂芳环，其具有2-3个独立地选自N、S和O的杂原子(前提是该环不含有O-O键)。实例包括5，5和5，6稠环***。特定实例包括噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、异噁唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基和咪唑并吡啶环。
在某些实施方案中，hetAr6是未取代的。在某些实施方案中，hetAr6被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OH、-O-(1-6C烷基)、C(＝O)OH、C(＝O)O(1-6C烷基)和C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2的基团取代。
在特定实施方案中，herAr6任选被一个或两个独立地选自Br、Cl、C1-C6烷基和O(1-6烷基)的基团取代。特定取代基包括Br、Cl、Me和OMe。
当由S-hetAr6表示时，R3的特定值包括以下结构：
在某些实施方案中，R3是SR6，其中R6是(1-6C)烷基。当由-S(1-6C烷基)表示时，R3的特定值是SMe。
在某些实施方案中，R3是SR6，其中R6是(1-3C烷氧基)(1-6C烷基)。R6的实例包括甲氧基(1-6C烷基)基团。SR6的特定值包括-S(CH2CH2)OMe和-S(CH2CH2CH2)OMe。
在某些实施方案中，R3是SR6，其中R6是环丙基(1-6C烷基)。SR6的特定值是-SCH2(环丙基)。
在某些实施方案中，R3是SR6，其中R6选自(1-3C烷氧基)(1-6C烷基)、环丙基(1-6C烷基)和任选被一个或多个独立地选自(1-6C烷基)的基团取代的吡啶基。
在某些实施方案中，R3是SR6，其中R6选自甲氧基(2-3C烷基)、环丙基甲基或任选被(1-6C烷基)取代的吡啶基-2-基。
式I的R6的特定值包括以下结构：
在某些实施方案中，R3是芳基。在特定实施方案中，R3是苯基。
在某些实施方案中，R3是hetAra。在某些实施方案中，R3是吡啶基或嘧啶基。在特定实施方案中，R3是2-吡啶基。
在某些实施方案中，R3是Cl。
在某些实施方案中，R3是Br。
在某些实施方案中，R3是CF3。
在某些实施方案中，R3是OR6。在一个实施方案中，R6是任选取代的Ar2。在其它实施方案中，R6是任选取代的hetAr4。在某些实施方案中，hetAr4是具有1-2个环氮的6元杂芳基，例如吡啶基。R6基团的实例包括苯基、氯苯基、吡啶基和甲基吡啶基。当由OR6表示时，R3的特定值包括以下结构：
在某些实施方案中，R3是OR6，其中R6是hetAr4。
在某些实施方案中，R3是OR6，其中R6是(1-6C烷基)。
在某些实施方案中，R3是OR6，其中R6是-(1-6C烷基)OH。
在某些实施方案中，R3是OR6，其中R6是多羟基(1-6C烷基)。
在某些实施方案中，R3是OR6，其中R6是-CH(R9)-Ar3。
在某些实施方案中，R3是OR6，其中R6是-CH(R10)-hetAr5。
在某些实施方案中，R3是OR6，其中R6是hetAr6。
在某些实施方案中，R3是OR6，其中R6是被1-4个OH取代的(5-6C)环烷基。
在式I的一个实施方案中，D2是CH。
在式I的一个实施方案中，D2是N。
在式I的一个实施方案中，L是O。
在式I的一个实施方案中，L是S。
式I的化合物也包括式Ia的化合物及其盐
其中：
R13是二羟基-(2-6C)烷基或二羟基-(5-6C)环烷基；
D2是N或CH；
R2是hetAr1、hetAr2或hetAr3；
hetAr1是5-6元杂芳基，其具有1-3个环氮原子并任选被一个或多个独立地选自(1-6C烷基)、Cl、CF3和(1-6C烷基)OH的基团取代；
hetAr2是部分不饱和的5，5、5，6或6，6双环***，其具有1-2个环氮原子并任选具有环氧原子；
hetAr3是9-10元双环杂芳环，其具有1-3个环氮原子；
R3是Cl、Br、CF3、芳基、hetAra、SR6或OR6；
hetAra是6元杂芳基，其具有1-2个环氮原子；
R6是Ar2、hetAr4、(1-6C烷基)OH、CH(R9)-Ar3或CH(R10)-hetAr5；
Ar2是任选被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、F、Br、Cl、 CF3、CN、OH、O-(1-6C烷基)、C(＝O)OH、C(＝O)O(1-6C烷基)、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc2的基团取代的苯基；
hetAr4是5-6元杂芳环，其具有1-3个氮原子并且任选被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OH、O-(1-6C烷基)、C(＝O)OH、C(＝O)O(1-6C烷基)、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc2的基团取代；
Ar3是任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br和(1-6C)烷基的基团取代的苯基；
hetAr5是6元杂芳基，其具有1-2个环氮原子；并且
R9和R10独立地是氢、(1-6C)烷基或CH2OH。
在式Ia的某些实施方案中，R2是hetAr1
在式Ia的某些实施方案中，R2是hetAr2。
在式Ia的某些实施方案中，R2是hetAr3。
在式Ia的某些实施方案中，R3是Cl。
在式Ia的某些实施方案中，R3是Br。
在式Ia的某些实施方案中，R3是CF3。
在式Ia的某些实施方案中，R3是芳基。
在式Ia的某些实施方案中，R3是hetAra。
在式Ia的某些实施方案中，R3是SR6。
在式Ia的某些实施方案中，R3是OR6。
式I的化合物也包括式Ib的化合物及其盐
其中：
R13是1，2-二羟基乙基；
D2是N或CH；
R2是苯基、吡啶基或吡唑基，其中的每一个均任选被一个或多个 (1-6C)烷基取代；并且
R6是苯基、吡啶基或(1-6C烷基)OH，其中所述苯基和吡啶基任选被一个或多个(1-6C)烷基取代。
已经发现式Ib的化合物具有改进的药代动力学特性。例如，已经发现式Ib的某些化合物具有增加的口服生物利用度、增加的暴露(即，增加的随时间的血液水平)和/或低清除。此外，发现式Ib的某些化合物具有增加的水溶解度。
在式Ib的某些实施方案中，R13是(S)-1，2-二羟基乙基。
在式Ib的某些实施方案中，R13是(R)-1，2-二羟基乙基。
在式Ib的某些实施方案中，D2是N。
在式Ib的某些实施方案中，D2是CH。
在式Ib的某些实施方案中，R2是苯基。
在式Ib的某些实施方案中，R2是吡啶基。在某些实施方案中，吡啶基被一个或多个(1-6C)烷基，例如一个或多个甲基，例如一个甲基取代。在式Ib的特定实施方案中，R2选自以下结构：
在式Ib的某些实施方案中，R2是任选被一个或多个(1-6C)烷基取代的吡唑基。在某些实施方案中，R2是1H-吡唑基。在特定实施方案中，R2是1H-吡唑-4-基。在某些实施方案中，吡唑基被一个或多个(1-3C)烷基，例如一个或多个甲基取代。在式Ib的特定实施方案中，R2选自以下结构：
在式Ib的某些实施方案中，R6是苯基。
在式Ib的某些实施方案中，R6是吡啶基。在某些实施方案中，R6是3-吡啶基。在某些实施方案中，吡啶基被(1-6C)烷基，例如甲基取代。R6的特定值包括吡啶-3-基和2-甲基吡啶-3-基。
在式Ib的某些实施方案中，R6是(1-3C烷基)OH。特定值是 -CH2CH2OH。
在式Ib的特定实施方案中：
D2是N；
R2是吡啶基或吡唑基，其中的每一个任选被一个或多个甲基取代；并且
R3是任选被一个或多个甲基取代的吡啶基。
式I也包括通式Ic的化合物或其药学可接受的盐：
其中：
R13是二羟基(2-6C)烷基或甲氧基(二羟基(3-6C)烷基)；
R2是吡啶基或吡唑基环，其中的每一个都任选被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的基团取代；并且
R6是(1-3C烷氧基)(1-6C烷基)-、环丙基(1-6C烷基)-或任选被一个或多个独立地选自(1-6C烷基)的基团取代的吡啶基。
在式Ic的一个实施方案中，R13是二羟基(2-4C)烷基或甲氧基(二羟基(3-4C)烷基)。
在式Ic的一个实施方案中，R13是1，2-二羟基(2-4C烷基)或甲氧基(1，2-二羟基(3-4C)烷基)，如3-甲氧基-1，2-二羟基(3-4C烷基)。在式Ic的一个实施方案中，R13基团的α碳是S构型。在另一实施方案中，R13基团的α碳是R构型。
在式Ic的一个实施方案中，R13选自以下结构：
式Ic的R13的特定值可以由以下结构表示：
在式Ic的某些实施方案中，R2是吡啶-3-基、吡唑-4-基或吡唑-5-基，其中的每一个都任选被一个或多个独立地选自(1-6C烷基)的基团，例如一个或多个独立地选自甲基和乙基的基团取代。R2的特定值包括以下结构：
在式Ic的一个实施方案中，R6是(1-3C烷氧基)(1-6C烷基)。在一个实施方案中，R6是CH3O-(2-3C烷基)-。式Ic的R6的特定值包括以下结构：
在式Ic的一个实施方案中，R6是环丙基(1-6C烷基)-。在一个实施方案中，R6是环丙基甲基。
在式Ic的一个实施方案中，R6是任选被一个或多个独立地选自(1-6C烷基)的基团取代的吡啶基。在一个实施方案中，R6是任选被一个或多个独立地选自(1-6C烷基)的基团，例如一个或多个独立地选自甲基或乙基的基团取代的吡啶-2-基。式Ic的R6的特定值包括以下结构：
式I也包括通式Id的化合物或其药学可接受的盐：
其中：
R13是1，2-二羟基(2-6C)烷基或甲氧基(1，2-二羟基(3-6C)烷基)；
R2是吡啶-3-基、吡唑-4-基或吡唑-5-基，其中的每一个都任选被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的基团取代；并且
R6是甲氧基(2-3C烷基)、环丙基甲基或任选被(1-6C烷基)取代的吡啶基-2-基。
在式Id的一个实施方案中，R13基团的α碳是S构型。在另一实施方案中，R13基团的α碳是R构型。
在式Id的一个实施方案中，R13是1，2-二羟基(2-4C)烷基或甲氧基(1，2-二羟基(3-4C)烷基)，如3-甲氧基-1，2-二羟基(3-4C烷基)。
在式Id的一个实施方案中，R13选自以下结构：
式Id的特定值可以由以下结构表示：
在式Id的某些实施方案中，R2任选被1-3个独立地选自(1-6C烷基)的基团，例如1-3个独立地选自甲基和乙基的基团取代。R2的特定值包括以下结构：
在式Id的某些实施方案中，R6是甲氧基(2-3C烷基)。特定值包括以下结构：
在式Id的某些实施方案中，R6是环丙基甲基。
在式Id的某些实施方案中，R6是任选被(1-6C烷基)，例如甲基或乙基取代的吡啶基-2-基。式Id的R6的特定值包括以下结构：
已经发现式Ic和Id具有特别出乎意料和理想的特性。例如，该化合物具有足够的溶解度(包括在低pH下)，从而具有与剂量成比例的 PK。当在实施例A描述的测定中测试时，在血浆蛋白的存在下(即，在4％HSA存在下)，式Ic和Id的化合物也具有极佳的活性。
经过缀合反应，式Ic和Id的化合物也出乎意料地具有低清除。式Ic和Id的化合物的主要清除过程是通过5-SR6部分的肝氧化，并且不与二醇部分缀合和/或氧化二醇部分。这种特性减少了清除机制饱和的可能性；允许活性化合物的血液水平的良好可预测性，并且导致与剂量成比例的PK。
此外，式Ic和Id的化合物出乎意料地实现了高口服AUC(低口服剂量后的血浆药物浓度-时间曲线下面积)，这导致更大量的化合物可以用于与葡糖激酶结合。与线性和与剂量成比例的PK一起，这使得能够以可预测的方式达到化合物的治疗浓度。
式Ic和Id的化合物与剂量成比例性和高暴露，提供了当施用不同剂量或当化合物是通过不同施用途径给药或作为单个或多个剂量给药时不会改变的药代动力学参数。因此，当剂量略微增加时，患者不太可能剂量过度。此外，达到疗效将需要更低的剂量。
相反，具有非线性的药物可能由于几种可能的原因而具有降低的口服利用度，包括接近药物的溶解度的药物浓度限制了在胃肠道或可饱和的转运***中的吸收，或由于高浓度下可饱和的代谢限制了口服生物利用度增加。
式Ic和Id的化合物的特定实例提供在表1中，该表中也包括当在实施例B描述的测定中测试时，口服AUC的相对值(在10mg/kg)。发现当根据实施例A描述的测定在4％HSA中测试时，表1的化合物具有小于1μM的EC50值。
式Ic和Id的化合物的特定实例提供在表1中，该表中也提供当在实施例B描述的测定中测试时，口服AUC的相对值(在10mg/kg)。发现当根据实施例A描述的测定在4％HSA中测试时，表1的化合物具有小于1μM的EC50值。
表1
*标识符
+AUC＝1-5μg*hr/mL
++AUC＝5-10μg*hr/mL
+++AUC＝10-20μg*hr/mL
++++AUC＝＞20μg*hr/mL
应该理解，本发明的某些化合物可以包含一个或多个不对称中心，因此可以异构体的混合物例如外消旋混合物形式或以对映异构纯形式制备和分离。
可以进一步理解，式I的化合物或其盐可以溶剂合物形式分离，并且因此所述溶剂合物包括在本发明的范围内。
式I的化合物包括其药学可接受的盐。此外，式I的化合物也包括所述化合物的其它盐，所述盐不一定是药学可接受的盐，其可为在制备和/或纯化式I化合物和/或分离式I化合物的对映异构体中有用的中间体。
可通过合成途径合成本发明化合物，所述合成途径包括与化学领域中众所周知的方法类似的方法，特别是根据本文中的描述。起始原料通常得自商业渠道，如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)或采用本领域技术人员熟知的方法制备(如采用Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagentsfor Organic Synthesis，v.1-19，Wiley，N.Y.(1967-1999ed.)或BeilsteinsHandbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括增刊中描述的方法来制备)。
为了示例的目的，方案A-S显示了制备本发明化合物以及关键中间体的通用方法。至于各个反应步骤的更详细的描述，请参见下面的实施 例部分。
方案A显示了制备式I化合物(3A)的方法。为了制备化合物(3A)，将2-氨基杂环(1)与苯甲酰基异硫氰酸酯反应，得到苯甲酰基硫脲中间体，其用碱，例如但不限于碳酸钾在合适的溶剂，例如但不限于乙醇中水解得到硫脲(2)。或者，可用异硫氰酸无机盐或异硫氰酸铵处理氨基杂环(1)，如Meckler′s方法，在酸存在下一步得到硫脲(2)。用α-卤代酮R13COCHR12X，其中X＝OTs、Cl、Br、I或NR3(其中R＝C1-C6烷基)，在合适的碱如三乙胺、Hunig′s碱、DBU、碳酸盐碱、氢氧化钠等和合适的溶剂如乙醇中处理硫脲(2)得到噻唑(3A)。如果所需α-卤代酮R13COCHR12X无法购买得到，则可通过本领域技术人员已知的各种方法制备，其实例包括但不限于：市售或易合成的甲基酮的溴化作用{Tetrahedron(1970)5611-5615；Organic Synthesis(1946)13-15；Tetrahedron(1990)2943-2964)，碳酰氯的重氮甲烷处理，1-氯-2-烷醇的氧化，甲硅烷基烯醇醚的溴化或β-酮酸酯的卤化然后脱羧。形成噻唑(3A)后，如果存在保护基，可以除去。
方案B
方案B显示了制备式I化合物的另一方法。根据方案B，羟基化的杂芳基卤化物(5)(如果不是商业可得的)可以从杂芳基卤化物(4)通过以下步骤制备：1)用LDA或另一合适的碱原位金属化；2)通过与B(OR)3反应将该阴离子转化成硼酸盐；和3)用合适的氧化剂例如N-甲基吗啉氧化物或过氧化氢将该硼酸盐氧化。原位金属化的物料也可以用(TMSO)2猝灭，在酸处理下直接获得羟基化物质(5)。用R2X、在碱例如但不限于碳酸铯或氢化钠存在下、在合适的溶剂例如但不限于DMF中，可以将羟基化杂芳族化合物(5)烷基化，得到化合物(6)。化合物(6)可以被转化成化合物(7)，其通过Hartwig et al.(作为此转化的实例可类似地参见：Organic Letters(2001)2729-2732)的方法，或者通过用Pd催化剂和二苯甲酮亚胺处理，或者通过在氨(或NH2PG，其中PG保护基团)存在下加热。
在碱催化剂或金属(例如铜或钯)催化剂存在下，在与卤代噻唑或卤代噻二唑反应后，化合物(7)可以被转化成式I的化合物(3)。或者，通过碱催化或者通过铜或钯催化，用氨基取代的噻唑或氨基取代的噻二唑处理，即Buchwald反应之后，化合物(6)可以被直接转化成式I的化合物(3)。形成化合物(3)后，如果存在保护基，可以除去。
方案C
方案C分别显示了制备2-氨基噻唑和2-卤代噻唑中间体(8)和(9)的方法，其适用于制备方案B中显示的式I化合物。根据方案C，可用硫脲在合适的碱如碳酸钾或三乙胺存在下在合适的溶剂如DMF或乙醇中处理α-卤代酮R13COCHR12X，得到氨基噻唑(8)。可通过各种方法将氨基噻唑(8)转化为重氮盐中间体，所述方法包括但不限于用亚硝酸钠在酸或亚硝酸异丁酯中处理。在原位用Cu(X1)2(X1＝Cl或Br)或HBr处理重氮盐得到相应的2-卤代噻唑(9)。或者，采用Hantzsch合成方法，先将α-卤代酮R13COCHR12X用KSCN，然后用HX处理，其中X为Cl或Br，得到2-卤代噻唑(9)。2-卤代噻唑化合物(8)和(9)可通过方案B中显示的方法转化为化合物(3A)。
方案D
方案D分别显示了制备5-氨基-1，2，4-噻二唑和5-氯-1，2，4-噻二唑中间体(15)和(16)的方法，其适用于方案B所示的式I化合物的制备。根据方案D，通过在适当的溶剂如甲醇或乙醇中与KSCN加热，可将伯酰胺(14)转化为5-氨基-1，2，4噻二唑(15)(Adv.Heterocycl.Chem.，(1982)32，285)。形成化合物(15)的重氮盐，然后在原位用CuCl2处理重氮盐，得到相应的5-氯-1，2，4-噻二唑(16)。通过使用CuBr2还可合成相应的溴代衍生物。或者，将脒(17)与全氯甲硫醇反应，得到5-氯-1，2，4-噻二唑(13)(Bioorg.Med Chem.，(2003)11，5529-5537)。通过方案B中显示的方法，中间体(15)和(16)可被转化为式I的化合物(3C)。
方案E
方案E显示了制备式I的化合物(3G)的另选方法。根据方案E，首先将卤代杂环(35)(由方案A或B的方法制备)其中X1是Cl、Br或I，用适量的甲基锂溶液处理以除去可交换质子，然后用烷基锂试剂如n-BuLi、仲丁基或叔丁基锂或Grignard试剂如i-PrMg-卤化物处理进行金属转移。然后将所得阴离子用亲电试剂猝灭，得到化合物(3G)。形成化合物(3G)后，如果存在保护基，可以除去。
方案F
方案F显示了从卤代杂环(28)制备式I的化合物(3H)的方法。根据 方案F，可通过几种方法之一将由方案A或B的方法制备的卤代杂环(28)转化为硫醇(29)。根据一个方法，将卤代杂环(28)首先用适量的甲基锂溶液处理以除去可交换的质子，然后用烷基锂试剂如n-BuLi、仲丁基或叔丁基锂或Grignard试剂如i-PrMg-卤化物处理进行金属转移。然后将所得阴离子用元素硫或双(三甲基甲硅烷基)过氧化物猝灭，形成相应的巯基-取代的化合物(29)。或者，采用三异丙基甲硅烷硫醇钾(TetrahedronLetters(1994)3225-3226)，可在Pd介导的条件下将卤化物(28)转化为硫醇(29)。采用标准反应条件，硫醇可与多种亲电试剂进行反应，得到相应的式I的醚(3H)。合适的亲电试剂包括但不限于：活化的杂芳基卤化物，例如但不限于2-氟氰基苯、4-氟氰基苯、2-氟硝基苯、4-氟硝基苯、2-氯-4-硝基吡啶、2-卤代吡啶、2-卤代嘧啶、4-卤代嘧啶、杂芳基卤化物和杂芳基卤化物。形成化合物(3H)后，如果存在保护基，可以除去。
方案G
方案G显示了将接头OR2添加至核杂环中得到式I的化合物(3)的方法。根据方案G，通过方案A或B的方法制备的苄基醚(32)可以被转化成羟基取代的杂环(33)，例如通过用强酸(例如，6N HCl)水解，或者通过氢化(例如，H2或甲酸铵，在金属催化剂存在下)。在碱例如但不限于碳酸铯存在下，在合适的溶剂例如但不限于DMF中，或者通过铜或钯催化剂(即，Ullman反应)，羟基化杂环(33)用R2X(其中X＝F、Cl、Br、I、或NR3)烷基化，得到式I的化合物(3)。形成化合物(3)后，如果存在保护基，可以除去。
方案H
方案H显示了制备式I的化合物(3L)的另选方法。根据方案H，用合适的溴化剂例如NBS或溴将2-氨基吡啶(38)区域选择性地溴化，得到化合物(39)。在合适的碱例如碳酸铯、氢化钠或三乙胺存在下，在金属催化剂(即，CuI或Pd2dba3)存在下，在合适的溶剂例如DMSO或DMF中，与R2LH(其中L是O)反应之后，溴化的化合物可以被转化成化合物(40)。通过方案A、B或L的方法，氯化的产物(40)可以被转化成化合物(41)。通过方案E或F的方法，化合物(41)可以被转化成式I的5-取代的化合物(3L)。另选地，通过方案E或F的方法，氯化的2-氨基吡啶(40)可以被转化成5-取代的化合物(42)，然后通过方案A、B或L的方法，噻唑基或噻二唑基可以添加到化合物(42)上，得到化合物(3L)。形成化合物(3L)后，如果存在保护基，可以除去。
方案I
方案I显示了制备式I的化合物(3L)的另选方法。根据方案I，在合适的碱例如碳酸铯或氢化钠存在下，有或没有金属催化剂(即，Pd2dba3或CuI)的条件下，在DMSO或DMF中，化合物(43)与R2LH(其中L是O)反应得到化合物(44)，其中L是O。
然后用合适的溴化剂例如NBS或溴将2-氨基吡啶(44)区域选择性地溴化，得到化合物(45)。通过方案A、B或L的方法，该溴化的产物(45)可以被转化成化合物(46)。通过方案E或F的方法，化合物(46)可以被转化成式I的5-取代的化合物(3L)。另选地，通过方案E或F的方法，该溴化的2-氨基吡啶(45)可以被转化成5-取代的化合物(47)，然后通过方案A、B或L的方法，可以将噻唑基或噻二唑基添加到化合物(47)上，得到化合物(3L)。形成化合物(3L)后，如果存在保护基，可以除去。
方案J
方案J显示了制备式I的化合物(3L)的另选方法。根据方案J，在合适的碱例如碳酸铯或氢化钠存在下，有或没有金属催化剂(例如，Pd2dba3或CuI)的条件下，在DMSO或DMF中，化合物(48)(如果不是商业可得的，其可以从商用的氨基吡啶通过区域选择性溴化制备)的反应得到化合物(49)，该反应通过例如以下的方法：使用R6SH的ipso取代；使用R6SH的Buchwald硫醚形成等等，它们根据的是文献公知的操作。然后用合适的溴化剂例如NBS或溴，将2-氨基吡啶(49)区域选择性溴化，得到化合物(50)。通过方案A、B或L的方法，该溴化的产物(50)可以被转化成化合物(51)。通过使用R2OH的Buchwald醚形成，化合物(51)可以转化为5-取代的式I的化合物(3L)。或者，溴化2-氨基吡啶(50)可以首先通过Buchwald化学转化为化合物(52)，化合物(52)可以通过方案A、B或L的方法转化为化合物(3L)。形成化合物(3L)后，如果存在保护基，可以除去。
方案K
方案K显示了制备式I的化合物(3L)的另选方法。在合适的碱例如碳酸铯或氢化钠存在下，有或没有金属催化剂的条件下，用R2X处理化合物(53)，得到化合物54。随后，化合物(54)可以被区域选择性地溴化，得到化合物(55)。通过方案E或F所述方法，此化合物可以被转化成化合物(56)。然后通过方案A、B或L中的操作法，将化合物(56)转化成化合物(3L)。另选地，通过方案A、B或L中的操作法，化合物(55)可以被转化成化合物(57)，然后通过方案E或F中的操作法转化成化合物(3L)。形成化合物(3L)后，如果存在保护基，可以除去。
方案L
方案L显示了制备式3C化合物的另选方法，其中D2是N。在合适的溶剂例如DMF中，使从醛(79)形成的肟(80)用N-氯代琥珀酰亚胺氯化，产生化合物(81)。在碱例如但不限于三乙胺的存在下，用具有式R′SO2Cl的磺酰氯将化合物(81)磺酰化，其中R′是C1-C6烷基(例如，甲基)或任选被C1-C6烷基取代的芳基(例如，甲苯基)，得到化合物(82)(参见，例如，Gibbons，L.美国专利No.3,983,246)。在合适的溶剂例如乙腈中，在碱例如但不限于吡啶存在下，化合物(82)与硫氰酸盐例如NaNCS反应，得到活化的中间体(83)(参见，例如，Takeuchi，K.，JP 2001081084)。可以将中间体(83)与合适的氨基杂环(7)原位反应，得到式I的化合物(3C)。形成化合物(3C)后，如果存在保护基，可以除去。
方案M
方案M显示了构建式I化合物的另选方法。从商业可得的2-氰基吡啶(84)开始，用式R2LH的化合物以及合适的碱例如氢化钠，在合适的溶剂例如DMF中，可以完成选择性亲核取代，得到化合物(85)。在类似条件下添加具有式R6SH的第二亲核试剂，得到官能化的2-氰基吡啶 (86)。在许多条件下，优选在含水乙醇中用NaOH，可以发生该腈的水解，得到吡啶甲酸酯(picolinate，87)。在合适的醇存在下Curtius重排，得到氨基甲酸酯(88)。使用各种条件可以除去该氨基甲酸酯，这取决于用于前面步骤中的醇，得到2-氨基吡啶(89)。使用方案A、B或L描述的操作，可以从化合物(89)合成式I的化合物(90)。形成化合物(90)后，如果存在保护基，可以除去。
方案N
方案N显示了构建式I化合物的另选方法。从商业可得的5-溴-3-硝基吡啶甲腈(nitropicolinonitrile)(84)开始，用式R2LH的化合物以及合适的碱例如氢化钠，在合适的溶剂例如DMF中，可以完成选择性亲核取代，得到化合物(85)。在类似条件下添加具有式R6SH的第二亲核试剂，得到官能化的2-氰基吡啶(86)。在标准条件下，例如使用浓H2SO4，可以发生腈水解为酰胺(91)。在标准条件下，例如使用NaOBr，可以发生将(91)转化为氨基吡啶(92)的Hofmann反应。采用方案A、B或L描述的操作，可以从化合物(92)合成式I的化合物(93)。形成化合物(93)后，如果存在保护基，可以除去。
方案O
方案O显示了构建式I化合物的另选方法。从商业可得的其中X是Br或Cl的取代的吡啶(94)开始，用式R2LH的化合物以及合适的碱例如氢化钠，在合适的溶剂例如DMF中，可以完成选择性亲核取代，得到化合物(95)。在标准条件下，例如使用浓H2SO4，可以发生腈水解为酰胺(96)。在标准条件下，例如使用NaOBr，可以发生将(96)转化为氨基吡啶(97)的Hofmann反应。采用方案A、B、E、F或L描述的操作，可以从化合物(97)合成式I的化合物(98)。形成化合物(98)后，如果存在保护基，可以除去。
方案P
方案P显示了合成其中R3是CF3的式I化合物(105)的方法。2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(99)与DMAP反应，然后与氰化物源，如NaCN反应，得到氰基吡啶(100)。用式R2LH的化合物以及合适的碱例如氢化钠，在合适的溶剂例如DMF中，亲核取代氯，得到化合物(101)。利用方案M或N中的途径，氰基吡啶(101)可以转化为氨基吡啶(103)。采用方案A、B或L描述的操作，可以从化合物(103)合成式I的化合物(105)。形成化合物(105)后，如果存在保护基，可以除去。
方案Q
方案Q显示了合成式I化合物的方法，所述式I化合物中n＝0-2并且每个Rx独立地选自氢或(1-2C)烷基。可以通过方案A、B或L的方法合成的化合物(106)中的侧链烯烃可以通过多种条件二羟基化，例如但不限于用氧化剂如OsO4处理化合物(106)，得到二醇(107)。或者，可以通过使用试剂或试剂盒，通过手性方式制备化合物(107)，所述试剂或试剂盒例如但不限于AD-mix-α(K2OsO2(OH)4、(DHQ)2-PHAL(一种手性奎宁配体)和铁***或N-甲基吗啉N-氧化物)和AD-mix-β(K2OsO2(OH)4、(DHQD)2-PHAL(一种手性奎宁配体)和铁***或N-甲基吗啉N氧化物)。此外，烯烃(106)可以氧化为环氧化物(108)，其可以水解得到二醇(107)。
方案R
方案R显示了合成式I化合物的另选方法，所述式I化合物中n＝0-2并且每个Rx独立地选自氢或(1-2C)烷基。根据方案R，可以用氰化物源，如NaCN打开环氧化物(108)，得到化合物(109)。化合物(109)可以分别与1或2当量的碱金属氢化物试剂(例如LiAlH4、DIBAL-H或BH3)或其中M是金属的有机金属试剂RxM或(Rx)2M(例如RxLi、(Rx)2Zn或(Rx)2CuLi)反应，得到化合物(110)或(111)。或者，可以用碱金属氢化物试剂(例如LiAlH4、DIBAL-H或BH3)或其中M是金属的有机金属试剂RxM或(Rx)2M(例如RxLi、(Rx)2Zn或(Rx)2CuLi)进一步还原化合物(110)，得到化合物(111)。
方案S
方案S显示了式I化合物的合成方法，所述式I化合物中n＝0-2并且每个Rx独立地选自H或(1-2C)烷基。可以通过方案A、B或L的方法合成的羰基化合物(112)可以转化为羟腈(113)。可以分别用1或2当量的碱金属氢化物试剂(例如LiAlH4、DIBAL-H或BH3)或其中M是金属的有机金属试剂RxM或(Rx)2M(例如RxLi、(Rx)2Zn或(Rx)2CuLi)处理羟腈(113)，得到化合物(114)或(115)。或者，化合物(114)可以与其中M是金属的碱金属氢化物试剂RxM或(Rx)2M(例如LiAlH4、DIBAL-H或BH3)或有机金属试剂(例如RxLi、(Rx)2Zn或(Rx)2CuLi)进一步反应，得到化合物(115)。
因此，本发明的另一实施方案提供了制备式I的化合物或其盐的方法，包括：
(a)在碱催化剂或金属催化剂的存在下，使式(II)的对应化合物
与式(III)的化合物反应；
或
(b)在碱催化剂或金属催化剂的存在下，使式(IV)的对应化合物
与式(V)的化合物反应
其中X是离去原子或离去基团；或
(c)对于其中D2是CH的式I化合物，在碱的存在下使式(VI)的对应化合物
与式R13COCH2X的化合物反应，其中X是离去基团或离去原子；或
(d)对于其中D2是N的式I化合物，在碱的存在下使式(VII)的对应化合物
与具有式(VIII)的化合物反应，
其中R′是C1-C6烷基或任选被C1-C6烷基取代的芳基；或
(e)对于其中R3是SR6的式I化合物，在合适的碱存在下使具有式(IX)的对应化合物
与具有式R6SH的化合物反应；或
(f)在合适的碱存在下，使具有式(XI)的对应化合物
与具有式R3-Xb的化合物反应，其中Xa是离去原子或离去基团，其中Xb是离去原子或离去基团；或
(g)对于其中R3是SR6的式I化合物，在合适的碱存在下使具有式(XII)的对应化合物
与具有式R6-Xc的化合物反应，其中Xc是离去原子或离去基团；或
(h)对于其中L是O的式I化合物，在碱存在下或在铜或钯催化剂存在下，使具有式(XIII)的对应化合物
与具有式R2-Xd的化合物反应，其中Xd是离去原子或离去基团；或(i)在钯催化剂和合适的碱存在下，使具有式(XIV)的对应化合物
与具有式R2LH的化合物反应，其中Xe是离去基团或离去原子，其中L是O或S；或
(j)对于其中R13具有式 其中每个Rx独立地选自氢和(1-2C烷基)基团并且n是0-2的式I化合物，使具有式(XV)的对应化合物
与氧化剂反应；或
(k)对于其中R13具有式 
的式I化合物，水解具有式(XVI)的对应化合物，
其中每个Rx独立地选自氢和(1-2C烷基)基团并且n是0-2；或
(l)对于其中R13具有式 
其中每个Rx独立地选自氢 和(1-2C烷基)基团并且n是0-2的式I化合物，使具有式(XVII)的对应化合物
与2当量的金属氢化物试剂或具有式RxM或(Rx)2M的有机金属试剂反应，其中每个Rx独立地选自氢和(1-2C烷基)基团并且M是金属阴离子；或
(m)对于其中R13具有式 其中每个Rx独立地选自氢和(1-2C烷基)基团并且n是0-2的式I化合物，使具有式(XVIII)的对应化合物
与金属氢化物试剂或具有式RxM或(Rx)2M的有机金属试剂反应，其中每个Rx独立地选自氢和(1-2C烷基)基团并且M是金属阴离子；或
(n)对于其中R13具有式 其中每个Rx独立地选自氢和(1-2C烷基)基团并且n是0-2的式I化合物，使具有式(XIX)的对应化合物
与2当量的金属氢化物试剂或具有式RxM或(Rx)2M的有机金属试剂反应，其中每个Rx独立地选自氢和(1-2C烷基)基团并且M是金属阴离子；或
(o)对于其中R13具有式
其中每个Rx独立地选自氢和(1-2C烷基)基团并且n是0-2的式I化合物，使具有式(XX)的对应化合物
与金属氢化物试剂或具有式RxM或(Rx)2M的有机金属试剂反应，其中每个Rx独立地选自氢和(1-2C烷基)基团并且M是金属阴离子；以及
除去任何保护基，如果需要，形成盐。
对于方法(b)，X可以是离去原子(例如Cl、Br)或离去基团(例如OTs或OTf)。
对于方法(c)，X可以是离去基团(例如OTs或NR3，其中R是C1-C6烷基)或离去原子(例如Cl、Br或I)。
对于方法(e)，合适的碱可以是例如烷基锂碱，例如甲基锂、丁基锂或其混合物。
对于方法(f)，X可以是离去原子，如卤素(如F、Cl或Br)或离去基团，如磺酸酯(如OMs或OTs)。合适的碱可以是例如碱金属醇盐，如叔丁醇钾。
对于方法(g)，Xa可以是离去原子，如卤素，Br、Cl或I，Xb可以是离去原子，如卤素(如F、Cl或Br)或离去基团，如磺酸酯(如OMs或OTs)。合适的碱可以是例如烷基锂碱，例如甲基锂、丁基锂或其组合。
对于方法(h)，Xc可以是离去原子，如卤素(如F、Cl或Br)或离去基团，如磺酸酯(如OMs或OTs)。
对于方法(i)，Xd可以是离去基团或离去原子，如卤素，如Cl或Br；或三氟甲酸酯或甲苯磺酸酯基团。合适的碱包括碱金属碳酸盐如CsCO3。
对于方法(j)，合适的氧化剂包括OsO4、KMnO4、AD-mix-α、AD-mix-β，等。
对于方法(k)，可以在酸性或碱性条件下发生环氧化物的水解。
对于方法(l)，(m)，(n)和(o)，合适的金属氢化物试剂包括LiA1H4、DIBAL-H和BH3。
对于方法(l)，(m)，(n)和(o)，合适的有机金属试剂包括烷基锂、烷基锌和烷基铜酸盐试剂。
也认为式(IX)，(XI)，(XII)，(XIII)，(XIV)，(XV)，(XVI)，(XVII)，(XVIII)，(XIX)和(XX)的化合物也是新的，并且提供作为本发明的进一步的方面。
在式I化合物的制备中，保护中间体的远官能团(remote functionalities)(如伯或仲胺等)可能是必要的。对这种保护的需要取决于远官能团的性质和制备方法的条件而改变。合适的氨基-保护基(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。本领域技术人员很容易确定对这种保护的需要。对于保护基团及其应用的综合描述，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，New York，1991。
本发明的化合物可被用作治疗葡糖激酶活性水平缺陷介导的或通过激活葡糖激酶可被治疗的疾病或病症的预防或治疗剂，所述疾病或病症包括但不限于糖尿病、葡萄糖耐量降低、IFG(空腹葡萄糖受损)和IFG(空腹血糖受损)以及其它如下面讨论的那些疾病和病症。此外，本发明的化合物还可用于预防临界型(borderline type)、葡萄糖耐量降低、IFG (空腹葡萄糖受损)或IFG(空腹血糖受损)向糖尿病进展。
因此，本发明的另一方面提供了通过给哺乳动物如人施用治疗有效量的式I化合物而治疗或预防本文描述的疾病或状况的方法。
术语″治疗有效量″是指可(i)治疗或预防特定的疾病、状况或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、状况或病症的一种或多种症状或(iii)预防或延迟本文描述的特定疾病、状况或病症的一种或多种症状的发生的本发明化合物的量。
对应于所述量的式I化合物的量取决于以下因素而改变：如特定的化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的哺乳动物的性质(如体重)，但是这些都可由本领域技术人员按常规确定。
术语″治疗″是指治疗性处理和预防或防御措施，其目标是为了阻止或减缓(减轻)不希望的生理学改变或紊乱。为了本发明的目的，有益的或希望的临床结果包括但不限于：减轻症状、病变程度减小、疾病状态稳定(即没有恶化)、延迟或减缓疾病进程、改善或缓和疾病状态以及缓解(不管是部分还是整体)，无论可检测的还是不可检测的。″治疗″还指与不接受治疗的预期存活时间相比延长存活时间。需要治疗的对象包括己经患有所述状况或病症以及易于患所述状况或病症或需要预防所述状况或病症的对象。
本文所用术语″哺乳动物″是指己经或正在具有发展本文描述的疾病的风险的温血动物，包括但不限于豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和灵长类动物，包括人。
在某些实施方案中，本发明的方法可用于治疗糖尿病。糖尿病是一种空腹血浆葡萄糖水平(静脉血浆中的葡萄糖浓度)大于或等于126mg/dL(在两个场合测试)，且75g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2-小时血浆葡萄糖水平大于或等于200mg/dL的状况。其它的典症状包括多饮、多食和多尿。
在某些实施方案中，本发明的方法可用于治疗葡萄糖耐量降低(IGT)的症状。IGT可由空腹血浆葡萄糖水平低于126mg/dL和口服2-小时后葡萄糖筛查水平大于140mg/dL来诊断。
本发明的化合物还可用做糖尿病并发症如但不限于神经病、肾病、视网膜病、白内障、大血管病、骨质减少、糖尿病高渗性昏迷、感染性疾病(如，呼吸道感染、泌尿道感染、胃肠道感染、皮肤软组织感染、下 肢感染等)、糖尿病坏疽、口腔干燥、听力下降、脑血管疾病、外周循环紊乱等的预防或治疗剂。
本发明的化合物还可在治疗如但不限于肥胖症、代谢综合征(综合征X)、高胰岛素血症、高胰岛素血症诱导的感觉障碍、异常脂蛋白血症(血液中脂蛋白异常)包括糖尿病性血脂异常、高脂血症、高脂蛋白血症(血液中脂蛋白过高)，包括I、II-a(高胆脂醇血症)、Il-b、III、IV(高甘油三酯血症)和V(高甘油三酯血症)型、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、神经变性疾病、抑郁症、CNS病症、肝脂肪变性、骨质疏松症、高血压、肾疾病(如，糖尿病肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压肾硬化、末期肾病(terminal renaldisorder)等)、心肌梗塞、心绞痛和脑血管疾病(如，脑梗塞、脑卒中)的疾病和病症中用做预防或治疗剂。
本发明的化合物还可在治疗如但不限于骨质疏松症、脂肪肝、高血压、胰岛素抵抗综合征、炎性疾病(如，慢性类风湿关节炎、变形性脊柱炎、骨关节炎、腰痛、痛风、手术后或外伤性炎症、缓解肿胀、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪肝)、肺炎、炎性结肠炎、溃疡性结肠炎)、胰腺炎、内脏肥胖综合征、恶病质(如，癌恶病质、结核恶病质、糖尿病恶病质、血液病恶病质、内分泌病恶病质、感染性恶病质、由获得性免疫缺陷综合征引起的恶病质)、***、肌肉萎缩、肿瘤(如，白血病、乳腺癌、***癌、皮肤癌等)、肠易激综合征、急性或慢性腹泻、变形性脊柱炎、骨关节炎、缓解肿胀、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、SIDS等的疾病和病症中用做预防或治疗剂。
本发明的化合物可以与一种或多种其它药物联合使用，所述其它药物例如通过相同或不同作用机理起作用的化合物，例如，胰岛素制剂、用于改进胰岛素抵抗的药剂、α-葡糖苷酶抑制剂、双胍类、促胰岛素分泌剂、二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制剂、β-3激动剂、胰淀素激动剂(amylinagonists)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂、糖原异生抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂、糖尿病并发症的已知治疗剂、抗高脂血症剂、降压剂和抗肥胖剂。用于改进胰岛素抵抗的药剂的一个实例是过氧化物酶体增殖物激活的受体-γ(PPARγ)。
本发明化合物可以通过任何常规途径施用，例如施用到胃肠道(如直肠或口服)、鼻、肺、肌肉***或脉管***中或经皮施用。化合物可 以任何常规施用形式，如片剂、粉末、胶囊、溶液、分散液、悬浮液、浆液、喷雾、栓剂、凝胶、乳状液、贴片等施用。所述组合物可以含有药物制剂中的常规成分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、膨胀剂和其它活性剂。如果需要肠胃外施用，组合物将是无菌的，并且是适于注射或输注的溶液或悬浮液形式。所述组合物形成本发明的进一步的方面。
根据另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含上文定义的式I的化合物或其药学可接受的盐。在一个实施方案中，药物组合物包含式I的化合物以及药学可接受的稀释剂或载体。
本发明也提供了式I的化合物在治疗由葡糖激酶活性水平缺陷介导的疾病或病症或可以通过激活葡糖激酶而治疗的疾病或病症中的用途。
本发明的另一方面是式I的化合物在制备用于治疗由葡糖激酶活性水平缺陷介导的疾病或病症或可以通过激活葡糖激酶而治疗的疾病或病症的药物中的用途。
实施例
以下实施例说明本发明。在下文描述的实施例中，除非特别指出，所有温度都是以摄氏度表示。除非特别指出，试剂购自商业供应商如Aldrich Chemical Company，Lancaster，TCI或Maybridge，并且在没有进一步纯化的条件下使用。四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(CH2Cl2)、甲苯和二噁烷购自Aldrich，装于Sure密封瓶中，并且按接收的原样使用。
下面的反应一般是在氮气或氩气正压下或用干燥管(除非另有说明)在无水溶剂中进行，反应烧瓶通常配有可通过注射器导入底物和试剂的橡胶塞。玻璃器皿为烘干和/或加热干燥。
1H-NMR光谱用CDCl3、CD3OD、D2O或d6-DMSO溶液获得(以ppm为单位)，其中用四甲基硅烷(0.00ppm)或残留溶剂(CDCl3：7.25ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；d6-DMSO：2.50ppm)作为参照标准。当记录多重峰时，采用下面的缩写：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双重双重峰)、dt(双重三重峰)。当给出偶合常数时，以赫兹(Hz)为单位。
实施例1
(S)-1-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇
步骤A：在(R)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛(9.0g，52.9mmol)的THF(120mL和60mL水)溶液中加入盐酸羟胺(3.73g，52.9mmol)，搅拌反应，直到清澈(10分钟)。加入碳酸钠(2.75g，25.9mmol)，室温下搅拌反应过夜。将反应倒入乙酸乙酯(500mL)中，分层。用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤有机物，在硫酸镁上干燥，在真空中浓缩得到(S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(9.08g，49mmol，92.7％)。
步骤B：在(S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(9.08g，49mmol)的DMF(50mL)溶液中加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(7.20g，53.9mmol)，室温下搅拌反应过夜。将反应倒入水(500mL)中，用***萃取。用盐水洗涤有机物，在硫酸镁上干燥。将物质在真空中浓缩，得到(R)-N-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(carbimidoyl chloride)(10.4g，47mmol，96.6％)。
步骤C：在冷却到0℃的(R)-N-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(10.4g，47.3mmol)的THF(150mL)溶液中加入甲磺酰氯(5.97g，52.1mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(6.73g，52.1mmol)，将反应在室温下搅拌1小时。反应在真空中浓缩。将物质溶解于二氯甲烷，用8∶1己烷/EtOAc-4∶1己烷/EtOAc(两个柱)进行色谱，得到作为粘性油的(R)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯，其静置后固化(12g，40mmol，85％产率)。
步骤D：将2-甲基吡啶-3-醇(3.0g，27.5mmol)和DMF(100mL)装入烧瓶中。加入氢化钠(0.760g，30.2mmol)，搅拌5分钟。加入5-溴-3-硝基吡啶甲腈(6.26g，27.5mmol)，搅拌10分钟。剧烈搅拌下将反应倒入含300mL饱和NH4Cl和300mL水的烧瓶中。过滤固体，在高真空下干燥，得到作为浅棕褐色固体的5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲 腈(picolinonitrile)(7.78g，97.6％产率)。
步骤E：将5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲腈(60g，207mmol)和硫酸(203g，2068mmol)装入烧瓶中。反应在室温下搅拌过夜。小心加入水(500mL)，用50％氢氧化钠中和到pH 5.0。用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取混合物，干燥并浓缩，得到作为黄色固体的5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲酰胺(picolinamide)(63.0g，204mmol，98.9％产率)。
步骤F：将2M氢氧化钠(256ml，511mmol)装入烧瓶，冷却到0℃。加入溴(7.85ml，153mmol)，搅拌15分钟。加入5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲酰胺(31.5g，102mmol)的二噁烷(650ml)溶液，室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯和CH2Cl2萃取水层。用水、盐水洗涤有机层，干燥、浓缩并在硅胶(己烷中25-50-75-100％乙酸乙酯)上纯化，得到作为黄色固体的5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺(12g，43mmol，41.9％产率)。
步骤G：将(R)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(1.86g，6.25mmol)，吡啶(1.13g，14.3mmol)和硫氰酸钠(0.58g，7.14mmol)溶解于乙腈(45mL)中。将溶液加热到40℃，持续40分钟。加入5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺(1.0g，3.57mmol)，将反应在60℃下加热过夜。将溶液冷却到0℃，过滤，将固体干燥，得到作为白色固体的(S)-N-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(0.90g，1.78mmol，50％产率)。
步骤H：在(S)-N-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(0.072g，0.20mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入浓HCl(3滴)，将反应加热到80℃持续3小时。将反应在真空中浓缩。用乙酸乙酯/甲醇1/1(10mL)研磨物质，得到作为白色固体的(S)-1-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇(0.070g，0.16mmol，83％)(APCI POS 424，426M+H)。
实施例2
(S)-1-(5-(5-三氟甲基-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇
按照实施例1的操作合成(S)-1-(5-(5-三氟甲基-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇(APCI POS 414M+H)，其中步骤D中用5-三氟甲基-3-氯吡啶甲腈代替5-溴-3-硝基吡啶甲腈。
实施例3
(S)-1-(5-(5-苯硫基-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇
步骤A：按份在冷却到0℃的2-甲基吡啶-3-醇(0.96g，8.8mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(0.35g，8.8mmol)，使反应加温到室温。在该混合物中加入5-溴-3-硝基吡啶甲腈(2.0g，8.8mmol)，室温下将反应搅拌过夜。在反应中加入苯硫酚(0.96g，8.8mmol)，将反应冷却到0℃。加入NaH(0.35g，8.8mmol)，使反应加温到室温，并且将反应在室温下搅拌过夜。将反应倒入水(1000mL)中，用***(3x 100mL)萃取水层。用1N NaOH(100mL)、水(2x100mL)、盐水(100mL)洗涤有机物，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到作为固体的5-苯硫基-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲腈(2.8g，8.8mmol，100％)。
步骤B：按照实施例1描述的操作合成(S)-1-(5-(5-苯硫基-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇(APCIPOS 454M+H)，其中步骤E中用5-苯硫基-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲腈代替5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲腈。
实施例4
(S)-1-(5-(5-苯硫基-3-(吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙-1，2-二醇
按照实施例3描述的操作合成(S)-1-(5-(5-苯硫基-3-(吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙-1，2-二醇(APCI POS440M+H)，其中在步骤A中用吡啶-3-醇代替2-甲基吡啶-3-醇。
实施例5
(S)-1-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇
按照实施例3描述的操作合成(S)-1-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇(APCI POS 455M+H)，其中在步骤A中用2-硫吡啶代替苯硫酚。
实施例6
(S)-1-(5-(5(2羟基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇
步骤A：在用N2连续起泡的二噁烷(50mL)中按以下顺序加入：Pd2dba3(0.041g，0.046mmol)，Xanphos(0.055g，0.091mmol)，(S)-N-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(0.46g，0.091mmol)，2-巯基乙酸乙酯(0.11g，0.091mmol)和Hunig碱(0.12g，0.091mmol)，将反应加热到80℃持续6小时。反应在真空中浓缩，用40％EtOAc作为洗脱剂对物质进行色谱，得到(S)-乙基-2-(6-(3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)乙酸酯(0.30g，0.55mmol)。
步骤B：在冷却到0℃的(S)-乙基-2-(6-(3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)乙酸酯(0.30g，0.55mmol)的THF(20mL)中加入LiAlH4(THF中的1M溶液)(0.55mL，0.55mmol)，将反应搅拌3小时，同时冷却到室温。通过加入水和倒入乙酸乙酯(100mL)中猝灭反应，分层。用盐水洗涤有机物，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到(S)2-(6-(3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)乙醇(0.28g，0.55mmol)。
步骤C：按照实施例1描述的操作合成(S)-1-(5-(5(2羟基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇(APCI POS 422M+H)，其中在步骤H中用(S)2-(6-(3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)乙醇代替(S)-N-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺。
实施例7
(S)-1-(5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇
步骤A：将4-氟苯酚(44g，365mmol)和DMF(500mL)装入烧瓶。 将反应冷却到0℃。加入氢化钠(16.6g，414mmol)，搅拌10分钟。加入5-溴-3-硝基吡啶甲腈(90g，395mmol)，室温下搅拌混合物30分钟。将反应倒入含水(5000mL)的烧瓶中，搅拌10分钟。将pH调节到10，得到作为固体的5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶甲腈(121g，413mmol，105％产率)。
步骤B：在冷却到0℃的吡啶-2-硫醇(2.5g，23mmol)的DMA(25mL)溶液中加入NaH(0.90g，23mmol)，将反应在室温下搅拌20分钟，然后加入5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶甲腈(6.6g，23mmol)，室温下搅拌过夜。将反应倒入水(250mL)中，形成固体。收集固体，用水洗涤，在真空中干燥，得到3-(4-氟苯氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲腈(5g，16mmol，70％)。
步骤C：按照实施例1中的操作合成(S)-1-(5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇(APCI POS458M+H)，其中在步骤E中用3-(4-氟苯氧基)-5-吡啶-2-基硫基)吡啶甲腈代替5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲腈。
实施例8
(R)-1-(2-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)乙-1，2-二醇
步骤A：将5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶甲腈(10g，34mmol)和硫酸(50mL)装入烧瓶中。将反应在室温下搅拌过夜。小心加入水(500mL)，用50％氢氧化钠将混合物调节到pH 5.0。用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取混合物，浓缩，得到作为黄色固体的5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶甲酰胺(10.6g，34mmol，100％产率)。
步骤B：将2M氢氧化钠(115ml，230mmol)装入烧瓶，冷却到0℃。加入溴(9.3g，58mmol)，将混合物搅拌15分钟。加入5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶甲酰胺(15.8g，51mmol)的二噁烷(200mL)溶液，将混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯和CH2Cl2萃取水层。用水、盐水洗涤有机 层，在MgSO4上干燥，浓缩，通过色谱(己烷中的25-50-75-100％乙酸乙酯)纯化，得到作为黄色固体的5-溴-3-(2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(12g，42mmol，82％产率)。
步骤C：在5-溴-3-(2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(17g，60mmol)的THF(500mL)溶液中加入异硫氰酸苯甲酰酯(9.8g，60mmol)，将反应在室温下搅拌过夜。将反应倒入己烷(2L)中，收集固体，在真空中干燥，得到N-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基carbamothioly)苯甲酰胺(25g，56mmol，93％产率)。
步骤D：在N-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基carbamothioly)苯甲酰胺(25g，56mmol)的乙醇(150mL)溶液中加入NaOH(2M)(56mL，112mmol)，80℃下将反应搅拌过夜。将混合物倒入水中，过滤浆液。将收集的固体在真空中干燥，得到1-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)硫脲(15.4g，45mmol)。
步骤E：在10分钟内在-78℃下的(S)-甲基2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲酸酯(1.3g，8.1mmol)和氯碘甲烷(4.3g，24mmol)的THF(50mL)溶液中按份加入LDA(16.2mL，24mmol)溶液。将反应在-78℃下搅拌10分钟。在此混合物中加入-78℃的10％的乙酸(50mL)的THF溶液。加入后，使浆液加温到室温。将反应倒入EtOAc(200mL)中，用1N NaOH碱化水层。分离有机物，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩。使用DCM作为洗脱剂，通过色谱纯化物质，得到作为油的(S)-2-氯-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)乙酮(0.60g，3.4mmol，42％产率)。
步骤F：在1-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)硫脲(0.5g，1.5mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入(S)-2-氯-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)乙酮(0.34g，1.9mmol)，将反应在80℃下搅拌1小时。将反应倒入水(250mL)中，过滤。用乙酸乙酯和甲醇研磨固体。将固体悬浮于乙酸乙酯(500mL)中，用1N NaOH(500mL)洗涤。浓缩有机物，使用3-10％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，通过色谱纯化粗物质，得到(R)-1-(2-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)乙-1，2-二醇(0.043g，0.10mmol，7％)(APCI POS 426，428M+H)。
实施例9
(S)-1-(2-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)乙-1，2-二醇
按照实施例8中的操作合成(S)-1-(2-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)乙-1，2-二醇(APCI POS 426，428M+H)，其中在步骤E中用(R)-甲基2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲酸酯代替(S)-甲基2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲酸酯。
实施例10
(R)-1-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)乙-1，2-二醇
按照实施例8中的操作合成(R)-1-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)乙-1，2-二醇(APCI POS 457M+H)，其中在步骤C中用3-(4-氟苯氧基)-5-吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺代替5-溴-3-(2-氟苯氧基)吡啶-2-胺。
实施例11
(1S)-1-(5-(5-溴-3-(5，6，7，8-四氢喹琳-5-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇
按照实施例1中的操作合成(1S)-1-(5-(5-溴-3-(5，6，7，8-四氢喹琳-5-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇，在步骤D中用5，6，7，8-四氢喹琳-5-醇代替2-甲基吡啶-3-醇。M+H(apci)＝464，466.
实施例12
(S)-1-(5-(5-溴-3-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇
步骤A：将POCl3(12.9ml，141.2mmol)加入0℃的DMF(10.9ml，141.2mmol)中。立即使反应加温到室温，并搅拌30分钟。加入((2，2-二乙氧基乙氧基)甲基)苯(10.6g，47.1mmol)的氯仿(80mL)溶液。将溶液在75℃下搅拌3.5小时。冷却溶液，倒入冰水中，用Na2CO3中和。用氯仿萃取残余物，用Na2SO4干燥有机层，浓缩。将残余物重新溶解于MeOH(450mL)中。加入NaOMe(MeOH中25％，58ml，253mmol)，然后加入2-肼基乙醇(hydrazinylethanol)(10.6g，139mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。在真空中干燥物质，然后用饱和NH4Cl溶液稀释。用EtOAc萃取物质，干燥(Mg2SO4)，浓缩。快速色谱(Flashchromatography)得到2-(4-(苄氧基)-lH-吡唑-1-基)乙醇(1.81g，13％产率)。
步骤B：在氮气下将2-(4-(苄氧基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(1.81g，8.3mmol)溶解于THF(15mL)中。加入Pd/C(0.22g，0.21mmol)，将溶液置于真空中，装入氢气球中。在此氢气氛中室温下搅拌混合物过夜。通过GF/F纸过滤溶液，浓缩得到1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-醇(1.8g，定量的)。
步骤C：按照实施例1中的操作合成(S)-1-(5-(5-溴-3-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇(APCI POS 443，445M+H)，其中在步骤D中用1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-醇代替2-甲基吡啶-3-醇。
根据上文描述的方法制备以下化合物。
本发明进一步涉及以下式I化合物的制备。
实施例134
(S)-1-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇盐酸盐
步骤A：在氮气下，在装有高架搅拌机械装置的4颈3000mL圆底烧瓶中的600mL DMF中加入2-甲基吡啶-3-醇(71.8g，658mmol)，将反应冷却到2℃。在30分钟的时间段中以使内部温度不超过10℃的速度加入60％氢化钠(26.3g，658mmol)。搅拌反应，同时加温到室温下持续1小时。在反应中以两份加入5-溴-3-硝基吡啶甲腈(150g，658mmol)的DMF(400mL)溶液，将反应保持在室温下1.5小时。在室温下的反应中按份加入作为固体的吡啶-2-硫醇(73.1g，658mmol)，将反应搅拌15分钟，以溶解物质。将反应冷却到3℃，再次以使内部温度不超过10℃(35分钟的添加时间)的速度按份加入氢化钠(26.3g，658mmol)。从冰浴中取出反应，加温到室温，同时搅拌12小时。用4体积(8L)盐水稀释反应。将混合物搅拌30分钟，此时形成固体。过滤掉固体，用MTBE(总共10L)萃取滤液。在真空中浓缩MTBE相。将固体与浓缩的物质合并，溶解于乙酸乙酯(3L)中。用盐水(4x1L)洗涤EtOAc，在MgSO4上干燥，过滤，在真空浓缩。将形成的固体研磨成粉末，在真空中干燥4小时。按30mL MTBE/10g产物取物质，将反应搅拌30分钟。过滤固体，在真空中干燥(2小时)。浓缩母液，用MTBE研磨(相同的稀释率)。合并固体，在真空中干燥3小时，得到3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲腈(181g，85％)。
步骤B：在冰浴中冷却的浓H2SO4(90mL)中按份加入3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲腈(43g，130mmol)，使得内部温度不超过50℃，但不低于25℃。完全加入后，在冰浴中搅拌混合物，直到反应开始冷却，此时从冰浴中取出反应，将混合物加热到50℃。将反应冷却到室温，在3分钟内缓慢加入到冰水中(1400ML，水中30％的冰)。在冰浴中将混合物进一步冷却到5℃，用4M NaOH(约800mL)中和到pH 约10，同时保持内部温度低于20℃，此时形成固体。将混合物搅拌20分钟。过滤混合物，用MTBE(5x150mL)、己烷(5x100mL)洗涤，在真空中干燥，得到3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲酰胺(43g，96％)。
步骤C：在3颈2L圆底烧瓶中加入2M氢氧化钠水溶液(343ml，686mmol)，将溶液在冰浴中冷却。加入溴(12ml，257mmol)，将混合物搅拌30分钟，同时除去冰浴。以1份在约600mL二噁烷中加入作为浆液的3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲酰胺(58g，171mmol)。30分钟后，以1mL的份加入浓盐酸，达到pH约1。将反应搅拌15分钟，在溶液中加入4N NaOH，达到pH约10。用EtOAc(3x750mL)萃取含水混合物，用水(2×250ml)和溴(300mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。50℃下在真空中干燥物质，此时形成红色固体。用CH2Cl2(约40mL CH2Cl2加入5g物质)研磨固体，过滤固体。用CH2Cl2洗涤固体，50℃下在真空中干燥。在真空中浓缩滤液，在硅胶(3％MeOH/CH2Cl2)上纯化物质，得到红色固体。将两种产物混合，得到3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(24g，45％)。
步骤D：在1000mL DI水中加入羟胺盐酸盐(51.0g，734mmol)，将混合物搅拌5分钟。以3大份加入碳酸钠(38.1g，360mmol)，将反应搅拌15分钟。将THF(700mL)加入反应中，以1份将(R)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛(125g，734mmol)加入800mL THF中。将反应搅拌4小时，倒入4L分液漏斗中，分层。用MTBE(总共约3000mL)萃取水层两次。用水(700mL)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到作为透明粘性油的(S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(135g，99％)。
步骤E：在4颈2L圆底烧瓶中加入(S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(135.1g，729.4mmol)和750mL DMF。将反应放置在水浴中，在2分钟内按份加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(97.40g，729.4mmol)。在水浴中将反应搅拌3小时，然后用2L MTBE稀释，用1L水洗涤。用500mL MTBE萃取水。用水(5X800mL)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到作为绿色粘性油的(R)-N-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，98％)。
步骤F：在4颈5L烧瓶中加入(R)-N-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2- 甲亚氨酰氯(158g，719mmol)的THF(2.5L)溶液。将物质冷却到3℃，在10分钟内以10mL的份加入甲磺酰氯(56.1ml，719mmol)。在12分钟内通过加样漏斗添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(126ml，719mmol)。将反应在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。过滤反应，用MTBE(约3L)洗涤固体。浓缩滤液，在硅胶(7∶1-3∶1己烷/EtOAc)上纯化残留物，得到油，将其在真空中缓慢固化。用研钵和杵研磨固体，用己烷(约1000mL)洗涤，干燥，得到作为白色固体的(R)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，531mmol，73.8％产率)。
步骤G：在700m乙腈中加入异硫氰酸钠(12.5g，155mmol)、吡啶(25.2ml，309mmol)和(R)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(38.4g，129mmol)，将反应加热到60℃，持续15分钟(形成白色固体)。在混合物中加入作为固体的3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(32g，103mmol)，将反应在60℃下搅拌14小时。冷却反应，在真空中浓缩。残留物在EtOAc和1N NaOH之间分配。用EtOAc(总体积3000mL)萃取含水混合物(碱性，约700ML)两次。用1N NaOH(300mL)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩。通过以1％MeOH为洗脱剂，使用1∶1EtOAc/CH2Cl2在约1kg硅胶上进行色谱，纯化残留物，得到(S)-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(38.7g，72.4mmol，70.2％产率)。
步骤H：在1L无水乙醇中加入(S)-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(41g，76.7mmol)，将反应加热到80℃。加入41mL盐酸水溶液(11.6mL浓盐酸稀释于水中)。2小时后，将得到的固体物质热过滤，用乙醇(200mL)洗涤，在真空中干燥，得到含大约2％原料的固体粗产物。将固体悬浮于EtOH(1L)中，加热到80℃，然后加入41mL盐酸水溶液(11.6mL浓盐酸稀释于水中)。3.5小时后，将得到的固体物质热过滤，用乙醇(200mL)洗涤，在真空中干燥，得到(S)-1-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇盐酸盐(35g，85％)。质谱(apci)m/z＝455.2(M+H-HCl)。
实施例135
(S)-1-(5-(3-(2，6-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇盐酸盐
步骤A：在0℃的2，6-二甲基吡啶-3-醇(10g，81.2mmol)的DMF(50ml)溶液中加入氢化钠(油中的60％分散液，3.4g，85mmol)。15分钟后，加入5-溴-3-硝基吡啶甲腈(18.5g，81mmol)，使混合物缓慢加温到室温。将反应混合物缓慢加入500mL快速搅拌的水中。形成淡红色固体，然后物质形成胶状物。将胶状物萃取到乙酸乙酯中，用盐水洗涤有机物，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到5-溴-3-(2，6-二甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲腈(25g，82mmol，101％产率)。
步骤B：在5-溴-3-(2，6-二甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲腈(25g，82mmol)中加入硫酸(25ml)，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒在冰上(500ml)，用50％NaOH中和水性混合物。在pH7形成固体。收集固体，在真空中干燥，得到3-(2，6-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-甲基吡啶甲酰胺(24.2g，92％)。
步骤C：在0℃的NaOH(150mL，2M)溶液中加入溴(14.4g，90mmol)，然后加入溶于二噁烷(300ml)中的3-(2，6-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-甲基吡啶甲酰胺(24g，75mmol)。将反应在室温下搅拌1小时，然后在80℃下搅拌1小时。将反应冷却到室温，用浓盐酸酸化到pH1。室温下将混合物搅拌1小时，用2M NaOH碱化到pH10。将水层萃取到乙酸乙酯中。用盐水洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到5-溴-3-(2，6-二甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺(20.5g，92％)。
步骤D：将5-溴-3-(2，6-二甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺(5.00g，17.66mmol)和THF(100mL)装入250mL烧瓶中，用氮气吹扫。将溶液冷却到-78℃，加入甲基锂(在己烷中的1.6M，12.7mL，20.4mmol)，将反应搅拌5分钟。加入丁基锂(在己烷中的2.5M，8.1mL，20.4mmol)，在-78℃下将反应搅拌10分钟(形成固体)。加入2-(2-(吡啶-3-基)disulfanyl)吡啶(4.49g，20.4mmol)，使反应加温到室温，搅拌18小时。将反应倒入NH4Cl水溶液，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩。在硅胶(CH2Cl2中的5％MeOH)上纯化残留物，得到3-(2，6-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(3.5g，63％)。
步骤E：在1000mL DI水中加入羟胺盐酸盐(51.0g，734mmol)，将反应搅拌5分钟。以3大份加入碳酸钠(38.1g，360mmol)，将反应搅拌15分钟。将THF(700mL)加入反应中，以1份将(R)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛(125g，734mmol)加入800mL THF中。将反应搅拌4小时，倒入4L分液漏斗中，分层。用MTBE(总共约3000mL)萃取水层两次。用水(700mL)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到作为透明粘性油的(S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(135g，99％)。
步骤F：在4颈2L圆底烧瓶中加入(S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(135.1g，729.4mmol)，并且溶解于750mL DMF。将反应放置在水浴中，在2分钟内按份加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(97.40g，729.4mmol)。在水浴中将反应搅拌3小时，然后用2L MTBE稀释，用1L水洗涤。用500mLMTBE萃取水。用水(5X800mL)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到作为绿色粘性油的(R)-N-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，98％)。
步骤G：在4颈5L烧瓶中加入(R)-N-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，719mmol)的THF(2.5L)溶液。将物质冷却到3℃，在10分钟内以10mL的份加入甲磺酰氯(56.1ml，719mmol)。随后，在12分钟内通过加样漏斗添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(126ml，719mmol)。将反应在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。过滤反应，用MTBE(约3L)洗涤固体。浓缩滤液，在硅胶(7∶1-3∶1己烷/EtOAc)上纯化残留物，得到油，将其在真空中缓慢固化。用研钵和杵研磨固体，用己烷(约1000mL)洗涤，干燥，得到作为白色固体的(R)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，531mmol，73.8％产率)。
步骤H：在异硫氰酸钠(0.24g，3.0mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入吡啶(0.51g，6.5mmol)，然后加入(R)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(0.77g，2.6mmol)，将反应在60℃下搅拌20 分钟，然后加入3-(2，6-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(0.70g，2.2mmol)，将反应搅拌20分钟，将反应在60℃下搅拌过夜。将反应在真空中浓缩，残留物在EtOAc和2M NaOH之间分配。用盐水洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩。将物质在硅胶(CH2Cl2中的30％EtOAc)上纯化，得到(S)-N-(3-(2，6-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(0.50g，0.91mmol，42％产率)。
步骤I：在(S)-N-(3-(2，6-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(0.70g，1.3mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入浓盐酸(2.4ml)，将反应加热到80℃，持续2小时。将反应浓缩，用EtOH研磨物质。通过反相HPLC进一步纯化固体，得到纯产物。将产物加入乙醇中，加入HCL(***中的2M)。将混合物搅拌2小时，在真空中浓缩，在真空中干燥，得到作为盐酸盐(73.2mg，12％)的产物。质谱(apci)m/z＝469.2(M+H-HCl)。
实施例136
(S)-1-(5-(5-(环丙基甲基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇盐酸盐
步骤A：以小份在0℃的2-甲基吡啶-3-醇(11.8g，108mmol)的DMF溶液中加入氢化钠(油中的60％分散液，4.32g，108mmol)，使反应加温到室温。在该混合物中加入5-溴-3-硝基吡啶甲腈(24.6g，108mmol)，室温下将反应搅拌过夜。将反应倒入水(1000mL)中，用EtOAc萃取水层。用水(3x)和盐水洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲腈(15g，48％)。
步骤B：在5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲腈(15g，52mmol)中加入浓H2SO4(30mL)，留下浆液，搅拌过夜，此时物质完全溶解。 将反应以小份倒入0℃的水中。在使温度保持在低于20℃的同时，通过加入NaOH颗粒碱化水层到pH为大约5，此时形成固体。过滤固体，用EtOAc萃取保留的水层。用盐水洗涤与固体合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲酰胺(11g，69％)。
步骤C：在0℃的NaOH(2M，90mL，182mmol)溶液中加入溴(8.71g，54mmol)，将反应在0℃下搅拌30分钟。在此混合物中加入溶于二噁烷(100ml)中的5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲酰胺(11.2g，36.3mmol)，将反应在室温下搅拌1小时，然后加热到80℃，持续1小时。将反应冷却到室温，用浓盐酸酸化到pH 1。将反应碱化，沉淀固体。过滤固体，在真空中干燥，得到5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺(4.1g，41％)。
步骤D：在1000mL DI水中加入羟胺盐酸盐(51.0g，734mmol)，将反应搅拌5分钟。以3大份加入碳酸钠(38.1g，360mmol)，将反应搅拌15分钟。将THF(700mL)加入反应中，以1份加入800mL THF中的(R)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛(125g，734mmol)。将反应搅拌4小时，然后倒入4L分液漏斗中。分层，用MTBE(总共约3000mL)萃取水层两次。用水(700mL)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到作为透明粘性油的(S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(135g，99％)。
步骤E：在4颈2L圆底烧瓶中加入溶解于750mL DMF中的(S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(135.1g，729.4mmol)。将反应放置在水浴中，在2分钟内按份加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(97.40g，729.4mmol)。在水浴中将反应搅拌3小时。用2L MTBE稀释反应，用1L水洗涤。用500mLMTBE萃取水。用水(5X800mL)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到作为绿色粘性油的(R)-N-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，98％)。
步骤F：在4颈5L烧瓶中加入(R)-N-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，719mmol)的THF(2.5L)溶液。将物质冷却到3℃，在10分钟内以10mL的份加入甲磺酰氯(56.1ml，719mmol)。随后，在12分钟内通过加样漏斗添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(126ml，719mmol)。将反应在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。过滤反应，用 MTBE(约3L)洗涤固体。浓缩滤液，在硅胶(3kg二氧化硅，7∶1-3∶1己烷/EtOAc)上纯化残留物，得到油，其在真空中缓慢固化。用研钵和杵研磨固体，用己烷(约1000mL)洗涤，干燥，得到作为白色固体的(R)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，531mmol，73.8％产率)。
步骤G：在100mL乙腈中加入异硫氰酸钠(1.5g，20mmol)、吡啶(3.5g，44mmol)，然后加入(R)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(5.2g，18mmol)，将反应加热到60℃，持续30分钟。加入5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺(4.1g，15mmol)，将反应在60℃下加热过夜。将反应浓缩到四分之一体积，用1N NaOH使在EtOAc和水之间分配的残留物成为碱性。分离有机层，用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩。在硅胶(CH2Cl2中的25％EtOAc)上纯化物质，得到(S)-N-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(5.4g，73％)。
步骤H：在用氮气连续吹扫的(S)-N-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(3.1g，6.14mmol)的二噁烷(30mL)溶液中加入Xanphos(0.177g，0.303mmol)、Pd2dba3(0.14g，0.153mmol)、3-巯基丙酸甲酯(0.73g，6.14mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.17mL，6.45mmol)，在80℃下将反应加热过夜。将反应在真空中浓缩，在硅胶(5％MeOH/CH2Cl2)上纯化残留物，得到(S)-甲基3-(6-(3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)丙酸酯(2.3g，68％)。
步骤I：在(S)-甲基3-(6-(3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)丙酸酯(0.428g，0.787mmol)的THF(20mL)溶液中加入2-甲基丙-2-醇钾(在THF中1M，2.36ml，2.36mmol)，将反应在室温下搅拌5分钟。加入(溴甲基)环丙烷(0.106g，0.787mmol)，然后加入DMF(5mL)，将反应在室温下搅拌1小时。将反应倒入EtOAc(500mL)中，有机层用1∶1的水溶液、1N NaOH(总共100mL)和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩。在硅胶(40％EtOAc/CH2Cl2)上纯化残留物，得到(S)-N-(5-(环丙基甲基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5- 胺(0.30g，0.586mmol，74.5％产率)。
步骤J：在(S)-N-(5-(环丙基甲基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(0.30g，0.586mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入1M HCl(0.87mL)，将反应加热到80℃，持续2小时。冷却反应，在真空中浓缩，用乙醇研磨固体。将固体在真空中干燥，得到作为一盐酸盐的(S)-1-(5-(5-(环丙基甲基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇(0.146g，0.338mmol，57.7％产率)。质谱(apci)m/z＝432.0(M+H-HCl)。
实施例137
(S)-1-(5-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇
步骤A：将2-溴吡啶-3-基乙酸酯(10g，46mmol)溶解于THF(80mL)中，加入三乙胺(32ml，231mmol)、乙炔基三甲基硅烷(19.5ml，139mmol)，和CuI(0.44g，2.3mmol)。用氩气将混合物脱气15分钟，然后加入PdCl2(PPh3)2(1.6g，2.3mmol)，将混合物在室温下氩气下搅拌18小时。将反应在真空中浓缩，溶解于己烷中的25％EtOAc中，过滤，在硅胶(25％乙酸乙酯/己烷)上纯化，得到2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-基乙酸酯(9.7g，41mmol)。
步骤B：在2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-基乙酸酯(9.5g，41mmol)的THF(200mL)溶液中加入水(25ml)。将反应冷却到0℃，加入TBAF(1M，45ml，45mmol)。将混合物加温到室温，搅拌1小时。加入水(100mL)，使体积减半。将产物萃取到***(3x100mL)中，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥。溶液在真空中浓缩，得到作为浅棕色油的2-乙炔基吡啶-3-基乙酸酯(5.5g，34mmol)。
步骤C：在2-乙炔基吡啶-3-基乙酸酯(5.0g，31mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入PtO2(0.50g，2.2mmol)。用氮气使混合物脱气，放置在双 层氢气囊下。反应在室温下搅拌30分钟，然后过滤，在真空中浓缩，得到2-乙基吡啶-3-基乙酸酯(5.1g，31mmol)，其在下一步中使用，而不需要进一步纯化。
步骤D：在2-乙基吡啶-3-基乙酸酯(5.1g，31mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入3M LiOH(50mL，150mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。浓缩混合物至干燥，在硅胶(CH2Cl2中的10％MeOH)上纯化，得到2-乙基吡啶-3-醇(2.5g，20mmol)。
步骤E：在0℃的2-乙基吡啶-3-醇(2.5g，20.3mmol)的DMF(20ml)溶液中加入氢化钠(0.512g，21.3mmol)。15分钟后，加入5-溴-3-硝基吡啶甲腈(4.63g，20.3mmol)，使混合物缓慢加温到室温，搅拌2小时。加入吡啶-2-硫醇(0.804g，7.23mmol)，然后加入氢化钠(0.182g，7.60mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。加入水(200ml)，用二***(3x100mL)萃取混合物，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，在真空中浓缩。在硅胶(己烷中的25-75％EtOAc)上纯化残留物，得到3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲腈(1.4g，4.19mmol)。
步骤F：室温下在浓硫酸(10mL)中搅拌3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲腈(1.4g，4.19mmol)过夜。加入冰(100g)，用4M NaOH中和溶液。按需要加入冰，使温度保持在20℃以下。将产物萃取到乙酸乙酯中，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲酰胺(1.5g，4.2mmol)。
步骤G：将1M NaOH(10.6ml，21.2mmol)溶液冷却到0℃，加入溴(0.38ml，7.4mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入二噁烷(15mL)，然后加入3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲酰胺(1.50g，4.25mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入浓盐酸，直到溶液pH为1，将混合物搅拌5分钟。用1M NaOH使反应成为碱性，将产物萃取到乙酸乙酯(3x100mL)中。用盐水洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥。浓缩溶液，在硅胶(己烷中的50-100％EtOAc)上纯化，得到(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(0.620g，1.91mmol)。
步骤H：在1000mL DI水中加入羟胺盐酸盐(51.0g，734mmol)，将混合物搅拌5分钟。以3大份加入碳酸钠(38.1g，360mmol)，将反应搅拌15分钟。将THF(700mL)加入反应中，以1份将(R)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸 烷-2-甲醛(125g，734mmol)加入800mL THF中。将反应搅拌4小时，然后倒入4L分液漏斗中，分层。用MTBE(总共约3000mL)萃取水层两次。用水(700mL)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到作为透明粘性油的(S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(135g，99％)。
步骤I：在4颈2L圆底烧瓶中加入(S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(135.1g，729.4mmol)和750mL DMF。将反应放置在水浴中，在2分钟内按份加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(97.40g，729.4mmol)。在水浴中将反应搅拌3小时。用2L MTBE稀释反应，用1L水洗涤。用500mL MTBE萃取水，用水(5X800mL)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到作为绿色粘性油的(R)-N-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，98％)。
步骤J：在4颈5L烧瓶中加入(R)-N-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，719mmol)的THF(2.5L)溶液。将物质冷却到3℃，在10分钟内以10mL的份加入甲磺酰氯(56.1ml，719mmol)。随后，在12分钟内通过加样漏斗添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(126ml，719mmol)。将反应在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。过滤反应，用MTBE(约3L)洗涤固体。浓缩滤液，通过色谱(3kg二氧化硅，7∶1-3∶1己烷/EtOAc)纯化残留物，得到油，将其在真空中缓慢固化。用研钵和杵研磨固体，用己烷(约1000mL)洗涤，干燥，得到作为白色固体的(R)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，531mmol，73.8％产率)。
步骤K：将(R)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(0.854g，2.87mmol)、吡啶(0.618ml，7.64mmol)和硫氰酸钠(0.310g，3.82mmol)溶解于乙腈(10mL)中。将溶液加热到60℃，持续30分钟。加入3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(0.620g，1.91mmol)，将反应在60℃下加热过夜。用饱和NaHCO3溶液猝灭溶液，用EtOAc(3x100mL)萃取，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，浓缩。在硅胶(己烷中的25-100％乙酸乙酯)上纯化物质，得到(S)-N-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(0.600g，1.09mmol)。
步骤L：将(S)-N-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2- 基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(0.600g，1.09mmol)溶解于乙醇(25ml)中，加入水(600mg)和浓HCl(600mg)。加热混合物，回流2小时，在真空中浓缩，溶解，用EtOH(2x50mL)浓缩。用乙腈研磨物质，得到作为固体的(S)-1-(5-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇(0.420g，0.90mmol，82％)。质谱(apci)m/z＝469.1(M+H-HCl)。
实施例138
(S)-1-(5-(5-(3-甲氧基丙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇盐酸盐
步骤A：以小份在0℃的2-甲基吡啶-3-醇(11.8g，108mmol)的DMF溶液中加入氢化钠(油中的60％分散液，4.32g，108mmol)，使反应加温到室温。在该混合物中加入5-溴-3-硝基吡啶甲腈(24.6g，108mmol)，室温下将反应搅拌过夜。将反应倒入水(1000mL)中，用EtOAc萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲腈(15g，48％)。
步骤B：在5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲腈(15g，52mmol)中加入浓H2SO4(30mL)，搅拌浆液过夜，此时物质完全溶解。将反应以小份倒入0℃的水中。在使温度保持在低于20℃的同时，通过加入NaOH颗粒碱化水层到pH为大约5，此时形成固体。过滤固体，用EtOAc萃取保留的水层。用盐水洗涤与固体合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲酰胺(11g，69％)。
步骤C：在0℃的NaOH(2M，90mL，182mmol)溶液中加入溴(8.71g，54mmol)，将反应在0℃下搅拌30分钟。在此混合物中加入溶于二噁烷(100ml)中的5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲酰胺(11.2g，36.3mmol)，将反应在室温下搅拌1小时，然后加热到80℃，持续1小时。 将反应冷却到室温，用浓盐酸酸化到pH 1。将反应碱化，沉淀固体。过滤固体，在真空中干燥，得到产物5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺(4.1g，41％)。
步骤D：在1000mL DI水中加入羟胺盐酸盐(51.0g，734mmol)，将混合物搅拌5分钟。以3大份加入碳酸钠(38.1g，360mmol)，将反应搅拌15分钟。将THF(700mL)加入反应中，以1份将(R)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛(125g，734mmol)加入800mL THF中。将反应搅拌4小时，倒入4L分液漏斗中，分层。用MTBE(总共约3000mL)萃取水层两次。用水(700mL)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到作为透明粘性油的(S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(135g，99％)。
步骤E：在4颈2L圆底烧瓶中加入溶解于750mL DMF中的(S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(135.1g，729.4mmol)。将反应放置在水浴中，在2分钟内按份加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(97.40g，729.4mmol)。在水浴中将反应搅拌3小时，然后用2L MTBE稀释，用1L水洗涤。用500mL MTBE萃取水。用水(5X800mL)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到作为绿色粘性油的(R)-N-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，98％)。
步骤F：在4颈5L烧瓶中加入(R)-N-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，719mmol)的THF(2.5L)溶液。将物质冷却到3℃，在10分钟内以10mL的份加入甲磺酰氯(56.1ml，719mmol)。随后，在12分钟内通过加样漏斗添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(126ml，719mmol)。将反应在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。过滤反应，用MTBE(约3L)洗涤固体。浓缩滤液，在硅胶(3kg二氧化硅，7∶1-3∶1己烷/EtOAc)上纯化残留物，得到油，其在真空中缓慢固化。用研钵和杵研磨固体，用己烷(约1000mL)洗涤，干燥，得到作为白色固体的(R)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，531mmol，73.8％产率)。
步骤G：在100m乙腈中加入异硫氰酸钠(1.5g，20mmol)、吡啶(3.5g，44mmol)，然后加入(R)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(5.2g，18mmol)，将反应加热到60℃，持续30分钟。加入5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺(4.1g，15mmol)，将反应在60℃ 下加热过夜。将反应浓缩到约四分之一体积，用1N NaOH使在EtOAc和水之间分配的残留物成为碱性。分离有机层，用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩。在硅胶(CH2Cl2中的25％EtOAc)上纯化物质，得到(S)-N-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(5.4g，73％)。
步骤H：在用氮气连续吹扫的(S)-N-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(3.1g，6.14mmol)的二噁烷(30mL)溶液中加入Xanphos(0.177g，0.303mmol)、Pd2dba3(0.14g，0.153mmol)、3-巯基丙酸甲酯(0.73g，6.14mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.17mL，6.45mmol)，在80℃下将反应加热过夜。将反应在真空中浓缩，在硅胶(5％MeOH/CH2Cl2)上纯化残留物，得到(S)-甲基3-(6-(3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)丙酸酯(2.3g，68％)。
步骤I：将(S)-甲基3-(6-(3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)丙酸酯(105mg，0.19mmol)溶解于THF(5ml)中，加入KOtBu(65mg，0.58mmol)。将混合物搅拌30分钟，加入1-溴-3-甲氧基丙烷(37mg，0.24mmol)。将混合物搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。将残留物在硅胶(60-75％乙酸乙酯/己烷)上纯化，得到作为玻璃状无色固体的(S)-N-(5-(3-甲氧基丙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(85mg，83％产率)。
步骤J：将(S)-N-(5-(3-甲氧基丙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(85mg，0.16mmol)溶解于乙醇(5ml)中，加入1M HCl(0.5ml)。将混合物加热到70℃，搅拌3小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应，用碳酸钠溶液碱化，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将得到的固体溶解于小量二氯甲烷中，用1M HCl***溶液处理。蒸发后，获得作为白色固体的(S)-1-(5-(5-(3-甲氧基丙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇盐酸盐(65mg，90％产率)。质谱(apci)m/z＝450.1(M+H-HCl)。
实施例139
(S)-1-(5-(3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇盐酸盐
步骤A：在1L玻璃烧杯中，将乙肼草酸盐(51.4g，342mmol)与水(300ml)混合。在得到的浆液中加入50％w/v NaOH溶液(75.5g)，将pH调节到9.5(通过pH计)。将混合物加热到40℃，在1小时中滴加反式-3-甲氧基丙烯酸甲酯(24.5ml，228mmol)。通过加入50％w/v NaOH溶液，将pH周期性调节到9.0-9.5的范围。完成添加后，40℃下将混合物额外搅拌3小时，偶尔将pH调节到约9.0-9.5。将混合物冷却到5℃，过滤。将滤液蒸发到约150ml，冷却到5℃，再次过滤。用6M HCl(45ml)将滤液酸化到pH 3-4，用氯仿/异丙醇的3∶1混合物萃取8次。干燥(MgSO4)合并的萃取物，过滤并蒸发。在硅胶(20％MeOH/EtOAc)上纯化粗产物，得到作为黄色固体的1-乙基-1H-吡唑-5-醇(18.3g，71％产率)。
步骤B：将5-溴-3-硝基吡啶甲腈(24.0g，105mmol)、1-乙基-1H-吡唑-5-醇(13.0g，116mmol)，和碳酸钠(11.2g，105mmol)与乙腈(400ml)混合。将混合物加热到回流，持续20小时，然后冷却到室温，过滤并蒸发。将残留物溶解于乙酸乙酯(800ml)中，用水(3x 200ml)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将粗物质在硅胶(15∶35∶50，然后20∶30∶50乙酸乙酯/氯仿/己烷)上纯化，得到作为白色固体的5-溴-3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)吡啶甲腈(16.4g，53％产率)。
步骤C：将5-溴-3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)吡啶甲腈(16.1g，55mmol)和碳酸铯(17.9g，55mmol)与DMF(160ml)混合，在30分钟内滴加溶解于DMF(40ml)中的吡啶-2-硫醇(6.1g，55mmol)。将混合物搅拌1小时，用饱和氯化铵溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。在硅胶(20-35％乙酸乙酯/己烷)上纯化残留物，得到作为白色固体的3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧 基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲腈(16.6g，93％产率)。
步骤D：将3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲腈(16.6g，51.33mmol)冷却到-10℃，缓慢加入冷却到相同温度的浓HCl(120ml，1440mmol)。将混合物在冷却浴中搅拌，直到大多数固体溶解(30分钟)。移走冷却浴，将混合物搅拌24小时。然后将混合物冷却到-10℃，缓慢加入冰(150g)和50％w/v NaOH(120ml)的混合物，使温度保持低于20℃，将pH调节到约12-13。然后用二氯甲烷萃取混合物两次，用碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到作为稠琥珀色油的3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲酰胺(16.5g，94％产率)，其随后固化。
步骤E：以1份将溴(0.5120ml，9.996mmol)加入在0℃浴中冷却的3M KOH(15.99ml，47.98mmol)溶液，将混合物搅拌15分钟。加入溶解于二噁烷(10ml)中的3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲酰胺(1.365g，3.998mmol)溶液，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去大部分二噁烷，用EtOAc萃取得到的含水混合物。用水洗涤有机萃取物，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到粗3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(1.12g，3.574mmol，89.39％产率)(通过LC测定82％产物和18％原料)。直接用粗产物进行下一步，而无需进一步纯化。
步骤F：在1000mL DI水中加入羟胺盐酸盐(51.0g，734mmol)，将反应搅拌5分钟。以3大份加入碳酸钠(38.1g，360mmol)，将反应搅拌15分钟。将THF(700mL)加入反应中，以1份将(R)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛(125g，734mmol)加入800mL THF中。将反应搅拌4小时，倒入4L分液漏斗中，分层。用MTBE(总共约3000mL)萃取水层两次。用水(700mL)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到作为透明粘性油的(S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(135g，99％)。
步骤G：在4颈2L圆底烧瓶中加入溶解于750mL DMF中的(S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(135.1g，729.4mmol)。将反应放置在水浴中，在2分钟内按份加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(97.40g，729.4mmol)。在水浴中将反应搅拌3小时，然后用2L MTBE稀释，用1L水洗涤。用500mL MTBE萃取水。用水(5X800mL)和盐水(300mL)洗涤合并的 有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到作为绿色粘性油的(R)-N-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，98％)。
步骤H：在4颈5L烧瓶中加入(R)-N-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，719mmol)的THF(2.5L)溶液。将物质冷却到3℃，在10分钟内以10mL的份加入甲磺酰氯(56.1ml，719mmol)。随后，在12分钟内通过加样漏斗添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(126ml，719mmol)。将反应在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。过滤反应，用MTBE(约3L)洗涤固体。浓缩滤液，通过色谱(3kg二氧化硅，7∶1-3∶1己烷/EtOAc)纯化残留物，得到油，其在真空中缓慢固化。用研钵和杵研磨固体，用己烷(约1000mL)洗涤，干燥，得到作为白色固体的(R)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，531mmol，73.8％产率)。
步骤I：在75mL EtOAc中加入异硫氰酸钠(0.579g，7.15mmol)、吡啶(0.874ml，10.7mmol)和(R)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(2.13g，7.15mmol)，将反应加热到50℃，持续30分钟。将反应混合物加入3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(1.12g，3.57mmol)中，将反应在75℃下搅拌65小时。冷却反应，用50ml EtOAc和75ml 1N NaOH稀释。用EtOAc萃取水层。在Na2SO4上干燥有机层，过滤并浓缩。在硅胶(75％EtOAc/己烷)上纯化残留物，得到作为棕褐色固体的(S)-N-(3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(1.24g，2.31mmol，64.5％产率)。
步骤J：在(S)-N-(3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(1.24g，2.31mmol)的EtOH(25ml)溶液和H2O(1.09ml，2.31mmol)的混合物中加入浓HCl(0.480ml，5.77mmol)，在回流下将反应加热8小时。使反应冷却到室温，搅拌过夜。将混合物浓缩为残留物，将其在EtOAc中溶解，用NaHCO3水溶液饱和。用水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在硅胶(3％MeOH/CH2Cl2)上纯化残留物，得到作为膏状固体的(S)-1-(5-(3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇。将固体溶解于CH2Cl2(25ml)中，加入溶于Et2O(20ml)中的1N HCl。将混合物浓缩到干燥，在真空烤箱中 干燥，得到作为乳白色固体的(S)-1-(5-(3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇盐酸盐(0.569g，49.9％产率)。质谱(apci)m/z＝458.1(M+H-HCl)。
实施例140
(S)-1-(5-(3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲基丙-1，2-二醇
步骤A：在1L玻璃烧杯中，将乙肼草酸盐(51.4g，342mmol)与水(300ml)混合。在得到的浆液中加入50％w/v NaOH溶液(75.5g)，将pH调节到9.5(通过pH计)。将混合物加热到40℃，在1小时中滴加反式-3-甲氧基丙烯酸甲酯(24.5ml，228mmol)。通过加入50％w/v NaOH溶液，将pH周期性调节到9.0-9.5的范围。完成添加后，40℃下将混合物额外搅拌3小时，偶尔将pH调节到约9.0-9.5。将混合物冷却到5℃，过滤。将滤液蒸发到约150ml，冷却到5℃，过滤。用6M HCl(45ml)将滤液酸化到pH 3-4，用氯仿/异丙醇的3∶1混合物萃取8次。干燥(MgSO4)合并的萃取物，过滤并浓缩。在硅胶(20％MeOH/EtOAc)上纯化粗产物，得到作为黄色固体的1-乙基-1H-吡唑-5-醇(18.3g，71％产率)。
步骤B：将5-溴-3-硝基吡啶甲腈(24.0g，105mmol)、1-乙基-1H-吡唑-5-醇(13.0g，116mmol)，和碳酸钠(11.2g，105mmol)与乙腈(400ml)混合。将混合物加热到回流，持续20小时。然后将混合物冷却到室温，过滤并蒸发。将残留物溶解于乙酸乙酯(800ml)中，用水(3x200ml)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将粗物质在硅胶(15∶35∶50，然后20∶30∶50乙酸乙酯/氯仿/己烷)上纯化，得到作为白色固体的5-溴-3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)吡啶甲腈(16.4g，53％产率)。
步骤C：将5-溴-3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)吡啶甲腈(16.1g，55mmol)和碳酸铯(17.9g，55mmol)与DMF(160ml)混合，在30分钟内滴加溶解于DMF(40ml)中的吡啶-2-硫醇(6.1g，55mmol)。然后将混合物 搅拌1小时，用饱和氯化铵溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。在硅胶(20-35％乙酸乙酯/己烷)上纯化残留物，得到作为白色固体的3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲腈(16.6g，93％产率)。
步骤D：3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲酰胺的制备：将3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲腈(16.6g，51.33mmol)冷却到-10℃，缓慢加入冷却到相同温度的浓HCl(120ml，1440mmol)。将混合物在冷却浴中搅拌，直到大多数固体溶解(30分钟)。移走冷却浴，将混合物搅拌24小时。然后将混合物冷却到-10℃，缓慢加入冰(150g)和50％w/v NaOH(120ml)的混合物，使温度保持低于20℃，将pH调节到12-13。用二氯甲烷萃取混合物两次，用碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到作为稠琥珀色油的3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲酰胺(16.5g，94％产率)，其随后固化。
步骤E：在0℃浴中冷却3M KOH (15.99ml，47.98mmol)溶液，以1份加入溴(0.5120ml，9.996mmol)，将混合物搅拌15分钟。加入溶解于二噁烷(10ml)中的3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲酰胺(1.365g，3.998mmol)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去大部分二噁烷，用EtOAc萃取得到的含水混合物，用水洗涤有机物，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到粗3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(1.12g，3.574mmol，89.39％产率)(通过LC测定82％产物和18％原料)。直接用粗产物进行下一步，而无需进一步纯化。
步骤F：将(R)-2，2，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛(16g，101mmol)(Burger，A.Synthesis 1989，(2)93-97)溶解于1∶1的甲醇∶水(250mL)中，加入羟胺盐酸盐(7.0g，101mmol)和Na2CO3(5.4g，51mmol)，将反应在室温下搅拌2小时。在真空中部分除去甲醇，用CH2Cl2萃取水层，过滤，干燥，浓缩，得到作为琥珀色油的(S)-2，2，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛肟(13g，75mmol，74％产率)。
步骤G：将(S)-2，2，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛肟(13g，75.1mmol)溶解于DMF(200mL)中，在冰浴中冷却。加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(10.0g，75.1mmol)，将反应搅拌过夜，同时缓慢加温到室温。将 浅黄色溶液倒入水(1.5L)中，用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥，过滤并浓缩。在硅胶(己烷中的40％EtOAc)上纯化残留物，得到(R)-N-羟基-2，2，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲亚氨酰氯(12.4g，59.7mmol，79.6％产率)。
步骤H：将(R)-N-羟基-2，2，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲亚氨酰氯(12.4g，59.7mmol)溶解于Et2O(200mL)中，在冰浴中冷却。加入甲磺酰氯(4.6ml，59.7mmol)。缓慢加入三乙胺(8.3ml，59.7mmol)，将反应在冰浴中搅拌30分钟。过滤反应，并浓缩。在硅胶(100％CH2Cl2)上纯化残留物，得到作为白色固体的(R)-2，2，5，5-四甲基-N-(甲基磺酰基氧基)-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲亚氨酰氯(11.3g，39.55mmol，66.22％产率)。
步骤I：在30mL EtOAc中加入异硫氰酸钠(0.0970g，1.20mmol)、吡啶(0.195ml，2.39mmol)和(R)-2，2，5，5-四甲基-N-(甲基磺酰基氧基)-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲亚氨酰氯(0.342g，1.20mmol)。将反应加热到60℃，持续15分钟。在混合物中加入3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(0.250g，0.798mmol)，将反应在70℃下搅拌过夜。冷却反应，用50ml EtOAc和50ml1N NaOH稀释。用EtOAc萃取水层。在Na2SO4上干燥合并的有机层，过滤，在真空中浓缩。在硅胶(50％EtOAc/己烷)上纯化残留物，得到(S)-N-(3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(0.134g，0.255mmol，32.0％产率)。
步骤J：在(S)-N-(3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(0.134g，0.255mmol)在EtOH(5ml)和水(0.227ml，0.255mmol)中的混合物中加入浓HCl(0.0531ml，0.637mmol)，在回流下将反应加热5小时。将反应浓缩为残留物，在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。在Na2SO4上干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到作为白色固体的(S)-1-(5-(3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲基丙-1，2-二醇(0.115g，92.9％产率)。质谱(apci)m/z＝468.1(M+H-H2O)。
实施例141
(S)-1-(5-(5-(3-甲基吡啶-2-基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇盐酸盐
步骤A：在2-溴-3-甲基吡啶(25.0g，145mmol)的乙醇(500mL)溶液中加入硫脲(22.1g，291mmol)，回流过夜。将反应冷却到室温，加入25％氢氧化钠(2.33ml，14.5mmol)水溶液。回流下将反应加热1小时，冷却。形成蜡状固体。反应混合物在乙酸乙酯(600mL)和水(1L)之间分配，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥并浓缩。用***(150mL)研磨固体1小时，过滤，得到作为黄色粉末的3-甲基吡啶-2-硫醇(5.69g，45.5mmol，31.3％产率)。
步骤B：以小份在0℃的2-甲基吡啶-3-醇(11.8g，108mmol)的DMF溶液中加入氢化钠(油中的60％分散液，4.32g，108mmol)，使反应加温到室温。在该混合物中加入5-溴-3-硝基吡啶甲腈(24.6g，108mmol)，室温下将反应搅拌过夜。将反应倒入水(1000mL)中，用EtOAc萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲腈(15g，48％)。
步骤C：将3-甲基吡啶-2(1H)-硫酮(0.906g，7.24mmol)和5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲腈(2.00g，6.89mmol)溶解于DMF(12mL)中，将混合物冷却到0℃。缓慢加入氢化钠(95％；0.183g，7.24mmol)，使反应加温到室温，搅拌过夜。将反应混合物倒入水(100mL)中，搅拌30分钟，然后过滤，得到固体，将其在硅胶(2∶3己烷∶乙酸乙酯)上纯化。将第二UV活性级份浓缩为洗脱物，得到作为浅黄色/乳白色粉末/晶体的5-(3-甲基吡啶-2-基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲腈(1.40g，4.19mmol，60.7％产率)。
步骤D：将浓硫酸(8mL)加入5-(3-甲基吡啶-2-基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲腈(1.40g，4.19mmol)中。在周末搅拌反应，然后倒入冰(100g)中，在冰浴中冷却，用50％NaOH使其成为碱性，到pH 10。用 乙酸乙酯萃取反应混合物，干燥(MgSO4)，浓缩，得到作为无色油的5-(3-甲基吡啶-2-基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲酰胺(1.40g，3.97mmol，94.9％产率)，其在真空中过夜，成为白色晶状固体。
步骤E：在0℃的2N氢氧化钠(8.94ml，17.9mmol)溶液中以一份加入溴(0.825g，5.16mmol)。将反应搅拌15分钟，加入5-(3-甲基吡啶-2-基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲酰胺(1.40g，3.97mmol)的二噁烷(30mL)溶液。将反应在室温下搅拌1小时，然后在80℃下再搅拌1小时。冷却反应，然后在室温下搅拌过夜。加入浓HCl，将反应混合物调节到约pH 2，将混合物搅拌约20分钟，直到不再形成二氧化碳。混合物在2NNaOH和乙酸乙酯之间分配。用水和盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。用1∶5二氯甲烷(60mL)研磨残留物，过滤，用己烷洗涤，干燥，得到作为浅黄色粉末的5-(3-甲基吡啶-2-基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺(0.920g，2.84mmol，71.4％产率)。
步骤F：在1000mL DI水中加入羟胺盐酸盐(51.0g，734mmol)，将混合物搅拌5分钟。以3大份加入碳酸钠(38.1g，360mmol)，将反应搅拌15分钟。将THF(700mL)加入反应中，以1份加入800mL THF中的(R)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛(125g，734mmol)。将反应搅拌4小时，然后倒入4L分液漏斗中，分层。用MTBE(总共约3000mL)萃取水层两次。用水(700mL)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到作为透明粘性油的(S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(135g，99％)。
步骤G：在4颈2L圆底烧瓶中加入溶解于750mL DMF中的(S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(135.1g，729.4mmol)。将反应放置在水浴中，在2分钟内按份加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(97.40g，729.4mmol)。在水浴中将反应搅拌3小时，然后用2L MTBE稀释，用1L水洗涤。用500mLMTBE萃取水。用水(5X800mL)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到作为绿色粘性油的(R)-N-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，98％)。
步骤H：在4颈5L烧瓶中加入(R)-N-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，719mmol)的THF(2.5L)溶液。将物质冷却到3℃，在10分钟内以10mL的份加入甲磺酰氯(56.1ml，719mmol)。在12分钟内通过加样漏斗添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(126ml，719mmol)。 将反应在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。过滤反应，用MTBE(约3L)洗涤固体。浓缩滤液，在硅胶(7∶1-3∶1己烷/EtOAc)上纯化残留物，得到油，其在真空中缓慢固化。用研钵和杵研磨固体，用己烷(约1000mL)洗涤，干燥，得到作为白色固体的(R)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，531mmol，73.8％产率)。
步骤I：在乙腈(50mL)中加入异硫氰酸钠(0.1749g，2.158mmol)、吡啶(0.3740ml，4.624mmol)，然后加入(R)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(0.5507g，1.850mmol)，将得到的混合物加热到60℃，持续30分钟。加入5-(3-甲基吡啶-2-基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺(0.500g，1.541mmol)，将反应在60℃下搅拌过夜。将反应在真空中浓缩，残留物在乙酸乙酯和1N NaOH之间分配。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。在硅胶(100％乙酸乙酯)上干燥残留物。浓缩Rf为0.5的主要UV活性级份，得到作为乳白色粉末/晶体的(S)-N-(5-(3-甲基吡啶-2-基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(0.565g，1.030mmol，66.8％产率)。
步骤J：在(S)-N-(5-(3-甲基吡啶-2-基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(0.565g，1.03mmol)的乙醇(25mL)溶液中加入6N HCl(2mL)水溶液。将反应在80℃下加热2小时，冷却到室温，搅拌30分钟，然后在0℃下冷却1小时。过滤反应，用冷乙醇、己烷洗涤，干燥，得到作为白色晶体的(S)-1-(5-(5-(3-甲基吡啶-2-基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇盐酸盐(0.450g，0.891mmol，86.5％产率)。质谱(apci)m/z＝469.1(M+H-HCl)。
实施例142
(S)-1-(5-(3-(2，4-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇盐酸盐
步骤A：在烧瓶中装入2，4-二甲基吡啶-3-醇(9.0g，73.1mmol)，加入DMF(80mL)。加入***(2.03g，80.4mmol)，将反应搅拌15分钟。加入5-溴-3-硝基吡啶甲腈(16.7g，73.1mmol)，将反应搅拌25分钟。将反应混合物倒入600mL饱和NH4Cl和600mL水中，然后过滤，用水和少量己烷洗涤，在高真空下干燥，得到作为浅棕褐色固体的5-溴-3-(2，4-二甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲腈(20.5g，67.4mmol，92.2％产率)。
步骤B：将吡啶-2(1H)-硫酮(0.768g，6.90mmol)和5-溴-3-(2，4-二甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲腈(2.00g，6.58mmol)加入DMF(12mL)中，冷却到0℃。缓慢加入95％氢化钠(0.174g，6.90mmol)，使反应混合物加温到室温，搅拌过夜。将反应混合物倒入水(100mL)中，搅拌30分钟。得到不可过滤的絮状乳状液。用乙酸乙酯将反应萃取两次。用水和盐水洗涤合并的有机层两次，干燥，浓缩。在硅胶(2∶3-0∶1己烷∶乙酸乙酯)上纯化残留物，得到作为白色粉末的3-(2，4-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲腈(2.03g，6.07mmol，92.3％产率)。
步骤C：将浓硫酸(8mL)加入3-(2，4-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲腈(2.03g，6.07mmol)中。将反应搅拌过夜，然后倒入冰(100g)中，在冰浴中冷却，用50％NaOH使其成为碱性，到pH 10。用乙酸乙酯萃取反应，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到作为白色固体的3-(2，4-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲酰胺(2.02g，5.73mmol，94.4％产率)。
步骤D：在0℃的2N氢氧化钠(12.9ml，25.8mmol)溶液中以一份加入溴(1.19g，7.45mmol)。将反应搅拌15分钟，然后加入3-(2，4-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲酰胺(2.02g，5.73mmol)的二噁烷(30mL)溶液。将反应在室温下搅拌1小时，在80℃下再搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。加入浓盐酸，将混合物调节到约pH2。将反应搅拌20分钟，直到不再形成CO2并且反应是均质的。反应在2N NaOH和乙酸乙酯之间分配。用水和盐水洗涤有机层，干燥并浓缩，得到3-(2，4-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(1.90g，4.92mmol， 85.8％产率)。
步骤E：在1000mL DI水中加入羟胺盐酸盐(51.0g，734mmol)，将反应搅拌5分钟。以3大份加入碳酸钠(38.1g，360mmol)，将反应搅拌15分钟。将THF(700mL)加入反应中，以1份将(R)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛(125g，734mmol)加入800mL THF中。将反应搅拌4小时，然后倒入4L分液漏斗中，分层。用MTBE(总共约3000mL)萃取水层两次。用水(700mL)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到作为透明粘性油的(S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(135g，99％)。
步骤F：在4颈2L圆底烧瓶中加入(S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(135.1g，729.4mmol)和750mL DMF。将反应放置在水浴中，在2分钟内按份加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(97.40g，729.4mmol)。在水浴中将反应搅拌3小时，然后用2L MTBE稀释，用1L水洗涤。用500mL MTBE萃取水。用水(5X800mL)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到作为绿色粘性油的(R)-N-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，98％)。
步骤G：在4颈5L烧瓶中加入(R)-N-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，719mmol)的THF(2.5L)溶液。将物质冷却到3℃，在10分钟内以10mL的份加入甲磺酰氯(56.1ml，719mmol)。在12分钟内通过加样漏斗添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(126ml，719mmol)。将反应在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。过滤反应，用MTBE(约3L)洗涤固体。浓缩滤液，在硅胶(7∶1-3∶1己烷/EtOAc)上纯化残留物，得到油，其在真空中缓慢固化。用研钵和杵研磨固体，用己烷(约1000mL)洗涤，干燥，得到作为白色固体的(R)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，531mmol，73.8％产率)。
步骤H：在乙腈(50mL)中加入异硫氰酸钠(0.1469g，1.813mmol)、吡啶(0.3141ml，3.884mmol)，然后加入(R)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(0.4626g，1.554mmol)，将得到的混合物加热到60℃，持续30分钟。加入3-(2，4-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(0.500g，1.295mmol)，将反应在60℃下搅拌过夜。将反应在真空中浓缩，残留物在乙酸乙酯和1N NaOH之间分配。分离 有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。在硅胶(100％乙酸乙酯)上纯化残留物。浓缩Rf为0.5的主要UV组分，得到作为浅黄色粉末的(S)-N-(3-(2，4-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(0.360g，0.6561mmol，50.7％产率)。
步骤I：在(S)-N-(3-(2，4-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(0.360g，0.656mmol)的乙醇(25mL)溶液中加入6N HCl(2mL)水溶液。将反应在80℃下加热2小时，然后冷却到室温，搅拌30分钟，然后冷却到0℃。缓慢加入***(25mL)，以开始沉淀/结晶。将反应搅拌30分钟，然后过滤。用***洗涤固体数次，然后用己烷洗涤，50℃下在真空中干燥过夜，得到作为浅黄色粉末/细晶体的(S)-1-(5-(3-(2，4-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇盐酸盐(0.205g，0.406mmol，61.9％产率)。质谱(apci)m/z＝469.2(M+H-HCl)。
实施例143
(S)-2-甲基-1-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)丙-1，2-二醇盐酸盐
步骤A：在氮气下，在装有高架搅拌机械装置的4颈3000mL圆底烧瓶中的600mL DMF中加入2-甲基吡啶-3-醇(71.8g，658mmol)，将反应冷却到2℃。在30分钟的时间段中加入60％氢化钠(26.3g，658mmol)，同时保持内部温度低于10℃。搅拌反应，同时加温到室温下持续1小时。在反应中以两份加入5-溴-3-硝基吡啶甲腈(150g，658mmol)的DMF(400mL)溶液，将反应保持在室温下1.5小时。在室温下按份加入作为固体的吡啶-2-硫醇(73.1g，658mmol)，将反应搅拌15分钟，以溶解物质。将反应冷却到3℃，在约35分钟内再次按份加入氢化钠(26.3g，658 mmol)，同时使反应温度保持在10℃以下。从冰浴中取出反应，加温到室温，同时搅拌12小时。用4体积(8L)盐水稀释反应，搅拌30分钟，此时形成固体。过滤掉固体，用MTBE(总共10L)萃取滤液。在真空中浓缩MTBE相。将固体与浓缩的物质合并，溶解于乙酸乙酯(3L)中。用盐水洗涤EtOAc，在MgSO4上干燥，过滤，在真空浓缩。将形成的固体研磨成粉末，在真空中干燥4小时。按30mL MTBE/10g产物取物质，搅拌30分钟。过滤固体，在真空中干燥(2小时)。浓缩母液，再次用MTBE研磨(相同的稀释率)。合并固体，在真空中干燥3小时，得到3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲腈(181g，85％)。
步骤B：在冰浴中冷却的浓H2SO4(90mL)中按份加入3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲腈(43g，130mmol)，使得内部温度不超过50℃，但不低于25℃。完全加入后，在冰浴中搅拌混合物，直到反应开始冷却，此时从冰浴中取出反应，将混合物加热到50℃。将反应冷却到室温，在3分钟内缓慢加入到冰水中(1400ML，水中30％的冰)。在冰浴中将混合物进一步冷却到5℃。用4M NaOH(约800mL)中和到pH约10，使得内部温度不超过20℃，此时形成固体。将混合物搅拌20分钟，然后过滤，用MTBE(5x150mL)、己烷(5x100mL)洗涤，在真空中干燥，得到3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲酰胺(43g，96％)。
步骤C：在3颈2L圆底烧瓶中加入2M氢氧化钠水溶液(343ml，686mmol)，将溶液在冰浴中冷却。加入溴(12ml，257mmol)，将反应搅拌30分钟，同时除去冰浴。以1份在约600mL二噁烷中加入作为浆液的3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲酰胺(58g，171mmol)。30分钟后，以1mL的份加入浓盐酸，达到pH约1。将反应搅拌15分钟，在溶液中加入4N NaOH，达到pH约10。用EtOAc(3x750mL)萃取含水混合物，用水(2x250mL)和盐水(300mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。50℃下在真空中干燥物质，此时形成红色固体。用CH2Cl2(约40mL CH2Cl2加入5g物质)研磨固体，过滤固体。用CH2Cl2洗涤固体，50℃下在真空中干燥。在真空中浓缩滤液，在硅胶(3％MeOH/CH2Cl2)上纯化物质，得到红色固体。将两种产物混合，得到3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(24g，45％)。
步骤D：将(R)-2，2，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛(16g，101 mmol)(Burger，A.Synthesis 1989，(2)93-97)溶解于1∶1的甲醇∶水(250mL)中，加入羟胺盐酸盐(7.0g，101mmol)和Na2CO3(5.4g，51mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。在真空中部分除去甲醇，用CH2Cl2萃取水层，干燥，过滤，浓缩，得到作为琥珀色油的(S)-2，2，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛肟(13g，75mmol，74％产率)。
步骤E：将(S)-2，2，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛肟(13g，75.1mmol)溶解于DMF(200mL)中，在冰浴中冷却。加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(10.0g，75.1mmol)，将反应搅拌过夜，同时缓慢加温到室温。将浅黄色溶液倒入水(1.5L)中，用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥，过滤并浓缩。在硅胶(己烷中的40％EtOAc)上纯化残留物，得到(R)-N-羟基-2，2，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲亚氨酰氯(12.4g，59.7mmol，79.6％产率)。
步骤F：将(R)-N-羟基-2，2，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲亚氨酰氯(12.4g，59.7mmol)溶解于Et2O(200mL)中，在冰浴中冷却。加入甲磺酰氯(4.6ml，59.7mmol)。缓慢加入三乙胺(8.3ml，59.7mmol)，将反应在冰浴中搅拌30分钟。过滤反应，并浓缩。在硅胶(100％CH2Cl2)上纯化残留物，得到作为白色固体的(R)-2，2，5，5-四甲基-N-(甲基磺酰基氧基)-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲亚氨酰氯(11.3g，39.55mmol，66.22％产率)。
步骤G：将(R)-2，2，5，5-四甲基-N-(甲基磺酰基氧基)-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲亚氨酰氯(138mg，0.483mmol)溶解于CH3CN(3mL)中。加入NaNCS(39.2mg，0.483mmol)和吡啶(104μL，1.29mmol)，将反应加热到45℃，持续45分钟。加入3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(100mg，0.322mmol)，将反应加热到65℃过夜。反应在EtOAc和水之间分配，干燥，过滤并浓缩。在硅胶(己烷中的80％EtOAc)上纯化残留物，得到(S)-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(145mg，0.277mmol，86.1％产率)。
步骤H：将(S)-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(145mg，0.2774mmol)溶解于EtOH(5mL)中，加入6M HCl(0.3mL)。将反应在室温下搅拌2小时，然后70℃下搅拌2小时。将反应冷却到室温，在CH2Cl2和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。干燥有机层，过滤，浓缩， 在硅胶(EtOAc中的10％甲醇)上纯化，在形成盐酸盐后，得到作为浅黄色固体的(S)-2-甲基-1-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)丙-1，2-二醇盐酸盐(111.7mg，0.215mmol，77.6％产率)。质谱(apci)m/z＝465.2(M+H-HCl)。
实施例144
(S)-1-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇盐酸盐
步骤A：以小份在0℃的2-甲基吡啶-3-醇(11.8g，108mmol)的DMF溶液中加入氢化钠(油中的60％分散液，4.32g，108mmol)，使反应加温到室温。加入5-溴-3-硝基吡啶甲腈(24.6g，108mmol)，室温下将反应搅拌过夜。将反应倒入水(1000mL)中，用EtOAc萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲腈(15g，48％)。
步骤B：在5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲腈(15g，52mmol)中加入浓H2SO4(30mL)，将浆液搅拌过夜，此时物质完全溶解。将反应以小份倒入0℃的水中。在使温度保持在低于20℃的同时，通过加入NaOH颗粒碱化水层到pH为大约5，此时形成固体。过滤固体，用EtOAc萃取保留的水层。用盐水洗涤与固体合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲酰胺(11g，69％)。
步骤C：在0℃的NaOH(2M，90mL，182mmol)溶液中加入溴(8.71g，54mmol)，将反应在0℃下搅拌30分钟。加入溶于二噁烷(100ml)中的5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲酰胺(11.2g，36.3mmol)，将反应在室温下搅拌1小时，然后80℃下加热1小时。将反应冷却到室温，用浓盐酸酸化到pH 1。将反应碱化，沉淀固体。过滤固体，在真空中干燥，得到产物5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺(4.1g，41％)。
步骤D：在1000mL DI水中加入羟胺盐酸盐(51.0g，734mmol)，将反应搅拌5分钟。以3大份加入碳酸钠(38.1g，360mmol)，将反应搅拌15分钟。将THF(700mL)加入反应中，以1份将(R)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛(125g，734mmol)加入800mL THF中。将反应搅拌4小时，然后倒入4L分液漏斗中，分层。用MTBE(总共约3000mL)萃取水层两次。用水(700mL)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到作为透明粘性油的(S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(135g，99％)。
步骤E：在4颈2L圆底烧瓶中加入溶解于750mL DMF中的(S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(135.1g，729.4mmol)。将反应放置在水浴中，在2分钟内按份加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(97.40g，729.4mmol)。在水浴中将反应搅拌3小时，然后用2L MTBE稀释，用1L水洗涤。用500mL MTBE萃取水层。用水(5X800mL)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到作为绿色粘性油的(R)-N-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，98％)。
步骤F：在4颈5L烧瓶中加入(R)-N-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，719mmol)的THF(2.5L)溶液。将物质冷却到3℃，在10分钟内以10mL的份加入甲磺酰氯(56.1ml，719mmol)。在12分钟内通过加样漏斗添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(126ml，719mmol)。将反应在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。过滤反应，用MTBE(3L)洗涤固体。浓缩滤液，在硅胶(3kg二氧化硅，7∶1-3∶1己烷/EtOAc)上纯化残留物，得到油，其在真空中缓慢固化。用研钵和杵研磨固体，用己烷(约1000mL)洗涤，干燥，得到作为白色固体的(R)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，531mmol，73.8％产率)。
步骤G：在100m乙腈中加入异硫氰酸钠(1.5g，20mmol)、吡啶(3.5g，44mmol)，然后加入(R)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(5.2g，18mmol)，将反应加热到60℃，持续30分钟。加入5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺(4.1g，15mmol)，将反应在60℃下加热过夜。将反应浓缩到四分之一体积，用1N NaOH使在EtOAc和水之间分配的残留物成为碱性。分离合并的有机层，用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩。在硅胶 (CH2Cl2中的25％EtOAc)上纯化物质，得到(S)-N-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(5.4g，73％)。
步骤H：在用氮气连续吹扫的(S)-N-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(3.1g，6.14mmol)的二噁烷(30mL)溶液中加入Xanphos(0.177g，0.303mmol)、Pd2dba3(0.14g，0.153mmol)、3-巯基丙酸甲酯(0.73g，6.14mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.17mL，6.45mmol)，在80℃下将反应加热过夜。将反应在真空中浓缩，在硅胶(5％MeOH/CH2Cl2)上纯化残留物，得到(S)-甲基3-(6-(3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)丙酸酯(2.3g，68％)。
步骤I：将(S)-甲基3-(6-(3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)丙酸酯(2.0g，3.68mmol)溶解于THF(20mL)中，使氮气泡通过溶液5分钟。加入2-甲基丙-2-醇钾(THF中的1M，11.0ml，11.0mmol)，将反应在室温下搅拌1分钟。加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.518ml，5.52mmol)，将反应在室温下搅拌20分钟。反应在EtOAc和NH4Cl水溶液之间分配，干燥，过滤并浓缩。在硅胶(100％EtOAc)上纯化残留物，得到(S)-N-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(1.9g，3.68mmol，100％产率)。
步骤J：将(S)-N-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(1.9g，3.68mmol)溶解于EtOH(50mL)中，加入6M HCl(3mL)，加热到60℃，持续1.5小时。将反应冷却到室温，在CH2Cl2和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，用CH2Cl2萃取，干燥，过滤并浓缩。在硅胶(EtOAc中的0-10％甲醇)上纯化残留物，在盐酸盐形成后，得到作为白色固体的(S)-1-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇盐酸盐(1.13g，2.39mmol，65.0％产率)。质谱(apci)m/z＝436.1(M+H-HCl)。
实施例145
(1S，2S)-1-(5-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-3-甲氧基丙-1，2-二醇盐酸盐
步骤A：将2-溴吡啶-3-基乙酸酯(10g，46mmol)溶解于THF(80mL)中，加入三乙胺(32ml，231mmol)、乙炔基甲基硅烷(19.5ml，139mmol)，和CuI(0.44g，2.3mmol)。用氩气将混合物脱气15分钟。加入PdCl2(PPh3)2(1.6g，2.3mmol)，将混合物在室温下氩气下搅拌18小时。将反应在真空中浓缩，溶解于己烷中的25％EtOAc中，过滤，在硅胶(25％乙酸乙酯/己烷)上纯化，得到2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-基乙酸酯(9.7g，41mmol)。
步骤B：在2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-基乙酸酯(9.5g，41mmol)的THF(200mL)溶液中加入水(25ml)。将反应冷却到0℃，加入TBAF(1M，45ml，45mmol)。将混合物加温到室温，搅拌1小时。加入水(100mL)，使体积减半。将产物萃取到***(3x100mL)中，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥。溶液在真空中浓缩，得到作为浅棕色油的2-乙炔基吡啶-3-基乙酸酯(5.5g，34mmol)。
步骤C：在2-乙炔基吡啶-3-基乙酸酯(5.0g，31mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入PtO2(0.50g，2.2mmol)。用氮气使混合物脱气，放置在双层氢气囊下。反应在室温下搅拌30分钟。过滤混合物，在真空中浓缩，得到2-乙基吡啶-3-基乙酸酯(5.1g，31mmol)，其不需要进一步纯化就使用。
步骤D：在2-乙基吡啶-3-基乙酸酯(5.1g，31mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入3M LiOH(50mL，150mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。浓缩混合物至干燥，在硅胶(CH2Cl2中的10％MeOH)上纯化，得到2-乙基吡啶-3-醇(2.5g，20mmol)。
步骤E：将2-乙基吡啶-3-醇(27.5g，223mmol)溶解于DMF(900mL) 中，在冰浴中冷却。逐份加入60％氢化钠(8.93g，223mmol)，在冰浴中搅拌30分钟。以一份加入5-溴-3-硝基吡啶甲腈(50.9g，223mmol)，将反应在冰浴中搅拌1小时。加入吡啶-2(1H)-硫酮(24.8g，223mmol)，然后加入60％氢化钠(8.93g，223mmol)，将反应在缓慢加温到室温的冰浴中搅拌过夜。将反应在真空中浓缩到约300mL，在剧烈搅拌下倒入3L水中。用EtOAc萃取混合物，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，得到作为暗色油的3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲腈(81g，242mmol，108％产率)。
步骤F：在冰/丙酮浴中冷却3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲腈(80g，239mmol)。在冰/丙酮浴中冷却12M盐酸(598ml，7177mmol)，然后缓慢加入置于烧瓶中的油中。搅拌40分钟后，溶解所有原料，移开冰/丙酮浴，将混合物在室温下搅拌整个周末。反应在冰浴中冷却，缓慢加入6N NaOH(1200mL)，同时使温度保持低于20℃，达到最终pH为大约9。用CH2Cl2萃取含水混合物，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到作为暗绿色泡沫的3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲酰胺(71g，201mmol，84％产率)。
步骤G：将3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲酰胺(71g，201mmol)溶解于MeOH(1L)中。加入1-溴吡咯烷-2，5-二酮(46.6g，262mmol)，将反应在室温下搅拌5分钟，然后在冰浴中冷却。缓慢加入溶解于水(200mL)中的氢氧化钠(41.9g，1048mmol)，将反应在室温下搅拌1小时，回流8小时，然后冷却到室温过夜。用2.5L水和0.5L NH4Cl稀释反应，搅拌30分钟。过滤沉淀物，干燥，得到作为棕褐色固体的3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(52.6g，162mmol，80.5％产率)。
步骤H：将(2R，3R)-二乙基2，3-二羟基琥珀酸酯(82.99ml，485.0mmol)溶解于甲苯(400mL)和环己酮(55.29ml，533.5mmol)中，加入Amberlyst15离子交换树脂(2.0g)，反应在dean stark分离器(dean stark trap)下回流12小时。将反应冷却到室温，过滤并浓缩。在0.5mM Hg下蒸馏残留物，收集125-140℃级份，得到(2R，3R)-二乙基1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2，3-二羧酸酯(91.3g，66％产率)。
步骤I：将(2R，3R)-二乙基1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2，3-二羧酸酯(91.3g，319mmol)溶解于THF(1.5L)中，在冰浴中冷却。缓慢加入2M LAH (120ml，239mmol)，将反应在0℃下搅拌。取小份，通过1H NMR分析反应的完成。缓慢加入十水硫酸钠，在室温下搅拌1小时。通过硅藻土过滤反应，浓缩，得到批次1(45.3g)。将硅藻土在EtOAc中搅拌30分钟，再次过滤，得到批次2(9.8g)。将硅藻土在CH2Cl2/MeOH中再次搅拌30分钟，再次过滤，得到批次3(1.6g)。合并三个批次，得到(2S，3S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2，3-二基二甲醇(56.7g，88％产率)。
步骤J：将(2S，3S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2，3-二基二甲醇(65g，321.4mmol)溶解于DMF(500mL)中，在冰浴中冷却。缓慢加入60％氢化钠(15.43g，385.7mmol)，将反应在冰浴中搅拌30分钟，然后加温到室温下，持续2小时。加入碘甲烷(20.05ml，321.4mmol)，将反应在室温下搅拌过夜。在旋转蒸发器上除去大部分DMF，残留物在NH4Cl水溶液和EtOAc之间分配。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。在1Kg SiO2(己烷中的20-40％EtOAc)上纯化残留物，得到作为油的((2S，3S)-3-(甲氧基甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)甲醇(31.3g，144.7mmol，45.03％产率)。
步骤K：将-60℃的甲基亚磺酰基甲烷(20.6ml，289mmol)的CH2Cl2(260mL)溶液滴加到2M草酰二氯(15.2ml，174mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液中。将混合物搅拌20分钟，然后滴加((2S，3S)-3-(甲氧基甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)甲醇(31.3g，145mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液。将混合物搅拌10分钟，然后缓慢加入三乙胺(101ml，724mmol)。使反应混合物加温到室温，加入水。当混合物变澄清时，用CH2Cl2萃取，在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，得到粗(2R，3S)-3-(甲氧基甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛(34.3g，96.2％产率，87％纯)，将其用于下一反应，而没有进一步纯化。
步骤L：将粗(2R，3S)-3-(甲氧基甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛(31g，145mmol)溶解于1∶1甲醇∶水(600mL)中，加入羟胺盐酸盐(10.1g，145mmol)和Na2CO3(7.67g，72.3mmol)。将反应在室温下搅拌3小时。在减压下除去甲醇，用CH2Cl2萃取剩余的物质，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到3-(甲氧基甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(33.6g，147mmol，101％产率)，其进行下一步反应，而没有纯化。
步骤M：将3-(甲氧基甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(33.2g，145mmol)溶解于DMF(200mL)中，在冰浴中冷却。加入1-氯吡咯烷-2，5- 二酮(19.3g，145mmol)，使反应缓慢加温到室温过夜。在减压下除去大部分DMF，剩余的物质在水和EtOAc之间分配。用水和盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到(2R，3S)-N-羟基-3-(甲氧基甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(35.6g，135mmol，93.2％产率)，其进行下一步反应，而没有进一步纯化。
步骤N：将(2R，3S)-N-羟基-3-(甲氧基甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(35.6g，135.0mmol)溶解于Et2O(600mL)中，在冰浴中冷却。加入甲磺酰氯(10.49ml，135.0mmol)，然后滴加三乙胺(18.82ml，135.0mmol)。将反应搅拌30分钟，然后过滤并浓缩。将残留物在1KgSiO2(CH2Cl2中的1-5％EtOAc)上纯化，得到(2R，3S)-3-(甲氧基甲基)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(22.6g，66.12mmol，48.98％产率)。
步骤O：将(2R，3S)-3-(甲氧基甲基)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(2.29g，6.70mmol)溶解于EtOAc(40mL)中，加入NaNCS(0.544g，6.70mmol)和吡啶(1.44ml，17.9mmol)，将反应在45℃下加热45分钟。加入3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(1.45g，4.47mmol)，将反应加热到70℃过夜。将(2R，3S)-3-(甲氧基甲基)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(1.15g，3.3mmol)溶解于EtOAc(20mL)中。加入NaNCS(0.270g，3.3mmol)和吡啶(0.7ml，9.0mmol)，将反应加热到45℃，持续45分钟。将该溶液加入最初的反应，加热到70℃过夜。冷却反应，在EtOAc和水之间分配，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶(己烷中的80％EtOAc)上纯化，得到N-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-((2S，3S)-3-(甲氧基甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(1.6g，2.70mmol，60.4％产率)。
步骤P：将N-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-((2S，3S)-3-(甲氧基甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(1.6g，2.70mmol)溶解于EtOH(30mL)中，加入4N HCl(1mL)，加热到50℃过夜。加入额外的4N HCl(1mL)，加热4小时。将反应冷却到室温，在CH2Cl2和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，用CH2Cl2萃取，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。在硅胶(EtOAc中的10％甲醇)上纯化残留物，在形成盐酸盐后，得到作为棕褐色固体的(1S，2S)-1-(5-(3-(2- 乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-3-甲氧基丙-1，2-二醇盐酸盐(.957g，1.74mmol，64.6％产率)。质谱(apci)m/z＝513.1(M+H-HCl)。
实施例146
(S)-2-甲基-1-(5-(5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)丙-1，2-二醇盐酸盐
步骤A：将粉末状氢氧化钾(21.89g，390.2mmol)装入烧瓶，加入苯甲酸(47.65g，390.2mmol)和DMF(500mL)。将混合物在50℃下加热1小时。加入3-氯戊-2，4-二酮(52.5g，390.2mmol)，将反应在50℃下搅拌过夜。将反应冷却到室温，在水(1.5L)中稀释，用***(3x500mL)萃取。用水、饱和NH4Cl和盐水洗涤合并的有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，得到作为黄色油的2，4-二氧代戊-3-基苯甲酸酯(82.59g，96.12％产率)。
步骤B：将2，4-二氧代戊-3-基苯甲酸酯(82.59g 375.0mmol)装入烧瓶，加入乙醇(1.5L)。加入甲肼(39.90ml，750.1mmol)的乙醇(150mL)溶液，将反应在室温下搅拌2小时，然后在真空中浓缩，得到1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基苯甲酸酯(80g，92.6％产率)。
步骤C：将1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基苯甲酸酯(80g，347mmol)装入烧瓶，加入500mL乙醇。加入3M NaOH(174ml，521mmol)，将反应在室温下搅拌2小时。在真空中除去乙醇，用二氯甲烷、乙酸乙酯和二氯甲烷∶异丙醇(4∶1)萃取水层。在硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤，在真空中浓缩，得到作为白色固体的1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-醇(34g，78％产率)。
步骤D：将1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-醇(10.46g，82.89mmol)和DMF∶二噁烷(9∶1)(700mL)装入烧瓶中。将反应混合物冷却到0℃，滴加60％氢化钠(3.315g，82.89mmol)。将反应搅拌15分钟，加入5-溴-3-硝基吡 啶甲腈(18g，78.95mmol)。将反应在室温下搅拌3小时，然后缓慢倒入600mL水中，搅拌10分钟。过滤得到的固体，干燥，得到作为非常浅的棕褐色(白色)固体的5-溴-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶甲腈(23.70g，97.74％产率)。
步骤E：将5-溴-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶甲腈(27.77g，90.41mmol)、吡啶-2-硫醇(10.55g，94.93mmol)，和DMF(300mL)装入烧瓶。将反应冷却到0℃，逐份加入95％氢化钠(2.741g，108.5mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后用水(2L)小心稀释，用乙酸乙酯萃取。用盐水(4x500mL)洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，浓缩，得到作为黄色固体的5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶甲腈(29.50g，87.43mmol，96.70％产率)。
步骤F：将5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶甲腈(35.19g，88.1mmol)和硫酸(227.3g，2317mmol)装入烧瓶，在室温下搅拌过夜。在反应中非常缓慢地加入水(100mL)，将反应在冰浴中冷却，然后加入150g冰。缓慢加入NaOH(40％)，直到pH调节为大约12。用乙酸乙酯(750mLx2)和二氯甲烷(500mL)萃取混合物。在硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤，在真空中浓缩，得到5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶甲酰胺(27.69g，77.9mmol，89％产率)。
步骤G：将氢氧化钾(78.8ml，236mmol)装入烧瓶，加入溴(4.04ml，78.8mmol)。将反应在室温下搅拌15分钟。加入溶解于二噁烷(280mL)中的5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶甲酰胺(14g，39.4mmol)，将反应在室温下搅拌过夜。加入水(300mL)，用乙酸乙酯萃取反应。在硫酸钠上干燥有机层，过滤并浓缩。在硅胶(己烷中的50-100％乙酸乙酯)上纯化残留物，得到作为黄色固体的5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-胺(4.64g，14.18mmol，36％产率)。
步骤H：将(R)-2，2，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛(16g，101mmol)(Burger，A.Synthesis 1989，(2)93-97)溶解于1∶1的甲醇∶水(250mL)中。加入羟胺盐酸盐(7.0g，101mmol)和Na2CO3(5.4g，51mmol)，将反应在室温下搅拌2小时。在真空中部分除去甲醇，用CH2Cl2萃取水层，干燥，过滤并浓缩，得到作为琥珀色油的(S)-2，2，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛肟(13g，75mmol，74％产率)。
步骤I：将(S)-2，2，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛肟(13g，75.1mmol)溶解于DMF(200mL)中，在冰浴中冷却。加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(10.0g，75.1mmol)，将反应搅拌过夜，缓慢加温到室温。将浅黄色溶液倒入水(1.5L)中，用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥，过滤并浓缩。在硅胶(己烷中的40％EtOAc)上纯化残留物，得到(R)-N-羟基-2，2，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲亚氨酰氯(12.4g，59.7mmol，79.6％产率)。
步骤J：将(R)-N-羟基-2，2，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲亚氨酰氯(12.4g，59.7mmol)溶解于Et2O(200mL)中，在冰浴中冷却。加入甲磺酰氯(4.6ml，59.7mmol)。缓慢加入三乙胺(8.3ml，59.7mmol)，将反应在冰浴中搅拌30分钟。过滤反应，并浓缩。在硅胶(100％CH2Cl2)上纯化残留物，得到作为白色固体的(R)-2，2，5，5-四甲基-N-(甲基磺酰基氧基)-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲亚氨酰氯(11.3g，39.55mmol，66.22％产率)。
步骤K：将(R)-2，2，5，5-四甲基-N-(甲基磺酰基氧基)-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲亚氨酰氯(0.371g，1.30mmol)、硫氰酸钠(0.0929g，1.15mmol)、吡啶(0.278ml，3.44mmol)和乙腈(25mL)装入烧瓶，将反应加热到40℃，持续30分钟。加入5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-胺(0.250g，0.764mmol)，将反应在70℃下搅拌过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取反应。在硫酸钠上干燥有机层，过滤并浓缩。在硅胶(己烷中的50-100％乙酸乙酯)上纯化残留物，得到作为黄色固体的(S)-N-(5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基)-3-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(0.233g，56.5％产率)。
步骤L：将(S)-N-(5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基)-3-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(0.233g，0.432mmol)、乙醇(10mL)和3M HCl(0.288ml，0.863mmol)装入烧瓶中。将反应加热到75℃，持续1小时，然后在真空中浓缩。在残留物中加入***，将混合物搅拌2分钟，以沉淀产物。倒出混合物，在真空中干燥得到的固体，得到作为黄色固体的(S)-2-甲基-1-(5-(5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)丙-1，2-二醇盐酸盐(0.248g，0.387mmol，89.6％产率)。质谱(apci)m/z＝500.1(M+H-HCl)。
实施例147
(S)-1-(5-(5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇盐酸盐
步骤A：将粉末状氢氧化钾(21.89g，390.2mmol)、苯甲酸(47.65g，390.2mmol)和DMF(500mL)装入烧瓶。将混合物在50℃下加热1小时。加入3-氯戊-2，4-二酮(52.5g，390.2mmol)，将反应在50℃下搅拌过夜。将反应冷却到室温，在水(1.5L)中稀释，用***(3x500mL)萃取。用水、饱和NH4Cl和盐水洗涤合并的有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，得到作为黄色油的2，4-二氧代戊-3-基苯甲酸酯(82.59g，96.12％产率)。
步骤B：将2，4-二氧代戊-3-基苯甲酸酯(82.59g 375.0mmol)装入烧瓶，加入乙醇(1.5L)。在此溶液中加入甲肼(39.90ml，750.1mmol)的乙醇(150mL)溶液，将反应在室温下搅拌2小时，在真空中浓缩，得到1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基苯甲酸酯(80g，92.6％产率)。
步骤C：将1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基苯甲酸酯(80g，347mmol)装入烧瓶，加入500mL乙醇。加入3M NaOH(174ml，521mmol)，将反应在室温下搅拌2小时。在真空中除去乙醇，用二氯甲烷、乙酸乙酯和二氯甲烷∶异丙醇(4∶1)萃取水层。在硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤，在真空中浓缩，得到作为白色固体的1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-醇(34g，78％产率)。
步骤D：将1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-醇(10.46g，82.89mmol)装入烧瓶中，加入DMF∶二噁烷(9∶1)(700mL)。将反应混合物冷却到0℃，滴加60％氢化钠(3.315g，82.89mmol)，将反应搅拌15分钟。加入5-溴-3-硝基吡啶甲腈(18g，78.95mmol)，将反应在室温下搅拌3小时。将反应缓慢倒入600mL水中，搅拌10分钟。过滤得到的固体，干燥，得到作为非常浅的棕褐色(白色)固体的5-溴-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶甲腈(23.70g，97.74％产率)。
步骤E：将5-溴-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶甲腈(27.77g，90.41mmol)、吡啶-2-硫醇(10.55g，94.93mmol)，和DMF(300mL)装入烧瓶。将反应冷却到0℃，逐份加入95％氢化钠(2.741g，108.5mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后用水(2L)小心稀释，用乙酸乙酯萃取。用盐水(4x500mL)洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，浓缩，得到作为黄色固体的5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶甲腈(29.50g，87.43mmol，96.70％产率)。
步骤F：将5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶甲腈(35.19g，88.1mmol)和硫酸(227.3g，2317mmol)装入烧瓶，在室温下搅拌过夜。在反应中非常缓慢地加入水(100mL)，将反应在冰浴中冷却，然后加入冰(150g)。缓慢加入40％NaOH，直到pH调节为大约12。用乙酸乙酯(750mLx2)和二氯甲烷(500mL)萃取混合物。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，得到5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶甲酰胺(27.69g，77.9mmol，89％产率)。
步骤G：将氢氧化钾(78.8ml，236mmol)和溴(4.04ml，78.8mmol)装入烧瓶，将混合物在室温下搅拌15分钟。加入溶解于二噁烷(280mL)中的5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶甲酰胺(14g，39.4mmol)，将反应在室温下搅拌过夜。加入水(300mL)，用乙酸乙酯萃取混合物。在硫酸钠上干燥有机层，过滤并浓缩。在硅胶(己烷中的50-100％乙酸乙酯)上纯化残留物，得到作为黄色固体的5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-胺(4.64g，14.18mmol，36％产率)。
步骤H：在1000mL DI水中加入羟胺盐酸盐(51.0g，734mmol)，将反应搅拌5分钟。以3大份加入碳酸钠(38.1g，360mmol)，将反应搅拌15分钟。加入THF(700mL)，然后加入800mL THF中的(R)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛(125g，734mmol)。将反应搅拌4小时，倒入4L分液漏斗中。分层，用MTBE(总共约3000mL)萃取水层两次。用水(700mL)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到作为透明粘性油的(S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(135g，99％)。
步骤I：在4颈2L圆底烧瓶中加入(S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(135.1g，729.4mmol)并且溶解于750mL DMF中。将反应放置在水浴中，在2分钟内按份加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(97.40g，729.4mmol)。在水浴 中将反应搅拌3小时。用2L MTBE稀释反应，用1L水洗涤。用500mLMTBE萃取水。用水(5X800mL)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到作为绿色粘性油的(R)-N-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，98％)。
步骤J：在4颈5L烧瓶中加入(R)-N-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，719mmol)的THF(2.5L)溶液。将混合物冷却到3℃，在10分钟内以10mL的份加入甲磺酰氯(56.1ml，719mmol)。在12分钟内通过加样漏斗添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(126ml，719mmol)。将反应在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。过滤反应，用MTBE(约3L)洗涤固体。浓缩滤液，通过色谱(3kg二氧化硅，7∶1-3∶1己烷/EtOAc)上纯化残留物，得到油，其在真空中缓慢固化。用研钵和杵研磨固体，用己烷(约1000mL)洗涤，干燥，得到作为白色固体的(R)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，531mmol，73.8％产率)。
步骤K：将(R)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(2.32g，7.79mmol)、硫氰酸钠(0.557g，6.87mmol)、吡啶(1.67ml，20.6mmol)和乙腈(100mL)装入烧瓶。将反应加热到40℃，持续30分钟。然后加入5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-胺(1.5g，4.58mmol)，将反应加热到70℃过夜。加入水，用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取反应。在硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。在硅胶(己烷中的50-100％乙酸乙酯)上纯化残留物，得到作为黄色固体的(S)-N-(5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(1.38g，2.50mmol，54.6％产率)。
步骤L：将(S)-N-(5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(1.38g，2.50mmol)、乙醇(50mL)和3M HCl(1.67ml，5.00mmol)装入烧瓶，加热到75℃，持续1小时。将反应冷却到室温，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取混合物。在硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。在硅胶(己烷中的50-100％乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯中的5％甲醇)上纯化残留物。将产物溶解于二氯甲烷中的10％甲醇，加入5ml***中的2M HCl。浓缩溶液，在真空烤箱中干燥， 得到作为黄色固体的(S)-1-(5-(5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇盐酸盐(0.958g，1.65mmol，65.9％产率)。质谱(apci)m/z＝472.1(M+H-HCl)。
实施例148
(S)-1-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇盐酸盐
步骤A：将粉末状氢氧化钾(21.89g，390.2mmol)装入烧瓶，加入苯甲酸(47.65g，390.2mmol)和DMF(500mL)。将混合物在50℃下加热1小时。加入3-氯戊-2，4-二酮(52.5g，390.2mmol)，将反应在50℃下搅拌过夜。将反应冷却到室温，在水(1.5L)中稀释，用***(3x500mL)萃取。用水、饱和NH4Cl和盐水洗涤合并的有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，得到作为黄色油的2，4-二氧代戊-3-基苯甲酸酯(82.59g，96.12％产率)。
步骤B：将2，4-二氧代戊-3-基苯甲酸酯(82.59g 375.0mmol)和乙醇(1.5L)装入烧瓶。在该溶液中加入甲肼(39.90ml，750.1mmol)的乙醇(150mL)溶液。将反应在室温下搅拌2小时，在真空中浓缩，得到1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基苯甲酸酯(80g，92.6％产率)。
步骤C：将1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基苯甲酸酯(80g，347mmol)和500mL乙醇装入烧瓶。在上述混合物中加入3M NaOH(174ml，521mmol)，在室温下搅拌2小时。在真空中除去乙醇，用二氯甲烷、乙酸乙酯和二氯甲烷∶异丙醇(4∶1)萃取水层。在硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤，在真空中浓缩，得到作为白色固体的1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-醇(34g，78％产率)。
步骤D：将1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-醇(10.46g，82.89mmol)和DMF∶二噁烷(9∶1)(700mL)装入烧瓶中。将反应混合物冷却到0℃，滴加60％ 氢化钠(3.315g，82.89mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后加入5-溴-3-硝基吡啶甲腈(18g，78.95mmol)，将反应在室温下搅拌3小时。将反应缓慢倒入600mL水中，搅拌10分钟。过滤得到的固体，干燥，得到作为非常浅的棕褐色(白色)固体的5-溴-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶甲腈(23.70g，97.74％产率)。
步骤E：将5-溴-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶甲腈(7.0g，23mmol)和H2SO4(56g，570mmol)装入烧瓶，将反应在室温下搅拌过夜。将反应在冰浴中冷却，小心加入水(100mL)。缓慢加入40％NaOH溶液，直到pH为约12。用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取混合物，在硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤，在真空中浓缩，得到作为浅黄色固体的5-溴-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶甲酰胺(7.4g，23mmol，100％产率)。
步骤F：将3M KOH(45.5ml，137mmol)和溴(1.98ml，38.7mmol)装入烧瓶，将反应在室温下搅拌5分钟。加入5-溴-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶甲酰胺(7.4g，22.8mmol)的二噁烷(150mL)溶液，将反应在室温下搅拌6小时。加入水，用乙酸乙酯萃取反应。在硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。在硅胶(己烷中的50-100％乙酸乙酯)上纯化残留物，得到作为黄色固体的5-溴-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-胺(3.8g，12.8mmol，56.2％产率)。
步骤G：在1000mL DI水中加入羟胺盐酸盐(51.0g，734mmol)，将混合物搅拌5分钟。以3大份加入碳酸钠(38.1g，360mmol)，将反应搅拌15分钟。加入THF(700mL)，然后加入800mL THF中的(R)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛(125g，734mmol)。将反应搅拌4小时。分层，用MTBE(总共约3000mL)萃取水层两次。用水(700mL)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到作为透明粘性油的(S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(135g，99％)。
步骤H：在4颈2L圆底烧瓶中加入(S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(135.1g，729.4mmol)和750mL DMF。将反应放置在水浴中，在2分钟内按份加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(97.40g，729.4mmol)。在水浴中将反应搅拌3小时，然后用2L MTBE稀释，用1L水洗涤。用500mL MTBE萃取水层。用水(5X800mL)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到作为绿色粘性油的(R)-N-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，98％)。
步骤I：在4颈5L烧瓶中加入(R)-N-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，719mmol)的THF(2.5L)溶液。将混合物冷却到3℃，在10分钟内以10mL的份加入甲磺酰氯(56.1ml，719mmol)。在12分钟内通过加样漏斗添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(126ml，719mmol)。将反应在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。过滤反应，用MTBE(约3L)洗涤固体。浓缩滤液，通过色谱(3kg二氧化硅，7∶1-3∶1己烷/EtOAc)纯化残留物，得到油，其在真空中缓慢固化。用研钵和杵研磨固体，用己烷(约1000mL)洗涤，干燥，得到作为白色固体的(R)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(158g，531mmol，73.8％产率)。
步骤J：将(R)-N-(甲基磺酰基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲亚氨酰氯(1.53g，5.15mmol)、吡啶(1.25ml，15.4mmol)、硫氰酸钠(0.417g，5.15mmol)、和乙腈(15mL)装入烧瓶。将溶液加热到40℃，持续40分钟。加入5-溴-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-胺(1.02g，3.43mmol)，将反应加热到70℃过夜。将反应冷却到室温，在EtOAc和水之间分配，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。在硅胶(10％MeOH/EtOAc)上纯化残留物，得到作为黄色固体的(S)-N-(5-溴-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(1.66g，3.18mmol，92.7％产率)。
步骤K：将(S)-N-(5-溴-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(0.550g，1.055mmol)、Pd2(dba)3(0.06065g，0.1055mmol)、K3PO4(0.5821g，2.742mmol)、Xantphos(0.1221g，0.2110mmol)和脱气的甲苯(5mL)装入密封的试管。使氮气泡通过溶液5分钟。加入3-巯基丙酸甲酯(0.1752ml，1.582mmol)，将反应加热到100℃过夜。将反应冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取反应。在硫酸钠上干燥有机层，过滤，在真空中浓缩。在硅胶(己烷中的50-100％乙酸乙酯)上纯化残留物，得到作为黄色油的(S)-甲基3-(6-(3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-3-基硫基)丙酸酯(0.276g，0.4923mmol，46.67％产率)。
步骤L：在(S)-甲基3-(6-(3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-3-基硫基)丙酸酯 (0.420g，0.749mmol)的THF(10mL)溶液中加入2-甲基丙-2-醇钾(2.36ml，2.36mmol)，将反应在室温下搅拌5分钟。加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.132g，0.899mmol)(作为2mL THF中的溶液)和DMF(1mL)，将反应在室温下搅拌20分钟。用水猝灭溶液，用CH2Cl2萃取，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。在硅胶(100％EtOAc)上纯化残留物，得到(S)-N-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(0.200g，50.1％产率)。
步骤M：将(S)-N-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(0.200g，0.375mmol)、3M HCl(0.751ml，0.751mmol)和乙醇(5mL)装入烧瓶。将反应加热到80℃，持续1小时，然后冷却到室温。将反应在真空中浓缩，用反相色谱(水中的5-95％乙腈)纯化，在形成盐酸盐后，得到作为白色固体的(S)-1-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇盐酸盐(0.165g，0.298mmol，79.4％产率)。质谱(apci)m/z＝453.1(M+H-HCl)。
实施例149
(R)-1-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇
步骤A：在(S)-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)乙酮(10.5g，72.8mmol)的150(mL)THF∶60mL水的溶液中加入羟胺盐酸盐(5.06g，72.8mmol)，将反应搅拌20分钟。加入Na2CO3(3.78g，35.7mmol)，将反应搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取反应，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛肟(10.3g，71.0mmol，97.4％产率)。
步骤B：在(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛肟(10.3g，71.0mmol)的DMF(40mL)溶液中加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(10.4g，78.1 mmol)，在室温下将反应搅拌过夜。将反应混合物倒入***(1400mL)和水(500mL)中。用水(5x500mL)萃取***层，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到作为白色固体的(S)-N-羟基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲亚氨酰氯(10.0g，55.7mmol，78.5％产率)。
步骤C：在0℃的(S)-N-羟基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲亚氨酰氯(9.88g，55.01mmol)的THF(200mL)溶液中加入甲磺酰氯(4.703ml，60.51mmol)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(10.54ml，60.51mmol)，将反应在室温下搅拌1小时，过滤并在真空中浓缩。在硅胶(己烷中的25-100％乙酸乙酯)上纯化残留物，得到作为无色油的(S)-2，2-二甲基-N-(甲基磺酰基氧基)-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲亚氨酰氯(12.28g，47.65mmol，86.63％产率)。
步骤D：在氮气下，在装有高架搅拌机械装置的4颈3000mL圆底烧瓶中的600mL DMF中加入2-甲基吡啶-3-醇(71.8g，658mmol)，将混合物冷却到2℃。在30分钟的时间段中加入60％氢化钠(26.3g，658mmol)，同时保持内部温度低于10℃。搅拌反应，同时加温到室温下持续1小时。以两份加入5-溴-3-硝基吡啶甲腈(150g，658mmol)的DMF(400mL)溶液，将反应保持在室温下1.5小时。按份加入作为固体的吡啶-2-硫醇(73.1g，658mmol)，将反应搅拌15分钟，以溶解物质，然后冷却到3℃。在35分钟内按份加入氢化钠(26.3g，658mmol)，同时使内部温度保持在10℃以下。从冰浴中取出反应，加温到室温，同时搅拌12小时。用4体积(8L)盐水稀释反应，搅拌30分钟，此时形成固体。过滤掉固体，用MTBE(总共10L)萃取滤液。在真空中浓缩MTBE相。将固体与浓缩的物质合并，溶解于乙酸乙酯(3L)中。用盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥，过滤，在真空浓缩。将形成的固体研磨成粉末，在真空中干燥4小时。按30mL MTBE/10g产物取物质，将混合物搅拌30分钟。过滤固体，在真空中干燥(2小时)。浓缩母液，用MTBE研磨(相同的稀释率)。合并固体，在真空中干燥3小时，得到3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲腈(181g，85％)。
步骤E：在冰浴中冷却的浓H2SO4(90mL)中按份加入3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲腈(43g，130mmol)，使得内部温度不超过50℃，但不低于25℃。完全加入后，在冰浴中搅拌混合物，直到反应开始冷却，此时从冰浴中取出反应，将混合物加热到50℃。 将反应冷却到室温，在3分钟内将混合物缓慢加入到冰水中(1400ML，水中30％的冰)。在冰浴中将混合物进一步冷却到5℃。用4M NaOH(约800mL)中和到pH约10，同时保持内部温度低于20℃，此时形成固体。将混合物搅拌20分钟。过滤混合物，用MTBE(5x150mL)、己烷(5x100mL)洗涤，在真空中干燥，得到3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲酰胺(43g，96％)。
步骤F：在0℃的NaOH溶液(2M，90mL，182mmol)中加入溴(8.71g，54mmol)，将反应在0℃下搅拌30分钟。加入5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶甲酰胺(11.2g，36.3mmol)的二噁烷(100mL)溶液，将反应在室温下搅拌1小时，然后加热到80℃，持续1小时。将反应冷却到室温，用浓HCl酸化到pH1。碱化反应，沉淀固体。过滤固体，在真空中干燥，得到5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺(4.1g，41％)。
步骤G：将(S)-2，2-二甲基-N-(甲基磺酰基氧基)-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲亚氨酰氯(4.5g，18mmol)、硫氰酸钠(1.3g，15mmol)、吡啶(3.8ml，46mmol)和乙酸乙酯(200mL)装入烧瓶。搅拌反应，在40℃下加热45分钟。加入3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(3.2g，10mmol)，用乙酸乙酯萃取反应，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。在硅胶(己烷中的25-100％乙酸乙酯)上纯化残留物，得到(R)-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(3.8g，7.7mmol，75％产率)。
步骤H：将(R)-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(3.8g，7.683mmol)装入烧瓶，加入乙醇(40mL)。加入3M HCl(5.122ml，15.37mmol)，将反应加热到70℃，持续1小时，然后冷却到室温。在真空中除去乙醇，加入饱和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯萃取水层。将大部分产物挤出水层，通过过滤收集。在硅胶(乙酸乙酯中的10-15％甲醇)上纯化来自有机层的固体和残留物，得到作为黄色固体的(R)-1-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇(2.877g，6.330mmol，82.38％产率)。质谱(apci)m/z＝455.1(M+H)。
实施例150
(S)-2-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)丙-1，2-二醇盐酸盐
步骤A：在氮气下，在装有高架搅拌机械装置的4颈3000mL圆底烧瓶中的600mL DMF中加入2-甲基吡啶-3-醇(71.8g，658mmol)，将反应冷却到2℃。在30分钟的时间段中以使内部温度不超过10℃的速度加入氢化钠(60％，26.3g，658mmol)。搅拌反应，同时加温到室温下持续1小时。以两份加入5-溴-3-硝基吡啶甲腈(150g，658mmol)的DMF(400mL)溶液，将反应保持在室温下1.5小时。在室温下的反应中按份加入作为固体的吡啶-2-硫醇(73.1g，658mmol)，将反应搅拌15分钟，以溶解物质。将反应冷却到3℃，在35分钟内以使内部温度不超过10℃的速度按份加入氢化钠(26.3g，658mmol)。从冰浴中取出反应，加温到室温，同时搅拌12小时。用4体积(8L)盐水稀释反应，搅拌30分钟，此时形成固体。过滤掉固体，用MTBE(总共10L)萃取滤液。在真空中浓缩MTBE相。将固体与浓缩的物质合并，溶解于乙酸乙酯(3L)中。用盐水(4x1L)洗涤EtOAc，在MgSO4上干燥，过滤，在真空浓缩。将形成的固体研磨成粉末，在真空中干燥4小时。按30mL MTBE/10g产物取粉末，将混合物搅拌30分钟。过滤固体，在真空中干燥(2小时)。浓缩母液，用MTBE研磨(相同的稀释率)。合并固体，在真空中干燥3小时，得到3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲腈(181g，85％)。
步骤B：在冰浴中冷却的浓H2SO4(90mL)中按份加入3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲腈(43g，130mmol)，使得内部温度不超过50℃，但不低于25℃。完全加入后，在冰浴中搅拌混合物，直到反应开始冷却，此时从冰浴中取出反应，将混合物加热到50℃。将反应冷却到室温，然后在3分钟内缓慢加入到冰水中(约1400ML，水中30％的冰)。在冰浴中将混合物进一步冷却到5℃，用4M NaOH(约800mL)中和到pH约10，同时保持内部温度低于20℃，此时形成固体。将混合 物搅拌20分钟，然后过滤，用MTBE(5x150mL)和己烷(5x100mL)洗涤，在真空中干燥，得到3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲酰胺(43g，96％)。
步骤C：在3颈2L圆底烧瓶中加入2M氢氧化钠水溶液(343ml，686mmol)，将溶液在冰浴中冷却。加入溴(12ml，257mmol)，将反应搅拌30分钟，同时除去冰浴。以1份在约600mL二噁烷中加入作为浆液的3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲酰胺(58g，171mmol)。30分钟后，以1mL的份加入浓盐酸，将混合物调节为pH约1。将反应搅拌15分钟，在溶液中加入4N NaOH，达到pH约10。用EtOAc(3x750mL))萃取含水混合物，用水(2x250mL)和盐水(300mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。50℃下在真空中干燥物质，此时形成红色固体。用CH2Cl2(约40mL CH2Cl2/5g物质)研磨固体，过滤固体。用CH2Cl2洗涤固体，50℃下在真空中干燥。在真空中浓缩滤液，在硅胶(3％MeOH/CH2Cl2)上纯化材料，得到红色固体。将两种产物混合，得到3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(24g，45％)。
步骤D：将O，N-二甲基羟胺盐酸盐(74.6g，765mmol)溶解于THF(1L)中，加入吡啶(123ml，1531mmol)，搅拌30分钟。缓慢加入异丁烯酰氯(37.4ml，383mmol)，搅拌过夜。过滤固体并浓缩。残留物在水和CH2Cl2之间分配，用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到N-甲氧基-N-甲基甲基丙烯酰胺(56.5g，335mmol，87.5％产率)。
步骤E：将t-BuOH(850mL)、水(850mL)、Ad-Mix-(230g，166mmol)和甲磺酰胺(15.8g，166mmol)装入圆底烧瓶。在室温下搅拌混合物，直到两相都澄清(约5分钟)，然后冷却到0℃，此后沉淀出橙色盐。加入N-甲氧基-N-甲基甲基丙烯酰胺(21.5g，166mmol)，0℃下将不均匀的浆液剧烈搅拌2小时，加温到室温，搅拌24小时。通过缓慢滴加亚硫酸钠(223g)猝灭反应，搅拌1小时。用EtOAc(3x300mL)萃取反应混合物，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到作为黄色油的(R)-2，3-二羟基-N-甲氧基-N，2-二甲基丙酰胺(32.7g，200mmol，120％产率)。
步骤F：将(R)-2，3-二羟基-N-甲氧基-N，2-二甲基丙酰胺(32g，196mmol)溶解于2，2-二甲氧基丙烷(241ml，1961mmol)中，加入4-甲基苯磺酸水合物(3.73g，19.6mmol)，在室温下搅拌过夜。反应在饱和碳酸氢钠水溶液和CH2Cl2之间分配，用CH2Cl2萃取，在硫酸钠上干燥，过滤并 浓缩，得到(R)-N-甲氧基-N，2，2，4-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲酰胺(22.9g，113mmol，57.5％产率)。
步骤G：将(R)-N-甲氧基-N，2，2，4-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲酰胺(22.9g，113mmol)溶解于THF(500mL)中，冷却到-78℃。通过加料漏斗在30分钟内缓慢加入1M LAH(124ml，124mmol)。将反应再搅拌30分钟，加入饱和NH4Cl水溶液(125mL)，使反应缓慢加温到室温。过滤后，用EtOAc洗涤浆液混合物数次，浓缩得到粗(R)-2，2，4-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛(10g，69.4mmol，61.6％产率)，将其用于下一反应，而没有进一步纯化。
步骤H：将(R)-2，2，4-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛(6.9g，48mmol)溶解于1∶1甲醇∶水(100mL)中，加入羟胺盐酸盐(3.3g，48mmol)和Na2CO3(2.5g，24mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。在真空中除去甲醇，用CH2Cl2萃取剩余的物质，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到(S)-2，2，4-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛肟(5.7g，36mmol，75％产率)。
步骤I：将(S)-2，2，4-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛肟(5.7g，36mmol)溶解于DMF(120mL)中，加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(4.8g，36mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后在搅拌下倒入水(600mL)中。15分钟后，用EtOAc萃取絮状悬浮液，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到(R)-N-羟基-2，2，4-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲亚氨酰氯(6.4g，33mmol，92％产率)。
步骤J：将(R)-N-羟基-2，2，4-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲亚氨酰氯(6.4g，33.1mmol)溶解于Et2O(150mL)中，加入甲磺酰氯(2.21ml，28.4mmol)。滴加三乙胺(3.96ml，28.4mmol)，将反应在室温下搅拌1小时。过滤得到的固体，浓缩滤液。在硅胶(100％CH2Cl2)上纯化残留物，得到作为琥珀色油的(R)-2，2，4-三甲基-N-(甲基磺酰基氧基)-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲亚氨酰氯(5.8g，21.3mmol，64.6％产率)。
步骤K：将(R)-2，2，4-三甲基-N-(甲基磺酰基氧基)-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲亚氨酰氯(350mg，1.29mmol)溶解于CH3CN(6mL)中。加入NaNCS(104mg，1.29mmol)和吡啶(260μl，3.22mmol)，将反应加热到45℃，持续45分钟。加入3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(200mg，0.644mmol)，将反应加热到70℃，持续24小时。将反 应倒入水中，用EtOAc萃取，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。在硅胶(己烷中的80％EtOAc)上纯化残留物，得到(S)-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(2，2，4-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(55mg，0.108mmol，16.8％产率)。
步骤L：将(S)-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(2，2，4-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(55mg，0.108mmol)溶解于EtOH(3mL)中。加入1M HCl(0.3mL)，将混合物在室温下搅拌24小时。再加入1M HCl(0.3ml)，将混合物搅拌过夜。混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和CH2Cl2之间分配，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。在硅胶(EtOAc中的15％甲醇)上纯化残留物，在形成HCl盐后，得到作为白色固体的(S)-2-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)丙-1，2-二醇盐酸盐(34.9mg，0.0691mmol，63.9％产率)。质谱(apci)m/z＝451.1(M+H-H2O-HCl)(100)和469.1(M+H-HCl)(30)。
实施例151
(R)-2-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)丙-1，2-二醇盐酸盐
步骤A：在氮气下，在装有高架搅拌机械装置的4颈3000mL圆底烧瓶中的600mL DMF中加入2-甲基吡啶-3-醇(71.8g，658mmol)，将反应冷却到2℃。在30分钟的时间段中以使内部温度不超过10℃的速度加入60％氢化钠(26.3g，658mmol)。搅拌反应，同时加温到室温下持续1小时。以两份加入5-溴-3-硝基吡啶甲腈(150g，658mmol)的DMF(400mL)溶液，将反应保持在室温下1.5小时。在室温下的反应中按份加入作为固体的吡啶-2-硫醇(73.1g，658mmol)，将反应搅拌15分钟，以溶解物质。将反应冷却到3℃，再次在35分钟内以使内部温度不超过10℃的速度按份加入氢化钠(26.3g，658mmol)。从冰浴中取出反应物，加温 到室温，同时搅拌12小时。用4体积(8L)盐水稀释反应，搅拌30分钟，此时形成固体。过滤掉固体，用MTBE(总共10L)萃取滤液。在真空中浓缩MTBE相。将固体与浓缩的物质合并，溶解于乙酸乙酯(3L)中。用盐水(4x1L)洗涤EtOAc，在MgSO4上干燥，过滤，在真空浓缩。将形成的固体研磨成粉末，在真空中干燥4小时。按30mL MTBE/10g产物取物质，搅拌30分钟。过滤固体，在真空中干燥(2小时)。浓缩母液，用MTBE研磨(相同的稀释率)。合并固体，在真空中干燥3小时，得到3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲腈(181g，85％)。
步骤B：在冰浴中冷却的浓H2SO4(90mL)中按份加入3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲腈(43g，130mmol)，使得内部温度不超过50℃，但不低于25℃。完全加入后，在冰浴中搅拌混合物，直到反应开始冷却，此时从冰浴中取出反应，将混合物加热到50℃。将反应冷却到室温，在3分钟内缓慢加入到冰水中(约1400ML，水中30％的冰)。在冰浴中将混合物进一步冷却到5℃，用4M NaOH(约800mL)中和到pH约10，同时保持内部温度不超过20℃，此时形成固体。将混合物搅拌20分钟，然后过滤，用MTBE(5x150mL)和己烷(5x100mL)洗涤，在真空中干燥，得到3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲酰胺(43g，96％)。
步骤C：在3颈2L圆底烧瓶中加入2M氢氧化钠水溶液(343ml，686mmol)，将溶液在冰浴中冷却。加入溴(12ml，257mmol)，将反应搅拌30分钟，同时除去冰浴。以1份在约600mL二噁烷中加入作为浆液的3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶甲酰胺(58g，171mmol)。30分钟后，以1mL的份加入浓盐酸，到pH约1。将反应搅拌15分钟，在溶液中加入4N NaOH，达到pH约10。用EtOAc(3x750mL)萃取含水混合物，用水(2x250mL)和盐水(300mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。50℃下在真空中干燥物质，此时形成红色固体。用CH2Cl2(约40mLCH2Cl2/5g物质)研磨固体，过滤固体。用CH2Cl2洗涤固体，50℃下在真空中干燥。在真空中浓缩滤液，在硅胶(3％MeOH/CH2Cl2)上纯化物质，得到红色固体。将两种产物混合，得到3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(24g，45％)。
步骤D：将O，N-二甲基羟胺盐酸盐(74.6g，765mmol)溶解于THF(1L)中，加入吡啶(123ml，1531mmol)，搅拌30分钟。缓慢加入异丁烯酰 氯(37.4ml，383mmol)，搅拌过夜。过滤固体并浓缩。残留物在水和CH2Cl2之间分配，用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到N-甲氧基-N-甲基甲基丙烯酰胺(56.5g，335mmol，87.5％产率)。
步骤E：将t-BuOH(850mL)、水(850mL)、Ad-Mix-(230g，166mmol)和甲磺酰胺(15.8g，166mmol)装入圆底烧瓶。在室温下搅拌混合物，直到两相都澄清(约5分钟)，然后冷却到0℃，此后沉淀出橙色盐。加入N-甲氧基-N-甲基甲基丙烯酰胺(21.5g，166mmol)，0℃下将不均匀的浆液剧烈搅拌2小时，加温到室温，搅拌24小时。通过缓慢滴加亚硫酸钠(223g)猝灭反应，搅拌1小时。用EtOAc(3x300mL)萃取反应混合物，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到作为黄色油的(S)-2，3-二羟基-N-甲氧基-N，2-二甲基丙酰胺(32g，196mmol，118％产率)。
步骤F：将(S)-2，3-二羟基-N-甲氧基-N，2-二甲基丙酰胺(32g，196mmol)溶解于2，2-二甲氧基丙烷(241ml，1961mmol)中，加入4-甲基苯磺酸水合物(3.73g，19.6mmol)，将反应在室温下搅拌过夜。反应在CH2Cl2和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，用CH2Cl2萃取，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶塞(1.5L，用己烷中的25％EtOAc洗脱)上纯化，得到(S)-N-甲氧基-N，2，2，4-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲酰胺(23.1g，114mmol，58.0％产率)。
步骤G：将(S)-N-甲氧基-N，2，2，4-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲酰胺(23.1g，114mmol)溶解于THF(600mL)中，冷却到-78℃。通过加料漏斗在约15分钟内缓慢加入DIBAL-H(在甲苯中的1M，125ml，125mmol)。将反应再在-78℃下搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液猝灭。混合物在EtOAc和水之间分配。通过硅胶塞过滤这两层，并分离。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到(S)-2，2，4-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛(16.4g，114mmol，100％产率)。
步骤H：将(S)-2，2，4-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛(5.8g，40mmol)溶解于1∶1甲醇∶水(100mL)和羟胺盐酸盐(2.8g，40mmol)以及Na2CO3(2.1g，20mmol)中。将反应在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。用CH2Cl2萃取水层，在硫酸钠上干燥有机层，过滤并浓缩，得到(R)-2，2，4-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛肟(4.8g，30mmol，75％产率)。
步骤I：将(R)-2，2，4-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛肟(4.8g，30 mmol)溶解于DMF(120mL)中，加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(4.0g，30mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后在搅拌下倒入水(600mL)中。15分钟后，用EtOAc萃取絮状悬浮液，用水和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，过滤并浓缩，得到(S)-N-羟基-2，2，4-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲亚氨酰氯(5.5g，28mmol，94％产率)。
步骤J：将(S)-N-羟基-2，2，4-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲亚氨酰氯(5.5g，28.4mmol)溶解于Et2O(150mL)中，加入甲磺酰氯(2.21ml，28.4mmol)。滴加三乙胺(3.96ml，28.4mmol)，将反应在室温下搅拌1小时。过滤得到的固体，浓缩滤液。在硅胶(100％CH2Cl2)上纯化残留物，得到作为琥珀色油的(S)-2，2，4-三甲基-N-(甲基磺酰基氧基)-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲亚氨酰氯(4.7g，17.3mmol，60.9％产率)。
步骤K：将(S)-2，2，4-三甲基-N-(甲基磺酰基氧基)-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲亚氨酰氯(438mg，1.61mmol)溶解于CH3CN(6mL)中，加入NaNCS(131mg，1.61mmol)和吡啶(311μL，3.87mmol)，将反应加热到45℃，持续45分钟。加入3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(200mg，0.644mmol)，将反应加热到70℃，持续24小时。将反应倒入水中，用EtOAc萃取，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。在硅胶(己烷中的80％EtOAc)上纯化残留物，得到(R)-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(2，2，4-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(65mg，0.128mmol，19.8％产率)。
步骤L：将(R)-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(2，2，4-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(65mg，0.128mmol)溶解于EtOH(3mL)中，加入1M HCl(0.3mL)。将混合物在室温下搅拌24小时。再加入1M HCl(0.3ml)，将混合物搅拌过夜。混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和CH2Cl2之间分配，在硫酸钠上干燥有机层，过滤并浓缩。在硅胶(EtOAc中的15％甲醇)上纯化残留物，在形成HCl盐后，得到作为白色固体的(R)-2-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)丙-1，2-二醇盐酸盐(42.6mg，0.0844mmol，66.0％产率)。质谱(apci)m/z＝469.1(M+H-HCl)。
实施例A
体外葡糖激酶测定
本发明的葡糖激酶激活剂的体外效力以两种不同的测定评价：EC50测定评价每种化合物在固定的、生理学相关性葡萄糖浓度下的效力，而葡萄糖S0.5测定在固定的、接近饱和(如果可能)的化合物浓度下评价其对葡萄糖Vm和S0.5的影响。对于每种这些测定，通过监控在包含NAD+和葡萄糖6-磷酸脱氢酶的偶联测定***中在340nm处的吸光度增加来评价葡糖激酶的活性。测定采用恒温控制的吸光度平板读数器(Spectramax 340PC，Molecular Devices Corp.)和干净的96孔平底聚苯乙烯板(Costar 3695，Corning)在30℃下进行。每个50-μL测定混合物包含10mM K+MOPS，pH 7.2、2mM MgCl2、50mM KCl、0.01％Triton X-100、2％DMSO、1mM DTT、1mM ATP、1mM NAD+、5U/mL葡萄糖6-磷酸脱氢酶、约5或0.2nM人葡糖激酶和(取决于各个测定)不同浓度的葡萄糖和受试化合物。经5分钟(10s/周期)的时间动态监控在340nm处的吸光度，从原始数据的线性拟合斜率估算速率。
葡糖激酶EC50测定：
对于该测定，葡萄糖浓度固定在5mM，而对照或受试化合物的浓度按照10点、3倍稀释系列变化，通常范围为从高剂量50μM-低剂量约2.5nM。在某些测定中，通过在测定缓冲液中引入4％的人血清白蛋白(HSA)，并且比较缺乏HSA时测定的估计EC50值，评估每种测试化合物的血浆蛋白结合潜能。
在每种情况下(有或没有HSA)，将标准、四参数对数模型(方程式1)拟合于原始数据(速率对化合物浓度)：
其中x为化合物的浓度，y为评估的速率，A和B分别为下和上渐进线(lower and upper asymptotes)，C为EC50，D为Hill斜率(Hill slope)。EC50被定义为上和下渐近线之间的中点或拐点。
发现此处举例的化合物在上述测定中的EC50是6-50,000nM。发现此处举例的某些化合物具有2-5000nM范围的EC50。当在没有HSA 的条件下进行测定时，发现此处举例的某些化合物具有10-400范围的EC50。当用4％HSA进行测定时，发现此处举例的某些化合物具有30-1000范围的EC50。
葡萄糖S0.5测定
对于本测定，如果可能，将对照或测试化合物固定在饱和浓度或接近饱和浓度，典型是50μM，而葡萄糖浓度按照10点、2倍稀释系列变化，范围为从80-约0.16mM。与EC50测定(方程式1)所用的同样的四参数对数模型用于评价相关动力学参数。在该测定中，变量和参数的定义是类似的，只不过x表示葡萄糖浓度，B为在饱和葡萄糖时的速率(Vm)，C为葡萄糖的S0.5(在Vm/2的葡萄糖浓度)，D为Hill系数。
在上述测定中，发现此处举例的某些化合物的S0.5是0.3-5mM。发现此处举例的某些化合物的S0.5是0.30-1.5mM。
实施例B
小鼠PK研究
按照下文测定表1所示每种化合物(“测试化合物”)的口服药代动力学。
材料
将测试化合物配制在PEG400∶乙醇∶盐水(40∶20∶40，体积比)中，用于在CD-1小鼠中静脉内施用，并且配制在30％Captisol水溶液中用于在CD-1小鼠中静脉内和口服施用。拉贝洛尔用作CD-1小鼠样品的LC-MS/MS测定的内部标准。
成年雄性CD-1小鼠获自Portage，MI的Charles River实验室。在研究开始时，每只CD-1小鼠的体重大约是30克，并且年龄是7-9周。所有CD-1小鼠在Array BioPharma Inc.动物饲养室中适应至少5天，然后通过尾静脉注射施用静脉剂量(5mL/kg)或通过灌胃施用口服剂量(10mL/kg)。
通过吸入CO2麻醉动物，通过心脏穿刺到含1.5％EDTA水溶液(w/v；用5N NaOH将pH滴定到7.4；血液与EDTA的最终比例是大约1∶9)作为抗凝剂的注射器中采集血样。通过离心从血样获得血浆，在-20℃保存直到进行分析。对于静脉内组在以下时间点进行采集：给药后0.017，0.083，0.25，0.5，1，2，4，8，12和24小时。对于口服组，在以 下时间点进行采集：给药后0.25，0.50，1，4，8和24小时。
方法
通过添加200μL的0.1％乙酸的乙腈溶液，从20μL小鼠血浆沉淀蛋白。通过首先系列稀释(3倍)测试化合物在乙腈中的40-μg/mL储液，制备单个12点校准曲线。然后在每个标准溶液(200μL)中加入幼稚CD-1小鼠血浆(20μL)。随后在每个标准和样品溶液中加入内部标准(拉贝洛尔；180μL，乙腈中的0.1μg/mL)的储液，得到400μL的总体积。将样品涡旋混合5分钟，4℃下以大约1,500xg在Allegra X-12R离心机(Beckman Coulter，Fullerton，CA)中旋转15分钟。通过550μL个人移液器(Apricot Designs，Monrovia，CA)将每种上清液的100-μL等分物转移到96孔板中，用HPLC级水1∶1稀释。用平板垫密封得到的平板，通过LC-MS/MS分析。
LC-MS/MS***包含HTC-PAL自动取样器(Leap Technologies，Inc.，Carrboro，NC)、HP 1100 HPLC(Agilent Technologies Inc.，Santa Clara，CA)，和API4000三重四极质谱仪(Applied Biosystems，Foster City，CA)。用Betasil苯基-己基柱(2.1x30mm，3μm粒径，Thermo Scientific)，结合采用流动相A(0.1％甲酸水溶液和1％IPA)和B(0.1％的甲酸的乙腈溶液)的梯度条件，实现分析物和内部标准的色谱保留。单次注射的总运行时间，包括再平衡时间，是3.5分钟。用ESI+电离模式实现分析物的质谱检测。在输注测试化合物的储液期间，优化离子电流。通过每种化合物独特的转移的多反应监测(MRM)，测量分析物反应。
计算
采集数据，并且用Applied Biosystems Analyst软件(1.4.2版)处理。通过将分析物与内部标准的峰值面积比作图为标准样品的表观浓度的函数，实现校准。通过采用1/x的加权因数的校准曲线的二次回归，产生校准模型。该模型用于计算所有样品中的浓度。该分析的定量的下限(LLOQ)在个位数μg/mL范围(2.03或6.10μg/mL)。
通过采用内部 
(Microsoft Corporation，Redmond，WA)macro，PK Toolbox 2.0版的确立的非分割方法，计算药代动力学参数。对每个时间点的来自重复动物(n＝3)的测试化合物血浆浓度取平均值。进行平均浓度对时间的建模，以确定PK参数。仅仅当比较中可以采用2个以上重复时(即大于LLOQ的值)时才确定血浆浓度的标准差。用线性 梯形积分法测定血浆浓度对时间曲线下面积(AUC)。从公式Ct/kel估计从最后一个可测量的浓度到无限值之间的AUC部分，其中Ct代表最后一个可测量的浓度，kel是清除速率常数。后者通过半对数曲线的终末相上用户选择的数据点的线性回归，从浓度对时间曲线进行确定。从最后一个时间点外推之前和之后的AUC值的总和报道为AUCinf值。通过取得静脉内和口服施用的平均剂量标准化AUCinf值的比值，计算口服生物利用度。
前面的说明仅仅是为了示例本发明的原理。另外，由于本领域技术人员很容易做大量修饰和改变，因此不希望把本发明限制于上面所示的特定的结构和方法中。因此，所有合适的修饰和等同方案都应落在下面的权利要求所定义的本发明的范围内。
当用于该说明书和下面的权利要求时，词语″包含″和″包括″是为了说明一定的特征、整数、组分或步骤的存在，但它们不排除一种或多种其它特征、整数、组分、步骤或其组群的存在或添加。
Claims (13)
1.通式I的化合物，
或其药学可接受的盐，其中：
L是O或S；
D2是N；
R2是hetAr1；
hetAr1是5-6元杂芳基，其具有1-3个环氮原子，并且任选被一个或多个独立地选自(1-6C烷基)、Cl、CF3和(1-6C烷基)OH的基团取代；
R3是SR6或OR6；
R6是hetAr4、1-3C烷氧基(1-6C烷基)、或环丙基(1-6C烷基)；
hetAr4是5-6元杂芳环，其具有1-3个氮原子并且任选被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的基团取代；和
R13是二羟基(2-6C)烷基或甲氧基(二羟基(3-6C)烷基)。
2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其具有式Ic：
其中：
R13是二羟基(2-6C)烷基或甲氧基(二羟基(3-6C)烷基)；
R2是吡啶基或吡唑基环，其中的每一个都任选被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的基团取代；并且
R6是(1-3C烷氧基)(1-6C烷基)、环丙基(1-6C烷基)、或任选被一个或多个独立地选自(1-6C烷基)的基团取代的吡啶基。
3.权利要求2的化合物或其药学可接受的盐，其中：
R13是1，2-二羟基(2-6C)烷基或甲氧基(1，2-二羟基(3-6C)烷基)；
R2是吡啶-3-基、吡唑-4-基或吡唑-5-基，其中的每一个都任选被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的基团取代；并且
R6是甲氧基(2-3C烷基)、环丙基甲基、或任选被(1-6C烷基)取代的吡啶基-2-基。
4.权利要求2或3的化合物，其中R13选自以下结构：
5.权利要求2或3的化合物，其中R2是被一个或多个独立地选自甲基和乙基的基团取代的吡啶-3-基、吡唑-4-基或吡唑-5-基。
6.权利要求2或3的化合物，其中R6选自以下结构：
7.权利要求2的化合物，其选自：
(S)-1-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇；(实施例134)
(S)-1-(5-(3-(2，6-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇；(实施例135)
(S)-1-(5-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇；(实施例137)
(S)-1-(5-(5-(3-甲基吡啶-2-基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇；(实施例141)
(S)-1-(5-(3-(2，4-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇；(实施例142)
(S)-2-甲基-1-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2- 基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)丙-1，2-二醇；(实施例143)
(S)-1-(5-(5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇；(实施例147)
(R)-1-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇；(实施例149)
(S)-2-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)丙-1，2-二醇；(实施例150)
(R)-2-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)丙-1，2-二醇；(实施例151)和
其药学可接受的盐。
8.权利要求2的化合物，其选自：
(S)-1-(5-(5-(环丙基甲基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇；(实施例136)
(S)-1-(5-(5-(3-甲氧基丙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇；(实施例138)
(S)-1-(5-(3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇；(实施例139)
(S)-1-(5-(3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲基丙-1，2-二醇；(实施例140)
(S)-I-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇；(实施例144)
(1S，2S)-1-(5-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-3-甲氧基丙-1，2-二醇；(实施例145)
(S)-2-甲基-1-(5-(5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)丙-1，2-二醇；(实施例146)
(S)-1-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇；(实施例148)和
其药学可接受的盐。
9.权利要求2的化合物，其选自：
(S)-1-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)乙-1，2-二醇；(实施例134)
(1S，2S)-1-(5-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2- 基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-3-甲氧基丙-1，2-二醇；(实施例145)和
(S)-2-甲基-1-(5-(5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)丙-1，2-二醇；(实施例146)
及其药学可接受的盐。
10.药物组合物，其包含权利要求1、2、3、7、8或9所定义的式I化合物，或其药学可接受的盐，和药学可接受的稀释剂或载体。
11.权利要求1、2、3、7、8或9所定义的式I化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗由葡糖激酶活性水平缺陷介导或可以通过激活葡糖激酶而治疗的疾病或病症的药物中的用途。
12.权利要求11的用途，其中所述疾病或病症是糖尿病。
13.下式的化合物：
其中R2是
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