CN101868457B - 作为β-分泌酶抑制剂用于治疗的(3-羟基-4-氨基-丁-2-基)-3-(2-噻唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺衍生物和相关化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了新的β-分泌酶抑制剂以及其使用方法，包括治疗阿尔茨海默病的方法。(见下式)
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求于2007年9月24日提交的标题为“抑制β-分泌酶活性的三环化合物及其使用方法”的美国临时申请序号为60/974,793的优先权利益，该申请整体引入本文作为参考，就如同其在下文中全文陈述一样。
发明背景
阿尔茨海默病是人的一种进行性的智力减退，其尤其是导致记忆缺陷、混乱和迷惑。阿尔茨海默病是造成老年痴呆症的主要原因，并且是成年人死亡的一种主要原因(Anderson，R.N.，Natl.Vital Stat.Rep.49：1-87(2001)，该文献的相关内容整体引入本文)。从组织学上来说，患有阿尔茨海默病的人脑其特征在于细胞内神经原纤维变形，且存在由颗粒状或丝状的带有淀粉样蛋白内核的嗜银团块组成的老年斑块，其主要是由于β-淀粉样蛋白(Aβ)在脑中的积聚。Aβ积聚在该疾病的发病学和进展中起作用(Selkoe，D.J.，Nature 399：23-31(1999))，并且是淀粉样蛋白前体(APP)的水解片段。APP最先被β-分泌酶切割，然后被γ-分泌酶切割，产生Aβ(Lin，X.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：1456-1460(2000)；De Stropper，B.等人，Nature 391：387-390(1998))。β-分泌酶抑制剂在US 7,214,715、US2007/0032470、WO 2006/110/668；WO 2002/02520；WO 2002/02505；WO2002/02518；WO 2002/02512；WO 2003/040096；WO 2003/072535；WO2003/050073；WO 2005/030709；WO 2004/050619；WO 2004/080376；WO 2004/043916；WO 2006/110668；Stachel，S.J.，J.Med.Chem.47，6447-6450(2004)；Stachel，S.J.，Bioorg.Med.Chem.Lett.16，641-644(2006)；和Varghese，J.，Curr.Top.Med.Chem.6：569-578(2006)中描述。
需要开发有效的化合物和方法来治疗阿尔茨海默病。本发明满足了此类需要以及其它需要。
发明简述
本发明提供了新的β-分泌酶抑制剂化合物以及它们的使用方法，包括治疗阿尔茨海默病的方法。
本发明的另一方面，本发明的β-分泌酶抑制剂化合物可以用于降低memapsin 2活性、减少memapsin 2底物的β-分泌酶位点的水解、和/或减少β淀粉样蛋白的蓄积的方法中，所述的降低和减少是相对于不存在β-分泌酶抑制剂时memapsin 2活性、β-分泌酶位点的水解和β淀粉样蛋白的蓄积的量而言的。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的β-分泌酶抑制剂化合物或者与可药用载体组合的β-分泌酶抑制剂化合物。
在本发明的另一方面，本发明的β-分泌酶抑制剂化合物可以用于治疗与β-分泌酶活性、β淀粉样前体蛋白的β-分泌酶位点水解、和/或β淀粉样蛋白蓄积有关的疾病或病症。通常，治疗的是哺乳动物的所述疾病或病症。在一项示例性的实施方案中，所述疾病是阿尔茨海默病。
一方面，本发明包含式I化合物，或其可药用盐、异构体、异构体混合物、结晶形式、非结晶形式、水合物或溶剂化物，
其中
A1是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
A2是取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或 未取代的亚芳基或者取代或未取代的亚杂芳基；
X是-CH2-、-O-、-N(R8)-或-S(O)w-；或者其中X是-CH-或-N-，且是R6或R7的连接点；
L1和L5独立地是键、-N(R17)-、-S(O)q-或取代或未取代的亚烷基；
L4是键、-C(O)-、-N(R17)-、-S(O)q-或取代或未取代的亚烷基；
R2和R3独立地是氢、-S(O)2R11、-C(O)R12、-N(R8)R9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂芳烷基；
R4和R5独立地是氢、卤素、-OH、-NO2、-N(R8)R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂芳烷基；
R6和R7独立地是氢、卤素、-OH、-NO2、-N(R8)R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂芳烷基；
R8独立地是氢、-C(O)R13、-S(O)2R14、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂芳烷基；
R9独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂芳烷基；
R10独立地是-C(O)R13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂芳烷基；
R11独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂芳烷基，其中如果n是2，那么R11也可以是-NR15R16，并且如果n是1或2，那么R11不是氢；
R12和R13各自独立地是氢、-N(R18)R19、-OR19、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂芳烷基；
R14独立地是氢、-N(R18)R19、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂芳烷基；
R15、R16、R17、R18和R19各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂芳烷基；且
m、n、q和w各自独立地是0、1或2。
在一项实施方案中，β-分泌酶抑制剂化合物包括任何一种、任何组合或全部的实施例3的化合物；或其可药用盐或溶剂化物。在某些实施方案中，所述化合物具有低于约100nM的memapsin 2Ki。在一些实施方案中，所述化合物具有低于约100nM的表观memapsin 2Ki，该值是通过抑制memapsin 2对生色底物FS-2(MCA-SEVNLDAEFK-DNP；SEQ ID NO.：2)的催化活性而测定的。在某些实施方案中，该化合物能够以低于约300nM的IC50来抑制细胞的Aβ生成。在某些实施方案中，该化合物具有高于约300nM的memapsin 1的Ki和/或组织蛋白酶D的Ki。在某些实施方案中，该化合物具有高于约300nM的表观memapsin 1Ki和/或表观组织蛋白酶DKi，其通过底物肽NH3-ELDLAVEFWHDR-CO2(SEQ ID NO.：1)进行测量。在一些实施方案中，相对于memapsin 1的催化活性，该化合物能够选择性地降低memapsin 2催化活性。在一些实施方案中，相对于组织蛋白酶D催化活性，该化合物能够选择性地降低memapsin 2催化活性。在这些实施方案的其中一些方案中，所述相对降低为大于约5倍。在其他实施方案中，所述降低为大于约10倍。在另一实施方案中，所述β-分泌酶抑制剂化合物：(a)具有低于约300nM的memapsin 2Ki(或低于约以下任意一个：100nM、50nM或10nM)；(b)能够以低于约1μM(或低于约以下任意一个：300nM、100nM、40nM或10nM)的IC50来抑制细胞的Aβ生成；和(c)能够相对于memapsin 1或组织蛋白酶D的催化活性而选择性地降低memapsin 2催化活性大于约5倍(或大于约10倍或约100倍)。
在本发明的另一方面，任何一种β-分泌酶抑制剂化合物都以基本上纯的形式存在。
本发明的另一方面提供了包含任何一种本文所述的化合物和可药用载体的制剂。在某些实施方案中，该制剂适合于向个体给药。
本发明的另一方面提供了包含有效量的任何一种本文所述的化合物和可药用载体的制剂。
本发明的另一方面提供了在需要其的个体中治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向所述个体施用有效量的任何一种本文所述的化合物。
本发明的另一方面提供了降低memapsin 2催化活性的方法，包括将memapsin 2蛋白与有效量的任何一种本文所述的化合物接触。在某些变通方法中，在细胞中接触memapsin 2β-分泌酶。在某些实施方案中，在体内接触所述细胞。在某些实施方案中，在体外接触所述细胞。
本发明的另一方面提供了相对于memapsin 1催化活性而选择性地降低memapsin 2的催化活性的方法，包括将memapsin 2蛋白与有效量的任 何一种本文所述化合物在memapsin 1β-分泌酶的存在下接触。
本发明的另一方面提供了相对于组织蛋白酶D催化活性而选择性地降低memapsin 2的催化活性的方法，包括将memapsin 2蛋白与有效量的任何一种本文所述化合物在组织蛋白酶D的存在下接触。
本发明的另一方面提供了相对于memapsin 1催化活性和组织蛋白酶D催化活性而选择性地降低memapsin 2的催化活性的方法，该方法包括将memapsin 2蛋白与有效量的任何一种本文所述化合物在memapsin 1β-分泌酶和组织蛋白酶D的存在下接触。
本发明的另一方面提供了在需要其的个体中治疗青光眼的方法，包括向所述个体施用有效量的任何一种本文所述的化合物。
本发明的另一方面是用作药物的任何一种本文所述的化合物。
本发明的另一方面是任何一种本文所述的化合物在制备治疗或预防病症的药物中的用途，所述病症通过memapsin 2催化活性来表征。在某些实施方案中，所述病症是阿尔茨海默病。
本发明的另一方面提供了用于在个体中治疗或预防阿尔茨海默病的药盒，其包含任何一种本文所述的化合物；以及包装。
本发明的另一方面提供用于在个体中治疗或预防由memapsin 2催化活性所介导的病症的药盒，其包含任何一种本文所述的化合物；以及包装。
本发明的另一方面提供了用于在个体中治疗或预防阿尔茨海默病的药盒，其包含本文所述的制剂；以及包装。
本发明的另一方面提供了用于在个体中治疗或预防由memapsin 2催化活性所介导的病症的药盒，其包含本文所述的制剂；以及包装。
发明详述
缩写和定义
除非另外说明，本文所用的缩写具有其在化学和生物学领域的常规含义。
本文所述的一些化合物的命名可以使用得自 
的 ChemDraw Ultra 10.0版本来确认。
当取代基通过其常规化学式从左向右书写来说明时，其同样包含从右向左书写结构的化学上相同的取代基，例如-CH2O-等同于-OCH2-。
术语“烷基”，本身或作为其它取代基的一部分，除非另外说明，其含义是直链(即非支链)或支链，或其组合，其可以是全饱和、单-或多不饱和的，且可以包含二价和多价基团，含有指定的碳原子数(即C1-C10表示一至十个碳)。饱和烃基的实例包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基的基团，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物或异构体。不饱和烷基基团是具有一个或多个双键或叁键的基团。不饱和烷基基团的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。烷氧基是通过氧连接体(-O-)与分子的剩余部分连接的烷基。
术语″亚烷基″，本身或作为其它取代基的一部分，其含义是衍生自烷基的二价基团，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-。通常地，烷基(或亚烷基)基团包含1-24个碳原子。在某些实施方案中，烷基基团包含1-6个碳原子。在某些实施方案中，亚烷基基团是亚甲基和甲基亚甲基。
术语″环烷基″，本身或与其它术语组合，除非另外说明，代表″烷基″的环状形式。此外，环烷基可以包含多个环，但是不包含芳基和杂芳基基团。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基、降冰片基等。术语″亚环烷基″本身或作为其它取代基的一部分，其含义是衍生自环烷基的二价基团，例如但不限于-环己基-。
术语″杂环烷基″，本身或与其它术语组合，代表稳定的饱和或不饱和的环状烃基，其包含至少一个碳原子和至少一个选自O、N、P、Si和S的环杂原子，且其中氮和硫原子可以任选地被氧化，且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子O、N、P、S和Si可以位于杂环烷基基团的任何内部位置或者位于杂环烷基基团与分子的剩余部分连接的位置。此外，杂环烷基 还可以包含多个环，但不包含芳基和杂芳基基团。
杂环烷基的实例包括但不限于1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。术语″亚杂环烷基″自身或作为其它取代基的一部分，其含义是衍生自杂环烷基的二价基团，例如但不限于 
术语″环烷基-烷基″和″杂环烷基-烷基″分别是指烷基取代的环烷基和烷基取代的杂环烷基，其中烷基部分与母结构相连。非限定性的实例包括环丙基-乙基、环丁基-丙基、环戊基-己基、环己基-异丙基、1-环己烯基-丙基、3-环己烯基-叔丁基、环庚基-庚基、降冰片基-甲基、1-哌啶基-乙基、4-吗啉基-丙基、3-吗啉基-叔丁基、四氢呋喃-2-基-己基、四氢呋喃-3-基-异丙基等。环烷基-烷基和杂环烷基-烷基还包含其中烷基基团(例如亚甲基基团)的碳原子被例如氧原子所代替的取代基(例如环丙氧基甲基、2-哌啶基氧基-叔丁基等)。
除非另外说明，术语″芳基″的含义是多不饱和的芳香族烃取代基，其可以是单环或多环(例如1-3个环)，所述环稠合在一起或共价连接。此外，芳基可以包含多个环，其中一个或多个环可以是环烷基或杂环烷基。芳基的例子包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基。术语″杂芳基″是指包含一至四个选自N、O和S的环杂原子的芳基基团(或环)，且其中氮和硫原子可以任选地被氧化，且氮原子可以任选地被季铵化。杂芳基基团可以通过碳或杂原子与分子的剩余部分连接。另外，杂芳基可以包含多个环，其中一个或多个环可以是环烷基或杂环烷基。非限制性的杂芳基的例子是1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、 5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上文所述的芳基和杂芳基环系各自的取代基选自下文所述可接受的取代基。
术语″亚芳基″和″亚杂芳基″的含义是分别衍生自芳基和杂芳基的二价基团。亚芳基和亚杂芳基的两个价键各自可以位于环的任何部分(例如 和 
)。非限制性的亚芳基的实例包括亚苯基、亚联苯基、亚萘基等。亚杂芳基基团的实例包括但不限于亚吡啶基、亚噁唑基、亚噻唑基、亚吡唑基、亚吡喃基和亚呋喃基。
术语″芳烷基″是指烷基取代的芳基基团，其中烷基部分与母结构相连接。实例有苄基、苯乙基、苯乙烯基、苯基烯丙基、吡啶基甲基等。″杂芳烷基″是指杂芳基基团通过烷基基团与母结构相连接。实例包括呋喃基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。芳烷基和杂芳烷基还包括其中烷基基团(例如亚甲基基团)的碳原子被例如氧原子代替的取代基(例如苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘基氧基)丙基等)。
术语″卤代″或″卤素″本身或作为其它取代基的一部分，除非另外说明，其含义是指氟、氯、溴或碘原子。此外，术语例如″卤代烷基″的含义是包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语″卤代(C1-C4)烷基″的含义包括但不限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
各种上述术语(例如″烷基″、″环烷基″、″杂环烷基″、″芳基″、″杂芳基″、″环烷基-烷基″、″杂环烷基-烷基″、″芳烷基″和″杂芳烷基″)的含义包括所述基团的取代和未取代形式。各种类型的被取代基团的优选的取代基在下文给出。
烷基基团(包括环烷基-烷基、杂环烷基-烷基、芳烷基和杂芳烷基中的烷基部分)的取代基可以是一个或多个选自但不限于下述基团的多种基团：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R′″、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R′″、-NR″C(O)2R′、-NR-C(NR′R″R′″)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR′″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、 -NRSO2R′、-CN和-NO2，其数量为0至(2m′+1)，其中m′是所述基团中的碳原子总数。R′、R″、R′″和R″″各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基(例如被1-3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳烷基、烷氧基或硫代烷氧基基团。当本发明化合物包含超过一个R基团时，例如，所述R基团各自独立地选自每个R′、R″、R′″和R″″基团，此时存在超过一个此类基团。当R′和R″连接在相同的氮原子时，它们可以与氮原子组合形成4-、5-、6-或7-元环。例如，-NR′R″的含义是包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。
与烷基基团所述的取代基类似，芳基和杂芳基基团(分别包括芳烷基和杂芳烷基中的芳基和杂芳基部分)的取代基是变化的，选自例如：卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-SiR′R″R′″、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R′″、-NR″C(O)2R′、-NR-C(NR′R″R′″)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR″′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN和-NO2、-R′、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4)烷基，其数量从0至芳香环系上开放化合价的总数；且其中R′、R″、R′″和R″″，例如独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的杂芳烷基。当本发明化合物包含超过一个R基团时，例如，所述R基团各自独立地选自每个R′、R″、R′″和R″″基团，此时存在超过一个此类基团。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地形成式-T-C(O)-(CRR′)q-U-的环，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR′-或单键，且q是0-3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基代替，其中A和B独立地是-CRR′-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，且r是1-4 的整数。所形成的新环上的单键之一可以任选地被双键代替。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选被式-(CRR′)s-X′-(C″R′″)d-的取代基代替，其中s和d独立地是0-3的整数，且X′是-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。在一些实施方案中，取代基R、R′、R″和R′″独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
本文所用的术语″药用有效量″、″治疗有效量″、″有效量″以及这些术语的同类词，是指对于特定病症(例如疾病、紊乱等)或一种或多种其症状产生所需的药理和/或生理效应，和/或完全或部分地阻止所述病症或其症状发生，和/或治疗性地部分或完全治愈所述病症和/或源于该病症的不良反应的量。当提及memapsin 2β-分泌酶介导的病症时，药用有效量或治疗有效量包括有效引起memapsin 2β-分泌酶拮抗作用以及其他作用的量。当提及青光眼时，药用有效量或治疗有效量包括有效降低眼内压以及其他作用的量；和/或停止、逆转和/或减少视网膜神经节细胞(RGC)损失的量。在某些实施方案中，当对个体进行预防性给药时，药用有效量足以预防所述病症。
″药用有效量″或″治疗有效量″可根据所施用的组合物、所治疗/预防的病症、所治疗/预防的病症的严重性、个体的年龄和相对健康状况、给药途径和形式、主治医师或兽医的判断以及本领域技术人员根据本文教导所能理解的其他因素而变化。
当涉及治疗/预防的方法以及本文所述的化合物及其组合物的用途时，“需要其的”个体可以是被诊断为患有待治疗的病症或先前对该病症进行过治疗的个体。对于预防而言，需要其的个体也可以是具有罹患病症的风险(例如该疾病的家族史、生活方式因素表明具有该疾病的风险等)的个体。
在一些变通方案中，个体被确认为具有一种或多种本文所述的病症。本文所述的病症是由本领域技术人员按常规确认的，也可能对个体或其他人而言是易感的，例如在阿尔茨海默病的情况下由于记忆丢失、表现出精神***症的症状等，以及在青光眼的情况下由于视力损失的原因。
在一些实施方案中，个体被确认为对一种或多种本文所述的病症易感。 个体的易感性可以基于许多风险因素中的任何一种或多种，和/或本领域技术人员理解的诊断方法，包括但不限于基因简图测定、家族史、医疗史(例如表现出相关病症)、生活方式或习惯。
在一些实施方案中，个体是哺乳动物，包括但不限于牛、马、猫、兔、犬、啮齿类或灵长类。在一些实施方案中，所述哺乳动物是灵长类。在一些实施方案中，所述灵长类是人。在一些实施方案中，个体是人，包括成人、儿童和幼儿。在一些实施方案中，个体是非哺乳动物。在一些变通方案中，灵长类是非人类的灵长类，例如黑猩猩和其他猿和猴类物种。在一些实施方案中，哺乳动物是农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；宠物，例如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿类，例如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳动物的例子包括但不限于鸟类等。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。
术语“可药用盐”包括活性化合物与相对无毒的酸或碱制备的盐，取决于本文所述的化合物中的具体取代基。当本发明化合物包含相对酸性的官能团时，可以将所述化合物的中性形式与足量的所需碱(纯净的或在适宜的惰性溶剂中)接触而获得碱加成盐。可药用的碱加成盐的例子包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐，或类似的盐。当本发明化合物包含相对碱性的官能团时，可以将所述化合物的中性形式与足量的所需酸(纯净的或在适宜的惰性溶剂中)接触而获得酸加成盐。可药用的酸加成盐的例子包括衍生自无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢碘酸盐或亚磷酸盐等，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，例如乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐等，以及有机酸如葡糖醛酸盐或半乳糖醛酸盐等(参见，例如Berge等人，″PharmaceuticalSalts″，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19，其内容整体引入本文作为参考)。某些特定的本发明化合物包含碱性和酸性官能团，其可使 化合物转化为碱加成盐或酸加成盐。
因此，本发明化合物可以以盐，例如可药用酸的盐存在。本发明包括这些盐。这些盐的例子包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸如谷氨酸形成的盐。例如，本文所述的化合物可以以柠檬酸盐存在(例如单柠檬酸盐、柠檬酸氢盐或柠檬酸二氢盐)和/或甲磺酸盐(例如二甲磺酸盐)。这些盐可通过本领域技术人员已知的方法制备。
优选地，通过将盐和碱或酸接触并以常规方式分离出母体化合物而重新得到化合物的中性形式。化合物的母体形式与各种盐形式的区别在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度。
除了盐形式外，本发明还提供了前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是在生理条件下容易经过化学变化而得到本发明化合物的那些化合物。此外，前药可通过化学或生物化学方法在离体环境中转化为本发明化合物。例如，当与适宜的酶或化学试剂一起放置在透皮贴剂的储库中时，前药可以缓慢地转化成本发明化合物。
某些本发明化合物可以以非溶剂化的形式和溶剂化的形式(即，“溶剂化物”)存在。本发明化合物也可包括水合形式(即，“水合物”)。一般而言，溶剂化的形式和水合形式与非溶剂化的形式等价，均包含在本发明的范围内。某些本发明化合物可以以多种结晶形式或无定形形式(非结晶形式)存在。一般而言，所有的物理形式对于本发明所考虑的用途而言是等价的，均包含在本发明的范围内。
化合物的代谢产物也包括在本发明中。代谢产物可以包括初级代谢产物和/或次级代谢产物。但是，在个体中天然发生的物质的代谢产物不包括在本发明所要求的化合物之内。
如本文所用，“异构体”包括本文所述结构式的化合物的所有立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体以及所有的构象异构体、旋光异构体和互变异构体。本发明包括所公开的任何手性化合物的所有对映异构体， 其为基本上纯的左旋或右旋形式，或外消旋混合物，或任何比例的对映异构体。对于公开为(R)-对映异构体的化合物而言，本发明还包括(S)-对映异构体；对于公开为(S)-对映异构体的化合物而言，本发明还包括(R)-对映异构体。本发明包括本文所述结构式的化合物的任何非对映异构体，其为非对映异构体纯的形式和任何比例的混合物形式。
除非在化学结构或化学名中明确说明，否则化学结构或化学名包括所述化合物的所有可能的立体异构体、构象异构体、旋光异构体和互变异构体。例如，包含手性碳原子的化合物意图包括(R)-对映异构体和(S)-对映异构体二者。包含多个手性碳原子(例如在羟基乙胺电子等排体中的两个碳)的化合物意图包括所有对映异构体和非对映异构体(包括(R，R)、(S，S)、(R，S)和(R，S)异构体)。在其他实施方案中，当化合物明确说明了具体的立体化学排列(例如羟基乙胺电子等排体为2S，3R)时，化合物可以以另一种具体的立体化学排列(例如羟基乙胺电子等排体为2R，3S)和/或立体化学排列的混合物进行描述。
基本上纯的化合物是指以不同立体化学形式的化合物的总量不超过15％或不超过10％或不超过5％或不超过3％或不超过1％的形式存在。例如，基本上纯的S，S化合物是指所存在的总的R，R、S，R和R，S形式不超过15％或不超过10％或不超过5％或不超过3％或不超过1％。
组合物可以包含所述立体异构体的混合物形式的化合物，其中所述混合物可以是等量的或不等量的对映异构体(例如S，S和R，R)或非对映异构体(例如S，S和R，S或S，R)。组合物可以包含2或3或4种以任何比例存在的所述立体异构体的混合物。
本发明化合物也可以在构成化合物的一个或多个原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素标记，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否有放射性，都包含在本发明的范围之内。
“过渡态电子等排体”或“电子等排体”，如本文所用，是包含羟基乙胺连接基团-CH(OH)-CH2-NH-的化合物。电子等排体在本文中也称为 “羟基乙胺电子等排体”。羟基乙胺连接基团可以在肽的一对天然或非天然的氨基酸之间发现。羟基乙胺基团是酰胺键水解的过渡态的电子等排体。
“淀粉样前体蛋白”或“APP”，如本文所用，是指含有β-分泌酶位点的β-淀粉样蛋白前体。
“Memapsin-2”，如本文所用，是指被美国国家生物技术信息中心(″NCBI″)登录号NP_036236所确认的蛋白质(有时也称为“β-位点APP-裂解酶1”或“BACE-1”或一般称为“β-分泌酶”)，包括保留了蛋白水解活性的其同系物、亚型和亚结构域。活性的memapsin 2蛋白和蛋白片段(以及它们的核酸编码序列)的序列同一性已经被公开，并且详细的讨论可参见美国申请号20040121947和国际申请号PCT/USO2/34324(公开号WO03/039454)，其整体引入本文作为参考，用于所有目的。
“Memapsin-1”，如本文所用，是指被美国国家生物技术信息中心(″NCBI″)登录号NP_036237所确认的蛋白质(有时也称为“β-位点APP-裂解酶2”或“BACE-2”)和/或已经被公开并且在美国专利申请公开号20040121947和国际申请号PCT/USO2/34324(公开号WO 03/039454)中详细讨论的那些(其整体引入本文作为参考并用于所有目的)，包括保留了蛋白水解活性的其同系物、亚型和亚结构域。
“组织蛋白酶D”，如本文所用，是指由酶结构数据库亚类EC 3.4.23.5.所确认的蛋白质，包括保留了蛋白水解活性的其同系物、亚型和亚结构域。
“β-分泌酶位点”是被活性的memapsin 2或其活性片段所切割的氨基酸序列。特异的β-分泌酶位点已经在美国申请号20040121947和国际申请号PCT/USO2/34324(公开号WO 03/039454)中描述并进行详细讨论，其整体引入本文作为参考并用于所有目的，并且包括瑞典型突变序列和天然的β-淀粉样前体蛋白切割序列。因此，β-分泌酶抑制剂可以对其降低底物的β-分泌酶位点的水解的能力进行检测，所述底物例如β-淀粉样前体蛋白、β-淀粉样前体蛋白类似物或β-淀粉样前体蛋白片段。
“β-分泌酶抑制剂”指相对于不存在抑制剂时，能够降低memapsin-2的蛋白水解活性的化合物。
涉及本文的数值或参数的“约”，包括(和描述了)针对该数值或参数本身的变通方案。例如，涉及“约X”的描述包括了“X”的描述。
本文所用的术语“一种”是指一种或多种。
I.β-分泌酶抑制剂
一方面，本发明提供了抑制(即降低)β-分泌酶(memapsin 2)催化活性的化合物。这些化合物可以在本文中称为“本发明化合物”、“β-分泌酶抑制剂化合物”或“memapsin 2β-分泌酶抑制剂”。在这个方面，所述化合物或其可药用盐、异构体、异构体混合物、结晶形式、非结晶形式、水合物或溶剂化物，具有下式：
其中
A1是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
A2是取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的亚杂芳基；
X是-CH2-、-O-、-N(R8)-或-S(O)w-；或者其中X是-CH-或-N-，且是R6或R7的连接点；
L1和L5独立地是键、-N(R17)-、-S(O)q-或取代或未取代的亚烷基；
L4是键、-C(O)-、-N(R17)-、-S(O)q-或取代或未取代的亚烷基；
R2和R3独立地是氢、-S(O)2R11、-C(O)R12、-N(R8)R9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未 取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂芳烷基；
R4和R5独立地是氢、卤素、-OH、-NO2、-N(R8)R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂芳烷基；
R6和R7独立地是氢、卤素、-OH、-NO2、-N(R8)R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂芳烷基；
R8独立地是氢、-C(O)R13、-S(O)2R14、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂芳烷基；
R9独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂芳烷基；
R10独立地是-C(O)R13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂芳烷基；
R11独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代 的杂芳基或者取代或未取代的杂芳烷基，其中如果n是2，那么R11也可以是-NR15R16，并且如果n是1或2，那么R11不是氢；
R12和R13各自独立地是氢、-N(R18)R19、-OR19、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂芳烷基；
R14独立地是氢、-N(R18)R19、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂芳烷基；
R15、R16、R17、R18和R19各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂芳烷基；且
m、n、q和w各自独立地是0、1或2。
在这些实施方案的其中一些方案中，A1是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。在其他实施方案中，A1是取代或未取代的环烷基。在其他实施方案中，A1是取代或未取代的杂环烷基。在其他实施方案中，A1是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基(例如其中所述杂芳基在1、2、3、4或5位与L1连接和/或其中所述杂芳基在1、2、3、4和/或5位被取代)。在其他实施方案中，A1是取代或未取代的芳基(例如其中所述芳基在1、2、3、4和/或5位被取代)。在其他实施方案中，A1是取代或未取代的杂芳基。在其他实施方案中，A1是取代或未取代的C5-C7环烷基、取代或未取代的5-7元杂环烷基、取代或未取代的6-元芳基或取代或未取代的5-7元杂芳基。在其他实施方案中，A1是取代或未取代的5-元杂芳基。
在这些实施方案的其他一些方案中，A1是取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡喃基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噁二唑 基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的***基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的二氢噻吩并-吡唑基、取代或未取代的硫茚基、取代或未取代的咔唑基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的苯并噻吩基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的苯并***基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的苯并噁唑基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的异吲哚基、取代或未取代的吖啶基、取代或未取代的苯并异噁唑基(benzoisazolyl)、取代或未取代的二甲基乙内酰脲、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡咯啉基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的二氮杂 
基、取代或未取代的氮杂 
基、取代或未取代的硫杂 
基、取代或未取代的哌啶基或取代或未取代的氧杂 
基。
在这些实施方案的其他一些方案中，A1是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻唑基(例如取代或未取代的2-噻唑基或取代或未取代的4-噻唑基，例如2-(4-取代的)噻唑基或4-(2-取代的)噻唑基)、取代或未取代的噁唑基(例如取代或未取代的2-噁唑基或取代或未取代的4-噁唑基，例如2-(4-取代的)噁唑基或4-(2-取代的)噁唑基)、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的噁二唑基或取代或未取代的呋喃基。在其他实施方案中，A1是取代或未取代的噻唑基(例如取代或未取代的2-噻唑基或取代或未取代的4-噻唑基，例如2-(4-取代的)噻唑基或4-(2-取代的)噻唑基)、取代或未取代的噁二唑基或取代或未取代的噁唑基(例如取代或未取代的2-噁唑基或取代或未取代的4-噁唑基，例如2-(4-取代的)噁唑基或4-(2-取代的)噁唑基)。在其他实施方案中，A1是取代或未取代的吡啶基(例如取代或未取代的3-吡啶基、例如3-(5-取代的)吡啶基)。在其他实施方案中，A1是取代或未取代的苯基(例如3-取代的苯基)。在其他实施方 案中，A1是取代或未取代的噻唑基(例如取代或未取代的2-噻唑基或取代或未取代的4-噻唑基，例如2-(4-取代的)噻唑基或4-(2-取代的)噻唑基)。在其他实施方案中，A1是取代或未取代的噁唑基。在其他实施方案中，A1是取代或未取代的噁二唑基。在其他实施方案中，A1是取代或未取代的咪唑基。在其他实施方案中，A1是取代或未取代的吡唑基。在其他实施方案中，A1是取代或未取代的异噁唑基。在其他实施方案中，A1是取代或未取代的嘧啶基。在其他实施方案中，A1是取代或未取代的呋喃基。在其他实施方案中，A1是取代或未取代的吡喃基。
在一些实施方案中，A1上的取代基包括C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基)或C1-C6烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，其中每个C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被1-3个卤素取代(例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F、OCHF2)。在其他实施方案中，R4是苯基，被一个或多个-OCH3取代。在其他实施方案中，R4是吡啶基，被一个或多个-OCH3取代。在一些实施方案中，A1被甲基取代(例如在A1的1、2、3或4位)。
在这些实施方案的其中一些方案中，A2是取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基。在其他实施方案中，A2是取代或未取代的亚苯基、取代或未取代的亚吡啶基、取代或未取代的亚噁唑基、取代或未取代的亚噻唑基、取代或未取代的亚吡唑基、取代或未取代的亚吡喃基或取代或未取代的亚呋喃基。
在这些实施方案的其中一些方案中，A2具有下式：
其中
R20、R21和R22独立地是氢、-N(R24)R25、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代 的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳烷基；且
Y各自独立地是-N＝或-C(R23)＝，其中R23是氢、卤素、-NO2、-N(R24)R25、-OR26、-S(O)tR27或-C(O)R28、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳烷基；
其中t是0-2的整数；
R24和R25独立地是氢、-C(O)R29或-S(O2)R30、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳烷基；
其中R29独立地是氢、-N(R31)R32或-OR33、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳烷基；
其中R31、R32和R33独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳烷基；且
R30是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳烷基；
R26是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳烷基；
R27是-N(R34)R35、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取 代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳烷基；
其中R34和R35独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳烷基；且
R28是-OR36、-N(R37)R38、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳烷基；
其中R36、R37和R38独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳烷基。
在这些实施方案的其他一些方案中，A2具有式：
其中R20、R21和R22如上文所定义。
在这些实施方案的其他一些方案中，A2具有式：
其中R20、R21和R22如上文所定义。
在这些实施方案的其他一些方案中，A2具有式：
其中R20、R21和R22如上文所定义。
在这些实施方案的其中一些方案中，A2具有式：
其中R20、R21和R22如上文所定义。
在这些实施方案的其他一些方案中，A2具有式：
其中R20、R21和R22如上文所定义。
在这些实施方案的其他一些方案中，A2具有式：
其中R20、R21和R22如上文所定义。
在这些实施方案的其他一些方案中，A2具有式：
其中R20和R22如上文所定义。
在这些实施方案的其中一些方案中，Y是-C(R23)＝。在其他实施方案中，Y是-N＝。
在这些实施方案的其中一些方案中，R23是氢、-N(R24)R25、-OR26、-S(O)tR27或-C(O)R28。在其他实施方案中，R23是氢或-N(R24)R25。在其他实施方案中，R23是氢。在其他实施方案中，R23是-N(R24)R25。在其他实施方案中，R23是-OR26。在其他实施方案中，R23是-S(O)tR27。在其他实施方案中，R23是-C(O)R28。在其他实施方案中，R23是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳烷基。
在这些实施方案的其他一些方案中，R23是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。在其他实施方案中，R23是取代或未取代的烷基。在其他实施方案中，R23是取代或未取代的C1-C6烷基。在其他实施方案中，R23是取代或未取代的环烷基。在其他实施方案中，R23是取代或未取代的杂环烷基。在其他实施方案中，R23是甲基。在其他实施方案中，R23是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳烷基。在其他实施方案中，R23是取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳烷基。在其他实施方案中，R23是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在其他实施方案中，R23是取代或未取代的芳基。在其他实施方案中，R23是取代或未取代的杂芳基。
在这些实施方案的其他一些方案中，R23是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的嘧啶基或取代或未取代的呋喃基。在其他实施方案中，R23是取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁 二唑基或取代或未取代的噁唑基。在其他实施方案中，R23是取代或未取代的苯基。在其他实施方案中，R23是取代或未取代的吡啶基。在其他实施方案中，R23是取代或未取代的噻唑基。在其他实施方案中，R23是取代或未取代的噁唑基。在其他实施方案中，R23是取代或未取代的噁二唑基。在其他实施方案中，R23是取代或未取代的咪唑基。在其他实施方案中，R23是取代或未取代的吡唑基。在其他实施方案中，R23是取代或未取代的异噁唑基。在其他实施方案中，R23是取代或未取代的嘧啶基。在其他实施方案中，R23是取代或未取代的呋喃基。在其他实施方案中，R23是取代或未取代的2-噻唑基。在其他实施方案中，R23是取代或未取代的2-噁唑基。
在这些实施方案的其中一些方案中，R24和R25独立地是氢、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基。在其他实施方案中，R24和R25独立地是氢或取代或未取代的烷基。在其他实施方案中，至少一个R24和R25是氢。在其他实施方案中，R24和R25是氢。在其他实施方案中，至少一个R24和R25是取代或未取代的烷基。在其他实施方案中，R24和R25独立地是取代或未取代的烷基。在其他实施方案中，至少一个R24和R25是甲基。在其他实施方案中，R24和R25独立地是氢、取代或未取代的烷基、-C(O)R29或-S(O2)R30。在其他实施方案中，R24和R25中的一个是-C(O)R29或-S(O2)R30。在其他实施方案中，R24和R25中的一个是-C(O)R29。在其他实施方案中，R24和R25中的一个是-S(O2)R30。在其他实施方案中，R29独立地是氢、取代或未取代的烷基、-N(R31)R32或-OR33。在其他实施方案中，R29独立地是氢或取代或未取代的烷基。在其他实施方案中，R29是氢。在其他实施方案中，R29独立地是取代或未取代的烷基。在其他实施方案中，R29是甲基。在其他实施方案中，R29独立地是-N(R31)R32或-OR33。在其他实施方案中，R29是-N(R31)R32。在其他实施方案中，R29是-OR33。
在这些实施方案的其中一些方案中，R31、R32和R33独立地是氢或取代或未取代的烷基。
在这些实施方案的其中一些方案中，R30是氢、取代或未取代的烷基。 在其他实施方案中，R30是取代或未取代的烷基。在其他实施方案中，R30是甲基。
在这些实施方案的其中一些方案中，R20、R21和R22独立地是氢或取代或未取代的C1-C10烷基。在其他实施方案中，R20、R21和R22独立地是氢或取代或未取代的C1-C6烷基。在其他实施方案中，至少一个R20、R21和R22是氢。在其他实施方案中，R20、R21和R22是氢。
在这些实施方案的其中一些方案中，R22是氢。在其他实施方案中，R22是氢；且R20和R21独立地是氢或取代或未取代的C1-C6烷基。在其他实施方案中，R22是氢；且R20和R21独立地是氢或甲基。在其他实施方案中，R22是氢且R20和R21中的一个是甲基。
在这些实施方案的其他一些方案中，至少一个R20、R21或R22是-N(R24)R25。在其他实施方案中，R20是-N(R24)R25。在其他实施方案中，R21是-N(R24)R25。在其他实施方案中，R22是-N(R24)R25。
在一些实施方案中，R20是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在其他实施方案中，R20是取代或未取代的芳基。在其他实施方案中，R20是取代或未取代的杂芳基。在其他实施方案中，R20是取代或未取代的C5-C7环烷基、取代或未取代的5-7元杂环烷基、取代或未取代的6元芳基或取代或未取代的5-7元杂芳基。
在一些实施方案中，R20是取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的***基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的二氢噻吩并-吡唑基、取代或未取代的硫茚基、取代或未取代的咔唑基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的苯并噻吩基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的苯并***基、取代或未取代的苯并 噻唑基、取代或未取代的苯并噁唑基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的异吲哚基、取代或未取代的吖啶基、取代或未取代的苯并异噁唑基、取代或未取代的二甲基乙内酰脲、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡咯啉基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的二氮杂 基、取代或未取代的氮杂 
基、取代或未取代的硫杂 
基、取代或未取代的哌啶基或取代或未取代的氧杂 
基。在其他实施方案中，R20是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的嘧啶基或取代或未取代的呋喃基。在其他实施方案中，R20是取代或未取代的吡啶基或取代或未取代的苯基。在其他实施方案中，R20是取代或未取代的吡啶基。在其他实施方案中，R20是取代或未取代的苯基。
在这些实施方案的其中一些方案中，X是-CH2-、-O-、-N(R8)-或-S(O)w-。在其他实施方案中，X是-CH2-。在其他实施方案中，X是-O-。在其他实施方案中，X是-N(R8)-。在其他实施方案中，X是-S(O)w-。
在这些实施方案的其中一些方案中，R6和R7独立地是氢、卤素、-OR10、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在其他实施方案中，R6和R7独立地是氢、-OR10或取代或未取代的烷基。在其他实施方案中，R6和R7独立地是氢或取代或未取代的烷基。在其他实施方案中，R6和R7独立地是氢或-OR10。在其他实施方案中，R6和R7独立地是氢或-OCH3。在其他实施方案中，至少一个R6和R7是氢。在其他实施方案中，R6和R7是氢。在其他实施方案中，至少一个R6和R7独立地是-OR10。在其他实施方案中，至少一个R6和R7独立地是-OMe。
在这些实施方案的其中一些方案中，R8是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基 或取代或未取代的杂芳基。在其他实施方案中，R8是氢或取代或未取代的烷基。在其他实施方案中，R8是氢或取代或未取代的环烷基。在其他实施方案中，R8是氢。在其他实施方案中，R8是-C(O)R13或-S(O)2R14。在其他实施方案中，R8是-C(O)R13。在其他实施方案中，R8是-S(O)2R14。
在这些实施方案的其中一些方案中，R2是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳烷基。在其他实施方案中，R2是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的环烷基-烷基。在其他实施方案中，R2是氢或取代或未取代的烷基。在其他实施方案中，R2是氢或取代或未取代的C1-C6烷基。在其他实施方案中，R2是氢。在其他实施方案中，R2是取代或未取代的C1-C6烷基。在其他实施方案中，R2是甲基。
在这些实施方案的其中一些方案中，R3是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基-烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳烷基。在其他实施方案中，R3是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的环烷基-烷基。在其他实施方案中，R3是氢或取代或未取代的烷基。在其他实施方案中，R3是氢或取代或未取代的C1-C6烷基。在其他实施方案中，R3是氢。在其他实施方案中，R3是取代或未取代的C1-C6烷基。在其他实施方案中，R3是甲基。
在这些实施方案的其中一些方案中，R4是氢。在其他实施方案中，R4是-C(O)R12。在其他实施方案中，R4是取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基。在其他实施方案中，R4是取代或未取代的烷基。在其他实施方案中，R4是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。在其他实施方案中，R4是取代或未取代的环烷基。在其他实施方案中，R4是取代或未取代的杂环烷基。在其他实施方案中，R4是取代或未取代的芳基或取 代或未取代的杂芳基。在其他实施方案中，R4是取代或未取代的芳基。在其他实施方案中，R4是取代或未取代的杂芳基。在其他实施方案中，R4是取代或未取代的C5-C7环烷基、取代或未取代的5-7元杂环烷基、取代或未取代的6元芳基或取代或未取代的5-7元杂芳基。
在这些实施方案的其他一些方案中，R4是取代或未取代的苯基(例如3-取代的苯基)、取代或未取代的吡唑基(例如取代或未取代的3-吡唑基、取代或未取代的4-吡唑基或取代或未取代的5-吡唑基，例如3-(5-取代的)吡唑基、4-(1-取代的)吡唑基或5-(3-取代的)吡唑基)、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的异噁唑基(例如取代或未取代的3-异噁唑基或取代或未取代的5-异噁唑基，例如3-(5-取代的)异噁唑基或3-(5-取代的)异噁唑基)、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噁唑基(例如取代或未取代的2-噁唑基或取代或未取代的4-噁唑基，例如2-(4-取代的)噁唑基或4-(2-取代的)噁唑基)、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡啶基(例如取代或未取代的3-吡啶基、例如3-(5-取代的)吡啶基)、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的噻唑基(例如取代或未取代的2-噻唑基或取代或未取代的4-噻唑基，例如2-(4-取代的)噻唑基或4-(2-取代的)噻唑基)、取代或未取代的***基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的二氢噻吩并-吡唑基、取代或未取代的硫茚基、取代或未取代的咔唑基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的苯并噻吩基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的苯并***基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的苯并噁唑基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的异吲哚基、取代或未取代的吖啶基、取代或未取代的苯并异噁唑、取代或未取代的二甲基乙内酰脲、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡咯啉基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的二氮杂 
基、取代或未取代的氮杂 基、取代或未取代的硫杂 基、取代或未取代的哌啶基或取代或未取代的氧杂 
基。在其他实 施方案中，R4是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的嘧啶基或取代或未取代的呋喃基。在其他实施方案中，R4是取代或未取代的吡啶基或取代或未取代的苯基。在其他实施方案中，R4是取代或未取代的吡啶基。在其他实施方案中，R4是取代或未取代的苯基。
在这些实施方案的其他一些方案中，R4是苯基(例如3-取代的苯基或3，5-二取代苯基)或吡啶基(例如3-吡啶基，例如3-(5-取代的)吡啶基)，其被一个或多个选自卤素(例如F、Cl、Br、I)、氰基、酰氨基(例如甲酰胺)、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基取代；且其中C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自任选地被1-3个卤素(例如氟)取代。在其他实施方案中，R4是苯基，其被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代(例如在3位和/或在5位)；且其中C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自任选地被1-3个卤素(例如氟)取代。在其他实施方案中，R4是吡啶基(例如3-吡啶基，例如3-(5-取代的)吡啶基)，其被C1-C6烷基(例如异丙基、异丁基)或C1-C6烷氧基取代；且其中C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自任选地被1-3个卤素(例如氟)取代。在其他实施方案中，R4是苯基(例如3-取代的苯基或3，5-二取代苯基)或吡啶基(例如3-吡啶基，例如3-(5-取代的)吡啶基)，其被一个或多个选自-CF3、-CHF2和-CH2F的基团取代。在其他实施方案中，R4是苯基，其被一个或多个选自-CF3、-CHF2和-CH2F的基团取代(例如在3位和/或5位取代)。在其他实施方案中，R4是吡啶基(例如3-吡啶基，例如3-(5-取代的)吡啶基)，其被选自-CF3、-CHF2和-CH2F的基团取代。在其他实施方案中，R4是苯基(例如3-取代的苯基或3，5-二取代苯基)或吡啶基(例如3-吡啶基，例如3-(5-取代的)吡啶基)，其被一个或多个-OCH3取代。在其他实施方案中，R4是苯基，其被一个或多个-OCH3取代(例如在3位或5位取代)。在其他实施方案中，R4是吡啶基，其被一个或多个-OCH3取代。
在这些实施方案的其中一些方案中，R5是氢。在其他实施方案中，R5是取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基。在其他实施方案中，R5 是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在其他实施方案中，R5是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。在其他实施方案中，R5是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在其他实施方案中，R5是取代或未取代的芳基。在其他实施方案中，R5是取代或未取代的杂芳基。在其他实施方案中，R5是苯基。在其他实施方案中，R5是苯基，其任选地被一个或多个卤素取代。在其他实施方案中，R5是苯基，其任选地被一个或多个氟取代。在其他实施方案中，R5是二氟苯基。在其他实施方案中，R5是3，5-二氟苯基。
在这些实施方案的其中一些方案中，L1是键或取代或未取代的亚烷基。在其他实施方案中，L1是-N(R17)-、-S(O)q-或取代或未取代的亚烷基。在其他实施方案中，L1是-N(R17)-或-S(O)q-。在其他实施方案中，L1是-N(R17)-。在其他实施方案中，L1是-S(O)q-。在其他实施方案中，L1是键。在其他实施方案中，L1是取代或未取代的亚烷基。在其他实施方案中，L1是取代或未取代的C1-C6亚烷基。在其他实施方案中，L1是未取代的C1-C6亚烷基。在其他实施方案中，L1是亚甲基.
在这些实施方案的其中一些方案中，L4是键或取代或未取代的亚烷基。在其他实施方案中，L4是-N(R17)-、-S(O)q-或取代或未取代的亚烷基。在其他实施方案中，L4是-N(R17)-或-S(O)q-。在其他实施方案中，L4是-N(R17)-。在其他实施方案中，L4是-S(O)q-。在其他实施方案中，L4是键。在其他实施方案中，L4是-C(O)-。在其他实施方案中，L是取代或未取代的亚烷基。在其他实施方案中，L4是取代或未取代的C1-C6亚烷基。在其他实施方案中，L4是未取代的C1-C6亚烷基。在其他实施方案中，L4是支链的未取代C2-C6亚烷基。在其他实施方案中，L4是甲基亚甲基。在其他实施方案中，L4是亚甲基。
在这些实施方案的其中一些方案中，L5是键或取代或未取代的亚烷基。在其他实施方案中，L5是键。在其他实施方案中，L5是取代或未取代的亚烷基。在其他实施方案中，L5是取代或未取代的C1-C6亚烷基。在其他实 施方案中，L5是未取代的C1-C6亚烷基。在其他实施方案中，L5是亚甲基。
在这些实施方案的其中一些方案中，m是0、1或2。在其他实施方案中，m是1或2。在其他实施方案中，m是0。在其他实施方案中，m是1。在其他实施方案中，m是2。
在这些实施方案的其中一些方案中，w是0或2。在其他实施方案中，w是0。在其他实施方案中，w是2。
在这些实施方案的其中一些方案中，n是0或2。在其他实施方案中，n是1或2。在其他实施方案中，n是0。在其他实施方案中，n是1。在其他实施方案中，n是2。
在这些实施方案的其中一些方案中，q是0或2。在其他实施方案中，q是1或2。在其他实施方案中，q是0。在其他实施方案中，q是1。在其他实施方案中，q是2。
在一些实施方案中，本发明包括式I的化合物，其中A1是取代或未取代的杂芳基(例如取代或未取代的5元杂芳基)；A2是取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基；X是-CH2-；L1是键；L4和L5独立地是取代或未取代的亚烷基；R2和R3独立地是氢或取代或未取代的烷基；R4和R5独立地是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R6和R7是氢；且m是1。
在一些实施方案中，本发明包括式I的化合物，其中A1是取代或未取代的噻唑基(例如2-噻唑基)；A2是取代或未取代的苯基，X是-CH2-；L1是键；L4和L5独立地是取代或未取代的亚烷基(例如亚甲基)；R2和R3是氢；R4是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R5是取代或未取代的芳基；R6和R7是氢；且m是1。
在一些实施方案中，本发明包括式I的化合物，其中A1是2-噻唑基；
A2是 
或 
X是-CH2-；L1、L4和L5是亚甲基；R2和R3是氢；R4是取代或未取代的吡啶基(例如取代或未取代的3-吡啶基， 例如3-(5-取代的)吡啶基，例如3-(5-氟代烷基)吡啶基)或取代或未取代的苯基(例如3-取代的苯基，例如3-氟代烷基苯基)；R5是苯基；R6和R7是氢；且m是1。
在一些实施方案中，本发明包括具有下式的式I化合物：
在式(II)中，A1、A2、X、L1、L4、L5、R2、R3、R4、R5、R6、R7和m如上文讨论的式(I)中所定义。
在一些实施方案中，本发明化合物包括表1的任何一种、任何组合或全部的化合物。
A.载体部分
在美国申请号20040121947和国际申请号PCT/USO2/34324(公开号WO 03/039454)(它们整体引入本文作为参考并用于所有目的)中，带有或不带载体部分的电子等排体β-分泌酶抑制剂在表达人淀粉样前体蛋白的瑞典型突变的tg2576小鼠中显示出有效地减少Aβ的产生(Hsiao，K.，等人，Science 274，99-102(1996))。因此，本领域技术人员应当理解，本发明的化合为可以以带有或不带载体部分的形式施用。
“载体部分”，如本文所用，是指与本发明的β-分泌酶抑制剂化合物共价或非共价连接的化学部分，其增强化合物通过血脑屏障(BBB)的能力。本发明的β-分泌酶抑制剂可以通过共价相互作用(例如肽键)或非共价相互作用(例如离子键、氢键、范德华力)连接或缀合于载体部分。共价连接的载体部分可以连接于本发明化合物的任何适宜位点(例如羟基基团、氨基基团、巯基基团、羧酸酯基团)。在本发明化合物上可以使用一个或多个载体部分。化合物上的多个载体部分可以是相同的(例如多个肽基载体部分)，或是不同的(例如亲脂性载体部分和肽基载体部分)。本发明化合物上的多 个载体部分的连接可以是相同的(例如都是共价连接)，或是不同的(例如一个是共价连接，另一个是非共价连接)。
血脑屏障是存在于脑的细胞外液和毛细血管腔的血液之间的通透性屏障。该屏障源于脑和其他组织中的毛细血管之间的结构差异。脑微血管的结构差异的最大特点在于内皮细胞间的紧密连接部。这些特化的紧密连接部产生了非常高的透过内皮细胞的电阻，为1500-2000ohms/cm2，相比而言，在脑外存在的毛细血管内皮细胞的电阻为3-33ohms/cm2，因此降低了在其他器官中可见的基于水的透过细胞的扩散(Brightman，M.inBradbury MWB(ed.)Physiology and Pharmacology of the blood-brainbarrier.Handbook of experimental pharmacology 103，Springer-Verlag，Berlin，(1992)；Lo，E.H.，等人，Brain Res.Rev.，38：140-148，(2001))。因此，在一些实施方案中，本发明化合物与载体部分共价连接(在上式中以符号Y表示)。
任何适宜的载体部分都可用于本发明。可用的载体部分包括例如亲脂性载体部分、酶底物载体部分、肽基载体部分和纳米粒载体部分。载体部分也可包含通过磷酸酯或脂质-酯或其他可水解的键与化合物相连的寡糖单位或其他分子，所述可水解的键是被糖苷酶、磷酸酶、酯酶、脂肪酶或溶酶体和胞内体中的其他水解酶所裂解的。载体部分可以包含胍、氨基和咪唑官能团。
1.亲脂性载体部分
亲脂性载体部分增加化合物总体的亲脂性，从而帮助通过BBB。亲脂性可以使用任何本领域已知的适宜方法进行定量。例如，可以测量在辛醇和水之间的分配系数(log Po/w)，从而表明亲脂性的程度。在一些实施方案中，亲脂性载体部分具有1.5-2.5的log Po/w。亲脂性载体部分在本领域中众所周知，并且详细地讨论于例如Lambert，D.M.，Eur J Pharm Sci.，11：S15-27(2000)。用于增加化合物亲脂性的示例性的亲脂性载体部分包括修饰和未修饰的甘油二酯、脂肪酸和磷脂。
一些亲脂性载体部分在穿过BBB后经历了酶介导的氧化，导致载体部分的亲水性的膜不通透形式仍然被捕获在BBB之后(Bodor等人，Pharmacol Ther 76：1-27(1997)；Bodor等人，American Chemical Society，Washington，DC pp317-337(1995)；Chen等人，J Med Chem 41：3773-3781(1998)；Wu等人，J Pharm Pharmacol 54：945-950(2002))。经历了酶介导的氧化的示例性的亲脂性载体部分包括1，4-二氢葫芦巴碱(Palomino等人，JMed Chem，32：622-625(1989))；烷基膦酸酯载体部分，其被成功地用于转运睾酮和齐多夫定通过血脑屏障(Somogyi，G.，等人，Int J Pharm，166：15-26(1998))；以及亲脂性的二氢吡啶载体部分，其经过酶促氧化为离子的吡啶鎓盐(Bodor等人，Science，214(18)：1370-1372(1981))。
2.肽基载体部分
肽基载体部分是部分或全部由肽(包括多肽、蛋白质、抗体和抗体片段)组成的部分，用于帮助将化合物转运通过BBB(Wu等人，J Clin Invest100：1804-1812(1997)；美国专利号4,801,575；Pardridge等人，Adv DrugDeliv Rev，36：299-321(1999))。
肽基载体部分可以与特定的肽转运***、受体或配体相互作用，其靶向于BBB的内皮细胞上的相应的配体或受体。特定的转运***可包括载体介导的或受体介导的透过BBB的转运(美国专利申请号20040110928)。示例性的肽基载体部分包括胰岛素(Pardridge等人，Nat Rev Drug Discov，1：131-139(2002))；小肽，例如脑啡肽、促甲状腺激素释放激素、精氨酸-加压素(Bergley，J Pharm Pharmacol，48：136-146(1996))，Banks等人，Peptides，13：1289-1294(1992))，Han等人，AAPS Pharm.Si.，2：E6(2000))；嵌合肽，例如在WO-A-89/10134中所述的那些；氨基酸衍生物，例如美国专利申请号20030216589中公开的那些；tat肽(Schwarze，S.R.，等人，Science 285：1569-1572(1999)；聚精氨酸肽(Wender，P.A.，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：13003-13008(2000))；***-1；***-2；转铁蛋白；瘦素；低密度脂蛋白(Pardridge，Nat.Rev.Drug Discov. 1：131-139(2002)；Colma等人，Pharm.Res.17：266-274(2000)；Pardridge，Endocrine Rev，7：314-330(1986)；Golden，等人，J Clin Invest，99：14-18(1997)；Bickel等人，Adv.Drug Deliv.Rev.46(1-3)：247-79(2001))；和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)(美国专利申请号20040102369)。
美国申请号20040121947和国际申请号PCT/USO2/34324(公开号WO03/039454)公开了细胞与发荧光的tat-缀合的电子等排的β-分泌酶抑制剂一起孵育的共焦显微图，其显示了细胞内的不均匀分布。某些高荧光强度与胞内体和溶酶体的胞内多孔结构结合。这说明tat载体部分可能被溶酶体或胞内体中的蛋白酶所修饰，导致抑制剂不能离开溶酶体或胞内体的区室。溶酶体和胞内体含有很多蛋白酶，包括水解酶，例如组织蛋白酶A、B、C、D、H和L。其中一些是内切肽酶，例如组织蛋白酶D和H。其他是外切肽酶，例如组织蛋白酶A和C，而组织蛋白酶B同时具有内切和外切肽酶活性。这些蛋白酶的特异性足够广泛，能从抑制剂化合物中水解tat肽，因此将载体肽从电子等排的抑制剂中水解掉。因此，已经显示，tat和其他载体肽可以特别地用于将电子等排的抑制剂特异性地递送到溶酶体和胞内体。当通过例如注射的方式向哺乳动物施用时，所述缀合的化合物将穿透细胞并透入溶酶体和胞内体内部。接着，溶酶体和胞内体中的蛋白酶水解tat，从而阻止其从溶酶体和胞内体中逸出。
载体肽可以是tat或其他可被溶酶体和胞内体的蛋白酶水解的碱性肽，例如聚L-精氨酸。可以安装上对溶酶体和胞内体的蛋白酶切割敏感的特异性肽键，从而帮助从抑制剂中除去载体化合物。例如，二肽Phe-Phe、Phe-Leu、Phe-Tyr等可被组织蛋白酶D切割。
在一个实施方案中，肽基载体分子包括阳离子官能团，例如tat-肽(Schwarze，S.R.，等人，Science 285：1569-1572(1999))，或9个精氨酸残基(Wender，P.A.，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：13003-13008(2000))。可用的阳离子官能团包括例如胍、氨基和咪唑官能团。因此，阳离子官能团也包括氨基酸侧链，例如赖氨酸、精氨酸和组氨酸残基的侧链。在一些实施方案中，肽基载体分子可以包括1-10个阳离子官能团。当本发明化合 物与载体部分缀合或连接时，所得缀合物在本文中可以称为“载体肽-抑制剂”缀合物或“CPI”。CPI缀合物可以向体外样品或者哺乳动物施用，从而充当本发明化合物进入体外样品或者哺乳动物的细胞中的转运载体。载体部分和CPI缀合物可导致本发明化合物有效透过细胞和血脑屏障从而抑制memapsin 2裂解APP并继而生成Aβ的能力增强。
吸附引发的胞吞转运作用(AME)提供了肽基载体部分可以穿过BBB的另一种机制。AME不同于其他形式的胞吞转运作用，所述的其他胞吞转运作用中载体部分最初结合于腔质膜，而AME是通过与阴离子部位的静电相互作用或与糖残基的特异性相互作用来介导的。经AME的摄入可通过载体部分的C末端结构和碱性来决定。示例性的吸附性肽基载体部分包括具有碱性等电点的肽和蛋白质(阳离子蛋白)和一些外源凝集素类(糖蛋白结合蛋白)。参见Tamai，I.，等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.280：410-415(1997)；Kumagai，A.K.，等人，J.Biol.Chem.262：15214-15219(1987)。
肽基载体部分还包括抗体载体部分。抗体载体部分是包含抗体或其片段的载体部分。通常，抗体或抗体片段是单克隆抗体或源自单克隆抗体。抗体载体部分结合于细胞受体或脑毛细血管内皮细胞的腔表面上表达的转运蛋白(美国专利申请号20040101904)。示例性的抗体或其片段包括MAb83-14，其结合于人胰岛素受体(Pardridge等人，Pharm Res.12：807-816(1995))；抗转铁蛋白抗体(Li，J.Y.，等人，Protein Engineering 12：787-796(1999))；和模拟已知能穿过上述BBB的内源性蛋白或肽的单克隆抗体。
3.纳米粒载体部分
纳米粒载体部分是固态胶体载体，通常直径或长度小于1微米。化合物可以被包囊、吸附或共价连接到纳米粒载体部分的表面。纳米粒载体部分已经被成功地用于递送多种化合物到脑内，包括六肽dalagrin，其是一种脑啡肽类似物；洛哌丁胺；筒箭毒碱；和多柔比星(Ambikanandan，等人，J.Pharm Pharmaceut Sci 6(2)：252-273(2003))。除了帮助转运到脑中以外，非离子型去污剂例如聚山梨酯80(其可用于包被纳米粒)也可用于抑制流出 泵。Zordan-Nudo，T.，等人，Cancer Res，53：5994-6000(1993)。制备纳米粒载体部分的示例性材料包括聚氰基丙烯酸烷基酯(PACA)(Bertling等人，Biotechnol.Appl.Biochem.13：390-405(1991))；聚氰基丙烯酸丁酯(PBCA)(Chavany等人，Pharm.Res.9：441-449(1992))；聚氰基丙烯酸丁酯，将肽-药物复合物吸附在表面上并用聚山梨酯80包被(Kreuter，J.，等人，BrainRes，674：171-174(1995)，Kreuter，J.，Adv Drug Deliv Rev，47：65-81，(2001)，Kreuter，J.，Curr Med Chem，2：241-249(2002))；聚氰基丙烯酸异己酯(PIHCA)(Chavany等人，Pharm.Res.11：1370-1378(1994))；聚氰基丙烯酸己酯(PHCA)(Zobel等人，A ntisense Nucleic Acid Drug Dev.7：483-493(1997))；聚乙二醇化的聚氰基丙烯酸酯(Pilar，C.，等人，Pharm Res 18(8)：1157-1166(2001))。
4.连接体部分
连接体部分可用于将载体部分与本发明的β-分泌酶抑制剂连接。例如，使用聚合物技术(例如聚乙二醇化)以及连接体分子来引入长的间隔臂，可以防止化合物和载体之间的空间位阻(Yoshikawa，T.，等人，J PharmacolExp Ther，263：897-903，1992)。连接体部分可以是可裂解的或不可裂解的。
可裂解的连接体分子包括可裂解部分。任何适宜的可裂解部分都可用于本发明，包括例如磷酸酯、酯、二硫键等。可裂解部分还包括能够被生物学酶，例如肽酶、糖苷酶、磷酸酶、酯酶、脂肪酶或其他水解酶所裂解的那些部分。可裂解的连接体分子特别是用于当载体部分干扰了化合物的生物学活性时。示例性的可裂解的连接体分子包括N-琥珀酰亚胺基-3-2-吡啶基联硫基丙酸盐(SPDP)或N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)。
不可裂解的连接体分子是包括将载体部分通过对生物学条件和酶通常是稳定的连接方式连接到化合物的那些分子。不可裂解的连接体分子通常用在载体部分不干扰化合物的生物学活性时。示例性的不可裂解的连接体分子包括硫醚(例如间-马来酰亚胺基苯甲酰基N-羟基琥珀酰亚胺酯(MBS))；酰胺(例如N-羟基琥珀酰亚胺(NHS-XX-)；扩展的酰胺(例如N- 羟基琥珀酰亚胺聚乙二醇(NHS-PEG)；和扩展的酰肼连接(例如酰肼-PEG-生物素-)；抗生物素蛋白-生物素；和PEG连接体(Ambikanandan等人，J.Pharm Pharmaceut Sci 6(2)：252-273(2003)；Pardridge，Adv Drug DelivRev，36：299-321(1999)；美国专利号6,287,792)。
II.一般合成方法
通过普遍公知的合成方法的合适组合来合成本发明化合物。合成本发明化合物中有用的技术对于相关领域技术人员来说是显而易见且可以实施的。提供下文的讨论是为了说明制备本发明化合物所可以提供使用的多种方法中的某些方法。然而，该讨论不意味着限定用于制备本发明化合物的反应范围或反应次序。
借助合成N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺(1)来说明本发明化合物的合成方法：
其显示于下面的流程1：
合成环胺1a和部分被保护的间苯二甲酸1b(以及本发明的变通方案的相关结构单元)的方法在下文实施例部分详细描述。对应的间苯二酰胺可以例如通过将仲胺1a与部分被保护的间苯二甲酸1b用亚硫酰氯(SOCl2)偶联，然后在碱性条件(例如LiOH)下酯水解，产生Ic。
用合适的胺1e处理Boc保护的环氧化物1d，然后在酸性条件下除去Boc保护基团，得到氨基醇结构单元1f。
或者，如下文实施例所示，环氧化物例如1d可以与合适的醛偶联，产生对应的氨基醇。此处是使用氨来使环氧化物开环，产生伯胺，其随后与所需的醛在还原氨化条件下(例如NaBH3CN或NaB(OAc)3H，然后加入酸)偶联，产生所需片段。
1f与片段1c的标准酰胺偶联使用常规偶联剂(例如EDCI和HOBt)在碱性条件下进行，得到所需的抑制剂，例如1。
如下文实施例部分所述，某些本文的抑制剂化合物可以通过以可选择的次序组合所述片段来进行合成。例如，某些抑制剂化合物可以通过将羟基胺片段(例如上述1f)与间苯二甲酸片段(例如1b)偶联，然后与仲胺(例如 片段1a)偶联来产生。偶联不同片段来合成所述化合物的次序可以由本领域技术人员使用本文所提供的教导而容易地进行确定。
III.β-分泌酶抑制剂活性
为了开发有用的β-分泌酶抑制剂，可以在体外鉴定能够选择性降低memapsin 2催化活性的候选抑制剂，并随后对它们降低Aβ生成的能力进行检测。抑制剂化合物的活性可以使用本领域已知的方法和/或本文提供的方法进行检验。
降低memapsin 2催化活性的化合物可以使用重组的或天然存在的生物学活性memapsin 2进行鉴定和检验。Memapsin 2可以在体外分离的天然细胞中发现，或者在细胞中共表达或表达。可以在抑制剂存在下测定memapsin 2相对于不存在抑制剂的条件下催化活性的降低，使用本领域已知的多种方法。
例如，可以检测化合物在memapsin 2存在下对其造成肽的β-分泌酶位点可检测的降低的能力。这些数据可以表示为例如Ki、表观Ki、Vi/Vo或抑制百分比。Ki是抑制平衡常数，表明化合物抑制特定酶(例如memapsin2、memapsin 1和/或组织蛋白酶D)的能力。数值上较低的Ki值说明本发明化合物对酶更高的亲和力。Ki值不依赖于底物，是从表观Ki转化而来。
表观Ki是在底物存在下根据已建立的技术测定的(参见，例如Bieth，J.，Bayer-Symposium V：Proteinase Inhibitors，pp.463-469，Springer-Verlag，Berlin(1994))。表观Ki的标准误差是来自于采用公知技术在不同的本发明化合物浓度(例如约10nM到约1000nM)下测定的Vi/Vo数据的非线性回归的误差(参见，例如Bieth，J.，Bayer-Symposium V：Proteinase Inhibitors，pp.463-469，Springer-Verlag，Berlin(1994)，Ermolieff，J.，等人，Biochemistry39：12450-12456(2000)，它们的内容整体引入本文作为参考)。Vi/Vo描述了在抑制剂存在(Vi)或不存在(Vo)时酶对底物的起始转化速率(Ermolieff，等人，Biochemistry 40：12450-12456(2000))。Vi/Vo值为1.0，表明化合物在该检测浓度下对酶没有抑制。Vi/Vo值小于1.0，表明本发明化合物抑制了酶活性。
在一些实施方案中，本文所述化合物(例如实施例3的任何化合物或化合物组)能够降低memapsin 2β-分泌酶活性。在一些实施方案中，化合物具有memapsin 2β-分泌酶的Ki和/或表观Ki(例如使用本文所述的抑制试验)为低于约以下任意一个：10μM、5μM、1μM，或低于约以下任意一个：750、500、400、300、200、100、50、25、10、5、2或1nM；或约1到5、1到10、1到100、1到300、1到500、1到1000、100到500、200到500、300到500、100到750、200到750、300到750、400到750、500到750、100到1000、250到1000、500到1000，或750到1000nM。在一些实施方案中，化合物具有memapsin 2β-分泌酶的Ki和/或表观Ki(例如使用本文所述的抑制试验)为低于约300、301到500、或高于501nM。
一旦化合物被确认为能够在memapsin 2存在下降低肽的β-分泌酶位点的水解，那么化合物就可以进一步检验其相对于其他酶选择性抑制memapsin 2的能力。通常，所述的其他酶是肽水解酶，例如memapsin 1或组织蛋白酶D。使用重组的或天然存在的生物学活性酶检测降低组织蛋白酶D催化活性或memapsin 1催化活性的化合物。组织蛋白酶D或memapsin 1催化活性可以在体外分离的天然细胞中发现，或在细胞中共表达或表达。使用标准的体外或体内试验，例如本领域公知的或者本文所述的试验，测量本发明化合物的抑制作用。
例如，化合物的选择性可以通过在化合物存在下测定与化合物抑制memapsin 1和/或组织蛋白酶D裂解底物肽的β-分泌酶位点的程度相比该化合物抑制memapsin 2水解底物肽的程度来确定。用于测定memapsin 2活性的示例性的底物肽包括APP及其衍生物，例如FS-2(MCA-SEVNLDAEFK-DNP；SEQ ID NO.：2)(Bachem Americas，Torrance，CA)。用于测定memapsin 1和组织蛋白酶D活性的示例性的底物肽，包括例如包含序列ELDLAVEFWHDR(SEQ ID NO.：1)的肽。这些底物肽可以使用已知的肽合成方法来合成，例如固相肽合成(例如FMOC氨基酸偶联等)。这些数据可以表示为例如Ki、表观Ki、Vi/Vo或抑制百分率，描述了化合
物相对于memapsin 1或组织蛋白酶D催化活性的对memapsin 2催化活性的抑制作用。例如，如果本发明的抑制剂化合物与memapsin 1或组织蛋白酶D反应的Ki为1000，本发明的抑制剂化合物与memapsin 2反应的Ki为100，那么抑制剂化合物抑制memapsin 2的β-分泌酶活性相对于memapsin 1或组织蛋白酶D为10倍选择性。
在一些实施方案中，本文所述化合物(例如实施例3的任何化合物或化合物组)能够相对于memapsin 1和/或组织蛋白酶D选择性地降低memapsin 2。在一些实施方案中，化合物能够相对于memapsin 1和/或组织蛋白酶D选择性地降低memapsin 2达到高于约2倍选择性，或高于约以下任意一个：3、5、7、10、25、50、75、100、300、200、500、750、1000、2000、5000或10000倍选择性.在一些实施方案中，化合物具有memapsin 2β-分泌酶Ki和/或表观Ki(例如使用本文所述的抑制试验)为低于约10μM、5μM、1μM，或低于约以下任意一个：750、500、400、300、200、100、50、25、10、5、2或1nM，或为约以下任意一个：1到5、1到10、1到100、1到300、1到500、1到1000、100到500、200到500、300到500、100到750、200到750、300到750、400到750、500到750、100到1000、250到1000、500到1000、或750到1000nM；和具有memapsin1和/或组织蛋白酶D Ki和/或表观Ki为大于约10μM、5μM、1μM，或大于约以下任意一个：750、500、400、300、200、100、50、25、10、5、2，或1nM，或为约以下任意一个：1到5、1到10、1到100、1到300、1到500、1到1000、100到500、200到500、300到500、100到750、200到750、300到750、400到750、500到750、100到1000、250到1000、500到1000、或750到1000nM。
证明化合物在memapsin 2存在下引起肽的β-分泌酶位点水解的可检测的降低(或者，此外对memapsin 2的选择性作用)的能力，可以通过其在细胞模型或动物模型中引起β-淀粉样蛋白(Aβ)的量或生成的可检测的降低的能力来检验。例如，memapsin 2的电子等排的抑制剂在培养的细胞中检验其降低Aβ生成的能力(参见美国专利申请公开号20040121947、国际 申请号PCT/US02/34324(公开号WO 03/039454)和国际申请号PCT/US06/13342(公开号WO 06/110668，其内容引入本文作为参考))。简而言之，可将抑制剂加入细胞(例如人胚胎肾细胞(HEK293)、HeLa细胞、中国仓鼠卵巢细胞或神经母细胞瘤细胞系M17细胞)的培养物中，所述的细胞稳定转染了编码人APP瑞典型突变(或伦敦型突变或两种突变均有)的核酸构建体，在需要时，还转染了编码人memapsin 2的核酸构建体。Aβ的免疫沉淀和随后SDS凝胶电泳能够检测和定量在抑制剂存在和不存在时所产生的Aβ的量。
除了细胞培养物，动物模型也可用于检验memapsin 2抑制剂降低Aβ生成的能力。例如，表达人淀粉样前体蛋白的瑞典型突变的动物(例如tg2576小鼠)(Hsiao，K.，等人，Science 274，99-102(1996)可以在腹腔内注射抑制剂。接着收集血浆，用捕获ELISA(BioSource International，Camarillo，CA)来测定Aβ水平。
在一些实施方案中，本文所述化合物(例如实施例3的任何化合物或化合物组)能够降低细胞的Aβ生成。在一些实施方案中，化合物能够降低细胞的Aβ生成的IC50(例如使用本文所述的Aβ抑制试验)为低于约10μM、5μM、1μM，或低于约750、500、400、300、200、100、50、25、10、5、2或1nM，或为约1到5、1到10、1到100、1到300、1到500、1到1000、100到500、200到500、300到500、100到750、200到750、300到750、400到750、500到750、100到1000、250到1000、500到1000、或750到1000nM。在一些实施方案中，化合物能够降低细胞的Aβ生成的IC50(例如使用本文所述的Aβ抑制试验)为低于1μM、1到5μM或高于5μM。
抑制剂在动物模型的器官或细胞区室中的存在，可以使用与抑制剂缀合的荧光标签并通过共焦显微镜目测检查来确定(参见美国专利申请公开号20040121947和国际申请号PCT/USO2/34324(公开号WO 03/039454)，其内容整体引入本文作为参考)。
从哺乳动物获得的样品可以是流体样品，例如血浆或血清样品；或者可以是组织样品，例如脑的活检样品。β-淀粉样蛋白的量或β-淀粉样蛋白 生成的降低，可以使用标准技术(例如蛋白质印迹法和ELISA试验)来测定。
鉴定memapsin 2β-分泌酶抑制剂的试验的其他例子描述于下文的实施例中。检验memapsin 2、memapsin 1和组织蛋白酶D的活性以及能降低这些酶活性的物质的活性的其它方法是本领域已知的。选择适宜的试验方法是在本领域技术人员能力范围内的，特别是参考本文所提供的教导的情况下。
IV.药物组合物
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的memapsin 2β-分泌酶抑制剂化合物、或memapsin 2β-分泌酶抑制剂化合物以及可药用的载体。药物组合物可以包含本文所公开的抑制剂的光学异构体、非对映异构体或可药用盐。包含在药物组合物中的memapsin 2β-分泌酶抑制剂可以与如上所述的载体部分共价连接。或者，包含在药物组合物中的memapsin2β-分泌酶抑制剂不与载体部分共价连接。
本文所用的“可药用的载体”，是指药用赋形剂，例如在药学、生理学上可接受的有机或无机载体物质，其适合于胃肠内或胃肠外应用而不与机体发生有害的反应。合适的可药用的载体包括水、盐溶液(例如林格溶液)、醇类、油类、明胶和碳水化合物，例如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。所述制剂可以被消毒，并且在需要时与辅助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香剂等混合，所述的辅助剂不与本发明化合物发生有害的反应。
本发明化合物可以单独施用或者可以对个体共同施用。共同施用是指包括同时或先后分别施用化合物或组合施用化合物(一种以上的化合物)。因此，在需要时，所述制剂也可以和其他与治疗所述病症(例如降低代谢性降解)相关的活性物质组合。
A.制剂
本发明的β-分泌酶抑制剂可以制备为多种口服、胃肠外和局部剂型并以这些剂型施用。因此，本发明化合物可通过注射给药(例如静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内)。而且，本文所述化合物可通过吸入给药，例如鼻内吸入。另外，本发明化合物可以经皮给药。本发明化合物也可以局部给药(例如眼部给药，例如局部的滴眼液或软膏)。也可以预计能够使用多种给药途径(例如肌内、口服、经皮)来施用本发明化合物。因此，本发明还提供了包含可药用的载体或赋形剂以及一种或多种本发明化合物的药物组合物。
对于从本发明化合物制备药物组合物而言，可药用的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还可用作稀释剂、矫味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂的物质或包封材料。
在粉剂中，载体是精细粉碎的固体，其与精细粉碎的活性成分形成混合物。在片剂中，活性成分与具有必要粘合性质的载体以适当比例混合，压制成所需的形状和大小。
粉剂和片剂优选包含5％-70％的活性化合物。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，提供了其中活性成分含有或不含其它载体的胶囊，其被载体所包围，因此与载体结合在一起。类似的，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体剂型。
对于制备栓剂而言，首先熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并将活性化合物通过搅拌均匀分散在其中。熔化的均一混合物接着倒入尺寸合适的模具中，使之冷却，然后固化。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如水或水/丙二醇溶液。对于胃肠外注射而言，液体制剂可配制为在聚乙二醇水溶液中的溶液。
当需要胃肠外应用时，特别适合本发明化合物的混合物是可注射的无 菌溶液，优选油溶液或水溶液，以及混悬液、乳液或埋植剂，包括栓剂。具体而言，用于胃肠外给药的载体包括葡萄糖水溶液、盐水、纯水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯嵌段聚合物等。安瓿是方便的单位剂量。本发明化合物也可引入脂质体中，或通过经皮的泵或贴剂施用。适合用于本发明的药用混合物是本领域技术人员公知的，描述于例如Pharmaceutical Sciences(第17版，Mack Pub.Co.，Easton，PA)和WO96/05309，它们的内容引入本文作为参考。
眼部给药制剂(例如用于青光眼治疗时)包括但不限于在盐水中的制剂，并任选地含有本领域技术人员已知的其他载体、稳定剂等。
适合口服应用的水溶液可以通过将活性成分溶解在水中，加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和所需的增稠剂来制备。适合口服应用的水性混悬液可以通过将精细粉碎的活性成分分散在水中来制备，水中还含有粘性物质，例如天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他公知的助悬剂。
还包括用于在使用前迅速转化为口服给药的液体形式制剂的固体形式制剂。所述的液体形式包括溶液、混悬液和乳液。这些制剂除了活性成分外还可包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、助溶剂等。
药物制剂优选为单位剂型。在这类剂型中，制剂被分成包含适宜量的活性成分的单位剂量。单位剂型可以是被包装的制剂，所述包装含有分开的数量的制剂，例如盒装的片剂、胶囊剂以及在小瓶或安瓿中的粉剂。同样，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适宜数目的任何此类包装形式。
在单位剂量制剂中的活性成分的量可以是不同的或可以从0.1mg到10000mg，更通常为1.0mg到1000mg，最通常为10mg到500mg进行调节，根据具体应用和活性成分的效力而定。在需要时，组合物也可包含其他可相容的治疗剂。
一些化合物可能具有在水中有限的溶解度，因此组合物中可能需要表 面活性剂或其他适宜的共溶剂。这些共溶剂包括：聚山梨酯20、60和80；Pluronic F-68、F-84和P-103；环糊精；聚氧乙烯35蓖麻油；或本领域技术人员已知的其他物质。所述共溶剂通常用量为约0.01％到约2％重量。
可能需要比简单水溶液更高的粘度，用来降低分散制剂的差异性、降低制剂的混悬液或乳液成分的物理分离、和/或用来改善制剂。所述的粘度增强剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硫酸软骨素及其盐、透明质酸及其盐，和上述的组合，以及本领域技术人员已知的其他物质。上述的物质通常用量为约0.01％到约2％重量。任何上述的辅助剂的可接受量可以由本领域技术人员容易地确定。
本发明的组合物可另外包含提供缓释和/或舒适感的成分。所述的成分包括高分子量阴离子伪黏膜聚合物、胶凝多糖和精细粉碎的药物载体物质。这些成分详细讨论于美国专利号4,911,920；5,403,841；5,212,162；和4,861,760中。这些专利的全部内容整体引入本文作为参考并用于所有目的。
B.有效剂量
本发明提供的药物组合物包括其中包含有效量的活性成分的组合物，即，有效达到其预期目的的量。对于具体应用的实际有效量将取决于特别是所治疗的病症。例如，当用于治疗阿尔茨海默病的方法中时，所述组合物包含有效达到预期结果的活性成分的量(例如降低β-分泌酶活性或β-淀粉样蛋白生成)。确定本发明化合物的有效量是在本领域技术人员的能力范围之内，特别是考虑本文所具体公开的内容后。
对哺乳动物施用的剂量和频率(单剂量或多个剂量)，可以根据多种因素变化，包括导致memapsin 2活性增加或β-淀粉样蛋白蓄积增加的疾病、该哺乳动物是否患有另一疾病、其给药途径；受者的个头、年龄、性别、健康状况、体重、体重指数和膳食；所治疗的疾病(例如阿尔茨海默病)的症状性质和程度、同时存在的其他治疗的类型、源自所治疗疾病的并发症或其他健康相关问题。其他治疗方案或治疗剂可以与本发明的方法和化合 物联合使用。对所确立的剂量(例如频率和持续时间)进行调整和处理是本领域技术人员能力范围内的。
对于任何本文所述的化合物而言，有效量最初可以从细胞培养试验确定。目标浓度是那些能够降低memapsin 2活性的活性化合物浓度，使用本文所述的方法或本领域已知的方法来测定。
正如本领域众所周知的，用于人的治疗有效量也可以从动物模型确定。例如，用于人的剂量可配制成达到在动物中发现有效的浓度。人的剂量可以通过如上所述的监测memapsin 2抑制作用并上下调节剂量来调整。基于上述方法和本领域已知的其他方法来调整剂量以达到在人中的最大效力，这是本领域普通技术人员能力范围内的，特别是在考虑本文所提供的教导的基础上。
剂量可根据个体的需要和所用的化合物而变化。在本发明的背景中，施用于个体的剂量应当能有效产生个体随时间的有益的治疗反应。剂量的大小也根据任何副作用的存在、性质和程度来确定。对于具体情况的适宜剂量的确定是本领域技术人员能力范围内的。一般而言，治疗以低于化合物的最佳剂量的较小剂量开始。随后，剂量小幅增加，直到达到在该情况下的最佳效果为止。在本发明的一个实施方案中，剂量范围为0.001％到10％w/v。在另一实施方案中，剂量范围为0.1％到5％w/v。
可以使用的剂量的其他例子是在以下剂量范围内的有效量：约0.1μg/kg到约300mg/kg，或约1.0μg/kg到约40mg/kg体重，或约1.0μg/kg到约20mg/kg体重，或约1.0μg/kg到约10mg/kg体重，或约10.0μg/kg到约10mg/kg体重，或约100μg/kg到约10mg/kg体重，或约1.0mg/kg到约10mg/kg体重，或约10mg/kg到约100mg/kg体重，或约50mg/kg到约150mg/kg体重，或约100mg/kg到约200mg/kg体重，或约150mg/kg到约250mg/kg体重，或约200mg/kg到约300mg/kg体重，或约250mg/kg到约300mg/kg体重。其他可以使用的剂量是约0.01mg/kg体重、约0.1mg/kg体重、约1mg/kg体重、约10mg/kg体重、约20mg/kg体重、约30mg/kg体重、约40mg/kg体重、约50mg/kg体重、约75mg/kg体重、 约100mg/kg体重、约125mg/kg体重、约150mg/kg体重、约175mg/kg体重、约200mg/kg体重、约225mg/kg体重、约250mg/kg体重、约275mg/kg体重或约300mg/kg体重。本发明化合物可以以单次日剂量给药，或者总的日剂量可以以每日二、三或四次的分份剂量给药。
使用本文提供的教导，可以计划出有效预防或治疗的方案，其不引起较大毒性并且对治疗具体个体的临床症状完全有效。该计划应当包括谨慎地选择活性化合物，需要考虑以下因素，例如化合物效力、相对生物利用度、个体体重、副作用的存在和严重性、优选的给药方式和所选择的药物的毒性特点。
C.药盒
还提供了用于施用本文所述的组合物(例如包括本文所述的化合物、制剂和剂型)的药盒。
在某些实施方案中，药盒可以包括至少一种本文所述的组合物的剂量。药盒还可以包括合适的包装和/或使用该组合物的说明书。药盒也可以包括递送其组合物的装置。
药盒可以包括与本文所述的组合物组合使用的其它药物。在一些变通方案中，所述药物可以是一种或多种抗精神病药。这些药物可以以单独的形式提供，或与本发明化合物混合，条件是所述的混合不降低该药物或本文所述组合物的效力并且与给药途径相适应。类似地，药盒可以包含用于辅助治疗的其它药物或本领域技术人员已知的对治疗或预防本文所述病症有效的其它药物。
药盒可以任选地包括适当的说明书，说明书可提供制备和施用组合物、组合物的副作用以及任何其他相关信息。该说明书可以是任何适宜的形式，包括但不限于印刷品、录像带、计算机可读的磁盘、光盘或基于互联网的说明书的指导。
在本发明的另一方面，提供了用于治疗患有或易感于本文所述病症的个体的药盒，其包括含有本文所述剂量的组合物的第一容器和使用说明书。该容器是任何本领域已知的并且适合于储存和递送静脉内组合物的形式。 在某些实施方案中，药盒还包括第二容器，其包含用于制备向个体施用的组合物的可药用载体、稀释剂、辅助剂等。
药盒也可以提供为包含足够给予个体较长时间有效治疗的剂量的本文所述抑制剂(包括其组合物)，例如1-3天、1-5天、1周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月或更长。
药盒也可包括多剂量的组合物和使用说明书，包装成足够在药房中储存和使用的数量，例如用于医院药房和配药药房。
药盒可以包括以单位剂型或多次使用形式进行包装的本文所述的组合物。药盒也可包括多个单位的单位剂量形式。
在某些实施方案中，提供了单位剂量形式的本文所述的组合物。在其他实施方案中，组合物可以以多剂量形式(例如泡罩包装等)提供。
D.毒性
具体化合物的毒性和疗效之间的比例是其治疗指数，可以表示为LD50(引起50％的群体致死的化合物的量)和ED50(对50％的群体有效的化合物的量)之比。优选表现出高治疗指数的化合物。从细胞培养试验和/或动物研究中获得的治疗指数数据可以用来配置用于人的剂量范围。所述化合物的剂量优选位于包含ED50且毒性极小或无毒的血浆浓度范围内。剂量可以根据所用剂型和所用给药途径而在该范围内变化。参见，例如Fingl等人，The Pharmacological Basis of Therapeutics，Ch.1，p.l，1975。实际的制剂、给药途径和剂量可由医生根据个体情况和化合物的具体使用方法来选择。
V.降低Memapsin 2β-分泌酶活性的方法
在本发明的另一方面，本发明的β-分泌酶抑制剂化合物可以用于降低memapsin 2活性、降低memapsin 2底物的β-分泌酶位点的水解和/或降低β-淀粉样蛋白的蓄积的方法，所述的降低是相对于在β-分泌酶抑制剂不存在的条件下memapsin 2活性的量、β-分泌酶位点的水解和β-淀粉样蛋白的蓄积而言的。
在示例性的实施方案中，提供了降低memapsin 2活性的方法。该方法包括将memapsin 2与本发明的β-分泌酶抑制剂化合物接触。memapsin2可以在任何适宜的环境中进行接触(例如体外、离体、体内)。memapsin 2活性相对于不存在β-分泌酶抑制剂时的活性的量降低。
在另一个示例性的实施方案中，提供了使用本发明的抑制剂来选择性地降低memapsin 2活性的方法。选择性地降低memapsin 2活性是指memapsin 2不仅相对于不存在抑制剂的情况下其活性降低，而且降低的幅度大于由抑制剂对另一种肽水解酶的作用而造成的活性降低。例如上文所述，酶活性的降低可以表示为抑制常数(Ki)。当某种抑制剂选择性地降低memapsin 2活性时，本发明抑制剂化合物与memapsin 2反应的Ki低于本发明抑制剂化合物与另一种肽水解酶反应的Ki。
在示例性的实施方案中，本发明抑制剂化合物与memapsin 2反应的Ki至少低于本发明抑制剂化合物与另一种肽水解酶反应的Ki两倍。在另一个示例性的实施方案中，本发明抑制剂化合物与memapsin 2反应的Ki至少低于本发明抑制剂化合物与另一种肽水解酶反应的Ki十倍。在另一个示例性的实施方案中，本发明抑制剂化合物与memapsin 2反应的Ki至少低于本发明抑制剂化合物与另一种肽水解酶反应的Ki一百倍。在另一个示例性的实施方案中，本发明抑制剂化合物与memapsin 2反应的Ki至少低于本发明抑制剂化合物与另一种肽水解酶反应的Ki一千倍。在另一个示例性的实施方案中，本发明抑制剂化合物与memapsin 2反应的Ki至少低于本发明抑制剂化合物与另一种肽水解酶反应的Ki一万倍。
在某些相关的实施方案中，与memapsin 1相比，抑制剂选择性地降低memapsin 2的活性。在其他相关的实施方案中，与组织蛋白酶D相比，抑制剂选择性地降低memapsin 2的活性。
因此，本发明提供了选择性地降低memapsin 2的方法。该方法包括将memapsin 2与本发明的β-分泌酶抑制剂化合物接触。在相关的实施方案中，该方法包括在memapsin 1存在下将memapsin 2与β-分泌酶抑制剂化合物接触。在另一相关的实施方案中，该方法包括在组织蛋白酶D存在 下将memapsin 2与β-分泌酶抑制剂化合物接触。在另一相关的实施方案中，该方法包括在组织蛋白酶D和memapsin 1存在下将memapsin 2与β-分泌酶抑制剂化合物接触。
在一些实施方案中，memapsin-2β-分泌酶的活性可以通过测定β-分泌酶底物的β-分泌酶位点的水解来确定。因此，本发明还涉及通过memapsin2与本发明的β-分泌酶抑制剂化合物接触来降低β-分泌酶底物的β-分泌酶位点水解的方法。在一些实施方案中，β-分泌酶位点的水解相对于没有抑制剂时的水解的量降低。在其他实施方案中，水解相对于memapsin 1和/或组织蛋白酶D造成的水解而选择性地降低。因此，提供了相对于样品中的memapsin 1和/或组织蛋白酶D选择性地降低β-淀粉样前体蛋白的β-分泌酶位点水解的方法。该方法包括将memapsin 2与本发明的β-分泌酶抑制剂化合物接触。
在另一实施方案中，本发明涉及通过将memapsin 2与本发明的抑制剂化合物接触来降低样品中β-淀粉样蛋白的量的方法。样品中的β-淀粉样蛋白的量相对于没有抑制剂的样品中β-淀粉样蛋白的量降低。因此，β-淀粉样蛋白的蓄积下降。
Memapsin 2可以在任何适宜的环境中或任何适宜的样品中进行接触。例如，memapsin 2可以在体外、在细胞中或在哺乳动物中进行接触。通常，体外溶液选择那些其成分不会实质性干扰memapsin 2的酶活性的溶液(例如水溶液)。在一些实施方案中，体外溶液包括生物学样品，例如哺乳动物的样品。示例性的哺乳动物的样品包括血浆或血清样品及组织样品，例如脑的活检样品。任何适宜的细胞或细胞样品都可选择用来进行memapsin 2与抑制剂的接触。所述细胞可以包含内源性的memapsin 2或重组的memapsin 2，如上文所述(参见美国专利申请公开号20040121947(其内容引入本文作为参考)和国际申请号PCT/USO2/34324(公开号WO 03/039454))。示例性的细胞包括人胚胎肾细胞(HEK293)、HeLa细胞、中国仓鼠卵巢细胞或神经母细胞瘤细胞系M17细胞、Hela细胞、293细胞。在示例性的实施方案中，本发明化合物施用于哺乳动物来抑制β-淀粉样前体蛋白的β-分 泌酶位点的水解(例如小鼠、兔或人)。
VI.治疗阿尔茨海默病的方法
在本发明的另一方面，本发明的β-分泌酶抑制剂化合物可以用于治疗与β-分泌酶活性、β-淀粉样前体蛋白的β-分泌酶位点的水解和/或β-淀粉样蛋白蓄积有关的疾病或病症。通常对哺乳动物治疗该疾病或病症。在示例性的实施方案中，该疾病是阿尔茨海默病。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了在哺乳动物中治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括向需要其的哺乳动物施用有效量的本发明的β-分泌酶抑制剂的步骤。用所述抑制剂治疗的哺乳动物可以是人类灵长目、非人类灵长目或非人的哺乳动物(例如啮齿类、犬)。在一个实施方案中，向哺乳动物施用降低β-分泌酶活性(抑制memapsin 1和memapsin 2活性)的本发明化合物。在另一个实施方案中，向哺乳动物施用选择性地降低memapsin 2活性的化合物。在相关的实施方案中，化合物对降低memapsin1活性的作用很小或无作用。因此，本发明还提供了在需要其的个体中治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括向个体施用有效量的β-分泌酶抑制剂化合物。在示例性的实施方案中，β-分泌酶抑制剂化合物是如上所述的药物制剂的一部分。
本发明的抑制剂化合物可用于治疗与β-分泌酶活性有关的疾病或病症，其可以停止、逆转或减少所述疾病或病症的进展，尤其是阿尔茨海默病。除了降低memapsin 2活性的化合物外，选择性地降低memapsin 2活性的化合物也用于治疗与memapsin 2活性有关的疾病或病症或生物学过程，而不是与memapsin 2活性和另一种肽水解酶(例如组织蛋白酶D或memapsin 1)二者有关的疾病或病症或生物学过程。
例如，memapsin 1和memapsin 2都在β-分泌酶位点切割淀粉样前体蛋白(APP)而形成β-淀粉样蛋白(也称为Aβ)。因此，memapsin 1和memapsin 2都具有β-分泌酶活性(Hussain，I.，等人，J.Biol.Chem.276：23322-23328(2001))。但是memapsin 1的β-分泌酶活性显著低于 memapsin 2的β-分泌酶活性(Hussain，I.，等人，J.Biol.Chem.276：23322-23328(2001))。Memapsin 2位于脑、胰腺和其他组织中(Lin，X.，等人，Proc.Natl.Acad Sci.USA 97：1456-1460(2000))，而memapsin 1主要位于胎盘中(Lin，X.，等人，Proc.Natl.Acad Sci.USA 97：1456-1460(2000))。阿尔茨海默病与由β-分泌酶(在本文中也称为memapsin 2、ASP2和BACE)切割APP造成的Aβ在脑中的蓄积有关。因此，使用相对于memapsin 1活性选择性地抑制memapsin 2活性的化合物的方法可能对治疗memapsin2相关疾病是重要的，例如阿尔茨海默病。选择性地抑制memapsin 2活性使本发明化合物成为用来治疗阿尔茨海默病的合适的药物候选。
VII.治疗青光眼的方法
在本发明的另一方面，本发明的β-分泌酶抑制剂化合物可用于治疗与视觉损失有关的疾病(例如青光眼)。在一些实施方案中，本发明提供了在个体中治疗青光眼(例如闭角型青光眼和开角型青光眼)的方法，该方法包括向需要其的个体施用有效量的本发明的β-分泌酶抑制剂的步骤。在示例性的实施方案中，β-分泌酶抑制剂化合物是上文所述的药物制剂的一部分。
在某些方面，本发明的抑制剂化合物可以用于治疗与β-分泌酶活性有关的疾病或病症，其可以停止、逆转或减少青光眼的进程(例如闭角型青光眼和开角型青光眼)。在一些实施方案中，本发明的抑制剂化合物可以用于停止、逆转或减少视网膜神经节细胞(RGC)的损失。在其他实施方案中，抑制剂化合物用于改善或降低眼内压(IOP)。
本发明化合物可以用于通过多种已知的给药途径中的一种来治疗青光眼，包括但不限于口服(例如以片剂或胶囊形式)、胃肠外(例如注射到前房、静脉内、肌内或皮下)或局部给药(例如局部滴眼液或软膏)。本发明化合物也可配制用于在青光眼治疗中的缓释。
使用本发明化合物治疗青光眼的其他实施方案描述为采用一种或多种以下方法：Guo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，14，13444-13449(2007)；Yamamoto等人，Neuroscience Letters，370，61-64(2004)；和/或Urcola 等人，Exp.Eye Research，83，429-437(2006)。这些文献的内容整体引入本文作为参考。
向中枢神经***施用β-分泌酶抑制剂的方法
本发明的抑制剂化合物可以通过侵入或非侵入的方法施用于CNS。非侵入的给药方法包括不需要使用机械或物理装置来破坏血脑屏障的完整性的方法。通常，非侵入的方法包括使用免疫脂质体、血脑屏障破坏(BBBD)或嗅通路。
免疫脂质体是带有抗体或抗体片段的脂质体，所述抗体或片段结合至粘附在脂质体表面的脑毛细血管内皮细胞表达的受体或转运蛋白。示例性的免疫脂质体将聚合物(例如聚乙二醇化)技术与嵌合肽技术组合在一起。例如，β-分泌酶抑制剂可以包装到含有PEG2000衍生物的单层脂囊泡中，其一端含有反应性基团，用于连接抗体或其片段的互补的反应性基团。互补的反应性基团是本领域众所周知的，包括例如胺和活化的羧酸、硫醇和马来酰亚胺等(Ambikanandan等人，J.Pharm Pharmaceut Sci 6(2)：252-273(2003)；Huwyler等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，93：14164-14169(1996)；和Huwyler等人，J Pharmcol Exp Ther.282：1541-1546(1997)；和美国专利号6,372,250，它们的内容整体引入本文作为参考并用于所有目的)。
血脑屏障破坏是指组成血脑屏障的内皮细胞间紧密连接部的完整性的暂时丧失。通常，化合物通过全身性注射或颈动脉注射以及暂时的血脑屏障破坏(BBBD)来施用。用来引发BBBD的示例性物质包括溶剂，例如二甲基亚砜(DMSO)；乙醇(EtOH)；金属(例如铝)；X-射线照射；诱导病理性状况(例如高血压、高碳酸血症、缺氧或局部缺血)；抗肿瘤剂(例如VP-16、顺铂、羟基脲、氟尿嘧啶和依托泊苷；或同时全身施用致惊厥药戊四氮和抗惊厥药戊巴比妥(Ambikanandan等人，J.Pharm Pharmaceut Sci6(2)：252-273(2003))；作用于血管的白三烯类(Black等人，J Neurosurg，81(5)：745-751(1994))；颈动脉输注缓激肽、组胺或合成的缓激肽类似物RMP-7(Miller等人，Science 297：1116-1118(2002)，Matsukado，等人， Neurosurgery 39：125-133(1996)，Abbott，等人，Mol Med Today 2：106-113(1996)，Emerich等人，Clin Pharmacokinet 40：105-123(2001))；透明质酸酶(美国专利申请公开号20030215432，Kreil等，Protein Sci.，4(9)：1666-1669(1995))；和颈动脉注射惰性高渗溶液，例如甘露醇或***糖(Neuwelt，E.A.，等人，Neuwelt EA(主编)，Implications of the Blood Brain Barrier andits Manipulation：Clinical Aspects.Vol.2，Plenum Press，New York，(1989)，Neuwelt等人，J Nucl Med，35：1831-1841(1994)，Neuwelt等人，PediatrNeurosurg 21：16-22(1994)，Kroll等人，Neurosurg，42：1083-1099(1998)，Rapoport，Cell Mol Neurobiol 20：217-230(2000)，和Doran等人，Neurosurg36：965-970，(1995))。
嗅通路给药是指鼻内递送化合物到鼻道上三分之一处的嗅神经。在鼻内递送后，化合物沿着感觉嗅神经元转运，得到脑脊液(CSF)和嗅球中的显著浓度(Thorne等人，Brain Res，692(1-2)：278-282(1995)；Thorne等人，Clin Pharmacokinet 40：907-946(2001)；Ilium，Drug Discov Today7：1184-1189(2002)；美国专利6,180,603；美国专利6,313,093；和美国专利申请公开号20030215398)。
侵入的给药方法是涉及血脑屏障的物理破坏的方法，通常通过机械或物理装置将化合物引入CSF，或者直接引入脑实质中。一般来说，侵入的给药方法可以包括注射或外科植入化合物。
在注射方法中，使用针头来物理破坏BBB并将化合物直接递送到CSF。示例性的注射方法包括脑室内、鞘内或腰髓内的给药途径，也可包括将化合物通过体外储库进行输注(Krewson等人，Brain Res 680：196-206(1995)；Harbaugh等人，Neurosurg.23(6)：693-698(1988)；Huang等人，J Neurooncol 45：9-17(1999)；Bobo等人，Proc Natl Acad Sci USA91：2076-2082(1994)；Neuwalt等人，Neurosurg.38(4)：1129-1145(1996))。
在外科植入方法中，将化合物直接放置到脑实质中。示例性的外科植入方法可以包括将化合物掺入聚酐薄片中，所述薄片直接放置到脑间质中(Brem等人，Sci Med 3(4)：1-11(1996)；Brem等人，J Control Release 74：63-67(2001))。
VIII.结晶复合物
另一方面，本发明提供了包含memapsin 2蛋白和本发明的β-分泌酶抑制剂的结晶复合物。用于与电子等排体化合物形成共结晶的memapsin 2蛋白(例如memapsin 2蛋白片段、跨膜蛋白等)以前已经详细讨论过(参见美国专利申请公开号20040121947和国际申请号PCT/US02/34324(公开号WO 03/039454))。这些memapsin 2蛋白同样用于与本发明的β-分泌酶抑制剂形成结晶复合物。
结晶复合物可以使用在美国专利申请公开号20040121947和国际申请号PCT/USO2/34324(公开号WO 03/039454)中描述的技术来形成。简而言之，产生编码该蛋白的核酸构建体，在宿主细胞例如哺乳动物宿主细胞(例如Hela细胞、293细胞)或细菌宿主细胞(例如E.coli)中表达，纯化，并与本发明化合物一起结晶。例如，通过X射线衍射或中子衍射技术来测定结晶蛋白的衍射分辨率极限。
在示例性的实施方案中，结晶蛋白可以具有不超过约4.0Δ的X射线衍射分辨率极限。结晶蛋白也可具有不超过下述的X射线衍射分辨率极限：约4.0Δ、约3.5Δ、约3.0Δ、约2.5Δ、约2.0Δ、约1.5Δ、约1.0Δ或约0.5Δ。在一些实施方案中，结晶蛋白也可以具有不超过约2Δ的X射线衍射分辨率极限。结晶蛋白的衍射分辨率极限可以使用标准的X射线衍射技术来测定。
在其他示例性的实施方案中，结晶复合物中的β-分泌酶抑制剂与所述蛋白在S3′结合口袋、S4′结合口袋和/或S4结合口袋处结合。S3′、S4′和S4结合口袋详细讨论于美国专利申请公开号20040121947和国际申请号PCT/USO2/34324(公开号WO 03/039454)。
本文所用的术语和表述用于描述，不表示限制，在使用这些术语和表述时没有任何排除所述和所显示的特征或其部分的等价物的意图，应当理解，在本发明所要求的范围内可能有多种修改。而且，在不背离本发明的 范围的条件下，本发明的任何实施方案的任何一种或多种特征可以与本发明的任何其他实施方案的任何一种或多种其它特征组合。例如，本发明的β-分泌酶抑制剂的特征同样可应用于治疗本文所述的疾病状态的方法和/或药物组合物。本文引用的所有出版物、专利和专利申请都整体引入本文作为参考并用于所有目的。
IX.实施例
实施例1：所选择的β-分泌酶抑制剂和前体化合物的制备
所述的β-分泌酶抑制剂和前体化合物的合成与以下文献有关：WO2006/110668，该申请于2006年4月10日提交，标题为“Compounds WhichInhibit β-secretase activity and Methods of Use Thereof”，其内容整体引入本文作为参考，特别是关于其中所述的合成方法，例如第150-153段和第215-285段；和美国临时专利申请号60/952,198，该申请于2007年7月26日提交，标题为“Compounds Which Inhibit β-secretase activity andMethods of Use Thereof”，其内容整体引入本文作为参考，特别是关于其中所述的合成方法，例如第83-86段和第161-354段。
下面合成的前体化合物用于制备本文所提供的本发明化合物的方法。使用所提供的指导(例如在示例性的合成方案1中)，本领域技术人员能很快理解所举例的以下前体化合物的合成可以使用众所周知的技术和本文提供的教导来进行改变，以得到大量的抑制剂化合物。所描述的一些起始原料和未描述的一些前体化合物，可以从商业上获得和从例如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或Ryan Scientific购买。
NMR谱在Varian Mercury model VX-300NMR波谱仪上收集。NMR溶剂从Cambrige Isotope Laboratories购买。
用于合成抑制剂化合物的溶剂从Aldrich、VWR和EMD购买。溶剂为ACS试剂等级或更高，其不经进一步纯化而使用。
实施例1.1：胺结构单元的合成
实施例1.1.1：(4-甲基噻唑-2-基)甲胺
将甲基噻唑(1.0g，10.1mmol)在THF中于-78℃下用正丁基锂(1.6M，7.56mL)处理30分钟，逐滴加入DMF(1.4mL，18.2mmol)。将所得反应混合物加温至室温。在起始原料消失后(通过TLC检测)，将该反应混合物再次冷却至0℃，并加入LAH(0.69g，18.5mmol)。将该混合物加温至室温并搅拌1小时，用NH4Cl水溶液猝灭该反应物，用EtOAc稀释。将该有机溶液分离，用EtOAc萃取两次，用Na2SO4干燥，并浓缩。残余物经快速色谱法纯化，得到对应的醇，为浅黄色油状物。1H-NMR：(300MHz，CDCl3)，d：6.89(s，1H)；4.95(s，2H)；2.48(s，3H)。
将甲基噻唑甲醇(0.57g，4.4mmol)在0℃下在二氯甲烷中用甲磺酰氯(0.42mL，5.4mmol)和三乙基乙胺处理。将所得混合物搅拌20分钟，然后用NH4Cl水溶液猝灭。蒸发有机层中的溶剂，并将残余物经快速色谱法纯化，得到对应的甲磺酸酯，为油状物。然后将该甲磺酸酯(0.25g，1.2mmol)溶于DMF中，并加入叠氮化钠(0.62g，9.6mmol)。将该混合物回流加热2小时，然后冷却并用NH4Cl水溶液洗涤。蒸发有机层中的溶剂，得到对应的叠氮化物。将该叠氮化物(0.14g，0.91mmol)溶于乙酸乙酯中，加入Pd(OH)2(0.07g)，并将该混悬液在氢气中搅拌5小时。将该混悬液经硅藻土过滤。蒸发溶剂并将残余物经快速色谱法纯化，得到所需的甲基噻唑甲基胺，为黄色油状物。1H-NMR：(300MHz，CDCl3)，d：6.74(m，1H)；4.09(m，2H)；2.37(s，3H)。
使用可选择的合成途径，将NaBH4(0.75g，19.9mmol，1.3当量)在0℃下加入搅拌过的4-甲基噻唑-2-甲醛(Aldrich，1.7ml，2.0g，15.3mmol，1当量)在30ml无水MeOH的溶液中。45分钟后真空除去溶剂。将残余物稀释于饱和NH4Cl水溶液中，并用EtOAc萃取(x3)。将合并的有机物用盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤除去无机物，真空除去溶剂。经快速色 谱法纯化，得到定量产率的(4-甲基噻唑-2-基)甲醇。
在氩气中将二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)(1.2当量)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(1.2当量)加入搅拌的(4-甲基噻唑-2-基)甲醇(1当量)在7ml无水甲苯的溶液中。搅拌过夜后，真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到2-(叠氮基甲基)-4-甲基噻唑。
将2-(叠氮基甲基)-4-甲基噻唑溶于5ml的MeOH中。加入Pd(OH)2(20％重量，在碳上)，并将该混合物在H2下剧烈搅拌过夜。将该混合物经硅藻土过滤，并用MeOH冲洗该滤饼。真空除去溶剂，得到(4-甲基噻唑-2-基)甲胺。
实施例1.1.2：1-(吡啶-3-基)乙胺
在室温下向3-乙酰基吡啶(82.6mmol)在甲醇(200mL)的溶液中一次加入乙酸铵(1.03mol)。搅拌该混合物20分钟后，加入氰基硼氢化钠(57.8mmol)。搅拌一天后，加入6M盐酸。将所得溶液用***洗涤，然后用氢氧化钾将水相碱化至pH＝10。用氯仿萃取该游离胺，并将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后，得到粗的胺，为无色油状物，其进一步经减压蒸馏进行纯化。1H NMR(300MHz，CDCl3)，d：8.552(d，1H)，8.453(dd，1H)，7.678(m，1H)，7.206-7.261(m，1H)，4.148(q，1H)，1.378(d，3H)。
实施例1.1.3：1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基氨基甲酸酯
将Boc-丙氨酸-硫代酰胺(1.39g，6.81mmol)、氯丙酮(0.65mL，8.18mmol)和碳酸钙(1.0g，10.22mmol)在乙醇(25mL)中的混合物回流4小时。将该反应物冷却至室温，并用20mL饱和NaHCO3水溶液猝灭。减压蒸发乙醇，并用乙酸乙酯萃取(2x30mL)。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱(20％乙酸乙酯/80％己烷)纯化，得到48％的Boc-保护的产物。随后用HCl(甲醇或二噁烷溶液)或三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理，得到所需的1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基氨基甲酸酯。
实施例1.1.4：(4-异丙基吡啶-2-基)甲胺
在0℃下向搅拌中的5.1g(14.3mmol)的Ph3PCH3Br在25mL的THF的混合物中历经20分钟的时间逐滴加入11.0mL的正丁基锂(1.6M的己烷溶液)。1小时后，加入1.5g(12.8mmol)的1-(吡啶-4-基)乙酮在20mL的THF中的溶液。将该混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌50分钟。将该混合物经布氏漏斗过滤。加入饱和NH4Cl溶液和水，分层。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱纯化(54％EtOAc/己烷)，得到异丙烯基吡啶，为浅黄色液体。
在室温下将4-(丙-1-烯-2-基)吡啶和342mg的20％Pd(OH)2在15mL的EtOAc和10mL的MeOH中的混合物在H2气下搅拌。24小时后，加入305mg的20％Pd(OH)2，6小时后，将该混合物用硅藻土过滤，过滤，并浓缩。将粗产物溶于15mL的MeOH中，并加入512mg的20％Pd(OH)2。将该混合物在H2气下室温搅拌11.5小时，经硅藻土过滤，并浓缩，得到4-异丙基吡啶，其不经进一步纯化直接使用。
将4-异丙基吡啶和1.5mL的30％H2O2在7mL的AcOH中的溶液在135℃下加热。将总量为15.4mL的H2O2分4批加入，将该溶液回流2小 时。加入氯仿和水，分层，将水层用CHCl3萃取3次。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经硅胶快速色谱法纯化(5％MeOH/CHCl3)，得到139mg的4-异丙基吡啶N-氧化物，为橙色油状物。
在室温下向搅拌中的139mg(1.01mmol)4-异丙基吡啶N-氧化物在10mL的CH2Cl2的溶液中加入160μL(1.20mmol)的TMSCN。5分钟后，加入100μL(1.09mmol)的二甲基氨基甲酰氯，并将该溶液在室温下搅拌16小时。将该溶液用氯仿稀释，并用20mL的10％的K2CO3水溶液洗涤。分层，将水层用CHCl3萃取3次。合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(30％EtOAc/己烷)，得到带有一些杂质的4-异丙基吡啶-2-甲腈，为液体。
在0℃下向搅拌中的149mg(1.01mmol)的4-异丙基吡啶-2-甲腈在7mL的THF的溶液中加入150mg(3.95mmol)的LiAlH4。约15分钟后，加入250mg的LiAlH4，并在约15分钟后，移去冰浴，继续搅拌并加温至室温。40分钟后，连续加入400μL的H2O、400μL的15％NaOH(水溶液)，以及1.2mL盐水。将该混合物搅拌85分钟，经硅藻土过滤，并浓缩，得到143mg的(4-异丙基吡啶-2-基)甲胺，其不经进一步纯化直接使用。
实施例1.1.5：(6-异丙基吡啶-2-基)甲胺
按照4-异丙基-2-吡啶基甲胺所述的通用方法，从酮来合成(6-异丙基吡啶-2-基)甲胺。
实施例1.1.6：(2-异丙基吡啶-4-基)甲胺
向3.1g(29.8mmol)的4-氰基吡啶和7.7g(87.4mmol)丙酮酸在150mL的CH2Cl2的溶液中加入150mL的H2O与3.0mL的H2SO4和9.9g(43.4mmol)的(NH4)2S2O8的溶液。向该混合物中加入440mg的AgNO3。将该混合物在40℃下避光搅拌2小时。加入固体NaOH直至pH＝8，并用CHCl3萃取水层。将萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。快速硅胶色谱法纯化(10％EtOAc/己烷)，得到1.81g带有一些杂质的对应的酮(2-乙酰基异烟腈)，为无色固体。
按照4-异丙基-2-吡啶基甲胺所述的通用方法，从2-乙酰基异烟腈合成异丙烯基吡啶(2-(丙-1-烯-2-基)异烟腈)。
将154mg(1.07mmol)的2-(丙-1-烯-2-基)异烟腈和19.2mg的10％Pd/C与1.7mL的1.25N HCl在10mL的MeOH中的混合物在室温下在H2下搅拌14小时。混合物通过硅藻土过滤并浓缩。加入饱和NaHCO3，并将该混合物用甲醇浓缩，经垂熔漏斗过滤，并再次浓缩，得到95.1mg的粗的(2-异丙基吡啶-4-基)甲胺，其不经进一步纯化直接使用。
实施例1.1.7：6-(氨基甲基)-2-甲基烟酸甲酯
按照吡啶-3，5-二甲酸二甲基酯所述的通用方法，从2-甲基烟酸合成2-甲基烟酸甲酯。
按照4-异丙基-2-吡啶基甲胺所述的通用方法，从2-甲基烟酸甲酯合成6-氰基-2-甲基烟酸甲酯。
按照2-异丙基-4-吡啶基甲胺所述的通用方法，从6-氰基-2-甲基烟酸甲酯合成6-(氨基甲基)-2-甲基烟酸甲酯。
实施例1.1.8：(2-氟-5-异丙基吡啶-3-基)甲胺
向搅拌中的3.0g(21.3mmol)硼酸在60mL的THF和30mL的2.0M的Na2CO3中的混合物(除过气)中加入1.31g(1.14mmol)的Pd(PPh3)4，然后加入2.8mL(32.1mmol)的2-溴丙烯。将该混合物在40℃下在氩气中搅拌。165分钟后，加入2.0mL的2-溴丙烯，并继续加热140分钟。加入***，分层。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。2-氟-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶不经进一步纯化直接使用。
按照4-异丙基吡啶所述的通用方法，从2-氟-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶合成2-氟-5-异丙基吡啶。
在-78℃下向搅拌中的9.2mL的LDA(二异丙基氨基锂)(2.0M在THF/庚烷/乙基苯中的溶液)在20mL的THF溶液中历经20分钟的时间逐滴加入2-氟-5-异丙基吡啶在40mL的THF中的溶液。30分钟后，加入4.39g(17.3mmol)的碘在25mL的THF中的溶液。在-78℃避光2小时后，加入20mL水，并移去冷却浴。加入水(80mL)，并分3批加入9g硫代硫酸钠。加入***，分层。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(5％Et2O/己烷)，得到1.83g带有一些杂质的2-氟-3-碘-5-异丙基吡啶。
向2-氟-3-碘-5-异丙基吡啶和485mg(4.13mmol)的Zn(CN)2在15mL的DMF(除过气)的混合物中加入360mg(0.312mmol)的Pd(PPh3)4。将该混合物在80℃下在氩气中加热19小时。用EtOAc稀释该混合物，并将有机层用10％NH4OH(2x10mL)、H2O(3x)和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(5％Et2O/己烷)，得到384mg的纯的2-氟-5-异丙基烟腈，为黄色液体。
在0℃下向搅拌中的238mg(1.44mmol)的2-氟-5-异丙基烟腈在7mL的THF的溶液中加入102mg(2.7mmol)的LiAlH4。20分钟后，加入104mg的LiAlH4，并在10分钟后，将该混合物加温至室温。再过20分钟后，将 该混合物加热至50-60℃。30分钟后该反应未完成，然后加入200μL的H2O、200μL的15％NaOH水溶液和600μL盐水来猝灭该反应物。加入EtOAc，并继续在室温下搅拌。混合物通过硅藻土过滤并浓缩。
在50℃下向搅拌中的粗产物和382mg(1.61mmol)的CoCl2·6H2O在7mL的EtOH中的混合物中分2批加入259mg(6.85mmol)的NaBH4。10分钟后，加入56.2mg的NaBH4。在50℃下2小时后，加入5N HCl直至pH＝1-2，并搅拌该混合物直至停止起泡。将该混合物浓缩，并加入NH4OH直至pH＝8。将水层用萃取液(40mL CHCl3∶5mL H2O∶5mL MeOH)萃取3次。合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到165mg的粗(2-氟-5-异丙基吡啶-3-基)甲胺，其不经进一步纯化直接使用。
实施例1.1.9：(5-异戊基吡啶-3-基)甲胺
在0℃下向搅拌中的4.26g(10.7mmol)的Ph3PCH2CH(CH3)2Br在20mL的THF的混合物中加入12.0mL的正丁基锂(1.6M的己烷溶液)。将该混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入521mg(2.82mmol)的5-溴吡啶-3-甲醛在20mL的THF中的溶液。5-10分钟后，移去水浴，继续搅拌并加温至室温。1小时后，用水猝灭该反应物，并用EtOAc稀释。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱用15％的EtOAc/己烷洗脱纯化，得到(E)-3-溴-5-(3-甲基丁-1-烯基)吡啶和杂质。
按照2-氟-5-异丙基烟腈所述的通用方法，从(E)-3-溴-5-(3-甲基丁-1-烯基)吡啶合成(E)-5-(3-甲基丁-1-烯基)烟腈。
在50℃下向搅拌的536mg氰化物和789mg(3.32mmol)的CoCl2·6H2O在10mL的EtOH的混合物中分3批加入749mg(19.8mmol)的NaBH4。在50℃下2小时后，加入5N HCl直至pH＝1-2，并继续搅拌直至停止起泡。浓缩该反应混合物并加入NH4OH直至pH＝9。将水层用萃取液(40mL CHCl3∶5mL MeOH∶5mL H2O)萃取(2x)。合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗的(5-异戊基吡啶-3-基)甲胺不经纯化直接用于下一反应。
实施例1.1.10：3-(氨基甲基)-5-异丙基苯基氨基甲酸苄基酯
在90℃下向搅拌中的1.2g(4.96mmol)的2-氨基-3-溴-5-硝基苄腈和2.8mL的H2SO4在28mL的EtOH的混合物中分批加入2.5g(36.2mmol)的NaNO2。13.5小时后，加入EtOAc和H2O。有机层用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(5％EtOAc/己烷)，得到927mg的3-溴-5-硝基苄腈，产率82％，为黄色固体.
向搅拌中的1.8g的3-溴-5-硝基苄腈在8mL的EtOH和8mL的THF的溶液中分批加入8.8g(38.6mmol)的SnCl2·2H2O。将该混合物在室温下搅拌10.5小时，然后浓缩。加入2N的NaOH(60mL)溶液，并继续搅拌2小时。加入EtOAc，分层。将有机层用H2O和盐水洗涤。水层用EtOAc重新萃取，并用盐水洗涤。合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(35％EtOAc/己烷)，得到965mg的3-氨基-5-溴苄腈。
向搅拌中的965mg(4.90mmol)的3-氨基-5-溴苄腈在15mL的CH2Cl2的溶液中加入1.27g(5.09mmol)的N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(然后加入5mL的CH2Cl2)，和1.5mL(10.8mmol)的Et3N。27小时后，浓缩该溶液并加入10mL的10％柠檬酸和EtOAc。分层，有机层用10ml的10％柠檬酸、20ml H2O和10ml盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(25％EtOAc/己烷)，得到773mg的含有一些杂质的Cbz保护的产物(3-溴-5-氰基苯基氨基甲酸苄基酯)。
按照3-氰基-5-异戊基吡啶所述的通用方法，从3-溴-5-氰基苯基氨基甲酸苄基酯合成3-(氨基甲基)-5-溴苯基氨基甲酸苄基酯。
将粗的3-(氨基甲基)-5-溴苯基氨基甲酸苄基酯、1.6mL(11.5mmol)的Et3N和0.6mL(2.61mmol)的Boc2O在15mL的MeOH中的溶液在室温下搅拌17小时。浓缩该溶液，加入水和EtOAc，分层。有机层用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(15％EtOAc/己烷)，得到带有杂质的Boc-保护的3-(氨基甲基)-5-溴苯基氨基甲酸苄基酯。
向400mg的Boc-保护的3-(氨基甲基)-5-溴苯基氨基甲酸苄基酯、153mg(1.02mmol)的异丙烯基三氟硼酸钾和0.4mL(2.87mmol)的Et3N在40mL异丙醇和20mL的H2O的溶液(除过气)中加入42.1mg(0.0516mmol)的PdCl2(dppf)CH2Cl2。加热该溶液2小时后，加入100mL的H2O和EtOAc。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(20％EtOAc/己烷)，得到126mg的Boc-保护的3-(氨基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基氨基甲酸苄基酯，为黄色液体，产率66％。
按照3-氰基-5-异戊基吡啶所述的通用方法，从Boc-保护的3-(氨基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基氨基甲酸苄基酯合成所需的3-(氨基甲基)-5-异丙基苯基氨基甲酸苄基酯。
实施例1.1.11：(6-甲基-5-(甲硫基甲基)吡啶-2-基)甲胺
在0℃下向搅拌中的1.05g的6-氰基-2-甲基烟酸甲基酯在45mL的MeOH的溶液中加入605mg的NaBH4。在45分钟期间内，分两批(共1.26g)加入NaBH4。1小时后，加入1N的HCl直至pH＝7，水层用CHCl3萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗的醇(5-(羟基甲基)-6-甲基吡啶-2-甲腈)不经进一步纯化直接用于下一步骤。
在室温下向搅拌中的5-(羟基甲基)-6-甲基吡啶-2-甲腈在15mL的CH2Cl2的溶液中加入0.9mL(6.46mmol)的Et3N和46.0mg(0.377mmol)的DMAP。将该溶液冷却至0℃，并加入0.7mL的MsCl。将该溶液冷却至0 ℃持续45分钟，并加入20mL的H2O、CH2Cl2和CHCl3。分层，有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经快速硅胶色谱纯化((0.6-1.0)％MeOH/CHCl3)，得到919mg的(6-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯，为黄色液体，产率68％。
将919mg(4.05mmol)的(6-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯和360mg(5.14mmol)的NaSMe在15mL的EtOH中的混合物在95℃加热4小时。加入饱和NaHCO3溶液和EtOAc，分层。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(50％Et2O/己烷)，得到46.6mg的6-甲基-5-(甲硫基甲基)吡啶-2-甲腈，为浅黄色固体，产率6.4％。
按照3-氰基-5-异戊基吡啶所述的通用方法，从6-甲基-5-(甲硫基甲基)吡啶-2-甲腈合成(6-甲基-5-(甲硫基甲基)吡啶-2-基)甲胺。
实施例1.1.12：3-(氨基甲基)-5-异丙基-N，N-二甲基苯胺
向搅拌中的210mg(10.6mmol)的3-氨基-5-溴苄腈在11mL的CH3CN和11mL 37％甲醛水溶液的混悬液中加入222mg(3.53mmol)的NaCNBH3，然后加入约7滴乙酸直至pH＝7。1小时40分钟后，加入额外量的乙酸(10滴)。15小时后，加入40mL的EtOAc和40mL饱和NaHCO3溶液，分层。有机层用25mL饱和NaHCO3溶液和25mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(10％EtOAc/己烷)，得到67.4mg的3-溴-5-(二甲基氨基)苄腈，为黄色固体，产率28％。
按照Cbz保护的Boc氨基甲基溴化物所述的通用方法，从3-溴-5-(二甲基氨基)苄腈合成3-(二甲基氨基)-5-(丙-1-烯-2-基)苄腈。
按照3-氰基-5-异戊基吡啶所述的通用方法，从3-(二甲基氨基)-5-(丙-1-烯-2-基)苄腈合成3-(氨基甲基)-5-异丙基-N，N-二甲基苯胺。
实施例1.1.13：(5-异丙基-2，6-二甲基吡啶-3-基)甲胺
按照吡啶-3，5-二甲酸所述的通用方法，从2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸合成5-(甲氧基羰基)-2，6-二甲基烟酸。
将686mg的5-(甲氧基羰基)-2，6-二甲基烟酸和8.0mL BH3·THF(1.0M的THF溶液)在10mL的THF中的溶液加热至75℃持续2.5小时。加入3mL的AcOH∶H2O(1∶1)溶液，并将该溶液搅拌至停止起泡。加入饱和NaHCO3直至pH＝7，并将该溶液搅拌过夜。加入EtOAc和H2O，分层。水层用30mL的EtOAc萃取，并将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经快速硅胶色谱纯化(3％MeOH/CHCl3)，得到452mg的5-(羟基甲基)-2，6-二甲基烟酸甲基酯，为浅黄色固体，产率71％。
在0℃下向搅拌中的5.0mL的MeMgCl(3.0M的THF溶液)在20mL的THF的溶液中历经约25分钟的时间逐滴加入452mg(2.31mmol)的5-(羟基甲基)-2，6-二甲基烟酸甲基酯在40mL的THF中的溶液。将该溶液在0℃搅拌45分钟，然后在室温下搅拌约2.5小时。加入另一批MeMgCl(4mL)，并继续搅拌约2小时20分钟。加入饱和NH4Cl溶液(60mL)、15mL的H2O和EtOAc，分层。水层用EtOAc萃取(2x)，并将合并的萃取物用盐水(60mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。2-(5-(羟基甲基)-2，6-二甲基吡啶-3-基)丙烷-2-醇(313mg)不经进一步纯化直接用于下一反应。
向搅拌中的2-(5-(羟基甲基)-2，6-二甲基吡啶-3-基)丙烷-2-醇在10mL的CH2Cl2的溶液中加入1.5mL的SO2Cl2。室温下11小时后，浓缩该溶液并加入CH2Cl2和10mL的饱和NaHCO3溶液，分层。有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(20％Et2O/己烷)，得到96.5mg所需的3-(氯甲基)-2，6-二甲基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶，为混合物。
将96.5mg的3-(氯甲基)-2，6-二甲基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶和86.8mg (1.34mmol)的NaN3在3mL的DMF中的混合物在70℃下加热4小时。加入水和EtOAc，分层。有机层用H2O(2x)洗涤，然后用盐水洗涤。将其用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗的叠氮化物(3-(叠氮基甲基)-2，6-二甲基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶)，其不经进一步纯化直接使用。
将粗的3-(叠氮基甲基)-2，6-二甲基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶和10.2mg的10％Pd/C在6mL的MeOH中的混合物在室温下在H2下搅拌。3小时后，将该混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到(2，6-二甲基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲胺。
在50℃下向粗的(2，6-二甲基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲胺和120mg(0.505mmol)的CoCl2·6H2O在5mL的EtOH的溶液中分2批加入115mg的NaBH4。2小时后，加入5N的HCl直至pH＝1，并继续搅拌直至停止起泡。浓缩该混合物，并加入NH4OH直至pH＝9。加入一些水，水层用萃取液(40mL CHCl3∶5mL MeOH∶5mL H2O)萃取。合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗的(5-异丙基-2，6-二甲基吡啶-3-基)甲胺，其不经进一步纯化直接使用。
实施例1.1.14：(6-甲基-5-(甲基磺酰基甲基)吡啶-2-基)甲胺
在0℃下向搅拌中的1.5g的2-甲基烟酸甲基酯在20mL的THF的溶液中加入844mg的LiAlH4。20分钟后，加入0.84mL的H2O、0.84mL的15％的NaOH水溶液和2.5mL盐水。加入EtOAc，移去冰浴，并继续搅拌1小时。混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到889mg的粗(2-甲基吡啶-3-基)甲醇，其不经进一步纯化直接使用。
向搅拌中的粗(2-甲基吡啶-3-基)甲醇在20mL的CH2Cl2的溶液中加入2.2mL的SO2Cl2。17小时后，浓缩该溶液，加入CH2Cl2和饱和NaHCO3溶液。分层，有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经快速 硅胶色谱纯化(1％MeOH/CHCl3)，得到1.18g的3-(氯甲基)-2-甲基吡啶，为黄-橙色油状物。
将3-(氯甲基)-2-甲基吡啶和619mg(8.83mmol)的NaSMe在10mL的EtOH中的混合物于95℃加热6小时。加入饱和NaHCO3(10mL)溶液和EtOAc，分层。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(1％MeOH/CHCl3)，得到801mg的2-甲基-3-(甲硫基甲基)吡啶，为褐色液体，产率72％。
将801mg(5.26mmol)的2-甲基-3-(甲硫基甲基)吡啶和5mL的30％H2O2在5mL的AcOH中的溶液在120℃下加热。2小时后，加入3mL的30％的H2O2，并在大约3.5小时后，浓缩该溶液。将该溶液用CHCl3和H2O稀释，分层，并将有机层用萃取液(40mL CHCl3∶5mL MeOH∶5mL H2O)萃取，合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(10mL MeOH/100mL CHCl3)，得到2-甲基-3-(甲基磺酰基甲基)吡啶N-氧化物，为浅黄色固体，产率约60％。
按照4-异丙基-2-吡啶基甲胺所述的通用方法，从2-甲基-3-(甲基磺酰基甲基)吡啶N-氧化物合成6-甲基-5-(甲基磺酰基甲基)吡啶-2-甲腈。
按照3-氰基-5-异戊基吡啶所述的通用方法，从6-甲基-5-(甲基磺酰基甲基)吡啶-2-甲腈合成(6-甲基-5-(甲基磺酰基甲基)吡啶-2-基)甲胺。
实施例1.1.15：(2，6-二异丙基吡啶-4-基)甲胺
将1.14g(6.2mmol)的白屈氨酸水合物(4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲酸)和约10g的PBr5在90℃下在CaCl2干燥管中加热3.5小时。加入氯仿(125mL)，过滤该混合物，并向在500ml圆底烧瓶中的该溶液历经1小时的时间逐滴加入30mL的MeOH。1小时后，加入120mL饱和NaHCO3 溶液，分层。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗的4-溴吡啶-2，6-二甲酸二甲基酯(1.72g)不经进一步纯化直接使用。
按照2，6-二甲基3，5-吡啶基衍生物所述的通用方法，从4-溴吡啶-2，6-二甲酸二甲基酯合成2，2′-(4-溴吡啶-2，6-二基)二丙烷-2-醇。
将1.45g(5.28mmol)的2，2′-(4-溴吡啶-2，6-二基)二丙烷-2-醇和585mg(6.53mmol)的CuCN在20mL的DMF中的溶液在150℃加热。约20.5小时后，加入H2O和EtOAc，将该混合物用布氏漏斗过滤。分层，并将有机层用水(3x30mL)和盐水(30mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(1％MeOH/CHCl3)，得到373mg的2，6-二(2-羟基丙-2-基)异烟腈，为浅橙色固体，产率32％。
按照2，6-二甲基3，5-吡啶基所述的通用方法，从2，6-二(2-羟基丙-2-基)异烟腈合成2，6-二(丙-1-烯-2-基)异烟腈。
按照3-氰基-5-异戊基吡啶所述的通用方法，从2，6-二(丙-1-烯-2-基)异烟腈合成(2，6-二异丙基吡啶-4-基)甲胺。
实施例1.1.16：(3-(苄氧基)-5-异丙基苯基)甲胺
将1.98g(9.42mmol)的5-羟基间苯二甲酸二甲基酯、3.0g(21.7mmol)的K2CO3和1.8mL(15.1mmol)的BnBr在30mL的DMF中的混合物在60℃加热。17.5小时后，将该混合物用棉花过滤，将该溶液用CHCl3过滤，并将有机层用水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(15％EtOAc/己烷)，得到2.64g的5-(苄氧基)间苯二甲酸二甲基酯，为无色固体，产率93％。
按照2，6-二甲基3，5-吡啶基所述的通用方法，从5-(苄氧基)间苯二甲酸二甲基酯合成1-(叠氮基甲基)-3-(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯。
将392mg(1.35mmol)的1-(叠氮基甲基)-3-(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯和525mg(2.00mmol)的PPh3在5mL的THF中的溶液和0.5mL的H2O在室温下搅拌19小时。浓缩该溶液，用EtOAc稀释，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗(3-(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)甲胺不经纯化直接用于下一反应。
按照Cbz保护的Boc氨基甲基溴化物所述的通用方法，从(3-(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)甲胺合成Boc保护的(3-(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)甲胺。
按照3-氰基-5-异戊基吡啶所述的通用方法，从Boc保护的(3-(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)甲胺合成3-(苄氧基)-5-异丙基苄基氨基甲酸叔丁基酯。
将3-(苄氧基)-5-异丙基苄基氨基甲酸叔丁基酯和15.0mL的1.25MHCl在MeOH中的溶液在室温下搅拌3.5小时。浓缩该溶液，并加入饱和NaHCO3溶液直至pH＝7-8。将水层用萃取液(40mL CHCl3∶5mL MeOH∶5mL H2O)萃取(2x)。合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到221mg的粗(3-(苄氧基)-5-异丙基苯基)甲胺，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例1.1.17：N-(3-(氨基甲基)-5-异丙基苯基)甲磺酰胺
在0℃下向搅拌中的502mg的3-氨基-5-溴苄腈在6mL的CH2Cl2和2mL吡啶的溶液中加入0.2mL(2.57mmol)的MsCl。移去冰浴，并在室温下搅拌6.5小时。浓缩该溶液，并加入EtOAc和20mL的H2O。有机层用15mL盐水和水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(35％EtOAc/己烷)，得到617mg的N-(3-溴-5-氰基苯基)甲磺酰胺，为 无色固体，产率88％。
按照Cbz保护的Boc氨基甲基溴化物所述的通用方法，从N-(3-溴-5-氰基苯基)甲磺酰胺合成N-(3-氰基-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)甲磺酰胺。
按照3-氰基-5-异戊基吡啶在上文所述的通用方法，从N-(3-氰基-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)甲磺酰胺合成N-(3-(氨基甲基)-5-异丙基苯基)甲磺酰胺。
实施例1.1.18：3-(氨基甲基)-5-异丙基苯基(甲基)氨基甲酸苄基酯
在0℃下向搅拌中的773mg(2.33mmol)的3-溴-5-氰基苯基氨基甲酸苄基酯在10mL的THF的溶液中加入231mg的NaH(在矿物油中的60％的分散体系)。1小时后，加入300μL(4.82mmol)的碘甲烷，移去冰浴，并将该红色混合物在室温避光下搅拌。17小时后，加入饱和NH4Cl溶液、H2O和EtOAc，分层。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(5％EtOAc/己烷)，得到195mg的3-溴-5-氰基苯基(甲基)氨基甲酸苄基酯，产率24％。
按照Cbz保护的Boc氨基甲基溴化物所述的通用方法，从3-溴-5-氰基苯基(甲基)氨基甲酸苄基酯合成3-氰基-5-(丙-1-烯-2-基)苯基(甲基)氨基甲酸苄基酯。
按照3-氰基-5-异戊基吡啶所述的通用方法，从所述异丙烯基苄腈合成3-(氨基甲基)-5-异丙基苯基(甲基)氨基甲酸苄基酯。
实施例1.1.19：3-(氨基甲基)-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯
按照2，6-二甲基3，5-吡啶基衍生物所述的通用方法，从3-(甲氧基羰基)-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸合成3-(羟基甲基)-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯。
向搅拌中的130mg(0.475mmol)的3-(羟基甲基)-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯在7mL甲苯和4mL THF的溶液中加入120μL的二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)。将该溶液冷却至0℃，并加入86μL(0.568mmol)的1，8-二氮杂二环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)。移去冰浴，继续搅拌并加温至室温。16小时后，将该溶液用EtOAc和H2O稀释，并加入1N HCl直至pH＝8。将有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将粗产物通过快速硅胶色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化，得到151mg的3-(叠氮基甲基)-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯，为黄色油状物。
按照3-氰基-5-异戊基吡啶所述的通用方法，从3-(叠氮基甲基)-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯合成所需产物。
实施例1.1.20：(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺
将搅拌过的二乙基氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯(552mg，2.8mmol，参见R.A.Fecik，P.Devasthale，S.Pillai，A.Keschavarz-Shokri，L.Sehn，和L.A.Mitscher；J.Med.Chem.2005，48，1229)和叔丁基肼盐酸化物(387mg，3.1mmol)在EtOH(5mL)中的溶液回流加热15小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。将该残余物溶于EtOAc和饱和NaHCO3水溶液中。分层，并用EtOAc(2x10mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤， 用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑14-甲酸乙酯(560mg，96％)，为黄色油状物。
按照与2，6二甲基3，5-吡啶基衍生物所述类似的方法，从1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯合成4-(叠氮基甲基)-1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑，然后按照本文所述的方法还原为粗的伯胺。
实施例1.1.21：(1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺
按照1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯所述的通用方法(参见R.A.Fecik，P.Devasthale，S.Pillai，A.Keschavarz-Shokri，L.Sehn，和L.A.Mitscher；J.Med.Chem.2005，48，122)，从二乙基氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯(509mg，2.8mmol)和2-羟基乙基肼(0.30mL，4.1mmol)合成1-(2-羟基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(376mg，67％)。在0℃下向搅拌过的NaH(91mg，2.3mmol)在THF(5mL)的溶液中加入1-(2-羟基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(376mg，1.9mmol)在THF(1mL)中的溶液，然后加入MeI(0.18mL，2.9mmol)。将所得混合物搅拌15小时，然后用饱和NH4Cl水溶液猝灭。分层，并将水层用EtOAc(3x3mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化，得到1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(249mg，62％)，为黄色油状物。
按照与2，6-二甲基3，5-吡啶基衍生物所述类似的方法，从1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯合成4-(叠氮基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑，然后按照本文所述的方法还原为粗的伯胺。
实施例1.1.22：(3-环丙基苯基)甲胺
在氮气中向3-溴苄基氨基甲酸叔丁基酯(572mg，2mmol)、环丙基硼酸(223mg，2.6mmol)、磷酸钾(1.49g，7.0mmol)和三环己基膦(56mg，0.2mmol)在甲苯(9mL)和水(0.45mL)的溶液中加入乙酸钯(22mg，0.1mmol)。将该混合物在100℃加热3小时，然后冷却至室温。加入水(20mL)，并将该混合物用EtOAc(2x30mL)萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤(20mL)，用Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物经柱色谱(15％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到3-环丙基苄基氨基甲酸叔丁基酯，为无色油状物，产率93％。然后通过用HCl(在甲醇或二噁烷中的溶液)或三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液处理，去除Boc保护基团来合成(3-环丙基苯基)甲胺。
实施例1.1.23：(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲胺
将异丙烯基三氟硼酸钾(464mg，3.13mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(153mg，0.06mmol)、(5-溴吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(900mg，3.13mmol)和三乙胺(475mg，4.69mmol)在异丙醇-H2O(2∶1，30mL)中的溶液在氮气中回流加热。将该反应混合物回流加热4小时，然后冷却至室温并用水(40mL)稀释，随后用***萃取。合并有机层并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并随后过滤。真空除去溶剂，并将粗产物用硅胶色谱(用45％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体，产率85％。然后通过用HCl(在甲醇或二噁烷中的溶液)或三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液处理，去除Boc保护基团来合成(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲胺。
实施例1.1.24：(5-环丙基吡啶-3-基)甲胺
在氮气中向(5-溴吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(496mg，2mmol)、环丙基硼酸(223mg，2.6mmol)、磷酸钾(1.49g，7.0mmol)和三环己基膦(56mg，0.2mmol)在甲苯(9mL)和水(0.45mL)的溶液中加入乙酸钯(22mg，0.1mmol)。将该混合物在100℃加热3小时，然后冷却至室温。加入水(20mL)，并将该混合物用EtOAc(2x30mL)萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤(20mL)，用Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物经柱色谱(50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(5-环丙基吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯，产率60％。然后通过用HCl(在甲醇或二噁烷中的溶液)或三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液处理，去除Boc保护基团来合成(5-环丙基吡啶-3-基)甲胺。
实施例1.1.25：(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲胺
向2，4-二氯嘧啶(1g，6.71mmol)在MeOH(11mL)的溶液中加入NaOMe(362mg，6.71mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌0.5小时。然后加入15mL***，并过滤除去沉淀。除去该反应混合物中的溶剂，不经纯化得到该包含2-氯-4-甲氧基嘧啶的粗产物。
将2-氯-4-甲氧基嘧啶(500mg，3.45mmol)与氰化锌(242mg，2.07mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(159mg，0.14mmol)在DMF(10mL)中合并，并将该浆体在80℃下于氮气中加热6小时。将该混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，并用2N的氢氧化铵(50mL)洗涤两次。将该EtOAc 溶液用盐水(20mL)洗涤，并真空浓缩，得到粗的混合物。然后将该粗产物用柱色谱(10％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-甲氧基嘧啶-2-甲腈，产率50％。
向4-甲氧基嘧啶-2-甲腈(370mg)在MeOH(5mL)的溶液中加入氢氧化铵水溶液(1mL)和兰尼镍(催化量)，并将该反应混合物在55psi下氢化2小时。然后将该反应混合物过滤，并蒸发溶剂，得到(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲胺，其不经纯化直接用于下一步骤。
实施例1.1.26：(4-甲基嘧啶-2-基)甲胺
在氩气中于0℃下将MeMgCl(3M的THF溶液，4.47mL，13.42mmol)逐滴加入搅拌的2，4-二氯嘧啶(2g，13.42mmol)和Fe(acac)3(1.37g，3.9mmol)在THF(40mL)的溶液中，并将所得反应混合物在0℃搅拌8小时。将该反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。蒸发有机相，然后用硅胶柱色谱纯化(用25％EtOAc/己烷洗脱)，得到2-氯-4-甲基嘧啶，产率50％。
将2-氯-4-甲基嘧啶(725mg，5.62mmol)与氰化锌(396mg，3.37mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(716mg，0.562mmol)在DMF(10mL)中合并，并将该浆体在110℃下于氮气中加热0.5小时。将该混合物冷却至室温，用EtOAc(70mL)稀释，并用2N的氢氧化铵(50mL)洗涤。将EtOAc溶液用盐水(20mL)洗涤，并真空浓缩，得到粗的混合物。然后将粗产物用柱色谱(30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-甲基嘧啶-2-甲腈，产率67％。
向4-甲基嘧啶-2-甲腈(450mg)在MeOH(5mL)的溶液中加入氢氧化铵水溶液(1mL)和兰尼镍(催化量)，并将该反应混合物在55psi下氢化2小时。然后过滤该反应混合物，并蒸发溶剂，得到(4-甲基嘧啶-2-基)甲胺，其不经纯化直接用于下一步骤。
实施例1.1.27：(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺
将3-溴-5-(三氟甲基)吡啶(1.0g，4.42mmol，1当量)溶于20mL无水DMF中。通过鼓入氩气将该溶液除气。加入Zn(CN)2(0.312g，2.65mmol，0.6当量)和Pd(PPh3)4，将所得溶液加热至80℃并搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并用Et2O稀释。加入NH4OH(28％)并搅拌，分层。将有机层用水(x3)、盐水(x1)洗涤，用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空浓缩该反应混合物。经快速硅胶色谱法纯化，得到0.310g(1.95mmol，44％产率)的5-(三氟甲基)烟腈。
将5-(三氟甲基)烟腈(0.31g，1.95mmol，1当量)和CoCl2-6H2O(0.23g，0.97mmol，0.5当量)溶于10mL EtOH中。在该烧瓶上安装回流冷凝器，并在氩气中加热至50℃。分2批加入NaBH4(0.22g，5.85mmol，3当量)，并将该混合物在50℃下搅拌2小时。然后将该混合物冷却至室温，并加入5N HCl直至pH＝1-2。将该反应物搅拌直至停止起泡，并加入NH4OH(28％)直至pH＝9。然后将该混合物真空浓缩，并将残余物用CHCl3/MeOH/水(8∶1∶1)(x2)萃取。合并的萃取物用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂，得到0.1g(0.61mmol，31％产率)的(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺。
实施例1.1.28：3-(氨基甲基)-N，N-二甲基苯胺
在氩气中于0℃下将(Boc)2O(1.06mL，1.0g，4.62mmol，1.1当量)加入搅拌的3-(氨基甲基)苯胺(0.512g，4.2mmol，1当量)和Et3N(1.3mL，0.94g，9.24mmol，2.2当量)在5mL无水MeOH的溶液中。将该溶液在0℃至室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。将残余物溶于EtOAc中，用水(x2)、盐水(x1) 洗涤，用Na2SO4干燥。滤除无机物，真空除去溶剂。经硅胶快速色谱法纯化，得到0.8746g(3.9mmol，94％产率)的3-氨基苄基氨基甲酸叔丁基酯。
将CH2O(37％水溶液，1.57mL，21.1mmol，10当量)加入搅拌过的3-氨基苄基氨基甲酸叔丁基酯(0.47g，2.1mmol，1当量)在10mL的CH3CN中的溶液。将所得溶液用NaBH3CN(0.42g，6.3mmol，3当量)处理，然后逐滴加入HOAc直至pH＝7。将该溶液搅拌1小时，时而加入HOAc，保持pH接近7。将该反应物真空浓缩，并将所得残余物用饱和NaHCO3溶液稀释，并用EtOAc(x1)萃取。有机层用水(x3)、盐水(x1)洗涤，用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。经硅胶快速色谱法纯化，得到0.39g(1.6mmol，74％产率)的3-(二甲基氨基)苄基氨基甲酸叔丁基酯。
然后通过用HCl(在甲醇或二噁烷中的溶液)或三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液处理，去除Boc保护基团来合成3-(氨基甲基)-N，N-二甲基苯胺。
实施例1.1.29：N-甲基-1-(5-甲基噻唑-2-基)甲胺
在-78℃下向BuLi(1.6M的己烷溶液，12.6mL，20.2mmol)在25mL的***的溶液中逐滴加入5-甲基噻唑(2.0g，20.2mmol)在***(6mL)中的溶液，并在-78℃下搅拌1.5小时。立即加入DMF(2.33mL，30.3mmol的***溶液(5mL)，并将该反应混合物加温至室温并搅拌过夜。将冰加入该反应混合物中，然后缓慢加入4N HCl。将该混合物装入分液漏斗中，加入***(30mL)并振摇。弃去有机层。用固体NaHCO3将水层调至pH约7.5，并用***萃取两次。***层用Na2SO4干燥并浓缩，所得粗的5-甲基噻唑-2-甲醛(1.6g)不经纯化直接用于下一步骤。
在氩气中将Ti(OiPr)4(1.3当量)加入MeNH2(2.0M的MeOH溶液，3当量)中并搅拌。5分钟后，加入5-甲基噻唑-2-甲醛(1当量)，并搅拌该溶液1-2小时。将该反应物冷却至0℃，并加入NaBH4(1.3当量)。将该溶液 在0℃下搅拌直至室温下搅拌过夜。用水猝灭该反应物后，将该混合物用硅藻土过滤以除去白色沉淀。真空除去MeOH，并将残余物用EtOAc稀释。将所得溶液用水(x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂，得到粗产物。经柱色谱纯化得到N-甲基-1-(5-甲基噻唑-2-基)甲胺，产率80-85％。
实施例1.1.30：N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)乙胺
按照类似于N-甲基-1-(5-甲基噻唑-2-基)甲胺的方法，使用EtNH2制备N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)乙胺。
实施例1.1.31：N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)丙-1-胺
按照类似于N-甲基-1-(5-甲基噻唑-2-基)甲胺的方法，使用正丙基胺制备N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)丙-1-胺。
实施例1.1.32：N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)丙-2-胺
按照类似于N-甲基-1-(5-甲基噻唑-2-基)甲胺的方法，使用异丙基胺制备N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)丙-2-胺。
实施例1.1.33：N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)环丙烷胺
按照类似于N-甲基-1-(5-甲基噻唑-2-基)甲胺的方法，使用环丙烷胺制备N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)环丙烷胺。
实施例1.1.34：1-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-N-甲基甲胺
按照类似于N-甲基-1-(5-甲基噻唑-2-基)甲胺的方法，从4，5-二甲基噻唑-2-甲醛制备1-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-N-甲基甲胺。
实施例1.1.35：2-((4-甲基噻唑-2-基)甲基氨基)乙醇
在氩气中将Ti(OiPr)4(3.4mL，3.3g，11.7mmol，1.3当量)加入搅拌过的乙醇胺在10mL无水MeOH的溶液中。10分钟后，加入4-甲基噻唑-2-甲醛(1mL，1.18g，9mmol，1当量)。1小时后，将该反应物冷却至0℃，并加入NaBH4(0.44g，11.7mmol，1.3当量)。将该反应物在0℃下搅拌直至在室温下搅拌过夜。用水猝灭该反应物，形成白色沉淀。将该混合物用硅藻土过滤，并真空除去MeOH。将该残余物用EtOAc稀释，用水(x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂，得到1.14g(7.2mmol，80％产率)粗产物，2-((4-甲基噻唑-2-基)甲基氨基)乙醇，其不经进一步纯化直接使用。
实施例1.1.36：(3-甲基异噁唑-5-基)甲胺
将321mg(2.27mmol)的2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酸、0.5mL(2.32mmol)的二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)和0.35mL(2.51mmol)的三乙胺在 30mL蒸馏过的叔丁醇中的溶液回流13.5小时。浓缩该溶液，并将粗残余物溶于EtOAc中。有机层用1N HCl(3x10mL)和饱和NaHCO3溶液(3x10mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(28％EtOAc/己烷)，得到50mg(10％产率)被保护的胺，为浅黄色固体。然后通过用HCl(在甲醇或二噁烷中的溶液)或三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液处理，去除Boc保护基团得到(3-甲基异噁唑-5-基)甲胺。
实施例1.1.37：(3-(甲氧基甲基)苯基)甲胺
使用下述参考文献中给出的方法，将1，3-苯二甲醇转化为(3-(甲氧基甲基)苯基)甲醇：Liu，Xuan；Zheng，Qi-Huang；Fei，Xiangshu；Wang，Ji-Quan；Ohannesian，David W.；Erickson，Leonard C；Stone，K.Lee；Hutchins，Gary D.；Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，641-644。按照包括与DPPA形成叠氮化物并还原的标准反应，将(3-(甲氧基甲基)苯基)甲醇转化为目标分子。
实施例1.1.38：N-(3-(氨基甲基)苯基)乙酰胺
在0℃下向搅拌过的3-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯(Hah，Jung-Mi；Martasek，Pavel；Roman，Linda J.；Silverman，Richard B.；J.Med.Chem.；2003，46，1661-1669)(287mg，1.29mmol)在CH2Cl2(10mL)的溶液中加入Et3N(0.27ml，2.0mmol)和乙酰氯(0.10mL，1.4mmol)，并将所得溶液缓慢加温至室温。继续搅拌4小时后，用饱和NH4Cl水溶液猝灭该反应物。分层，并将水层用CH2Cl2(2x20mL)萃取。合并的有机层用H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余的油状物用柱色谱(60％EtOAc 在己烷中的溶液)纯化，得到3-乙酰氨基苄基氨基甲酸叔丁基酯(123.1mg，36％)。然后通过用HCl(在甲醇或二噁烷中的溶液)或三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液处理，去除Boc保护基团得到N-(3-(氨基甲基)苯基)乙酰胺。
实施例1.1.39：3-(氨基甲基)-N-甲基苯胺
按照标准的还原氨化条件，使用甲醛和氰基硼氢化钠，将3-氨基苄基氨基甲酸叔丁基酯转化为3-(甲基氨基)苄基氨基甲酸叔丁基酯。然后通过用HCl(在甲醇或二噁烷中的溶液)或三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液处理，去除Boc保护基团得到3-(氨基甲基)-N-甲基苯胺。
实施例1.1.40：(5-(苄氧基)吡啶-3-基)甲胺
在氩气中将818mg(5.34mmol)的5-羟基烟酸、1.70g(12.3mmol)的K2CO3和1.0mL(8.41mmol)的苄基溴在25mL的DMF中的混合物在60℃下加热16小时。将该混合物用棉花过滤，并将残余物溶于CHCl3中。有机层用水(2x30mL)、盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化，得到363mg的5-(苄氧基)烟酸甲酯，产率28％，为橙色油状物。
在0℃下向搅拌中的363mg(1.49mmol)的5-(苄氧基)烟酸甲酯在10mL的THF的溶液中加入141mg(3.71mmol)的LiAlH4。移去冰浴，并在55分钟后加入20.5mg的LiAlH4。40分钟后，通过连续加入160μL的H2O、160μL的15％NaOH水溶液和480μL盐水来猝灭该反应物。通过快速硅胶色谱纯化(2mL MeOH/100mL CHCl3)，得到250mg的(5-(苄氧基)吡啶-3-基)甲醇(黄色油状物)，产率78％。
向搅拌中的250mg(1.17mmol)的(5-(苄氧基)吡啶-3-基)甲醇在8mL甲苯的溶液中加入310μL(1.44mmol)的DPPA。将该混合物冷却至0℃，并加入210μL(1.44mmol)的1，8-二氮杂二环[5.4.0]-十一-7-烯](DBU)。移去冰浴，继续搅拌，并加温至室温。大约20小时后，将该溶液用EtOAc稀释，并加入1N HCl直至pH在7和8之间。将有机层用水(2x15mL)和盐水(15mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤后浓缩，粗产物经快速硅胶色谱法(56-60％EtOAc/己烷)纯化，得到181mg(65％产率)的3-(叠氮基甲基)-5-(苄氧基)吡啶，为无色油状物。
在0℃下向搅拌中的181mg的3-(叠氮基甲基)-5-(苄氧基)吡啶在6mL的THF的溶液中加入80.6mg(2.12mmol)的LiAlH4。移去冰浴，继续搅拌，并加温至室温。30分钟后，通过连续加入160μL的H2O、160μL的15％NaOH水溶液和480μL盐水猝灭该反应物。混合物通过硅藻土过滤并浓缩。粗产物不经进一步纯化直接用于下一反应。
实施例1.1.41：(5-甲基吡啶-3-基)甲胺
在0℃下向搅拌中的233mg(1.70mmol)的5-甲基烟酸(按照5-氟-间苯二甲酸的通用方法合成)在30mL的THF的溶液中加入181mg(4.76mmol)的LiAlH4。25分钟后，通过连续加入180μL的H2O、180μL的15％NaOH水溶液和540μL盐水猝灭该反应物。混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到87mg的(5-甲基吡啶-3-基)甲醇其不经进一步纯化直接用于下一反应。
按照烟酸苄基醚衍生物所述的通用方法，从(5-甲基吡啶-3-基)甲醇合成(5-甲基吡啶-3-基)甲胺。
实施例1.1.42：(6-甲基吡啶-2-基)甲胺
在氩气中将二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)(0.74mL，0.9g，3.4mmol，1.2当量)和1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一-7-烯(DBU)(0.508mL，0.52g，3.4mmol，1.2当量)加入搅拌过的(6-甲基吡啶-2-基)甲醇(0.35g，2.8mmol，1当量)在7mL无水甲苯的溶液中。搅拌过夜后，真空除去溶剂。经快速色谱纯化，得到0.47g(3.2mmol，113％产率的粗产物。将粗产物溶于5mL的MeOH中。加入Pd(OH)2(20％重量，在碳上，0.040g)，并将该混合物在H2中剧烈搅拌过夜。将该混合物用硅藻土过滤，并用MeOH冲洗滤饼。真空除去溶剂，得到0.4948g的粗(6-甲基吡啶-2-基)甲胺。
实施例1.1.43：(5-甲氧基吡啶-3-基)甲胺
按照烟酸苄基醚衍生物所述的通用方法，从羟基烟酸酯合成(5-甲氧基吡啶-3-基)甲胺。
实施例1.1.44：(1H-吲哚-7-基)甲胺
向1H-吲哚-7-甲醛(1g，6.9mmol)在EtOH(30mL)中的溶液加入羟胺(527mg，7.6mmol)在水(10mL)中的溶液，然后加入50％NaOH(1.38g在1.38mL水中的溶液)。回流2小时后，减压除去乙醇。所得浆体用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤并干燥。粗的残余物经硅胶柱色谱用(30％EtOAc/己烷)洗脱，得到(Z)-1H-吲哚-7-甲醛肟，产率80％。
向(Z)-1H-吲哚-7-甲醛肟(100mg，0.60mmol)在MeOH(5mL)的溶液 中加入Pd(OH)2(50mg)，并在氢气(气球压力)中搅拌4小时。然后将反应混合物过滤并蒸发溶剂，得到定量产率的(1H-吲哚-7-基)甲胺。
实施例1.1.45：(3-叔丁基苯基)甲胺
在0℃下向3-叔丁基苯酚(3g，20mmol)在吡啶(11mL，140mmol)的溶液中加入三氟甲磺酸酐(4.06mL，24mmol)，并在0℃下搅拌1小时。然后将该反应混合物加温至室温，并在室温下搅拌4小时。然后将该反应混合物用***稀释，用水洗涤。将合并的有机层用稀HCl、水、盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上减压除去挥发物。粗的3-叔丁基苯基三氟甲磺酸酯不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
向3-叔丁基苯基三氟甲磺酸酯(1.5g，6.70mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入氰化锌(1.57g，13.40mmol)。将该反应混合物加热至120℃持续4小时。然后将该反应混合物冷却，用***(2500mL)稀释，并用2N的氨水(50mL)洗涤两次。将该醚溶液用盐水(20mL)洗涤，真空浓缩，得到粗的混合物。然后将该粗产物经柱色谱(5％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到3-叔丁基苄腈，产率75％。
向3-叔丁基苄腈(400mg)在MeOH(5mL)的溶液中加入氨水(1mL)和兰尼镍(催化量)，并将该反应混合物在50psi下氢化2小时。然后将该反应混合物过滤并蒸发溶剂。(3-叔丁基苯基)甲胺不经纯化直接使用。
实施例1.1.46：2-(氨基甲基)-6-叔丁基苯酚
在0℃下向搅拌过的盐酸羟胺(437mg，6.3mmol)在CH3CN的溶液中 加入Et3N和3-叔丁基-2-羟基苯甲醛(1.02g，5.7mmol)。将该反应混合物加温至室温，并搅拌24小时。除去溶剂并将残余物溶于EtOAc和H2O中。分层，并将水层用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到3-叔丁基-2-羟基苯甲醛肟(1.01g，92％)，为浅黄色固体。
将3-叔丁基-2-羟基苯甲醛肟(550mg，2.9mmol)在EtOAc(10mL)和MeOH(10mL)中在气球压力下在10％Pd/碳(100mg)的存在下氢化15小时。将该反应混合物用硅藻土过滤并浓缩。将残余物溶于EtOAc和0.5NHCl(10mL)中。分层，并将水层用1N NaOH溶液处理，直至pH＝9。所得水层用CHCl3(3x10mL)萃取。将合并的CHCl3用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到所需产物(123mg，23％)。
实施例1.1.47：(5-叔丁基-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)苯基)甲胺
向搅拌过的5-叔丁基-2-羟基苯甲醛(570mg，3.2mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入咪唑(435mg，6.4mmol)和TBSCl(576mg，3.8mmol)。将该反应混合物搅拌15小时，并用饱和NH4Cl水溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层用H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到5-叔丁基-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)苯甲醛(1.07g，定量)。
使用与合成2-(氨基甲基)-6-叔丁基苯酚所述类似的方法，从5-叔丁基-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)苯甲醛合成(5-叔丁基-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)苯基)甲胺。
实施例1.1.48：(2-氟-6-甲氧基苯基)甲胺
使用与所述合成2-(氨基甲基)-6-叔丁基苯酚类似的方法，从2-氟-6-甲氧基苯甲醛合成(2-氟-6-甲氧基苯基)甲胺。
实施例1.1.49：(3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)苯基)甲胺
将搅拌过的3-乙酰基苄腈(1.05g，7.2mmol)、乙二醇(0.81mL，14.5mmol)和TsOH(0.65g，7.2mmol)的溶液用迪安-斯托克装置回流加热15小时，期间反应物变为暗褐色混悬液。将该反应混合物冷却至室温，并用饱和NaHCO3稀释。分层，并将水层用EtOAc萃取(2×20mL)。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(10％EtOAc的己烷溶液)，得到3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)苄腈(1.08g，79％)。
在0℃下向搅拌过的LiAlH4(114mg，3.6mmol)的***溶液中加入3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)苄腈(0.57g，3.0mmol)。将该反应混合物搅拌4小时，并用H2O(0.2mL)、20％NaOH(0.2mL)、盐水(0.6mL)猝灭。将所得混合物搅拌1小时，用硅藻土过滤并浓缩。残余物经柱色谱纯化(10％MeOH的CHCl3溶液)，得到(3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)苯基)甲胺(334mg，57％)。
乙缩酮保护基团可以在酰胺偶联后使用本领域已知的标准条件去除，得到所需的酮衍生物。
实施例1.1.50：(R)-1-(4-甲基噁唑-2-基)乙胺
在0℃向L-丝氨酸甲酯盐酸化物(5.0g，32.0mmol)在CH2Cl2(150mL)的溶液中依次加入Et3N(4.88mL，35.2mmol)、Boc-D-丙氨酸(6.06g，32mmol)和DCC(7.26g，35.2mmol)。将该反应物加温至室温并搅拌过夜。蒸发全部溶剂，并将残余物与乙酸乙酯研磨，将沉淀滤除。减压浓缩滤液，并经硅胶色谱纯化(70％乙酸乙酯/30％氯仿)，得到86％的2-((R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰氨基)-3-羟基丙酸甲酯。
在-20℃下将Deoxo-fluorTM(二-(2-甲氧基)氨基三氟化硫，1.4mL，7.6mmol)逐滴加入2-((R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰氨基)-3-羟基丙酸甲酯(2.0g，6.9mmol)在CH2Cl2(50mL)的溶液中。搅拌该溶液30分钟，并逐滴加入BrCCl3(2.45mL，24.8mmol)。将该反应物在2-3℃搅拌8小时，用饱和NaHCO3溶液猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，并经硅胶色谱纯化(30％乙酸乙酯/70％己烷)，得到65％的(R)-2-(1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)噁唑-4-甲酸甲酯。
在0℃下向(R)-2-(1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)噁唑-4-甲酸甲酯(3.07g，11.37mmol)在THF(25mL)的溶液中加入LiBH4(17.0mL，2.0M在THF中的溶液，34.0mmol)。将该反应物加温至室温，并搅拌3小时。逐滴加入乙酸乙酯(11mL)，并搅拌30分钟。将该反应物冷却至0℃，并逐滴加入17mL的1N HCl，用30mL水稀释。然后将该混合物用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，浓缩，并经硅胶色谱纯化(3％MeOH/97％氯仿)，得到84％的(R)-1-(4-(羟基甲基)噁唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯。
向TPP(873mg，3.33mmol)在CH2Cl2(10mL)的溶液中加入I2(845mg，3.33mmol)，并搅拌10分钟。加入咪唑(227mg，3.33mmol)，并再搅拌10分钟，然后加入(R)-1-(4-(羟基甲基)噁唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(537mg，2.22mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液。2小时后，将该反应混合物连续用饱和NaHCO3水溶液、Na2S2O3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(20％乙酸乙酯/80％己烷)，得到84％的(R)-1-(4-(碘甲基)噁唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯。
向(R)-1-(4-(碘甲基)噁唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(660mg，1.87 mmol)在HMPA(10mL)的溶液中加入NaCNBH3(470mg，7.5mmol)。将该反应物搅拌4小时，倒入冰冷却的水中，并用己烷萃取。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，并经硅胶色谱纯化(10％乙酸乙酯/90％己烷)，得到38％的(R)-1-(4-甲基噁唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯。
然后通过用HCl(在甲醇或二噁烷中的溶液)或三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液处理，去除Boc保护基团得到(R)-1-(4-甲基噁唑-2-基)乙胺。
实施例1.1.51：(4-甲基噁唑-2-基)甲胺
使用与合成(R)-1-(4-甲基噁唑-2-基)乙胺类似的方法，使用Boc-甘氨酸作为起始原料来合成(4-甲基噁唑-2-基)甲胺。
实施例1.1.52：(5-异丙基吡啶-3-基)甲胺
使用LiAlH4在本领域已知的条件下将5-溴烟酸甲酯还原为(5-溴吡啶-3-基)甲醇。按照与3-(氨基甲基)-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯和3-(氨基甲基)-5-异丙基苯基(甲基)氨基甲酸苄基酯所述类似的方法，将(5-溴吡啶-3-基)甲醇转化为(5-异丙基吡啶-3-基)甲胺。
实施例1.1.53：5-(氨基甲基)-N，N-二甲基吡啶-3-胺
按照本领域已知的方法和本文所述的合成方法，从吡啶-3，5-二甲酸合成5-甲基5-氨基烟酸酯。向搅拌中的5-甲基5-氨基烟酸酯(283mg，1.86mmol)在19mL的CH3CN和19mL的37％甲醛在H2O的溶液中加入353 mg(5.62mmol)的NaCNBH3，和50滴乙酸。将该溶液在室温下搅拌18.5小时，并加入40mL的EtOAc和40mL饱和NaHCO3溶液。分层，并将有机层用25mL饱和NaHCO3溶液和25mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(0.5％MeOH/CHCl3)，得到124mg的5-(二甲基氨基)烟酸甲酯，为黄色油状物，产率37％。
然后使用本文所述合成(5-异丙基吡啶-3-基)甲胺类似的方法，将5-(二甲基氨基)烟酸甲酯转化为5-(氨基甲基)-N，N-二甲基吡啶-3-胺。
实施例1.1.54：(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺
将(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(2.0g，11.3mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(2.93mL，14mmol)溶于无水甲苯(20mL)中。将该混合物在氩气中冷却至0℃，并加入纯DBU(2.1mL，14mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温下搅拌16小时。将所得两相混合物用水洗涤，并用EtOAc萃取。将合并的有机层真空浓缩，并经硅胶色谱纯化，得到5-(叠氮基甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(2.3g，定量产率)，为浅黄色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ：8.686(m，1H)，7.853(m，1H)，7.723(d，J＝8.1Hz，1H)，4.518(s，2H)。
在-78℃下向5-(叠氮基甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(2.6g，12.86mmol)在THF的溶液中加入LAH(0.54g，14.2mmol)。将所得混合物搅拌15分钟，并加温至室温持续一小时。然后将该反应物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并搅拌两小时。加入无水Na2SO4使该混合物成为澄清的两相，过滤并用EtOAc洗涤。将合并的有机溶液浓缩，得到(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺，为红色糖浆状(2.1g)。1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ：8.729(s，1H)，7.928(d，J＝9.1Hz，1H)，7.706(d，J＝9.1Hz，1H)，4.054(s，2H)。
实施例1.1.55：N-甲基-1-(4-甲基噻唑-2-基)甲胺
在0℃下在氩气中将Ti(OiPR)4(1.3当量)在搅拌中加入MeNH2(2.0M的MeOH溶液，3当量)中。15分钟后，加入4-甲基噻唑-2-甲醛(1当量)，并将该溶液搅拌2-3小时。加入NaBH4(1.4当量，如果量大就分批加入)，并在0℃至室温下搅拌过夜，然后真空下除去溶剂。将残余物用水/CH2Cl2稀释，形成白色沉淀。然后将该混合物用硅藻土过滤以除去白色沉淀，并分层。将水层用CH2Cl2(x3)萃取，并将合并的有机物用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂，得到粗产物。经柱色谱纯化，得到纯的产物，产率80-90％。
实施例1.1.56：(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲胺
向搅拌过的乙腈(5mL，95mmol)在EtOH和水4∶1的混合物(180mL)的溶液中加入NaOH(4.26g，107mmol)和盐酸羟胺(7.1g，0.1mmol)，并将该反应物回流24小时。然后减压浓缩。将白色固体溶于150mL纯EtOH中，并过滤除去无机盐。浓缩滤液得到粗的白色固体，将其在异丙醇中重结晶，得到3.2g的(Z)-N′-羟基乙脒。
向搅拌过的分子筛3A在无水THF(200mL)的混悬液中加入(Z)-N′-羟基乙脒(900mg，10.0mmol)，并搅拌15分钟。加入NaH(1.3g，32.0mmol)，并将该反应物搅拌45分钟。然后加入甘氨酸甲酯(1.89g，10mmol)，并将该反应物回流过夜，冷却后用硅藻土过滤并浓缩。将残余物溶于CH2Cl2中，用水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残余物经柱色谱纯化(40％EtOAc的己烷溶液)，得到460mg的(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯。
使用用TFA将Boc基团脱保护的标准方法，将(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯转化为(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲胺。
实施例1.1.57：(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲胺
向搅拌过的N-Boc-2-氨基乙腈(3.0g，19.21mmol)在EtOH和水4∶1的混合物(25mL)的溶液中加入NaOH(860mg，21.5mmol)和盐酸羟胺91.44g，20.7mmol)，并将该反应物搅拌30小时。减压蒸发全部溶剂。将该固体溶于水中，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到1.8g的(Z)-2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基氨基甲酸叔丁基酯。
向搅拌过的(Z)-2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(945mg，5mmol)和EtOAc(2.0mL，20.0mmol)在EtOH(100mL)的溶液中加入NaOEt在EtOH(13mL，50.0mmol)中的溶液，并回流6小时。将该反应混合物冷却，并减压蒸发全部溶剂。将该残余物溶于水中，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到1.0g的(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯。
使用用TFA将Boc基团脱保护的标准方法，将(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯转化为(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲胺。
实施例1.1.58：3-(氨基甲基)-N，N-二乙基苯胺
在0℃下将乙醛(0.52ml，0.4g，9.08mmol，5当量)加入搅拌过的3-氨基苄基氨基甲酸叔丁基酯(获自3-(氨基甲基)苯胺(TCI America))在11ml的CH3CN/H2O(10∶1)的溶液中。5分钟后，加入NaBH3CN(0.3g，4.54mmol，2.5当量)。将该反应物用HOAc调至pH≈7，并在0℃下搅拌5分钟。移去冰浴，并将该反应物在室温下搅拌45分钟。真空除去溶剂。将该残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机层用水 (x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到0.3875g(1.4mmol，77％产率)的3-(二乙基氨基)苄基氨基甲酸叔丁基酯。
在0℃下在氩气中将MeOH·HCl(1.25M，11ml，13.9mmol，10当量)加入装有3-(二乙基氨基)苄基氨基甲酸叔丁基酯(0.3875g，1.4mmol，1当量)的烧瓶中。在0℃下搅拌1.5小时后，移去冰浴。在室温下搅拌6小时后，真空除去溶剂。将该残余物用饱和NaHCO3水溶液搅拌30分钟，并用CH2Cl2(x2)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂，得到0.191g(1.07mmol，77％产率)产物。
实施例1.1.59：3-(氨基甲基)-N-甲基苯胺
在氩气中将搅拌过的起始原料3-氨基苄基氨基甲酸叔丁基酯(0.925g，4.16mmol，1当量，获自3-(氨基甲基)苯胺(TCI America))在10ml无水DMF中的溶液用苄基溴(0.54ml，0.78g，4.58mmol，1.1当量)和Et3N(0.75ml，0.55g，1.3当量)处理。搅拌48小时后，将该反应物用水稀释，并用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机物用水(x4)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到0.3937g(1.26mmol，30％产率)的3-(苄基氨基)苄基氨基甲酸叔丁基酯。
将CH2O(水溶液，37％)(0.112ml，0.12g，1.51mmol，2当量)加入搅拌过的3-(苄基氨基)苄基氨基甲酸叔丁基酯(0.2353g，0.753mmol，1当量)在5ml CH3CN的溶液中。10分钟后加入NaBH3CN(0.0615g，0.98mmol，1.3当量)。用HOAc将该反应物调至pH≈7。2小时后真空除去溶剂。将该残余物用饱和NaHCO3水溶液/EtOAc稀释，并分层。将有机层用水(x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂，得到0.2482g(0.76mmol，100％产率)的3-(苄基(甲基)氨基)苄基氨基甲酸叔丁基酯。
将20％Pd(OH)2 0.076g)加入搅拌过的3-(苄基(甲基)氨基)苄基氨基甲 酸叔丁基酯(0.248g，0.76mmol，1当量)在10ml的EtOH的混悬液中。加入H2气球。搅拌过夜后，将该混合物用硅藻土过滤。将该滤饼用EtOAc(x3)冲洗。合并有机物并真空除去溶剂，得到3-(甲基氨基)苄基氨基甲酸叔丁基酯。
通过使用本文所述的Boc基团脱保护的标准方法，从3-(甲基氨基)苄基氨基甲酸叔丁基酯合成3-(氨基甲基)-N-甲基苯胺。
实施例1.1.60：3-(氨基甲基)-5-甲氧基-N，N-二甲基苯胺
在0℃下在氩气中将SOCl2(3.4ml，5.61g，47.1mmol，5当量)逐滴加入搅拌过的3，5-二硝基苯甲酸(2.0g，9.43mmol，1当量，Aldrich)在20ml无水MeOH的溶液中。将该反应物在0℃至室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，并将该残余物溶于EtOAc。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(x2)、水(x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂，得到2.12g(9.38mmol，99％产率)的3，5-二硝基苯甲酸甲酯。
在氩气中将3，5-二硝基苯甲酸甲酯(1.5g，6.63mmol，1当量)在10ml无水MeOH中的溶液在85℃下加热至回流。将LiOMe(1.0M的MeOH溶液，13.3ml，13.3mmol，2当量)加入该回流中的溶液。4小时后将该反应物冷却至室温，并将该混合物用浓HCl调至pH≈3。真空除去溶剂，并将该残余物溶于EtOAc。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(x2)、水(x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到0.7705g(3.70mmol，56％产率)的3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯。
在0℃下在氩气中将氢化铝锂(0.1116g，2.94mmol，1.5当量)加入搅拌过的3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(0.408g，1.96mmol，1当量)在10ml无水Et2O的溶液中。将该反应物在0℃至室温下搅拌过夜。在搅拌过夜后起始 材料仍然存在。加入额外的LAH(0.1116g，2.94mmol，1.5当量)。2小时后将该反应物用水猝灭。将该反应物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机物用盐水(x1)洗涤并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到0.2463g(1.33mmol，68％产率)的(3-甲氧基-5-硝基苯基)甲醇。
在氩气中将二苯基膦酰基叠氮化物(0.316ml，0.4g，1.46ml，1.1当量)和1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一-7-烯(0.219ml，0.22g，1.46mmol，1.1当量)加入搅拌过的(3-甲氧基-5-硝基苯基)甲醇在10ml无水甲苯的溶液中。搅拌过夜后真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到0.278g(1.34mmol，100％产率)的1-(叠氮基甲基)-3-甲氧基-5-硝基苯。
将10％Pd/C(0.028g)加入搅拌过的1-(叠氮基甲基)-3-甲氧基-5-硝基苯在10ml的MeOH的溶液中。加入H2气球。搅拌过夜后将该混合物用硅藻土过滤。将滤饼用EtOAc(x3)冲洗。真空除去有机物。将残余物溶于水中并用Et2O(x1)萃取。真空除去水，得到0.161g(1.06mmol，100％产率)粗的3-(氨基甲基)-5-甲氧基苯胺，其不经纯化直接使用。
在0℃下在氩气中将Et3N(0.3ml，0.2g，2.12mmol，2当量)和(Boc)2O(0.24ml，0.23g，1.06mmol，1当量)依次加入搅拌过的3-(氨基甲基)-5-甲氧基苯胺(0.161g，1.06mmol，1当量)在10ml无水MeOH的溶液中。在0℃至室温下搅拌过夜后，真空除去溶剂。将该残余物溶于EtOAc，用水(x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到0.0975g(0.39mmol，36％产率)的3-氨基-5-甲氧基苄基氨基甲酸叔丁基酯，其带有部分杂质。
将CH2O(水溶液，37％)(0.12ml，0.127g，1.56mmol，4当量)加入搅拌过的3-氨基-5-甲氧基苄基氨基甲酸叔丁基酯(0.0975g，0.39mmol，1当量)在5ml CH3CN的溶液中。10分钟后，加入NaBH3CN(0.056g，0.897mmol，2.3当量)。将该反应物用HOAc调至pH≈7。搅拌过夜后将该反应物用Et2O/水稀释并分层。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(x2)、水(x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。经快速色谱 法纯化，得到0.0638g(0.228mmol，58％产率)的3-(二甲基氨基)-5-甲氧基苄基氨基甲酸叔丁基酯。
通过使用本文所述的Boc基团脱保护的标准方法，从3-(二甲基氨基)-5-甲氧基苄基氨基甲酸叔丁基酯合成3-(氨基甲基)-5-甲氧基-N，N-二甲基苯胺。
实施例1.1.61：(3-甲氧基-5-硝基苯基)甲胺
将PPh3(0.0707g，0.27mmol，1.1当量)加入搅拌过的1-(叠氮基甲基)-3-甲氧基-5-硝基苯(按照本文所述合成)在5ml THF的溶液中。5分钟后，加入1ml水，并将该反应物搅拌过夜。真空除去溶剂。将该残余物溶于EtOAc并用1N HCl(x1)萃取。将水层用1N的NaOH调至pH＞8，并用EtOAc(x1)萃取。将有机部份用盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂，得到0.030g(0.16mmol，67％产率)产物。
实施例1.1.62：5-(氨基甲基)-N1，N1，N3，N3-四甲基苯-1，3-二胺
将20％Pd(OH)2(0.13g)加入搅拌过的3，5-二硝基苄腈(0.50g，2.59mmol，1当量，Aldrich)在10ml EtOH的混悬液中。加入H2气球。持续搅拌过周末后，将该混合物用硅藻土过滤。将滤饼用EtOH(x3)冲洗。真空除去有机物。将残余物在CHCl3中搅拌，并将所得混合物过滤(x3)。将CHCl3流份合并，并真空除去溶剂，得到粗的3，5-二氨基苄腈。
将CH2O(水溶液，37％)(0.68ml，0.7412g，9.08mmol，6当量)加入搅拌过的3，5-二氨基苄腈(0.2076g，1.51mmol，1当量)在10ml CH3CN的溶液中。10分钟后，加入NaBH3CN(0.45g，6.8mmol，4.5当量)。将该反应物 用HOAc调至pH≈7。搅拌过夜后真空除去溶剂。将该残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3水溶液(x2)、水(x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到0.1145g(0.59mmol，39％产率)的3，5-二(二甲基氨基)苄腈.
在50℃下将NaBH4(0.067g，1.77mmol，3当量)加入搅拌过的3，5-二(二甲基氨基)苄腈(0.1145g，0.59mmol，1当量)和CoCl2·6H2O(0.0161g，0.059mmol，10mol％)在5ml EtOH的溶液中。2小时后，该反应未完成。加入额外的NaBH4(0.0245g，0.64mmol，1.1当量)。2小时后，将该反应物冷却至室温，并加入3N HCl直至pH＝1-2。搅拌1小时后，将该反应物真空浓缩。将残余物用EtOAc(x2)萃取。用1N NaOH将水层调至pH＝8-9。真空除去水。将残余物用CHCl3搅拌，用硅藻土过滤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂，得到0.0807g(0.22mmol，37％产率)产物。
实施例1.1.63：4-(氨基甲基)-6-甲氧基嘧啶-2-胺
在0℃下将NaH(60％在油中的分散体，0.201g，5.02mmol，2当量)加入搅拌过的4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-胺(0.400g，2.51mmol，1当量，Aldrich)和MeI(0.5ml，1.07g，7.52mmol，3当量)在2ml无水DMF的溶液中。1小时后将该反应物用水猝灭，并用EtOAc稀释。分层。将有机层用水(x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到0.180g(0.96mmol，38％产率)的4-氯-6-甲氧基-N，N-二甲基嘧啶-2-胺。
将4-氯-6-甲氧基-N，N-二甲基嘧啶-2-胺(0.350g，2.19mmol，1当量)在10ml无水DMF中的溶液用氩气除气5分钟。加入Zn(CN)2(0.155g，1.32mmol，0.6当量)和Pd(PPh3)4(0.253g，0.219mmol，10mol％)，并将该混合物加热至95℃。23小时后将该反应物冷却至室温，并将该混合物用Et2O 和NH4OH(28％)稀释。搅拌1小时后分层。将有机层用水(x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到0.214g(1.43mmol，65％产率)的2-氨基-6-甲氧基嘧啶-4-甲腈。
将10％Pd/C(0.010g)加入搅拌过的2-氨基-6-甲氧基嘧啶-4-甲腈(0.107g，0.71mmol，1当量)在4ml HOAc的溶液中。加入H2气球(20psi)。2小时后将该混合物用硅藻土过滤。将滤饼用MeOH冲洗。合并有机物并真空除去溶剂。加入1N NaOH直至pH＞8，并真空除去溶剂。将该残余物在EtOAc(30ml)和饱和NaHCO3水溶液(1ml)中搅拌。30分钟后，加入Na2SO4，并将该混合物搅拌10分钟。滤除无机物，并真空除去溶剂，得到0.1044g(0.68mmol，95％产率)产物。
实施例1.1.64：1-(5-异丙基吡啶-3-基)乙胺
将搅拌过的1-(5-溴吡啶-3-基)乙酮(600mg，3.0mmol)、异丙烯基三氟硼酸钾(148mg，3.0mmol)和Et3N(1.25mL，9.0mmol)在iPrOH(20mL)和H2O(10mL)中的溶液用氩气除气10分钟，然后加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2(74mg，0.09mmol)，并将该混合物加热回流5小时。将该溶液冷却至室温，并用***和H2O稀释。分层，并将水层用***(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(30％EtOAc的己烷溶液)，得到460mg的1-(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)乙酮。
向搅拌过的1-(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)乙酮(460mg，2.86mmol)在95％EtOH的溶液中加入NH2OH.HCl(1.19g，17.14mmol)在水(5.8mL)和10％NaOH(5.8mL)的混合物中的溶液，并回流2.5小时。除去全部溶剂。将该残余物溶于CHCl3，用水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到400mg粗的1-(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)乙酮肟。
向搅拌过的1-(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)乙酮肟(400mg)在 MeOH.HCl(1.25M，8mL)的溶液中加入10％Pd/C(40mg)，并在氢气中搅拌4小时。滤出催化剂，并将该残余物溶于5mL的25％NH3水溶液中，并用CHCl3萃取，将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(10％MeOH/90％CHCl3，加入0.25％的Et3N)，得到155mg产物。
实施例1.1.65：(R)-1-(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)乙胺
在0℃下向搅拌的1-(5-溴吡啶-3-基)乙酮(5.0g，25.0mmol)在无水MeOH(50mL)的溶液中加入NaBH4(1.32g，35.0mmol)，并将该反应物加温至室温。除去全部溶剂。将该残余物溶于冷水中，并用EtOAc(2x70mL)萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(40％EtOAc的己烷溶液)，得到4.555g的1-(5-溴吡啶-3-基)乙醇。
在0℃下向搅拌的1-(5-溴吡啶-3-基)乙醇(2.0g)在无水Et2O(50mL)的溶液中加入乙酸乙烯酯(2mL)、4 
分子筛(2.0g)、获自Candida Antarctica的固定化脂肪酶(200mg)，并将该反应物搅拌16小时。滤除催化剂和分子筛，并减压浓缩溶剂。残余物经柱色谱纯化(30％EtOAc的己烷溶液)，得到1.0g的(S)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙醇和1.18g的(R)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙基乙酸酯。
将搅拌过的(S)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙醇(950mg，4.7mmol)、异丙烯基三氟硼酸钾(730mg，4.94mmol)和Et3N(1.95mL，14.1mmol)在iPrOH(30mL)和H2O(15mL)中的溶液用氩气除气10分钟，然后加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2(192mg，0.24mmol)，并将该反应混合物加热回流4小时。将该溶液冷却至室温，并用***和H2O稀释。分层，并将水层用***(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(60％EtOAc的己烷溶液)，得到520mg的(S)-1-(5-(丙-1-烯-2- 基)吡啶-3-基)乙醇。
将DPPA(0.55mL，2.55mmol)加入(S)-1-(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)乙醇(347mg，2.13mmol)在甲苯(5mL)的溶液中，并将该反应物冷却至0℃。加入DBU(0.38mL，2.55mmol)，将该反应物加温至室温并搅拌过夜，用EtOAc稀释，并用水稀释。将有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(35％EtOAc的己烷溶液)，得到340mg的(R)-3-(1-叠氮基乙基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶。
向搅拌过的(R)-3-(1-叠氮基乙基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶(340mg)在MeOH·HCl(1.25M，10mL)的溶液中加入10％Pd/C(50mg)，并在氢气中搅拌12小时。滤除催化剂并将该残余物溶于5mL的25％NH3水溶液并用CHCl3萃取，将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(10％MeOH/90％CHCl3，加入0.25％Et3N)，得到246mg的(R)-1-(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)乙胺。
实施例1.1.66：(S)-1-(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)乙胺
向搅拌过的(R)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙基乙酸酯(1.21g，4.96mmol，按照本文所述方法合成)在MeOH(20mL)的溶液中加入K2CO3(1.37g，9.92mmol)，并将该反应物搅拌1小时。除去全部溶剂，将该残余物溶于冷水并用EtOAc(2x50mL)萃取得到1.0g粗的(R)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙醇。
按照(R)-1-(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)乙胺所述相同的化学方法，将(R)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙醇转化为(S)-1-(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)乙胺。
实施例1.1.67：(3-异丙基-5-(甲基磺酰基)苯基)甲胺
在75℃下向搅拌过的3.2g(25.4mmol)的Na2SO3和6.2g(73.8mmol)的NaHCO3在20mL的H2O的浆体中分批加入5.0g(24.4mmol)的3，5-二甲基苯-1-磺酰氯。在75℃下2小时后，分批加入3.5g(37.0mmol)氯乙酸，然后加入1.5g(37.5mmol)的NaOH在3mL的H2O中的溶液。将该混合物在135℃下搅拌13小时，并加入3N HCl直至pH＝1。形成无色沉淀，并将该混合物用布氏漏斗过滤，得到3.8g的1，3-二甲基-5-(甲基磺酰基)苯，产率84％。
在120℃下向搅拌中的5.2g(28.2mmol)的1，3-二甲基-5-(甲基磺酰基)苯在25mL吡啶和50mL的H2O的混合物中按9、3g分批加入27g的KMnO4。将该混合物在120℃下搅拌过夜后，将该混合物用布氏漏斗热过滤。将该溶液用CHCl3洗涤约2-3次，并酸化至pH＝1-2。将形成的5-(甲基磺酰基)间苯二甲酸无色沉淀用布氏漏斗过滤，并不经进一步纯化直接用于下一反应。
向搅拌中的3.5g(14.3mmol)的5-(甲基磺酰基)间苯二甲酸在60mL的MeOH的混合物中历经约30分钟的时间逐滴加入11.5mL(158mmol)的SOCl2。39小时后，将该溶液浓缩，并加入饱和NaHCO3水溶液和CHCl3。将该萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。该5-(甲基磺酰基)间苯二甲酸二甲酯产物不经进一步纯化直接用于下一反应。
向搅拌中的4.57g(16.8mmol)的5-(甲基磺酰基)间苯二甲酸二甲酯在100mL的THF和100mL的MeOH的溶液中加入671mg(16.8mmol)的NaOH在17mL水中的溶液。将该溶液在室温下搅拌29.5小时，然后浓缩。将水层用CHCl3(2x)洗涤，然后用1N HCl酸化至pH＝1。沉淀形成，并将该混合物用布氏漏斗过滤。3-(甲氧基羰基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酸(2.85g，62％产率)的无色固体不经进一步纯化直接使用。
对应的叠氮化物，3-(叠氮基甲基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯，是按照 本文所述的通用方法从3-(甲氧基羰基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酸合成。
在H2气球下将147mg(0.546mmol)的3-(叠氮基甲基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯和18.5mg的10％Pd/C在6mL的MeOH中的溶液在室温下搅拌3小时。将该混合物用硅藻土过滤并浓缩。粗的(3-异丙基-5-(甲基磺酰基)苯基)甲胺(101mg)不经进一步纯化直接用于下一反应。
实施例1.1.68：(5-异丙基-2-甲基吡啶-3-基)甲胺
在0℃下向搅拌中的1.1g(9.47mmol)的乙酰乙酸甲酯在20mL的THF的溶液中逐滴加入约10mL的tBuOK(1.0M)在THF中的溶液。移去冰浴并在室温下继续搅拌。1小时后，加入0.5mL的tBuOK，并在10分钟后加入1.12g(10mmol)的DABCO(1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)和4.23g(13.8mmol)的六氟磷酸vinamidinium(Davies，I.W.等人J.Org.Chem.2000，65，4571)。将该混合物在45℃加热，并在3小时后加入1.35g(17.5mmol)NH4OAc。将温度升至80℃，并在1小时后，加入130mg的NH4OAc。4小时后，将该反应物用45ml水猝灭。将水层用EtOAc(4x)萃取，并将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(45％EtOAc/己烷)，得到1.44g的5-氯-2-甲基烟酸甲酯，为黄橙色油状物，产率约80％。
在0℃下向搅拌中的950mg(5.12mmol)的5-氯-2-甲基烟酸甲酯在20mL的THF的溶液中分两批加入500mg(13.2mmol)的LiAlH4。在0℃下搅拌约1小时，然后连续加入：0.5mL的H2O、0.5mL的15％NaOH(水溶液)和1.5mL盐水。移去冰浴并继续搅拌2小时。将该混合物用硅藻土过滤并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(2％MeOH/CHCl3)，得到399mg的(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲醇，为橙-黄色油状物，产率50％。
在室温下向搅拌中的399mg(2.55mmol)的(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲醇在10mL的甲苯的溶液中加入660μL(3.06mmol)的DPPA(二苯基膦酰 基叠氮化物)。将该溶液冷却至0℃，并加入450μL的DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)。移去冰浴，继续搅拌并加温至室温。16小时后，加入1N HCl直至pH＝8。加入水并将水层用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(45％EtOAc/己烷)，得到3-(叠氮基甲基)-5-氯-2-甲基吡啶，为定量产率的黄色油状物。
按照本文所述的通用方法，从3-(叠氮基甲基)-5-氯-2-甲基吡啶合成(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲胺。
按照本文所述的通用方法，从(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲胺合成Boc保护的胺((5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯)。
向262mg(1.02mmol)的(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯、163mg(1.08mmol)的异丙烯基三氟硼酸钾和450μL(4.28mmol)的 tBuNH2在7.2mL异丙醇和2.8mL的H2O(除过气)的溶液中加入85.5mg(0.105mmol)的PdCl2(dppf).CH2Cl2。将该溶液在120℃加热15小时后，加入H2O和EtOAc。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(40％EtOAc/己烷)，得到31.7mg的1-(2-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)-N-((氧代硼基)亚甲基)甲胺，为黄色油状物，产率12％。
在50℃下向搅拌中的96.6mg(0.370mmol)的1-(2-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)-N-((氧代硼基)亚甲基)甲胺和88.5mg(0.372mmol)的CoCl2·6H2O在4mL的EtOH的溶液中分2批加入160mg的NaBH4。将该混合物在50℃下在氩气中加热5小时后，将该反应混合物冷却，并加入5N HCl直至pH＝1。将该混合物在室温下搅拌15小时并浓缩。加入水，并加入NH4OH直至pH＝9。将水层用萃取液(40mL的CHCl3∶5mL的MeOH∶5mL H2O)萃取(2x)。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。(5-异丙基-2-甲基吡啶-3-基)甲胺不经进一步纯化直接用于下一反应。
实施例1.1.69：(3-(苄氧基)-5-(2-氯丙-2-基)苯基)甲胺
将1.98g(9.42mmol)的5-羟基间苯二甲酸二甲基酯、3.0g(21.7mmol)的K2CO3和1.8mL(15.1mmol)的BnBr在30mL的DMF中的混合物在60℃下加热18小时。用棉花过滤该混合物后，加入水和CHCl3。将有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(15％EtOAc/己烷)，得到2.64g的5-(苄氧基)间苯二甲酸二甲基酯，为无色固体，产率93％。
按照本文所述的通用方法，从5-(苄氧基)间苯二甲酸二甲基酯合成3-(苄氧基)-5-(甲氧基羰基)苯甲酸。
按照本文所述的通用方法，从3-(苄氧基)-5-(甲氧基羰基)苯甲酸合成1-(叠氮基甲基)-3-(苄氧基)-5-(2-氯丙-2-基)苯。
将103mg的1-(叠氮基甲基)-3-(苄氧基)-5-(2-氯丙-2-基)苯和10.4mg的10％Pd/C在5mL的MeOH中的混合物在室温下在H2气球下搅拌4.5小时。将该混合物用硅藻土过滤并浓缩。(3-(苄氧基)-5-(2-氯丙-2-基)苯基)甲胺不经进一步纯化直接用于下一反应。
实施例1.1.70：3-(氨基甲基)-5-异丙基苯基甲磺酸酯
按照本文所述的通用方法，从3-(苄氧基)-5-(甲氧基羰基)苯甲酸合成1-(叠氮基甲基)-3-(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯。
将573mg(1.97mmol)的1-(叠氮基甲基)-3-(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯、0.5mL的BOC2O和60.5mg的10％Pd/C在10mL的EtOAc中的混合物在室温下在H2气球下搅拌11.5小时。将该混合物用硅藻土过滤并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(10％EtOAc/己烷)，得到336mg的3-(苄氧基)-5-异丙基苄基氨基甲酸叔丁基酯，产率62％。
按照本文所述的通用方法，从3-(苄氧基)-5-异丙基苄基氨基甲酸叔丁基酯合成3-羟基-5-异丙基苄基氨基甲酸叔丁基酯。
在0℃下向搅拌中的91.8mg的3-羟基-5-异丙基苄基氨基甲酸叔丁基酯在3mL的CH2Cl2和300μL吡啶的溶液中加入30μL(0.386mmol)的MsCl。移去冰浴，在室温下搅拌75分钟后，加入50μL的Et3N。30分钟后，浓缩该溶液并加入EtOAc和H2O。将有机层用15mL盐水洗涤，并将水层用EtOAc萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(40％EtOAc/己烷)，得到96.2mg的3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-异丙基苯基甲磺酸酯，为浅黄色油状物，产率80％。
通过使用本文所述的Boc基团脱保护的标准方法，从3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-异丙基苯基甲磺酸酯合成3-(氨基甲基)-5-异丙基苯基甲磺酸酯。
实施例1.1.71：(3-(乙基磺酰基)-5-异丙基苯基)甲胺
在室温下向搅拌中的4.1g(73.1mmol)的KOH在70mL的MeOH的溶液中加入5g(36.2mmol)的3，5-二甲基苯硫醇。1.5小时后，加入5.4mLEtBr，并将该溶液在室温下搅拌约40分钟，并在60℃下加热75分钟。加入水(300mL)和CH2Cl2(100mL)，将水层用CH2Cl2(2x)(1x100mL和1x50mL)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗的(3，5-二甲基苯基)(乙基)硫烷的黄色液体不经进一步纯化直接用于下一反应。
在120℃下向搅拌中的(3，5-二甲基苯基)(乙基)硫烷在15mL吡啶和50mL的H2O的混合物中按照3g分批加入36g的KMnO4。将该混合物在120℃下加热12.5小时后，将其冷却并用布氏漏斗过滤。将水层用CHCl3(2x)萃取，并将浓HCl加入水层直至pH＝1。固体沉淀，将该混合物用布氏漏斗过滤，得到1.86g(31％产率)的5-(乙基磺酰基)间苯二甲酸，为无色 固体，其不经进一步纯化直接使用。
使用本文所述Boc基团脱保护的标准方法，从5-(乙基磺酰基)间苯二甲酸合成(3-(乙基磺酰基)-5-异丙基苯基)甲胺。
实施例1.1.72：N-(3-(氨基甲基)-5-异丙基苯基)乙酰胺
在90℃下向搅拌中的2.4g(9.92mmol)的2-氨基-3-溴-5-硝基苄腈在56mL的EtOH和5.6mL的H2SO4的混合物中分几批加入5.0g的NaNO2。36.5小时后，加入H2O，并将水层用CHCl3萃取。加入更多的H2O，并将水层用CHCl3萃取。合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(5％EtOAc/己烷)，得到3-溴-5-硝基苄腈，为黄色固体。
向搅拌中的845mg(3.72mmol)的3-溴-5-硝基苄腈在5mL的THF和5mL的EtOH的溶液中分批加入4.2g(18.6mmol)的SnCl2·2H2O。该反应轻微放热，在室温下搅拌约12.5小时。将该混合物浓缩，并加入30mL的2N NaOH。将该混合物搅拌2小时后，加入H2O和EtOAc，并将有机层用50mL的H2O和40mL盐水洗涤。将水层用EtOAc萃取，并用盐水洗涤。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(35％EtOAc/己烷)，得到461mg的3-氨基-5-溴苄腈，为黄色固体，产率63％。
向搅拌中的103mg(0.520mmol)的3-氨基-5-溴苄腈在3mL吡啶的溶液中加入0.12mL(1.27mmol)的Ac2O。将该溶液在室温下搅拌约5.5小时并浓缩。加入乙酸乙酯，并将有机层用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。N-(3-溴-5-氰基苯基)乙酰胺不经进一步纯化直接用于下一反应。
按照本文所述的通用方法，从N-(3-溴-5-氰基苯基)乙酰胺合成N-(3- 氰基-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙酰胺。
在50℃下向搅拌中的91.9mg(0.459mmol)的N-(3-氰基-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙酰胺和110mg(0.466mmol)的CoCl2·6H2O在3mL的EtOH的溶液中分2批加入118mg的NaBH4。3小时45分钟后，加入5N HCl直至pH＝1，并浓缩该混合物。加入氨水直至pH＝9，并再次加入H2O。将水层用萃取液(40mL CHCl3∶5mL MeOH∶5mL H2O)萃取(2x)。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗的N-(3-(氨基甲基)-5-异丙基苯基)乙酰胺，其不经进一步纯化直接使用。
实施例1.1.73：二甲基氨基甲酸3-(氨基甲基)-5-异丙基苯基酯
将57.4mg(0.216mmol)的3-羟基-5-异丙基苄基氨基甲酸叔丁基酯(按照本文所述方法合成)和30μL(0.327mmol)二甲基氨基甲酰氯在3mL吡啶中的溶液在120℃加热16小时。浓缩该溶液，并加入CHCl3和H2O。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(25％EtOAc/己烷)，得到46mg的Boc-保护的二甲基氨基甲酸3-(氨基甲基)-5-异丙基苯基酯，为黄色油状物，产率63％。
将46mg(0.137mmol)的Boc-保护的二甲基氨基甲酸3-(氨基甲基)-5-异丙基苯基酯在2.5mL的1.25M HCl的MeOH溶液中的溶液在室温下搅拌3.5小时。加入三氟乙酸(0.2mL)并继续搅拌20分钟，并浓缩该溶液。加入饱和NaHCO3溶液，并将水层用萃取液(40mL CHCl3∶5mL MeOH∶5mL H2O)萃取(3x)。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗的二甲基氨基甲酸3-(氨基甲基)-5-异丙基苯基酯不经进一步纯化直接用于下一反应。
实施例1.1.74：3-(氨基甲基)-5-异丙基苯基氨基甲酸甲酯
在室温下向搅拌中的97.3mg(0.494mmol)的3-氨基-5-溴苄腈在3mL吡啶的溶液中加入0.1mL氯甲酸甲酯。15小时后，加入15mL的H2O和EtOAc。将有机层用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗的3-溴-5-氰基苯基氨基甲酸甲酯不经进一步纯化直接用于下一反应。
按照本文所述的通用方法，从3-溴-5-氰基苯基氨基甲酸甲酯合成3-氰基-5-(丙-1-烯-2-基)苯基氨基甲酸甲酯。
按照本文所述的通用方法，从3-氰基-5-(丙-1-烯-2-基)苯基氨基甲酸甲酯合成3-(氨基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基氨基甲酸甲酯。
将约92mg粗的3-(氨基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基氨基甲酸甲酯和17.6mg的10％Pd/C在7mL的MeOH和2mL的EtOAc中的混合物在室温下在H2气球下搅拌16小时。将该混合物用硅藻土过滤并浓缩，得到胺产物，其不经进一步纯化直接使用。
实施例1.1.75：3-(氨基甲基)-5-叔丁基苯酚
在0℃下向搅拌中的5.0g(33.5mmol)的4-叔丁基苯胺在250mL的CH2Cl2的溶液中逐滴加入6mL的Br2在30mL的CH2Cl2中的溶液，直至持续为深橙色。将有机层用100mL水、100mL饱和NaHCO3溶液和100mL盐水洗涤。将其用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，形成2，6-二溴-4-叔丁基苯胺，其不经进一步纯化直接用于下一反应。
向搅拌中的2，6-二溴-4-叔丁基苯胺在115mL的EtOH的溶液中加入11.5mL浓H2SO4。在90℃下向该搅拌中的溶液中分几批加入8.8g的 NaNO2。37小时后，加入EtOAc和120mL的H2O，并分层。将有机层用40mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(己烷)，得到8.15g的1，3-二溴-5-叔丁基苯，为黄-褐色油状物，其带有部分杂质。
在-78℃下向搅拌中的的34mL的1.6M正丁基锂的己烷溶液在20mL的THF的溶液中历经1小时的时间逐滴加入8.15g的1，3-二溴-5-叔丁基苯在80mL的THF中的溶液。在-78℃下1小时后，加入4.6mL的B(OMe)3，并在20分钟后移去冷却浴，继续搅拌并加温至室温。1小时后，加入EtOAc和70mL的1N HCl，并分层。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。在0℃下向搅拌中的粗产物在105mL的1N NaOH的混合物中逐滴加入22mL的H2O2(30wt％的H2O溶液)。25分钟后，加入5N HCl直至pH＝1。加入乙酸乙酯，并将有机层用80mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(己烷至10％EtOAc/己烷)，得到6.54g的3-溴-5-叔丁基苯酚，为橙色油状物，其带有部分杂质。
将403mg的3-溴-5-叔丁基苯酚和200mg(1.28mmol)的CuCN在5mL的DMF中的溶液在160℃下搅拌。75分钟后，加入365mg的CuCN，并在160℃下继续搅拌。约1小时后，将温度升至170℃，并将该混合物回流19小时。加入乙酸乙酯和H2O，并将该混合物用布氏漏斗过滤，并分层。将有机层用10mL的H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(15％EtOAc/己烷)，得到153mg的3-叔丁基-5-羟基苄腈，为橙色固体，产率49％。
按照本文所述的通用方法，从3-叔丁基-5-羟基苄腈合成3-(氨基甲基)-5-叔丁基苯酚。
实施例1.1.76：(3-异丙基-5-(甲基磺酰基甲基)苯基)甲胺
在0℃下向搅拌中的5.0g(18.9mmol)的3，5-二溴苯甲醛在30mL的MeOH和25mL的THF的溶液中分3批加入819mg的NaBH4。将该黄色溶液在0℃下搅拌30分钟，并随后浓缩。加入水和EtOAc，并加入1NHCl直至pH＝7。将有机层用25mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。(3，5-二溴苯基)甲醇不经进一步纯化直接用于下一反应。
在室温下向搅拌中的2.41g(9.04mmol)的(3，5-二溴苯基)甲醇在40mL的CH2Cl2的浑浊溶液中加入1.4mL的Et3N和62.7mg的DMAP。将该溶液冷却至0℃，并加入1.0mL的MsCl，将该溶液逐渐加温至室温。24.5小时后，将有机层用水(20mL)和盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(5％EtOAc/己烷)，得到1.88g的1，3-二溴5-(氯甲基)苯，为浅黄色油状物，产率73％，以及476mg甲磺酸酯(35％EtOAc/己烷)，为浅黄色固体。
将1.88g(6.61mmol)的1，3-二溴-5-(氯甲基)苯和456mg(6.50mmol)的NaSMe在13mL的EtOH中的混合物在95℃下搅拌。4小时后，加入97.1mg的NaSMe，并在30分钟后加入EtOAc和H2O。分层，并将有机层用30mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。(3，5-二溴苄基)(甲基)硫烷不经进一步纯化直接用于下一反应。
在0℃下向搅拌中的粗的(3，5-二溴苄基)(甲基)硫烷在15mL的MeOH的溶液中加入12.2g臭氧在15-20mL的H2O中的溶液。将该浆体在0℃下搅拌1.5小时，然后加入H2O和EtOAc。将有机层用20mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。1，3-二溴-5-(甲基磺酰基甲基)苯不经进一步纯化直接用于下一反应。
将1.37g(4.17mmol)的1，3-二溴-5-(甲基磺酰基甲基)苯、297mg(2.53mmol)的Zn(CN)2和298mg(0.258mmol)的Pd(PPh3)4在10mL的DMF(除过气)中的混合物在80℃下加热。2.5小时后，加入10％NH4OH水溶液，并将水层用EtOAc萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(50-60)％EtOAc/己烷，得到228mg的3-溴-5-(甲基磺酰基甲基)苄腈，为无色固体，产率20％。
按照本文所述的通用方法，从3-溴-5-(甲基磺酰基甲基)苄腈合成3-(甲基磺酰基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苄腈。
按照本文所述的通用方法，从3-(甲基磺酰基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苄腈合成(3-异丙基-5-(甲基磺酰基甲基)苯基)甲胺。
实施例1.1.77：(3-异丙基-5-(异丙基磺酰基)苯基)甲胺
向除过气的5.0g(17.9mmol)的3，5-二溴苯基硼酸在50mL的THF和25mL的2M Na2CO3(水溶液)的混合物中加入1.13g(0.975mmol)的Pd(PPh3)4和2.3mL的2-溴丙烯。将该混合物在40℃下搅拌5小时，并将该混合物用EtOAc萃取。将有机层用25mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(10％EtOAc/己烷)，得到1，3-二溴-5-(丙-1-烯-2-基)苯，其带有部分杂质。
在-78℃下向搅拌中的20mL的tBuLi(1.7M的戊烷溶液)在15mL的THF的混合物中历经20分钟的时间逐滴加入3.1g的1，3-二溴-5-(丙-1-烯-2-基)苯在50mL的THF中的溶液。55分钟后，加入804mg(25.1mmol)的硫。移去冷却浴，继续搅拌并加温至室温，并在2.5小时后，加入1.6mL的异丙基碘化物。避光搅拌23.5小时后，加入EtOAc和水。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(己烷)，得到382mg的(3-溴-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)(异丙基)硫烷，为浅黄色液体，其带有部分杂质。
按照本文所述的通用方法，从(3-溴-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)(异丙基)硫烷合成1-溴-3-(异丙基磺酰基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯。
将32mg(0.106mmol)的1-溴-3-(异丙基磺酰基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯、11.2mmol(0.0954mmol)的Zn(CN)2和24.3mg(0.021mmol)的Pd(PPh3)4在3mL的DMF(除过气)中的混合物在100℃下加热。历经2.5小时的时 间，分3批加入共103mg的Pd(PPh3)4。加入乙酸乙酯和10％NH4OH溶液，并将有机层用H2O和盐水洗涤。将水层用EtOAc(3x)萃取，并将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。快速硅胶色谱法纯化(30％EtOAc/己烷)，得到28.6mg的3-(异丙基磺酰基)-5-(丙-1-烯-2-基)苄腈，为黄色固体。
按照上述异丙烯基乙酰胺所述的通用方法，从3-(异丙基磺酰基)-5-(丙-1-烯-2-基)苄腈合成(3-异丙基-5-(异丙基磺酰基)苯基)甲胺。
实施例1.1.78：4-(氨基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-胺
向搅拌过的NaH(1.02g，26mmol，用无水己烷洗涤)在***(10mL)的浆体中加入甲氧基乙酸甲酯(2.3mL，23mmol)，然后加入3-甲基-2-丁酮(2.4mL，23mmol)在***(5mL)中的溶液。将所得混合物搅拌15小时，转变成澄清黄色溶液。将该反应物用饱和NH4Cl水溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到1-甲氧基-5-甲基己烷-2，4-二酮(2.90g，80％)，为酮式和烯醇式的混合物。
向搅拌的1-甲氧基-5-甲基己烷-2，4-二酮(1.08g，6.8mmol)在EtOH(15mL)的溶液中加入盐酸胍(1.3g，13.7mmol)。5分钟后，加入Na2CO3(1.45g，13.7mmol)的H2O溶液，并将所得混合物加热至回流20小时。将该反应物冷却至室温，并除去溶剂。将该残余物溶于EtOAc(20mL)和H2O(20mL)。分层，并将水层用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(50％EtOAc的己烷溶液)，得到4-异丙基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-2-胺(482mg，39％)。1H NMR(CDCl3)：δ6.43(s，1H)，6.11(s，2H)，4.16(s，2H)，3.26(s，3H)，2.56-2.66(m，1H)，1.03(d，J＝6.9Hz，6H)。
在0℃下向搅拌的4-异丙基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-2-胺(537mg，3.0mmol)在CH2Cl2(30mL)的溶液中逐滴加入BBr3(3mL的1.0M溶液，3mmol)。4小时后，反应用饱和NaHCO3水溶液猝灭。所得混合物用CH2Cl2(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到(2-氨基-6-异丙基嘧啶-4-基)甲醇，为暗褐色油状物，其不经纯化而用于下一步。1H NMR(CDCl3)：δ6.49(s，1H)，5.06(br，2H)，4.59(s，2H)，2.78-2.87(m，1H)，1.25(m，6H)。
按照本文所述用于醇向叠氮化物转化的标准条件，将(2-氨基-6-异丙基嘧啶-4-基)甲醇转化为4-(叠氮基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-胺，产率66％。1HNMR(CDCl3)：δ6.57(s，1H)，5.20(br，2H)，4.27(s，2H)，2.79-2.88(m，1H)，1.25-1.28(m，6H)。
按照本文所述将叠氮化物催化氢化为胺的标准条件，从4-(叠氮基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-胺获得定量产率的4-(氨基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-胺。 1H NMR(CDCl3)：δ6.44(s，1H)，5.63(br，2H)，3.70(s，2H)，2.71-2.76(m，1H)，1.19(d，J＝7.2Hz，6H)。
实施例1.1.79：3-(氨基甲基)苄腈
向(3-溴苯基)甲胺盐酸化物(Aldrich，4.0g，17.97mmol)在MeOH(35ml)的溶液中加入三乙胺(5.45g，53.91mmol)，然后加入(Boc)2O(4.7g，21.6mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，在旋转蒸发仪上减压除去挥发物。接着将粗的残余物经柱色谱纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到3-溴苄基氨基甲酸叔丁基酯，产率90％。
向Boc化合物3-溴苄基氨基甲酸叔丁基酯(1.8g，6.3mmol)在DMF(20ml)的溶液中加入Zn(CN)2(443mg，3.8mmol)，然后加入Pd(PPh3)4，并在110℃加热2.5小时。然后将反应混合物用***稀释，用氢氧化铵溶液、水 和盐水洗涤。粗的残余物经柱色谱纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到3-氰基苄基氨基甲酸叔丁基酯，产率70％。
向3-氰基苄基氨基甲酸叔丁基酯在CH2Cl2(10ml)的溶液中加入TFA(3ml)。1小时后，在旋转蒸发仪上减压除去挥发物。粗的残余物3-(氨基甲基)苄腈溶于水，用2N NaOH碱化，并用CHCl3(100ml)萃取，不经进一步纯化而使用。
实施例1.1.80：(5-溴吡啶-3-基)甲胺
在0℃下向六水氯化钴(71mg，0.55mmol)和5-溴烟腈(Aldrich，1g，5.5mmol)在THF∶水(19.5∶9.25ml)中的混合物中分批加入硼氢化钠(416mg，11.0mmol)，并间歇性地冷却反应混合物。一旦全部硼氢化钠加完，将反应混合物在室温下搅拌2小时。接着将反应混合物用3N HCl酸化，在室温下搅拌3.5小时。然后真空除去THF，并将水层用***萃取，弃去***层。然后将水层用NH4OH水溶液碱化，并用CHCl3(3X100ml)反复萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并真空除去挥发物。将粗的残余物经柱色谱(MeOH/CHCl3：3/97)纯化，得到(5-溴吡啶-3-基)甲胺，产率25％。
实施例1.1.81：2-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺
在0℃下向2-(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯(Aldrich，1g，5.55mmol)在THF(10ml)的溶液中加入NaHMDS(5.55ml，5.55mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，随后加入MeI(0.4ml)。45分钟后，在0℃下加入另外5.55mL的NaHMDS。在室温下搅拌0.5小时 后，再次加入0.5mL的MeI，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。随后将反应混合物用氯化铵猝灭，并除去溶剂。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用2N HCl酸化并用***洗涤。将水层碱化并用CHCl3萃取。将有机层干燥并蒸发，得到2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸甲酯。
向2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(800mg，4mmol)在THF(10ml)和MeOH(10ml)的溶液中加入LiOH水溶液(过量)，并将该反应混合物在60℃下加热7小时。然后真空除去挥发物，并将水层用***萃取。弃去***层。然后将水层酸化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥并真空除去挥发物，得到2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸。
向2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(330mg，1.70mmol)和三乙胺(191mg，1.87mmol)在叔丁醇(15ml)的溶液中，加入DPPA(514mg，1.87mmol)，并将所得溶液回流2小时。然后真空除去叔丁醇。粗的残余物溶于THF(10ml)，加入2N HCl(10ml)，并在室温下搅拌过夜。然后除去溶剂，将粗的残余物溶于水，并用***萃取。将水层用5N NaOH碱化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并蒸发，得到2-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺。
实施例1.1.82：5-(氨基甲基)烟腈
在0℃下向(5-溴吡啶-3-基)甲胺(880mg，4.70mmol)在MeOH(20ml)的溶液中加入三乙胺(530mg，5.18mmol)，随后加入(Boc)2O(1.13g，5.18mmol)。然后将该反应混合物加温至室温并搅拌3小时。随后在旋转蒸发仪上减压除去挥发物。粗的残余物经柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷：40/60)，以定量的产率得到Boc化合物17。
向(5-溴吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(384mg，1.34mmol)在DMF(10ml)的溶液中，加入Zn(CN)2(94mg，0.80mmol)和Pd(PPh3)4，并在110℃下加热3小时。然后冷却反应混合物至室温，用***稀释，用氢氧 化铵溶液、水和盐水洗涤。将粗的残余物经柱色谱纯化(40％乙酸乙酯/60％己烷)，得到(5-氰基吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯，产率86％。
向(5-氰基吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯在CH2Cl2(10ml)的溶液中，加入TFA(3ml)。1小时后，在旋转蒸发仪上减压除去挥发物。将粗的残余物溶于水，用2N NaOH碱化并用CHCl3(100ml)萃取，得到5-(氨基甲基)烟腈，其不经进一步纯化直接使用。
实施例1.1.83：N-(3-(氨基甲基)-5-异丙基苯基)-N-甲基甲磺酰胺
在室温下向搅拌的234mg的3-(甲氧基羰基)-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸在10mL的THF的溶液中加入1.2mL的BH3·THF(1.0M的THF溶液)。将该溶液在75℃下搅拌3小时后，加入3mL的乙酸∶H2O(1∶1)，并继续搅拌直至停止起泡。加入饱和NaHCO3溶液直至pH＝7，并浓缩该溶液。加入水，并将水层用EtOAc(2x)萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(1.5％MeOH/CHCl3)，得到191mg的3-(羟基甲基)-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯，为浅黄色油状物，产率86％。
在0℃下向搅拌的191mg(0.699mmol)的3-(羟基甲基)-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯在7mL的THF的溶液中加入1.3-2.0mL的MeMgBr(3.0M的Et2O溶液)。将该溶液在0℃下搅拌约90分钟后，将该反应物用饱和NH4Cl溶液和H2O猝灭。将水层用EtOAc萃取，并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。N-(3-(羟基甲基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺不经进一步纯化直接用于下一反应。
向搅拌的189mg的N-(3-(羟基甲基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺在7mL的CH2Cl2的溶液中加入600μL亚硫酰氯(SOCl2)。将该溶液在室温下搅拌12小时并浓缩。将粗产物溶于CH2Cl2，并加入NaHCO3 溶液。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。N-(3-(氯甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺不经进一步纯化直接用于下一反应。
将粗的N-(3-(氯甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺和91.2mg(1.40mmol)的NaN3在4mL的DMF中的混合物在70℃下搅拌约3小时。加入水和EtOAc，并将有机层用水洗涤(2x)，然后用盐水洗涤。将水层用EtOAc萃取，将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化，得到88.4mg的N-(3-(叠氮基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺，为混合物。
将88.4mg不纯的N-(3-(叠氮基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺和90.3mg(0.344mmol)的PPh3在6mL的THF和0.6mL的H2O中的溶液在室温下搅拌10小时，并随后浓缩。加入乙酸乙酯，将该溶液用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。N-(3-(氨基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺不经进一步纯化直接使用。
将粗的N-(3-(氨基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺、70μL(0.502mmol)的Et3N和110μL(0.479mmol)的BOC2O在7mL的MeOH中的溶液在室温下搅拌30分钟，并随后浓缩。加入乙酸乙酯和水，并将有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(40至70％EtOAc/己烷)，得到55.7mg的纯的产物和Boc保护的N-(3-(氨基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺，将其合并，并用于下一反应。
将Boc保护的N-(3-(氨基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺和0.8mL的三氟乙酸(TFA)在2mL的CH2Cl2中的溶液在室温下搅拌1小时。将该溶液浓缩并加入饱和NaHCO3溶液直至pH＝8。将水层用萃取液(40mL CHCl3∶5mL的MeOH∶5mL的H2O)(3x)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗的N-(3-(氨基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺不经进一步纯化直接用于下一反应。
在50℃下向搅拌的粗的N-(3-(氨基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-N-甲 基甲磺酰胺和68.3mg(0.2871mmol)的CoCl2·6H2O在3mL的EtOH和1mL的THF的溶液中分2批加入0.169g的NaBH4。将该混合物搅拌约3.5小时后，加入5N HCl直至pH＝1。浓缩混合物并加入(28-30)％NH4OH溶液直至pH＝8。将水层用萃取液(40mL的CHCl3∶5mL的H2O∶5mL的MeOH)(3x)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。N-(3-(氨基甲基)-5-异丙基苯基)-N-甲基甲磺酰胺不经进一步纯化直接用于下一反应。
实施例1.1.84：N-(3-(氨基甲基)-5-异丙基苄基)甲磺酰胺
按照本文所述的通用方法，从5-(羟基甲基)间苯二甲酸二乙酯合成5-(叠氮基甲基)间苯二甲酸二乙酯。
将2.2g(7.93mmol)的5-(叠氮基甲基)间苯二甲酸二乙酯和224mg的10％Pd/C在30mL的EtOAc中的混合物在室温下在H2气球下搅拌过夜。将该混合物用硅藻土过滤并浓缩。将粗产物溶于30mL的MeOH中，加入478mg的20％Pd(OH)2，并将该混合物在室温下在H2气球下搅拌约5小时。将该混合物用硅藻土过滤并浓缩。粗的5-(氨基甲基)间苯二甲酸二乙酯产物不经进一步纯化直接用于下一反应。
在0℃下向搅拌的粗的5-(氨基甲基)间苯二甲酸二乙酯在30mL的CH2Cl2溶液中加入1.2mL的Et3N和0.7mL的MsCl。移去冰浴，并在室温下2小时后浓缩该溶液，加入EtOAc和H2O。将有机层用盐水洗涤，将水层用EtOAc萃取，将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(1％MeOH/CHCl3)，得到901mg的5-(甲基磺酰氨基甲基)间苯二甲酸二乙酯，为浅黄色固体，产率35％。
向901mg(2.73mmol)的5-(甲基磺酰氨基甲基)间苯二甲酸二乙酯在 10mL的THF和10mL的MeOH的溶液中加入115mg的NaOH在2.7mL的H2O中的溶液。将该溶液在室温下搅拌50小时后，浓缩该溶液，并加入H2O和CHCl3。水层用1N HCl酸化至pH＝1-2，并用萃取液(40mL的CHCl3∶5mL的MeOH，和5mL的H2O)萃取几次。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗的3-(甲氧基羰基)-5-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸，其不经进一步纯化而使用。
按照本文所述的通用方法，从3-(甲氧基羰基)-5-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸合成N-(3-(氨基甲基)-5-异丙基苄基)甲磺酰胺。
按照本文所述的通用方法，从N-(3-(氨基甲基)-5-异丙基苄基)甲磺酰胺合成并纯化得到3-异丙基-5-(甲基磺酰氨基甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯。
按照上文所述N-甲基甲磺酰胺的通用方法，从3-异丙基-5-(甲基磺酰氨基甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯合成N-(3-(氨基甲基)-5-异丙基苄基)甲磺酰胺。
实施例1.1.85：(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲胺
在0℃下向搅拌的Boc-甘氨酸(1.75g，10.0mmol)在CH2Cl2的溶液中加入羰基咪唑(1.7g，10.5mmol)，并将该反应物搅拌30分钟，然后加入乙酰肼(740mg，10.0mmol)。45分钟后，加入CBr4(6.63g，20.0mmol)和PPh3(5.25g，20.0mmol)，并将该反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物部分地浓缩，并经色谱纯化(50％EtOAc的己烷溶液)，得到2.3g的(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯和作为杂质的三苯基膦氧化物。
向搅拌的(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(2.3g，10.0mmol)在CH2Cl2(20mL)的溶液中加入TFA(8mL)，并搅拌1小时。除去全部溶剂，将残余物用水稀释，并用***萃取以除去三苯基膦氧化物。然后用饱和NaHCO3溶液将水层调至pH～7，减压除去全部的水，并将该残余物用EtOAc研磨，过滤并浓缩，得到900mg的20，其约为90％纯度。
实施例1.1.86：3-(氨基甲基)-5-异丙基-N-甲基苯磺酰胺
将5g(14.2mmol)的4-氨基-3，5-二溴苯磺酸钠在24mL的POCl3中的混合物在120℃下在CaCl2干燥管下加热15分钟，并在125℃下加热约22小时。起初将冰和冷水加入粗产物中并用冰浴冷却，最后将粗产物倒入冰中。加入乙酸乙酯并分层。将有机层用40mL的盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。4-氨基-3，5-二溴苯磺酸次氯酸酐产物不经进一步纯化直接用于下一反应。
在0℃下向粗的4-氨基-3，5-二溴苯磺酸次氯酸酐和3.7mL(21.3mmol)的N，N-二异丙基乙胺在50mL的CH2Cl2的溶液中加入10.7mL的CH3NH2(2.0M的THF溶液)。将该混合物在0℃下搅拌10分钟，并移去冰浴。继续搅拌并加温至室温持续约75分钟，并随后加入3mL的CH3NH2溶液。约15分钟后，加入H2O和CHCl3，并分层。将水层用CHCl3(2x)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(30-70)％EtOAc/己烷，得到1.55g的2，6-二溴-4-(甲基氨基氧基磺酰基)苯胺，为浅黄色固体，产率35％。
向搅拌中的1.55g(4.49mmol)的2，6-二溴-4-(甲基氨基氧基磺酰基)苯胺在16mL的EtOH的混合物中加入1.6mL的H2SO4。在90℃下向该搅拌中的混合物中分2批加入1.2g(17.4mmol)的NaNO2。将该混合物在90℃下搅拌15.75小时，并加入H2O和EtOAc。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(20％EtOAc/己烷)，得到771mg带有杂质的O-(3，5-二溴苯基磺酰基)-N-甲基羟胺。
将751mg(2.29mmol)的O-(3，5-二溴苯基磺酰基)-N-甲基羟胺、159mg(1.35mmol)的Zn(CN)2和164mg(0.142mmol)的Pd(PPh3)4、8mL的DMF(除过气)的混合物在80℃下搅拌。70分钟后，加入334mg的Pd((PPh3)4， 并在35分钟后，加入414mg的Pd(PPh3)4。1小时后，加入EtOAc和20mL的10％NH4OH(水溶液)，并分层。将有机层用20mL的10％NH4OH(水溶液)和20mL的盐水洗涤。将合并的水层用EtOAc萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化，得到194mg的3-溴-5-(甲基氨基氧基磺酰基)苄腈，为黄色固体，产率31％。
按照本文所述氯取代的吡啶的通用方法，从3-溴-5-(甲基氨基氧基磺酰基)苄腈合成3-(甲基氨基氧基磺酰基)-5-(丙-1-烯-2-基)苄腈。按照本文所述异丙烯基乙酰胺的通用方法，从3-(甲基氨基氧基磺酰基)-5-(丙-1-烯-2-基)苄腈合成3-异丙基-5-(甲基氨基氧基磺酰基)苄腈。
实施例1.1.87：N-甲基-1-(4-((三异丙基硅烷基氧基)甲基)噻唑-2-基)甲胺
向在0℃下搅拌的噻唑-4-基甲醇(Combi-Blocks)(1g，8.69mmol)的DCM溶液中加入TIPSCl(2.2mL，10.43mmol)和咪唑(1.48g，21.72mmol)。随后将所得混合物加温至室温，并搅拌过夜。将该反应物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩为残余物，其经快速柱纯化得到4-((三异丙基硅烷基氧基)甲基)噻唑(2g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：8.794(m，1H)，7.338(m，1H)，5.065(s，2H)，1.209(m，3H)，1.133(d，J＝6Hz，18H)。
在-78℃下向4-((三异丙基硅烷基氧基)甲基)噻唑(2g，7.367mmol)在***溶液(30mL)的溶液中加入丁基锂(1.6M的己烷溶液，5.1mL)。将所得溶液在相同温度下搅拌一小时，向该浅黄色反应混合物中加入甲酸二甲酯(1.14mL，14.734mmol)。将该反应物加温至室温并搅拌3小时，随用用水猝灭，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩为残余物，其不经纯化和鉴定直接用于下一步骤。在0℃下向在烧瓶中的甲胺(2M的甲醇溶液，10mL)中加入异丙醇钛(2.55mL，8.692 mmol)并搅拌20分钟，然后将上述粗的醛加入反应物中，并搅拌3小时。向反应混合物中分批加入硼氢化钠(354mg，9.36mmol)。过夜后除去反应溶剂，用DCM/水稀释。所得沉淀通过硅藻土过滤。将澄清液体用氯仿萃取三次，用无水Na2SO4干燥，浓缩为残余物，其经快速柱纯化得到N-甲基-1-(4-((三异丙基硅烷基氧基)甲基)噻唑-2-基)甲胺(1.37g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：7.197(s，1H)，4.975(s，2H)，4.075(s，2H)，2.555(s，3H)，1.196(m，3H)，1.134(d，J＝5.7Hz，18H)。
实施例1.1.88：苯并呋喃-2-基甲胺
在0℃下向搅拌的1.02g(6.96mmol)的苯并呋喃-2-甲醛(Aldrich)在20mL的MeOH的溶液中加入1.02g(26.9mmol)的NaBH4。移去冰浴，并将该混合物冷却至室温(反应为放热反应)。45分钟后，浓缩混合物，并加入H2O和1N HCl直至pH＝7。将水层用EtOAc(2x)萃取，并将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化，得到以定量的产率的1g的苯并呋喃-2-基甲醇，为无色油状物。
在室温下向搅拌的1.00g(6.77mmol)的苯并呋喃-2-基甲醇在10mL甲苯的溶液中加入1.7mL(7.89mmol)的DPPA。将该溶液冷却至0℃，并加入1.2ml(8.02mmol)的DBU。移去冰浴，搅拌该混合物并加温至室温。12.5小时后，加入1N HCl直至pH＝4，将水层用EtOAc萃取。随后用饱和NaHCO3溶液将水层的pH调至pH＝6，并将水层用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(5％EtOAc/己烷)，得到以定量产率的2-(叠氮基甲基)苯并呋喃，为浅黄色油状物。
将2-(叠氮基甲基)苯并呋喃和267mg的20％Pd(OH)2在10mL的MeOH中的混合物在室温下在H2气球下搅拌2.5小时。将该混合物用硅藻土过滤并浓缩，得到粗的苯并呋喃-2-基甲胺，其不经进一步纯化直接使用。
向搅拌的粗的苯并呋喃-2-基甲胺在10mL的MeOH的溶液中加入1.2mL的Boc2O和800μL的Et3N。将该溶液在室温下搅拌1小时并浓缩。加入水和EtOAc，并分层。将有机层用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化，得到约800mg的被保护的胺(苯并呋喃-2-基甲基氨基甲酸叔丁基酯)，其带有部分杂质。
向搅拌的苯并呋喃-2-基甲基氨基甲酸叔丁基酯在10mL的溶液中加入1.6mL的TFA。约3.5小时后，浓缩该溶液。加入饱和NaHCO3溶液直至pH＝7，并将水层用萃取液(40mL的CHCl3∶5mL的H2O∶5mL的MeOH)萃取(3x)。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。苯并呋喃-2-基甲胺不经进一步纯化直接用于下一反应。
实施例1.1.89：(3-异丙基异噁唑-5-基)甲胺
在0℃下向搅拌的1.0g(11.5mmol)的异丁醛肟、0.9g(12.1mmol)的炔丙基氯和0.7mL(5.02mmol)的Et3N在30mL的CH2Cl2的溶液中加入125mL的亚氯酸钠溶液(＞4％氯)。移去冰浴，继续搅拌并加温至室温。1.5小时后，加入CH2Cl2，并将有机层用20mL的盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(10％EtOAc/己烷)，得到1.14g的5-(氯甲基)-3-异丙基异噁唑，为浅黄色液体，约62％产率。(60％)
将5-(氯甲基)-3-异丙基异噁唑和952mg的NaN3在7mL的DMF中的混合物在70℃下搅拌2小时。加入水和EtOAc，并分层。将有机层用水(2x)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。5-(叠氮基甲基)-3-异丙基异噁唑不经进一步纯化直接用于下一反应。
按照本文所述的通用方法，包括保护-脱保护步骤来改善胺的纯度，从5-(叠氮基甲基)-3-异丙基异噁唑合成(3-异丙基异噁唑-5-基)甲胺。
实施例1.1.90：(5-甲基异噁唑-3-基)甲胺
在0℃下向搅拌的618mg(4.38mmol)的5-甲基异噁唑-3-甲酸甲酯(Aldrich)在20mL的THF的溶液中加入401mg(10.6mmol)的LiAlH4。45分钟后，通过连续加入400μL的H2O、400μL的15％的NaOH水溶液和1.2mL的盐水猝灭该反应物。将该混合物用硅藻土过滤，并浓缩该溶液，得到(5-甲基异噁唑-3-基)甲醇。按照本文所述的通用方法，将(5-甲基异噁唑-3-基)甲醇(不经纯化直接使用)转化为(5-甲基异噁唑-3-基)甲胺。
·实施例1.2：醛结构单元的合成。
实施例1.2.1：3-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
在0℃下向5-甲氧基间苯二甲酸二甲酯(4g，17.84mmol)在MeOH/水(60mL/16mL)的溶液中加入氢氧化钠(0.642g，16.1mmol)，将其加温至室温，并搅拌过夜。真空除去有机溶剂后，加入水。将所得混悬液用***洗涤两次以除去起始原料。将所得水层酸化至pH～4，用EtOAc萃取三次。将合并的有机层真空干燥，产生白色固体。该一元酸(3-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸)不经进一步纯化和鉴别，直接用于下一反应。
在0℃下向搅拌的3-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(2.6g，12.4mmol)和三乙胺(2.6mL，18.6mmol)在THF(200mL)的溶液中加入氯甲酸异丙酯(1M的甲苯溶液，16mL)，并将其在相同温度下搅拌30分钟。加入水后，将该混合物用***萃取。将合并的有机层用NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。将所得残余物溶于THF(200mL)，并随后在搅拌中于0℃下将NaBH4(1.4g)在冷水(40mL)中的溶液加入该溶液。一小时后，加入水，并将该混合物用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用NaSO4干燥，并真空浓缩，经硅胶色谱纯化，得到对应的醇，3-(羟 基甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(2.4g)。1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ：7.648(s，1H)，7.503(s，1H)，7.162(s，1H)，4.747(s，2H)，3.947(s，3H)，3.888(s，3H)。
在室温下向3-(羟基甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(2.18g，9.82mmol)在DCM(100mL)的溶液中加入Dess-Martin过碘烷(5g，11.79mmol)。搅拌30分钟后，将该混合物倒入1M Na2S2O3(30mL)水溶液和饱和NaHCO3(30mL)水溶液的混合物中，并将其用DCM萃取三次。将合并的有机层真空浓缩，并将残余的白色固体3-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(～80％纯度)不经进一步纯化和鉴别直接用于下一步骤反应。
实施例1.2.2：5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-甲醛
在-78℃下在氩气中向5-溴烟酸乙酯(10.0g，43.46mmol)在无水THF(20mL)的混悬液中逐滴加入LiAlH4(1.91g，47.81mmol)在无水THF(200mL)中的浆体，并将该混合物在相同温度下搅拌1.5小时，随后加温至室温。在-78℃下向该反应混合物中缓慢加入15mL的HCl(1M)水溶液，随后将该混合物加温至室温，并加入无水Na2SO4，搅拌过夜。所得混合物用硅藻土过滤，减压除去溶剂，得到粗的(5-溴吡啶-3-基)甲醇，其不经纯化而用于下一步。在氩气中向(5-溴吡啶-3-基)甲醇(10.6g，56.40mmol)在DMF(30mL)的溶液中加入咪唑(9.98g，146.5mmol)，然后加入三异丙基硅烷基氯化物(TIPS-Cl)(15.53mL，73.29mmol)。在室温下搅拌24小时后，将该反应混合物蒸发至干。经快速色谱纯化(硅胶，己烷/EtOAc，9∶1)得到3-溴-5-((三异丙基硅烷基氧基)甲基)吡啶，为无色油状(11.8g，81％总体产率)。1H NMR(CDCl3)：δ：1.00-1.237(m，21H)，4.837(s，2H)，7.849(s，1H)，8.480(s，1H)，8.556(s，1H)。
将在三颈瓶中的甲苯(30mL)冷却至-78℃。向甲苯中缓慢加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液，8.35mL，0.13.35mmol)。10分钟后，逐滴加入3-溴 -5-((三异丙基硅烷基氧基)甲基)吡啶(4.0g，11.62mmol)在甲苯(30mL)中的溶液。产生黄色固体沉淀。将所得浆体放置15-30分钟，随后缓慢加入THF(20mL)，并保持内部温度＜-50℃。将该混合物放置15分钟，然后历经2分钟加入丙酮(1.7mL，23.24mmol)。固体溶解并得到褐色匀质的溶液。将该反应溶液加温至室温，并利用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc稀释。分相，并将水层用EtOAc萃取两次。有机层合并并浓缩至干。快速色谱纯化(硅胶，己烷/EtOAc)得到2-(5-((三异丙基硅烷基氧基)甲基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇，为浅黄色固体(3.56g，96％)。1H NMR(CDCl3)：δ：1.250-1.055(m，21H)，1.606(s，6H)，4.865(s，2H)，7.830(s，1H)，8.458(s，1H)，8.621(s，1H)。
在-78℃下向2-(5-((三异丙基硅烷基氧基)甲基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇(1.1g，3.4mmol)在DCM(30mL)的溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(DAST)(0.67mL，5.1mmol)，并在相同温度下搅拌1小时，随后加温至0℃持续3小时。将所得混合物用MeOH和饱和NaHCO3水溶液猝灭。将该混合物用EtOAc萃取三次，并用无水NaSO4干燥，过滤并浓缩至干。经快速色谱小心纯化(硅胶，己烷/EtOAc)得到所需氟化物(3-(2-氟丙-2-基)-5-((三异丙基硅烷基氧基)甲基)吡啶)，为浅黄色固体(0.43g)。1H NMR(CDCl3)：δ：1.127(d，J＝6.3Hz，18H)，1.204(m，3H)，1.712(s，3H)，1.786(s，3H)，4.922(s，2H)，7.781(s，1H)，8.566(s，2H)。将3-(2-氟丙-2-基)-5-((三异丙基硅烷基氧基)甲基)吡啶用过量HF水溶液在THF中脱保护，得到(5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲醇，为白色固体。随后将(5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲醇用标准的斯文氧化条件氧化为5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-甲醛。
实施例1.2.3：5-叔丁基吡啶-3-甲醛
在氩气中在-78℃下向5-溴烟酸乙酯(Alfa Aesar，10.0g，43.46mmol)在无水THF(20mL)的混悬液中逐滴加入LiAlH4(1.91g，47.81mmol)在无 水THF(200mL)中的浆体，并将该混合物在相同温度下搅拌1.5小时，随后加温至室温。在-78℃下向该反应混合物中缓慢加入15mL的HCl水溶液(1M)，随后将该混合物加温至室温，加入无水Na2SO4，搅拌过夜。所得混合物用硅藻土过滤并减压除去溶剂，得到粗的(5-溴吡啶-3-基)甲醇，其不经纯化而用于下一步骤。
在氩气中向(5-溴吡啶-3-基)甲醇(10.6g，56.40mmol)在DMF(30mL)的溶液中加入咪唑(9.98g，146.5mmol)，随后加入三异丙基硅烷基氯化物(TIPSCl，15.53mL，73.29mmol)。在室温下搅拌24小时后，将反应混合物浓缩至干。经快速色谱纯化(硅胶，己烷/EtOAc，9∶1)得到TIPS醚(3-溴-5-((三异丙基硅烷基氧基)甲基)吡啶)，为无色油状(11.8g，81％总产率)。1HNMR(CDCl3)：δ：1.00-1.237(m，21H)，4.837(s，2H)，7.849(s，1H)，8.480(s，1H)，8.556(s，1H)。
将无水CuCN(3.41g，38.03mmol)在150mL无水THF中的溶液和叔丁基溴化镁的***溶液(38mL，76.1mmol)的混合物在N2中于-78℃下搅拌20分钟。加入3-溴-5-((三异丙基硅烷基氧基)甲基)吡啶(3.274g，9.51mmol)在THF中的溶液，并将该反应混合物在-78℃搅拌2-3小时，随后在室温下搅拌过夜。通过逐滴加入饱和NH4OH水溶液将反应混合物猝灭，并通过使用1M的NaOH水溶液将pH调至10，将所得溶液用EtOAc(3x75mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到残余物，其经快速色谱法纯化，得到3-叔丁基-5-((三异丙基硅烷基氧基)甲基)吡啶(0.7g)。1H NMR显示该产物包括所需产物和脱溴的产物。1H NMR(CDCl3)：δ：1.124(m，22H)，1.369(s，5H)，4.878(s，2H)，7.298(m，0.5H)，7.738(m，1H)，8.414(s，0.6H)，8.607(m，1.5H)。
在室温下将3-叔丁基-5-((三异丙基硅烷基氧基)甲基)吡啶(0.7g，2.637mmol)溶于HCl的甲醇溶液(42mL，1.25M，52.73mmol)，并搅拌过夜。真空除去溶剂，溶于氯仿，并用饱和Na2CO3水溶液洗涤。将所得有机溶剂干燥，浓缩，得到残余物，其经快速色谱法纯化，得到纯的(5-叔丁基吡啶-3-基)甲醇(0.2g)。1H NMR(CDCl3)：δ：1.280(s，9H)，4.663(s，2H)，7.730 (s，1H)，8.225(s，1H)，8.368(s，1H)。
在-78℃下将草酰氯(158μL，1.819mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液置于两颈烧瓶中，然后加入二甲基亚砜(129μL，1.819mmol)。继续搅拌20分钟，然后加入(5-叔丁基吡啶-3-基)甲醇(0.2g，1.21mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将该混合物在-78℃下再搅拌20分钟后，加入三乙胺(0.59mL，4.24mmol)。移去该冷却浴，并将该混悬液加温至室温。加入水(50mL)，分离黄色有机层，并将水层用二氯甲烷(3x30mL)萃取。将合并的有机溶液干燥并浓缩，得到5-叔丁基吡啶-3-甲醛，为橙-黄色液体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例1.2.4：5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-甲醛
向在***1-(5-溴吡啶-3-基)乙酮(2.95g，14.75mmol)中加入[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(4.1mL，22.12mmol)，并加热至80℃。将所得混合物在此温度下搅拌过夜。将该反应物冷却至室温，并用MeOH和饱和NaHCO3水溶液猝灭。将该混合物用二氯甲烷萃取三次，并用无水NaSO4干燥，过滤并浓缩至干。经快速硅胶色谱法小心纯化，得到3-溴-5-(1，1-二氟乙基)吡啶，为浅黄色固体(1.5g)。1H NMR(CDCl3)：δ：1.993(t，J＝18.3Hz，3H)，8.002(s，1H)，8.720(s，1H)，8.794(s，1H)。
在类似于本文所述条件下，使用BuLi的DMF溶液将3-溴-5-(1，1-二氟乙基)吡啶转化为5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-甲醛，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例1.2.5：3-(1，1-二氟乙基)苯甲醛
按照本文所述3-溴-5-(1，1-二氟乙基)吡啶的方法，从3-乙酰基苄腈合成 3-(1，1-二氟乙基)苄腈。将3-(1，1-二氟乙基)苄腈(1.6g，9.57mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液冷却至0℃，并用1M的DIBAL在己烷(11.5mL，11.2mmol)中的溶液逐滴加入进行处理。将该混合物缓慢加温至室温。通过TLC来监控该反应。3小时后，将该反应混合物倒入装有碎冰和6N HCl的烧杯中。将该混合物搅拌约1小时。分层，并将水相用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用NaHCO3水溶液、水先后洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，并经硅胶色谱纯化，得到3-(1，1-二氟乙基)苯甲醛，为浅黄色油状物，其不经进一步纯化和鉴别直接用于下一步骤。
实施例1.2.6：3-羟基-5-异丙基苯甲醛
向搅拌的5g(18.9mmol)的3，5-二溴苯甲醛在40mL的MeOH和15mL的THF的溶液中加入3.2mL(29.2mmol)的HC(OMe)3，然后加入278mg(1.46mmol)的对甲苯磺酸·H2O。将该溶液在室温下搅拌约14小时并浓缩。将水加入该粗产物，并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(5％EtOAc/己烷)，得到醛和1，3-二溴-5-(二甲氧基甲基)苯的混合物。加入己烷，通过溶解度来分离产物，但该二甲基缩醛仍然不纯，其不经进一步纯化而使用。
在-78℃下向搅拌的23mL的正丁基锂(1.6M的己烷溶液)在20mL的THF的溶液中历经约55分钟的时间逐滴加入5.31g的1，3-二溴-5-(二甲氧基甲基)苯在80mL的THF中的溶液。50分钟后，加入3.2mL(28.7mmol)的B(OMe)3，并将该溶液在-78℃下搅拌20分钟。移去该冷却浴，继续搅拌并逐步加温至室温。1小时后，加入1N HCl(45mL)，并将水层用EtOAc萃取。将该萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。在0℃向搅拌中的粗产物在70mL的1N NaOH的混合物中逐滴加入14.5mL的H2O2(30重量％的H2O溶液)。25分钟后，加入5N HCl直至pH＝1，并 加入EtOAc和H2O。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(15％EtOAc/己烷)，得到1.92g的3-溴-5-(二甲氧基甲基)苯酚，为浅黄色固体，其带有部分杂质。
按照本文所述的通用方法，从3-溴-5-(二甲氧基甲基)苯酚合成3-(二甲氧基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯酚。
将554mg的3-(二甲氧基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯酚和55.2mg的10％Pd/C在10mL的MeOH和10mL的EtOAc中的混合物在室温下在H2气球下搅拌4小时。将该混合物用硅藻土过滤并浓缩。3-(羟基甲基)-5-异丙基苯酚不经进一步纯化直接用于下一反应。
向搅拌的3-(羟基甲基)-5-异丙基苯酚在10mL的CH2Cl2的溶液中加入1.23g(5.69mmol)的PCC。将该混合物搅拌4.5小时，加入Et2O，并将该混合物在冰箱中储存。浓缩溶剂，并将粗产物经快速硅胶色谱法(15％EtOAc/己烷)纯化，得到218mg的3-羟基-5-异丙基苯甲醛，为浅黄色固体。
实施例1.2.7：吗啉-4-甲酸3-甲酰基-5-异丙基苯基酯
在室温下向搅拌的91.9mg(0.634mmol)的3-羟基-5-异丙基苯甲醛在5mL的CH2Cl2的溶液中加入220μL(1.92mmol)的4-吗啉甲酰氯和0.5mL(3.59mmol)的Et3N。3小时后，加入饱和NaHCO3(15mL)溶液，并将水层用CHCl3萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(20％EtOAc/己烷)，得到38.8mg的吗啉-4-甲酸3-甲酰基-5-异丙基苯基酯，为黄色油状，产率24％。
实施例1.2.8：5-乙酰基吡啶-3-甲醛
在0℃下向搅拌的3-(二甲氧基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶(7.1mL)在CH2Cl2(30mL)的溶液中加入CrO3(4.4g，44mmol)。将所得混合物搅拌1小时，并加入10(854mg，4.4mmol)。继续搅拌5天，并将该混合物用硅藻土垫过滤。浓缩滤液，用EtOAc稀释。将有机层用NaHCO3、NH4Cl、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物经柱色谱纯化(60％EtOAc的己烷溶液)，得到1-(5-(二甲氧基甲基)吡啶-3-基)乙酮，为黄色油状。
向搅拌的1-(5-(二甲氧基甲基)吡啶-3-基)乙酮(214mg，1.1mmol)在CH2Cl2(5mL)的溶液中加入TFA(2mL)。将所得混合物搅拌24小时，并除去溶剂。将该残余物溶于CHCl3和饱和NaHCO3水溶液中。分层，并将有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。除去溶剂，得到5-乙酰基吡啶-3-甲醛(112mg)，为黄色固体。
实施例1.2.9：3-甲酰基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶1-氧化物
向搅拌的3-(二甲氧基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶(178mg，0.92mmol)在CH2Cl2(10mL)的溶液中加入间-氯过氧苯甲酸(227mg，1.0mmol)。将反应混合物搅拌2小时，并用饱和NaHCO3水溶液猝灭。分层，并将有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。除去溶剂，得到3-(二甲氧基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶1-氧化物(209mg)，将其按照本文所述的方法转化为3-甲酰基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶1-氧化物。
实施例1.2.10：3-甲酰基-5-(丙-1-烯-2-基)苄腈
在60℃下向3-甲酰基苄腈(1.3gm，10mmol)在硫酸(4.5ml)的溶液中分3批加入N-溴琥珀酰亚胺(2.14g，12mmol)。2小时后，冷却反应混合物，用冷水稀释并过滤。将滤饼用己烷洗涤。减压除去挥发物，并将该粗的残余物(3-溴-5-甲酰基苄腈)不经进一步纯化直接用于下一步骤。
向3-溴-5-甲酰基苄腈(420mg，2mmol)、异丙烯基三氟硼酸钾(296mg，2mmol)和三乙胺(0.42ml)在2-丙醇和水(20ml)以2∶1的比率的混合物中加入PdCl2(dPPf)(65mg，0.08mmol)，并将该反应混合物回流5小时。然后冷却反应混合物，用***稀释，用水、盐水洗涤并干燥。粗的残余物经柱色谱纯化(60％乙酸乙酯∶40％己烷)，得到3-甲酰基-5-(丙-1-烯-2-基)苄腈，为白色固体。
实施例1.2.11：3-甲酰基-5-异丙基苄腈
向3-甲酰基-5-(丙-1-烯-2-基)苄腈(300mg，1.75mg)在乙酸乙酯(3ml)、乙醇(3ml)的混合物中加入10％Pd/C(30mg)，并将反应混合物在氢气中在气球气压下搅拌7小时。然后将反应混合物过滤，并蒸发溶剂，得到醛，3-甲酰基-5-异丙基苄腈。
实施例1.2.12：4-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛
在-78℃下向2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(700mg，3.1mmol)在***(30ml)的溶液中加入BuLi(1.6M的己烷溶液，2.13ml)。40分钟后，加入DMF(340 mg)，并将该反应混合物在-78℃下再搅拌45分钟，并将该反应混合物历经1小时的时间加温至室温。然后将反应混合物用固体氯化铵猝灭，并在水和***之间分配。将有机层干燥并蒸发，得到4-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛，为粗的残余物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例1.2.13：5-(异丙基氨基)吡啶-3-甲醛
向5-溴吡啶-3-甲醛(1.5gm，8.06mmol)在DMF(5ml)的溶液中，加入N，N-二乙基水杨酸二酰胺(311mg，1.61mmol)、碘化亚铜(77mg，0.403mmol)、磷酸钾(3.42gm，16.12mmol)和异丙基胺(715mg，1.21mmol)，并将反应混合物在90℃下加热过夜。随后将反应混合物用***稀释并过滤。***层用水、盐水洗涤并干燥。粗的残余物经柱色谱纯化(40％乙酸乙酯/60％己烷)，得到5-(异丙基氨基)吡啶-3-甲醛。
实施例1.2.14：3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛
在60℃下向3-(三氟甲基)苯甲醛(5gm，28.72mmol)在硫酸(13.5ml)的溶液中分3批加入N-溴琥珀酰亚胺(6.13g，34.45mmol)。2小时后，冷却反应混合物，用冷水稀释并过滤。将滤饼用己烷洗涤。减压除去挥发物，并将粗的残余物3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛不经纯化直接用于下一步骤。
实施例1.2.15：3-甲酰基-5-(三氟甲基)苄腈
向3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(1.0gm，3.95mmol)在DMF(10ml)的溶液 中加入氰化锌(278mg，2.37mmol)，随后加入Pd(PPh3)4(365mg，0.32mmol)，并在90℃下加热5小时。然后冷却反应混合物，用***稀释并用氢氧化铵水溶液猝灭。随后将反应混合物在水和***之间分配。干燥有机层，蒸发并经柱色谱纯化(10％乙酸乙酯/90％己烷)，得到400mg的3-甲酰基-5-(三氟甲基)苄腈。
实施例1.2.16：3-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醛
向3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(1.0g，3.95mmol)在1，4-二噁烷(15ml)的溶液中，加入吡啶-4-硼酸(583mg，4.74mmol)、碳酸钠(2M水溶液)(1.67gm，在7.9ml水中)和Pd(PPh3)4 450mg，0.39mmol)，并在90℃下加热5小时。接着将反应混合物用***稀释，用水、盐水洗涤并干燥。真空除去挥发物，将粗的残余物经柱色谱纯化(50％乙酸乙酯/50％己烷)，得到250mg的3-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醛。
实施例1.2.17：N-(3-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在0℃下向3-(三氟甲基)苯甲醛(10g，57.43mmol)和硫酸(20ml)的混合物中加入硝酸(2.5ml)，并将该反应物在0℃搅拌1小时，将其加温至室温持续4小时，并在50℃加热8小时。将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水、碳酸氢盐和盐水洗涤。将粗的残余物3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醛用硫酸钠干燥，并真空除去挥发物。
向粗的3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醛(2.4g，10.95mmol)在MeOH(20ml)的溶液中加入P-TSA(1.1g，5.61mmol)，然后加入原甲酸三甲酯(3.5g， 33.02mmol)。回流24小时后，真空除去溶剂。随后将所得残余物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸钠水溶液碱化。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并蒸发，并将粗的残余物1-(二甲氧基甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
向1-(二甲氧基甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(1.9gm，7.6mmol)在乙醇(20ml)的溶液中加入10％Pd/C(200m)，在气球气压下搅拌5小时。随后将反应混合物过滤，并真空除去挥发物，得到3-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯胺。
在0℃下向3-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯胺在二氯甲烷(5ml)的溶液中加入三乙胺(0.2ml)，然后加入乙酰氯。将反应混合物在室温下搅拌2小时。随后减压除去二氯甲烷。将反应混合物用***稀释，用水、盐水洗涤并干燥。将粗的残余物经色谱纯化，得到170mg的酰胺。然后除去溶剂，并将粗的残余物经柱色谱纯化(40％乙酸乙酯/60％己烷)，得到100mg的N-(3-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。
在0℃下向缩醛N-(3-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(170mg，0.65mmol)中加入TFA(5ml)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。随后真空除去挥发物，并将反应混合物用***稀释。将***层用碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，并干燥。将有机层干燥并蒸发，得到N-(3-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。该粗的残余物不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例1.2.18：3-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲醛
在0℃向3-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯胺(440mg，2.0mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入三乙胺(0.2ml)，然后加入(Boc)2O(436mg，2.0mmol)。然后除去溶剂，并将粗的残余物经柱色谱纯化(40％乙酸乙酯/60％己烷)， 得到100mg的3-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸叔丁基酯。
在0℃下向3-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(125mg，0.37mmol)在DMF(5ml)的溶液中加入氢化钠(22mg，0.56mmol)。在室温下搅拌0.5小时后，加入碘甲烷(263mg，1.85mmol)，并在室温下搅拌过夜。随后将反应混合物冷却，用甲醇猝灭，用***萃取。将有机层干燥并蒸发，并将粗的残余物经柱色谱纯化(10％乙酸乙酯/90％己烷)，得到110mg的3-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯。
在0℃下向3-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(110mg，0.31mmol)的溶液中加入TFA(3ml)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。随后真空除去挥发物，并将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯层用碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，并干燥。将有机层干燥并蒸发，得到所述醛，3-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲醛。该粗的残余物不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例1.2.19：5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-甲醛
在0℃下向3-(二甲氧基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶(2.2g，11.3mmol)中加入TFA(5.2ml，67.8mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。随后真空除去挥发物，并将反应混合物用***稀释。***层用碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，并干燥。将有机层干燥并蒸发，得到5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-甲醛。
实施例1.2.20：乙酸3-甲酰基-5-异丙基苯基酯
将33.2mg(0.202mmol)的3-羟基-5-异丙基苯甲醛和50μL(0.53mmol)的Ac2O在3mL的吡啶中的溶液在室温下搅拌70分钟。浓缩该溶液，加入水和EtOAc，并分层。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并经快速硅胶色谱法纯化(20％EtOAc/己烷)(中性硅胶)，得到47.4mg的乙酸3-甲酰基-5-异丙基苯基酯，为黄色油状，其带有部分杂质。
实施例1.2.21：5-(羟基甲基)-2-甲基苯甲醛
在35℃下向搅拌中的23.0g(90.6mmol)的I2和5.4mL(45.5mmol)的亚硝酸叔丁基酯在40mL的CH3CN的混合物中分4批加入5.0g(30.3mmol)的3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯。继续搅拌并在黑暗处(仅避光)冷却至室温。2.5小时后，逐步加入400mL的Na2SO3在H2O中的溶液。分层，并将有机层用80mL的盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(5％EtOAc/己烷)，得到5.7g的3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯，为带有部分杂质的红色液体，产率约68％。
向5.7g的3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯在35mL的DMF(除过气)的溶液中加入1.94g(16.5mmol)的Zn(CN)2和1.58g(1.37mmol)的Pd(PPh3)4。将该混合物在80℃下在黑暗中(避光)搅拌6小时。向该混合物中加入50mL的10％NH4OH(水溶液)和EtOAc。将有机层用50mL的水和30mL的盐水洗涤，并将合并的水层用EtOAc萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(10％EtOAc/己烷)，得到约3g的3-氰基-4-甲基苯甲酸甲酯，为浅黄色固体。
在-78℃下向搅拌的27mL的DIBAL-H(1.5M的甲苯溶液)在10mL的CH2Cl2的溶液中历经30分钟的时间逐滴加入1.32g(7.54mmol)的3-氰基-4-甲基苯甲酸甲酯在35mL的CH2Cl2中的溶液。在-78℃搅拌40分钟后，将该溶液加温至室温。75分钟后，将该溶液冷却至-78℃，并加入10mL的H2O和16mL的1N HCl。移去冷却浴，并将该混合物加温至室 温。加入浓HCl(5-6mL)，并继续搅拌1.5小时，分层，将有机层用20mL的盐水洗涤。将合并的水层用氯仿(4x)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(50％EtOAc/己烷)，得到800mg的5-(羟基甲基)-2-甲基苯甲醛，为黄色油状，其带有部分杂质。
实施例1.2.22：5-甲酰基-2-甲基苯甲酸甲酯
向搅拌的800mg的5-(羟基甲基)-2-甲基苯甲醛在20mL的MeOH的溶液中加入3.4g(5.5mmol)的臭氧。将该混合物在室温下搅拌3.75小时，并加入2mL的MeOH。2.5小时后，加入15mL的1N HCl、45mL的H2O和EtOAc，并分层。将水层萃取，将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(30％EtOAc/己烷)，得到377mg的5-(羟基甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯，为黄色油状，其带有部分杂质。
将377mg的5-(羟基甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯和0.8mL(9.17mmol)的草酰氯在20mL的CH2Cl2中的溶液冷却至-78℃。向该溶液中逐滴加入1.1mL(15.5mmol)的DMSO，并在搅拌10分钟后，加入3.2mL的Et3N，并在-78℃下继续搅拌10分钟。移去干冰-丙酮浴，并将该混合物加温至室温，在2小时后，加入30mL的饱和NH4Cl溶液。将有机层用25mL的盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(10％EtOAc/己烷)，得到268mg的5-甲酰基-2-甲基苯甲酸甲酯，为红色液体，产率71％，其带有部分杂质。
实施例1.2.23：磷酸二甲基3-甲酰基-5-异丙基苯基酯
向搅拌的172mg(1.05mmol)的3-羟基-5-异丙基苯甲醛、160μL(1.98mmol)的吡啶和1.6mL的THF在8mL的CH2Cl2的溶液中加入620mg(2.44mmol)的I2和280μL(2.37mmol)的P(OMe)3在5mL的CH2Cl2中的溶液。将该混合物在室温下在黑暗中(仅避光)搅拌2.75天。加入氯仿和水，并分层。将有机层用20mL的水和20mL的盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(60％EtOAc/己烷)(中性硅胶)，得到40.1mg的磷酸二甲基3-甲酰基-5-异丙基苯基酯，产率14％。
实施例1.2.24：5-(1-甲氧基丙-1-烯-2-基)吡啶-3-甲醛
在-78℃下向甲氧基甲基三苯基氯化鏻(20.57g，60mmol)在THF的溶液中缓慢加入丁基锂(1.6M的己烷溶液，37.5mL)。将所得混合物再搅拌45分钟直至室温。将该反应物冷却至-78℃后，将1-(5-溴吡啶-3-基)乙酮(Aldich)(8g，40mmol)在THF中的溶液加入反应混合物。将所得溶液从-78℃至室温下搅拌过夜，然后用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并用***萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩至残余物，其经快速柱纯化得到3-溴-5-(1-甲氧基丙-1-烯-2-基)吡啶(E/Z混合物，5g)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：8.769(m，0.5H)，8.491(m，1.5H)，8.143(m，0.4H)，7.737(m，0.6H)，6.517(m，0.6H)，6.271(m，0.4H)，3.804，3.773(ss，3H)，1.949(m，3H)。该醛使用本文所述的方法合成。
实施例1.3：合成环胺结构单元。
实施例1.3.1：(R)-4-甲基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑
向商业上可获得的(R)-1-(苄氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(Synthetech， 9.97g，40.0mmol)的1，4-二噁烷(60mL)溶液中加入吡啶(2mL)、(Boc)2O(11.35mL，52mmol)和NH4HCO3(3.98g，50.4mmol)，并搅拌12小时。蒸发全部溶剂，用EtOAc稀释并用水、5％H2SO4和盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。以定量的产率产生(R)-2-氨甲酰基吡咯烷-1-甲酸苄基酯，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
向(R)-2-氨甲酰基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(9.97g，40.0mmol)在1，2-DME(2000mL)的溶液中加入劳森试剂(8.9g，0.55mmol)，并搅拌4小时。蒸发全部溶剂，用100mL的饱和NaHCO3溶液稀释，并用***(2x200mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗的(R)-2-硫代氨甲酰基吡咯烷-1-甲酸苄基酯不经进一步纯化直接用于下一步骤。
向(R)-2-硫代氨甲酰基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(～40mmol)在EtOH(120mL)的溶液中加入氯丙酮(4.7mL，60mmol)，并在75℃加热6小时。将该反应物冷却至室温，并倒入100mL的饱和NaHCO3水溶液中。减压蒸发乙醇，并将水层用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(35％乙酸乙酯/80％己烷)，得到(R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯，三个步骤后的产率86％。
在室温下将HBr在AcOH(60mL)中的溶液加入(R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(纯的)中。1小时后，在剧烈搅拌下缓慢加入***(150mL)。继续搅拌10分钟，并将其安放5-10分钟。倒出上清。将该操作重复3-4次直至上清无色。将该半固体溶于水(50mL)，并用1N LiOH将其调至PH～8，并用5％MeOH/95％CHCl3(3x100mL)萃取，得到4.0g的(R)-4-甲基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑。
实施例1.3.2：(S)-4-甲基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑
按照与制备(R)-4-甲基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑相同的方法，从商业上可获 得的Cbz-L-脯氨酸(Aldrich)来制备(S)-4-甲基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑。
实施例1.3.3：(R)-4-甲基-2-(哌啶-2-基)噻唑
按照与制备(R)-4-甲基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑相同的方法，从商业上可获得的(R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(Aldrich)开始，获得(R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯，其使用标准TFA条件脱保护以获得所需产物，从而制备(R)-4-甲基-2-(哌啶-2-基)噻唑。
实施例1.3.4：(R)-4-甲基-2-(噻唑烷-4-基)噻唑
在室温下向从商业上可获得的(S)-2-氨基-3-巯基丙酸盐酸化物(Aldrich，3.0g，24.8mmol)在H2O(8mL)的溶液中加入37％甲醛溶液(817mg，27.3mmol)，并搅拌24小时。随后加入NH2OH.HCl(172mg，2.48mmol)、NaOH(50mL，2N，100mmol)、丙酮(50mL)、(Boc)2O(6.27mL，27.28mmol)，并搅拌12小时。将反应混合物用***萃取。用1N HCl将水层酸化至pH～3.5，并随后用5％MeOH/95％CHCl3(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到2.49g粗的(S)-4-氨甲酰基噻唑烷-3-甲酸叔丁基酯。
按照与合成(R)-4-甲基-2-(哌啶-2-基)噻唑类似的方法，从(S)-4-氨甲酰基噻唑烷-3-甲酸叔丁基酯合成(R)-4-甲基-2-(噻唑烷-4-基)噻唑。
实施例1.3.5：(R)-4-(4-甲基噻唑-2-基)噁唑烷
按照与合成(R)-4-甲基-2-(噻唑烷-4-基)噻唑类似的方法，从(R)-2-氨基-3-羟基丙酸(Aldrich)合成甲基噻唑-D-氧杂脯氨酸(R)-4-(4-甲基噻唑-2-基)噁唑烷。使用4N HCl在1，4-二噁烷(20min)中的溶液将中间体(R)-4-(4-甲基噻唑-2-基)噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯脱保护，所需产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例1.3.6：(R)-4-甲基-2-(吡咯烷-2-基)噁唑
在0℃下向L-丝氨酸甲酯盐酸化物(Aldrich，5.0g，32.0mmol)在CH2Cl2(150mL)的溶液中依次加入Et3N(4.88mL，35.2mmol)、Cbz-D-脯氨酸(8.01g，32.0mmol)和DCC(7.26g，35.2mmol)。将该反应物加温至室温并搅拌过夜。蒸发全部溶剂，并将残余物用乙酸乙酯研磨，滤除沉淀。低压下浓缩滤液，经硅胶色谱纯化(70％乙酸乙酯/30％氯仿)，得到8.5g的(R)-2-((S)-3-羟基-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯。
在-20℃下将Deoxo-flour(4.5mL，24.16mmol)逐滴加入(R)-2-((S)-3-羟基-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(8.5g，22.0mmol)在CH2Cl2(150mL)的溶液中。将该溶液搅拌30分钟，并逐滴加入BrCCl3(7.8mL，79.0mmol)，随后加入DBU(11.8mL，79mmol)。将该反应物在2-3℃下搅拌10小时，用饱和NaHCO3水溶液猝灭，并用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层并经硅胶色谱纯化(10％乙酸乙酯/90％氯仿)，得到6.95的(R)-2-(1-(苄氧基羰基)吡咯烷-2-基)噁唑-4-甲酸甲酯。
在0℃下向(R)-2-(1-(苄氧基羰基)吡咯烷-2-基)噁唑-4-甲酸甲酯(6.95g，21.1mmol)在THF(50mL)的溶液中加入LiBH4(32mL，2.0M的THF溶液，63.2mmol)。将该反应物加温至室温，并搅拌3小时。将乙酸乙酯(25mL)逐滴加入并搅拌30分钟。将该反应物冷却至0℃并逐滴加入50mL的1NHCl，用100mL的水稀释。随后用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，浓缩，经硅胶色谱纯化(3％MeOH/97％氯仿)，得到4.1g的(R)-2-(4-(羟基甲基)噁 唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯。
向(R)-2-(4-(羟基甲基)噁唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(1.1g，3.64mmol)在HMPA(18mL)的溶液中加入甲基三苯氧基碘化鏻(3.29g，7.28mmol)，并搅拌30分钟。随后加入NaCNBH3，并将该反应物在50℃加热3小时，并倒入100mL的冰冷却的水中，并用***(2X100mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，并经硅胶色谱纯化(50％乙酸乙酯/50％己烷)，得到180mg的(R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯。
在室温下将HBr在AcOH(60mL)的溶液加入(R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(纯的)中。1小时后，在剧烈搅拌下缓慢加入***(20mL)。继续搅拌10分钟，并将其安放5-10分钟。倒出上清。将该操作重复3-4次直至上清无色。将该半固体溶于水(50mL)，并用1N LiOH将其调至PH～8，并用5％MeOH/95％CHCl3(3x100mL)萃取，得到55mg的(R)-4-甲基-2-(吡咯烷-2-基)噁唑。
实施例1.3.7：2-((2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-4-甲基噻唑
向(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(Aldrich，2g，15.3mmol)在THF/H2O(3∶1)混合物的溶液中加入K2CO3(15g，107.1mmol)，随后加入苄氧基羰基氯化物(5.22g，30.6mmol)。在0℃搅拌3小时后，除去THF。随后用浓HCl酸化该反应混合物，并用乙酸乙酯/甲醇的混合物萃取。将有机层干燥，蒸发，并将粗的残余物用于下一步骤。
在-10℃下向氢化钠(2.08g，52.02mmol)在THF(30ml)的溶液中加入Cbz-保护的(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(2.3g，8.67mmol)。30分钟后，加入硫酸二甲酯，并在室温下搅拌16小时。随后将反应混合物用氯化铵猝灭，并在旋转蒸发仪上减压除去THF。将反应混合物碱化，并用***萃取水层。接着酸化水层，并用10％甲醇/90％氯仿萃取。将有机层干燥并蒸发，得到 Cbz-保护的(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸，产率90％。
向Cbz-保护的(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(2.2g，7.88mmol)在1，4-二噁烷(15mL)的溶液中加入吡啶(0.4mL)、(Boc)2O(2.32ml，10mmol)和NH4HCO3(785mg，9mmol)，并搅拌12小时。蒸发全部溶剂，用EtOAc稀释，并用水、5％H2SO4和盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。粗的Cbz-保护的(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺为定量产率，其不经纯化直接用于下一步骤。
向Cbz-保护的(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺(2.0g，7.17mmol)在1，2-DME(40mL)的溶液中加入劳森试剂(1.6g，3.94mmol)，并搅拌4小时。蒸发全部溶剂，并用100mL的饱和NaHCO3稀释，并用***(2X200mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。该粗的Cbz-保护的(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-硫代甲酰胺直接用于下一步骤。
向Cbz-保护的(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-硫代甲酰胺(～6.79mmol)在EtOH(20mL)的溶液中加入碳酸钙(2.04g，20.4mmol)和氯丙酮(0.8mL，10.2mmol)，并在60℃下加热4小时。将该反应物冷却至室温，并倒入100mL的饱和NaHCO3水溶液中。减压蒸发乙醇，并将水层用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(35％乙酸乙酯/80％己烷)，得到Cbz-保护的2-((2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-4-甲基噻唑，三个步骤后的产率86％。
在室温下将HBr在AcOH(5mL)中的溶液加入Cbz-保护的2-((2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-4-甲基噻唑(470mg，1.5mmol，纯的)。1小时后，在剧烈搅拌下缓慢加入***(20mL)。继续搅拌10分钟，并将其安放5-10分钟。倒出上清。将该操作重复3-4次直至上清无色。将该半固体溶于水(50mL)，并用1N LiOH将其调至PH～8，并用5％MeOH/95％CHCl3(3x100mL)萃取，得到250mg的2-((2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-4-甲基噻唑。
实施例1.3.8：(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷
在0℃下向(R)-吡咯烷-2-基甲醇(500mg，4.95mmol)在MeOH(15mL)的溶液中加入三乙胺(1.38mL，9.9mmol)，随后加入(BoC)2O(1.3gm，5.94mmol)。反应混合物在室温下搅拌0.5小时，并真空除去挥发物。粗的残余物包含(R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
在-78℃下向氢化钠(48mg，2mmol)在THF(5ml)的溶液中缓慢加入(R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。15分钟后，加入碘甲烷(0.124ml，2mmol)，并将反应混合物缓慢加温至室温过夜。随后用MeOH猝灭反应混合物，并用水(15ml)稀释。将水层用EtOAc萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并随后过滤。真空除去溶剂，并将粗产物经硅胶色谱法纯化(用15％EtOAc/己烷洗脱)，得到(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，产率80％。通过用三氟乙酸处理去除Boc保护基团，得到(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷。
实施例1.3.9：(R)-N′，N′-二甲基吡咯烷-2-甲酰肼
在0℃下在氩气中将Et3N(0.74ml，0.53g，5.31mmol，4当量)加入搅拌过的(R)-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸化物(0.22g，1.33mmol，1当量)在4ml无水MeOH的溶液中。5分钟后，加入(Boc)2(0.46ml，0.43g，1.99mmol，1.5当量)。将该反应物在0℃至室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，并将残余物溶于Et2O。将有机层用水(x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，真空除去溶剂，随后经快速色谱法纯化，得到(R)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯。
将1N NaOH(1.2ml，1.2mmol，1.2当量)加入搅拌过的(R)-吡咯烷-1，2- 二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(0.267g，1.0mmol，1当量)在4mL的3∶1THF/MeOH的溶液中。搅拌过夜后真空除去溶剂。将该残余物溶于饱和NaHCO3水溶液，并用Et2O(x2)萃取。用1N HCl将水层调至pH≈4，并用EtOAc(x4)萃取。将合并的EtOAc部份用Na2SO4干燥。滤除无机物，真空除去溶剂，得到0.1615g(0.64mmol，64％产率)的(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸。
在0℃下在氩气中将HOBT·H2O(0.0953g，0.71mmol，1.1当量)加入搅拌过的(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(0.1615g，0.64mmol，1当量)在5ml无水CH2Cl2的溶液中。30分钟后，加入EDCI.HCl(0.135g，0.71mmol，1.1当量)。1小时后，依次加入1，1-二甲基肼(0.058ml，0.046g，0.77mmol，1.2当量)和DIPEA(0.33ml，0.25g，1.92mmol，3当量)。将该反应物在0℃至室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，并将残余物在EtOAc/水之间分配。分层。将水层用NaCl饱和，并用EtOAc(x2)萃取。将合并的EtOAc部份用Na2SO4干燥。滤除无机物，真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到0.1489g，0.51mmol，79％产率)的(R)-2-(2，2-二甲基肼羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，其带有部分杂质。
在氩气下将TFA(0.5ml，0.74g，6.49mmol)加入搅拌过的(R)-2-(2，2-二甲基肼羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.045g，0.155mmol，1当量)在无水CH2Cl2的溶液中。1小时后，真空除去溶剂，得到(R)-N′，N′-二甲基吡咯烷-2-甲酰肼。
实施例1.4：合成间苯二甲酸酯结构单元.
实施例1.4.1：3-(甲氧基羰基)-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸
在室温下向搅拌的5-氨基间苯二甲酸二甲酯(2.09g，10mmol)在二氯 甲烷(30mL)的溶液中加入吡啶(2.43mL，30mmol)。在0℃下，加入甲磺酰氯(0.86mL，11mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。随后将反应混合物减压浓缩，并加入乙酸乙酯(50mL)。过滤所得白色沉淀，并用己烷洗涤，得到5-(甲基磺酰氨基)间苯二甲酸二甲酯，产率95％(2.715g)，为白色固体。
在室温下向搅拌的NaH(0.24g，10mmol，60％在油中的分散体)在10mL的DMF的混悬液中加入5-(甲基磺酰氨基)间苯二甲酸二甲酯(1.435g，5mmol)，随后加入碘甲烷(0.62mL，10mmol)。5小时后，将该反应物用H2O(25mL)猝灭。随后将反应混合物用EtOAc萃取，再用H2O洗涤以除去过量的DMF，用无水Na2SO4干燥并浓缩。随后将所得粗产物用己烷洗涤，得到5-(N-甲基甲基磺酰氨基)间苯二甲酸二甲酯，为白色固体，产率91％(1.37g)。
将5-(N-甲基甲基磺酰氨基)间苯二甲酸二甲酯(0.842g，2.8mmol)溶于THF∶MeOH(1∶1)(8mL)和H2O(3mL)中。加入固体NaOH(0.112g，2.8mmol)，并在室温下搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩。将饱和NaHCO3(10mL)溶液加入反应混合物中，并用甲苯萃取(以除去＜10％的未反应的起始原料)。将水溶液用稀HCl(10％)酸化，用EtOAc萃取，用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂并减压干燥，得到3-(甲氧基羰基)-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸，为白色固体(75％，0.598g)，其不经进一步纯化直接使用。
实施例1.4.2：5-(甲基磺酰基氧基)间苯二甲酸二甲酯
在0℃下在氩气中将MsCl(0.16mL，0.234g，2.06mmol，1.1当量)加入搅拌过的5-羟基间苯二甲酸二甲酯(0.40g，1.86mmol，1当量)和Et3N(0.78mL，0.56g，5.6mmol，3当量)在5mL无水CH2Cl2的溶液中。将反应物在0 ℃至室温下搅拌经过周末。将反应物用水猝灭，并分层。将有机层用水(x2)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，真空除去溶剂，得到0.54g(1.87mmol，100％产率)的5-(甲基磺酰基氧基)间苯二甲酸二甲酯。
实施例1.4.3：5-氟间苯二甲酸
向轻柔回流的1.9g(15.3mmol)的5-氟-间二甲苯在约13.5mL的吡啶和约9.5mL的水的溶液中分几批加入13.8g(87.3mmol)的KMnO4。将该混合物回流约7小时，随后通过加入亚硫酸钠来猝灭过量的KMnO4。将该温热的混合物过滤，并加入1N HCl直至pH＝3。用EtOAc洗涤滤液，用NaCl饱和，并用混合物(80mL CHCl3∶10mL MeOH∶10mL H2O)的萃取液萃取3-4次。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到约400mg(14％产率)的5-氟间苯二甲酸，为浅黄色固体。
实施例1.4.4：4-氟-间苯二甲酸
按照5-氟-间苯二甲酸所述的方法，从2-氟-5-甲基苯甲酸合成4-氟-间苯二甲酸。
实施例1.4.5：5-碘间苯二甲酸二甲酯
在0℃下向搅拌的5-氨基间苯二甲酸二甲酯(2.0g，9.6mmol)在2N HCl(60mL)的溶液中加入NaNO2(662mg，9.6mmol)在H2O(5mL)中的溶液。在0℃下将该混合物转移至KI(3.2g，19.2mmol)在H2O(10mL)的溶液中。将所得混合物搅拌35分钟，并用EtOAc和H2O稀释。分层，并将有机层用5％Na2S2O3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(15％EtOAc的己烷溶液)，得到5-碘间苯二甲酸二甲酯(1.53g，50％)。
实施例1.4.6：3-(甲氧基羰基)-5-甲基苯甲酸
向5-甲基间苯二甲酸(Aldrich，5g，27.7)在MeOH(37.5ml)/THF(112.5ml)的溶液中加入浓H2SO4(1.25ml)，并在65℃下搅拌8小时。冷却反应混合物至室温后，除去溶剂。随后将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。粗的残余物经柱色谱纯化，得到2.5g的3-(甲氧基羰基)-5-甲基苯甲酸，为白色固体。
实施例1.4.7：4-甲基间苯二甲酸
按照5-氟间苯二甲酸所述类似的方法，从2，5-二甲基苯甲酸合成4-甲基间苯二甲酸。
实施例1.4.8：5-乙烯基间苯二甲酸二甲酯
将搅拌的5-溴间苯二甲酸二甲酯(273mg，1.0mmol)、乙烯基三氟硼酸 钾(134mg，1.0mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(16.3mg，0.02mmol)和Et3N(0.42mL，3.0mmol)在异丙醇(6mL)和H2O(3mL)中的溶液加热至回流持续3小时。将该溶液冷却至室温，并用EtOAc和H2O稀释。分层，并将水层用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(8％EtOAc的己烷溶液)，得到5-乙烯基间苯二甲酸二甲酯(153.6mg，70％)。
实施例1.4.9：5-乙酰基间苯二甲酸二乙酯
向搅拌的5-甲酰基间苯二甲酸二乙酯(2.83g，11.3mmol)在***(20mL)的溶液中逐滴加入MeMgBr(3.8mL的3.0M溶液，11.3mmol)。将所得黄色混悬液搅拌5小时，并用饱和NH4Cl水溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(20％EtOAc的己烷溶液)，得到5-(1-羟基乙基)间苯二甲酸二乙酯(1.15g，40％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.60-8.61(m，1H)，8.26-8.27(m，2H)，5.02-5.09(m，1H)，4.45(q，J＝7.2Hz，2H)，1.56(d，J＝6.3Hz，3H)，1.45(t，J＝7.2，3H)。
将搅拌的5-(1-羟基乙基)间苯二甲酸二乙酯(587mg，2.2mmol)和MnO2(960mg，11mmol)的溶液加热至回流。5小时后，将该反应物冷却至室温，并加入额外的MnO2(0.6g)，再加热至回流16小时。冷却反应混合物至室温，并用硅藻土过滤。浓缩滤液，得到5-乙酰基间苯二甲酸二乙酯(521mg，90％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.62(s，1H)，8.56(s，2H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，2.58(s，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例1.4.10：5-(甲基氨基)间苯二甲酸二甲酯
在0℃下在氩气中将5-氨基间苯二甲酸二甲酯(0.250g，1.17mmol，1当量)溶于3mL无水DMF中的溶液逐滴加入搅拌的NaH(60％在矿物油中的分散体，0.14g，3.5mmol，3当量)在2mL无水DMF的混悬液中。向所得混合物中逐滴加入MeI(0.23mL，0.53g，3.7mmol，3.2当量)。将该反应物在0℃至室温下搅拌过夜。将该反应物倒入冰水中猝灭。将该水混合物用EtOAc(x2)萃取，并将合并的有机萃取物用水(x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。经在硅胶上快速色谱法纯化，得到0.14g(0.63mmol，54％产率)的5-(甲基氨基)间苯二甲酸二甲酯。
实施例1.4.11：5-(二甲基氨基)间苯二甲酸二甲酯
在0℃下在氩气中将TiCl4(1.0M的CH2Cl2溶液，2.0mL，2.0mmol，2.1当量)逐滴加入搅拌的5-氨基间苯二甲酸二甲酯(0.2g，0.94mmol，1当量)和(HCHO)n(0.059g，1.87mmol，2.0当量)在5mL无水THF的混悬液中。20分钟后移去冰浴，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应物冷却至0℃，并分成约两等量批次加入NaBH4(0.0756g，2.0mmol，2.1当量)。将该反应物在0℃至室温搅拌经过周末。将该反应物用水猝灭，并真空浓缩混合物。残余物用EtOAc稀释，用水(x2)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物。加入少量的硅胶，并真空除去溶剂。将所得硅胶/粗的混合物装入柱上，经硅胶快速色谱法纯化，得到0.105g(0.44mmol，47％产率)的5-(二甲基氨基)间苯二甲酸二甲酯。
或者，在0℃下将CH2O(水溶液，37％)(3.2ml，3.49g，43.0mmol，6当量)加入搅拌的所述二酯(1.5g，7.17mmol，1当量)在CH3CN(50ml)中的 溶液。15分钟后，加入NaBH3CN(1.09g，16.49mmol，2.3当量)。将该反应物用HOAc调至pH≈7。在0℃至RT下搅拌过夜。真空除去溶剂，并将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分层。将有机层用水(x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到1.62g(6.83mmol，95％产率)的5-(二甲基氨基)间苯二甲酸二甲酯。
实施例1.4.12：5-(二乙基氨基)间苯二甲酸二甲酯
在0℃下将乙醛(1.07ml，0.8g，19.12mmol，8当量)加入搅拌过的5-氨基间苯二甲酸二甲酯(0.500g，2.39mmol，1当量)在CH3CN(15ml)和水(0.5ml)的溶液中。10分钟后，加入NaBH3CN(0.395g，5.98mmol，2.5当量)。将该反应物用HOAc调至pH≈7。1.5小时后，将该反应物用HOAc第二次调至pH≈7。将该反应物在0℃至室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，并将该残余物溶于EtOAc。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(x2)、水(x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到0.575g(2.17mmol，91％产率)产物。
实施例1.4.13：5-氨甲酰基间苯二甲酸二乙酯
在氩气中将NH4HCO3(0.15g，1.89mmol，1.26当量)加入搅拌过的3，5-二(乙氧基羰基)苯甲酸(0.42g，1.5mmol，1当量)、吡啶(0.24mL，0.237g，3.0mmol，2当量)和(Boc)2O(0.45mL，0.43g，135mmol，1.3当量)在2mL无水 二噁烷中的溶液。将该反应物搅拌经过周末，形成白色固体。加入EtOAc，但固体没有溶解。将该混合物用0.1N HCl(x2)和水(x4)洗涤。固体保持悬浮于有机层中，但已溶解。真空除去溶剂，得到0.369g(1.39mmol，93％产率)的5-氨甲酰基间苯二甲酸二乙酯，为不溶白色固体。
实施例1.4.14：5-(甲基氨甲酰基)间苯二甲酸二乙酯
在氩气中将1滴Et3N(催化量的)加入搅拌过的3，5-二(乙氧基羰基)苯甲酸(0.42g，1.5mmol，1当量)在SOCl2(4mL，6.54g，55mmol，37当量)的溶液中。将该溶液在95℃下加热至回流。2小时后，将该反应物冷却至室温，并真空除去溶剂。将所得黄色油状物置于氩气中，并溶于5mL无水CH2Cl2中。将该溶液冷却至0℃，并在搅拌中加入MeNH2(2.0M的THF溶液，2.7mL，5.4mmol，3.6当量)。搅拌1小时后，加入Et3N(0.2mL，0.15g，1.5mmol，1当量)。将该反应物在0℃至室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。将残余物用饱和NaHCO3/水稀释，并用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机物用水(x2)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂，得到0.2914g(1.0mmol，70％产率)的5-(甲基氨甲酰基)间苯二甲酸二乙酯。
实施例1.4.15：联苯-3，5-二甲酸二乙基酯
将Na2CO3(776mg，7.32mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg，0.02mmol)、5-溴间苯二甲酸二乙酯(1g，3.66mmol)、苯基硼酸(670mg，5.49mmol)、双蒸 水(14mL)和丙酮(12mL)的混合物在35℃下搅拌0.5小时。随后将该反应溶液用***(4x20mL)萃取四次。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并随后过滤。真空除去溶剂，并将粗的联苯-3，5-二甲酸二乙酯不经任何进一步纯化用于下一步骤。
实施例1.4.16：5-(噁唑-2-基)间苯二甲酸二甲基酯
在-78℃下向搅拌的噁唑((0.28mL，4.2mmol)在THF(10mL)的溶液中加入正丁基锂(2.8mL 1.6N的己烷溶液，4.4mmol)。30分钟后加入ZnCl2(20mL 0.5M溶液，10mmol)，并将反应混合物加温至0℃持续1小时。向所得混合物中加入5-碘间苯二甲酸二甲酯(1.28g，4.0mmol)和Pd(PPh3)4，并回流加热5小时。冷却反应混合物至室温，并用EtOAc和H2O稀释。分层，并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(20％EtOAc的己烷溶液)，得到5-(噁唑-2-基)间苯二甲酸二甲酯(568mg，54％)。
实施例1.4.17：3-(甲氧基羰基)-5-(噁唑-5-基)苯甲酸
向搅拌的5-羟基间苯二甲酸二乙酯(4.0g，15.9mmol)在HOAc(40mL)的溶液中逐滴加入CAN(19g，34.9mmol)在H2O(40mL)中的溶液。将反应混合物在70℃加热6小时，期间该溶液的颜色从红色转为无色。冷却反应混合物至室温，并用H2O稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱 和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到5-甲酰基间苯二甲酸二乙酯(3.93g，99％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ10.17(s，1H)，8.95-8.96(m，1H)，8.74-8.75(m，2H)，4.50(q，J＝7.2Hz，4H)，1.47(t，J＝7.2Hz，6H)。
向搅拌的5-甲酰基间苯二甲酸二乙酯(529mg，2.1mmol)和对甲苯磺酰基甲基异腈(483mg，2.5mmol)在DME(15mL)和MeOH(15mL)的溶液中加入K2CO3。将所得混合物加热回流持续4小时，并冷却至室温。除去溶剂并将该残余物溶于EtOAc和H2O。分层，并将水层用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到9(103mg，19％)。1H NMR(CDCl3)：δ8.63(s，1H)，8.49(s，2H)，8.00(s，1H)，7.54(s，1H)，4.00(s，6H)。
实施例1.4.18：5-(吡咯烷-1-基)间苯二甲酸二甲酯
在氩气中将无水DMF(3ml)加入装有5-氨基间苯二甲酸二甲酯(0.250g，1.2mmol，1当量)和4-二甲基氨基吡啶(0.308g，2.52mmol，2.1当量)的烧瓶中。在搅拌中加入1，4-二碘丁烷(0.16ml，0.37g，1.20mmol，1当量)，并将该溶液加热至90℃。加热过夜后，该反应未完全。加入过量的二碘化物(0.25ml，1.9mmol，1.6当量)，并将该反应物加热至100℃。加热过夜后，将该反应物冷却至室温，并倒入水中。将该混合物用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机萃取物用水(x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。将残余物在CH2Cl2中搅拌，并用棉花过滤以除去任何不溶的物质。真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到粗的产物。将粗产物用己烷研磨，并经过滤收集固体。收集到0.167g(0.63mmol，53％产率)产物。
实施例1.4.19：5-(哌啶-1-基)间苯二甲酸二甲酯
在100℃下在氩气中将1，5-二碘戊烷(0.85ml，1.8g，5.74mmol，3当量)加入搅拌过的5-氨基间苯二甲酸二甲酯(0.40g，1.91mmol，1当量)和DMAP(0.467g，3.82mmol，2.1当量)的溶液中。加热过夜后，将该反应物冷却至室温，并倒入水中。将该混合物用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机萃取物用水(x4)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到0.1736g，0.626mmol，33％产率)产物。
实施例1.4.20：5-(4-氯丁酰氨基)间苯二甲酸二甲酯
将1滴Et3N(催化量的)加入搅拌过的4-氯丁酸(0.029ml，0.35g，2.87mmol 1.2当量)在SOCl2(2ml，3.27g，27.5mmol，11.5当量)的溶液中，并将该混合物加热至80℃。1.5小时后，将该反应物冷却至室温，并真空除去溶剂。将该烧瓶抽真空，并重新充入氩气(x3)。将该残余物溶于2ml无水CH2Cl2中。将所得溶液逐滴加入搅拌的5-氨基间苯二甲酸二甲酯在8ml无水CH2Cl2的混悬液中。1小时后，加入Et3N(1ml，0.73g，7.17mmol，3当量)。2小时后，真空除去溶剂，并将所得残余物溶于EtOAc。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(x2)、水(x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到0.6353g(2.0mmol，85％产率)产物。
实施例1.4.21：5-(2-氧代吡咯烷-1-基)间苯二甲酸二甲酯
在0℃下在氩气中将5-(4-氯丁酰氨基)间苯二甲酸二甲酯(0.635g，2.02mmol，1当量)溶于5ml无水DMF中的溶液逐滴加入搅拌的NaH(60％在油中的分散体，0.101g，2.53mmol，1.25当量)在2ml无水DMF的混悬液中。将该反应物在0℃至室温下搅拌过夜。搅拌过夜后将该反应物加热至100℃持续19小时。冷却至室温后，将反应物倒入冰-水中猝灭。将该混合物用EtOAc(x1)萃取。将有机层用水(x4)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到0.3487g(1.26mmol，62％产率)产物。
实施例1.4.22：5-(1H-吡咯-1-基)间苯二甲酸二甲酯
在氩气中将2，5-二甲氧基四氢呋喃(0.74ml，0.76g，5.74mmol，1.2当量)加入搅拌过的5-氨基间苯二甲酸二甲酯(1.0g，4.78mmol，1当量)在7ml乙酸的混悬液中。将该混合物在135℃下加热至回流。45分钟后，将该反应物冷却至室温，并真空除去溶剂。将残余物在饱和NaHCO3水溶液/EtOAc中搅拌过夜。分层。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(x1)、水(x2)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到0.288g(1.11mmol，23％产率)产物。也收集到显著的量的粗产物。
实施例1.4.23：5-(吡啶-2-基)间苯二甲酸二甲酯
向5-碘间苯二甲酸二甲酯(Matrix Scientific，800mg，2.5mmol)在THF(20ml)的溶液中加入2-吡啶硼酸N-苯基二乙醇胺酯(Aldrich，1.8g，6.6mmol)、K2CO3(912mg，6.6mmol)、三苯基膦(173mg，0.66mmol)，随后加入Pd(OAc)2和碘化亚铜(251mg，1.32mmol)。回流24小时后，将反应混合物用硅藻土垫过滤。在旋转蒸发仪上减压蒸发残余的溶剂，并将粗产物溶于乙酸乙酯中。滤除不溶的物质，并将剩余的残余物蒸发至干，经柱色谱纯化(60％乙酸乙酯/40％己烷)，得到400mg的5-(吡啶-2-基)间苯二甲酸二甲酯，为黄色固体。
实施例1.4.24：5-(吡啶-3-基)间苯二甲酸二甲酯
向5-碘间苯二甲酸二甲酯(Matrix scientific)在1，4-二噁烷(10ml)的溶液中加入吡啶3-硼酸、碳酸钠(2M水溶液)和Pd(PPh3)4，并在90℃下加热4小时。接着将反应混合物用***稀释，用水、盐水洗涤并干燥。真空除去挥发物，将粗的残余物经柱色谱纯化(60％乙酸乙酯/40％己烷)，得到450mg的5-(吡啶-3-基)间苯二甲酸二甲酯，为浅黄色固体。
实施例1.4.25：2′-甲氧基联苯-3，5-二甲酸二甲酯
向5-溴间苯二甲酸二甲酯(1.5g，5.5mmol，Aldrich)在异丙醇(33.3ml)和水(16.7ml)的溶液中加入2-甲氧基苯基硼酸(Aldrich)、三乙胺(841mg，8.25mmol)和PdCl2(dppf)(180mg，0.22mmol)，并将反应混合物回流4小时。接着将反应混合物用***稀释，用水、盐水洗涤并干燥。真空除去挥发物，将粗的残余物经柱色谱纯化(30％乙酸乙酯/70％己烷)，得到650mg的2′-甲氧基联苯-3，5-二甲酸二甲酯，为白色固体。
实施例1.4.26：5-(吡嗪-2-基)间苯二甲酸二甲酯
向5-溴间苯二甲酸二甲酯(617mg，2.26mmol)在甲苯(10ml)的溶液中加入2-三丁基锡烷基吡嗪(1g，2.71mmol)，随后加入Pd(PPh3)4(102mg，0.09mmol)。然后将反应混合物回流22小时。接着将反应混合物用硅藻土过滤，并真空除去挥发物。粗的残余物经柱色谱纯化(50％乙酸乙酯/50％己烷)，得到455mg的5-(吡嗪-2-基)间苯二甲酸二甲酯，为浅黄色固体。
实施例1.4.27：5-(1H-吡唑-4-基)间苯二甲酸
按照本文所述标准的交叉偶联方法，将5-溴间苯二甲酸二甲酯(623mg，2.3mmol)与4-吡唑硼酸频那醇酯(443mg，2.3mmol)反应。将所得的水层酸 化至pH 5，并用EtOAc萃取，得到5-(1H-吡唑-4-基)间苯二甲酸，为黄色固体。
实施例1.4.28：5-(3-羟基吡咯烷-1-基)间苯二甲酸二甲酯
在氩气中将1，4-二溴-2-丁醇(85％，0.48ml，1.1g，4.78mmol，1当量)加入搅拌过的K2CO3(1.982g，14.34mmol，3当量)在5ml磷酸三乙酯的混悬液中。加入5-氨基间苯二甲酸二甲酯(1.00g，4.78mmol，1当量)，并将该混合物在150℃下加热至回流。回流9小时后，将该反应物冷却至室温。将该混合物Et2O/H2O稀释，并分层。将有机层用水(x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到粗的产物。真空浓缩后，将残余物冷却至0℃。向快速搅拌的溶液中逐滴加入冰-水，形成黄色固体。经过滤收集0.45g(1.61mmol，34％产率)的5-(3-羟基吡咯烷-1-基)间苯二甲酸二甲酯。
实施例1.4.29：5-(3-氧代吡咯烷-1-基)间苯二甲酸二甲酯
在℃下在氩气中将三氟乙酸(0.061ml，0.091g，0.794mmol，0.5当量)逐滴加入搅拌的5-(3-羟基吡咯烷-1-基)间苯二甲酸二甲酯(0.4434g，1.59mmol，1当量)、无水吡啶(0.135ml，0.13g，1.67mmol，1.05当量)、无水DMSO(0.124ml，0.13g，1.67mmol，1.05当量)和1，3-二环己基碳化二亚胺 (0.655g，3.18mmol，2当量)在5ml无水苯的溶液中。在0℃至室温下搅拌过夜后，将该反应物用Et2O/H2O稀释并搅拌20小时。将该混合物用棉花过滤，并分层。将有机层用水(x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物并真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到粗产物。经第二次柱纯化得到0.201g(0.73mmol，46％产率)的5-(3-氧代吡咯烷-1-基)间苯二甲酸二甲酯。
实施例1.4.30：5-(3，3-二羟基吡咯烷-1-基)间苯二甲酸二甲酯
将5-(3-氧代吡咯烷-1-基)间苯二甲酸二甲酯(0.1114g，0.401mmol，1当量)和NH4Cl(0.086g，1.61mmol，4当量)在5ml无水MeOH中的溶液在80℃加热至回流22小时。冷却至室温后真空除去溶剂。将该残余物在EtOH中搅拌，并用棉花过滤除去任何不溶物质。经快速色谱法纯化，得到0.082g(0.25mmol，63％产率)的5-(3，3-二羟基吡咯烷-1-基)间苯二甲酸二甲酯。
实施例1.4.31：5-(1H-咪唑-1-基)间苯二甲酸二甲酯
将5-氨基间苯二甲酸二甲酯(1.00g，4.78mmol，1当量)和乙二醛三聚体2H2O(1.004g，4.78mmol，1当量)在6ml EtOH中搅拌过夜。加入NH4Cl(0.5114g，9.56mmol，2当量)。15分钟后，加入甲醛水溶液(37％，0.71ml，0.78g，9.56mmol，2当量)，并将该混合物在90℃下加热至回流。1小时后， 将该反应物冷却至室温。逐滴加入H3PO4(85％，0.65ml，1.1g，9.56mmol，2当量)后，将反应物在95℃下加热至回流。6小时后，将该反应物冷却至室温并真空除去溶剂。将残余物在CHCl3中搅拌，并将该混合物用棉花过滤以除去任何不溶物质。经快速色谱法纯化，得到0.7329g(2.82mmol，59％产率)的5-(1H-咪唑-1-基)间苯二甲酸二甲酯。
实施例1.4.32：5-(1H-咪唑-2-基)间苯二甲酸二乙酯
在0℃下在氩气中将NH3(2.0M的MeOH溶液，4.8ml，9.6mmol，8当量)加入装有5-甲酰基间苯二甲酸二乙酯(0.300g，1.2mmol，1当量)和乙二醛三聚体2H2O(0.252g，1.2mmol，1当量)的烧瓶中。将该反应物在0℃至室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。将残余物在EtOAc中搅拌，并用棉花过滤以除去任何不溶物质。经快速色谱法纯化，得到0.1293g(0.45mmol，37％产率)的5-(1H-咪唑-2-基)间苯二甲酸二乙酯。
实施例1.4.33：5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)间苯二甲酸二乙酯
在0℃下在氩气中将5-(1H-咪唑-2-基)间苯二甲酸二乙酯(0.0689g，0.239mmol，1当量)在无水THF(2ml)中的溶液逐滴加入搅拌的NaH(60％在油中的分散体，0.0105g，0.263mmol，1.1当量)在无水THF(3ml)的混悬液中。1小时后，将反应物加温至室温。1小时后，将该反应物冷却至0℃，并逐滴加入MeI(0.016ml，0.037g，0.263mmol，1.1当量)。将该反应物在0℃至室温下搅拌过夜。将该反应物用水猝灭，用EtOAc稀释。将有机层用水 (x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到0.305g(0.1.1mmol，42％产率)的5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)间苯二甲酸二乙酯。
实施例1.4.34：2-甲氧基间苯二甲酸二甲酯
先后将KMNO4(19.15g，121.2mmol，6.6当量)、2-甲氧基-1，3-二甲基苯(2.6ml，2.5g，18.36mmol，1当量)加入搅拌的KOH(3.30g，58.74mmol，3.2当量)在98mL水中的溶液。将该反应物加热至80℃。3小时后，将该反应物冷却至室温。将该混合物用硅藻土过滤。用浓HCl将该溶液调至pH≈7，并再次将该混合物用硅藻土过滤。用浓HCl将该溶液调至pH＝2-3，并用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机物用盐水(x1)洗涤并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂，得到1.552g(7.91mmol，43％产率)的2-甲氧基间苯二甲酸。
在0℃下在氩气中将SOCl2(1.85ml，3.03g，25.5mmol，10当量)在搅拌中滴加入2-甲氧基间苯二甲酸(0.500g，2.55mmol，1当量)在10ml无水MeOH的溶液中。将该反应物在0℃至室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，并将残余物溶于EtOAc。用饱和NaHCO3水溶液(x2)、水(x3)、盐水(x1)洗涤该溶液，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂，得到0.6785g(3.01mmol，118％产率)的2-甲氧基间苯二甲酸二甲酯，其带有部分杂质。
实施例1.4.35：2-(苄氧基)间苯二甲酸二甲酯
在0℃下在氩气中将BBr3(1.0M的CH2Cl2溶液，7.53ml，7.53mmol，2.5当量)在搅拌中滴加入2-甲氧基间苯二甲酸二甲酯(0.6785g，3.01mmol，1当量)在无水CH2Cl2(4ml)的溶液中。30分钟后，将反应物加温至室温。 2小时后，将反应物用无水MeOH(1ml)猝灭并搅拌过夜。真空除去溶剂并将残余物溶于EtOAc。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(x2)、水(x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到0.4045g(1.92mmol，64％产率)的2-羟基间苯二甲酸二甲酯。
在氩气中将苄基溴(0.34ml，0.49g，2.89mmol，1.5当量)加入搅拌过的2-羟基间苯二甲酸二甲酯(0.4045g，1.92mmol，1当量)和K2CO3(0.5317g，3.85mmol，2当量)在无水DMF(2ml)的混悬液中。48小时后，将该反应物用Et2O稀释。将该混合物用水(x4)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到0.5207g(1.73mmol，90％产率)的2-(苄氧基)间苯二甲酸二甲酯。
实施例1.4.36：4′-(二甲基氨基)联苯-3，5-二甲酸二甲酯
向5-溴间苯二甲酸二甲酯(1.38gm，5.05mmol)(Matrix scientific)在1，4-二噁烷(20ml)的溶液中，加入4-(N，N-二甲基氨基苯基硼酸)(1.0g，6.06mmol)、碳酸钠(2M水溶液)(2.12g在10ml水中)和Pd(PPh3)4(589mg，0.51mmol)，并在90℃下加热4小时。接着将反应混合物用***稀释，用水、盐水洗涤并干燥。真空除去挥发物，将粗的残余物经柱色谱纯化(60％乙酸乙酯/40％己烷)，得到420mg的4′-(二甲基氨基)联苯-3，5-二甲酸二甲酯。
实施例1.4.37：3′-氯联苯-3，5-二甲酸二甲酯
向5-溴间苯二甲酸二甲酯(880mg，3.22mmol)(商业来源：Matrixscientific)在1，4-二噁烷(15ml)的溶液中加入3-氯苯基硼酸)(756mg，4.83mmol)、碳酸钠(2M水溶液)(1.38gm在6.5ml水中)和Pd(PPh3)4(370mg，0.32mmol)，并在90℃下加热5小时。接着将反应混合物用***稀释，用水、盐水洗涤并干燥。真空除去挥发物，将粗的残余物经柱色谱纯化(10％乙酸乙酯/90％己烷)，得到700mg的3′-氯联苯-3，5-二甲酸二甲酯。
实施例1.4.38：3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯甲酸
将268mg的5-甲酰基-2-甲基苯甲酸甲酯和1.08g(1.76mmol)的臭氧在6mL的DMF中的混合物在室温下搅拌16.75小时。加入水、1N HCl和EtOAc，并将水层用EtOAc萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯甲酸，其不经进一步纯化而用于下一反应。
实施例1.4.39：5-(甲氧基羰基)-2-甲基苯甲酸
将305mg(1.74mmol)的3-氰基-4-甲基苯甲酸甲酯和过量Et3O+BF4 -在7mL的CH2Cl2中的溶液在45℃下搅拌。13小时和约24小时后加入更多的Et3O+BF4 -，并再过20分钟后，将温度升至50℃。37小时后，将温度升至55℃，并继续加热1.5小时。此后，将该粗的溶液与3mL的CH2Cl2一起加入0.16mL的Et3SiH在5mL的CH2Cl2的溶液中。将该溶液在55℃ 搅拌2小时后，加入10mL的H2O，并将该混合物在120℃搅拌15分钟，并将温度升至115℃持续1小时，停止加热2小时，并随后继续加热17小时。加入EtOAc，并分层。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(7.5％EtOAc/己烷)，得到25mg的3-甲酰基-4-甲基苯甲酸甲酯，为带有部分杂质的无色油状物。按照上文所述甲基取代的苯甲酸的通用方法，从醛合成5-(甲氧基羰基)-2-甲基苯甲酸。
实施例1.4.40：5-(甲氧基羰基)烟酸
在氩气中将1滴Et3N(催化量的)加入搅拌过的吡啶-3，5-二甲酸(Aldrich，6.0g，35.9mmol，1当量)在SOCl2(20ml，32.7g，274mmol，7.7当量)的溶液中。将该溶液在95℃下加热至回流。4小时后将该反应物冷却至室温，并真空除去溶剂。将所得黄色油状物置于氩气中并溶于20ml无水CH2Cl2中。将该溶液冷却至0℃，并在搅拌中加入MeOH(40ml)。搅拌2小时后，加入Et3N(10ml，7.26g，71.7mmol，2当量)。将反应物在0℃至室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。将该残余物溶于EtOAc。用饱和NaHCO3水溶液(x2)、水(x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂，得到6.3g(32.3mmol，90％产率)的吡啶-3，5-二甲酸二甲酯。
将NaOH(0.68g，16.46mmol，0.85当量)加入搅拌过的吡啶-3，5-二甲酸二甲酯(3.78g，19.36mmol，1当量)在2∶3∶3H2O/MeOH/THF(67ml)的溶液中。将混合物搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物溶于饱和NaHCO3水溶液。将该混合物用EtOAc(x1)萃取。用浓HCl将水层的pH调至3，并将该混合物用EtOAc(x5)萃取。将合并的有机物用水(x1)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤无机物，并真空除去溶剂。收集到2.195g(12.1mmol，62％产率)产物5-(甲氧基羰基)烟酸，其带有部分二酸杂质。从最初EtOAc 萃取物中回收1.0g(5.1mmol)的起始原料。
实施例1.4.41：2-(甲氧基羰基)-6-甲基异烟酸
向2.03g(11mmol)的2-氯-6-甲基异烟酸甲酯(Aldrich)在20mL的DMF(除过气)的溶液中加入1.14g(9.73mmol)的Zn(CN)2和1.18g(1.02mmol)的Pd(PPh3)4。将该混合物在80℃下搅拌12.5小时，并加入EtOAc和20mL的10％NH4OH水溶液。将有机层用20mL的10％NH4OH和20mL的盐水洗涤。将合并的水层用EtOAc再次萃取，并用盐水洗涤。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(30％EtOAc/己烷)，得到1.3g的2-氰基-6-甲基异烟酸甲酯，产率68％。
在0℃下向搅拌的1.3g(7.33mmol)的2-氰基-6-甲基异烟酸甲酯在25mL的MeOH和5mL的THF的溶液中加入823mg(21.7mmol)的NaBH4。2小时后，移去冰浴并继续搅拌，并加温至室温，再过15分钟后，加入1.06g的NaBH4。再过15分钟后，浓缩该溶液，并加入EtOAc。用1N HCl将pH调至7，并分层。将水层用EtOAc(2x)萃取，并将合并的萃取物用盐水洗涤(50mL)，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(2-3)％MeOH/CHCl3，得到440mg的4-(羟基甲基)-6-甲基吡啶-2-甲腈，产率40％，为无色固体。
将440mg的4-(羟基甲基)-6-甲基吡啶-2-甲腈在3mL的浓H2SO4和1.8mL的H2O中的混合物在135℃下搅拌12小时。将温度降至95℃，加入6mL的MeOH，并将该溶液在95℃下搅拌1小时。将该溶液加入有H2O和EtOAc的冰中。加入固体NaHCO3和饱和NaHCO3溶液直至pH＝8。将水层用EtOAc(2x)萃取。将合并的萃取物用盐水(40mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到393mg的4-(羟基甲基)-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯，其不经进一步纯化直接使用。
将393mg的4-(羟基甲基)-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯和1.89g(21.8mmol)的MnO2在10mL的CH2Cl2中的混合物在50℃下搅拌。70分钟后，加入1.20g的MnO2；30分钟后，加入1.29g的MnO2，并再过20分钟后，将该混合物用硅藻土过滤并浓缩，得到216mg的4-甲酰基-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯，其不经进一步纯化直接用于下一反应。
向搅拌的216mg(1.20mmol)的4-甲酰基-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯在4mL的DMF的溶液中加入790mg(1.29mmol)的臭氧。约2小时后，加入5mL的1N HCl和5mL的H2O，并将水层用EtOAc(3x)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。所需产物(2-(甲氧基羰基)-6-甲基异烟酸)不经进一步纯化直接用于下一反应。
实施例1.4.42：4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-甲酸
将2.23g(18.1mmol)的2，6-二甲基吡啶1-氧化物(Alfa Aesar)在7mL的H2SO4和2.7mL的HNO3中的溶液在130℃下搅拌23.5小时。将该溶液加入有CHCl3和H2O的冰中，并将水层用CHCl3(2x)萃取。将合并的萃取物用75mL的饱和NaHCO3溶液洗涤，并将水层用CHCl3萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到2.3g的2，6-二甲基-4-硝基吡啶1-氧化物，产率76％，其不经进一步纯化直接使用。
将2.4g的2，6-二甲基-4-硝基吡啶1-氧化物和16.5mL的乙酰溴的混合物在75℃下在CaCl2干燥管下搅拌4小时。将该混合物加入有H2O、CHCl3和EtOAc的冰中，并加入固体NaHCO3直至pH＝7-8。将水层用CHCl3(3x)萃取，并将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(1-5)％MeOH/CHCl3，得到1.39g的4-溴-2，6-二甲基吡啶1-氧化物，为浅褐色固体，产率48％。
向搅拌的2.14g的4-溴-2，6-二甲基吡啶1-氧化物在10mL的CH2Cl2 的溶液中加入7.4mL的三氟乙酸酐。20小时后，浓缩该溶液，并将粗产物经快速硅胶色谱法纯化(5％MeOH/CHCl3)，得到1.93g的(4-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲基2，2，2-三氟乙酸酯，其带有部分杂质。
向1.93g的(4-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲基2，2，2-三氟乙酸酯在10mL的DMF(除过气)的溶液中加入667mg(5.68mmol)的Zn(CN)2和689mg(0.600mmol)的Pd(PPh3)4。将该混合物在80℃下搅拌约4小时，并加入233mg的Pd(PPh3)4。2.5小时后，加入50mL的10％NH4OH溶液和EtOAc。将水层用EtOAc萃取，并将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(1-5)％MeOH/CHCl3，得到1.20g的(4-氰基-6-甲基吡啶-2-基)甲基2，2，2-三氟乙酸酯，为黄色固体，其带有部分杂质。
向搅拌的1.20g的(4-氰基-6-甲基吡啶-2-基)甲基2，2，2-三氟乙酸酯在7mL的THF的溶液中加入7％NaHCO3(水)溶液直至pH＝8。将该混合物在室温下搅拌18小时，加入EtOAc。将水层用EtOAc萃取，并将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(1-6)％MeOH/CHCl3，得到535mg的2-(羟基甲基)-6-甲基异烟腈，产率73％。
按照本文所述的通用方法，从2-(羟基甲基)-6-甲基异烟腈合成2-(羟基甲基)-6-甲基异烟酸甲酯。
向搅拌中的51.6mg(0.283mmol)的2-(羟基甲基)-6-甲基异烟酸甲酯在1.6mL的CCl4、1.6mL的CH3CN和2.4mL的H2O的混合物中加入348mg(1.63mmol)的NaIO4和8.8mg(0.0424mmol)的RuCl3·(H2O)n。2小时后，加入6mg的RuCl3·(H2O)n，并在2.5小时后将该混合物用EtOAc和MeOH经硅藻土过滤两次。将该溶液浓缩，并随后用MeOH(2x)再浓缩以除去H2O。粗的4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-甲酸不经进一步纯化直接用于下一反应。
实施例1.4.43：6-(呋喃-2-基)-4-(甲氧基羰基)吡啶-2-甲酸
将6.05g(32.6mmol)的2-氯-6-甲基异烟酸甲酯(Aldrich)在30mL的AcOH和30mL的H2O2(30重量％，在H2O中)中的溶液在135℃下搅拌45分钟，并加入9mL的H2O2(30重量％，在H2O中)。继续加热3小时，将饱和NaHCO3溶液加入以达到pH＝8。将水层用EtOAc(4x)萃取，并将合并的萃取物用100mL的盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(80％EtOAc/己烷)，得到4.1g的2-氯-4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶1-氧化物，为灰白色固体，产率63％。
向搅拌的7.61g(37.8mmol)的2-氯-4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶1-氧化物在60mL的CH2Cl2的溶液中缓慢加入24mL的三氟乙酸酐。将该溶液在室温下搅拌15.5小时。将温度升至50℃，并将该溶液在50℃下搅拌5.5小时，并随后浓缩。将粗的残余物溶于50mL的THF，并加入7％NaHCO3溶液(水)直至pH＝8。将该溶液在室温下搅拌约40小时，加入EtOAc。将水层用EtOAc(3x)萃取，并将合并的萃取物用盐水洗涤(100mL)，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(50％EtOAc/己烷)，得到4.99g的2-氯-6-(羟基甲基)异烟酸甲酯，为浅黄色固体，产率66％。
向搅拌中的3.6g(17.9mmol)的2-氯-6-(羟基甲基)异烟酸甲酯、8.9g的4A粉末的分子筛、3.1g(26.5mmol)的NMO在55mL的CH2Cl2的混合物中加入(约10分钟后)659mg(1.87mmol)的TPAP。将该混合物开始轻柔回流，并将该混合物搅拌75分钟，经硅藻土过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(10％EtOAc/己烷)，得到1.53g的2-氯-6-甲酰基异烟酸甲酯，产率43％，为灰白色固体。
向除过气的205mg(1.027mmol)的2-氯-6-甲酰基异烟酸甲酯、183mg(1.64mmol)的2-呋喃硼酸和316mg(2.98mmol)的Na2CO3在2mL的H2O和4mL的THF的混合物中加入263mg(0.227mmol)的Pd(PPh3)4。将该 混合物在55℃下搅拌14小时，并加入EtOAc和H2O。将水层用EtOAc萃取，并将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(10％EtOAc/己烷)，得到2-甲酰基-6-(呋喃-2-基)异烟酸甲酯，为黄色固体(101mg)，产率43％。按照本文所述的通用方法，从醛(2-甲酰基-6-(呋喃-2-基)异烟酸甲酯)合成所需6-(呋喃-2-基)-4-(甲氧基羰基)吡啶-2-甲酸。
实施例1.4.44：2-(二甲基氨基)-6-(甲氧基羰基)异烟酸
将5.0g(32.2mmol)的柠嗪酸(Aldrich)、3.9g(35.6mmol)的Me4NCl和9mL的POCl3的混合物搅拌，并在CaCl2干燥管下逐渐加热至130℃持续约16小时。在冰浴冷却下加入MeOH(100mL)；1小时后，加入固体NaHCO3直至pH＝8。加入水，并将水层用EtOAc(2x)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤(100mL)，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(10％EtOAc/己烷)，得到4.27g的2，6-二氯异烟酸甲酯，为粉红色固体，产率64％。
按照本文所述的通用方法，从2，6-二氯异烟酸甲酯合成(2，6-二氯吡啶-4-基)甲醇。
将粗的(2，6-二氯吡啶-4-基)甲醇在7mL的(CH3)2NH(40重量％的H2O溶液)中的混合物在室温下搅拌45分钟。将温度升至50℃并将该溶液在50℃下搅拌约24小时。加入乙酸乙酯和H2O(15mL)，并将水层用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，并将水层用EtOAc萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(40％EtOAc/己烷)，得到1.01g的(2-氯-6-(二甲基氨基)吡啶-4-基)甲醇，其带有部分杂质(未反应的起始原料)。
向搅拌的(2-氯-6-(二甲基氨基)吡啶-4-基)甲醇在7mL的吡啶的溶液中 加入1.2mL的Ac2O。将该溶液搅拌12小时后，浓缩该溶液，将饱和NaHCO3溶液加入以达到pH＝7。将水层用EtOAc萃取，并将有机层用H2O(15mL)和盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(15％EtOAc/己烷)，得到(2-氯-6-(二甲基氨基)吡啶-4-基)甲基乙酸酯，为黄色油状，其带有部分杂质。
向1.17g(5.10mmol)的(2-氯-6-(二甲基氨基)吡啶-4-基)甲基乙酸酯在10mL的DMF(除过气)的溶液中加入488mg(4.16mmol)的Zn(CN)2和519mg(0.449mmol)的Pd(PPh3)4。将该混合物在80℃下搅拌，并按照下述的量在10小时中以不同的时间间隔加入更多的Pd(PPh3)4：486mg(50分钟)、708mg(3小时)、657mg(6小时)。将温度升至100℃，并继续搅拌约11小时。加入乙酸乙酯和50mL的10％NH4OH溶液。将水层用EtOAc萃取，并将合并的萃取物用盐水洗涤。将水层(盐水)用EtOAc萃取，并将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(30％EtOAc/己烷)，得到284mg的(2-氰基-6-(二甲基氨基)吡啶-4-基)甲基乙酸酯，为浅黄色固体。
向搅拌的364mg(1.66mmol)的(2-氰基-6-(二甲基氨基)吡啶-4-基)甲基乙酸酯在7mL的MeOH的溶液中加入365mg(2.64mmol)的K2CO3。1小时后，将该混合物用MeOH和EtOAc经硅藻土过滤。加入更多的EtOAc和H2O(30mL)；将水层用EtOAc(4x)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤(50mL)，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(50％EtOAc/己烷)，得到253mg的6-(二甲基氨基)-4-(羟基甲基)吡啶-2-甲腈，为浅黄色固体，产率86％。
按照本文所述的通用方法，从6-(二甲基氨基)-4-(羟基甲基)吡啶-2-甲腈合成6-(二甲基氨基)-4-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸甲基酯。
将250mg(1.19mmol)的6-(二甲基氨基)-4-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸甲基酯和1.12g(12.8mmol)的MnO2在10mL的CH2Cl2中的混合物在50℃下搅拌。按照下述的量在不同时间(15分钟)向该混合物中加入更多MnO2：788mg(15分钟)、924mg(10分钟)、675mg(15分钟)、690mg(15分钟)。 将该混合物用EtOAc和MeOH经硅藻土过滤并浓缩。2-(二甲基氨基)-6-(甲氧基羰基)异烟酸不经进一步纯化直接用于下一反应。
实施例1.4.45：6′-氟-4-(甲氧基羰基)-2，3′-联吡啶-6-甲酸
按照本文所述的通用方法，从2-氯-6-甲酰基异烟酸甲酯合成6′-氟-6-甲酰基-2，3′-联吡啶-4-甲酸甲酯，转化为6′-氟-4-(甲氧基羰基)-2，3′-联吡啶-6-甲酸。
实施例1.4.46：6-(3-氯苯基)-4-(甲氧基羰基)吡啶-2-甲酸
按照本文所述的通用方法，从2-氯-6-甲酰基异烟酸甲酯合成2-(3-氯苯基)-6-甲酰基异烟酸甲酯，并转化为6-(3-氯苯基)-4-(甲氧基羰基)吡啶-2-甲酸。
实施例1.4.47：6-(二甲基氨基)-4-(甲氧基羰基)吡啶-2-甲酸
将314mg的2-氯-6-(羟基甲基)异烟酸甲酯在8mL的(CH3)2NH(40重量％的水溶液)中的溶液在50℃下搅拌。74小时后，加入H2O和EtOAc，并分层。将水层用EtOAc(9x)萃取。将合并的萃取物用70mL的盐水洗涤， 用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(100％EtOAc)，得到167mg的2-(二甲基氨基)-6-(羟基甲基)-N，N-二甲基异烟酰胺，为黄色油状，产率48％。
将167mg的2-(二甲基氨基)-6-(羟基甲基)-N，N-二甲基异烟酰胺在2mL的H2SO4和1.2mL的H2O中的混合物在135℃搅拌12.5小时。将温度降至95℃，加入甲醇(5mL)，并将该溶液加热1小时。将该溶液加入有H2O和EtOAc的冰中，加入固体NaHCO3和饱和NaHCO3溶液直至pH＝8。将水层用EtOAc(4x)萃取，并将合并的萃取物用盐水洗涤(50mL)，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(30％EtOAc/己烷)，得到102mg的2-(二甲基氨基)-6-(羟基甲基)异烟酸甲酯，为黄色固体，产率65％。
将102mg的2-(二甲基氨基)-6-(羟基甲基)异烟酸甲酯和475mg的MnO2在10mL的CH2Cl2中的混合物在50℃下搅拌20分钟，并每隔25分钟、历经70分钟的时间，按4次300-400mg分批加入1.3g的MnO2。30分钟后，将该混合物用EtOAc和MeOH经硅藻土过滤。浓缩该溶液，得到产物6-(二甲基氨基)-4-(甲氧基羰基)吡啶-2-甲酸，其不经进一步纯化直接用于下一反应。
实施例1.4.48：2-(二甲基氨基)嘧啶-4，6-二甲酸二甲酯
在氩气中将MeI(0.46ml，1.04g，7.32mmol，2.4当量)加入搅拌过的4，6-二氯嘧啶-2-胺(Aldrich，0.5g，3.05mmol，1当量)在10ml无水DMF的溶液中。冷却至0℃后，加入NaH(0.27g，6.71mmol，2.2当量)。将该反应物在0℃至室温下搅拌过夜。将该反应物用水猝灭，并用Et2O(x1)萃取。将有机层用水(x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到0.4947g(2.58mmol，84％产率)的 4，6-二氯-N，N-二甲基嘧啶-2-胺。
在氩气中将4，6-二氯-N，N-二甲基嘧啶-2-胺(0.4g，2.08mmol，1当量)和Zn(CN)2(0.2689g，2.29mol，1.1当量)在5ml无水DMF中的混合物通入氩气5分钟。加入Pd(PPh3)4(0.48g，0.42mmol，20mol％)，并将该混合物加热至90℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将该混合物用NH3/Et2O水溶液稀释。搅拌1小时后，分层。将有机层用水(x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到0.1595g(0.92mmol，44％产率)的2-(二甲基氨基)嘧啶-4，6-二甲腈。
将H2SO4(2.45ml，4.5g，46mmol，50当量)和1.5mL的水加入装有2-(二甲基氨基)嘧啶-4，6-二甲腈(0.1595g，0.92mmol，1当量)的烧瓶中。将所得溶液加热至135℃并搅拌过夜。冷却至95℃后加入5ml MeOH，并将反应物在搅拌中回流2.5小时。用水稀释后形成黄色沉淀，并经过滤收集。将该沉淀用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。干燥后收集到0.0958g(0.4mmol，44％产率)的2-(二甲基氨基)嘧啶-4，6-二甲酸二甲酯。
实施例1.5：环状酰胺偶联。
实施例1.5.1：(R)-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酸
在室温下向间苯二甲酸单甲基酯(Aldrich，124mg，0.7mmol)在CH2Cl2(4mL)的溶液中，加入亚硫酰氯(5ml)，并将该反应混合物回流2小时。随后在旋转蒸发仪上减压除去挥发物。向该混合物中加入(R)-4-甲基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑，随后加入三乙胺(1滴)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，并干燥。将粗的残余物经柱色谱纯化，得到155mg的(R)-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酸甲酯。
向(R)-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酸甲酯(155mg，0.49 mmol)在THF(5mL)的溶液中加入1N LiOH(2mL)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。随后在旋转蒸发仪上减压除去挥发物。然后将反应混合物用水稀释，用1N HCl酸化至pH～3，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并蒸发，得到132mg的酸，(R)-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酸。
实施例1.5.2：(R)-3-(羟基甲基)-5-(2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酸甲酯
向(R)-4-甲基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑(511mg，3.037mmol)和3-(羟基甲基)-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(702.5mg，3.34mmol)在DCM(50mL)的溶液中加入二异丙基乙胺(3mL，过量)、HOBt(410mg，3.34mmol)和EDCI(754.1mg，3.948mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并分层。将水层用氯仿再萃取一次。浓缩合并的有机层，得到残余物，将其经快速色谱法纯化得到所需化合物(840mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：8.011(m，1.5H)，7.876(br，0.5H)，7.683(m，1H)，6.749(m，1H)，5.579(m，0.7H)，5.061(br，0.3H)，4.641(br，1.2H)，4.525(br，0.8H)，3.875(m，3H)，3.692(m，1H)，3.457(m，1H)，2.345(m，5H)，2.034(m，2H)。
实施例1.6：偶联的环状酰胺的修饰。
实施例1.6.1：(R)-3-(氟甲基)-5-(2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酸甲酯
在-78℃下向(R)-3-(羟基甲基)-5-(2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酸甲酯(280mg，0.777mmol)在无水DCM(40mL)的溶液中缓慢加入[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(0.17mL，0.932mmol)，并在相同温度下搅拌2小时，随后加温至室温过夜。将反应物用饱和NaHCO3水溶液小心猝灭，用氯仿萃取三次。将合并的有机溶剂用无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂并将残余物经硅胶色谱纯化，得到单氟化物(177mg)。1H NMR(CDCl3)：δ：8.211-7.784(m，2.7H)，7.420(s，0.3H)，6.778(s，1H)，5.645-5.076(m，3H)，3.929-3.741(m，4H)，3.519(m，1H)，2.428-2.325(m，5H)，2.088-1.930(m，2H)。
实施例1.6.2：(R)-3-甲酰基-5-(2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酸甲酯
在室温下向(R)-3-(羟基甲基)-5-(2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酸甲酯(560mg，1.554mmol)在DCM(60mL)的溶液中，加入Dess-Martin过碘烷(790.8mg，1.864mmol)。搅拌2小时后，将该混合物倒入1MNa2S2O3(30mL)水溶液和饱和NaHCO3(30mL)水溶液的混合物中，并用DCM萃取三次。将合并的有机层真空浓缩，并将残余物经快速色谱法纯化，得到产物(530mg)。1H NMR(CDCl3)：δ：10.094，9.933(s，s，1H)，8.592-7.908(m，3H)，6.796(s，1H)，5.661(m，0.65H)，5.083(m，0.35H)， 3.969-3.743(m，4H)，3.515(m，1H)，2.429-2.308(m，5H)，2.145-1.939(m，2H)。
实施例1.6.3：(R)-3-(二氟甲基)-5-(2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酸甲酯
在-78℃下向(R)-3-甲酰基-5-(2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酸甲酯(530mg，1.47mmol)在CH2Cl2(50mL)的溶液中缓慢加入[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(0.46mL，2.49mmol)，随后加入两滴乙醇，并将该混合物在相同温度下搅拌2小时。将所得混合物加温至室温并搅拌过夜。将该溶液缓慢倒入饱和NaHCO3溶液中，用二氯甲烷萃取三次，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空蒸发。经硅胶快速色谱法得到纯的产物(442mg)。 1H NMR(CDCl3)：δ：8.330-7.919(m，2.7H)，7.528(s，0.3H)，6.902-6.368(m，3H)，5.638(m，0.7H)，5.048(m，0.3H)，3.946-3.746(m，4H)，3.488(m，1H)，2.412-2.312(m，5H)，2.112-1.950(m，2H)。
实施例1.7：通过环氧化物开环而合成羟基胺。
实施例1.7.1：(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-醇
向(S)-1-((S)-环氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(Aldrich， 3.0g，11.4mmol)在异丙醇(50ml)的溶液中加入3-三氟甲基苄基胺(5g，28.5mmol)，并将反应混合物回流5小时。随后冷却反应混合物至室温，并在旋转蒸发仪上减压除去挥发物。将粗的残余物经柱色谱纯化，得到40％的Boc-胺。随后将Boc-胺溶于MeOH(25ml)，并加入过量的4N HCl在二噁烷中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后在旋转蒸发仪上减压除去挥发物，以定量的产率得到(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-醇，为HCl盐。
实施例1.7.2：(2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯
向搅拌的(1-环氧乙烷基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.5g，1.9mmol)在异丙醇的溶液中加入3-甲氧基苄基胺(0.28mL，2.1mmol)。将该混合物加热至回流过夜，随后冷却，并减压除去挥发物。将残余物经快速色谱法纯化，得到对应的氨基醇，为固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35-7.17(m，6H)，6.93-6.78(m，3H)，4.65(d，1H)，3.90-3.7(m，5H)，3.51(m，1H)，3.15-2.65(m，6H)，1.34(s，9H)。
实施例1.7.3：4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯
将1-(环氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(185mg，0.7 mmol)、(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲胺二盐酸盐(232mg，1.01mmol)和Hunig碱(0.49mL，2.8mmol)在异丙醇(6mL)中的溶液回流12小时。将该反应物冷却至室温，减压蒸发溶剂并色谱纯化(5％MeOH/95％CHCl3)得到175mg(61％)所需产物。
实施例1.7.4：(2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯
使用通用方法，将粗的(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺不经进一步纯化直接用于1-(环氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯开环。将1-(环氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(300mg，1.14mmol)和(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺(300mg，1.71mmol)在异丙醇中的溶液在80℃加热16小时。蒸发溶剂并通过硅胶色谱纯化，得到浅黄色固体(2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯(100mg)： 1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ：8.679(s，1H)，7.896(d，J＝8.1Hz，1H)，7.672(d，J＝7.8Hz，1H)，7.344-7.211(m，5H)，3.914-3.811(m，3H)，3.559(m，1H)，3.048-2.986(m，1H)，2.901-2.679(m，3H)，1.266(s，9H)。
实施例1.7.5：(2R，3S)-3-氨基-1-(3-叔丁基苄基氨基)-4-苯基丁-2-醇
向(S)-1-((S)-环氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(Aldrich，263mg，1.0mmol)在异丙醇(5ml)的溶液中加入3-叔丁基苄基胺(170mg， 1.0mmol)，并将反应混合物回流5小时。随后冷却反应混合物至室温，并在旋转蒸发仪上减压除去挥发物。将粗的残余物经柱色谱纯化，得到40％的Boc-胺。随后将Boc-胺溶于MeOH(25ml)，并加入过量的4N HCl在二噁烷中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌16小时。随后在旋转蒸发仪上减压除去挥发物，以定量的产率得到(2R，3S)-3-氨基-1-(3-叔丁基苄基氨基)-4-苯基丁-2-醇，为HCl盐。
实施例1.7.6：(2S，3R)-4-(3-(二乙基氨基)苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯
在氩气中将Al(OTf)3(0.0168g，0.036mmol，5mol％)加入装有3-(氨基甲基)-N，N-二乙基苯胺(0.19g，1.07mmol，1.5当量)的烧瓶中。搅拌10分钟后，加入(S)-1-((S)-环氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(0.187g，0.71mmol，1当量)，并将该混合物加热至70℃持续1小时。冷却至室温后，将该残余物溶于有几滴水的EtOAc中。剧烈搅拌该混合物20分钟后，用棉花过滤并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到0.0682g(0.154mmol，22％产率)产物。
实施例1.7.7：(2S，3R)-4-(3-(苄基氨基)苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯
在氩气中将1ml无水异丙醇加入装有3-(氨基甲基)-N-苄基苯胺(0.057g，0.269mmol，1.3当量)和(S)-1-((S)-环氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(0.054g，0.207mmol，1当量)的烧瓶中。将该混合物在90℃加热回流过夜。冷却至室温后，真空除去溶剂。将该残余物溶于EtOAc，用水(x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到0.0526g(0.11mmol，53％产率)产物。
实施例1.7.8：(2S，3R)-4-(3-(二甲基氨基)-5-甲氧基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯
在氩气中将(3-(氨基甲基)-5-(二甲基氨基)苯氧基)甲基(0.0361g，0.2mmol，1.2当量)溶于最少量的无水CH2Cl2中。在搅拌中加入(S)-1-((S)-环氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(0.0439g，0.167mmol，1当量)。逐滴加入无水CH2Cl2直至全部环氧化物溶解。将反应物加热至50℃。加热过夜后，去除全部溶剂，在烧瓶中剩余固体。经快速色谱法纯化，得到0.0405g(0.091mmol，54％产率)产物。
实施例1.7.9：(2S，3R)-4-(3-(二甲基氨基)-5-甲氧基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯
在氩气中将(2-氨基-6-(氨基甲基)嘧啶-4-基氧基)甲基(0.100g，0.65mmol，1.3当量)和(S)-1-((S)-环氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯 (0.13g，0.5mmol，1当量)溶于无水CH2Cl2(1.2ml)和无水异丙醇(0.4ml)。将该反应物加热至55℃。加热过夜后，去除全部溶剂，在烧瓶中剩余固体。将该残余物溶于EtOAc，用水(x2)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，并真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到0.105g(0.25mmol，50％产率)产物。
实施例1.7.10：(2S，3R)-4-(3-氰基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯
向3-(氨基甲基)苄腈(270mg，2.04mmol)中加入Al(OTf)3(47mg，0.1mmol)。10分钟后，加入(S)-1-((S)-环氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(268mg，1.02mmol)，并将反应混合物加热至70℃持续1.5小时。随后将粗的残余物装入柱子上，并用氯仿/MeOH混合物(97∶3)洗脱，得到环氧化物开环的产物，产率70％。
实施例1.7.11：(2S，3R)-4-(3-(二甲基氨基)苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯
在氩气中将3-(氨基甲基)-N，N-二甲基苯胺(1.2当量)溶于最少量的无水CH2Cl2中，随后在搅拌中加入(S)-1-((S)-环氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(1当量)。逐滴加入无水CH2Cl2直至全部环氧化物溶解。将反应物加热至50℃。加热过夜后，去除全部溶剂，在烧瓶中剩余固体。经快 速色谱法纯化，得到(2S，3R)-4-(3-(二甲基氨基)苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯。
实施例1.8：备选的羟基胺合成
实施例1.8.1：(2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下将(S)-1-((S)-环氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯(1.5g，5.7mmol)在EtOH(35mL)的溶液在搅拌下历经1小时加入NH4OH(35mL)中。在加入过程中向反应混合物中鼓入NH3气体，并在加完后继续1小时。将反应混合物加温至室温并搅拌过夜。将所得浆体用EtOAc(80mL)稀释，并将有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。真空浓缩，随后用10％异丙醇-EtOAc(搅拌过夜)研磨，得到(2S，3R)-4-氨基-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯(0.44g)，为白色固体。真空浓缩母液，并如上文所述再次研磨，得到额外量的(2S，3R)-4-氨基-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯(0.57g；64％总产率)：1H NMR(CD3OD)δ：1.29(s，9H)，2.55(m，1H)，2.63(m，1H)，2.76(m，1H)，3.11(m，1H)，3.40(m，1H)，3.65(m，1H)，7.10-7.30(m，5H)。
向(2S，3R)-4-氨基-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯(297mg，1.06mmol)在THF的溶液中加入5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-甲醛(180mg，1.06mmol)，并在室温下搅拌30分钟，随后在30分钟内分批加入NaB(OAc)3H(460mg，2.12mmol)，最后加入5滴乙酸，并将所得混合物在此温度下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤.分离有机层并干燥(MgSO4)。真空浓缩，随后经快速色谱法纯化， 得到(2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯(230mg，70％产率)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ：8.776(d，J＝11.5Hz，2H)，7.952(s，1H)，7.330-7.205(m，5H)，4.823(d，J＝7.7Hz，1H)，3.900(s，2H)，3.842(m，1H)，3.586(m，1H)，2.995(m，1H)，2.856(m，1H)，2.762(m，2H)，1.363(s，9H)。
实施例1.8.2：3-(((2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向(2S，3R)-4-氨基-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯(300mg，1.07mmol)在THF的溶液中加入3-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(294mg，～80％纯度，1.07mmol)，并在室温下搅拌30分钟，随后在30分钟内分批加入NaB(OAc)3H(453.7mg，2.14mmol)，最后加入5滴乙酸，并将所得混合物在相同温度下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层并干燥(MgSO4)。真空浓缩，随后经快速色谱法纯化，得到所需产物3-(((2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(390mg，％产率)，为白色固体。 1H NMR(CDCl3)：δ：8.583(s，1H)，7.447(s，1H)，7.298-7.166(m，5H)，7.092(s，1H)，3.899(s，3H)，3.832(s，4H)，3.779(s，2H)，3.572(m，1H)，2.2.946(m，1H)，2.777(m，1H)，2.711(m，2H)，1.330(s，9H)。
实施例1.8.3：3-(((2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-4-苯基丁基氨基)甲基)苯甲酸甲基酯
向(2S，3R)-4-氨基-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯(200mg，0.713mmol)在THF的溶液中加入3-甲酰基苯甲酸甲酯(117.1mg，0.713mmol)，并在室温下搅拌30分钟，随后在30分钟内分批加入NaB(OAc)3H(302.5mg，1.43mmol)，最后加入5滴乙酸，并将所得混合物在相同温度下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤分离有机层并干燥(MgSO4)。真空浓缩，随后经快速色谱法纯化，得到所需产物(300mg，％产率)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ：7.999(m，2H)，7.589(m，1H)，7.451(m，1H)，7.254(m，5H)，3.956(s，3H)，3.892(m，3H)，3.549(m，1H)，3.040-2.850(m，2H)，2.793(m，2H)，1.374(s，9H)。
实施例1.8.4：(2S，3R)-4-((5-叔丁基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯
使用本文所述的常规还原氨化方法，将5-叔丁基吡啶-3-甲醛与(S)-1-((S)-环氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯偶联。1H NMR(CDCl3)：δ：8.580(d，J＝2.1Hz，1H)，8.384(d，J＝1.8Hz，1H)，7.667(t，J＝2.1Hz，1H)，7.233(m，5H)，4.843(br，1H)，3.806(s，3H)，3.585(m，1H)，3.008-2.828(m，2H)，2.778(d，J＝5.1Hz，，2H)，1.372(s，9H)。
实施例1.8.5：(2S，3R)-1-(3，5-二氟苯基)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯
按照本文所述的通用方法，从(S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-((S)-环氧乙烷-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(Peptech公司)开始，生成(2S，3R)-1-(3，5-二氟苯基)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯，化学产率35％。1H NMR(CDCl3)：δ：8.393(m，2H)，7.525(m，1H)，6.768(m，2H)，6.664(m，1H)，3.804(s，3H)，3.574(m，1H)，2.977(m，2H)，2.778(m，3H)，1.375(s，9H)，1.302(d，J＝6.9Hz，6H)。
实施例1.8.6：(2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯
使用本文所述的标准还原氨化方法，将5-(1，1-二氟乙基)吡，定-3-甲醛与(S)-1-((S)-环氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯偶联，生成所需的(2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯。1H NMR(CDCl3)：δ：8.514(m，2H)，7.717(s，1H)，7.321-7.203(m，5H)，3.831(s，3H)，3.580(m，1H)，2.978(m，1H)，2.890-2.755(m，3H)，1.724(d，J＝11.1Hz，6H)，1.364(s，9H)。
实施例1.8.7：(2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯
使用本文所述的标准还原氨化方法，将3-(1，1-二氟乙基)苯甲醛与(S)-1-((S)-环氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯偶联，生成所需的(2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯。
实施例1.8.8：(2R，3S)-3-氨基-1-((5-氯吡啶-3-基)甲基氨基)-4-苯基丁-2-醇
在室温下向(2S，3R)-4-氨基-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯(672mg，2.4mmol)在THF(15ml)的溶液中加入5-氯吡啶-3-甲醛(Frontier Scientific，300mg，2.4mmol)，随后加入乙酸(165μl)。在室温下搅拌3小时后，加入Na(OAc)3BH(1.02g，4.8mmol)。搅拌2小时后，另外加入500mg的Na(OAc)3BH，并将反应混合物在室温下搅拌48小时。随后加入AcOH(0.1ml)，并搅拌0.5小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌1小时。随后将反应混合物乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，并真空除去挥发物。将粗的残余物经柱色谱纯化，得到Boc保护的胺，产率65％。将所得Boc-保护的胺与4N HCl的二噁烷(4ml)溶液搅拌过夜。除去挥发物，得到(2R，3S)-3-氨基-1-((5-氯吡啶-3-基)甲基氨基)-4-苯基丁-2-醇，为HCl盐。
实施例1.8.9：(2R，3S)-3-氨基-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基氨基)-4-苯基丁-2- 醇
使用本文所述的标准还原氨化方法，将5-氟吡啶-3-甲醛(FrontierScientific)与(S)-1-((S)-环氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯偶联，生成所需的(2R，3S)-3-氨基-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基氨基)-4-苯基丁-2-醇。
实施例1.8.10：(2R，3S)-3-氨基-1-(3，5-二氯苄基氨基)-4-苯基丁-2-醇
使用本文所述的标准还原氨化方法，将3，5-二氯苯甲醛(Aldrich)与(S)-1-((S)-环氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯偶联，生成所需的(2R，3S)-3-氨基-1-(3，5-二氯苄基氨基)-4-苯基丁-2-醇。
实施例1.8.11：(2S，3R)-3-羟基-4-(3-(2-羟基丙-2-基)苄基氨基)-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯
将(2S，3R)-4-氨基-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯(230mg，0.82mmol)在THF的溶液中加入3-(2-羟基丙-2-基)苯甲醛(180mg，01.06mmol)，并在室温下搅拌30分钟，随后在30分钟内分批加入NaB(OAc)3H(302.5mg，1.43mmol)，并将所得混合物在该温度下搅拌过夜。将反应混合 物用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层并干燥(MgSO4)。真空浓缩，随后经快速色谱法纯化，得到所需产物(230mg，65％产率)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ：8.514(m，2H)，7.717(s，1H)，7.321-7.203(m，5H)，3.831(s，3H)，3.580(m，1H)，2.978(m，1H)，2.890-2.755(m，3H)，1.724(d，J＝11.1Hz，6H)，1.364(s，9H)。
实施例1.8.12：N-((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-5-(丙-1-烯-2-基)烟酰胺
在0℃下向5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-甲醛(500mg，3.40mmol)在叔丁醇∶水(10∶1)(10ml)的溶液中加入2-甲基-2-丁烯(9ml)、NaH2PO4(1.57g，13.09mmol)，随后加入亚氯酸钠(1.53g，17.0mmol)的水溶液。1小时后，加入浓HCl猝灭该反应混合物。随后将反应混合物搅拌1小时。然后将反应混合物碱化，并用乙酸乙酯萃取。随后将水层酸化，并用10％MeOH在乙酸乙酯中的溶液萃取，将有机层干燥并蒸发。包含5-(丙-1-烯-2-基)烟酸的粗的残余物不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
在室温下向5-(丙-1-烯-2-基)烟酸(200mg，1.23mmol)在二氯甲烷(10ml)的溶液中加入EDCI(330mg，1.72mmol)和HOBT(200mg，1.48mmol)。在室温下搅拌10分钟后，加入(2S，3R)-4-氨基-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯(344mg，1.23mmol)，并随后加入DIPEA(0.2ml)。室温搅拌过夜后，将反应混合物按照常规方法后处理，并将残余物经柱色谱纯化(90％乙酸乙酯/10％己烷)，得到280mg的(2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(5-(丙-1-烯-2-基)烟酰氨基)丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯，将其在4N HCl在二噁烷的溶液中搅拌4小时，得到N-((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-5-(丙-1-烯-2-基)烟酰胺的HCl盐。
实施例1.9：羟基胺的修饰。
实施例1.9.1：3-(((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-异丙基苯酚
将21.2mg(0.04mmol)的(2S，3R)-4-(3-(苄氧基)-5-异丙基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯和7.7mg的10％Pd/C在4mL的1.25M HCl的MeOH溶液中在室温下在H2气球下搅拌20.5小时。将该混合物用硅藻土过滤，浓缩，并用甲苯再浓缩3次。该胺的HCl盐不经进一步纯化直接用于下一反应。
实施例1.9.2：3-(((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯酚
将81.8mg(0.148mmol)的(2S，3R)-4-(3-(苄氧基)-5-(2-氯丙-2-基)苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯和16.1mg的20％Pd(OH)2在5mL的MeOH中的混合物在室温下在H2气球下搅拌21小时。将该混合物用硅藻土过滤并浓缩。该(2S，3R)-4-(3-(2-氯丙-2-基)-5-羟基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯产物不经进一步纯化直接用于下一反应。
将27.5mg的(2S，3R)-4-(3-(2-氯丙-2-基)-5-羟基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯和0.8mL的三氟乙酸在2mL的CH2Cl2中的 溶液在室温下搅拌1小时，并随后浓缩。该3-(((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯酚的胺盐不经进一步纯化直接用于下一反应。
实施例1.9.3：Boc-保护的(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基(3-异丙基-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苄基)氨基甲酸叔丁基酯
将16.4mg的Boc-保护的(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基(3-(N-甲基甲基磺酰氨基)-5-(丙-1-烯-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁基酯和2.5mg的10％Pd/C在3mL的MeOH和1mL的EtOAc中的混合物在室温下在H2气球中搅拌12.5小时。将该混合物用硅藻土过滤并浓缩。经快速硅胶色谱法纯化(60％EtOAc/己烷)，得到13.5mg的Boc-保护的(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基(3-异丙基-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苄基)氨基甲酸叔丁基酯，产率82％。
实施例1.9.4：Boc-保护的(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基(3-异丙基-5-(甲基磺酰基)苄基)氨基甲酸叔丁基酯
按照与Boc-保护的(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基(3-异丙基-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苄基)氨基甲酸叔丁基酯近似的方法，通过还原Boc-保护的(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基(3-(甲基磺酰基)-5-(丙-1-烯-2-基)苄 基)氨基甲酸叔丁基酯来合成Boc-保护的(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基(3-异丙基-5-(甲基磺酰基)苄基)氨基甲酸叔丁基酯。
实施例1.9.5：(2S，3R)-4-(3-乙酰氨基-5-异丙基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯
按照与Boc-保护的(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基(3-异丙基-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苄基)氨基甲酸叔丁基酯近似的方法，通过还原(2S，3R)-4-(3-乙酰氨基-5-(丙-1-烯-2-基)苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯来合成(2S，3R)-4-(3-乙酰氨基-5-异丙基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯。
实施例1.9.6：二甲基氨基甲酸3-(((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基酯
将Boc保护的二甲基氨基甲酸3-(((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基酯在3mL的1.25M HCl的MeOH溶液中的溶液在室温下搅拌约13.5小时。浓缩该溶液，该粗的二甲基氨基甲酸3-(((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基氨基)甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基酯产物不经进一步纯化直接用于下一反应。
实施例1.10：羟基胺/间苯二甲酸酯偶联
实施例1.10.1：N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺
在室温下向(R)-3-甲基-5-(2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酸(330mg，1mmol)在CH2Cl2的溶液中加入EDCI(269mg，1.4mmol)和HOBT(162mg，1.20mmol)，在室温下搅拌20分钟。在独立的烧瓶中将(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-醇溶于CH2Cl2，并用DIPEA(2ml)处理。20分钟后，将装有酸的烧瓶冷却至0℃，并将胺加入其中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。随后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，并干燥。该粗的残余物经柱色谱纯化，得到60％的所需产物。
实施例1.11：备选的合成：将羟基胺与间苯二甲酸酯偶联，随后环状酰胺加成。
实施例1.11.1：(R)-1-(3-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基氨甲酰基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸
在0℃下在氩气中将EDCI.HCl(0.175g，0.915mmol，1.1当量)和HOBT·H2O(0.124g，0.915mmol，1.1当量)加入搅拌的3-(甲氧基羰基)苯甲酸在5ml无水CH2Cl2的溶液中。在独立的烧瓶中将(2R，3S)-3-氨基-1-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-4-苯基丁-2-醇(0.3118g，0.832mmol，1.1当量) 在3ml无水CH2Cl2中的溶液在氩气中用DIPEA(1.2ml，0.86g，6.66mmol，8当量)处理。将两溶液都搅拌1小时后，将该活性酯用游离碱胺处理。将反应物在0℃至室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。残余物在EtOAc/H2O之间分配并分层。将有机层用水(x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到0.274g(0.58mmol，69％产率)的3-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基氨甲酰基)苯甲酸甲酯。
将3-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基氨甲酰基)苯甲酸甲酯(0.060g，0.126mmol，1当量)溶于2mL 1∶1的MeOH/THF中。加入1N NaOH(0.158ml，0.158mmol，1.25当量)，并将反应物搅拌经过周末。真空除去溶剂。加入1N HCl直至pH≈3-4。将该混合物用10％MeOH的CHCl3溶液稀释，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，真空除去溶剂，得到0.055g(0.119mmol，95％产率)的3-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基氨甲酰基)苯甲酸。
在0℃下在氩气中将HOBT·H2O(0.0177g，0.131mmol，1.1当量)加入搅拌过的3-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基氨甲酰基)苯甲酸(0.055g，0.119mmol，1当量)在2ml无水CH2Cl2的溶液中。30分钟后加入EDCI.HCl(0.0197g，0.119mmol，1.1当量)。30分钟后加入1ml无水DMF。在独立的烧瓶中将(R)-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸化物(Bachem，0.0197g，0.119mmol，1当量)在2ml无水CH2Cl2中的溶液在氩气中用DIPEA(0.083ml，0.062g，0.476mmol，4当量)处理。将两个溶液搅拌1小时，并将该活性酯用游离碱胺处理。将反应物在0℃至室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。将残余物在EtOAc/H2O之间分配并分层。将有机层用水(x3)、盐水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤除无机物，真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到0.0208g(0.036mmol，31％产率)的(R)-1-(3-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基氨甲酰基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯，将其在如本文所述水解条件下处理，生成(R)-1-(3-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基 丁-2-基氨甲酰基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸。
实施例1.11.2：3-((R)-2-(2，2-二甲基肼羰基)吡咯烷-1-羰基)-N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)苯甲酰胺
将装有(R)-N′，N′-二甲基吡咯烷-2-甲酰肼的烧瓶抽真空，并再回充入氩气(x3)，然后依次加入1mL无水CH2Cl2和DIPEA(0.22ml，0.16g，1.24mmol，8当量)。在独立的烧瓶中将HOBT·H2O(0.023g，0.17mmol，1.1当量)在0℃下在氩气中加入搅拌的3-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基氨甲酰基)苯甲酸(0.0714g，0.155mmol，1当量)在4ml无水CH2Cl2和1ml无水DMF中的溶液。30分钟后，加入EDCI·HCl(0.032g，0.17mmol，1.1当量)。将两个溶液都搅拌至少1小时后，将该活性酯用游离碱胺处理。将反应物在0℃至室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，并将残余物在EtOAc/水之间分配。分层。将水层用NaCl饱和，并用10％MeOH在CHCl3中的溶液(x4)萃取。将合并的有机部份用Na2SO4干燥。滤除无机物，真空除去溶剂。经快速色谱法纯化，得到粗的产物。将该粗产物用水搅拌，并用硅藻土过滤。真空除去水。将所得固体溶于饱和NaHCO3水溶液，并用硅藻土过滤。将该溶液用10％MeOH的CHCl3溶液(x2)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥。滤除无机物，真空除去溶剂。将残余物用水搅拌并用棉花过滤。真空除去溶剂，得到0.0046g(0.0077mmol，4.9％产率)的3-((R)-2-(2，2-二甲基肼羰基)吡咯烷-1-羰基)-N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)苯甲酰胺。
实施例1.12：偶联之后的修饰。
实施例1.12.1：N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-4-(4-甲基噻唑-2-基)噻唑烷-S-二氧化物-3-羰基)苯甲酰胺
向搅拌的N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺(35mg，0.06mmol)在无水MeOH(3mL)的溶液中加入(Boc)2O(0.015mL，0.07mmol)、Et3N(0.023mL，0.17mmol)，并在室温下搅拌12小时。将反应混合物浓缩，并色谱纯化(40％EtOAc/60％CHCl3)，得到36mg的(2R)-2-羟基-3-(3-((R)-4-(4-甲基噻唑-2-基)噻唑烷-3-羰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基(3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁基酯。
在0℃下向搅拌的(2R)-2-羟基-3-(3-((R)-4-(4-甲基噻唑-2-基)噻唑烷-3-羰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基(3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁基酯(36mg，0.05mmol)在CH2Cl2(3mL)的溶液中加入mCPBA(35mg，77％在水中的混悬液，0.11mmol)，将其加温至室温并搅拌6小时。将反应物用NaHCO3猝灭，并用EtOAc萃取。经有机层用Na2SO4干燥，浓缩，并色谱纯化(50％乙酸乙酯/50％CHCl3)，得到15mg的(2R)-2-羟基-3-(3-((R)-4-(4-甲基噻唑-2-基)噻唑烷-S-二氧化物-3-羰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基(3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁基酯。
在室温下向搅拌的(2R)-2-羟基-3-(3-((R)-4-(4-甲基噻唑-2-基)噻唑烷-S-二氧化物-3-羰基)苯甲酰氨基)-4-苯基丁基(3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁基酯(15mg，0.02mmol)在CH2Cl2(3mL)的溶液中加入TFA(1mL)，并搅拌20分钟。除去全部挥发物，并将粗产物用NaHCO3溶液稀释，用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到12mg的N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-4-(4-甲基噻唑-2-基)噻唑烷-S-二氧化物-3-羰基)苯甲酰胺。
实施例2：Memapsin 2β-分泌酶活性的抑制
化合物的效能通过测量其对于memapsin 2对荧光底物活性的抑制作用来确定。使用Ermolieff等(Biochemistry 39：12450-12456(2000)，该文献的教导整体引入本文)所述的方法进行动力学抑制试验。简而言之，在pH 4、37℃下进行试验，将memapsin 2酶与化合物预孵育20分钟。活性的测定通过加入荧光底物FS-2(Bachem Americas，Torrance，CA)MCA-SEVNLDAEFK-DNP(SEQ ID NO.：2)来启动。该底物衍生自人淀粉样前体蛋白(APP)的10个氨基酸，在β-分泌酶切割位点具有瑞典型突变氨基酸。末端氨基酸被从精氨酸修改到赖氨酸，以帮助用于通过自发荧光检测的官能团衍生化。该底物的“核心”肽的氨基酸序列是SEVNLDAEFK(SEQ ID NO.：3)。氨基末端用(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基(MCA)衍生化，末端残基(序列SEVNLDAEFK(SEQ ID NO.：4)中的K)的赖氨酸侧链的ε-胺用2，4-二硝基苯基(DNP)衍生化。
表1化合物抑制数据
| 编号 | 结构 | M2Ki nM | CDKi nM | M1Ki nM | IC50 nM |
| 3 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯 基丁-2-基)-3-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰 基)-5-甲基苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 4 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯 基丁-2-基)-3-((S)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1- 羰基)苯甲酰胺 | + | |||
| 5 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯 基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)哌啶-1-羰 基)苯甲酰胺 | +++ | + | ||
| 6 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯 基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡 咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | ++ | + | +++ |
| 7 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯 基丁-2-基)-3-((2R，4R)-4-甲氧基-2-(4-甲基噻唑 -2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | + | |||
| 8 | N-((2S，3R)-3-羟基_4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯 基丁-2-基)-3-((R)-4-(4-甲基噻唑-2-基)噻唑烷-3- 羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 9 | N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基 氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯 烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | + | ++ | +++ |
| 10 | N-((2S，3R)-4-(3-叔丁基苄基氨基)-3-羟基-1-苯 基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1- 羰基)苯甲酰胺 | +++ | + | ++ | +++ |
| 11 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯 基丁-2-基)-3-甲氧基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基) 吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ |
[1228]
| 编号 | 结构 | M2Ki nM | CDKi nM | M1Ki nM | IC50 nM |
| 12 | N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基 氨基)丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2- 基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | + | +++ | +++ |
| 13 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯 基丁-2-基)-3-((R)-4-(4-甲基噻唑-2-基)噻唑烷-S- 二氧化物-3-羰基)苯甲酰胺 | + | |||
| 14 | N-((2S，3R)-4-(3-叔丁基苄基氨基)-3-羟基-1-苯 基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡 咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | +++ | +++ |
| 15 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯 基丁-2-基)-3-((R)-4-(4-甲基噻唑-2-基)噁唑烷 -3-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ++ | +++ |
| 16 | N-((2S，3R)-4-(3-叔丁基苄基氨基)-3-羟基-1-苯 基丁-2-基)-3-甲氧基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基) 吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 17 | N-((2S，3R)-4-(3-氯苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁 -2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰 基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 18 | N-((2S，3R)-4-(3-氯苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁 -2-基)-3-甲氧基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯 烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 19 | N-((2S，3R)-4-(环丙基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2- 基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基) 苯甲酰胺 | + | |||
| 20 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基 氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-甲氧基-5-((R)-2-(4-甲基 噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ |
[1229]
| 编号 | 结构 | M2Ki nM | CDKi nM | M1Ki nM | IC50 nM |
| 21 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯 基丁-2-基)-3-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | + | + | ||
| 22 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基 氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2- 基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 23 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基 氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(甲氧基甲基)吡 咯烷-1-羰基)-5-甲基苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 24 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-羟基-5-异丙基苄基氨 基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基) 吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 25 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基 氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2- 基)吡咯烷-1-羰基)-5-(噁唑-2-基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 26 | N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基 氨基)丁-2-基)-3-((R)-4-(4-甲基噻唑-2-基)噁唑 烷-3-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 27 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基 氨基)-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2- 基)吡咯烷-1-羰基)烟酰胺 | +++ | +++ | ||
| 28 | N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基 氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯 烷-1-羰基)-5-(噁唑-2-基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 29 | 3-(二甲基氨基)-N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基 吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2- 基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基) 苯甲酰胺 | +++ | +++ |
[1230]
| 编号 | 结构 | M2Ki nM | CDKi nM | M1Ki nM | IC50 nM |
| 30 | 3-(二甲基氨基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基 -4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-5-((R)-2-(4- 甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 31 | N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基 氨基)丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯 烷-1-羰基)烟酰胺 | +++ | +++ | ||
| 32 | N-((2S，3R)-4-(3-叔丁基苄基氨基)-3-羟基-1-苯 基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1- 羰基)烟酰胺 | ++ | +++ | ||
| 33 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基 氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2- 基)吡咯烷-1-羰基)-5-(噁唑-5-基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 34 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基 氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁唑-2- 基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 35 | N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基 氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯 烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 36 | 3-(二甲基氨基)-N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基) 吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2- 基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基) 苯甲酰胺 | +++ | |||
| 37 | N-((2S，3R)-4-(3-叔丁基苄基氨基)-3-羟基-1-苯 基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1- 羰基)-5-(噁唑-2-基)苯甲酰胺 | ||||
| 38 | N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨 基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑 -2-基)吡咯烷-1-羰基)-5-(噁唑-2-基)苯甲酰胺 | +++ | +++ |
[1231]
| 编号 | 结构 | M2Ki nM | CDKi nM | M1Ki nM | IC50 nM |
| 39 | N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨 基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁 唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 40 | N-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基 氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-(二甲基氨 基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基) 苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 41 | N-((2S，3R)-4-(3-叔丁基苄基氨基)-3-羟基-1-苯 基丁-2-基)-3-(二甲基氨基)-5-((R)-2-(4-甲基噻 唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 42 | N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨 基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4- 甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 43 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基 氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2- 基)吡咯烷-1-羰基)-5-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 44 | N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨 基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑 -2-基)吡咯烷-1-羰基)烟酰胺 | +++ | +++ | ||
| 45 | N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨 基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑 -2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 46 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-((R)-1-(5-异丙基吡啶-3-基) 乙基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑 -2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 47 | N-((2S，3R)-4-(3-氯苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁 -2-基)-3-(二甲基氨基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2- 基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ |
[1232]
| 编号 | 结构 | M2Ki nM | CDKi nM | M1Ki nM | IC50 nM |
| 48 | N-((2S，3R)-4-(3，5-二氯苄基氨基)-3-羟基-1-苯基 丁-2-基)-3-(二甲基氨基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑 -2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 49 | N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基 氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯 烷-1-羰基)-5-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 50 | 3-(氟甲基)-N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶 -3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2- 基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基) 苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 51 | 3-(氟甲基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-((5-(三 氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁-2- 基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基) 苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 52 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基 氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噻 唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 53 | 3-(二甲基氨基)-N-((2S，3R)-3-羟基-4-((S)-1-(3- 甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁-2- 基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基) 苯甲酰胺 | ++ | |||
| 54 | N-((2S，3R)-4-(3，5-二氯苄基氨基)-3-羟基-1-苯基 丁-2-基)-3-甲氧基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡 咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | |||
| 55 | N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基 氨基)丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2- 基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ |
[1233]
| 编号 | 结构 | M2Ki nM | CDKi nM | M1Ki nM | IC50 nM |
| 56 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基 氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基 噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 57 | 3-(二氟甲基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三 氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑 -2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 58 | 3-(二氟甲基)-N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡 啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2- 基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基) 苯甲酰胺 | +++ | |||
| 59 | N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨 基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4- 甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 60 | N-((2S，3R)-4-(3，5-二氯苄基氨基)-3-羟基-1-苯基 丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰 基)烟酰胺 | +++ | +++ | ||
| 61 | N-((2S，3R)-4-(3-氰基-5-异丙基苄基氨基)-3-羟 基-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡 咯烷-1-羰基)烟酰胺 | +++ | |||
| 62 | 3-(二氟甲基)-N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡 啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4- 甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | |||
| 63 | 3-(二氟甲基)-N-((2S，3R)-3-羟基-4-((S)-1-(3-甲 氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁-2- 基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基) 苯甲酰胺 | +++ |
[1234]
| 编号 | 结构 | M2Ki nM | CDKi nM | M1Ki nM | IC50 nM |
| 64 | N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基 氨基)丁-2-基)-2-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯 烷-1-羰基)异烟酰胺 | +++ | +++ | ||
| 65 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基 氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2- 基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | + | ++ | ||
| 66 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基 氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2- 基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 67 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-((4-甲基噻唑-2-基)甲基氨 基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基) 吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | + | |||
| 68 | N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基 氨基)丁-2-基)-6-甲基-4-((R)-2-(4-甲基噻唑-2- 基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 69 | N-((2S，3R)-4-(3-(二甲基氨基)苄基氨基)-3-羟基 -1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯 烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 70 | N-((2S，3R)-4-(3-叔丁基苄基氨基)-3-羟基-1-苯 基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷 -1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 71 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基 氨基)-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2- 基)吡咯烷-1-羰基)烟酰胺 | +++ | +++ | ||
| 72 | N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基 氨基)丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯 烷-1-羰基)烟酰胺 | +++ |
[1235]
| 编号 | 结构 | M2Ki nM | CDKi nM | M1Ki nM | IC50 nM |
| 73 | N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨 基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噁 唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)烟酰胺 | +++ | +++ | ||
| 74 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基 氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2- 基)吡咯烷-1-羰基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 75 | 2-(呋喃-2-基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基 -4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-6-((R)-2-(4- 甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)异烟酰胺 | +++ | +++ | ||
| 76 | N-((2S，3R)-4-(3-叔丁基苄基氨基)-3-羟基-1-苯 基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷 -1-羰基)烟酰胺 | +++ | +++ | ||
| 77 | 3-(氟甲基)-N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶 -3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲 基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 78 | 3-(氟甲基)-N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶 -3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2- 基)-5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基) 苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 79 | N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基 氨基)丁-2-基)-2-甲基-6-((R)-2-(4-甲基噻唑-2- 基)吡咯烷-1-羰基)异烟酰胺 | +++ | +++ | ||
| 80 | N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基 氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯 烷-1-羰基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 81 | 6-(二甲基氨基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基 -4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-4-((R)-2-(4- 甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺 | +++ | +++ |
[1236]
| 编号 | 结构 | M2Ki nM | CDKi nM | M1Ki nM | IC50 nM |
| 82 | 3-(氟甲基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟 甲基)苄基氨基)丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噁唑 -2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 83 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基 氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-甲氧基-5-((R)-2-(4-甲基 噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 84 | N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基 氨基)丁-2-基)-2-甲基-6-((R)-2-(4-甲基噁唑-2- 基)吡咯烷-1-羰基)异烟酰胺 | +++ | +++ | ||
| 85 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-(甲基氨基)-5-(三氟甲 基)苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基 噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 86 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基 氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁唑-2- 基)吡咯烷-1-羰基)-5-(噁唑-2-基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 87 | N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基 氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯 烷-1-羰基)-5-(噁唑-2-基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 88 | 6′-氟-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基) 苄基氨基)丁-2-基)-6-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基) 吡咯烷-1-羰基)-2，3′-联吡啶-4-甲酰胺 | ++ | +++ | ||
| 89 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基 氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-甲氧基-5-((R)-2-(4-甲基 噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 90 | N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨 基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁 唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)-5-(噁唑-2-基)苯甲酰胺 | +++ | +++ |
[1237]
| 编号 | 结构 | M2Ki nM | CDKi nM | M1Ki nM | IC50 nM |
| 91 | 2-(3-氯苯基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三 氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-6-((R)-2-(4-甲基噻唑 -2-基)吡咯烷-1-羰基)异烟酰胺 | +++ | ++ | ||
| 92 | 3-(二甲基氨基)-N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基 吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2- 基)-5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基) 苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 93 | N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基 氨基)丁-2-基)-3-甲氧基-5-((R)-2-(4-甲基噁唑 -2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 94 | N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基 氨基)丁-2-基)-2-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯 烷-1-羰基)异烟酰胺 | +++ | +++ | ||
| 95 | N-((2S，3R)-4-(3-叔丁基苄基氨基)-3-羟基-1-苯 基丁-2-基)-3-(氟甲基)-5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2- 基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 96 | N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基 氨基)丁-2-基)-6-甲基-4-((R)-2-(4-甲基噁唑-2- 基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺 | +++ | |||
| 97 | N-((2S，3R)-4-(苯并呋喃-2-基甲基氨基)-3-羟基 -1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2- 基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | + | |||
| 98 | 2-(二甲基氨基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基 -4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-6-((R)-2-(4- 甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)异烟酰胺 | +++ | |||
| 99 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-((3-异丙基异噁唑-5-基)甲 基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2- 基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ |
[1238]
| 编号 | 结构 | M2Ki nM | CDKi nM | M1Ki nM | IC50 nM |
| 100 | 2-(二甲基氨基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基 -4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-6-((R)-2-(4- 甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)嘧啶-4-甲酰胺 | +++ | |||
| 101 | N-((2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)苄基氨基)-3-羟 基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基) 吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 102 | N-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基 氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基 噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 103 | N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶 -3-基)甲基氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁唑 -2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 104 | N-((2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)苄基氨基)-3-羟 基-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噁唑 -2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 105 | N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(丙-1-烯-2-基)苄 基氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡 咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | +++ | ||
| 106 | N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基异噁唑-3-基)甲 基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2- 基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | |||
| 107 | N-((2S，3R)-4-(环己基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2- 基)-3-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基) 苯甲酰胺 | + | |||
| 108 | N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(丙-1-烯-2-基)苄 基氨基)丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噁唑 -2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ |
[1239]
| 编号 | 结构 | M2Ki nM | CDKi nM | M1Ki nM | IC50 nM |
| 109 | N-((2S，3R)-4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基氨 基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁 唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | ++ | |||
| 110 | N-((2S，3R)-4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基氨 基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4- 甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | |||
| 111 | N-((2S，3R)-4-((5-叔丁基吡啶-3-基)甲基氨基)-3- 羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁唑-2- 基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | |||
| 112 | N-((2S，3R)-4-((5-叔丁基吡啶-3-基)甲基氨基)-3- 羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噁 唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | |||
| 113 | N-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基 氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲基 -5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲 酰胺 | +++ | |||
| 114 | N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲氧基)苄 基氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡 咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | |||
| 115 | N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲氧基)苄 基氨基)丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噁唑 -2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 | +++ | |||
| 116 | N-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基 氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲基 -5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲 酰胺 | +++ |
在表1中，M2Ki的数据，″+″代表Ki＞201nM，″++″代表Ki在200nm-101nm之间，且″+++″代表Ki低于100nm。CD Ki和M1 Ki的数据， ″+″代表Ki＞501nM，″++″代表Ki在500nm-301nm之间，且″+++″代表Ki低于300nm。IC50数据，″+″代表IC50＞501nM，″++″代表IC50在500nm-301nm之间，且″+++″代表IC50低于300nm。例如，N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺具有M2 Ki＝7.09nM，CathD Ki＝1079.9nM，M1 Ki＝825.73nM，以及IC50＝23nM的值，在表1中M2 Ki、CD Ki、M1 Ki和IC50分别用+++、+、++和+++代表。
实施例3：抑制剂的物理鉴定数据
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)-5-(噁唑-5-基)苯甲酰胺：1HNMR：δ8.40-8.44(m，2H)，7.86-7.96(m，2H)，7.76(s，1H)，7.60(s，1H)，7.44(s，1H)，7.23-7.31(m，6h)，6.84(S，1H)，5.68(m，1H)，4.43(m，1H)，3.86-3.93(m，2H)，3.69(m，1H)，3.50(m，1H)，2.85-3.07(m，5H)，2.48(s，3H)，1.98-2.41(m，4H)，1.26(m，6H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.91-1.98(m，1H)，2.05-2.13(m，1H)，2.33-2.46(m，8H)，2.74-2.82 (m，2H)，2.94-3.09(m，2H)，3.39-3.47(m，1H)，3.62-3.89(m，7H)，4.24-4.44(m，1H)，5.60-5.709m，1H)，6.64(s，1H)，6.80-6.84(m，2H)，6.90-6.93(m，2H)，7.23-7.30(m，5H)，7.44(br s，1H)，7.48(br s，1H)，7.58(br s，1H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((2R，4R)-4-甲氧基-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.46-2.63(m，5H)，2.84(br s，2H)，3.02(d，2H，J＝6.3Hz)，3.25(s，3H)，3.70-3.88(m，8H)，3.95-4.04(m，1H)，4.36-4.44(m，1H)，5.63-5.76(m，1H)，6.82-6.85(m，2H)，6.92-6.94(m，2H)，7.25-7.31(m，6H)，7.42-7.48(m，1H)，7.68-7.71(m，2H)，7.87(br s，1H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-甲氧基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.84-2.02(m，1H)，2.12-2.24(m，1H)，2.43-2.52(m，5H)，2.72-2.82(m，2H)，2.93-3.02(m，2H)，3.42-3.50(m，1H)，3.53-3.83(m，10H)，4.34-4.44(m，1H)，5.61-5.71(m，1H)，6.66(s，1H)，6.78-6.94(m，4H)，7.04-7.12(m，1H)，7.18-7.34(m，7H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-甲基 -5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.90-1.99(m，1H)，2.07-2.16(m，1H)，2.26-2.47(m，8H)，2.75-2.82(m，2H)，2.98-3.14(m，2H)，3.42-3.48(m，1H)，3.64-3.72(m，1H)，3.85-3.95(m，3H)，4.36-4.42(m，1H)，5.65-5.69(m，1H)，6.82(s，1H)，7.26-7.32(m，9H)，7.49(s，1H)，7.54(s，1H)，7.57(s，1H)，7.62(s，1H)。
N-((2S，3R)-4-(3-叔丁基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.28(s，9H)，1.82-1.91(m，1H)，1.97-2.04(m，1H)，2.16-2.39(m，8H)，2.72-2.79(m，2H)，2.92-2.97(m，2H)，3.33-3.42(m，1H)，3.56-3.64(m，1H)，3.71-3.83(m，3H)，4.26-4.38(m，1H)，5.57-5.61(m，1H)，6.72(m，1H)，7.08-7.28(m，9H)，7.39-7.43(m，2H)，7.53(s，1H)。
N-((2S，3R)-4-(3-叔丁基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲氧基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.22(s，9H)，1.80-1.89(m，1H)，1.97-2.03(m，1H)，2.25-2.38(m，5H)，2.71-2.77(m，2H)，2.92-2.949m，2H)，3.36-3.42(m，1H)，3.55-3.82(m，7H)，4.24-4.46(m，1H)，5.55-5.59(m，1H)，6.71(m，1H)，7.05-7.28(m，12H)。
N-((2S，3R)-4-(3-氯苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲氧基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.82-1.89(m，1H)，1.97-2.06(m，1H)，2.25-2.37(m，5H)，2.65-2.76(m，2H)，2.86-3.01(m，2H)，3.34-3.40(m，1H)，3.57-3.80(m，7H)，4.26-4.32(m，1H)，5.54-5.58(m，1H)，6.71(s，1H)，6.98-7.25(m，12H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-甲氧基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.42(d，3H，J＝6.9Hz)，1.84-2.16(m，2H)，2.38-2.42(m，5H)，2.62-2.85(m，2H)，2.96-3.02(m，2H)，3.42-3.58(m，1H)，3.61-3.84(m，9H)，4.22-4.38(m，1H)，5.62(m，1H)，6.74-6.79(m，4H)，7.12-7.47(m，9H)。
N-((2S，3R)-4-(3-叔丁基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)烟酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.33(s，9H)，1.95-2.23(m，2H)，2.25-2.47(m，5H)，2.82-3.06(m，4H)，3.47-3.55(m，1H)，3.68-3.93(m，4H)，4.42-4.49(m，1H)，5.66-5.70(m，1H)，6.82(s，1H)，7.16-7.36(m，9H)，8.20(m，1H)，8.90(s，2H)。
N-((2S，3R)-4-(3-叔丁基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)-5-(噁唑-2-基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.31(s，9H)，1.93-2.04(m，1H)，2.08-2.17(m，1H)，2.25-2.47(m，5H)，2.84-3.02(m，4H)，3.46-3.52(m，1H)，3.70-3.96(m，4H)，4.41-4.49(m，1H)，5.67-5.71(m，1H)，6.81(s，1H)，7.17-7.33(m，9H)，7.38(s，1H)，7.75(s，1H)，7.95(s，1H)，8.31(s，1H)，8.38(s，1H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基)-5-甲基苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.28(d，6H，J＝6.6Hz)，1.71-1.82(m，1H)，1.96-2.09(m，3H)，2.37(s，3H)，2.81-2.83(m，2H)，2.95-3.12(m，6H)，3.33-3.43(m，5H)，3.65-3.84(m，5H)，4.38-4.45(m，2H)，6.74-6.77(d，1H，7.2Hz)，7.23-7.55(m，8H)，8.39-8.41(m，2H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基)-5-甲基苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.71-1.82(m，1H)，1.96-2.09(m，3H)，2.37(s，3H)，2.81-2.83(m，2H)， 2.94-3.11(m，3H)，3.30-3.43(m，4H)，3.66-3.88(m，8H)，4.39-4.46(m，2H)，6.81-6.94(m，4H)，7.22-7.31(m，6H)，7.42-7.51(m，2H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.91-1.98(m，1H)，2.05-2.13(m，1H)，2.20-2.46(m，2H)，2.44(s，3H)，2.78-3.18(m，4H)，3.39-3.52(m，1H)，3.62-3.92(m，4H)，3.79(s，3H)，4.24-4.42(m，1H)，5.58-5.64(m，1H)，6.78-6.84(m，3H)，6.90-6.93(m，2H)，7.23-7.30(m，5H)，7.40-7.48(m，1H)，7.63-7.80(m，2H)，7.82(br s，1H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.20-1.26(m，6H)，1.90-1.98(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，2.22-2.52(m，2H)，2.44(s，3H)，2.74-3.22(m，5H)，3.39-3.52(m，1H)，3.62-3.92(m，4H)，4.28-4.42(m，1H)，5.56-5.66(m，1H)，6.81(s，1H)，7.12-7.30(m，5H)，7.40-7.47(m，1H)，7.52-7.58(m，1H)，7.65-7.75(m，2H)，7.83(br s，1H)，8.33-8.35(m，2H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4- 甲基噻唑-2-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.40-2.13(m，7H)，2.46(s，3H)，2.54-3.34(m，5H)，3.49-3.88(m，3H)，3.81(s，3H)，4.30-4.50(m，1H)，6.10-6.30(m，1H)，6.78-6.94(m，3H)，7.23-7.30(m，5H)，7.30-7.50(m，1H)，7.52-7.60(m，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.78(br s，1H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((S)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.94-2.00(m，1H)，2.00-2.20(m，1H)，2.20-2.46(m，2H)，2.45(s，3H)，2.78-2.84(m，2H)，2.96-3.08(m，2H)，3.39-3.60(m，1H)，3.62-3.96(m，4H)，3.81(s，3H)，4.32-4.50(m，1H)，5.60-5.74(m，1H)，6.78-6.98(m，5H)，7.23-7.30(m，5H)，7.38-7.48(m，1H)，7.63-7.72(m，2H)，7.90(br s，1H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-4-(4-甲基噻唑-2-基)噻唑烷-3-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.46(s，3H)，2.82-2.85(m，2H)，2.92-3.08(m，2H)，3.48-3.64(m，2H)，3.64-3.90(m，4H)，3.82(s，3H)，4.40-4.50(m，1H)，4.60-4.70(m，1H)，6.10-6.30(m，1H)，6.80-6.94(m，5H)，7.20-7.32(m，5H)，7.38-7.48(m，1H)，7.63-7.72(m，2H)，7.72-7.90(m，1H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.88-2.02(m，1H)，2.02-2.18(m，1H)，2.35-2.50(m，2H)，2.46(s，3H)，2.70-2.90(m，2H)，2.90-3.12(m，2H)，3.39-3.52(m，1H)，3.62-3.76(m，2H)，3.80-3.96(m，2H)，4.28-4.48(m，1H)，5.62-5.72(m，1H)，6.80(s，1H)，7.16-7.36(m，5H)，7.36-7.68(m，7H)，7.82(s，1H)。
N-((2S，3R)-4-(3-叔丁基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.33(s，9H)1.88-2.02(m，1H)，2.02-2.18(m，1H)，2.30-2.52(m，2H)，2.47(s，3H)，2.68-2.86(m，2H)，2.86-3.12(m，2H)，3.42-3.58(m，1H)，3.62-3.96(m，4H)，4.32-4.54(m，1H)，5.62-5.76(m，1H)，6.80(s，1H)，7.16-7.50(m，10H)，7.64-7.76(m，2H)，7.86(s，1H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-4-(4-甲基噻唑-2-基)噻唑烷-S-二氧化物-3-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.45(s，3H)，2.86-3.22(m，4H)，3.68-3.84(m，4H)，3.78(s，3H)， 4.08-4.20(m，1H)，4.32-4.40(m，1H)，4.46-4.90(m，2H)，6.38-6.58(m，1H)，6.88-6.96(m，5H)，7.16-7.32(m，5H)，7.40-7.46(m，1H)，7.60-7.72(m，1H)，7.68-7.82(m，2H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-4-(4-甲基噻唑-2-基)噁唑烷-3-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.46(s，3H)，2.78-2.90(m，2H)，2.90-3.04(m，2H)，3.52-3.84(m，3H)，3.81(s，3H)，4.26-4.38(m，1H)，4.38-4.60(m，2H)，4.90-5.24(m，2H)5.60-5.80(m，1H)，6.78-6.94(m，5H)，7.18-7.34(m，5H)，7.38-7.48(m，1H)，7.60-7.78(m，2H)，7.80-7.90(br s，1H)。
N-((2S，3R)-4-(3-氯苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.88-2.02(m，1H)，2.02-2.18(m，1H)，2.28-2.50(m，2H)，2.47(s，3H)，2.70-2.90(m，2H)，2.94-3.12(m，2H)，3.39-3.52(m，1H)，3.60-3.86(m，4H)，4.30-4.48(m，1H)，5.62-5.72(m，1H)，6.80(s，1H)，7.16-7.36(m，9H)，7.36-7.46(m，1H)，7.60-7.70(m，2H)，7.82(s，1H)。
N-((2S，3R)-4-(环丙基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.36-0.40 (m，2H)，0.42-0.52(m，2H)，1.82-2.00(m，1H)，2.00-2.18(m，2H)，2.14-2.30(m，2H)，2.44(s，3H)，2.78-3.14(m，4H)，3.40-3.52(m，1H)，3.62-3.78(m，2H)，4.24-4.40(m，1H)，5.58-5.64(m，1H)，6.80(s，1H)，7.22-7.38(m，5H)，7.40-7.48(m，1H)，7.60-7.78(m，2H)，7.82(s，1H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.43(d，J＝6.6Hz，3H)，1.88-2.00(m，1H)，2.00-2.18(m，1H)，2.26-2.50(m，2H)，2.47(s，3H)，2.60-2.80(m，2H)，2.98-3.06(m，2H)，3.39-3.96(m，4H)，3.82(s，3H)，4.32-4.44(m，1H)，5.60-5.72(m，1H)，6.78-6.84(m，5H)，7.16-7.26(m，5H)，7.40-7.42(m，1H)，7.60-7.72(m，2H)，7.82(br s，1H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-羟基-5-异丙基苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.20-1.26(m，6H)，1.88-2.20(m，2H)，2.22-2.60(m，2H)，2.44(s，3H)，2.74-3.22(m，5H)，3.42-3.52(m，1H)，3.62-3.98(m，4H)，4.32-4.42(m，1H)，5.58-5.64(m，1H)，6.60-6.80(m，3H)，6.82(s，1H)，7.16-7.30(m，5H)，7.38-7.42(m，1H)，7.56-7.78(m，2H)，7.83(br s，1H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)-5-(噁唑-2-基)苯甲酰胺：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.25(d，J＝6.6Hz，6H)，1.90-2.02(m，1H)，2.05-2.20(m，1H)，2.22-2.52(m，2H)，2.48(s，3H)，2.78-3.08(m，5H)，3.40-3.58(m，1H)，3.68-3.98(m，4H)，4.30-4.52(m，1H)，5.64-5.74(m，1H)，6.81(s，1H)，7.18-7.38(m，5H)，7.58(br s，1H)，7.78(br s，1H)，7.92(br s，2H)，8.30-8.42(m，4H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-((R)-4-(4-甲基噻唑-2-基)噁唑烷-3-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.45(s，3H)，2.82(d，J＝4.5Hz，2H)，3.01(d，J＝7.2Hz，2H)，3.70-3.80(m，1H)，3.80-3.98(m，2H)，4.30-4.60(m，3H)，4.90-5.22(m，2H)，5.60-5.80(m，1H)，6.82(s，1H)，7.20-7.36(m，5H)，7.36-7.92(m，8H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)烟酰胺：1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ1.26(d，J＝7.2Hz，6H)，1.92-2.54(m，4H)，2.45(s，3H)，2.78-3.10(m，5H)，3.40-3.58(m，1H)，3.70-3.98(m，4H)，4.32-4.44(m，1H)，5.60-5.66(m，1H)，6.82(s，1H)，7.18-7.32(m，5H)，7.56-7.58(m，1H)，8.18-8.20(m，1H)，8.38-8.40(m，2H)，8.84-8.88(m，2H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)-5-(噁唑-2-基)苯甲酰胺：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.90-2.02(m，1H)，2.02-2.20(m，1H)，2.20-2.54(m，2H)，2.47(s，3H)，2.78-2.92(m，2H)，2.98-3.10(m，2H)，3.40-3.52(m，1H)，3.68-3.80(m，2H)，3.80-4.00(m，2H)，4.34-4.5(m，1H)，5.64-5.72(m，1H)，6.81(s，1H)，7.10-7.38(m，5H)，7.40-7.60(m，4H)，7.62(br s，1H)，7.76(br s，1H)，7.86(br s，1H)，8.28(br s，2H)。
3-(二甲基氨基)-N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.25(d，J＝6.6Hz，6H)，1.84-1.98(m，1H)，1.98-2.16(m，1H)，2.20-2.52(m，2H)，2.44(s，3H)，2.72-3.20(m，5H)，2.97(s，6H)，3.39-3.52(m，1H)，3.62-3.76(m，1H)，3.76-3.84(m，3H)，4.24-4.42(m，1H)，5.54-5.62(m，1H)，6.80(s，1H)，6.84-7.04(m，3H)，7.04-7.38(m，5H)，7.62(br s，1H)，8.35(br s，2H)。
3-(二甲基氨基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.88-2.00(m，1H)，2.00-2.24(m，1H)，2.24-2.40(m，2H)，2.45(s，3H)，2.70-2.90(m，2H)，2.90-3.14(m，2H)，2.98(s，6H)，3.39-3.52(m，1H)，3.62-3.80(m，2H)，3.80-3.96(m，2H)，4.28-4.42(m，1H)，5.56-5.62(m，1H)，6.80(s，1H)，6.90-7.08(m，3H)，7.10-7.60(m，5H)，7.40-7.58(m，3H)，7.60(br s，1H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)烟酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.84-2.02(m，1H)，2.02-2.20(m，1H)，2.20-2.56(m，2H)，2.42(s，3H)，2.72-3.14(m，4H)，3.42-3.56(m，1H)，3.72-3.80(m，2H)，3.80-3.94(m，2H)，4.28-4.42(m，1H)，5.56-5.62(m，1H)，6.82(s，1H)，7.10-7.30(m，5H)，7.40-7.60(m，4H)，8.18(m，1H)，8.83-8.86(m，2H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ1.27(d，J＝7.2Hz，6H)，1.90-2.42(m，4H)，2.17(s，3H)，2.78-3.16(m，5H)，3.42-3.56(m，1H)，3.64-3.92(m，4H)，4.32-4.50(m，1H)，5.36-5.44(m，1H)，7.20-7.38(m，6H)，7.38-7.44(m，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.64-7.76(m，1H)，7.84(br s，1H)，8.40(br s，2H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.80-2.44(m，4H)，2.18(s，3H)，2.76-2.86(m，2H)，2.94-3.16(m，2H)，3.44-3.58(m，1H)，3.64-3.80(m，2H)，3.80-3.96(m，2H)，4.34-4.50(m，1H)，5.36-5.44(m，1H)，7.20-7.38(m，7H)，7.38-7.76(m，6H)，7.84(br s，1H)。
3-(二甲基氨基)-N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺： 1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ：8.557(s，2H)，7.892(s，2H)，7.510(br，1H)，7.235(m，5H)，6.989(s，2H)，6.897(s，1H)，6.761(m，1.5H)，6.593(m，0.5H)，5.618(br，1H)，4.336(br，1H)，4.060-3.751(m，3H)，3.684-3.401(m，2H)，3.155(m，1H)，2.951(m，7H)，2.761(s，2H)，2.439(s，3H)，2.335(m，2H)，2.039(m，2H)，1.693(d，J＝21.9Hz，6H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ：7.759-7.557(m，3H)，7.408-7.147(m，7H)，6.902-6.787(m，3H)，4.361(m，1H)，3.826-3.702(m，3H)，3.780(s，3H)，3.617(m，2H)，3.362(m，2H)，3.053-2.839(m，3H)，2.798(m，3H)，2.014-1.831(m，4H)。
N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)-5-(噁唑-2-基)苯甲酰胺： 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.67(d，3H，J＝2.4Hz)，1.67(d，3H，J＝2.4Hz)，1.90-2.02(m，1H)，2.02-2.20(m，3H)，2.20-2.32(m，1H)，2.34-2.45(m，1H)，2.48(s，3H)，2.78-2.92(m，2H)，2.98-3.12(m，2H)，3.42-3.58(m，1H)，3.64-3.82(m，2H)，3.82-4.00(m，2H)，4.34-4.5(m，1H)，5.64-5.72(m，1H)，6.81(s，1H)，7.15-7.38(m，5H)，7.73-7.80(m，2H)，7.92(br s，1H)，8.28-8.38(m，2H)，8.50-8.58(m，2H)。
N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ1.63(s，3H)，1.70(s，3H)，1.86-2.00(m，1H)，2.01-2.18(m，1H)，2.13(s，3H)，2.30-2.45(m，1H)，2.70-2.78(m，2H)，2.81-2.93(m，1H)，2.96-3.12(m，1H)，3.32-3.50(m，1H)，3.62-3.86(m，4H)，4.22-4.38(m，1H)，5.24-5.32(m，1H)，7.19-7.28(m，5H)，7.29-7.34(m，1H)，7.39-7.45(m，1H)，7.62-7.68(m，1H)，7.70-7.76(m，2H)，7.83(br s，1H)，8.40-8.42(m，1H)，8.44-8.48(m，1H)。
N-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-(二甲基氨基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺： 1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ：8.628(d，J＝6.9Hz，2H)，7.873(s，1H)，7.245(m，5H)，7.013-6.593(m，4H)，5.582(m，0.7H)，5.087(m，0.3H)，4.327(m，1H)，3.819(s，2H)，3.783(m，1H)，3.639(m，1H)，3.442(m，1H)，3.081(m，1H)，2.953(s，6H)，2.893(m，1H)，2.791(m，2H)，2.434(s，3H)，2.334(m，2H)，2.043(m，2H)，1.938(t，J＝18.3，Hz，3H)。
N-((2S，3R)-4-(3-叔丁基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-(二甲基氨基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.31(s，9H)，1.89-1.96(m，1H)，2.02-2.10(m，1H)，2.35-2.46(m，5H)，2.78-3.09(m，10H)，3.43-3.49(m，1H)，3.60-3.96(m，4H)，4.34-4.48(m，1H)，5.62-5.66(m，1H)，7.05(s，1H)，7.19-7.35(m，11H)，7.42(s，1H)。
N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.70(d，6H，J＝24Hz)，1.90-2.02(m，1H)，205-2.17(m，1H)，2.23-2.46(m，8H)，2.76-2.83(m，2H)，2.95-3.12(m，2H)，3.43-3.47(m，1H)，3.63-3.86(m，4H)，4.26-4.41(m，1H)，5.63-5.67(m，1H)，6.81(s，1H)，7.21-7.30(m，5H)，7.43(s，1H)，7.47(s，1H)，7.57(s，1H)，7.74(t，1H，J＝2.1Hz)，8.51-8.55(m，2H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)-5-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.23(d，6H，J＝6.9Hz)，1.91-1.98(m，1H)，2.06-2.14(m，1H)，2.34-2.44(m，5H)，2.82-3.04(m，5H)，3.44-3.50(m，1H)，3.66-3.90(m，3H)，4.40-4.45(m，1H)，5.64-5.68(m，1H)，6.80(s，1H)，7.17-7.30(m，6H)，7.55(s，1H)，7.90(br s，2H)，8.23(s，1H)，8.34-8.39(m，2H)，8.52-8.57(m，2H)，8.96(s，1H)。
N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁 -2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)烟酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.65(s，3H)，1.72(s，3H)，1.90-2.02(m，1H)，2.02-2.20(m，1H)，2.22-2.52(m，2H)，2.42(s，3H)，2.78-2.97(m，3H)，2.98-3.18(m，2H)，3.41-3.54(m，1H)，3.70-3.98(m，4H)，4.24-4.42(m，1H)，5.54-5.62(m，1H)，6.82(s，1H)，7.10-7.28(m，5H)，7.73-7.78(m，1H)，8.13-8.18(m，1H)，8.40-8.50(m，2H)，8.80-8.88(m，1H)。
N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.65(d，3H，J＝2.1Hz)，1.72(d，3H，J＝2.1Hz)，1.82-2.16(m，2H)，2.20-2.60(m，2H)，2.44(s，3H)，2.70-2.78(m，1H)，2.74-2.82(m，2H)，2.86-3.12(m，2H)，3.40-3.54(m，1H)，3.60-3.94(m，4H)，4.24-4.42(m，1H)，5.54-5.64(m，1H)，6.8(s，1H)，7.12-7.32(m，5H)，7.40-7.48(m，1H)，7.62-7.78(m，2H)，7.82(br s，1H)，8.44-8.53(m，2H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((R)-1-(5-异丙基吡啶-3-基)乙基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.19(d，J＝6.9Hz，6H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H)，1.84-2.16(m，2H)，2.22-2.98(m，7H)，2.43(s，3H)，3.40-3.52(m，1H)，3.62-3.80(m，3H)，4.28.4.40(m，1H)，5.57-5.64(m，1H)，6.79(br s，1H)，7.12-7.32(m，5H)，7.40-8.00(m，5H)，8.30-8.33(m，2H)。
N-((2S，3R)-4-(3-氯苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-(二甲基氨基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.90-2.10(m，2H)，2.35-2.46(m，5H)，2.74-3.10(m，10H)，3.41-3.47(m，1H)，3.62-3.88(m，4H)，4.31-4.47(m，1H)，5.62-5.66(m，1H)，6.79(s，1H)，6.91-7.02(m，3H)，7.21-7.35(m，9H)。
N-((2S，3R)-4-(3，5-二氯苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-(二甲基氨基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.92-1.95(m，1H)，2.04-2.10(m，1H)，2.35-2.46(m，5H)，2.68-3.14(m，10H)，3.42-3.46(m，1H)，3.59-3.87(m，4H)，4.30-4.37(m，1H)，5.62-5.66(m，1H)，6.80-7.01(m，4H)，7.24-7.30(m，8H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)-5-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.94-2.11(m，2H)，2.39-2.46(m，5H)，2.81-3.08(m，4H)，3.41-3.45(m，1H)，3.59-3.88(m，4H)，4.32-4.39(m，1H)，5.62-5.66(m，1H)，6.80(s，1H)，7.14-7.79(m，9H)，7.84(s，1H)，8.21(br s，2H)， 8.48-8.61(m，2H)，9.01(s，1H)。
3-(氟甲基)-N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1HNMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ：8.488(m，2H)，7.726(m，4H)，7.226(m，5H)，6.804(br，1H)，5.605(m，0.7H)，5.344(d，J＝47.4Hz，2H)，5.037(m，0.3H)，4.377(m，1H)，3.891-3.649(m，4H)，3.433(m，1H)，3.085-2.888(m，2H)，2.795(m，2H)，2.502-2.289(m，5H)，2.161-1.888(m，2H)，1.690(dd，J＝21.9，2.1Hz，6H)。
3-(氟甲基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1HNMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ：7.776-7.407(m，6H)，7.218(m，5H)，6.797(br，1H)，5.595(m，0.7H)，5.318(d，J＝47.1Hz，2H)，5.025(m，0.3H)，4.356(m，1H)，3.907-3.640(m，4H)，3.418(m，1H)，3.082-2.838(m，2H)，2.795(m，2H)，2.433(s，3H)，2.281(m，1H)，2.085(m，2H)，1.920(m，1H)。
111117
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.26(d，J＝8.4Hz，6H)，1.88-1.98(m，1H)，2.05-2.18(m，1H)，2.18-2.52(m，2H)，2.33(s，3H)，2.45(s，3H)，2.74-3.22(m，5H)，3.39-3.50(m，1H)，3.62-3.92(m，4H)，4.28-4.44(m，1H)，5.60-5.68(m，1H)，6.80(s，1H)，7.14-7.30(m，5H)，7.40-7.48(m，1H)，7.52-7.55(m，2H)，7.58(br s，1H)，8.38(br s，2H)。
3-(二甲基氨基)-N-((2S，3R)-3-羟基-4-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1HNMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ：7.207(m，6H)，6.995-6.723(m，7H)，5.573(m，0.7H)，5.073(m，0.3H)，4.289(m，1H)，3.780(s，3H)，3.851-3.601(m，3H)，3.423(m，1H)，3.085-2.860(m，6H)，2.746-2.623(m，4H)，2.430(s，3H)，2.320(m，2H)，2.118-1.874(m，2H)，1.425(d，J＝6.6Hz，3H)。
N-((2S，3R)-4-(3，5-二氯苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲氧基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.91-1.97(m，1H)，2.05-2.14(m，1H)，2.33-2.46(m，5H)，2.70-2.81(m，2H)，2.93-3.12(m，2H)，3.42-3.48(m，1H)，3.61-3.79(m，7H)，4.32-4.38(m，1H)，5.62-5.66(m，1H)，6.80(s，1H)，7.05-7.32(m，11H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.65-2.44(m，4H)，2.18(s，3H)，2.38(s，3H)，2.72-2.86(m，2H)，2.90-3.20(m，2H)，3.40-3.50(m，1H)，3.64-3.80(m，2H)，3.80-3.94(m，2H)，4.30-4.44(m，1H)，5.30-5.40(m，1H)，7.10-7.36(m，7H)，7.36-7.66(m，6H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.26(d，J＝6.9Hz，6H)，1.88-2.42(m，4H)，2.17(s，3H)，2.37(s，3H)，2.76-2.84(m，2H)，2.84-3.00(m，2H)，3.00-3.16(m，1H)，3.40-3.52(m，1H)，3.62-3.94(m，4H)，4.28-4.44(m，1H)，5.30-5.40(m，1H)，7.16-7.40(m，6H)，7.40-7.64(m，4H)，8.38(br s，2H)
3-(二氟甲基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ：7.948-7.408(m，7H)，7.217(m，5H)，6.811(s，1H)，6.617(t，J＝57.2，114.3Hz，1H)，5.579(m，0.7H)，4.988(m，0.3H)， 4.356(m，1H)，3.909-3.656(m，4H)，3.409(m，1H)，3.096-2.856(m，2H)，2.782(m，2H)，2.431(s，3H)，2.305(m，2H)，2.162-1.890(m，2H)。
3-(二氟甲基)-N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1HNMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ8.452(m，2H)，7.902-7.593(m，4H)，7.218(m，5H)，6.812(s，1H)，6.618(t，J＝57.0，114.0Hz，1H)，5.588(m，0.7H)，4.966(m，0.3H)，4.360(m，1H)，3.888-3.651(m，4H)，3.441(m，1H)，3.094-2.868(m，2H)，2.794(m，2H)，2.434(s，3H)，2.334(m，2H)，2.126-1.894(m，2H)，1.752(d，J＝21.9Hz，6H)。
N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.66(d，3H，J＝2.1Hz)，1.74(d，3H，J＝2.1Hz)，1.80-2.06(m，2H)，2.06-2.43(m，2H)，2.18(s，3H)，2.38(s，3H)，2.70-2.84(m，2H)，2.84-3.20(m，2H)，3.40-3.54(m，1H)，3.62-3.94(m，4H)，4.26-4.42(m，1H)，5.32-5.40(m，1H)，7.16-7.40(m，6H)，7.40-7.80(m，4H)，8.46-8.48(m，2H)。
N-((2S，3R)-4-(3，5-二氯苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)烟酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.95-2.01(m，1H)，2.07-2.18(m，1H)，2.29-2.45(m，5H)，2.78-3.09(m，4H)，3.45-3.49(m，1H)，3.69-3.85(m，4H)，4.36-4.42(m，1H)，5.62-5.66(m，1H)，6.81(s，1H)，7.18-7.30(m，8H)，8.12(s，1H)，8.78-8.81(m，2H)。
N-((2S，3R)-4-(3-氰基-5-异丙基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)烟酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.16(d，6H，J＝6.9Hz)，1.92-1.98(m，1H)，2.08-2.13(m，1H)，2.27-2.43(m，5H)，2.85-3.03(m，5H)，3.42-3.48(m，1H)，3.67-3.72(m，1H)，3.84-3.98(m，3H)，4.38-4.45(m，1H)，5.61-5.65(m，1H)，6.80(s，1H)，7.21-7.30(m，6H)，7.62(s，1H)，7.77(s，1H)，8.18(s，1H)，8.79(s，1H)，8.87(s，1H)。
3-(二氟甲基)-N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ：8.327(s，2H)，7.982-7.539(m，4H)，7.215(m，5H)，6.809(s，1H)，6.623(t，J＝55.8，111.6Hz，1H)，5.592(m，0.7H)，4.991(m，0.3H)，4.363(m，1H)，3.790(m，4H)，3.421(m，1H)，3.083-2.866(m，3H)，2.798(m，2H)，2.430(s，3H)，2.309(m，2H)，2.141-1.891(m，2H)，1.234(d，J＝6.6Hz，3H)。
3-(二氟甲基)-N-((2S，3R)-3-羟基-4-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ：7.919-7.630(m，3H)，7.230(m，5H)，6.913-6.459(m，5H)，5.612(m，0.7H)，5.005(m，0.3H)，4.352(m，1H)，3.801(s，3H)，3.897-3.658(m，3H)，3.425(m，1H)，3.082-2.893(m，2H)，2.696(m，2H)，2.452(s，3H)，2.346(m，2H)，2.158-1.902(m，2H)，1.234(d，J＝6.6Hz，3H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-2-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)异烟酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63-8.65(m，1H)，8.26(s，1H)，8.10-8.14(m，1H)，7.44-7.63(m，4H)，7.19-7.35(m，5H)，6.827-6.83(m，1H)，5.66-5.70(m，1H)，4.27-4.44(m，1H)，3.90(s，3H)，3.84-4.02(m，1H)，3.62-3.84(m，2H)，3.44-3.52(m，1H)，3.14-3.20(m，1H)，2.97-3.11(m，1H)，2.73-2.88(m，2H)，2.33-2.51(m，4H)，2.07-2.33(m，2H)，1.95-2.07(m，1H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.34(s，1H)，7.72-7.64(m，2H)，7.53-7.45(m，1H)，7.41-7.21(m，8H)，6.95-6.53(m，2H)，6.03(s，1H)，5.71-5.67(m，0.7H)，5.07(m，0.2H)，4.43-4.40(m，1H)，3.94(m，2H)，3.72-3.67(m，2H)，3.53-3.47(m，2H)，3.07-3.04(m，2H)，2.84(m，2H)，2.48-2.30(m，8H)，2.14-1.64(m，4H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(m，1H)，7.73-7.64(m，2H)，7.52-7.43(m，2H)，7.40-7.14(m，7H)，6.92(m，1H)，6.82(s，1H)，6.69-6.58(m，1H)，6.00(s，1H)，5.71-5.66(m，0.7H)，5.08(m，0.2H)，4.46-4.41(m，1H)，3.89(m，2H)，3.75-3.67(m，2H)，3.52-3.44(m，2H)，3.07-3.05(m，2H)，2.86-2.79(m，2H)，2.48-2.32(m，8H)，2.34-1.92(m，4H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((4-甲基噻唑-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(m，1H)，7.73-7.64(m，2H)，7.54-7.46(m，1H)，7.36-7.23(m，7H)，6.95-6.82(m，2H)，5.71-5.67(m，0.6H)，5.10(m，0.2H)，4.50-4.46(m，1H)，4.21-4.09(m，2H)，3.74-3.69(m，2H)，3.49(m，1H)，3.08-3.06(m，2H)，2.94-2.93(m，2H)，2.48-2.32(m，8H)，2.32-1.93(m，4H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-6-甲基-4-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27-8.30(m，1H)，8.062-8.064(m，1H)，7.63(s，1H)，7.43-7.65(m，4H)，7.21-7.35(m，5H)，6.82-6.83(m，1H)，5.65-5.69(m，1H)，4.23-4.40(m，1H)，3.90(s，2H)，3.83-4.00(m，1H)，3.59-3.77(m，2H)，3.43-3.51(m，1H)，3.07-3.16(m，2H)，2.68-2.86(m，2H)，2.61(s，3H)，2.37-2.49(m，4H)，2.06-2.29(m，2H)，1.92-2.06(m，1H)。
N-((2S，3R)-4-(3-(二甲基氨基)苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(m，1H)，7.76-7.63(m，2H)，7.54-7.36(m，2H)，7.35-7.18(m，8H)，6.85-6.81(m，2H)，6.73-6.53(m，2H)，5.89-5.64(m，0.6H)，5.13(m，0.3H)，4.40(m，1H)，4.05-3.92(m，3H)，3.70-3.62(m，1H)，3.48-3.39(m，1H)，3.06-2.84(m，8H)，2.46-2.23(m，5H)，2.10-1.92(m，2H)。
N-((2S，3R)-4-(3-叔丁基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.24(s，9H)，1.92-2.42(m，7H)，2.86-3.05(m，4H)，3.42-3.52(m，1H)，3.68-3.97(m，4H)，4.34-4.43(m，1H)，5.32-5.42(m，1H)，7.16-7.41(m，11H)，7.63-7.77(m，2H)，7.91(s，1H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)烟酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.26(d，J＝7.2Hz，6H)，1.92-2.44(m，5H)，2.17(s，3H)，2.78-2.82(m，2H)，2.84-3.00(m，2H)，3.00-3.16(m，1H)，3.74-3.96(m，4H)，4.32-4.44(m，1H)，5.34-5.40(m，1H)，7.14-7.38(m，6H)，7.38-7.40(m，1H)，8.20-8.22(m，1H)，8.38-8.40(m，2H)，8.90-8.94(m，2H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)烟酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.80-2.46(m，4H)，2.17(s，3H)，2.80-2.88(m，2H)，2.90-3.14(m，2H)，3.42-3.58(m，1H)，3.72-3.80(m，2H)，3.80-3.96(m，2H)，4.34-4.46(m，1H)，5.34-5.42(m，1H)，7.12-7.38(m，6H)，7.40-7.62(m，4H)，8.20(br s，1H)，8.88(br s，2H)。
N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)烟酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.68(s，3H)，1.75(s，3H)，1.80-2.04(m，2H)，2.04-2.24 (m，1H)，2.17(s，3H)，2.24-2.44(m，1H)，2.80-2.86(m，2H)，2.90-3.16(m，2H)，3.42-3.60(m，1H)，3.74-3.96(m，4H)，4.34-4.46(m，1H)，5.36-5.42(m，1H)，7.16-7.40(m，6H)，7.76-7.78(m，1H)，8.20(br s，1H)，8.48-8.60(m，2H)，8.84(br s，2H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺： 1Hq NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40-8.39(m，2H)，7.64-7.49(m，4H)，7.34-7.19(m，7H)，6.99-6.73(m，3H)，6.37-6.32(m，2H)，5.69-5.64(m，0.7H)，5.09-5.06(m，0.2H)，4.41(m，1H)，3.90-3.62(m，5H)，3.47-3.42(m，1H)，3.11-2.80(m，6H)，2.48-2.33(m，5H)，2.17-1.91(m，3H)，1.27(d，6H)。
2-(呋喃-2-基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-6-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)异烟酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01-8.03(m，1H)，7.88-7.90(m，1H)，7.34-7.66(m，5H)，7.16-7.34(m，5H)，7.08-7.09(m，1H)，6.677-6.680(m，1H)，6.60-6.66(m，1H)，6.56-6.58(m，1H)，6.46-6.47(m，1H)，5.70-5.74(m，1H)，4.40-4.52(m，1H)，4.14-4.26(m，1H)，3.83-4.05(m，3H)，3.71-3.83(m，1H)，3.00-3.02(m，2H)，2.77-2.90(m，2H)，2.33-2.49(m，4H)，2.13-2.27(m，1H)，1.87-2.13(m，2H)。
N-((2S，3R)-4-(3-叔丁基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)烟酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.24(s，9H)，1.92-2.43(m，7H)，2.83-3.05(m，4H)，3.45-3.53(m，1H)，3.70-3.98(m，4H)，4.36-4.45(m，1H)，5.34-5.39(m，1H)，7.18-7.40(m，10H)，8.24(s，1H)，8.83(br s，1H)，8.93(br s，1H)。
3-(氟甲基)-N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.26(d，J＝7.2Hz，6H)，1.82-2.42(m，4H)，2.18(s，3H)，2.78-2.84(m，2H)，2.84-3.12(m，4H)，3.40-3.58(m，1H)，3.64-3.94(m，3H)，4.36-4.46(m，1H)，5.36-5.42(m，1H)，5.24(s，1H)，5.42(s，1H)，7.16-7.40(m，6H)，7.40-7.64(m，3H)，7.80(br s，1H)，8.39(br s，2H)。
3-(氟甲基)-N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.67(d，J＝1.8Hz，3H)，1.74(d，J＝1.8Hz，3H)，1.84-2.44(m，4H)，2.18(s，3H)，2.70-2.84(m，2H)，2.90-3.16(m，2H)， 3.40-3.58(m，1H)，3.62-3.96(m，4H)，4.36-4.43(m，1H)，5.36-5.42(m，1H)，5.24(s，1H)，5.42(s，1H)，7.08-7.40(m，6H)，7.40-7.82(m，4H)，8.50-8.56(m，2H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-2-甲基-6-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)异烟酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76-7.88(m，1H)，7.73(s，1H)，7.34-7.64(m，6H)，7.13-7.34(m，5H)，6.766-6.77(m，1H)，6.618-6.62(m，1H)，5.71-5.75(m，1H)，4.32-4.45(m，1H)，3.80-4.06(m，4H)，3.71-3.80(m，1H)，3.60-3.71(m，1H)，2.98-3.02(m，2H)，2.79-2.85(m，2H)，2.48(s，3H)，2.28-2.45(m，4H)，1.94-2.21(m，3H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺： 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64-7.42(m，7H)，7.34-7.19(m，7H)，6.96(s，2H)，6.83(m，1H)，6.37-6.32(m，2H)，5.68-5.64(m，0.7H)，5.07-5.05(m，0.3H)，4.40(m，1H)，3.98-3.61(m，5H)，3.50-3.40(m，1H)，3.15-2.97(m，2H)，2.85-2.74(m，2H)，2.48-2.33(m，6H)，2.20-1.91(m，3H)。
6-(二甲基氨基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-4-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02-8.05(m，1H)，7.42-7.65(m，5H)，7.21-7.34(m，5H)，6.80-6.82(m，2H)，5.64-5.68(m，1H)，4.22-4.37(m，1H)，3.90(s，2H)，3.87-3.93(m，1H)，3.68-3.79(m，1H)，3.55-3.66(m，1H)，3.47-3.54(m，1H)，3.10(s，3H)，2.99-3.23(m，2H)，2.91(s，3H)，2.75-2.85(m，1H)，2.66-2.75(m，1H)，2.47-2.473(m，3H)，2.35-2.45(m，1H)，2.05-2.28(m，2H)，1.90-2.05(m，1H)。
3-(氟甲基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.90-2.46(m，4H)，2.19(s，3H)，2.74-2.86(m，2H)，2.90-3.12(m，2H)，3.40-3.52(m，1H)，3.66-3.80(m，2H)，3.80-3.98(m，2H)，4.30-4.48(m，1H)，5.24(s，1H)，5.34-5.44(m，1H)，5.82(s，1H)，7.10-7.38(m，7H)，7.40-7.64(m，5H)，7.80(br s，1H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3- 甲氧基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(s，2H)，7.55-7.54(m，1H)，7.35-7.20(m，8H)，6.95-6.81(m，2H)，5.68-5.64(m，1H)，4.40-4.38(m，1H)，3.90-3.79(m，5H)，3.71-3.64(m，3H)，3.51-3.44(m，1H)，3.09-2.76(m，5H)，2.47-2.34(m，5H)，2.23-1.93(m，4H)，1.28(m，6H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-2-甲基-6-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)异烟酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.40-7.65(m，5H)，7.13-7.40(m，8H)，5.39-5.43(m，1H)，4.34-4.46(m，1H)，3.93-4.10(m，1H)，3.70-3.93(m，4H)，2.91-3.08(m，2H)，2.77-2.83(m，2H)，2.27-2.42(m，4H)，2.12-2.27(m，2H)，1.95-2.12(m，4H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.90-1.96(m，1H)，2.04-2.10(m，1H)，2.30-2.45(m，5H)，2.80-3.01(m，7H)，3.39-3.47(m，1H)，3.62-3.87(m，5H)，4.32-4.42(m，1H)，5.63-5.67(m，1H)，6.67(s，1H)，6.75(s，1H)，6.79(s，1H)，6.85(s，1H)，7.18-7.37(m，6H)，7.60-7.65(m，2H)，7.85(s，1H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)-5-(噁唑-2-基)苯甲酰胺：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.26(d，J＝6.6Hz，6H)，1.92-2.44(m，4H)，2.18(s，3H)，2.78-2.88(m，3H)，2.88-3.02(m，2H)，3.48-3.60(m，1H)，3.62-3.88(m，4H)，4.32-4.46(m，1H)，5.38-5.42(m，1H)，7.14-7.38(m，7H)，7.40-7.52(m，1H)，7.56-7.62(m，1H)，7.70-7.80(m，1H)，7.82(br s，1H)，8.20-8.42(m，3H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)-5-(噁唑-2-基)苯甲酰胺：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.94-2.442(m，4H)，2.18(s，3H)，2.80-2.86(m，2H)，2.86-3.14(m，2H)，3.46-3.60(m，1H)，3.64-3.84(m，2H)，3.84-4.00(m，2H)，4.34-4.48(m，1H)，5.36-5.44(m，1H)，7.16-7.38(m，7H)，7.38-7.64(m，4H)，7.76(br s，1H)，7.92(br s，1H)，8.32(br s，2H)。
6′-氟-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2- 基)-6-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)-2，3′-联吡啶-4-甲酰胺：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.76-8.82(m，1H)，7.98-8.11(m，2H)，7.92-7.93(m，1H)，7.72-7.91(m，1H)，7.49-7.72(m，4H)，7.41-7.49(m，1H)，7.15-7.34(m，5H)，6.79-6.84(m，2H)，5.72-5.75(m，1H)，4.40-4.54(m，1H)，4.22-4.33(m，1H)，4.02(s，2H)，3.84-4.08(m，2H)，3.74-3.84(m，1H)，2.93-3.09(m，2H)，2.77-2.93(m，2H)，2.30-2.49(m，4H)，2.12-2.30(m，1H)，1.89-2.12(m，2H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-甲氧基-5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(m，2H)，7.56(m，1H)，7.36-7.17(m，9H)，7.04-7.01(m，1H)，6.81-6.76(m，1H)，5.39-5.35(m，0.7H)，4.82-4.80(m，0.2H)，4.40-4.37(m，1H)，3.90-3.66(m，7H)，3.53-3.46(m，1H)，3.11-2.82(m，6H)，2.42-2.35(m，1H)，2.27-1.91(m，7H)，1.27(d，7H)。
N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)-5-(噁唑-2-基)苯甲酰胺： 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.66(d，J＝2.7Hz，3H)，1.73(d，J＝2.7Hz，3H)，1.90-2.44(m，4H)，2.18(s，3H)，2.80-2.88(m，2H)，2.88-3.14(m，2H)，3.44-3.60(m，1H)，3.64-3.96(m，4H)，4.36-4.44(m，1H)，5.38-5.44(m，1H)，7.04-7.40(m，7H)，7.78(br s，2H)，7.86(br s，1H)，8.30-8.36(m，2H)，8.48-8.62(m，2H)。
2-(3-氯苯基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-6-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)异烟酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02-8.03(m，1H)，7.89-7.99(m，2H)，7.77-7.89(m，1H)，7.36-7.77(m，8H)，7.19-7.36(m，5H)，6.790-6.793(m，1H)，5.71-5.76(m，1H)，4.40-4.54(m，1H)，4.18-4.28(m，1H)，3.83-4.05(m，3H)，3.74-3.83(m，2H)，2.95-3.10(m，2H)，2.79-2.92(m，2H)，2.27-2.44(m，4H)，1.89-2.27(m，3H)。
3-(二甲基氨基)-N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.38(m，2H)，7.54(m，1H)，7.17-7.32(m，6H)，7.00-7.01(m，2H)，6.89(s，1H)，5.35(m，1H)，4.34(m，1H)，3.81(s，2H)，3.65(m，2H)，3.50(m，1H)，2.76-3.05(m，11H)，2.36(m，1H)，2.06-2.22(m，5H)，1.95(m，1H)，1.26(m，6H)
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-甲氧基-5-.((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64-7.43(m，4H)，7.37-7.15(m，10H)，7.04(m，1H)，6.813(m，1H)， 5.38-5.34(m，0.7H)，4.80-4.79(m，0.2H)，4.40-4.37(m，1H)，3.94-3.65(m，8H)，3.52-3.45(m，1H)，3.11-2.80(m，6H)，2.41-2.35(m，1H)，2.24-1.90(m，7H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-2-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)异烟酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61-8.62(m，1H)，8.19-8.28(m，2H)，7.43-7.65(m，4H)，7.18-7.36(m，6H)，7.127-7.13(m，1H)，5.37-5.42(m，1H)，4.27-4.43(m，1H)，3.89(s，2H)，3.80-3.99(m，1H)，3.62-3.80(m，2H)，3.46-3.54(m，1H)，3.13-3.19(m，1H)，2.95-3.11(m，1H)，2.70-2.86(m，2H)，2.31-2.46(m，1H)，2.08-2.31(m，5H)，1.92-2.08(m，1H)。
N-((2S，3R)-4-(3-叔丁基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-(氟甲基)-5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.25(s，9H)，1.92-2.39(m，7H)，2.82-3.06(m，4H)，3.43-3.94(m，4H)，4.36-4.46(m，1H)，5.14-5.40(m，3H)，7.17-7.38(m，10H)，7.62(s，1H)，7.68(s，1H)，7.89(s，1H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-6-甲基-4-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27-8.30(m，1H)，8.057-8.06(m，1H)，7.63(s，1H)，7.43-7.60(m，4H)，7.16-7.36(m，5H)，7.005-7.009(m，1H)，5.37-5.41(m，1H)，4.24-4.39(m，1H)，3.89(s，2H)，3.78-3.98(m，1H)，3.60-3.78(m，2H)，3.45-3.53(m，1H)，3.03-3.17(m，2H)，2.69-2.85(m，2H)，2.59(s，3H)，2.29-2.43(m，1H)，2.08-2.29(m，5H)，1.91-2.08(m，1H)。
N-((2S，3R)-4-(苯并呋喃-2-基甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.65(m 7H)，7.17-7.36(m，5H)，6.88-6.99(m，1H)，6.81(s，1H)，6.61(s，1H)，5.65-5.69(m，1H)，4.32-4.50(m，1H)，3.94-4.05(m，2H)，3.85-3.96(m，1H)，3.61-3.78(m，2H)，3.39-3.50(m，1H)，2.97-3.11(m，2H)，2.79-2.94(m，2H)，2.47(s，3H)，2.28-2.44(m，4H)，2.01-2.18(m，2H)，1.86-2.01(m，1H)。
2-(二甲基氨基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-6-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)异烟酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.63(m，4H)，7.18-7.35(m，5H)，6.91(s，1H)，6.83-6.84(m，1H)，6.776-6.78(m，1H)，6.676-6.679(m，1H)，5.68-5.72(m，1H)，4.32-4.44(m，1H)，4.14-4.22(m，1H)，3.83-4.02(m，4H)，3.64-3.72(m，1H)，3.15(s，3H)，2.91-3.12(m，2H)，2.87(s，3H)，2.78-2.81(m，2H)，2.30-2.48(m， 4H)，2.09-2.25(m，1H)，1.97-2.09(m，2H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((3-异丙基异噁唑-5-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.62-7.74(m，2H)，7.43-7.48(m，1H)，7.19-7.39(m，6H)，6.88-7.02(m，1H)，6.81(s，1H)，6.07(s，1H)，5.64-5.71(m，1H)，4.30-4.48(m，1H)，3.93(s，2H)，3.63-3.77(m，2H)，3.43-3.54(m，1H)，2.96-3.12(m，3H)，2.75-2.91(m，2H)，2.47(s，3H)，2.28-2.52(m，2H)，2.03-2.28(m，2H)，1.88-2.03(m，1H)，1.27-1.30(m，6H)。
2-(二甲基氨基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-6-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)嘧啶-4-甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99-7.87(m，1H)，7.60-7.44(m，5H)，7.35-7.23(m，5H)，6.80-6.72(m，1H)，5.91-5.88(m，0.5H)，5.71-5.67(m，0.4H)，4.28(m，1H)，4.05-3.73(m，4H)，3.62-3.53(m，1H)，3.21-3.12(m，4H)，3.05-2.96(m，5H)，2.79-2.63(m，3H)，2.46-2.36(m，5H)，2.20-1.95(m，2H)。
N-((2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2- 基)-3-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)，δ7.901-7.124(m，14H)，5.332(m，0.77H)，4.811(m，0.23H)，4.369(m，1H)，3.887-3.680(m，4H)，3.452(m，1H)，3.083-2.798(m，4H)，2.369(m，1H)，2.146(m，5H)，1.903(m，4H)。
N-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ8.606(d，J＝9.3Hz，2H)，7.846(d，J＝6.0Hz，2H)，7.745-7.133(m，9H)，5.327(m，0.73H)，4.801(m，0.27H)，4.365(m，1H)，3.859(s，2H)，3.799-3.672(m，2H)，3.454(m，1H)，3.125-2.733(m，4H)，2.376(m，1H)，2.148(m，5H)，1.935(m，4H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ8.752(d，J＝5.7Hz，2H)，7.980-7.146(m，11H)，5.339(m，0.73H)，4.810(m，0.27H)，4.362(m，1H)，3.898(s，2H)，3.787-3.651(m，2H)，3.463(m，1H)，3.160-2.733(m，4H)，2.414(m，2H)，2.161(m，4H)，1.966(m，1H)。
N-((2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ7.642-7.147(m，13H)，5.329(m，0.75H)，4.755(m，0.25H)，4.354(m，1H)，3.879-3.654(m，4H)，3.455(m，1H)，3.097-2.779(m，4H)，2.316(m，4H)，2.148(m，5H)，1.901(m，4H)。
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(丙-1-烯-2-基)苄基氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基异噁唑-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺
N-((2S，3R)-4-(环己基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(丙-1-烯-2-基)苄基氨基)丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺
N-((2S，3R)-4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺
N-((2S，3R)-4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺
N-((2S，3R)-4-((5-叔丁基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺
N-((2S，3R)-4-((5-叔丁基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺
N-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基氨基)丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺
N-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺
实施例4：Memapsin 1β-分泌酶活性及组织蛋白酶D活性的抑制
将底物肽NH3-ELDLAVEFWHDR-CO2(SEQ ID NO.：1)以2mg/mL的浓度溶于10％冰醋酸中，并将其稀释到0.009M的NaOH溶液中，得到在pH 4.1下的μM浓度。在37℃下平衡后，加入一份等分试样memapsin2来起始反应。以一定时间间隔取样，与等体积的MALDI-TOF基质(α-羟基肉桂酸的丙酮溶液，20mg/mL)混合，并立即在不锈钢MALDI样品板上点样，一式两份。在PE Biosystems Voyager DE上进行MALDI-TOF质谱分析。该仪器在25,000加速伏特下以阳性模式操作，具有150ns的延迟。有质荷比(m/z)的离子在650-2000原子质量单位范围内检测。数据经Voyager Data Explorer模块分析，得到所述混合物中底物和对应产物的质量片段的离子强度数据。根据产物的信号强度与产物和对应底物的信号强度总和的比值来计算相对的产物形成。使用下述模型，对代表最初15％产物形成的数据进行非线性回归分析，得到每单位时间形成的相对产物：
1-e-kT，
其中k是相对水解速率常数，T是以秒计算的时间。初始速率通过相对于未抑制的对照来表示，并拟合为上述的竞争性抑制的紧密结合模型。结果如上表1中所述。
实施例5：细胞AβIC50测定
抑制memapsin 2活性的化合物的效能在Aβ生成的细胞实验中检测。能够成功穿透细胞膜的化合物说明其能够在胞内区室中抑制memapsin 2活性，从而阻断Aβ生成。将过表达具有伦敦型和瑞典型突变的人APP695的中国仓鼠卵巢细胞以10％的汇合度接种在多孔板上。将化合物溶于DMSO中直至浓度接近1mM，并稀释到培养基中直至终浓度接近4μM(最终0.4％DMSO)。将化合物连续稀释并在接种48小时后应用于多孔板中的细胞。在5％CO2、37℃继续孵育24小时。取出试样，并使用三明治ELISA(BioSource International)检测Aβ40含量。相对于对照孵育物，将Aβ40的量与化合物浓度范围拟合为4-参数的IC50模型。结果在上表1中提供。
Claims (69)
1.下式的化合物，或其可药用盐，
其中
A1是4-甲基-噻唑-2-基或4-甲基-
唑-2-基；
A2是
其中R20、R21和R22是氢，Y是-N＝或-C(R23)＝，其中R23是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、吡咯基、
唑基、呋喃基、吡嗪基或-N(R24)R25，其中R24和R25独立地是氢或C1-6烷基；或
A2是
其中R21和R22是氢，Y是-N＝，R20是氢、C1-6烷基、苯基、吡啶基或-N(R24)R25，其中所述苯基或吡啶基任选地被卤素取代，且其中R24和R25独立地是氢或C1-6烷基；或
A2是
其中R22是氢，Y是-N＝，R20是-N(R24)R25，且其中R24和R25独立地是氢或C1-6烷基；
X是-CH2-、-O-、-S(O)2-或-S-；
L1是键；
L4是键、-CH2-或-CH(CH3)-；
L5是-CH2-；
R2和R3是氢；
R4是取代或未取代的苯基、吡唑基、异
唑基、吡啶基、噻唑基或苯并呋喃基，其中这些基团上的取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤素、-OH、-CN、C2-6链烯基、卤代C1-6烷氧基、-NR′R″，其中R′和R″独立地是氢或C1-6烷基；或
R4是环丙基或环己基；
R5是苯基；
R6和R7独立地是氢或-OCH3；且
m是1或2。
2.权利要求1的化合物，其中A1是4-甲基-噻唑-2-基；或其可药用盐。
3.权利要求1的化合物，其中A1是4-甲基-
唑-2-基；或其可药用盐。
4.权利要求1的化合物，其中
A2是
其中R20、R21和R22是氢，Y是-N＝或-C(R23)＝，其中R23是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、吡咯基、
唑基、呋喃基、吡嗪基或-N(R24)R25，其中R24和R25独立地是氢或C1-6烷基；或
A2是
其中R21和R22是氢，Y是-N＝，R20是氢、C1-6烷基、苯基、吡啶基或-N(R24)R25，其中所述苯基或吡啶基任选地被卤素取代，且其中R24和R25独立地是氢或C1-6烷基；
或其可药用盐。
5.权利要求1的化合物，其中A2是
其中R20、R21和R22是氢，Y是-C(R23)＝，其中R23是氢或C1-6烷氧基；或其可药用盐。
6.权利要求1的化合物，其中A2是
其中R20、R21和R22是氢，Y是-C(R23)＝，其中R23是氢；或其可药用盐。
7.权利要求1的化合物，其中A2是其中R20、R21和R22是氢，Y是-C(R23)＝，其中R23是C1-6烷氧基；或其可药用盐。
8.权利要求1的化合物，其中
A2是
其中R20、R21和R22是氢，Y是-C(R23)＝，其中R23是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、吡咯基、唑基、呋喃基、吡嗪基或-N(R24)R25，其中R24和R25独立地是氢或C1-6烷基；
或其可药用盐。
9.权利要求1的化合物，其中A2是
其中R20、R21和R22是氢，Y是-C(R23)＝，其中R23是C1-6烷基或卤代C1-6烷基；或其可药用盐。
10.权利要求1的化合物，其中A2是
其中R20、R21和R22是氢，Y是-C(R23)＝，其中R23是C1-6烷基；或其可药用盐。
11.权利要求1的化合物，其中A2是
其中R20、R21和R22是氢，Y是-C(R23)＝，其中R23是吡咯基、
唑基、呋喃基或吡嗪基；或其可药用盐。
12.权利要求1的化合物，其中A2是其中R20、R21和R22是氢，Y是-C(R23)＝，其中R23是
唑基或呋喃基；或其可药用盐。
13.权利要求1的化合物，其中A2是
其中R20、R21和R22是氢，Y是-C(R23)＝，其中R23是
唑基；或其可药用盐。
14.权利要求1的化合物，其中A2是
其中R20、R21和R22是氢，Y是-C(R23)＝，其中R23是呋喃基；或其可药用盐。
15.权利要求1的化合物，其中
A2是
其中R20、R21和R22是氢，Y是-N＝或-C(R23)＝，其中R23是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；或
A2是
其中R21和R22是氢，Y是-N＝，R20是氢或C1-6烷基；
或其可药用盐。
16.权利要求1的化合物，其中
A2是
其中R20、R21和R22是氢，Y是-N＝或-C(R23)＝，其中R23是氢；或
A2是
其中R21和R22是氢，Y是-N＝，R20是氢；
或其可药用盐。
17.权利要求1的化合物，其中
A2是
其中R20、R21和R22是氢，Y是-N＝或-C(R23)＝，其中R23是氢或C1-6烷基；或
A2是
其中R21和R22是氢，Y是-N＝，R20是氢或C1-6烷基；
或其可药用盐。
18.权利要求1的化合物，其中A2是
其中R20、R21和R22是氢，Y是-C(R23)＝，其中R23是-N(R24)R25，其中R24和R25独立地是C1-6烷基；或
A2是
其中R21和R22是氢，Y是-N＝，R20是-N(R24)R25，其中R24和R25独立地是C1-6烷基；或
A2是
其中R22是氢，Y是-N＝，R20是-N(R24)R25，且其中R24和R25独立地是C1-6烷基；
或其可药用盐。
19.权利要求1的化合物，其中X是-CH2-；或其可药用盐。
20.权利要求1的化合物，其中X是-O-；或其可药用盐。
21.权利要求1的化合物，其中X是-S(O)2-或-S-；或其可药用盐。
22.权利要求1的化合物，其中至少一个R6和R7是氢；或其可药用盐。
23.权利要求1的化合物，其中R6和R7是氢；或其可药用盐。
24.权利要求1的化合物，其中至少一个R6和R7是-OCH3；或其可药用盐。
25.权利要求1的化合物，其中R4是环丙基或环己基；或其可药用盐。
26.权利要求1的化合物，其中R4是取代或未取代的苯基、吡唑基、异
唑基、吡啶基、噻唑基或苯并呋喃基，其中这些基团上的取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤素、-OH、-CN、C2-6链烯基、卤代C1-6烷氧基、-NR′R″，其中R′和R″独立地是氢或C1-6烷基；或其可药用盐。
27.权利要求1的化合物，其中R4是取代或未取代的苯基，其中苯基上的取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤素、-OH、-CN、C2-6链烯基、卤代C1-6烷氧基、-NR′R″，其中R′和R″独立地是氢或C1-6烷基；或其可药用盐。
28.权利要求1的化合物，其中R4是取代或未取代的吡唑基、异
唑基、吡啶基、噻唑基或苯并呋喃基，其中这些基团上的取代基选自C1-6烷基或卤代C1-6烷基；或其可药用盐。
29.权利要求1的化合物，其中R4是取代或未取代的苯基或吡啶基，其中这些基团上的取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤素、-OH、-CN、C2-6链烯基、卤代C1-6烷氧基、-NR′R″，其中R′和R″独立地是氢或C1-6烷基；或其可药用盐。
30.权利要求1的化合物，其中R4是取代或未取代的吡啶基，其中吡啶基上的取代基选自C1-6烷基或卤代C1-6烷基；或其可药用盐。
31.权利要求1的化合物，其中R4是取代或未取代的苯基，其中苯基上的取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤素、-OH、-CN、C2-6链烯基、卤代C1-6烷氧基、-NR′R″，其中R′和R″独立地是氢或C1-6烷基；或其可药用盐。
32.权利要求1的化合物，其中R4是取代或未取代的苯基或吡啶基，其中这些基团上的取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；或其可药用盐。
33.权利要求1的化合物，其中R4是取代或未取代的苯基，其中苯基上的取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；或其可药用盐。
34.权利要求1的化合物，其中R4是取代或未取代的吡啶基，其中吡啶基上的取代基选自C1-6烷基或卤代C1-6烷基；或其可药用盐。
35.权利要求1的化合物，其中R4是取代或未取代的苯基或吡啶基，其中这些基团上的取代基选自卤代C1-6烷基；或其可药用盐。
36.权利要求1的化合物，其中R4是取代或未取代的苯基，其中苯基上的取代基选自卤代C1-6烷基；或其可药用盐。
37.权利要求1的化合物，其中R4是取代或未取代的吡啶基，其中吡啶基上的取代基选自卤代C1-6烷基；或其可药用盐。
38.权利要求1的化合物，其中R4是取代或未取代的苯基，其中苯基上的取代基选自卤代C1-6烷氧基；或其可药用盐。
39.权利要求1的化合物，其中L4是键；或其可药用盐。
40.权利要求1的化合物，其中L4是-CH2-或-CH(CH3)-；或其可药用盐。
41.权利要求1的化合物，其中L4是-CH(CH3)-；或其可药用盐。
42.权利要求1的化合物，其中L4是-CH2-；或其可药用盐。
43.权利要求1的化合物，其中m是1；或其可药用盐。
44.权利要求1的化合物，其中m是2；或其可药用盐。
45.权利要求1的化合物，其中化合物选自：
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((S)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((2R，4R)-4-甲氧基-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-4-(4-甲基噻唑-2-基)噻唑烷-3-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-(3-叔丁基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-甲氧基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-4-(4-甲基噻唑-2-基)噻唑烷-S-二氧化物-3-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-(3-叔丁基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-甲氧基苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-4-(4-甲基噻唑-2-基)
唑烷-3-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-(3-叔丁基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲氧基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-(3-氯苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-(3-氯苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲氧基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-(环丙基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-甲氧基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-羟基-5-异丙基苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)-5-(
唑-2-基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-((R)-4-(4-甲基噻唑-2-基)
唑烷-3-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)烟酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)-5-(
唑-2-基)苯甲酰胺；
3-(二甲基氨基)-N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
3-(二甲基氨基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)烟酰胺；
N-((2S，3R)-4-(3-叔丁基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)烟酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)-5-(
唑-5-基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
3-(二甲基氨基)-N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)-5-(
唑-2-基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-(二甲基氨基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-(3-叔丁基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-(二甲基氨基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)-5-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)烟酰胺；
N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((R)-1-(5-异丙基吡啶-3-基)乙基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-(3-氯苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-(二甲基氨基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-(3，5-二氯苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-(二甲基氨基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)-5-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-(氟甲基)-N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
3-(氟甲基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
3-(二甲基氨基)-N-((2S，3R)-3-羟基-4-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-(3，5-二氯苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲氧基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-(3，5-二氯苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)烟酰胺；
N-((2S，3R)-4-(3-氰基-5-异丙基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)烟酰胺；
3-(二氟甲基)-N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-((2S，3R)-3-羟基-4-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-2-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)异烟酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((3-甲基异
唑-5-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-甲基异
唑-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((4-甲基噻唑-2-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-6-甲基-4-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-(3-(二甲基氨基)苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-(3-叔丁基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)烟酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)烟酰胺；
N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)烟酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺；
2-(呋喃-2-基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-6-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)异烟酰胺；
N-((2S，3R)-4-(3-叔丁基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)烟酰胺；
3-(氟甲基)-N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
3-(氟甲基)-N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-2-甲基-6-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)异烟酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺；
6-(二甲基氨基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-4-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
3-(氟甲基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-甲氧基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-2-甲基-6-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)异烟酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-(3-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)苄基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)-5-(
唑-2-基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)-5-(
唑-2-基)苯甲酰胺；
6′-氟-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-6-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)-2，3′-联吡啶-4-甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-甲氧基-5-((R)-2-(4-甲基唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)-5-(
唑-2-基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-6-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)异烟酰胺；
3-(二甲基氨基)-N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-5-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-甲氧基-5-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-2-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)异烟酰胺；
N-((2S，3R)-4-(3-叔丁基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-(氟甲基)-5-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-6-甲基-4-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-(苯并呋喃-2-基甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
2-(二甲基氨基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-6-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)异烟酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((3-异丙基异
唑-5-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
2-(二甲基氨基)-N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-6-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-(3-(1，1-二氟乙基)苄基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(丙-1-烯-2-基)苄基氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基异
唑-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-(环己基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(丙-1-烯-2-基)苄基氨基)丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-((5-叔丁基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-((5-叔丁基吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基氨基)丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-4-((5-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
或其可药用盐。
46.权利要求1的化合物，其为：
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-羟基-4-((5-异丙基吡啶-3-基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
或其可药用盐。
47.权利要求1的化合物，其为：
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-((R)-2-(4-甲基
唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
或其可药用盐。
48.权利要求1的化合物，其为：
N-((2S，3R)-3-羟基-1-苯基-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-3-甲基-5-((R)-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺；
或其可药用盐。
49.权利要求1-48中任一项的化合物或其可药用盐，其中所述化合物的memapsin 2Ki低于100nM。
50.权利要求1-48中任一项的化合物或其可药用盐，其中所述化合物的memapsin 2表观Ki低于100nM，该结果是通过抑制memapsin 2对生色底物FS-2(MCA-SEVNLDAEFK-DNP；SEQ ID NO.：2)的催化活性而测定的。
51.权利要求1-48中任一项的化合物或其可药用盐，其中化合物能够抑制细胞Aβ生成的IC50为低于300nM。
52.权利要求1-48中任一项的化合物或其可药用盐，其中化合物能够相对于memapsin 1或组织蛋白酶D的催化活性而选择性地降低memapsin2催化活性。
53.权利要求52的化合物或其可药用盐，其中化合物能够相对于memapsin 1或组织蛋白酶D的催化活性而选择性地降低memapsin 2催化活性大于5倍。
54.权利要求53的化合物或其可药用盐，其中化合物能够相对于memapsin 1或组织蛋白酶D的催化活性而选择性地降低memapsin 2催化活性大于10倍。
55.权利要求1-48中任一项的化合物或其可药用盐，其中该化合物：(a)具有低于100nM的memapsin 2Ki；(b)能够以低于100nM的IC50来抑制细胞的Aβ生成；和(c)能够相对于memapsin 1或组织蛋白酶D的催化活性而选择性地降低memapsin 2催化活性大于10倍。
56.制剂，其包含权利要求1-55中任一项的化合物或其可药用盐，以及可药用的载体。
57.制剂，其包含有效量的权利要求1-55中任一项的化合物或其可药用盐，以及可药用的载体。
58.权利要求1-55中任一项的化合物或其可药用盐在制备通过抑制β-分泌酶来治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
59.权利要求1-55中任一项的化合物或其可药用盐在制备降低memapsin 2催化活性的药物中的用途。
60.权利要求59的用途，其中所述memapsin 2是在细胞中接触。
61.权利要求1-55中任一项的化合物或其可药用盐在制备相对于memapsin 1催化活性而选择性降低memapsin 2催化活性的药物中的用途。
62.权利要求1-55中任一项的化合物或其可药用盐在制备相对于组织蛋白酶D催化活性而选择性降低memapsin 2催化活性的药物中的用途。
63.权利要求1-55中任一项的化合物或其可药用盐在制备相对于memapsin 1的催化活性和组织蛋白酶D的催化活性而选择性降低memapsin 2催化活性的药物中的用途。
64.权利要求1-55中任一项所述的一种或多种化合物或其可药用盐在制备治疗或预防特征为memapsin 2催化活性的病症的药物中的用途。
65.权利要求64所述的用途，其中所述病症是阿尔茨海默病。
66.治疗或预防个体的阿尔茨海默病的药盒，其包括：
(a)权利要求1-55中任一项的化合物或其可药用盐；和
(b)包装。
67.治疗或预防个体的由memapsin 2催化活性介导的病症的药盒，其包括：
(a)权利要求1-55中任一项的化合物或其可药用盐；和
(b)包装。
68.治疗或预防个体的阿尔茨海默病的药盒，其包括：
(a)权利要求56或57的制剂；和
(b)包装。
69.治疗或预防个体的由memapsin 2催化活性介导的病症的药盒，其包括：
(a)权利要求56或57的制剂；和
(b)包装。
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