CN101675053B - 磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物及使用方法 - Google Patents
磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物及使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
式Ia至式Id的化合物，其中X为S或O，mor为吗啉基团，以及R3为单环杂芳基，并且包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和可药用盐，可用于调节脂类激酶包括PI3K的活性，以及可用于治疗病症诸如由脂类激酶介导的癌症。本发明披露了使用式Ia至式Id的化合物对哺乳动物细胞中的所述病症或相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断、预防或治疗的方法。
Description
对相关申请的交叉引用
本非临时申请根据37CFR§1.53(b)提交，根据35USC§119(e)要求2006年12月7日提交的美国临时申请60/873,422的优先权，在此将其全文引入作为参考。
技术领域
本发明大体上涉及具有抗癌活性的化合物，更具体地涉及可抑制PI3激酶活性的化合物。本发明还涉及使用所述化合物对哺乳动物细胞或相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断或治疗的方法。
背景技术
磷脂酰肌醇(下文缩写为“PI”)是细胞膜中存在的多种磷脂中的一种。在最近几年已经变得清楚的是，PI在细胞内信号转导(intracellular signaltransduction)中起着重要作用。已经在多种细胞过程例如恶性转化(malignanttransformation)、生长因子信号传导、炎症和免疫中牵涉经由3’-磷酸化的磷酸肌醇(3’-phosphorylated phosphoinositide)进行的细胞信号传导(cellsignaling)(Rameh et al(1999)J.Biol Chem，274：8347-8350)。导致这些磷酸化信号传导产物产生的酶即磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase)(也称为PI3-激酶或PI3K)最初鉴定为与病毒癌蛋白(viral oncoprotein)和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性物(activity)，其在肌醇环的3’-羟基处对磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物进行磷酸化(Panayotou et al(1992)Trends CellBiol 2：358-60)。
磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)是在肌醇环的3’-羟基残基处对脂质进行磷酸化的脂类激酶(lipid kinase)(Whitman etal(1988)Nature，332：664)。通过PI3-激酶产生的3-磷酸化的磷脂(PIP3)充当募集具有脂质结合域(lipid binding domain)(包括plekstrin同源(plekstrinhomology，PH)区)的激酶(如Akt和磷酸肌醇依赖性激酶-1(phosphoinositide-dependent kinase-1，PDK1))的第二信使。Akt与膜PIP3的结合引起Akt向质膜的易位，使得Akt与PDK1接触，这导致对Akt进行活化。肿瘤抑制因子磷酸酶(tumor-suppressor phosphatase)即PTEN对PIP3进行去磷酸化，因此充当Akt活化的负调节剂。PI3-激酶、Akt和PDK1在调节多种细胞过程(包括细胞周期调节、增殖、存活、细胞凋亡(apoptosis)和运动性(motility))中是重要的，并且是疾病如癌症、糖尿病和免疫炎症(immune inflammation)的分子机理的重要组成部分(Vivanco et al(2002)NatureRev.Cancer 2：489；Phillips et al(1998)Cancer 83：41)。
癌症中主要的PI3-激酶同工型为I类PI3-激酶即p110α(US 5824492；US 5846824；US 6274327)。在心血管疾病和免疫炎症性疾病中涉及其它同工型(Workman P(2004)Biochem Soc Trans 32：393-396；Patel etal(2004)Proceedings of the American Association of Cancer Research(AbstractLB-247)95th Annual Meeting，March 27-31，Orlando，Florida，USA；Ahmadi Kand Waterfield MD(2004)Encyclopedia of Biological Chemistry(Lennarz W J，Lane M D eds)Elsevier/Academic Press)。
就癌症药物开发而言PI3激酶/Akt/PTEN途径是有吸引力的靶标，这是因为预期这样的药物可在癌细胞中抑制增殖、逆转对细胞凋亡的阻抑以及克服对细胞毒剂(cytotoxic agent)的抗药性。已经报道了PI3激酶抑制剂(Yaguchi et al(2006)Jour.of the Nat.Cancer Inst.98(8)：545-556；US 7173029；US 7037915；US 6608056；US 6608053；US 6838457；US 6770641；US6653320；US 6403588；US 6703414；WO 97/15658；WO 2006/046031；WO2006/046035；WO 2006/046040；WO 2007/042806；WO 2007/042810；WO2004/017950；US 2004/092561；WO 2004/007491；WO 2004/006916；WO2003/037886；US 2003/149074；WO 2003/035618；WO 2003/034997；US2003/158212；EP 1417976；US 2004/053946；JP 2001247477；JP 08175990；JP 08176070)。
某些噻吩并嘧啶化合物具有p110α结合、PI3激酶抑制活性并且抑制癌细胞的生长(WO 2006/046031；WO 2006/046035；WO 2006/046040；WO2007/122410；WO 2007/127183；WO 2007/127175；US序列号11/789,423，“PHARMACEUTICAL COMPOUNDS”，Chuckowree等人，提交日期2007年4月24日；US临时申请号60/873,448，“PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASEINHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE”，Bayliss等人，提交日期2006年12月7日；美国临时申请60/977,257，“PHOSPHOINOSITIDE3-KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE”，Bayliss等人，提交日期2007年10月3日)。
发明内容
本发明大体上涉及具有抗癌活性，更具体地具有抑制PI3激酶抑制活性的2-单环杂芳基、4-吗啉代取代的噻吩并嘧啶化合物和2-单环杂芳基、4-吗啉代取代的呋喃并嘧啶化合物。某些过度增殖性(hyperproliferative)病症的特征在于对PI3激酶功能的调节，例如由于所述蛋白质(即PI3激酶)的突变或过度表达。因此，本发明化合物可用于治疗过度增殖性病症如癌症。所述化合物可在哺乳动物中抑制肿瘤生长，并且可用于治疗人类癌症患者。
本发明还涉及使用所述化合物对哺乳动物细胞、器官或相关病理学病症(pathological condition)进行体外、原位和体内诊断或治疗的方法。
更具体地，本发明的一个方面提供了式Ia和Ib及式Ic和Id的2-单环杂芳基、4-吗啉代取代的噻吩并嘧啶(X＝S)和2-单环杂芳基、4-吗啉代取代的呋喃并嘧啶(X＝O)化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和可药用盐：
基团R1、R2、R3和mor如本申请中所定义。
本发明的另一个方面提供了药物组合物，其包含式Ia至式Id的噻吩并嘧啶或呋喃并嘧啶化合物和可药用载体。所述药物组合物还可包含选自下列的一种或多种另外的治疗药物：抗增殖药、抗炎药、免疫调节药、神经营养因子(neurotropic factor)、治疗心血管疾病的药物、治疗肝病的药物、抗病毒药、治疗血液病症的药物、治疗糖尿病的药物和治疗免疫缺陷性病症(immunodeficiency disorder)的药物。
本发明的另一个方面提供了抑制PI3激酶活性的方法，所述方法包括使PI3激酶与有效抑制量的式Ia至式Id化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、可药用盐或前药接触。
本发明的另一个方面提供了预防或治疗由PI3激酶调节的疾病或病症的方法，所述方法包括将有效量的式Ia至式Id化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、可药用盐或前药给予需要所述治疗的哺乳动物。所述疾病、病症和障碍的实例包括但不限于过度增殖性病症(hyperproliferative disorder)(例如癌症，包括黑素瘤(melanoma)和其它皮肤癌症)、神经变性(neurodegeneration)、心脏肥大(cardiac hypertrophy)、疼痛(pain)、偏头痛(migraine)、神经创伤性疾病(neurotraumatic disease)、中风(stroke)、糖尿病(diabetes)、肝肿大(hepatomegaly)、心血管疾病(cardiovascular disease)、阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease)、囊性纤维化病(cystic fibrosis)、病毒疾病(viral disease)、自身免疫性疾病(autoimmunedisease)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、再狭窄(restenosis)、牛皮癣(psoriasis)、***反应性疾病(allergic disorder)、炎症(inflammation)、神经障碍(neurological disorder)、激素相关疾病(hormone-related disease)、与器官移植相关的病症(condition associated with organ transplantation)、免疫缺陷性病症(immunodeficiency disorder)、破坏性骨疾病(destructive bone disorder)、过度增殖性病症、感染性疾病(infectious disease)、与细胞死亡相关的病症(condition associated with cell death)、凝血酶诱导的血小板聚集(thrombin-induced platelet aggregation)、慢性髓细胞性白血病(chronicmyelogenous leukemia，CML)、肝病(liver disease)、涉及T细胞活化的病理性免疫病症(pathologic immune condition involving T cell activation)和CNS病症。
本发明的另一个方面提供了预防或治疗过度增殖性病症的方法，所述方法包括将有效量的式Ia至式Id化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、可药用盐或前药单独或与一种或多种具有抗过度增殖性质的另外化合物联用给予需要所述治疗的哺乳动物。
本发明的另一个方面提供了使用本发明化合物在哺乳动物中治疗由PI3激酶调节的疾病或病症的方法。
本发明的另一个方面是本发明化合物在制备用于在哺乳动物中预防或治疗由PI3激酶调节的疾病或病症的药物中的用途。
本发明的另一个方面包括试剂盒，其包含式Ia至式Id的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、可药用盐或前药、容器以及任选的用于指示处置的包装说明书(package insert)或标签。
本发明的另一个方面包括制备式Ia至式Id化合物的方法、分离式Ia至式Id化合物的方法和纯化式Ia至式Id化合物的方法。
本发明的另一个方面包括可用于制备式Ia至式Id化合物的新颖中间体。
本发明的另外优点和新颖特征可在随后的说明书中部分列出，在阅读随后的说明书后对于本领域技术人员而言可部分变得显而易见，或可通过实践本发明来领会。本发明的优点可通过在所附的权利要求中具体指出的手段、组合、组合物和方法来实现和达到。
具体实施方式
现详细说明本发明的某些实施方案即结合结构和化学式所说明的实施例。当本发明结合所列举的实施方案描述时，应该理解都是，它们并非意在将本发明限于那些实施方案。相反地，本发明旨在涵盖可包括在如权利要求所定义的本发明范围内的所有变更、修改和等价形式。本领域技术人员会认识到与本申请描述的方法和物质类似或等价的多种方法和物质，这些方法和物质可用于实践本发明。本发明决不限于所描述的方法和物质。如果所引入的一篇或多篇文献、专利和类似材料与本申请(包括但不限于所定义的术语、术语的用法、所描述的技术等)不同或矛盾，以本申请为准。
定义
本申请使用的术语“烷基”是指具有一至十二个碳原子(C1-C12)的饱和直链或支链一价烃基，其中所述烷基可任选独立被一个或多个下文描述的取代基取代。在另一个实施方案中，烷基具有一至八个碳原子(C1-C8)或一至六个碳原子(C1-C6)。烷基的实例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基等。
术语“烯基”是指具有二至八个碳原子(C2-C8)的具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp2双键的直链或支链一价烃基，其中所述烯基可任选独立被一个或多个本申请描述的取代基取代，并包括具有“顺式”和“反式”取向(或“E”和“Z”取向)的基团。实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl或vinyl)(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等。
术语“炔基”是指具有二至八个碳原子(C2-C8)的具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp叁键的直链或支链一价烃基，其中所述炔基可任选独立被一个或多个本申请描述的取代基取代。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(propynyl)(炔丙基、-CH2C≡CH)等。
术语“碳环(carbocycle)”、“碳环基(carbocyclyl)”、“碳环(carbocyclic ring)”和“环烷基(cycloalkyl)”是指具有3至12个碳原子(C3-C12)作为单环或7至12个碳原子作为二环的一价非芳香性饱和或部分不饱和环。具有7至12个原子的二环碳环可排列为例如二环[4，5]***、二环[5，5]***、二环[5，6]***或二环[6，6]***，而具有9或10个环原子的二环碳环可排列为二环[5，6]***或二环[6，6]***，或排列为桥连***(bridged system)如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。单环碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊-1-烯-1-基、环戊-2-烯-1-基、环戊-3-烯-1-基、环己基、环己-1-烯-1-基、环己-2-烯-1-基、环己-3-烯-1-基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一碳基、环十二碳基等。
“芳基”表示通过从母体芳族环***中的单个碳原子除去一个氢原子而得到的具有6-20个碳原子(C6-C20)的一价芳族烃基。在示例性结构中一些芳基被表示为“Ar”。芳基包括这样的二环基团，所述二环基团含有与饱和环、部分不饱和环或芳族碳环稠合的芳族环。典型的芳基包括但不限于由苯得到的基团(苯基)、取代的苯基、萘基、蒽基、联苯基、茚基(indenyl)、茚满基(indanyl)、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基等。芳基可任选独立被一个或多个本申请描述的取代基取代。
术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”和“杂环(heterocyclicring)”在本申请中可交换使用，并且是指具有3至20个环原子的饱和或部分不饱和(即在环中具有一个或多个双键和/或叁键)碳环基团，其中至少一个环原子为选自氮、氧、磷和硫的杂原子，其余环原子为C，其中一个或多个环原子任选独立被一个或多个如下所述的取代基取代。杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子以及选自N、O、P和S的1至4个杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子以及选自N、O、P和S的1至6个杂原子)的二环，例如二环[4，5]***、二环[5，5]***、二环[5，6]***或二环[6，6]***。杂环描述在Paquette，Leo A.；“Principles of ModernHeterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin，New York，1968)(特别是第1、3、4、6、7和9章)；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A series ofMonographs”(John Wiley&Sons，New York，1950 to present)(特别是第13、14、16、19和28卷)；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566中。“杂环基”还包括杂环基团与饱和环、部分不饱和环、芳族碳环或芳族杂环稠合的基团。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基(piperidino)、吗啉代(morpholino)、硫吗啉代(thiomorpholino)、硫杂氧杂环己烷基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧杂氮杂
基(oxazepinyl)、二氮杂
基(diazepinyl)、硫杂氮杂
基(thiazepinyl)、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二硫杂环己烷基(dithianyl)、二硫杂环戊烷基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基、喹嗪基和脲基吡啶基(N-pyridyl urea)。螺环残基也包括在本定义的范围内。2个环碳原子被氧代(＝O)残基取代的杂环基的实例为氧代嘧啶基(pyrimidinonyl)和1，1-二氧代-硫吗啉基。本申请的杂环基团任选独立被一个或多个本申请描述的取代基取代。
术语“杂芳基”是指具有5、6或7元环的一价芳族基团，以及包括具有5-20个原子的稠环***(其中至少一个环是芳族的)，所述“杂芳基”含有独立选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子。杂芳基的实例为吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、***基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。杂芳基任选独立被一个或多个本申请描述的取代基取代。
杂环或杂芳基在可行的情况下可以是碳连接的(碳联的)或氮连接的(氮联的)。作为实例而非限制，碳连接的杂环或杂芳基在以下位置连接：吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、噻吩(thiofuran或thiophen)、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。
作为实例而非限制，氮连接的杂环或杂芳基在以下位置连接：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位，和咔唑或β-咔啉的9位。
术语“单环杂芳基”是指未取代的五或六元单环杂芳基或取代的五或六元单环杂芳基，其含有独立选自N、O和S的1、2、3或4个环杂原子。所述单环杂芳基可在单环杂芳基R3基团的任何碳(碳联的)原子或氮(氮联的)原子处与式Ia至式Id的嘧啶环的C-2位相连。单环杂芳基包括但不限于吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、哒嗪-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、吡嗪-2-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、***-3-基、***-1-基、四唑-5-基、四唑-1-基和四唑-2-基。单环杂芳基任选独立被一个或多个本申请描述的取代基取代。
术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”是指治疗性处置和预防性或防止性措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理学变化或障碍如癌症的发展或扩散。出于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于缓解症状、减小疾病程度、稳定(即不是恶化)病症、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和病症以及好转(部分好转或完全好转)，无论这些结果是可检测的还是不可检测的。“治疗(treatment)”还可表示与未接受治疗的预期存活相比延长的存活。需要治疗的对象包括已经患有所述病症或障碍的对象以及易患所述病症或障碍的对象或有待预防所述病症或障碍的对象。
短语“治疗有效量”表示(i)预防或治疗本申请描述的具体疾病、病症或障碍的本发明化合物的量，(ii)削弱、改善或消除本申请描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的本发明化合物的量，或(iii)预防或延迟本申请描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作的本发明化合物的量。在癌症的情况下，治疗有效量的药物可降低癌细胞数目；减小肿瘤尺寸；抑制(即在一定程度上减慢以及优选停止)癌细胞渗入周围器官(peripheral organ)中；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。如果药物可预防生长和/或杀死现有癌细胞，则所述药物可以是细胞生长抑制性的(cytostatic)和/或细胞毒性的。对于癌症治疗而言，可例如通过评价疾病进展时间(time to disease progression，TTP)和/或确定应答率(response rate，RR)来测量功效。
术语“癌症(cancer)”和“癌的(cancerous)”是指或描述哺乳动物中通常以不受调节的细胞生长为特征的生理学情况。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌瘤(carcinoma)、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤(sarcoma)以及白血病(leukemia)或淋巴样恶性肿瘤(lymphoid malignancy)。所述癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)，肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，“NSCLC”)、肺腺癌(adenocarcinomaof the lung)和肺鳞状细胞癌(squamous carcinoma of the lung)，腹膜癌，肝细胞癌(hepatocellular cancer)，胃部癌症或胃癌(gastric or stomach cancer)，包括胃肠癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤(glioblastoma)，子***，卵巢癌，肝癌(liver cancer)，膀胱癌，肝细胞瘤(hepatoma)，乳腺癌(breast cancer)，结肠癌，直肠癌，结肠直肠癌，子宫内膜癌或子宫癌，唾液腺癌，肾癌或肾脏癌症，***癌，外阴癌(vulval cancer)，甲状腺癌，肝脏癌瘤(hepatic carcinoma)，***癌，***癌，以及头颈癌。
“化学治疗药物”是可用于治疗癌症的化学化合物。化学治疗药物的实例包括埃罗替尼(erlotinib)(Genentech/OSI Pharm.)；硼替佐米(bortezomib)(
Millennium Pharm.)；氟维司群(fulvestrant)(
AstraZeneca)；sunitib(Pfizer/Sugen)；来曲唑(letrozole)(
Novartis)；甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)(
Novartis)；finasunate(
Novartis)；奥沙利铂(oxaliplatin)(
Sanofi)；5-FU(5-氟尿嘧啶)；甲酰四氢叶酸(leucovorin)；雷帕霉素(Rapamycin)(Sirolimus，
Wyeth)；拉帕替尼(Lapatinib)(
GSK572016，Glaxo Smith Kline)；Lonafarnib(SCH 66336)；索拉非尼(sorafenib)(NEXAVAR，Bayer Labs)和吉非替尼(gefitinib)(
AstraZeneca)；AG1478；烷化剂，如塞替派(thiotepa)和
环磷酰胺(cyclosphosphamide)；磺酸烷基酯(alkyl sulfonate)，如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，如benzodopa、卡波醌(carboquone)、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)，包括六甲密胺(altretamine)、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)(包括合成性类似物托泊替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物)；cryptophycin(特别是cryptophycin 1和cryptophycin 8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成性类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥(nitrogen mustard)，如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑(melphalan，)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲(nitrosurea)，如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫斯汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，如烯二炔(enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)尤其是刺孢霉素γ1I(calicheamicin gammalI)和刺孢霉素ωI1(calicheamicin omegaI1)(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183-186)；蒽环类抗生素(dynemicin)，包括dynemicin A；二膦酸盐(bisphosphonate)，如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团(relatedchromoprotein enediyne antibiotic chromophore)、aclacinomysin、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、(多柔比星(doxorubicin))、吗啉代-多柔比星(morpholino-doxorubicin)、氰基吗啉代-多柔比星(cyanomorpholino-doxorubicin)、2-吡咯啉子基-多柔比星(2-pyrrolino-doxorubicin)和去氧多柔比星(deoxydoxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)如丝裂霉素C(mitomycin C)、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，如甲氨喋呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤(methotrexate)、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素(anti-adrenal)，如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂(folicacid replenisher)，如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)，如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；
多糖复合物(
polysaccharidecomplex)(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2’，2”-三氯三乙胺(2，2’，2”-trichlorotriethylamine)；单端孢霉烯(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A(roridin A)和anguidine)；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；塞替派(thiotepa)；紫杉烷(taxoid)，例如
(紫杉醇(paclitaxel)；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANETM(不含克列莫佛(Cremophor-free))、紫杉醇的白蛋白工程化纳米粒制剂(albumin-engineerednanoparticle formulation of paclitaxel)(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Illinois)和(多西紫杉醇(docetaxel)，doxetaxel；Sanofi-Aventis)；chloranmbucil；
(吉西他滨(gemcitabine))；6-硫代鸟嘌呤(6-thioguanine)；巯嘌呤(mercaptopurine)；甲氨喋呤(methotrexate)；铂类似物，如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)；长春碱(vinblastine)；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；(长春瑞滨(vinorelbine))；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊达曲杀(edatrexate)；柔红霉素(daunomycin)；氨基喋呤(aminopterin)；卡培他滨(capecitabine)
伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine，DMFO)；类视黄醇(retinoid)，如视黄酸(retinoic acid)；以及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
以下物质也包括在“化学治疗药物”的定义中：(i)用于调节或抑制激素对肿瘤作用的抗激素药物，如抗***药物(anti-estrogen)和选择性***受体调节剂(selective estrogen receptor modulator，SERM)，包括例如他莫昔芬(包括
枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和
(枸橼酸托米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶(其在肾上腺中调节***产生)的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、
(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、
(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、formestanie、法倔唑(fadrozole)、
(伏氯唑(vorozole))、
(来曲唑；Novartis)和
(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素药物(anti-androgen)，如氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)以及曲沙他滨(troxacitabine)(1，3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物(1，3-dioxolane nucleoside cytosine analog))；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂类激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖所涉及的信号传导途径中基因表达的那些反义寡核苷酸，例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶，如VEGF表达抑制剂(例如)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，如基因治疗疫苗，例如
和
rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，如
rmRH；(ix)抗血管生成药物，如贝伐单抗(bevacizumab)(
Genentech)；以及(x)上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
本申请使用的术语“前药”是指本发明化合物的前体或衍生物形式，所述前体或衍生物形式与母体化合物或药物相比对细胞可具有较小的细胞毒性，并且能够以酶解方式或以水解方式活化或转化为更具活性的母体形式。参见例如Wilman，“Prodrugs in Cancer Chemotherapy”Biochemical SocietyTransactions，14，pp.375-382，615th Meeting Belfast(1986)以及Stella et al.，“Prodrugs：A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery，”Directed DrugDelivery，Borchardt et al.，(ed.)，pp.247-267，Humana Press(1985)。本发明的前药包括但不限于含磷酸酯的前药、含硫代磷酸酯的前药、含硫酸酯的前药、含肽的前药、D-氨基酸修饰的前药、糖基化的前药、含β-内酰胺的前药、含任选取代的苯氧基乙酰胺的前药、含任选取代的苯基乙酰胺的前药、5-氟胞嘧啶前药和其它5-氟尿嘧啶前药，这些前药可转化为更具活性的细胞毒性游离药物。可衍生为用于本发明的前药形式的细胞毒性药物的实例包括但不限于本发明化合物和如上所述的化学治疗药物。
“代谢物”是通过具体化合物或其盐的体内代谢而产生的产物。可使用本领域已知的常规技术来鉴定化合物的代谢物，并可使用如本申请所述的那些试验来确定它们的活性。所述产物可源于例如对所给药的化合物进行的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶法裂解等。因此，本发明包括本发明化合物的代谢物，包括通过以下方法产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。
“脂质体”是由各类脂类、磷脂和/或表面活性剂构成的小囊泡(smallvesicle)，其可用于将药物(如本申请披露的PI3激酶抑制剂和任选的化学治疗药物)递送至哺乳动物。与生物膜的脂排列类似，脂质体的组分通常以双层形式排列。
术语“包装说明书(package insert)”是指通常包含在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或注意事项的信息，这些信息涉及上述治疗产品的使用。
术语“手性”是指具有镜像配对体(mirror image partner)不可重叠性的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配对体重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同的化学组成但原子或基团的空间排列是不同的化合物。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可通过高分辨率分析操作如电泳和色谱来分离。
“对映异构体”是指化合物的互为不可重叠镜像的两种立体异构体。
本申请使用的立体化学定义和常识大体上按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。本发明化合物可含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)及它们的混合物如外消旋混合物，形成了本发明的部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时可出现外消旋混合物或外消旋体。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构物质的等摩尔混合物，其没有光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(low energy barrier)互相转化的结构异构体。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。
本申请使用的短语“可药用盐”是指本发明化合物的药用有机或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐(tannate)、泛酸盐(pantothenate)、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(pamoate)(即1，1’-亚甲基-二(2-羟基-3-萘甲酸盐))。可药用盐可涉及另一种分子如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子的引入(inclusion)。抗衡离子可以是使母体化合物电荷稳定的任何有机或无机部分。此外，可药用盐可在其结构中具有多于一个带电原子。当多个带电原子为可药用盐的部分时，可药用盐可具有多个抗衡离子。因此，可药用盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
若本发明化合物为碱，则期望的可药用盐可通过本领域可得的任何合适方法来制备，例如用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等)或用有机酸(如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、吡喃糖基酸(pyranosidyl acid)如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如枸橼酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸等)处理游离碱。
若本发明化合物为酸，则期望的可药用盐可通过任何合适方法来制备，例如用无机或有机碱(如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等)处理游离酸。合适盐的示例性实例包括但不限于从以下物质得到的有机盐：氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环状胺如哌啶、吗啉和哌嗪；以及从以下物质得到的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
短语“可药用的”表示所述物质或组合物必须与制剂所包含的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学上和/或在毒理学上是相容的。
“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的缔合物(association)或络合物(complex)。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指当溶剂分子是水时的络合物。
术语“保护基”是指当化合物上的其它官能团发生反应时通常用于阻断或保护具体官能团的取代基。例如，“氨基保护基”为与氨基相连的阻断或保护化合物中氨基官能团的取代基。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBZ)和9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基”是指羟基上的阻断或保护羟基官能团的取代基。合适的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基”是指羧基上的阻断或保护羧基官能团的取代基。常见的羧基保护基包括苯基磺酰基乙基、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。关于保护基及其使用的一般描述参见T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，New York，1991。
术语“本发明化合物(compound of this invention)”和“本发明化合物(compound of the present invention)”和“式Ia至式Id化合物”包括式Ia至式Id化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、可药用盐和前药。
术语“哺乳动物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠(guinea pig)、猴、狗、猫、马、牛、猪和羊。
PI3激酶抑制剂化合物
本发明提供了4-吗啉代噻吩并嘧啶和4-吗啉代呋喃并嘧啶化合物及其药物制剂，其可潜在地用于治疗由PI3激酶调节的疾病、病症和/或障碍。更具体地，本发明提供了式Ia和Ib的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和可药用盐：
其中
X为O或S；
R1选自H、F、Cl、Br、I、-C(C1-C6烷基)2NR10R11、-(CR14R15)tNR10R11、-C(R14R15)nNR12C(＝Y)R10、-(CR14R15)nNR12S(O)2R10、-CH(OR10)R10、-(CR14R15)nOR10、-(CR14R15)nS(O)2R10、-(CR14R15)nS(O)2NR10R11、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-C(＝Y)NR12OR10、-C(＝O)NR12S(O)2R10、-C(＝O)NR12(CR14R15)mNR10R11、-NO2、-NHR12、-NR12C(＝Y)R11、-NR12C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12S(O)2R10、-NR12SO2NR10R11、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基；
R2选自H、F、Cl、Br、I、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基和C1-C6烷基；
R3为单环杂芳基，其选自吡啶基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、***基和四唑基，其中所述单环杂芳基任选被一个或多个选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NR10R11、-OR10、-C(O)R10、-NR10C(O)R11、-N(C(O)R11)2、-NR10C(O)NR10R11、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、C1-C12烷基和-(C1-C12烷基)-OR10；
R10、R11和R12独立为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，
或R10和R11与它们所连接的氮一起任选形成任选含有一个或多个选自N、O或S的额外环原子的C3-C20杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氧代、-(CH2)nOR10、-NR10R11、CF3、F、Cl、Br、I、-SO2R10、-C(＝O)R10、-NR12C(＝Y)R11、-C(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基；
R14和R15独立选自H、C1-C12烷基或芳基-(CH2)n-，
或R14和R15与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C3-C12碳环，
其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、CF3、-NO2、氧代、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-(CR14R15)nNR10R11、-(CR14R15)nNR12SO2R10、-(CR14R15)nOR10、-NR10R11、-NR12C(＝Y)R10、-NR12C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2R10、＝NR12、-OR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C3-C12碳环基、任选取代的C2-C20杂环基、任选取代的C6-C20芳基和任选取代的C1-C20杂芳基；
Y为O、S或NR12；
m为0、1、2、3、4、5或6；
n为1、2、3、4、5或6；以及
t为2、3、4、5或6。
本发明还提供了式Ic和Id的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和可药用盐：
其中
X为O或S；
R1选自H、F、Cl、Br、I、-C(C1-C6烷基)2NR10R11、-(CR14R15)tNR10R11、-C(R14R15)nNR12C(＝Y)R10、-(CR14R15)nNR12S(O)2R10、-CH(OR10)R10、-(CR14R15)nOR10、-(CR14R15)nS(O)2R10、-(CR14R15)nS(O)2NR10R11、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-C(＝Y)NR12OR10、-C(＝O)NR12S(O)2R10、-C(＝O)NR12(CR14R15)mNR10R11、-NO2、-NHR12、-NR12C(＝Y)R11、-NR12C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12S(O)2R10、-NR12SO2NR10R11、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基；
R2选自H、F、Cl、Br、I、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、C1-C6烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基；
R3为单环杂芳基，其选自吡啶基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、***基和四唑基，其中所述单环杂芳基任选被一个或多个选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NR10R11、-OR10、-C(O)R10、-NR10C(O)R11、-N(C(O)R11)2、-NR10C(O)NR10R11、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、C1-C12烷基和-(C1-C12烷基)-OR10；
R10、R11和R12独立为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，
或R10和R11与它们所连接的氮一起任选形成任选含有一个或多个选自N、O或S的额外环原子的C3-C20杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氧代、-(CH2)mOR10、-(CH2)mNR10R11、CF3、F、Cl、Br、I、-SO2R10、-C(＝O)R10、-NR12C(＝Y)R11、-C(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基；
R14和R15独立选自H、C1-C12烷基或芳基-(CH2)n-，
或R14和R15与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C3-C12碳环，
mor为吗啉基团，其任选被一个或多个选自下列的基团取代：F、C1、Br、I、-C(C1-C6烷基)2NR10R11、-(CR14R15)tNR10R11、-C(R14R15)nNR12C(＝Y)R10、-(CR14R15)nNR12S(O)2R10、-CH(OR10)R10、-(CR14R15)nOR10、-(CR14R15)nS(O)2R10、-(CR14R15)nS(O)2NR10R11、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-C(＝Y)NR12OR10、-C(＝O)NR12S(O)2R10、-C(＝O)NR12(CR14R15)mNR10R11、-NO2、-NHR12、-NR12C(＝Y)R11、-NR12C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12S(O)2R10、-NR12SO2NR10R11、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基；或其中所述C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基取代在所述吗啉的相邻碳原子上并且形成稠合的二环吗啉基；
其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、CF3、-NO2、氧代、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-(CR14R15)nNR10R11、-(CR14R15)nC(＝Y)NR10R11、-(CR14R15)nC(＝Y)OR10、-(CR14R15)nNR12SO2R10、-(CR14R15)nOR10、-(CR14R15)nR10、-(CR14R15)nSO2R10、-NR10R11、-NR12C(＝Y)R10、-NR12C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2R10、＝NR12、-OR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C3-C12碳环基、任选取代的C2-C20杂环基、任选取代的C6-C20芳基和任选取代的C1-C20杂芳基；
Y为O、S或NR12；
m为0、1、2、3、4、5或6；
n为1、2、3、4、5或6；以及
t为2、3、4、5或6。
式Ia至式Id化合物为区域异构体(regioisomer)，即不同在于噻吩并嘧啶(X＝硫)环系或呋喃并嘧啶(X＝氧)环系中原子X的位置。式Ia至式Id化合物的母体分子为：
噻吩并[3，2-d]嘧啶 噻吩并[2，3-d]嘧啶
呋喃并[3，2-d]嘧啶 呋喃并[2，3-d]嘧啶
本发明化合物由此包括每种4-吗啉代噻吩并嘧啶化合物和4-吗啉代呋喃并嘧啶化合物的两种区域异构体以及如本申请所述被R1、R2和R3取代的取代形式：
在某些实施方案中，mor选自以下结构：
其中波浪线表示与嘧啶环的4-位相连。
在某些实施方案中，R1为任选取代的苯基，其中苯基被一个或多个选自以下的基团取代：N-甲基甲酰胺基团、异丙基磺酰基氨基、甲基磺酰基、2-羟基-2-甲基丙酰胺基团、2-羟基丙酰胺基团、2-甲氧基乙酰胺基团、(丙-2-醇基团)磺酰基、2-氨基-2-甲基丙酰胺基团、2-氨基乙酰胺基团、2-羟基乙酰胺基团、甲基磺酰基氨基、2-(二甲基氨基)乙酰胺基团、氨基、乙酰基氨基、甲酰胺基团、(4-(甲基磺酰基)哌嗪子基)-甲基、(4-甲基哌嗪子基)-甲基、羟基甲基和甲氧基。
在某些实施方案中，R1为任选取代的吡啶基、任选取代的噻唑基、任选取代的异噁唑基、任选取代的噁二唑基或任选取代的嘧啶基。
在某些实施方案中，R1为-CH(CH3)NR10R11、-C(CH3)2NR10R11、-C(R14R15)NR12C(＝O)R10、-C(R14R15)NR12S(O)2R10、-C(＝O)NR10R11或-C(R14R15)OR10。
在某些实施方案中，R2为H或CH3。
在某些实施方案中，R3选自以下结构：
其中所述单环杂芳基任选被一个或多个选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-NR10R11、-OR10、-C(O)R10、-NR10C(O)R11、-N(C(O)R11)2、-NR10C(O)NR10R11、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11和C1-C12烷基。
在某些实施方案中，R3选自以下结构：
其中所述单环杂芳基任选被一个或多个选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-NR10R11、-OR10、-C(O)R10、-NR10C(O)R11、-N(C(O)R11)2、-NR10C(O)NR10R11、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11和C1-C12烷基。
在某些实施方案中，R3选自以下结构：
在某些实施方案中，所述单环杂芳基被一个或多个选自以下的基团取代：F、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-C(O)CH3、-NHC(O)CH3、-N(C(O)CH3)2、-NHC(O)NH2、-CO2H、-CHO、-CH2OH、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NH2和-CH3。
本发明的式Ia至式Id化合物可含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体及它们的混合物如外消旋混合物，形成了本发明的部分。
此外，本发明包括所有几何异构体和位置异构体。例如，若式Ia至式Id化合物含有双键或稠环，则顺式和反式形式以及其混合物都包括在本发明的范围内。单一的位置异构体和位置异构体的混合物也都在本发明的范围内。
在本申请所示的结构中，当任何具体手性原子的立体化学未指定时，则预期了所有立体异构体并且都包括在本发明的化合物中。当立体化学通过表示具体构型的实楔形线(solid wedge)或虚线来指定时，则所述立体异构体被如此指定和定义。
本发明化合物可按非溶剂化形式以及与可药用溶剂如水、乙醇等形成的溶剂化形式存在，预期的是本发明包括溶剂化形式和非溶剂化形式。
本发明化合物也可按不同的互变异构形式存在，并且所有这些形式都包括在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其除以下事实外与本申请所述的那些化合物相同：一个或多个原子被原子质量或质量数不同于天然常见原子质量或质量数的原子代替。预期所指定的任何具体原子或元素的所有同位素都包括在本发明化合物和其用途的范围内。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的本发明化合物(例如用3H和14C标记的那些化合物)可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚标记的(titiated)(3H)和碳-14(14C)同位素由于其易于制备及可检测性而是有用的。此外，用较重的同位素如氘(即2H)进行代替可得到由于较好的代谢稳定性(例如体内半衰期增加或剂量需求降低)而带来的某些治疗优点，因此在一些情况下可以是优选的。发射正电子的同位素如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描术(PET)研究以检查底物受体占领。同位素标记的本发明化合物通常可如下制备：按照与本申请下述方案和/或实施例中所披露类似的操作，用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
式Ia至式Id化合物的制备
式Ia至式Id的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶化合物可通过包括与化学领域所公知类似的方法在内的合成途径，特别是根据本申请所包含的描述来合成。原料通常可得自商业来源如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)或使用本领域技术人员公知的方法来容易地制备(例如通过通常在Louis F.Fieser andMary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，v.1-19，Wiley，N.Y.(1967-1999ed.)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin(包括增补)(也可通过Beilstein在线数据库得到)中描述的方法来制备)。
在某些实施方案中，式Ia至式Id的化合物可使用在制备噻吩、呋喃、嘧啶(US 6608053；US 6492383；US 6232320；US 6187777；US 3763156；US 3661908；US 3475429；US 5075305；US 2003/220365；GB 1393161；WO 93/13664)以及其它杂环(参见Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Editors Katritzky and Rees，Pergamon Press，1984)时所公知的操作来容易地制备。
式Ia至式Id的化合物可单一地制备或制备成包含至少2种，例如5至1,000种化合物，或10至100种化合物的化合物库。式Ia至式Id化合物的库可通过本领域技术人员已知的操作，使用溶液相化学方法或固相化学方法，通过组合的“***和混合”途径(combinatorial‘split and mix’approach)，或通过多平行合成(multiple parallel syntheses)来制备。因此，本发明的另一个方面提供了含有至少2种化合物或它们的可药用盐的化合物库。
出于说明的目的，方案1-7显示了制备本发明化合物及关键中间体的一般方法。有关单独反应步骤的更详细说明请参见下文的实施例章节。本领域技术人员应该理解的是，可使用其它合成途径来合成本发明化合物。尽管特定的原料和试剂描述在方案中并且在下文讨论，但可容易地用其它原料和试剂进行代替，从而提供多种衍生物和/或反应条件。此外，通过下文描述的方法制备的多种化合物可根据本公开使用本领域技术人员公知的常规化学方法来进一步修饰。
在制备式Ia至式Id化合物时，对中间体中的周边官能团(remotefunctionality)(例如伯胺或仲胺)进行保护可能是必要的。对所述保护的需要将随着远距离官能团的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBZ)和9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)。本领域技术人员容易地确定对所述保护的需要。有关保护基及其使用的一般描述请参见T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley&Sons，New York，1991。
方案1
方案1显示了分别从3-氨基噻吩-2-甲酸酯(X＝S)和3-氨基呋喃-2-甲酸酯(X＝O)试剂(即51)，以及从2-氨基噻吩-3-甲酸酯(X＝S)和2-氨基呋喃-3-甲酸酯(X＝O)试剂(即52)制备噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶中间体55和56的一般方法，其中X为O或S；Hal为Cl、Br或I；以及R1、R2和R10如就式Ia至式Id化合物或其前体或前药所定义的那样。
方案2
方案2显示了在有机溶剂中，在碱性条件下，用吗啉分别从二卤代噻吩并嘧啶和二卤代呋喃并嘧啶中间体57和58选择性置换4-卤素，从而制备2-卤素-4-吗啉代噻吩并嘧啶和2-卤素-4-吗啉代呋喃并嘧啶化合物59和60的一般方法，其中X为O或S；Hal为Cl、Br或I；以及R1和R2如就式Ia至式Id化合物或其前体或前药所定义的那样。
方案3
方案3显示了对2-卤素-4-吗啉代-6-氢噻吩并嘧啶和2-卤素-4-吗啉代-6-氢呋喃并嘧啶化合物61和62(其中R1为H)的6位进行衍生的一般方法。用锂化试剂处理61或62以除去6位质子，接着加入酰化试剂R10C(O)Z(其中Z为离去基，如卤化物基团、NHS酯基团(NHS ester)、羧酸酯基团或二烷基氨基)，得到2-卤素-4-吗啉代-6-酰基噻吩并嘧啶和2-卤素-4-吗啉代-6-酰基呋喃并嘧啶化合物63和64，其中X为O或S；Hal为Cl、Br或I；以及R2和R10如就式Ia至式Id化合物或其前体或前药所定义的那样。制备6-甲酰基化合物(R10＝H)的R10C(O)Z的实例是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
方案4
方案4显示了使2-卤素嘧啶中间体(65和66)与单环杂芳基硼酸(R15＝H)或单环杂芳基硼酸酯(R15＝烷基)试剂67进行苏楚基型偶联(Suzuki-typecoupling)以制备式Ia至式Id的2-单环杂芳基(MoHy)-4-吗啉代噻吩并嘧啶和4-吗啉代呋喃并嘧啶化合物(68和69)的一般方法，其中X为O或S；Hal为Cl、Br或I；以及R1和R2如就式Ia至式Id化合物或其前体或前药所定义的那样。有关苏楚基反应的综述请参见Miyaura et al.(1995)Chem.Rev.95：2457-2483；Suzuki，A.(1999)J.Organomet.Chem.576：147-168；Suzuki，A.inMetal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions，Diederich，F.，Stang，P.J.，Eds.，VCH，Weinheim，DE(1998)，pp 49-97。钯催化剂可以是典型用于苏楚基型交叉偶联(Suzuki-type cross-coupling)的任何催化剂，如PdCl2(PPh3)2(二(三苯基膦)二氯化钯(II))、Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯)、Pd(OAc)2(二乙酸钯)、PdCl2(dppf)-DCM((1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)-二氯甲烷)、Pd2(dba)3/Pt-Bu)3(Owens et al(2003)Bioorganic&Med.Chem.Letters13：4143-4145；Molander et al(2002)Organic Letters 4(11)：1867-1870；US6448433)。
方案5
方案5显示了合成炔71(其可用于制备化合物72和73的炔基化衍生物)的一般方法。炔丙胺71可如下制备：使炔丙基溴70与式R10R11NH的胺(其中R10和R11独立选自H、烷基、芳基和杂芳基，或R10和R11与它们所连接的氮一起形成杂环)在适当的碱(Cs2CO3等)的存在下发生反应。有关炔基胺(alkynyl amine)和相关合成的综述请参见Booker-Milburn，K.I.，Comprehensive Organic Functional Group Transformations(1995)，2：1039-1074；和Viehe，H.G.，(1967)Angew.Chem.，Int.Ed.Eng，6(9)：767-778。炔71可随后分别与中间体72(X2＝溴或碘)或73反应(通过Sonogashira偶联(Sonogashira coupling))，得到化合物74和75，其中X为O或S，以及R2和R3如就式Ia至式Id化合物或其前体或前药所定义的那样。
方案6
方案6显示了合成炔77(其可用于制备化合物72和73的炔基化衍生物)的一般方法。偕二烷基炔丙胺77可使用Zaragoza et al(2004)J.Med.Chem.，47：2833描述的方法来制备。根据方案6，偕二烷基氯化物76(R14和R15独立为甲基、乙基或其它烷基)可与式R10R11NH的胺(其中R10和R11独立选自H、烷基、芳基和杂芳基，或R10和R11与它们所连接的氮一起形成杂环)在CuCl和适当的碱(例如TEA等)的存在下发生反应，得到炔77。炔77可分别与中间体72或73反应(通过Sonogashira偶联)，得到化合物78和79，其中X为O或S，以及R2和R3如就式Ia至式Id化合物或其前体或前药所定义的那样。
方案7
方案7显示了合成炔81(其可用于制备化合物72和73的炔基化衍生物)的一般方法。丁-3-炔-1-胺81(其中R14和R15独立为H、烷基、芳基或杂芳基，或R14和R15与它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环)可如下制备：使用Olomucki M.et al(1960)Ann.Chim.5：845描述的方案，使炔80(LG＝甲苯磺酸酯基团(tosylate)或其它离去基)与式R10R11NH的胺(其中R10和R11独立选自H、烷基、芳基和杂芳基，或R10和R11与它们所连接的氮一起形成杂环)发生反应。根据就方案5和6所提供的描述，炔81可随后分别与中间体72或73反应(通过Sonogashira偶联)，得到化合物82和83，其中X为O或S，以及R2和R3如就式Ia至式Id化合物或其前体或前药所定义的那样。
分离方法
在制备本发明化合物的方法中，将反应产物彼此分离和/或与原料分离可能是有利的。通过本领域常见技术将每个步骤或多个步骤的期望产物分离和/或纯化(下文称为分离)至期望的同质程度(degree of homogeneity)。通常所述分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱。色谱可涉及任何数目的方法，包括例如反相和正相色谱；尺寸排阻(sizeexclusion)色谱；离子交换色谱；高压、中压和低压液相色谱方法和装置；小规模分析性色谱；模拟移动床(SMB)和制备性薄层或厚层色谱；以及小规模薄层和快速色谱技术。
另一类分离方法涉及用试剂处理混合物，选择所述试剂以通过使产物发生反应等而与期望的产物、未反应的原料结合或使得期望的产物、未反应的原料能够以其它方式分离。所述试剂包括吸附剂(adsorbent)或吸收剂(absorbent)，如活性炭、分子筛、离子交换介质等。可供选择地，所述试剂可以是酸(在碱性物质的情况下)，碱(在酸性物质的情况下)，结合试剂如抗体、结合蛋白，选择性螯合剂如冠醚，液/液离子交换试剂(liquid/liquid ionextraction reagent，LIX)等。
对适当的分离方法的选择取决于所涉及的物质的性质。例如，沸点和分子量(在蒸馏和升华中)、存在或不存在极性官能团(在色谱中)、物质在酸性和碱性介质中的稳定性(在多相萃取中)等。本领域技术人员应该使用最有可能实现所期望分离的技术。
可通过本领域技术人员公知的方法，例如通过色谱和/或分级结晶，基于非对映异构体的物理化学差异，将非对映异构体的混合物分离为其单独的非对映异构体。对映异构体可如下分离：通过使对映异构体的混合物与适当的光学活性化合物(例如手性助剂，如手性醇或Mosher酰氯(Mosher’sacid chloride))反应，将对映异构体的混合物转化为非对映异构体的混合物，分离非对映异构体，然后将单独的非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映异构体。此外，一些本发明化合物可能是阻转异构体(例如取代的联芳(biaryl))并视为本发明的部分。对映异构体也可使用手性HPLC柱来分离。
单一的立体异构体，例如基本上不含其立体异构体的对映异构体，可如下得到：通过诸如形成非对映异构体那样的方法，使用光学活性拆分试剂来拆分外消旋混合物(Eliel，E.and Wilen，S.“Stereochemistry of OrganicCompounds，”John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113(3)：283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可通过任何合适的方法来分离和拆析，所述方法包括(1)与手性化合物形成离子性非对映异构的盐，然后通过分级结晶或其它方法来分离；(2)与手性衍生试剂形成非对映异构的化合物，分离所述非对映异构体，然后转化为纯的立体异构体；以及(3)在手性条件下对基本上纯的或富集的立体异构体进行直接分离。参见“Drug Stereochemistry，Analytical Methods andPharmacology，”Irving W.Wainer，Ed.，Marcel Dekker，Inc.，New York(1993)。
在方法(1)的情况下，非对映异构的盐可如下形成：使对映异构体纯的手性碱如马钱子碱(brucine)、奎宁、麻黄碱、番木鳖碱(strychnine)、α-甲基-β-苯基乙胺(***(amphetamine))等与带有酸性官能团(如羧酸和磺酸)的不对称化合物反应。可通过分级结晶或离子色谱来促使非对映异构的盐分离。对于分离氨基化合物的光学异构体而言，手性羧酸或磺酸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸的加入可引起非对映异构的盐的形成。
可供选择地，通过方法(2)，使待拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应，形成一对非对映异构体(E.and Wilen，S.“Stereochemistry ofOrganic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，1994，p.322)。非对映异构的化合物可如下形成：使不对称的化合物与对映异构体纯的手性衍生试剂如薄荷基衍生物反应，接着分离非对映异构体，然后水解，得到纯的或富集的对映异构体。确定光学纯度的方法涉及制备外消旋混合物的手性酯，如在碱的存在下制备薄荷基酯例如(-)氯甲酸薄荷基酯，Mosher酯，或乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基酯(Jacob III.J.Org.Chem.(1982)47：4165)，然后就两种阻转异构的对映异构体或非对映异构体的存在而分析1H NMR光谱。阻转异构化合物的稳定非对映异构体可通过正相和反相色谱按照分离阻转异构的萘基-异喹啉的方法(WO 96/15111)来分离和拆析。通过方法(3)，两种对映异构体的外消旋混合物可通过使用手性固定相的色谱来分离(“ChiralLiquid Chromatography”(1989)W.J.Lough，Ed.，Chapman and Hall，New York；Okamoto，J.Chromatogr.，(1990)513：375-378)。富集的或纯化的对映异构体可通过用于辨别带有不对称碳原子的其它手性分子的方法(如旋光性或圆二色性)来辨别。
生物学评价
可通过多种直接和间接的检测方法来确定式Ia至式Id的化合物对PI3激酶活性的活性。针对本申请描述的某些示例性化合物的PI3K结合活性(实施例460)和体外抗肿瘤细胞活性(实施例461)而对这些化合物进行了测定。PI3K结合活性的范围小于1nM(纳摩尔浓度)至约10μM(微摩尔浓度)。本发明的某些示例性化合物具有小于10nM的PI3K结合活性IC50值。本发明的某些化合物具有小于100nM的基于肿瘤细胞的活性IC50值。
式Ia至式Id的示例性化合物的细胞毒性或抑制细胞活性如下测量：在细胞培养基中建立增殖性哺乳动物肿瘤细胞系，加入式Ia至式Id化合物，将细胞培养约6小时至约5天的一段时间，然后测量细胞存活力(实施例461)。基于细胞的体外测定用于测量存活力即增殖(IC50)、细胞毒性(EC50)和对细胞凋亡的诱导(胱天蛋白酶活化)。
式Ia至式Id的示例性化合物的体外效能通过细胞增殖测定即CellTiter-
发光细胞存活力测定(Luminescent Cell Viability Assay)(购于Promega Corp.，Madison，WI)来测量(实施例461)。这种均质测定(homogeneous assay)方法基于鞘翅目萤光素酶(Coleoptera luciferase)的重组表达(US 5583024；US 5674713；US 5700670)，并且基于对存在的ATP(代谢活性细胞的一种指示剂)进行定量来确定培养物中存活细胞的数目(Crouch et al(1993)J.Immunol.Meth.160：81-88；US 6602677)。Cell Titer-
测定在96或384孔板中进行，使其接受自动化高通量筛选(HTS)(Cree etal(1995)AntiCancer Drugs 6：398-404)。所述均质测定操作涉及将单一的试剂(CellTiter-
Reagent)直接加到在补充有血清的培养基中培养的细胞中。不需要洗涤细胞，不需要除去培养基，以及不需要多次移液步骤。加入试剂并混合后，在10分钟内***检测到在384孔板中少至15个细胞/孔。
均质“加入-混合-测量”模式(homogeneous“add-mix-measure”format)引起细胞溶解，并且产生与存在的ATP量成比例的发光信号。ATP的量直接与培养物中存在的细胞数目成比例。CellTiter-
测定产生由萤光素酶反应所引起的“辉光型(glow-type)”发光信号，所述发光信号具有通常大于五小时的半衰期，这取决于细胞类型和所用的培养基。以相对发光单位(relativeluminescence unit，RLU)反映存活细胞。底物即甲虫萤光素(Beetle Luciferin)通过重组萤火虫萤光素酶来氧化脱羧，其中伴随有ATP向AMP的转化以及光子的产生。延长的半衰期消除了对使用试剂注射器的需要并且为多块板的连续或间歇模式处理提供了灵活性。这种细胞增殖测定可与各种多孔板如96或384孔板一起使用。数据可通过发光计或CCD照相成像装置来记录。将发光产量(luminescence output)表示为随时间测量的相对光单位(RLU)。
式Ia至式Id的示例性化合物的抗增殖作用通过对几种肿瘤细胞系(包括PC3、Detroit 562和MDAMB361.1)进行的CellTiter-测定(实施例461)来测量。确定所测试化合物的EC50值。体外细胞效能活性的范围为约100nM至约10μM。
通过以下测定来测量某些示例性化合物的某些ADME特性，所述测定包括Caco-2透过性(Caco-2Permeability)(实施例462)、肝细胞清除率(Hepatocyte Clearance)(实施例463)、细胞色素P450抑制(Cytochrome P450Inhibition)(实施例464)、细胞色素P450诱导(Cytochrome P450Induction)(实施例465)、血浆蛋白结合(Plasma Protein Binding)(实施例466)和hERG通道阻滞(hERG channel blockage)(实施例467)。
表1中编号101-397和表2中编号398-546的式Ia至式Id的示例性化合物(它们根据本发明的方法来制备)具有表1和表2中的以下结构及其相应名称(ChemDraw Ultra，Version 9.0.1，CambridgeSoft Corp.，Cambridge，MA)。
表1
表2
式Ia至式Id化合物的给药
本发明化合物可通过适于待治疗病症的任何途径来给药。合适的途径包括口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、经皮、直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、***、腹膜内、肺内和鼻内。对于局部免疫抑制性治疗而言，所述化合物可通过损伤区给药(包括灌注或在移植前使移植物与抑制剂接触)来给药。应该理解的是，优选的途径可随例如受体的情况而变化。当所述化合物口服给药时，可将其与可药用载体或赋形剂一起配制成丸剂、胶囊剂、片剂等。当所述化合物肠胃外给药时，如下文详述可将其与可药用肠胃外媒介物一起配制，并且配制成单位剂量可注射形式。
治疗人类患者的剂量可为约10mg至约1000mg的式Ia至式Id化合物。典型的剂量可为约100mg至约300mg的所述化合物。剂量可每日给药一次(QID)、每日给药两次(BID)或更频繁地给药，这取决于具体化合物的药物代谢动力学性质和药效学性质，包括具体化合物的吸收、分布、代谢和***。此外，毒性因素可影响剂量和给药方案。当口服给药时，丸剂、胶囊剂或片剂可每日服用，或频率更低地每隔一段特定时间来服用。所述方案可重复多个治疗周期。
用式Ia至式Id化合物进行治疗的方法
本发明化合物可用于治疗疾病、病症和/或障碍，包括但不限于以脂类激酶如PI3激酶的过度表达为特征的那些疾病、病症和/或障碍。因此，本发明的另一个方面包括对可通过抑制脂类激酶(包括PI3)来预防或治疗的疾病或病症进行预防或治疗的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向需要所述预防或治疗的哺乳动物给药治疗有效量的式Ia至式Id化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、可药用盐或前药。
可根据本发明的方法在患者中治疗的疾病和病症包括但不限于癌症、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病、阿尔兹海默病、囊性纤维化病、病毒疾病、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、***反应性疾病、炎症、神经障碍、激素相关疾病、与器官移植相关的病症、免疫缺陷性病症、破坏性骨疾病、过度增殖性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病症、凝血酶诱导的血小板聚集、慢性髓细胞性白血病(CML)、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病症和CNS病症。在一个实施方案中，人类患者用式Ia至式Id的化合物和可药用载体、辅料或媒介物来治疗，其中所述式Ia至式Id的化合物以能够可检测地抑制PI3激酶活性的量存在。
可根据本发明的方法治疗的癌症包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、子***、***癌、睾丸癌、生殖泌尿道(genitourinary tract)癌、食管癌、喉(larynx)癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤(neuroblastoma)、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤(keratoacanthoma)、肺癌、表皮样癌(epidermoid carcinoma)、大细胞癌(large cell carcinoma)、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌(small cellcarcinoma)、肺腺癌(lung adenocarcinoma)、骨癌、结肠癌、腺瘤(adenoma)、胰腺癌、腺癌(adenocarcinoma)、甲状腺癌、滤泡性癌(follicular carcinoma)、未分化癌(undifferentiated carcinoma)、***状癌、***瘤(seminoma)、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌(liver carcinoma)和胆道癌、肾癌(kidneycarcinoma)、骨髓样病症(myeloid disorder)、淋巴样病症(lymphoid disorder)、毛细胞癌、口腔癌和咽(口部)癌、唇癌、舌癌、口腔(mouth)癌、咽癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经***癌以及霍奇金病(Hodgkin’s)和白血病。
可根据本发明的方法治疗的心血管疾病包括但不限于再狭窄、心脏肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞和充血性心力衰竭。
可根据本发明的方法治疗的神经变性疾病包括但不限于阿尔兹海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、亨廷顿病和脑缺血以及由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性和缺氧引起的神经变性疾病。
可根据本发明的方法治疗的炎症性疾病包括但不限于类风湿性关节炎、牛皮癣、接触性皮炎和迟发型超敏反应。
本发明的另一个方面提供了本发明化合物，其用于在患有本申请描述的疾病或病症的哺乳动物(例如人类)中治疗所述疾病或病症。本发明还提供了本发明化合物在制备用于在患有本申请描述的疾病和病症的温血动物(如哺乳动物，例如人类)中治疗所述疾病和病症的药物中的用途。
药物制剂
为了使用本发明化合物用于对哺乳动物(包括人类)进行治疗性处置(包括预防性处置)，通常根据标准药学实践将其配制为药物组合物。本发明的这个方面提供了药物组合物，其包含本发明化合物，以及结合有可药用稀释剂或载体。
典型的制剂通过将本发明化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的，并且包括以下物质：如碳水化合物、蜡、水溶性聚合物和/或可溶胀聚合物(swellable polymer)、亲水性物质或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等。所用的具体的载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明化合物的方式和目的。通常基于本领域技术人员认为给予哺乳动物是安全的溶剂(GRAS)来选择溶剂。一般而言，安全溶剂为无毒性含水溶剂如水和可在水中溶解或混溶的其它无毒性溶剂。合适的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG300)等及它们的混合物。所述制剂还可包含以下物质中的一种或多种：缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂(opaquing agent)、助流剂、加工助剂(processing aid)、着色剂、增甜剂、芳香剂、矫味剂和提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)优质外观或辅助药物产品(即药品)制备的其它已知添加剂。
所述制剂可使用常规溶解和混合操作来制备。例如，将大量(bulk)药物物质(即本发明化合物或所述化合物的稳定形式(例如与环糊精衍生物或其它已知复合剂(complexation agent)在一起的复合物))在一种或多种上述赋形剂的存在下溶于合适的溶剂中。通常将本发明化合物配制成药物剂型以提供可容易控制的药物剂量且使患者能够依从所给出的方案。
取决于用于给药药物的方法，用于应用的药物组合物(或制剂)可按多种方式来包装。一般地，用于分配的制品包括容器，所述容器已在其中放置有适当形式的药物制剂。合适的容器是本领域技术人员公知的，并且包括以下容器：如瓶(塑料瓶和玻璃瓶)、小袋(sachet)、安瓿、塑料袋、金属圆筒等。所述容器还可包括防止不慎接触包装内含物的防篡改装置(tamper-proofassemblage)。此外，所述容器已在其上设置有描述容器内含物的标签。所述标签还可包括适当的注意事项。
可制备本发明化合物的药物制剂用于多种给药途径和类型。例如，具有所期望纯度的式Ia至式Id化合物可任选与可药用稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂混合(Remington’s Pharmaceutical Sciences(1980)16th edition，Osol，A.Ed.)，呈冻干制剂、研细粉末剂或含水溶液剂的形式。配制可如下进行：在环境温度在适当的pH以及在所期望的纯度与生理学可接受的载体(即在所用剂量和浓度时对受体是无毒性的载体)混合。所述制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物的浓度，但范围可为约3至约8。在乙酸盐缓冲液中的pH为5的制剂是合适的实施方案。
用于本申请的本发明化合物优选是无菌的。具体地，用于体内给药的制剂必须是无菌的。这样的灭菌通过经过无菌滤膜过滤来容易地实现。
所述化合物通常可按固体组合物、冻干制剂或含水溶液剂的形式贮存。
本发明的药物组合物将按照这样一种方式即与良好医药实践相一致的量、浓度、时间安排、过程、媒介物和给药途径来配制、确定剂量和给药。在此背景下考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床情况、病症的原因、药物的递送位点、给药的方法、给药的时间安排和医药实践者已知的其它因素。待给药的所述化合物的“治疗有效量”将取决于所考虑的这些因素，并且是预防、改善或治疗凝血因子所介导的病症所需要的最小量。所述量优选低于对宿主具有毒性或使得宿主显著更易于出血的量。
作为一般建议，肠胃外给药的抑制剂的最初药物有效量在每剂中可为约0.01-100mg/kg，即约0.1至20mg/kg患者体重/日，其中所使用的化合物的典型最初范围为0.3至15mg/kg/日。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所用的剂量和浓度时对受体是无毒性的，并且包括缓冲剂，如磷酸盐、枸橼酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸(methionine)；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；六甲氯铵(hexamethonium chloride)；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚(resorcinol)；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；形成盐的抗衡离子，如钠；金属复合物(metal complex)(例如Zn-蛋白质复合物(Zn-protein complex))；和/或非离子型表面活性剂，如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。所述活性药物成分还可包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合而制备的微囊中，例如在胶体药物递送***(例如脂质体、白蛋白微球、微乳、纳米粒和纳米囊)中或在***液(macroemulsion)中分别为羟甲基纤维素或明胶微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊。所述技术披露在Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition，Osol，A.Ed.(1980)中。
可制备式Ia至式Id化合物的持续释放制剂。持续释放制剂的合适实例包括固态疏水性聚合物的半透性基质，其含有Ia-d化合物，所述基质以成形制品的形式(例如膜或微囊)存在。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(美国专利3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-羟乙酸共聚物如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-羟乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林构成的可注射微球)和聚D-(-)-3-羟基丁酸。
所述制剂包括适于本申请详述的给药途径的那些制剂。所述制剂可适宜地以单位剂量形式存在并可通过药学领域公知的任何方法来制备。技术和制剂通常参见Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)。所述方法包括使活性成分与构成一种或多种助剂(accessoryingredient)的载体混合的步骤。所述制剂通常如下制备：使活性成分与液态载体或微细分散的固态载体或与这两种载体均匀和密切地混合，然后必要时，对产品进行成形。
适于口服给药的式Ia至式Id化合物的制剂可制备成离散的单位，如各自含有预定量的式Ia至式Id化合物的丸剂、胶囊剂、扁囊剂或片剂。
压制片可如下制备：在合适的机器中对活性成分进行压制，所述活性成分呈自由流动的形式，如粉末或颗粒，其任选混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。模制片可如下制备：在合适的机器中对用惰性液态稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物进行模制。可任选对片剂进行包衣或压痕，并任选进行配制以提供活性成分从所述片剂中的缓慢或控制释放。
可制备片剂、含片(troche)、锭剂、水性混悬剂或油性混悬剂、可分散粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂例如明胶胶囊、糖浆剂或酏剂，用于口服。预期用于口服的式Ia至式Id化合物的制剂可根据制备药物组合物领域已知的任何方法来制备，并且所述组合物可含有一种或多种物质，包括增甜剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。含有与适于制备片剂的无毒性生理学可接受的赋形剂混合在一起的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂(granulating agent)和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或***胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可不包衣或可通过已知技术(包括微囊化)来包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，由此提供历时较长时间的持续作用。例如，可使用时间延迟物质，如单独的或与蜡在一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
对于治疗眼部或其它外部组织如嘴和皮肤而言，所述制剂优选以局部软膏剂(ointment)或乳膏剂(cream)的形式施用，其含有的活性成分(或多种活性成分)的量为例如0.075至20％w/w。当配制成软膏剂时，所述活性成分可与石蜡性或水混溶性软膏基质一起使用。可供选择地，所述活性成分可与水包油型乳膏基质一起配制成乳膏剂。
当需要时，乳膏基质的水相可包括多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇，如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及它们的混合物。局部制剂可期望包括促进活性成分通过皮肤或其它作用区域吸收或渗透的化合物。所述皮肤渗透促进剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。
本发明的乳剂的油相可由已知成分以已知方式构成。尽管所述相可仅包含乳化剂，但期望其包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂与作为稳定剂的亲脂性乳化剂包括在一起。还优选的是包括油和脂肪两者。一起地，含有或不含有稳定剂(或多种稳定剂)的乳化剂(或多种乳化剂)构成了所谓的乳化蜡(emulsifying wax)，并且所述蜡与油和脂肪一起构成了形成软膏制剂的油性分散相的所谓的乳化软膏基质。适用于本发明制剂的乳化剂和乳剂稳定剂包括
60、
80、十八烷基醇/十六烷基醇(cetostearyl alcohol)、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
式Ia至式Id化合物的水性混悬剂含有与适于制备水性混悬剂的赋形剂混合在一起的活性物质。所述赋形剂包括助悬剂，如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和***胶；以及分散剂或润湿剂，如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七亚乙氧基十六烷基醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、氧化乙烯与从脂肪酸和己糖醇酐(hexitolanhydride)衍生的偏酯(partial ester)的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate))。所述水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种增甜剂如蔗糖或糖精。
式Ia至式Id化合物的药物组合物可呈无菌可注射制剂如无菌可注射水性或油性混悬剂的形式。所述混悬剂可根据本领域已知方法使用上文已提及的那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，如在1，3-丁二醇中的溶液剂，或制备成冻干粉末剂。可使用的可接受媒介物和溶剂包括水、林格溶液(Ringer’s solution)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油(sterile fixed oil)通常可用作溶剂或助悬介质。出于此目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样可用于制备注射剂。
可与载体物质组合以制备单一剂量形式的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和具体的给药模式而变化。例如，意在用于口服给药于人类的定时释放制剂(time-release formulation)可含有约1至1000mg活性物质，以及混合有适当和适宜量的载体物质，所述载体物质可占总组合物的约5至约95％(重量：重量)。可制备所述药物组合物以提供可容易测量的给药量。例如，意在用于静脉内输注的水性溶液剂在每毫升溶液中可含有约3至500μg活性成分，从而可出现速率为约30mL/hr的合适体积的输注。
适于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得所述制剂与所预期受体的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可包括助悬剂和增稠剂。
适于局部给药至眼部的制剂还包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体(尤其是用于活性成分的含水溶剂)中。存在于所述制剂中的活性成分的浓度优选为约0.5至20％w/w，例如约0.5至10％w/w，例如约1.5％w/w。
适于在口内局部给药的制剂包括糖锭(lozenge)，其含有处于矫味基质(通常是蔗糖和***胶或西黄蓍胶)中的活性成分；锭剂(pastille)，其含有处于惰性基质(如明胶和甘油，或蔗糖和***胶)中的活性成分；以及口腔清洗剂(mouthwash)，其包含处于合适液态载体中的活性成分。
适于直肠给药的制剂可按含有合适基质(其包含例如可可脂或水杨酸酯)的栓剂的形式存在。
适于肺内或经鼻给药的制剂具有例如范围为0.1至500微米的粒度(包括范围为0.1至500微米的、增量微米数为例如0.5、1、30、35微米等的粒度)，其通过经鼻道快速吸入来给药或通过经口吸入来给药，以便到达肺泡囊(alveolar sacs)。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液剂。适于气雾给药或干粉给药的制剂可根据常规方法来制备，并可与其它治疗药物(如迄今用于预防或治疗下文所述病症的化合物)一起递送。
适于***给药的制剂可按***栓剂、棉塞(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式存在，这些制剂除了活性成分外还含有本领域已知是适当的载体。
所述制剂可包装在单位剂量容器或多剂量容器例如密封的安瓿或小瓶中，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要恰在使用前加入无菌液态载体例如水用于注射。现用现配的注射溶液剂和混悬剂(extemporaneousinjection solution and suspension)从前述种类的无菌粉末剂、颗粒剂和片剂来制备。优选的单位剂量制剂是含有本申请上文所述的日剂量或单位日亚剂量(unit daily sub-dose)或其适当分数的活性成分的那些制剂。
本发明还提供了兽用组合物(veterinary composition)，由此其含有上文定义的至少一种活性成分以及兽用载体。兽用载体是可用于给药所述组合物这一目的物质，并可为固态、液态或气态物质，这些物质在兽医领域中要么是惰性的要么是可接受的，并且与所述活性成分是相容的。这些兽用组合可通过肠胃外、口服或任何其它期望的途径来给药。
联合治疗
式Ia至式Id的化合物可单独使用或与其它治疗药物联用，用于治疗本申请描述的疾病或病症，如过度增殖性病症(例如癌症)。在某些实施方案中，式Ia至式Id的化合物与具有抗过度增殖性质或可用于治疗过度增殖性病症(例如癌症)的第二化合物在药物组合制剂中联用或在作为联合治疗的给药方案中联用。所述药物组合制剂或给药方案中的第二化合物优选具有针对式Ia至式Id化合物的补充活性，由此它们不彼此不利地影响。存在于组合中的所述化合物的量适宜地为对于所预期的目的是有效的量。在一个实施方案中，本发明的组合物包含式Ia至式Id的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、可药用盐或前药以及本申请描述的化学治疗药物。
所述联合治疗可按同时方案或先后方案的形式来给药。当先后给药时，所述组合可在两次或更多次给药中来给药。联合给药包括使用分开的制剂或单一的药物制剂来同时给药，和以任一顺序相继给药，其中优选的是有一段时间两种(或所有)活性药物同时发挥它们的生物活性。
任何上述同时给药的药物的合适剂量是目前所用的那些剂量，并且由于新鉴定的药物和其它化学治疗药物或治疗的联合作用(协同作用)，所述剂量可降低。
联合治疗可提供“协同作用(synergy)”及证实是“具有协同作用的(synergistic)”，即当活性成分一起使用时实现的作用大于分别使用这些化合物所得到的作用的总和。当活性成分(1)在所组合的单位剂量制剂中同时配制以及同时给药或递送；(2)以分开制剂的形式交替或平行递送；或(3)通过一些其它方案给药时，可达到协同作用。当在交替治疗中递送时，当化合物例如通过在分开注射器中的不同注射剂、分开的丸剂或胶囊剂或分开的输注剂来先后给药或递送时，可得到协同作用。一般而言，在交替治疗期间，将有效剂量的各种活性成分先后(即顺次)给药，而在联合治疗中，将有效剂量的两种或更多种活性成分一起给药。
在抗癌治疗的具体实施方案中，式Ia至式Id的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、可药用盐或前药可与其它化学治疗药物、激素药物或抗体药物(例如本申请描述的那些药物)联用，以及与外科治疗和放射治疗联用。本发明的联合治疗由此包括给药至少一种式Ia至式Id的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、可药用盐或前药，以及使用至少一种其它癌症治疗方法。可对式Ia至式Id化合物(或多种式Ia至式Id化合物)和其它具有药物活性的化学治疗药物(或多种化学治疗药物)的量和相关的给药时间安排进行选择，以便实现所期望的联合治疗作用。
式Ia至式Id化合物的代谢物
本申请描述的式Ia至式Id的体内代谢产物也落在本发明的范围内。所述产物可源于例如对所给药的化合物进行的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶法裂解等。因此，本发明包括式Ia至式Id化合物的代谢物，包括通过以下方法产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。
代谢产物通常如下鉴定：制备本发明化合物的放射性标记的(例如14C或3H)同位素，将其以可检测的剂量(例如大于约0.5mg/kg)经肠胃外给药至动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴，或给药至人类，允许足以发生代谢的时间(通常约30秒至30小时)，然后从尿、血液或其它生物样品中分离其转化产物。这些产物是容易分离的，这是因为对它们进行了标记(其它产物通过使用能够与代谢物中存活的抗原表位结合的抗体来分离)。代谢物的结构以常规方式例如通过MS、LC/MS或NMR分析来确定。一般而言，对代谢物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方式来进行。所述代谢产物，只要它们不是在体内另外存在的，就可用于对本发明化合物的治疗给药进行诊断性测定。
式Ia至式Id化合物的前药
除了式Ia至式Id化合物之外，本发明还包括所述化合物的可药用前药。前药包括这样的化合物，其中一个氨基酸残基或具有两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键与本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价相连。所述氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号指定的20种天然存在的氨基酸，还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、γ-羧基谷氨酸、马尿酸(hippuric acid)、八氢吲哚-2-羧酸、抑制素(statine)、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、青霉胺、鸟氨酸(ornithine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸(norvaline)、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸(citrulline)、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基-丙氨酸、对苯甲酰基苯基丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸(sarcosine)、蛋氨酸砜(methionine sulfone)和叔丁基甘氨酸。
本发明还包括另外类型的前药。例如，式Ia至式Id化合物的游离羧基可衍生为酰胺或烷基酯。作为另一个实例，包含游离羟基的本发明化合物可通过将羟基转化为以下基团而衍生为前药，所述基团例如但不限于Advanced Drug Delivery Reviews，(1996)19：115中概述的磷酸酯基团、半琥珀酸酯基团、二甲基氨基乙酸酯基团或磷酰基氧基甲基氧基羰基。本发明也包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，例如羟基的碳酸酯前药、羟基的磺酸酯和羟基的硫酸酯。本发明也包括将羟基衍生为(酰基氧基)甲基醚和(酰基氧基)乙基醚，其中所述酰基可以是任选被包括但不限于醚官能团、胺官能团和羧酸官能团的基团取代的烷基酯基团，或其中所述酰基是如上所述的氨基酸酯基团。这种类型的前药描述在J.Med.Chem.，(1996)，39：10中。更具体的实例包括用以下基团替代醇基团中的氢原子，所述基团例如(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基(succinoyl)、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基(其中α-氨基酰基各自独立选自天然存在的L-氨基酸)、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(所述糖基是从碳水化合物的半缩醛形式中除去羟基而得到的)。
前药衍生物的另外实例参见例如a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，edited by K.Widder，et al.(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Designand Development，edited by Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter 5“Design and Application ofProdrugs，”by H.Bundgaard p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard，et al.，Journal ofPharmaceutical Sciences，77：285(1988)；以及e)N.Kakeya，etal.，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)，在此将每篇文献具体引入作为参考。
制品
本发明的另一个实施方案提供了包含可用于治疗上文描述的疾病和病症的物质的制品或“试剂盒(kit)”。在一个实施方案中，所述试剂盒包含容器，所述容器包含式Ia至式Id的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、可药用盐或前药。所述试剂盒还可包含在容器上或与容器相关的标签或包装说明书。术语“包装说明书”用来指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或注意事项的信息，这些信息涉及所述治疗产品的使用。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、发泡包装(blister pack)等。容器可从多种材料(如玻璃或塑料)来形成。容器可容纳有效治疗所述病症的式Ia至式Id化合物或其制剂，并可具有无菌入口(例如容器可为静脉内溶液剂的袋或具有可被皮下注射针头刺穿的塞的小瓶)。组合物中的至少一种活性药物是式Ia至式Id的化合物。所述标签或包装说明书指示所述组合物可用于治疗所选择的病症如癌症。此外，所述标签或包装说明书可指示有待治疗的患者是患有病症如过度增殖性病症、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经创伤性疾病或事件的患者。在一个实施方案中，所述标签或包装说明书指示包含式Ia至式Id化合物的组合物可用于治疗起因于异常细胞生长的病症。所述标签或包装说明书还可指示所述组合物可用于治疗其它病症。可供选择地或另外地，所述制品还可包含第二容器，所述第二容器包含可药用缓冲液，如抑菌性注射用水(bacteriostatic water for injection，BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格溶液和右旋糖溶液。其还可包括基于商业立场和用户立场而期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。
所述试剂盒还可包含有关给药式Ia至式Id化合物以及第二药物制剂(如果存在)的指导。例如，若所述试剂盒包含第一组合物(其含有式Ia至式Id的化合物)和第二药物制剂，则所述试剂盒还可包含有关将第一和第二药物组合物同时、先后或分开给予需要其的患者的指导。
在另一个实施方案中，所述试剂盒适于递送式Ia至式Id化合物的固态口服形式，如片剂或胶囊剂。这样的试剂盒优选包括多个单位剂量。所述试剂盒可包括具有有关其预期用途的给药方法的卡片。这样的试剂盒的实例是“发泡包装”。发泡包装在包装工业中是公知的，并且广泛用于包装药物单位剂量形式。当需要时，可提供记忆辅助件，其例如呈数字、字母或其它标记的形式，或带有日历***件，其指定在治疗时间表中可给药的那些天。
根据一个实施方案，试剂盒可包含(a)在其中含有式Ia至式Id化合物的第一容器；以及任选的(b)在其中含有第二药物制剂的第二容器，其中所述第二药物制剂包含具有抗过度增殖活性的第二化合物。可供选择地或另外地，所述试剂盒还可包含第三容器，其包含可药用缓冲液，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格溶液和右旋糖溶液。其还可包括基于商业立场和用户立场而期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。
在所述试剂盒包含式Ia至式Id的组合物和第二治疗药物的某些其它实施方案中，所述试剂盒可包含用于容纳分开的组合物的容器如分开的瓶或分开的箔包装(foil packet)，然而分开的组合物还可容纳在单一的未分开的容器中。典型地，所述试剂盒包含有关给药分开的组分的指导。当分开的组分优选以不同的剂型(例如口服和肠胃外)给药，以不同的剂量间隔给药时，或当逐渐增加所述组合中各组分的剂量是开具处方的医师所期望的时，所述试剂盒形式是特别有利的。
一般制备操作
一般操作A苏楚基偶联(Suzuki Coupling)：
苏楚基型偶联反应可用于将单环杂芳基连接在嘧啶环的2位(参见方案4)。一般地，取代的2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶5或取代的2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶6可与1.5当量5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺7混合，然后溶于3当量碳酸钠或碳酸钾的1摩尔浓度水溶液和等体积的乙腈中。加入催化量的或更多的低价钯试剂，如二(三苯基膦)二氯化钯(II)。多种硼酸或硼酸酯可用于替代所指示的频哪醇硼酸酯。还可供选择地，嘧啶-2-胺中的氮可例如被四氢吡喃基保护。在一些情况下，乙酸钾用于替代碳酸钠以调节水层的pH。然后将反应混合物在压力下在Biotage Optimizer微波反应器(Biotage，Inc.)中加热例如至约100-150℃并保持10至30分钟。内含物用乙酸乙酯或另一种有机溶剂萃取。蒸发有机层后，产物8或9可在硅胶上或经反相HPLC纯化。
一般操作B-1 酰胺偶联：
4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸13或4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸14用1.5当量HATU(O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
六氟磷酸盐)、3当量烷基胺(R-NH2)和3当量DIPEA(二异丙基乙胺)在DMF(二甲基甲酰胺)中处理至约0.1M浓度。对反应混合物进行搅拌直到反应结束，然后在乙酸乙酯中用饱和碳酸氢钠溶液萃取一次。有机层干燥，过滤并浓缩，得到粗的中间体。该中间体经反相HPLC纯化，得到产物15或16。
一般操作B-2 酰胺偶联：
将2-氯-4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶或2-氯-4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶用1.5当量HATU、3当量羧酸(RCO2H)和3当量DIPEA在DMF中处理至约0.1M浓度。对反应混合物进行搅拌直到反应结束，然后在乙酸乙酯中用饱和碳酸氢钠溶液萃取一次。有机层干燥，过滤并浓缩，得到粗的中间体。
一般操作B-3 还原氨化：
将2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10或2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛在二氯乙烷中溶解至0.2M浓度。向该溶液中加入1.5至2.0当量胺(R1R2NH)、10当量原甲酸三甲酯和1当量乙酸。将混合物搅拌2-6小时，然后加入1.5当量三乙酰氧基硼氢化钠。搅拌12至16小时后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，然后用乙酸乙酯萃取几次。该中间体要么在硅胶上纯化，要么以粗制形式用于下一步反应。
一般操作B-4 还原氨化和酰化：
向2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(2.0g)于50mL甲苯和50mLTHF(四氢呋喃)中的溶液中加入20mL 40％甲胺于H2O中的溶液。将反应混合物在室温在N2下搅拌24小时。真空除去溶剂，将残余物溶于50mLMeOH(甲醇)和50mL THF中，然后滴加NaBH4。将该反应混合物在室温在N2下搅拌24小时，经LCMS证实反应结束。真空除去溶剂，粗产物经快速色谱(EtOAc(乙酸乙酯)/EtOH(乙醇))纯化，得到1.12g(2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺(53％收率)。MS(Q1)300(M+)。
向冷却至0℃的0.25至0.40M(2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺于DCM(二氯甲烷)中的溶液中加入1.5当量TEA(三乙胺)，接着滴加1至1.5当量稀释于DCM中的烷基酰氯或烷基磺酰氯或芳基酰氯或芳基磺酰氯。将反应混合物在环境温度搅拌，然后经LC/MS监测反应完成情况。反应完成后，将反应混合物体积用DCM增加，然后向溶液中加入稀的碳酸氢钠水溶液。分离有机层和水层。最后，有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。干燥的有机溶液真空浓缩，然后经硅胶色谱纯化，得到酰化的化合物，包括N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺(乙酰氯，68％收率，MS(Q1)390.1(M+))、N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基吡啶-3-甲酰胺(吡啶-3-甲酰氯，50％收率，MS(Q1)404(M+))和N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(苯甲酰氯，25％收率，MS(Q1)403(M+))，或得到磺酸化的化合物，包括(2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)甲胺(甲磺酰氯，56％收率，MS(Q1)300(M+))。
将2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(2.0g)溶于50mL甲苯和50mL THF中，接着加入20mL 40％甲胺于H2O中的溶液。反应混合物在室温在N2下搅拌24小时。真空除去溶剂，将残余物溶于50mL MeOH和50mLTHF中，然后滴加NaBH4。将该反应混合物在室温在N2下搅拌24小时，经LCMS证实反应结束。真空除去溶剂，粗产物经快速色谱(EtOAc/EtOH)纯化，得到1.12g(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺(53％收率)。MS(Q1)300(M+)。
将(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺溶于10mL二氯甲烷中，在N2下冷却至0℃，然后加入1.3当量三乙胺和1.2当量苯甲酰氯。将反应混合物温热至室温，然后搅拌24小时，此时经LCMS证实产物形成。反应混合物用1M HCl稀释，用二氯甲烷萃取，经MgSO4干燥，然后真空浓缩。该粗产物经快速色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到0.45g N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(67％收率)。MS(Q1)404(M+)。
可供选择地，将(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺溶于10mL二氯甲烷中，在N2下冷却至0℃，然后加入1.3当量三乙胺和1.2当量乙酰氯。将该反应混合物温热至室温，然后搅拌24小时，此时经LCMS证实产物形成。将反应混合物真空浓缩，然后经快速色谱纯化，得到0.61gN-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺(64％收率)。MS(Q1)341(M+)。
可供选择地，将(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺(4.06mmol)溶于10mL二氯甲烷中，在N2下冷却至0℃，然后加入1.3当量三乙胺和1.2当量苯甲酰氯。将反应混合物温热至室温，然后搅拌24小时，此时经LCMS证实产物形成。将反应混合物真空浓缩。粗产物经快速色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到1.69g N-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(100％收率)。MS(Q1)419(M+)。
将2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛溶于20mL甲苯和20mL THF中，接着加入15mL 40％甲胺于H2O中的溶液，然后将反应混合物搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶于30mL MeOH和30mLTHF中，接着加入NaBH4。将反应混合物在室温搅拌至少24小时，经LCMS证实产物形成。真空除去溶剂，粗产物经快速色谱纯化，得到2.53g(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺(70％收率)。MS(Q1)314(M+)。
一般操作B-5 甲胺(carbinamine)形成：
向4-吗啉代-2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸(610mg，2.04mmol)，1-羟基-7-氮杂苯并***(56mg，0.4mmol)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
六氟磷酸盐(HATU；1.2g，3.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.4mL，8.1mmol)于DMF(3mL)中的混合物中加入氯化铵(330mg，6.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。水层用EtOAc萃取。合并的有机物饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶色谱(0-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺(490mg，81％收率)。
在-10℃将四氯化锆(IV)(780mg，3.3mmol)加到2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺(400mg，1.3mmol)于THF(8mL)中的混合物中。将反应混合物在-10℃搅拌1h。滴加甲基溴化镁溶液(2.7mL，3M的Et2O(***)溶液)。将得到的混合物温热至室温然后搅拌过夜。反应混合物通过加入水来淬灭。分离有机层，水层用EtOAc萃取。然后水溶液用饱和NaHCO3溶液碱化，再次用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩。粗的混合物经硅胶色谱(0-15％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-胺(220mg，53％收率)。
一般操作C-1 磺酰胺形成：
将2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-磺酰氯17悬浮于1mL DCM中，然后加入2当量胺(R1R2NH)和3当量DIPEA。反应通过LCMS监测直到结束。粗反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵萃取，然后用乙酸乙酯反萃取一次。合并有机层并浓缩至干。粗的磺酰胺中间体18直接用于随后的苏楚基偶联。
一般操作C-2 磺酰胺形成
(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基-N-甲磺酰基甲胺如下合成：将(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺(3.67mmol)溶于10mL二氯甲烷中，在N2下冷却至0℃，然后加入1.3当量三乙胺和1.2当量甲磺酰氯。将该反应混合物温热至室温并搅拌24小时，此时经LCMS证实产物形成。反应混合物用H2O和1M HCl稀释，用二氯甲烷萃取，经MgSO4干燥，并真空浓缩。粗产物(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基-N-甲磺酰基甲胺(1.38g，100％收率)经LCMS确定纯度为97-100％。MS(Q1)377(M+)。
一般操作D-1 醇的合成
将2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶4在THF中悬浮至0.2摩尔浓度，然后在干冰/乙腈浴中冷却至-50℃，接着加入2当量2.5M nBuLi(正丁基锂)于己烷中的溶液。15分钟后，将3.0摩尔当量环状酮或非环状酮加到溶液中。将反应混合物在-50℃继续搅拌1h，然后在大多数情况下使其达到0℃。当经TLC或质谱监测到反应结束时，将其淬灭到饱和氯化铵溶液中，然后用EtOAc萃取两次。浓缩有机层，然后要么以粗混合物的形式使用，要么在硅胶上纯化，要么可将产物12溶于最小量的乙腈中，然后过滤以除去剩余的原料4。
一般操作D-2 醛的合成
在-78℃向2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶(1.75g，6.85mmol)于无水THF(40mL)中的混悬液中加入2.5M正丁基锂(nBuLi)于己烷中的溶液(3.3mL，1.2当量)。搅拌1h后，加入无水DMF(796μL，1.5当量)。将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后缓慢温热至室温。在室温再反应2h后，将反应混合物倒在冰/水上，得到黄色沉淀物。经过滤收集沉淀物，然后风干，得到2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(1.50g)。MS(Q1)284(M+)。
一般操作D-3 6-碘代化合物的合成
在-78℃向2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(3.0g，11.1mmol；根据用于合成2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶的操作来制备，但从3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸乙酯开始)于THF(60mL)中的溶液中加入n-BuLi(8.9mL，2.5M的Et2O溶液)。将得到的浆液温热至-40℃并搅拌50分钟。然后将反应混合物冷却至-78℃，加入I2(5.6g，22.2mmol)于THF(30mL)中的溶液。将溶液温热至室温并搅拌5h。反应混合物通过加入水来淬灭。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取。合并的有机物用饱和Na2S2O3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(3.8g，84％收率)。
一般操作E 叔丁氧基羰基(BOC)的除去
将十当量或更多当量4N HCl于二氧杂环己烷(含有或不含有作为共溶剂的二氯甲烷)中的溶液加到原料(上文所示的一般方案，但也使用类似的支架(scaffold))中。有时需要加热至40℃并保持数小时以除去boc基团。可将反应混合物浓缩至干，然后在随后的反应中以粗制品的形式使用。
一般操作F-1 一锅法(in one pot)苏楚基偶联反应
将2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(实施例12)(1当量)、任选取代的苯基硼酸或任选取代的杂环基硼酸(1.1当量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)于1M Na2CO3水溶液(3当量)和等体积的乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至100℃并保持10-40分钟，得到84。结束后(有时纯化是必要的)，在同一釜中加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(1.7当量)(或其它硼酸/硼酸酯)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)。将反应混合物在密封的微波反应器中加热至150℃并保持10-15分钟。混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层浓缩，得到粗制的85。
一般操作F-2 一锅法苏楚基偶联反应
将2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶86(1当量)、任选取代的苯基硼酸或任选取代的杂环基硼酸(1.1当量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)于1M Na2CO3水溶液(3当量)和乙腈(3当量)中的溶液在密封的微波反应器中加热至100℃并保持10-40分钟，得到87。任选取代的苯基硼酸或任选取代的杂环基硼酸试剂可以是频哪醇硼酸酯(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)。结束后，在同一釜中向87中加入3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(1.3当量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)。将反应混合物在密封的微波反应器中加热至150℃并保持10-15分钟。混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层浓缩，得到粗制的88。可供选择地，在同一釜中加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(1.7当量)(或其它硼酸/硼酸酯)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)。将反应混合物在密封的微波反应器中加热至150℃并保持10-15分钟。混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层浓缩，得到粗制的89。
一般操作F-3 一锅法苏楚基偶联反应
将2-氯-6-碘-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶45(实施例27)(1当量)、任选取代的苯基硼酸或任选取代的杂环基硼酸(1.1当量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)于1M Na2CO3水溶液(3当量)和等体积的乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至100℃并保持10-40分钟，得到90。结束后(有时纯化是必要的)，在同一釜中加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(1.7当量)(或其它硼酸/硼酸酯)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)。将反应混合物在密封的微波反应器中加热至150℃并保持10-15分钟。混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层浓缩，得到粗制的91。
一般操作G 酰胺偶联反应
对2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-胺22(1当量)、酰氯(1.5-2当量)和三乙胺(2当量)于二氯甲烷中的溶液进行搅拌。反应经LC/MS监测直到结束。将混合物蒸发，得到粗制的酰胺23，其不经纯化直接用于下一步反应。
一般操作H 在氟吡啶上进行胺取代接着进行苏楚基偶联反应
将4-(2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉20(1.0当量)、伯胺或仲胺(4.0当量)和二异丙基乙胺(2.0当量)于N-甲基吡咯烷(约0.1M)中的溶液在密封的微波反应器中加热至130-140℃并保持10-40分钟，得到21。结束后，将N-甲基吡咯烷在高真空下浓缩，粗混合物经快速色谱纯化，得到中间体21，然后如下对其进行处理：将中间体21、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(1.7当量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)于1M KOAc(乙酸钾)水溶液(3当量)和等体积的乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至130-150℃并保持7-20分钟。混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层浓缩，得到粗制的22。
一般操作I 对苯胺进行酰胺偶联反应
将3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯胺24(1当量)、烷基羧酸或芳基羧酸(1.5当量)、1-羟基-7-氮杂苯并***(0.2当量)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
六氟磷酸盐(HATU，1.5当量)和N，N-二异丙基乙胺(2.5当量)于DMF中的溶液在室温搅拌。反应经LC/MS监测直到结束。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到酰胺产物25。
一般操作J 对6-碘进行置换和进行2-苏楚基偶联
向2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(0.05g，0.13mmol)于DMF(1.00mL)中的溶液中加入适当的苯胺(200mol％)、Cs2CO3(50mol％)、Pd2(dba)3(5mol％)和XANTPHOS(10mol％)。将反应混合物在BiotageOptimizer微波反应器中在压力下加热至110℃并保持30分钟。将得到的溶液真空浓缩，在按照一般操作A后得到26。
一般操作K 对6-氨基烷基进行酰化和进行2-苏楚基偶联
向(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲胺27(50mg，0.2mmol)于CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入Et3N(三乙胺)(84μL，0.6mmol)和适当的酰氯或其HCl盐(0.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌18-48hr，然后用水淬灭。水层用EtOAc萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥并真空浓缩。根据一般操作A使2-氯粗产物与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶和四(三苯基膦)钯催化剂偶联，得到28，其经反相HPLC纯化法进行纯化。
一般操作L 在氟吡啶上进行胺取代接着进行苏楚基偶联反应
将2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(1.0当量)、伯胺或仲胺(4.0当量)和二异丙基乙胺(2.0当量)在N-甲基吡咯烷(约0.1M)中的溶液在密封的微波反应器中加热至130-140℃并保持10-40分钟，得到胺取代的产物。结束后，将N-甲基吡咯烷在高真空下浓缩，粗混合物经快速色谱纯化，得到纯化的胺取代的中间体，然后如下对其进行处理：将纯化的胺取代的中间体、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(1.7当量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)于1M KOAc水溶液(3当量)和等体积的乙腈(3当量)中的溶液在密封的微波反应器中加热至130-150℃并保持7-20分钟。混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层浓缩，得到粗的嘧啶-2-胺产物。
实施例
可容易地对实施例中所述的化学反应进行调整以制备本发明的多种其它的PI3K抑制剂，并且认为制备本发明化合物的供选方法包括在本发明的范围内。例如，本发明的没有示例的化合物的合成可通过对于本领域技术人员是显而易见的变化形式来成功地进行，例如通过对干扰性基团进行适当的保护，通过使用本领域已知的其它合适试剂而非本申请所述的那些试剂，和/或通过对反应条件进行常规变化。可供选择地，本申请披露的或本领域已知的其它反应可被认为具有制备本发明其它化合物的适用性。
在下文描述的实施例中，除非另有说明，所有温度以摄氏度列出。除非另有说明，试剂购于商业供应商，如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge，并且不经进一步纯化就使用。下文列出的反应通常在氮气或氩气的正压力下或在干燥管(除非另有说明)中在无水溶剂中进行，反应烧瓶通常装有用于经由注射器引入底物和试剂的橡胶隔片。对玻璃器皿进行烘干和/或加热干燥。柱色谱在具有硅胶柱的Biotage***(制造商为DyaxCorporation)上或在硅胶SEP筒(Waters)上进行。在以400MHz运行的Varian仪器上记录1H NMR。在氘代CDCl3、d6-DMSO、CH3OD或d6-丙酮溶液中得到1H NMR光谱(报道为ppm)，使用氯仿作为参比标准(7.25ppm)。当报道峰的多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。偶合常数当给出时报道为赫兹(Hz)。
实施例12，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶3
将3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯1(13.48g，85.85mmol)和脲(29.75g，5当量)的混合物在190℃加热2小时。将热的反应混合物倒在氢氧化钠溶液上，然后经过滤除去任何不溶性物质。然后将混合物酸化(HCl，2N)，得到1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮2，其为白色沉淀物，将其经过滤收集并风干(9.49g，66％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)6.90(1H，d，J＝5.2Hz)，8.10(1H，d，J＝5.2Hz)，11.60-11.10(2H，br s)。
将1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮2(9.49g，56.49mmol)和磷酰氯(phosphorous oxychloride)(150mL)的混合物回流加热6h。然后将反应混合物冷却，在剧烈搅拌下倒在冰/水上，得到沉淀物。然后将混合物过滤，得到2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶3，其为白色固体(8.68g，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.56(1H，d，J＝5.5Hz)，8.13(1H，d，J＝5.5Hz)。
实施例22-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶4
将2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶3(8.68g，42.34mmol)、吗啉(8.11mL，2.2当量)和MeOH(150mL)的混合物在室温搅拌1h。然后将反应混合物过滤，用水和MeOH洗涤，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶4，其为白色固体(11.04g，100％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)3.74(4H，t，J＝4.9Hz)，3.90(4H，t，J＝4.9Hz)，7.40(1H，d，J＝5.6Hz)，8.30(1H，d，J＝5.6Hz)。
实施例32-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10
在-78℃向2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶4(1.75g，6.85mmol)于无水THF(40mL)中的混悬液中加入2.5M正丁基锂(nBuLi)于己烷中的溶液(3.3mL，1.2当量)。搅拌1h后，加入无水DMF(796μL，1.5当量)。将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后缓慢温热至室温。在室温再反应2h后，将反应混合物倒在冰/水上，得到黄色沉淀物。经过滤收集沉淀物，然后风干，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(1.50g，77％)。1H NMR400MHz，d6-DMSO)3.76(4H，t，J＝4.9)，3.95(4H，t，J＝4.9)，8.28(1H，s)，10.20(1H，s)。
实施例8(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲醇29
在0℃将2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(实施例3，一般操作B-3，1.0g，3.5mmol)于MeOH(30mL)中的溶液用NaBH4(0.1g，3.5mmol)处理。将溶液温热至室温并搅拌15分钟。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和水的混合物(1∶1，v/v)淬灭。水溶液用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗物质29不需要进一步纯化(0.9g，90％)。MS(Q1)286(M+)。
实施例96-(溴甲基)-2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶30
在0℃向(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲醇29(100mg，0.4mmol)于苯(3.0mL)中的溶液中加入PBr3(30μL，0.4mmol)。将反应混合物回流加热1小时。冷却至室温后，反应混合物通过加入水来淬灭。水层用EtOAc萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物30不需要进一步纯化(115mg，94％)。MS(Q1)350(M+)。
实施例102-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮31
向6-(溴甲基)-2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶30(0.3g，0.9mmol)于DMF(10mL)中的溶液中加入K2CO3(0.2g，1.3mmol)和邻苯二甲酰亚胺(0.1g，0.9mmol)。将得到的溶液在室温搅拌20h。将反应混合物真空浓缩，然后用水(10mL)稀释。对非均匀混合物进行过滤，得到2-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮31(0.3g，75％)。MS(Q1)415(M+)。
实施例11(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲胺27
向2-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮31(100mg，0.24mmol)于MeOH(7mL)中的溶液中加入H2NNH2H2O(24μL，0.48mmol)。将反应混合物回流加热1h。冷却至室温后，反应混合物用水(10mL)淬灭，然后用EtOAc萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲胺27(0.05g，73％)。MS(Ql)285(M+)。
实施例122-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19
按照US 6492383中的操作，在-78℃将2.5M正丁基锂(9.4mL，22.48mmol)于己烷中的溶液加到2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶4(3.0g，11.74mmol)于60mL THF中的混合物中。将反应混合物温热至-40℃并搅拌30分钟。滴加碘(6.0g，23.48mmol)于10mL THF中的溶液。加入结束后，使反应混合物达到室温并搅拌2h。混合物通过用二氯甲烷稀释并用H2O(2×100mL)萃取来淬灭。有机层用Na2S2O3(2×100mL)、H2O(2×100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(3.4g，75％)。
实施例13呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯32
将呋喃-3-羧酸(3-furoic acid)(5.60g，1.0当量)溶于叔丁醇(200ml)中，然后用三乙胺(10ml，1.4当量)和二苯基磷酰基叠氮化物(diphenyl phosphorylazide)(12ml，1.1当量)处理。将混合物回流加热18h。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩至50ml并倒入饱和NaHCO3水溶液中。将混合物在0℃搅拌2h。经过滤收集固体，然后在高真空下干燥。粗反应混合物经快速色谱纯化，得到呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯32(6.95g，76％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.71(bs，1H)，7.27(m，1H)，6.27(bs，1H)，6.20(bs，1H)，1.50(s，9H)；MS(Q1)184(M+)。
实施例142-(甲氧基羰基)呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯33
在-30℃向呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯32(1.7g，1.0当量)于THF(50ml)中的溶液中先后加入TMEDA(1.75ml，1.3当量)和1.6M正丁基锂溶液(8.4ml，2.25当量，1.6M的己烷溶液)。将反应混合物温热至0℃并搅拌1h，然后再冷至至-30℃。快速加入碳酸二甲酯(2.4ml，3.0当量)，然后将反应混合物温热至室温并保持1hr。反应混合物用2M HCl淬灭，接着加入饱和NaCl水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。粗反应混合物经快速色谱纯化，得到2-(甲氧基羰基)呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯33(1.14g，51％)：MS(Q1)242(M+)。
实施例153-氨基呋喃-2-羧酸甲酯34
将2-(甲氧基羰基)呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯33(1.14g，1.0当量)溶于二氯甲烷(8ml)中，然后用三氟乙酸(5ml)处理。将反应混合物在室温搅拌3h，然后浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。粗反应混合物经快速色谱纯化，得到3-氨基呋喃-2-羧酸甲酯34(574mg，86％)：MS(Q1)142(M+)。
实施例163-脲基呋喃-2-羧酸乙酯35
在-78℃向3-氨基呋喃-2-羧酸甲酯34(100mg，1.0当量)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中滴加氯磺酰异氰酸酯(chlorosulfonyl isocyanate)(0.09ml，1.4当量)。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌40分钟。将反应混合物浓缩。向残余物中加入6N HCl(3.5ml)，然后将混合物加热至100℃并保持20分钟。使反应混合物冷却至室温，然后用饱和NaHCO3水溶液中和。经过滤收集固体，得到3-脲基呋喃-2-羧酸乙酯35(120mg，92％)，其为浅褐色固体，其不经进一步纯化就用于下一步反应。
实施例17呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二醇36
将3-脲基呋喃-2-羧酸乙酯35(120mg，1.0当量)悬浮于甲醇(6ml)中，然后用1.5M NaOH(1.5ml)处理。将反应混合物加热至回流并保持90分钟。使反应混合物冷却至室温，然后用6N HCl酸化至pH为3。将混合物浓缩。将甲醇加到残余物中，将固体过滤，然后在95℃在高真空下干燥24h，得到呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二醇36(90mg，91％)，其不经进一步纯化就用于下一步反应。
实施例182，4-二氯呋喃并[3，2-d]嘧啶37
将呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二醇36(39mg，1.0当量)溶于POCl3(1.8ml)中。将混合物冷却至-40℃，缓慢加入N，N-二异丙基乙胺(0.45ml)。然后将反应混合物加热至回流并保持48h，然后冷却至室温。将反应混合物倒入冰/水中。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2，4-二氯呋喃并[3，2-d]嘧啶37(23mg，48％)，其不经进一步纯化就用于下一步反应。
实施例192-氯-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶38
将2，4-二氯呋喃并[3，2-d]嘧啶37(23mg，1.0当量)悬浮于甲醇(1.7ml)中，然后用吗啉(0.09ml，4.0当量)处理。将反应混合物在室温搅拌2h，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2-氯-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶38(14mg，48％)，其不经进一步纯化就用于下一步反应。
实施例202-氯-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛39
在-78℃向2-氯-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶38(40mg，1.0当量)于THF(1.7ml)中的溶液中加入1.6M正丁基锂溶液(0.14ml，1.3当量，1.6M的己烷溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟。加入DMF(0.05ml，4.0当量)，然后使反应混合物缓慢温热至室温并搅拌90分钟。反应混合物用水淬灭，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。粗反应混合物经快速色谱纯化，得到2-氯-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛39(22mg，50％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.92(s，1H)，7.48(s，1H)，4.12(m，4H)，3.86(dd，4H)；MS(Q1)268(M+)。
实施例235-苯基-3-脲基呋喃-2-羧酸乙酯41
在-78℃向3-氨基-5-苯基-呋喃-2-羧酸乙酯(116mg，1.0当量)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中滴加氯磺酰异氰酸酯(0.06ml，1.3当量)(Redman，etal.(2000)J.Org.Lett.2：2061-2063)。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌40分钟。将反应混合物浓缩。向残余物中加入6N HCl(2.5ml)，然后将加热至100℃并保持20分钟。使反应混合物冷却至室温，然后用饱和NaHCO3水溶液中和。经过滤收集固体，得到5-苯基-3-脲基呋喃-2-羧酸乙酯41(130mg，95％)，其为浅褐色固体，其不经进一步纯化就用于下一步反应。
实施例246-苯基呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二醇42
将5-苯基-3-脲基呋喃-2-羧酸乙酯41(125mg，1.0当量)悬浮于甲醇(5ml)中，然后用1.5M NaOH(1ml)处理。将反应混合物加热至回流并保持90分钟。使反应混合物冷却至室温，然后用6N HCl酸化至pH为3。将固体过滤，然后在95℃在高真空下干燥24h，得到6-苯基呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二醇(79mg，76％)，其为浅褐色固体，其不经进一步纯化就用于下一步反应。
实施例252，4-二氯-6-苯基呋喃并[3，2-d]嘧啶43
将6-苯基呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二醇42(80mg，1.0当量)溶于POCl3(2.4ml)中。将混合物冷却至-40℃，然后缓慢加入N，N-二异丙基乙胺(0.6ml)。将反应混合物加热至回流并保持48h，然后冷却至室温。将反应混合物倒入冰/水中。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2，4-二氯-6-苯基呋喃并[3，2-d]嘧啶43(76mg，82％)，其不经进一步纯化就用于下一步反应。
实施例262-氯-4-吗啉代-6-苯基呋喃并[3，2-d]嘧啶44
将2，4-二氯-6-苯基呋喃并[3，2-d]嘧啶43(165mg，1.0当量)悬浮于甲醇(4.2ml)，然后用吗啉(0.22ml，4.0当量)处理。将反应混合物在室温搅拌4h。将固体过滤，得到纯的2-氯-4-吗啉代-6-苯基呋喃并[3，2-d]嘧啶44(163mg，83％收率)，其为浅褐色固体：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.80(m，2H)，7.51(m，3H)，6.99(m，1H)，4.10(m，4H)，3.89(m，1H)；MS(Q1)316(M+)。
实施例272-氯-6-碘-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶45
在-78℃向2-氯-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶38(50mg，1.0当量)于THF(2.1ml)中的溶液中加入1.6M正丁基锂溶液(0.17ml，1.3当量，1.6M的己烷溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟。加入碘(159mg，3.0当量)于THF(0.6ml)中的溶液，然后将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌45分钟。反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液淬灭，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。粗反应混合物经快速色谱纯化，得到2-氯-6-碘-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶45(63mg，83％)：MS(Q1)366(M+)。
实施例282-(2-氯-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇46
在-78℃向2-氯-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶38(60mg，1.0当量)于THF(2.5ml)中的溶液中加入1.6M正丁基锂溶液(0.20ml，1.3当量，1.6M的己烷溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟。加入丙酮(0.07ml，4.0当量)，将反应混合物温热至-40℃并搅拌1h。将粗反应混合物浓缩，然后经反相HPLC纯化，得到2-(2-氯-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇46。MS(Q1)298(M+)。
实施例294-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基磺酰基哌啶-4-醇101
通过一般操作D-1使2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶4(3g)与4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯反应，得到4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。对4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g)进行一般操作E，得到4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-醇的HCl盐。使4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-醇的HCl盐(100mg)与120μL三乙胺和66μL甲磺酰氯在1mL二氯甲烷中反应。将反应混合物在室温搅拌直到结束，然后蒸发至干。
通过一般操作A使粗制的4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1-甲基磺酰基哌啶-4-醇(120mg)与80mg 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到12.5mg 4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基磺酰基哌啶-4-醇101。MS(Q1)492.2(M+)。
实施例30N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺102
向配备有机械搅拌器、内部温度探头(internal temperature probe)和氮气鼓泡器(nitrogen bubbler)的5L反应小瓶中装入2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯(95g)和DCM(2.85L)，然后冷却至-60℃。以使得内部温度维持在-60℃至-55℃的速率加入氯磺酰异氰酸酯(89.81g)。加入结束后，将反应混合物温热至环境温度。通过LC/MS就原料的完全耗尽对反应混合物进行监测。将反应混合物真空浓缩至干，用水(1.8L)将固体残余物转移回5L反应小瓶中。将该混合物在75℃加热一小时，然后冷却至30℃。接着加入10M NaOH水溶液(200mL)，将该混合物在85℃加热20分钟，然后冷却至室温。然后通过加入浓HCl将混合物酸化至pH＝1。然后将混合物在环境温度搅拌18小时，同时形成沉淀物(ppt)。经真空过滤收集该固体物质，滤饼用水(3×300mL)洗涤。然后将固体物质在真空烘箱中在55℃干燥24小时，得到噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，其为灰白色固体(80.05g，78.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.083(d，J＝5.6Hz，1H)，δ7.124(d，J＝5.6Hz，1H)。LCMS(ESI阳离子模式)m/e 169(M+1)。
向配备有机械搅拌器、内部温度探头和氮气鼓泡器的3L反应小瓶中装入1H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(80g)。接着将N，N-二甲基苯胺(42g)和乙腈(400mL)加到反应烧瓶中并冷却至10℃。将磷酰氯加到反应混合物中，同时维持内部温度＜25℃。该加入后，将反应混合物加热至80-85℃并搅拌16小时。从反应混合物中取出等份液，用甲醇/ACN(乙腈)稀释，然后通过LC/MS分析，证实原料耗尽。然后将反应混合物冷却至15℃，缓慢转移至含有冰和水的混合物(1.0L)的5L烧瓶中。经真空过滤收集固体，滤饼用冷水(300mL)洗涤。经洗涤的固体在真空烘箱中在40℃干燥24小时，得到2，4-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶，其为灰白色固体(91.43g，93.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.619(d，J＝6.4Hz，1H)，δ8.155(d，J＝6.4Hz，1H)。LCMS(ESI阳离子模式)m/e 205(M+1)。
向配备有机械搅拌器、内部温度探头和氮气鼓泡器的5L反应小瓶中装入2，4-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(91g)和甲醇(1.5L)。接着加入吗啉(85.1g)，然后将反应混合物在环境温度搅拌1-2小时。取出等份液，用DCM/CAN稀释，然后通过LC/MS分析，证实原料耗尽。然后以使得内部温度维持在25℃以下的速率向反应烧瓶中加入水(3.0L)。经真空过滤收集固体，用水(500mL)冲洗。经洗涤的固体在真空烘箱中在66℃干燥24小时，得到2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶，其为灰白色固体(100.3g，88.4％)。该中间体也可通过一般操作D-2来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.736(t，J＝4.8Hz，4H)，δ3.897(t，J＝5.2Hz，4H)，δ7.658(d，J＝6.4Hz，1H)，δ7.682(t，J＝6.4Hz，4H)。LCMS(ESI阳离子模式)m/e 257(M+1)。
2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶和2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(2-aminopyrimidine-5-boronic acid，pinacol ester)在一般操作A中使用，得到102，收率为25％。MS(Q1)462(M)。
实施例31N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基吡啶-3-甲酰胺103
2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶(一般操作D-2)和2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯在一般操作A中使用，得到103，收率为25％。MS(Q1)463(M)。
实施例325-(6-(3-((N-甲基磺酰基氨基)甲基)苯基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺104
通过一般操作F-1使2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(70mg)与3-甲磺酰基氨基甲基苯硼酸偶联。产物经反相HPLC纯化，得到51.6mg 104。MS(Q1)512.2(M+)。
实施例335-(6-(3-(N-甲基磺酰基氨基)苯基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺105
通过一般操作F-1使2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(70mg)与3-甲基磺酰基氨基苯基硼酸偶联。产物经反相HPLC纯化，得到37.5mg 5-(6-(3-(N-甲基磺酰基氨基)苯基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺105。MS(Q1)498.1(M+)。
实施例345-(6-(6-氨基吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺106
通过一般操作F-1使2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(70mg)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到35.8mg 5-(6-(6-氨基吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺106。MS(Q1)421.1(M+)。
实施例355-(6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺107
通过一般操作F-1使2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(70mg)与4-甲氧基吡啶-3-硼酸水合物偶联。产物经反相HPLC纯化，得到27.6mg 5-(6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺107。MS(Q1)436.1(M+)。
实施例365-(7-甲基-4-吗啉代-6-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺108
通过一般操作F-1使2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(70mg)与吡啶-3-硼酸偶联。产物经反相HPLC纯化，得到10mg 5-(7-甲基-4-吗啉代-6-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺108。MS(Q1)405(M+)。
实施例375-(6-(4-(氨基甲基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺109
通过一般操作A使2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(实施例12)与4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐反应，经快速色谱纯化后得到(4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲胺，然后使其再次通过一般操作A与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到20mg 5-(6-(4-(氨基甲基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺109。MS(Q1)420(M+)。
实施例385-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺110
通过一般操作A使2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(实施例12)与3-氨基甲基苯基硼酸频哪醇酯反应，经快速色谱纯化后得到(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲胺，然后使其再次通过一般操作A与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到12mg 5-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺110。MS(Q1)420(M+)。
实施例395-(6-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺111
通过一般操作A使2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(实施例12)与4-氨基-3-甲氧基苯基硼酸频哪醇酯反应，得到4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基苯胺，然后使其再次通过一般操作A与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到37mg 5-(6-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺111。MS(Q1)436(M+)。
实施例40N-(2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺112
向胺3(150mg，0.5mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入Et3N(230μL，1.6mmol)和3-甲氧基苯甲酰氯(m-anisoyl chloride)(160mg，0.9mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液来淬灭。分离有机层，水层用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。得到的粗产物中的一部分(0.2mmol)通过一般操作A与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺进行苏楚基偶联，经反相HPLC纯化后得到112(9mg)。MS(Q1)506(M+)。
实施例41N-(2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺113
向胺3(150mg，0.5mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入Et3N(230μL，1.6mmol)和4-甲氧基苯甲酰氯的HCl盐(160mg，0.9mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液来淬灭。分离有机层，水层用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。得到的粗品中的一部分(0.2mmol)通过一般操作A与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺进行苏楚基偶联，经反相HPLC纯化后得到113(14mg)。MS(Q1)506(M+)。
实施例425-(6-(4-(N-甲基磺酰基氨基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺114
通过一般操作A使2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(实施例12)与4-(甲磺酰基氨基)苯基硼酸频哪醇酯反应，得到4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲磺酰基苯胺，然后使其再次通过一般操作A与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到17mg 5-(6-(4-(甲磺酰基氨基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺114。MS(Q1)484(M+)。
实施例43N-(2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-基)吡啶-3-甲酰胺115
向胺3(150mg，0.5mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入Et3N(230μL，1.6mmol)和吡啶-3-甲酰氯(nicotinoyl chloride)(160mg，0.9mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液来淬灭。分离有机层，水层用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。得到的粗产物中的一部分(0.2mmol)通过一般操作A与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺进行苏楚基偶联，经反相HPLC纯化后得到115(23mg)。MS(Q1)477(M+)。
实施例44N-(2-(4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-基)苯甲酰胺116
向胺3(290mg，0.9mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入Et3N(450μL，3.2mmol)和苯甲酰氯(230μL，1.8mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液来淬灭。分离有机层，水层用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。得到的粗产物中的一部分(0.2mmol)通过一般操作A与嘧啶-5-基-硼酸进行苏楚基偶联，经反相HPLC纯化后得到116(75mg)。MS(Q1)461(M+)。
实施例45N-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-基)苯甲酰胺117
向胺3(290mg，0.9mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入Et3N(450μL，3.2mmol)和苯甲酰氯(230μL，1.8mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液来淬灭。分离有机层，水层用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。得到的粗产物中的一部分(0.2mmol)通过一般操作A与2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶进行苏楚基偶联，经反相HPLC纯化后得到117(79mg)。MS(Q1)474(M+)。
实施例465-(4-吗啉代-6-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺118
通过一般操作F-1使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(70mg)与N-[3-(二羟基硼基)苯基磺酰基]吗啉(N-morpholinyl-3-boronobenzenesulfonamide)偶联。产物经反相HPLC纯化，得到25.2mg 118。MS(Q1)540(M+)。
实施例475-(4-吗啉代-6-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺119
通过一般操作F-1使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(60mg)与N-吗啉基-3-(二羟基硼基)苯磺酰胺偶联。产物经反相HPLC纯化，得到59.4mg 119。MS(Q1)539.2(M+)。
实施例485-(4-吗啉代-6-(3-(2-羟基乙基氨基)磺酰基)苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺120
通过一般操作F-1使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(60mg)与N-(2-羟基乙基)-3-(二羟基硼基)苯磺酰胺偶联。产物经反相HPLC纯化，得到59.4mg 120。MS(Q1)513.2(M+)。
实施例495-(4-吗啉代-6-(3-氨基磺酰基)苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺121
通过一般操作F-1使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(60mg)与3-(二羟基硼基)苯磺酰胺偶联。产物经反相HPLC纯化，得到15.9mg 121。MS(Q1)469.1(M+)。
实施例505-(4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺122
通过一般操作A使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(70mg)与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到47.2mg 122。MS(Q1)315.9(M+)。
实施例515-(4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺123
通过一般操作A使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(70mg)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到83mg 123。MS(Q1)314(M+)。
实施例52(S)-N-((4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)-2-羟基丙酰胺124
将(4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲胺(1.0当量)用1.5当量HATU、3当量(L)-乳酸和3当量DIPEA在DMF中在约0.1M浓度处理。对反应混合物进行搅拌直到结束，在乙酸乙酯中用饱和碳酸氢钠溶液萃取一次。有机层干燥，过滤并浓缩，得到粗的中间体，其经快速色谱纯化，得到(S)-N-((4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)-2-羟基丙酰胺。通过一般操作B使该中间体与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到4mg 124。MS(Q1)492(M+)。
实施例53N-((4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)-2-羟基乙酰胺125
将(4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲胺(1.0当量)用1.5当量HATU、3当量羟乙酸和3当量DIPEA在DMF中处理至约0.1M浓度。对反应混合物进行搅拌直到结束，在乙酸乙酯中用饱和碳酸氢钠溶液萃取一次。有机层干燥，过滤并浓缩，得到粗的中间体。该中间体经快速色谱纯化，得到N-((4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)-2-羟基乙酰胺。
通过一般操作B使N-((4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)-2-羟基乙酰胺与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到18mg 125。MS(Q1)478(M+)。
实施例54(2S)-N-((3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)-2-羟基丙酰胺126
将(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲胺(1.0当量)用1.5当量HATU、3当量(L)-乳酸和3当量DIPEA在DMF中处理至约0.1M浓度。对反应混合物进行搅拌直到结束，在乙酸乙酯中用饱和碳酸氢钠溶液萃取一次。有机层干燥，过滤并浓缩，得到粗的中间体。该中间体经快速色谱纯化，得到(2S)-N-((3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)-2-羟基丙酰胺。
通过一般操作B使(2S)-N-((3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)-2-羟基丙酰胺与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到44mg 126。MS(Q1)492(M+)。
实施例55N-((3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)乙酰胺127
将(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲胺(1.0当量)用4.0当量乙酰氯、2.0当量三乙胺在二氯甲烷中处理至约0.1M浓度。对反应混合物进行搅拌直到结束。加入水，然后将混合物浓缩，得到粗的中间体。该中间体经快速色谱纯化，得到N-((3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)乙酰胺。
通过一般操作B使N-((3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)乙酰胺与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到48mg 127。MS(Q1)462(M+)。
实施例56N-((3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)-2-羟基乙酰胺128
将(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲胺(1.0当量)用1.5当量HATU、3当量羟乙酸和3当量DIPEA在DMF中处理至约0.1M浓度。对反应混合物进行搅拌直到结束，在乙酸乙酯中用饱和碳酸氢钠溶液萃取一次。有机层干燥，过滤并浓缩，得到粗的中间体。该中间体经快速色谱纯化，得到N-((3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)-2-羟基乙酰胺。
通过一般操作B使N-((3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)-2-羟基乙酰胺与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到55mg 128。MS(Q1)478(M+)。
实施例57(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮129
将来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(500mg)、239mg 4-羧基苯基硼酸和46mg二(三苯基膦)二氯化钯(II)于4mL 1M Na2CO3水溶液和4mL乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至100℃并保持10分钟。结束后，对反应混合物进行蒸发，加入H2O(约30mL)，然后使用2NHCl酸化至pH＝2-3。将固体过滤，然后用H2O洗涤，得到450mg 4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸。
通过一般操作B使4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(140mg)与1-甲基哌嗪反应，得到(4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮。通过一般操作A使80mg粗制的(4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到37.8mg 129。MS(Q1)517(M+)。
实施例58(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(吗啉代)甲酮130
通过一般操作B使4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(140mg)与吗啉反应，得到(4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(吗啉代)甲酮。通过一般操作A使80mg粗制的(4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(吗啉代)甲酮与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到2.8mg 130。MS(Q1)504.2(M+)。
实施例59(4-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮131
通过一般操作A使粗制的(4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(80mg)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到32.9mg 131。MS(Q1)516(M+)。
实施例60(4-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(吗啉代)甲酮132
通过一般操作A使粗制的(4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(吗啉代)甲酮(80mg)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到37.4mg 132。MS(Q1)503.2(M+)。
实施例615-(6-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺133
通过一般操作A使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19与[3-(2H-四唑-5-基)苯基]硼酸反应，得到6-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶，然后使其再次通过一般操作A与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到3mg 133。MS(Q1)459(M+)。
实施例623-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸134
将来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(500mg)、239mg 3-羧基苯基硼酸和46mg二(三苯基膦)二氯化钯(II)于4mL 1M Na2CO3水溶液和4mL乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至100℃并保持10分钟(设定2次反应)。结束后，对合并的混合物进行蒸发，加入H2O(约30mL)，然后使用2N HCl酸化至pH＝2-3。将固体过滤，然后用H2O洗涤，得到980mg3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸。
通过一般操作A使3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(60mg)与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到4.6mg 134。MS(Q1)435(M+)。
实施例633-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸135
通过一般操作A使3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(60mg)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到14.9mg 135。MS(Q1)434.1(M+)。
实施例645-(6-(3-氨基苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺136
将来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(1g)、446mg3-氨基苯基硼酸和92mg二(三苯基膦)二氯化钯(II)于5mL 1M Na2CO3水溶液和5mL乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至100℃并保持15分钟。对反应混合物进行过滤。固体滤饼用H2O洗涤并干燥，得到900mg 3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯胺。
通过一般操作A使3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯胺(60mg)与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到19.7mg136。MS(Q1)406.1(M+)。
实施例655-(6-(3-氨基苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺137
通过一般操作A使3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯胺(60mg)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化得到47.6mg137。MS(Q1)405.1(M+)。
实施例66(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮138
通过一般操作B使3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(150mg)与1-甲基哌嗪反应，得到130mg(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮。通过一般操作A使粗制的(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(60mg)与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化得到38.5mg 138。MS(Q1)517(M+)。
实施例673-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-((S)-2-羟基丙基)苯甲酰胺139
通过一般操作B使3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(150mg)与(S)-1-氨基-2-丙醇反应，得到140mg 3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-((S)-2-羟基丙基)苯甲酰胺。通过一般操作A使60mg粗制的3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-((S)-2-羟基丙基)苯甲酰胺与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到7.7mg 139。MS(Q1)492.2(M+)。
实施例68(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(吗啉代)甲酮140
通过一般操作B使3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(150mg)与吗啉反应，得到130mg(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(吗啉代)甲酮。通过一般操作A使60mg粗制的(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(吗啉代)甲酮与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到11.1mg 140。MS(Q1)504.2(M+)。
实施例693-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-((S)-2-羟基丙基)苯甲酰胺141
通过一般操作A使粗制的3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[32-d]嘧啶-6-基)-N-((S)-2-羟基丙基)苯甲酰胺(70mg)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到24.4mg 141。MS(Q1)491.2(M+)。
实施例70N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-羟基-N-甲基乙酰胺142
将从一般操作B-4制备的(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺(0.74mM)溶于8mL二氯甲烷中，在N2下冷却至0℃，然后加入1.3当量三乙胺和1.2当量乙酰氧基乙酰氯。将该将反应混合物温热至室温并搅拌24小时，此时经LCMS证实产物形成。将反应混合物真空浓缩。该粗产物经快速色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到0.234g乙酸(N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基氨甲酰基)甲酯(79％收率)。MS(Q1)400(M+)。
使用一般操作A使乙酸(N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基氨甲酰基)甲酯(0.29mM)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺偶联，接着通过在0℃将苏楚基产物溶于2mL THF、2mLMeOH和1M LiOH中并保持2.5小时来除去乙酰基。反应混合物用1M HCl和EtOAc稀释。产物在水层中。在GeneVac上除去水，经反相HPLC纯化后得到142(TFA盐)。MS(Q1)417(M+)。
实施例71N-甲基-N-((7-甲基-4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)乙酰胺143
使用一般操作A使N-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺(0.59mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到143(TFA盐)，收率为60％。MS(Q1)398(M)。
实施例72N-甲基-N-((7-甲基-4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)乙酰胺144
使用一般操作A使N-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺(0.59mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到144(TFA盐)，收率为25％。MS(Q1)399(M)。
实施例73N-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺145
使用一般操作A使N-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺(0.59mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到145(TFA盐)，收率为44％。MS(Q1)413(M)。
实施例74N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺146
将(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺溶于10mL二氯甲烷中，在N2下冷却至0℃，然后加入1.3当量三乙胺和1.2当量乙酰氯。将该反应混合物温热至室温并搅拌24小时，此时经LCMS证实产物形成。将反应混合物真空浓缩。粗产物经快速色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到1.44g N-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺(100％收率)。MS(Q1)355(M)。
使用一般操作A使N-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺(0.59mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到146(TFA盐)，收率为14％。MS(Q1)414(M+)。
实施例75N-甲基-N-((7-甲基-4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)苯甲酰胺147
使用一般操作A使N-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(0.49mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到147(TFA盐)，收率为14％。MS(Q1)460(M+)。
实施例76N-甲基-N-((7-甲基-4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)苯甲酰胺148
使用一般操作A使N-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(0.49mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到148(TFA盐)，收率为4％。MS(Q1)461(M+)。
实施例77N-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺149
使用一般操作A使N-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(0.49mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到149(TFA盐)，收率为10％。MS(Q1)475(M+)。
实施例78N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺150
将从一般操作B-4制备的(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺(0.74mmol)溶于8mL二氯甲烷中，在N2下冷却至0℃，然后加入1.3当量三乙胺和1.2当量甲氧基乙酰氯。将该反应混合物温热至室温并搅拌24小时，此时经LCMS证实产物形成。将反应混合物真空浓缩。该粗产物经快速色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到0.27g N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺(79％收率)。MS(Q1)371(M)。
使用一般操作A使N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺(0.29mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到151(TFA盐)，收率为20％。MS(Q1)430(M+)。
实施例79(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮151
通过一般操作A使(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(70mg)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到52.3mg 151。MS(Q1)516(M+)。
实施例80(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(吗啉代)甲酮152
通过一般操作A使粗制的(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(吗啉代)甲酮(70mg)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到37.6mg 152。MS(Q1)503.2(M+)。
实施例815-(4-吗啉代-6-(3-(N-(2-羟基乙基)氨基)磺酰基)苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺153
通过一般操作F-1使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(60mg)与N-(2-羟基乙基)-3-(二羟基硼基)苯磺酰胺偶联。产物经反相HPLC纯化，得到43.1mg 153。MS(Q1)514.2(M+)。
实施例825-(4-吗啉代-6-(6-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺154
将2-氯-4-吗啉代-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(1.0当量)用8.0当量甲磺酰氯、5.0当量三乙胺在THF中处理至约0.1M浓度。对反应混合物进行搅拌直到结束，然后在二氯甲烷中用饱和碳酸氢盐溶液萃取一次。有机层干燥，过滤并浓缩，得到粗的中间体。该中间体经快速色谱纯化，得到2-氯-6-(6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶。
通过一般操作B使2-氯-6-(6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到154。MS(Q1)554(M+)。
实施例835-(4-吗啉代-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺155
通过一般操作A使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19与6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯反应，经快速色谱纯化后得到2-氯-4-吗啉代-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶，然后使其再次通过一般操作A与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到40mg 155。MS(Q1)476(M+)。
实施例845-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡嗪-2-胺156
通过一般操作A使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡嗪-2-胺反应，经快速色谱纯化后得到5-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡嗪-2-胺，然后使其再次通过一般操作A与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到26mg 156。MS(Q1)408(M+)。
实施例85N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺157
在一般操作A中使用2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶(一般操作D-2)和2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯，得到157，收率为10％。MS(Q1)400(M)。
实施例86N-甲基-N-((4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)乙酰胺158
在一般操作A中使用2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶(一般操作D-2)和嘧啶-5-硼酸，得到158，收率为18％。MS(Q1)385(M+)。
实施例87N-甲基-N-((4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)乙酰胺159
在一般操作A中使用2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶(一般操作D-2)和吡啶-3-基硼酸，得到159，收率为22％。MS(Q1)384(M+)。
实施例885-(6-(3-甲基磺酰基氨基苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺160
通过一般操作A使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19与3-(甲磺酰基氨基)苯基硼酸反应，经快速色谱纯化后得到3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基磺酰基苯胺，然后使其再次通过一般操作A与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应经反相HPLC纯化后得到10mg 160。MS(Q1)484(M+)。
实施例895-(7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺161
通过一般操作A使2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(150mg)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到40mg161。MS(Q1)329.2(M+)。
实施例902-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇162
通过一般操作D使2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(150mg)与丙酮反应，得到2-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇，通过一般操作A使180mg所述2-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇与160mg 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到55mg 162。MS(Q1)387.2(M+)。
实施例912-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1，3-二甲氧基丙-2-醇163
通过一般操作D使2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶4(200mg)与1，3-二甲氧基丙-2-酮反应，得到2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1，3-二甲氧基丙-2-醇，通过一般操作A使220mg所述2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1，3-二甲氧基丙-2-醇与180mg 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，使得到64.6mg 163。MS(Q1)433.2(M+)。
实施例922-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1-甲氧基丙-2-醇164
通过一般操作D将2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶4(200mg)用1-甲氧基丙-2-酮处理，得到2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1-甲氧基丙-2-醇，通过一般操作A使220mg所述2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1-甲氧基丙-2-醇与180mg 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到11.5mg 164。MS(Q1)403.2(M+)。
实施例93N-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺165
在一般操作A中使用2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶(一般操作D-2)和2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯，得到165，收率为23％。MS(Q1)394(M+)。
实施例945-(6-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺166
通过一般操作A使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19与2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶反应，经快速色谱纯化后得到5-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-胺，然后使其再次通过一般操作A与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到16mg 166。MS(Q1)407(M+)。
实施例95(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲酮167
将2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶4(3.2g)在32mL THF中冷却至-78℃，然后加入1.3当量2.5M nBuLi于己烷中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后温热至-40℃并保持几分钟，使得锂阴离子(Lithium anion)完全形成。然后将反应混合物再次冷却至-78℃，将从干冰中放出的二氧化碳气体通过套管鼓泡到反应溶液中并持续1小时。然后历时30分钟将反应混合物缓慢温热至0℃，然后通过旋转蒸发仪对THF进行浓缩。然后反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，除去任何2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶4。然后通过加入浓HCl使水层达到pH为2-3。然后通过布氏漏斗收集从水层析出的得到的固体，用水冲洗，然后真空干燥过夜，得到3.56g 2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸。使1g 2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸与1.03g 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸。
通过一般操作B使2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸(100mg)与105μL 2-(哌嗪-1-基)乙醇反应，得到18.7mg 167。MS(Q1)471.2(M+)。
实施例96(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮168
通过一般操作B使2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸(100mg)与85μL 1-甲基哌嗪反应，得到46mg 168。MS(Q1)441.2(M+)。
实施例972-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺169
通过一般操作B使2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸(100mg)与120μL 2-(哌啶-1-基)乙胺反应，得到39.1mg 169。MS(Q1)469.2(M+)。
实施例98(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)(吗啉代)甲酮170
通过一般操作B使2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸(100mg)与75μL吗啉反应，得到12.9mg 170。MS(Q1)428.2(M+)。
实施例992-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺171
通过一般操作B使2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸(100mg)与57mg甲胺HCl盐反应，得到171。MS(Q1)372.1(M+)。
实施例1005-(6-((E)-3-甲氧基丙-1-烯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺172
将来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(300mg)、171mg(E)-2-(3-甲氧基-1-丙烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷和28mg二(三苯基膦)二氯化钯(II)于2.4mL 1M Na2CO3水溶液和2.4mL乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至100℃并保持10分钟。对反应混合物进行蒸发。粗产物经isco(用5-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到2-氯-6-((E)-3-甲氧基丙-1-烯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(230mg，90％)。
通过一般操作A使2-氯-6-((E)-3-甲氧基丙-1-烯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(150mg)与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到2.0mg 172。MS(Q1)385.1(M+)。
实施例1012-氨基-N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺173
通过一般操作I使3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯胺(200mg)与Boc-甘氨酸反应，得到190mg(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酰基)甲基氨基甲酸叔丁酯。通过一般操作A使100mg粗制的(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酰基)甲基氨基甲酸叔丁酯与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。结束后，加入H2O，用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到200mg(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酰基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
将110mg(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酰基)甲基氨基甲酸叔丁酯于1.5mL三氟乙酸和1.5mL二氯甲烷中的混合物在室温搅拌1h。对混合物进行蒸发，产物经反相HPLC纯化，得到12.6mg 173。MS(Q1)463.1(M+)。
实施例1025-(6-((N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺174
在一般操作A中使用2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶(一般操作D-2)和2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯，得到174，收率为15％。MS(Q1)436(M+)。
实施例103N-甲基-N-甲基磺酰基-(4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲胺175
在一般操作A中使用2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶(一般操作D-2)和嘧啶-5-硼酸，得到175，收率为15％。MS(Q1)421(M)。
实施例1042-氨基-N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺176
通过一般操作A使粗制的(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酰基)甲基氨基甲酸叔丁酯(90mg)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。结束后，加入水，用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到(3-(2-(2-氨基吡啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酰基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
将100mg(3-(2-(2-氨基吡啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酰基)甲基氨基甲酸叔丁酯于1.5mL三氟乙酸和1.5mL二氯甲烷中的混合物在室温搅拌1h。对混合物进行蒸发，产物经反相HPLC纯化，得到17.7mg 176。MS(Q1)462.3(M+)。
实施例1052-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙-2-醇177
将来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(500mg)、236mg 3-乙酰基苯硼酸和46mg二(三苯基膦)二氯化钯(II)于4mL 1M Na2CO3水溶液和4mL乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至100℃并保持10分钟。对反应混合物进行蒸发。粗产物经isco(用0-40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到1-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酮(440mg，90％)。
在-50℃将甲基溴化镁(980μL，3.0M的***溶液)加到220mg 1-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酮于4mL THF中的混合物中。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取(3×20mL)。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到220mg 2-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙-2-醇。
通过一般操作A使2-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙-2-醇(60mg)与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到22.2mg 177。MS(Q1)449.3(M+)。
实施例106N-甲基-N-甲基磺酰基-(4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲胺178
在一般操作A中使用2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶(一般操作D-2)和吡啶-3-硼酸，得到178，收率为10％。MS(Q1)420(M)。
实施例1075-(6-((N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺179
在一般操作A中使用2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶(一般操作D-2)和2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯，得到179，收率为9％。MS(Q1)435(M)。
实施例1085-(6-(3-((N-甲基磺酰基氨基)甲基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺180
通过一般操作A使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19与3-(甲磺酰基氨基甲基)苯基硼酸反应，经快速色谱纯化后得到(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)-N-甲基磺酰基甲胺，然后使其再次通过一般操作A与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到180。MS(Q1)498(M+)。
实施例1095-(6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺181
通过一般操作A使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19与1-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]哌嗪反应，经快速色谱纯化后得到2-氯-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶，然后使其再次通过一般操作A与2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶反应，经反相HPLC纯化后得到18mg 181。MS(Q1)489(M+)。
实施例1105-(6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺182
通过一般操作A使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19与1-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]哌嗪反应，经快速色谱纯化后得到2-氯-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶，然后使其再次通过一般操作A与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到3mg 182。MS(Q1)490(M+)。
实施例1112-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙-2-醇183
通过一般操作A使2-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙-2-醇(60mg)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到11.5mg 183。MS(Q1)448(M+)。
实施例1121-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙醇184
将硼氢化钠(18mg)加到90mg 1-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酮于3mL甲醇中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌2h。结束后，反应混合物用H2O淬灭，然后用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到1-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙醇。
通过一般操作A使1-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙醇(83mg)与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到23.3mg 184。MS(Q1)435.3(M+)。
实施例1131-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙醇185
通过一般操作A使1-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙醇(55mg)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到26.6mg 185。MS(Q1)434.1(M+)。
实施例1143-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙-1-醇186
将来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(300mg)、156mg 3-(3-羟基丙基)苯基硼酸和30mg二(三苯基膦)二氯化钯(II)于3mL 1MNa2CO3水溶液和3mL乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至100℃并保持10分钟。对反应混合物进行蒸发。粗产物经isco(用5-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到3-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙-1-醇(267mg，75％)。
通过一般操作A使3-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙-1-醇(50mg)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到34.2mg 186。MS(Q1)448.1(M+)。
实施例1153-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙-1-醇187
通过一般操作A使3-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙-1-醇(50mg)与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到18mg 187。MS(Q1)449(M+)。
实施例116(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲酮188
通过一般操作B使2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸(100mg)与65mg 1-甲基磺酰基哌嗪反应，得到19mg 188。MS(Q1)505.2(M+)。
实施例1175-(6-(2-氨基噻唑-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺189
在-78℃向2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(4，实施例2)(1.0当量)于THF(0.1M)中的溶液中加入正丁基锂溶液(1.3当量，1.6M的己烷溶液)。将反应混合物在-40℃搅拌30分钟。加入N，N-二甲基乙酰胺(4.0当量)，然后将反应混合物缓慢温热至0℃并搅拌2小时。将反应混合物倒入冷的0.25MHCl溶液中，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。粗反应混合物经快速色谱纯化，得到1-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)乙酮。
在-0℃向1-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)乙酮(1.0当量)于CHCl3、33％wt HBr和乙酸的混合物(1∶1∶1)中的溶液中加入Br2于CHCl3(1.05当量)中的溶液。将反应混合物在-0℃搅拌直到结束，然后在二氯甲烷中用饱和碳酸氢盐溶液萃取一次。有机层干燥，过滤并浓缩，得到粗的中间体。该中间体经快速色谱纯化，得到2-溴-1-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)乙酮。
向2-溴-1-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)乙酮(1.0当量)于EtOH中的溶液中加入硫脲。将反应混合物在70℃加热直到结束，然后在二氯甲烷中用饱和碳酸氢盐溶液萃取一次。有机层干燥，过滤并浓缩，得到粗的中间体。该中间体经快速色谱纯化，得到4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)噻唑-2-胺。MS(Q1)413(M+)。
通过一般操作B使4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)噻唑-2-胺与2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶反应，经反相HPLC纯化后得到10mg 189。MS(Q1)413(M+)。
实施例1185-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺190
通过一般操作A使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19与1-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪反应，经快速色谱纯化后得到2-氯-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶，然后使其再次通过一般操作A与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到36mg 190。MS(Q1)489(M+)。
实施例1195-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺191
通过一般操作A使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19与3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑反应，经快速色谱纯化后得到2-氯-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶，然后使其再次通过一般操作A与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到6mg 191。MS(Q1)411(M+)。
实施例1205-(4-吗啉代-6-(6-吗啉代吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺192
通过一般操作A使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19与4-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]吗啉反应，经快速色谱纯化后得到2-氯-4-吗啉代-6-(6-吗啉代吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶，然后使其再次通过一般操作A与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到192。MS(Q1)477(M+)。
实施例1215-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺193
通过一般操作A使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19与2-氟-5-甲氧基苯基硼酸反应，经快速色谱纯化后得到2-氯-6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶，然后使其再次通过一般操作A与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到193。MS(Q1)440(M+)。
实施例122N-(2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-基)乙酰胺194
向胺3(400mg，1.3mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入Et3N(630μL，4.5mmol)和乙酰氯(180μL，2.6mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液来淬灭。分离有机层，水层用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。粗物质经硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化。使用一般操作A使得到的纯产物中的一部分(0.2mmol)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺偶联，经反相HPLC纯化后得到194(14mg)。MS(Q1)414(M+)。
实施例123N-(2-(4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-基)乙酰胺195
向胺3(400mg，1.3mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入Et3N(630μL，4.5mmol)和乙酰氯(180μL，2.6mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液来淬灭。分离有机层，水层用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。粗物质经硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化。使用一般操作A使得到的纯产物中的一部分(0.2mmol)与3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶偶联，经反相HPLC纯化后得到195(55mg)。MS(Q1)398(M+)。
实施例1242-(4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基磺酰基丙-2-胺196
向胺3(400mg，1.3mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入Et3N(630μL，4.5mmol)和甲磺酰氯(200μL，2.6mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液来淬灭。分离有机层，水层用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。粗物质经硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化。使用一般操作A使得到的纯产物中的一部分(0.2mmol)与3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶偶联，经反相HPLC纯化后得到196(25mg)。MS(Q1)434(M+)。
实施例1255-(6-(2-(N-甲基磺酰基氨基)丙-2-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺197
向胺3(400mg，1.3mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入Et3N(630μL，4.5mmol)和甲磺酰氯(200μL，2.6mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液来淬灭。分离有机层，水层用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。粗物质经硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化。使用一般操作A使得到的纯产物中的一部分(0.2mmol)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺偶联，经反相HPLC纯化后得到197(20mg)。MS(Q1)450(M+)。
实施例1262-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺198
按照一般操作A使从一般操作B-5制备的2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺偶联，经反相HPLC纯化后得到198(7mg).(Q1)357(M+)。
实施例1275-(7-甲基-6-((N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺199
向来自一般操作B-4的(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺(400mg，1.3mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入Et3N(630μL，4.5mmol)和甲磺酰氯(200μL，2.6mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液来淬灭。分离有机层，水层用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。粗物质经硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化。使用一般操作A使得到的纯产物中的一部分(0.2mmol)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺偶联，经反相HPLC纯化后得到199(53mg)。MS(Q1)449(M+)。
实施例1282-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺200
按照一般操作A使从一般操作B-5制备的2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺(65mg)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺偶联，经反相HPLC纯化后得到200(7mg)。(Q1)358(M+)。
实施例1295-(6-(1H-吲哚-6-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺201
通过一般操作A使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19与吲哚-6-硼酸反应，经快速色谱纯化后得到2-氯-6-(1H-吲哚-6-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶，然后使其与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到4mg 201。MS(Q1)429(M+)。
实施例1305-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-胺202
通过一般操作A使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺反应，经快速色谱纯化后得到5-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-胺，然后使其再次通过一般操作A与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到20mg 202。MS(Q1)406(M+)。
实施例1312-(4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-胺203
按照一般操作A使来自一般操作B-5的2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-胺(100mg)与3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶偶联，经反相HPLC纯化后得到203(13mg)。MS(Q1)356(M+)。
实施例1322-(4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-胺204
按照一般操作A使来自一般操作B-5的2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-胺(100mg)与嘧啶-5-基-硼酸偶联，经反相HPLC纯化后得到204(13mg)。MS(Q1)357(M+)。
实施例1335-(6-(2-氨基丙-2-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺205
按照一般操作A使来自一般操作B-5的2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-胺(100mg)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺偶联，经反相HPLC纯化后得到205(20mg)。(Q1)371(M+)。
实施例1345-(6-(2-氨基丙-2-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺206
按照一般操作A使来自一般操作B-5的2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-胺(100mg)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺偶联，经反相HPLC纯化后得到206(9mg)。(Q1)372(M+)。
实施例135N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺207
将来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(500mg)、258mg 3-乙酰氨基苯基硼酸和46mg二(三苯基膦)二氯化钯(II)于3mL 1MNa2CO3水溶液和3mL乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至100℃并保持10分钟。对反应混合物进行蒸发。粗产物经isco(用30-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到N-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺(403mg，80％)。
通过一般操作A.使N-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺(120mg)与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到49.2mg 207。MS(Q1)448.1(M+)。
实施例1365-(6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺208
通过一般操作C使2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶与4-甲氧基-吡啶-3-硼酸反应，经快速色谱纯化后得到2-氯-6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶，然后再次通过一般操作C使其与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到7mg 208。MS(Q1)421(M+)。
实施例1376-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶209
通过一般操作C使2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶与4-甲氧基-吡啶-3-硼酸反应，经快速色谱纯化后得到2-氯-6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶，然后再次通过一般操作C使其与嘧啶-5-基-硼酸反应，经反相HPLC纯化后得到6mg 209。MS(Q1)407(M+)。
实施例1382-(4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇210
在-78℃向2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶(一般操作D-2，1.0当量)于THF(0.15M)中的溶液中加入正丁基锂溶液(1.3当量，1.6M的己烷溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟。加入丙酮(4.0当量)，将反应混合物温热至-40℃并搅拌1h。对粗反应混合物进行浓缩，经反相HPLC纯化，得到2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇。MS(Q1)314(M+)。
通过一般操作B使2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇与嘧啶-5-基-硼酸反应，经反相HPLC纯化后得到83mg 210。MS(Q1)358(M+)。
实施例1392-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇211
通过一般操作B使2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到7mg 211。MS(Q1)373(M+)。
实施例1402-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[[2，3-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇212
通过一般操作B使2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到17mg 212。MS(Q1)372(M+)。
实施例1415-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺213
通过一般操作C使2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶与3-甲基磺酰基苯基硼酸反应，经快速色谱纯化后得到2-氯-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶，然后再次通过一般操作C使其与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到62mg 213。MS(Q1)468(M+)。
实施例1425-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺214
通过一般操作C使2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶与3-甲基磺酰基苯基硼酸反应，经快速色谱纯化后得到2-氯-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶，然后再次通过一般操作C使其与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到214。MS(Q1)469(M+)。
实施例143N-(3-(4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺215
通过一般操作C使2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶与3-乙酰氨基苯基硼酸反应，经快速色谱纯化后得到N-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺，然后再次通过一般操作C使其与吡啶-3-硼酸反应，经反相HPLC纯化后得到215。MS(Q1)432(M+)。
实施例144N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺216
通过一般操作C使2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶与3-乙酰氨基苯基硼酸反应，经快速色谱纯化后得到N-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺，然后再次通过一般操作C使其与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到216。MS(Q1)448(M+)。
实施例1455-(6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺217
通过一般操作C使2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶与4-甲氧基-吡啶-3-硼酸反应，经快速色谱纯化后得到2-氯-6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶，然后再次通过一般操作C使其与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到28mg 217。MS(Q1)422(M+)。
实施例146N-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺218
使用一般操作A使N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺(0.18mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到218(TFA盐)，收率为35％。MS(Q1)399(M+)。
实施例147N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺219
使用一般操作A使N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺(0.18mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到219(TFA盐)，收率为7％。MS(Q1)400(M+)。
实施例148N-甲基-N-((4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)乙酰胺220
使用一般操作A使N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺(0.18mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到220(TFA盐)，收率为35％。MS(Q1)384(M+)。
实施例149N-甲基-N-((4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)乙酰胺221
使用一般操作A使N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺(0.18mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到221(TFA盐)，收率为30％。MS(Q1)385(M+)。
实施例150N-乙酰基-N-(5-(6-((N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)乙酰胺222
使用一般操作A使(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基-N-甲磺酰基甲胺(一般操作C-2，0.18mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到222(TFA盐)，收率为4％。MS(Q1)520(M)。
实施例151N-(5-(6-((N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)乙酰胺223
使用一般操作A使(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基-N-甲磺酰基甲胺(一般操作C-2，0.18mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到223(TFA盐)，收率为3％。MS(Q1)478(M+)。
实施例152N-(5-(6-((N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺224
使用一般操作A使(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基-N-甲磺酰基甲胺(一般操作C-2，0.22mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到224(TFA盐)，收率为1％。MS(Q1)477(M+)。
实施例1535-(7-甲基-6-((N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺225
使用一般操作A使(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基-N-甲磺酰基甲胺(一般操作C-2，0.18mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到225(TFA盐)，收率为1％。MS(Q1)450(M+)。
实施例154N-甲基-N-甲基磺酰基(4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲胺226
使用一般操作A使(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基-N-甲磺酰基甲胺(一般操作C-2，0.17mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到226(TFA盐)，收率为21％。MS(Q1)421(M+)。
实施例155N-甲基-N-((4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)苯甲酰胺227
使用一般操作A使N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(0.17mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到227(TFA盐)，收率为59％。MS(Q1)447(M+)。
实施例156N-甲基-N-甲基磺酰基(4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲胺228
使用一般操作A使(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基-N-甲磺酰基甲胺(一般操作C-2，0.22mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到228(TFA盐)，收率为48％。MS(Q1)420(M)。
实施例1575-(6-((N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺229
使用一般操作A使(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基-N-甲磺酰基甲胺(一般操作C-2，0.8mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到229(TFA盐)，收率为2％。MS(Q1)436(M+)。
实施例1585-(6-((N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺230
使用一般操作A使(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基-N-甲磺酰基甲胺(一般操作C-2，0.8mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到230(TFA盐)，收率为8％。MS(Q1)435(M+)。
实施例1595-(7-甲基-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺231
将来自一般操作D-3的2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.6g，1.5mmol)、3-(甲基磺酰基)苯基硼酸(0.3g，1.5mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(50mg，80μmol)于1M Na2CO3水溶液(3mL)和乙腈(3mL)中的溶液在密封的微波反应器中加热至100℃并保持10分钟。结束后，分离有机层，水层用CH2Cl2和EtOAc萃取。将合并的有机层真空浓缩。将一部分粗物质(0.375mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(170mg，0.75mmol)、1M Na2CO3水溶液(1.5mL)、乙腈(1.5mL)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(13mg，20μmol)在密封的微波反应器中加热至150℃并保持20分钟。混合物用EtOAc和CH2Cl2萃取。对合并的有机物进行浓缩，经反相HPLC纯化后得到231(54mg)。MS(Q1)483(M+)。
实施例1605-(7-甲基-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺232
将来自一般操作D-3的2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.6g，1.5mmol)、3-(甲基磺酰基)苯基硼酸(0.3g，1.5mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(50mg，80μmol)于1M Na2CO3水溶液(3mL)和乙腈(3mL)中的溶液在密封的微波反应器中加热至100℃并保持10分钟。结束后，分离有机层，水层用CH2Cl2和EtOAc萃取。合并的有机层真空浓缩。将一部分粗物质(0.375mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(170mg，0.75mmol)、1M Na2CO3水溶液(1.5mL)、乙腈(1.5mL)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(13mg，20μmol)在密封的微波反应器中加热至150℃并保持20分钟。混合物用EtOAc和CH2Cl2萃取。对合并的有机物进行浓缩，经反相HPLC纯化后得到232(36mg)。MS(Q1)483(M+)。
实施例1617-甲基-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶233
将来自一般操作D-3的2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.6g，1.5mmol)、3-(甲基磺酰基)苯基硼酸(0.3g，1.5mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(50mg，80μmol)于1M Na2CO3水溶液(3mL)和乙腈(3mL)中的溶液在密封的微波反应器中加热至100℃并保持10分钟。结束后，分离有机层，水层用CH2Cl2和EtOAc萃取。合并的有机层真空浓缩。将一部分粗物质(0.375mmol)、嘧啶-5-基-硼酸(90mg，0.75mmol)、1M Na2CO3水溶液(1.5mL)、乙腈(1.5mL)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(13mg，20μmol)在密封的微波反应器中加热至150℃并保持20分钟。混合物用EtOAc和CH2Cl2萃取。对合并的有机物进行浓缩，经反相HPLC纯化后得到233(4mg)。MS(Q1)468(M+)。
实施例1622-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇234
根据一般操作A使用9mL 1M碳酸钠和9mL乙腈将2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇(950mg，实施例274，一般操作D-1)与1g 2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯在大的微波瓶中在140℃混合并保持15分钟。冷却至室温后，将反应混合物蒸发，固体用水和少量50/50乙酸乙酯/***洗涤，然后经硅胶色谱(0％至15％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到700mg 234。MS(Q1)374(M)。
实施例163N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺235
使用一般操作A使N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(0.17mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到235(TFA盐)，收率为23％。MS(Q1)462(M+)。
实施例164N-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺236
使用一般操作A使N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(0.17mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到236(TFA盐)，收率为61％。MS(Q1)461(M+)。
实施例165N-甲基-N-((4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)苯甲酰胺237
使用一般操作A使N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(0.17mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到237(TFA盐)，收率为73％。MS(Q1)469(M+)。
实施例166N-(2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-基)苯甲酰胺238
向通过一般操作B-5制备的2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-胺(1.1g，3.5mmol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入Et3N(0.6mL，4.9mmol)和苯甲酰氯(0.6mL，4.2mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用1M HCl稀释，然后用DCM萃取，经MgSO4干燥，并真空浓缩。粗物质经硅胶色谱(0-50％EtOAc/己烷)纯化。使用一般操作A将粗物质中的一部分(0.29mmol)以及5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺用于苏楚基偶联，经反相HPLC纯化后得到238(42mg)。MS(Q1)476(M+)。
实施例167N-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-基)苯甲酰胺239
向通过一般操作B-5制备的2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-胺(210mg，0.67mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入Et3N(120μL，0.87mmol)和苯甲酰氯(88μL，0.8mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用1M HCl稀释，然后用DCM萃取，经MgSO4干燥并真空浓缩。粗制品经快速色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到117mg产物，使用一般操作A将所述产物中的一部分(0.07mmol)以及5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺用于苏楚基偶联，经反相HPLC纯化后得到239(8.4mg)。MS(Q1)475(M+)。
实施例168N-(2-(4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-基)苯甲酰胺240
向通过一般操作B-5制备的2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-胺(1.1g，3.5mmol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入Et3N(0.6mL，4.9mmol)和苯甲酰氯(0.6mL，4.2mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用1M HCl稀释，然后用DCM萃取，经MgSO4干燥，然后真空浓缩。粗物质经硅胶色谱(0-50％EtOAc/己烷)纯化。使用一般操作A将粗物质中的一部分(0.65mmol)以及3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶用于苏楚基偶联，经反相HPLC纯化后得到240(58mg)。MS(Q1)460(M+)。
实施例169N-(5-(6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺241
在80℃将5-(6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺(1.0当量)用10当量吡啶于乙酰氯中的溶液(约0.1M)处理。对反应混合物进行搅拌直到结束。加入水/甲醇(1∶1)，然后将混合物浓缩，得到粗的中间体。该中间体经反相HPLC纯化，得到20mg 241。MS(Q1)447(M+)。
实施例170N-(5-(6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酰胺242
在0℃向5-(6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺(1.0当量)于96％甲酸(0.07M)中的溶液中加入60当量乙酸酐。将反应混合物温热至室温并搅拌60h。加入水/甲醇(1∶1)，然后将混合物浓缩，得到粗的中间体。该中间体经反相HPLC纯化，得到9mg 242。MS(Q1)433(M+)。
实施例1715-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺243
将来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(500mg)、288mg 3-甲基磺酰基苯基硼酸和46mg二(三苯基膦)二氯化钯(II)于3mL 1MNa2CO3水溶液和3mL乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至100℃并保持10分钟。对反应混合物进行蒸发。粗产物经isco(使用20-80％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到2-氯-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(430mg，80％)。
通过一般操作A使2-氯-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(80mg)与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到9.5mg 243。MS(Q1)469(M+)。
实施例1721-(5-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)脲244
通过一般操作A使2-氯-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(250mg)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。对反应混合物进行蒸发。粗产物经快速色谱(用0-15％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到5-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺(214mg，75％)。
在0℃将氯磺酰异氰酸酯(54μL)加到58mg 5-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺于3mL乙腈中的混合物中。将反应混合物温热至室温并搅拌1h。对混合物进行蒸发，然后加入2mL 2NHCl。将反应混合物加热至80℃并保持20分钟。结束后，对反应混合物进行浓缩。产物经反相HPLC纯化，得到35mg 244。MS(Q1)511(M+)。
实施例173N-(5-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺245
将35mg 5-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺和8μL乙酸酐和1mL吡啶的混悬液加热至80℃并保持2h。结束后，对混合物进行蒸发。产物经反相HPLC纯化，得到9.9mg 245。MS(Q1)510.3(M+)。
实施例174N-乙酰基-N-(5-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺246
将40mg 5-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺和2mL乙酸酐和600μL吡啶的混悬液加热至80℃并保持2h。结束后，对混合物进行蒸发。产物经反相HPLC纯化，得到17.1mg 246。MS(Q1)552.2(M+)。
实施例1751-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酮247
通过一般操作F-1使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(50mg)与3-乙酰基苯基硼酸偶联。产物经反相HPLC纯化，得到32.8mg 247。MS(Q1)32.8(M+)。
实施例1765-(6-(3-甲氧基苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺248
通过一般操作F-1使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(50mg)与3-甲氧基1苯基硼酸。产物经反相HPLC纯化，得到21.4mg248。MS(Q1)420.1(M+)。
实施例1775-(6-(3-甲基磺酰基氨基苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺249
通过一般操作F-1使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(50mg)与3-甲基磺酰基氨基苯基硼酸偶联。产物经反相HPLC纯化，得到23.4mg 249。MS(Q1)483.3(M+)。
实施例1785-(6-(3-氯苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺250
通过一般操作F-1使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(50mg)与3-氯苯基硼酸偶联。产物经反相HPLC纯化，得到21.1mg250。MS(Q1)424.3(M+)。
实施例1793-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基苯甲酰胺251
将来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(120mg)、60mg 3-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸和11mg二(三苯基膦)二氯化钯(II)于0.6mL 1M Na2CO3水溶液和0.6mL乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至100℃并保持10分钟。对反应混合物进行蒸发。粗产物经isco(用30-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基苯甲酰胺(89mg，73％)。通过一般操作A使89mg 3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基苯甲酰胺与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到40.2mg 251。MS(Q1)477.3(M+)。
实施例1805-(6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺252
通过一般操作F-1使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(60mg)与4-甲氧基吡啶-3-硼酸偶联。产物经反相HPLC纯化，得到20.4mg 252。MS(Q1)421.3(M+)。
实施例1815-(4-吗啉代-6-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺253
通过一般操作F-1使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(60mg)与吡啶-3-硼酸偶联。产物经反相HPLC纯化，得到12mg 253。MS(Q1)391.4(M+)。
实施例1823-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺254
通过一般操作F-1使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(60mg)与3-氨甲酰基苯基硼酸偶联。产物经反相HPLC纯化，得到12.4mg 254。MS(Q1)433.3(M+)。
实施例183(4-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲醇255
通过一般操作F-1使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(60mg)与4-羟基甲基苯基硼酸偶联。产物经反相HPLC纯化，得到20.3mg 255。MS(Q1)420.1(M+)。
实施例184(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲醇256
通过一般操作F-1使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(60mg)与3-羟基甲基苯基硼酸偶联。产物经反相HPLC纯化得到30.7mg 256。MS(Q1)420.1(M+)。
实施例1855-(4-吗啉代-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺257
通过一般操作F-1使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(60mg)与苯基硼酸偶联。产物经反相HPLC纯化，得到18.4mg 257。MS(Q1)390.3(M+)。
实施例1865-(6-((E)-3-甲氧基丙-1-烯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺258
通过一般操作A使2-氯-6-((E)-3-甲氧基丙-1-烯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(40mg)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到25.6mg 258。MS(Q1)384.2(M+)。
实施例1876-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶259
通过一般操作D使2-氯-6-碘-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶与4-甲氧基-吡啶-3-硼酸反应，经快速色谱纯化后得到2-氯-6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶，然后再次通过一般操作D使其与2-甲氧基嘧啶-5-硼酸反应，经反相HPLC纯化后得到8mg 259。MS(Q1)421(M+)。
实施例1885-(6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺260
通过一般操作D使2-氯-6-碘-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶与4-甲氧基-吡啶-3-硼酸反应，经快速色谱纯化后得到2-氯-6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶，然后再次通过一般操作D使其与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到6mg 260。MS(Q1)406(M+)。
实施例1894-吗啉代-2，6-二(吡啶-3-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶261
通过一般操作D使2-氯-6-碘-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶与吡啶-3-硼酸反应，经快速色谱纯化后得到2-氯-4-吗啉代-6-(吡啶-3-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶，然后再次通过一般操作D使其与吡啶-3-硼酸反应，经反相HPLC纯化后得到261。MS(Q1)360(M+)。
实施例1906-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶262
通过一般操作D使2-氯-6-碘-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶与4-甲氧基-吡啶-3-硼酸反应，经快速色谱纯化后得到2-氯-6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶，然后再次通过一般操作D使其与吡啶-3-硼酸反应，经反相HPLC纯化后得到15mg 262。MS(Q1)390(M+)。
实施例1915-(6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺263
通过一般操作D使2-氯-6-碘-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶与4-甲氧基-吡啶-3-硼酸反应，经快速色谱纯化后得到2-氯-6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶，然后再次通过一般操作D使其与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺反应，经快速色谱纯化后得到52mg263。MS(Q1)405(M+)。
实施例1922-(2-(5-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇264
根据一般操作A，使根据实施例274和一般操作D-1制备的2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇(50mg)与3-乙酰基吡啶-5-硼酸混合，得到吡啶基酮。通过将粗制酮中的66％溶于1mL DMF中并加入3当量Na(OAc)3BH(三乙酰氧基硼氢化钠)和0.02mL乙酸来将酮还原。搅拌过夜后，反应混合物用乙酸乙酯和盐水萃取，然后进行反相HPLC纯化，得到31mg264。MS(Q1)400(M+)。
实施例1932，6-二(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶265
通过一般操作D使2-氯-6-碘-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶与4-甲氧基-吡啶-3-硼酸反应，经快速色谱纯化后得到2-氯-6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶，然后再次通过一般操作D使其与4-甲氧基-吡啶-3-硼酸反应，经反相HPLC纯化后得到265。MS(Q1)420(M+)。
实施例1942-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇266
根据一般操作A，将根据实施例274和一般操作D-1制备的2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇(200g)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯混合，经反相HPLC纯化后得到36mg 266。MS(Q1)372(M)。
实施例1955-(6-(2-羟基丙-2-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-甲醛267
根据一般操作A，将根据实施例274和一般操作D-1制备的2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇(150mg)与3-甲酰基吡啶-5-硼酸混合，经反相HPLC纯化后得到12mg 267。MS(Q1)385(M)。
实施例196N-甲基-5-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-甲酰胺268
通过一般操作B使5-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-羧酸(50mg)与甲胺反应。产物经反相HPLC纯化，得到22.2mg 268。MS(Q1)510.1(M+)。
实施例1975-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-羧酸269
将2-氯-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(250mg)、203mg 3-(乙氧基羰基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯和21mg二(三苯基膦)二氯化钯(II)于1.5mL 1M Na2CO3水溶液和1.5mL乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至150℃并保持10分钟。反应混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取。水层用1N HCl酸化至pH＝2-3。将固体过滤，得到300mg 269。MS(Q1)497(M+)。
实施例1982-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶270
通过一般操作A使2-氯-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(50mg)与2-甲氧基嘧啶-5-硼酸偶联。产物经反相HPLC纯化，得到9mg270。MS(Q1)484.1(M+)。
实施例1995-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺271
通过一般操作A使2-氯-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(50mg)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到18.1mg 271。MS(Q1)468.1(M+)。
实施例2006-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶272
通过一般操作A使2-氯-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(50mg)与吡啶-3-硼酸偶联。产物经反相HPLC纯化，得到17.1mg 272。MS(Q1)453.2(M+)。
实施例201N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺273
通过一般操作A使N-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺(35mg)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到29.3mg 273。MS(Q1)447.1(M+)。
实施例2022-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇274
将2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(4，实施例2，8.0g)在80mL THF(四氢呋喃)中冷却至-50℃。按照一般操作D-1，加入20mL2.5M nBuLi(正丁基锂)的己烷溶液后，将反应混合物搅拌10至15分钟。加入4.5mL丙酮，将反应混合物再搅拌2小时，然后用甲醇淬灭。对溶剂进行蒸发，固体用乙腈洗涤并过滤。将含有75％产物和25％原料的滤液蒸发到硅胶上，然后置于硅胶柱上。用0％至10％甲醇/二氯甲烷的梯度液洗脱纯的产物，得到4克2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇。
根据一般操作A将通过一般操作D-1制备的2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇(50mg)与2-氟吡啶-5-硼酸混合，经反相HPLC纯化后得到38mg 274。MS(Q1)375(M+)。
实施例2032-(2-(2-氟吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇275
根据一般操作A，将根据实施例274和一般操作D-1制备的2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇(50mg)与2-氟吡啶-3-硼酸混合，经反相HPLC纯化后得到42mg 275。MS(Q1)375(M+)。
实施例2042-(2-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇276
根据一般操作A，将按照实施例274和一般操作D-1制备的2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇(50mg)与4-甲氧基吡啶-3-硼酸混合，经反相HPLC纯化后得到26mg 276。MS(Q1)387(M+)。
实施例2052-(2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇277
根据一般操作A，将按照实施例274和一般操作D-1制备的2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇(50mg)与3-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯混合，经反相HPLC纯化后得到49mg 277。MS(Q1)387(M+)。
实施例2062-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇278
根据一般操作A，将按照实施例274和一般操作D-1制备的2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇(50mg)与2-甲氧基吡啶-5-硼酸混合，经反相HPLC纯化后得到40mg 278。MS(Q1)387(M+)。
实施例2072-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇279
根据一般操作A，将按照实施例274和一般操作D-1制备的2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇(50mg)与2-甲氧基吡啶-3-硼酸混合，经反相HPLC纯化后得到21mg 279。MS(Q1)387(M+)。
实施例2082-(4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇280
根据一般操作A，将按照实施例274和一般操作D-1制备的2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇(50mg)与吡啶-3-硼酸混合，经反相HPLC纯化后得到36mg 280。MS(Q1)357(M+)。
实施例2092-(2-(5-(羟基甲基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇281
在0.5mL DMF中用2当量Na(OAc)3BH还原5-(6-(2-羟基丙-2-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-甲醛(267，47mg)。搅拌过夜后，反应混合物用乙酸乙酯和盐水萃取，进行反相HPLC纯化，得到281。MS(Q1)387(M+)。
实施例2102-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇282
按照一般操作D-1使2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(4，实施例2，400mg)与六氟丙酮反应，得到相应的叔醇。按照一般操作A将140mg粗物质用于钯催化的交叉偶联反应，经反相HPLC纯化后得到16mg 282。MS(Q1)481(M+)。
实施例211N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺283
将从一般操作B-4制备的(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺(1.07mM)溶于20mL二氯甲烷中，在N2下冷却至0℃，然后加入2.2当量三乙胺和1.2当量二甲基氨基乙酰氯-HCl。将反应混合物温热至室温并搅拌72小时，此时产物形成不完全。加入另外的1.5当量二甲基氨基乙酰氯-HCl，然后将反应混合物搅拌一小时，经LCMS证实产物形成完全。将反应混合物真空浓缩。粗产物经快速色谱(MeOH/DCM)纯化，得到0.41gN-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺(100％收率)。MS(Q1)385(M+)。
使用一般操作A将N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺(0.53mM)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺偶联，经反相HPLC纯化后得到283(TFA盐)，收率为24％。MS(Q1)444(M+)。
实施例2123-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺284
通过一般操作B使3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(55mg)与2-甲氧基乙胺反应。产物经反相HPLC纯化，得到20.3mg 284。MS(Q1)492.1(M+)。
实施例2133-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺285
通过一般操作B使3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(55mg)与N，N-二甲基乙二胺反应。产物经反相HPLC纯化，得到14.7mg 285。MS(Q1)505(M+)。
实施例214(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲酮286
通过一般操作B使3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(55mg)与1-(2-羟基乙基)哌嗪反应。产物经反相HPLC纯化，得到21mg 286。MS(Q1)547(M+)。
实施例215(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮287
通过一般操作B使3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(55mg)与吡咯烷-3-醇(3-pyrrolidinol)反应。产物经反相HPLC纯化，得到17.8mg 287。MS(Q1)504.2(M+)。
实施例2163-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺288
通过一般操作B使3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(55mg)与乙醇胺反应。产物经反相HPLC纯化，得到14.5mg288。MS(Q1)478.2(M+)。
实施例217(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮289
通过一般操作A使3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(490mg)与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。将混合物过滤，然后将固体用H2O洗涤，通过泵进行干燥，得到560mg 3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸。
通过一般操作B使3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(55mg)与4-羟基哌啶反应。产物经反相HPLC纯化，得到8.4mg289。MS(Q1)518.2(M+)。
实施例2185-(6-(3-氨基苯基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺290
通过一般操作F-1使2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(50mg)与3-氨基苯基硼酸偶联。产物经反相HPLC纯化，得到40.1mg 290。MS(Q1)420.1(M+)。
实施例219N-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺291
在室温将5-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-胺(1.0当量)先后用1.3当量乙酸2-(氯羰基)丙-2-酯、1.5当量三乙胺于THF中的溶液(约0.1M)处理。对反应混合物进行搅拌直到结束。加入甲醇，然后将混合物浓缩，得到粗的中间体。该中间体经快速色谱纯化，得到101mg乙酸2-(5-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基氨甲酰基)丙-2-酯。MS(Q1)476(M+)。
通过一般操作A使乙酸2-(5-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基氨甲酰基)丙-2-酯(1.0当量)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到粗中间体，然后将其溶于THF/水(1∶1)中，用1M LiOH在0℃至室温(r.t.)处理。将反应混合物在室温搅拌2.5h，然后用2M HCl淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，经反相HPLC纯化后得到9mg 291。MS(Q1)492(M+)。
实施例2204-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1-甲基哌啶-4-醇292
在室温使4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-醇的HCl盐(100mg)与50mg低聚甲醛(paraformaldehyde)和120mg三乙酰氧基硼氢化钠在1mL DMF中反应过夜。将反应混合物过滤并蒸发至干，得到4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1-甲基哌啶-4-醇。通过一般操作A使该粗中间体与80mg 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到24.2mg 292。MS(Q1)428.2(M+)。
实施例221(S)-1-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-羟基丙-1-酮293
通过一般操作A使4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(750mg)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。使690mg 4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯进行操作E，得到4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-醇的HCl盐。
通过一般操作B使粗制的4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-醇的HCl盐(92mg)与60mg乳酸反应，得到58.9mg 293。MS(Q1)486.2(M+)。
实施例2221-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-羟基乙酮294
通过一般操作B使粗制的4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-醇的HCl盐(92mg)与50mg羟乙酸反应，得到50.5mg 294。MS(Q1)472.2(M+)。
实施例2231-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮295
通过一般操作B使粗制的4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-醇的HCl盐(92mg)与70mg 2-羟基异丁酸(2-Hydroxyisobutyric Acid)反应，得到49.7mg 295。MS(Q1)500.2(M+)。
实施例2241-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮296
通过一般操作B使粗制的4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-醇的HCl盐(92mg)与92mg甲磺酰基乙酸反应，接着用TFA除去Boc基团(叔丁氧羰基)，纯化后得到59.1mg 296。MS(Q1)534.2(M+)。
实施例2252-氨基-1-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)乙酮297
通过一般操作B使粗制的4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-醇的HCl盐(92mg)与115mg Boc-甘氨酸反应，接着用TFA(三氟乙酸)除去Boc基团(叔丁氧羰基)，纯化后得到62.9mg 297。MS(Q1)471.2(M+)。
实施例2262-氨基-1-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮298
通过一般操作B使粗制的4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-醇的HCl盐(92mg)与135mg Boc-2-氨基异丁酸反应，接着用TFA除去Boc基团，纯化后得到74.7mg 298。MS(Q1)499.3(M+)。
实施例2275-(6-((N-环丙基磺酰基-N-甲基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺299
将通过一般操作B-4制备的(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺(1.04mM)溶于20mL二氯甲烷中，在N2下冷却至0℃，然后加入1.6当量三乙胺和1.5当量环丙基磺酰氯。将反应混合物温热至室温并搅拌24小时，此时产物形成不完全。加入另外的1.5当量环丙基磺酰氯，然后将反应混合物搅拌24小时。经LCMS证实产物形成完全。将反应混合物真空浓缩。粗产物经快速色谱(MeOH/DCM)纯化，得到0.388g(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-环丙基磺酰基-N-甲基甲胺(93％收率)。MS(Q1)404(M+)。
使用一般操作A使(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-环丙基磺酰基-N-甲基甲胺(0.96mM)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到299(TFA盐)，收率为43％。MS(Q1)463(M+)。
实施例2285-(6-(2-氨基噻唑-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺300
通过一般操作B使4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)噻唑-2-胺与2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶反应，经反相HPLC纯化后得到11mg 300。MS(Q1)413(M+)。
实施例2295-(4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺301
向反应小瓶中装入2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶(1.0mmol)，然后使用一般操作A苏楚基偶联与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应，经RP-HPLC(反相高效液相色谱)纯化后得到301，其为TFA盐，收率为94％。MS(Q1)315.0(M+)。
实施例2305-(4-吗啉代-6-(3-氨基磺酰基)苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺302
通过一般操作F-1使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(70mg)与3-(二羟基硼基)苯磺酰胺偶联。产物经反相HPLC纯化，得到3.7mg 302。MS(Q1)470.1(M+)。
实施例2315-(4-吗啉代-6-(3-二甲基氨基磺酰基)苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺303
通过一般操作F-1使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(70mg)与N，N-二甲基-3-(二羟基硼基)苯磺酰胺偶联。产物经反相HPLC纯化，得到28.7mg 303。MS(Q1)498.1(M+)。
实施例2325-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺304
通过一般操作F-1使2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(70mg)与3-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐偶联。产物经反相HPLC纯化，得到46.7mg 304。MS(Q1)434(M+)。
实施例2335-(4-吗啉代-6-(3-二甲基氨基磺酰基)苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺305
通过一般操作F-1使来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(70mg)与N，N-二甲基-3-(二羟基硼基)苯磺酰胺偶联。产物经反相HPLC纯化，得到51.2mg 305。MS(Q1)497.1(M+)。
实施例234(S)-1-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基磺酰基)丙-2-醇306
通过一般操作A使(S)-1-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基磺酰基)丙-2-醇(55mg)与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到16mg 306。MS(Q1)513.1(M+)。
实施例2354-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-醇307
通过一般操作A使4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-醇的HCl盐(100mg)与80mg 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到20mg 307。MS(Q1)414.2(M+)。
实施例236(S)-1-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基磺酰基)丙-2-醇308
在室温将S-(-)氧化丙烯(S-(-)propylene oxide)(152μL)加到500mg 3-巯基苯基硼酸和氧化铝(约30当量，中性的，活化的，约150目)于***中的混合物中。通过LC/MS监测反应直到结束。对反应混合物进行蒸发，然后加入1N HCl。得到的混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到3-((S)-2-羟基丙基硫基)苯基硼酸(414mg，90％)。粗产物不经纯化直接用于下一步反应。
将来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(500mg)、305mg 3-((S)-2-羟基丙基硫基)苯基硼酸和46mg二(三苯基膦)二氯化钯(II)于4mL 1M Na2CO3水溶液和4mL乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至100℃并保持40分钟。结束后，对反应混合物进行蒸发。粗产物经isco(用5-80％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到250mg(S)-1-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基硫基)丙-2-醇。
将728mg过硫酸氢钾制剂(oxone)于10mL H2O中的溶液加到250mg(S)-1-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基硫基)丙-2-醇于20mL甲醇中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。混合物通过硅藻土过滤，然后蒸发滤液，得到250mg(S)-1-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基磺酰基)丙-2-醇。
通过一般操作A使(S)-1-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基磺酰基)丙-2-醇(55mg)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到14.5mg 308。MS(Q1)512.0(M+)。
实施例237(2S)-N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)-2-羟基丙酰胺309
通过一般操作A使粗制的(2S)-N-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)-2-羟基丙酰胺(100mg)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到45.9mg 309。MS(Q1)477.2(M+)。
实施例238(2S)-N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)-2-羟基丙酰胺310
将来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(1g)、446mg3-氨基苯基硼酸和92mg二(三苯基膦)二氯化钯(II)于5mL 1M Na2CO3水溶液和5mL乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至100℃并保持15分钟。对反应混合物进行过滤。固体滤饼用H2O洗涤并干燥，得到900mg 3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯胺。
通过一般操作I使3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯胺(200mg)与L-乳酸反应，得到250mg(2S)-N-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)-2-羟基丙酰胺。通过一般操作A使粗制的(2S)-N-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)-2-羟基丙酰胺(100mg)与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到51mg 310。MS(Q1)478.2(M+)。
实施例2395-(6-(3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺311
将6-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(1.0当量)溶于DMF中，然后用碳酸钾(5.0当量)和碘甲烷(5.0当量)在室温处理。将反应混合物在室温搅拌1h，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，经快速色谱纯化后得到41mg 2-氯-6-(3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶。MS(Q1)414(M+)。
通过一般操作B使2-氯-6-(3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到311。MS(Q1)473(M+)。
实施例240N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-((R)-3-羟基哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺312
将从一般操作B-4制备的(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺(4.02mmol)和溴乙酰氯(6.03mmol)溶于20mL THF中，然后在N2下冷却至0℃。加入DMAP(2.01mmol)于20mL THF中的溶液，然后将反应混合物在0℃搅拌四小时，此时经LCMS监测反应结束。反应混合物用水淬灭，用二氯甲烷萃取，经MgSO4干燥，然后真空浓缩，得到2-溴-N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺，其不经进一步纯化直接使用。
将粗制的2-溴-N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺溶于5mL 1，4-二氧杂环己烷中，接着加入Et3N(1.5mmol)和(R)-3-羟基哌啶盐酸盐(2.2mmol)，然后在室温搅拌72小时。经LCMS证实反应结束，然后真空除去溶剂，得到430mg N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-((R)-3-羟基哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺，收率为98％。
使用一般操作A对N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-((R)-3-羟基哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(0.98mmol)进行转化，经反相HPLC纯化后得到312，收率为36％。MS(Q1)500(M+)。
实施例241N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺313
将来自实施例240的2-溴-N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺(1.0mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(5mL)中，接着加入Et3N(1.5mmol)和4-羟基哌啶(2.2mmol)，然后在室温搅拌72小时。经LCMS证实反应结束，然后真空除去溶剂，得到380mg N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺，收率为86％。
使用一般操作A将N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(0.86mmol)转化为313，经反相HPLC纯化后收率为59％。MS(Q1)500(M+)。
实施例242N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基-2-(3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基)乙酰胺314
将来自实施例240的2-溴-N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺(1.0mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(5mL)中，接着加入Et3N(1.5mmol)和3-(甲磺酰基)吡咯烷(2.2mmol)，然后在室温搅拌72小时。经LCMS证实反应结束，真空除去溶剂，得到330mg N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基-2-(3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基)乙酰胺，收率为68％。
使用一般操作A将N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基-2-(3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基)乙酰胺(0.61mmol)转化为314，经反相HPLC纯化后收率为55％。MS(Q1)548(M+)。
实施例2434-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1-(乙基磺酰基)哌啶-4-醇315
使4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-醇的HCl盐(150mg)与120μL三乙胺和60μL乙磺酰氯在1mL二氯甲烷中反应。将反应混合物在室温搅拌直到结束，然后蒸发至干。
通过一般操作A使粗制的4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1-乙基磺酰基哌啶-4-醇(188mg)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到10.3mg 315。MS(Q1)506.2(M+)。
实施例2444-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1-((吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-醇316
使4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-醇的HCl盐(150mg)与320mg 2-(溴甲基)吡啶和60mg碳酸钾和过量的三乙胺在1mL DMF中反应。将反应混合物在室温搅拌直到结束，过滤除去过量的碳酸盐，然后蒸发至干。
通过一般操作A使粗制的4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1-((吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-醇(90mg)与65mg 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到51.3mg 316。MS(Q1)505.2(M+)。
实施例2455-(7-甲基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺317
通过一般操作F-1使2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(100mg)与2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-硼酸偶联。对产物进行过滤，然后用H2O和甲醇洗涤，得到67mg 317。MS(Q1)445(M+)。
实施例246(R)-1-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基磺酰基)丙-2-醇318
通过一般操作A使(R)-1-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基磺酰基)丙-2-醇(110mg)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到57mg 318。MS(Q1)512.1(M+)。
实施例247(R)-1-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基磺酰基)丙-2-醇319
在室温将R-(+)氧化丙烯(607μL)加到2g 3-巯基苯基硼酸和氧化铝(约30当量，中性的，活化的，约150目)于100mL***中的混合物中。通过LC/MS监测反应直到结束。对混合物进行蒸发，然后加入1N HCl。得到的混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到3-((R)-2-羟基丙基硫基)苯基硼酸(1.3g，70％)。粗产物不经纯化直接用于下一步反应。
将来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(500mg)、305mg 3-((R)-2-羟基丙基硫基)苯基硼酸和46mg二(三苯基膦)二氯化钯(II)于4mL 1M Na2CO3水溶液和4mL乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至100℃并保持40分钟。结束后，对反应混合物进行蒸发。粗产物经快速色谱(用5-80％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到420mg(R)-1-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基硫基)丙-2-醇。
将1.17g过硫酸氢钾制剂于10mL H2O中的溶液加到400mg(R)-1-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基硫基)丙-2-醇于30mL甲醇中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。混合物通过硅藻土过滤，然后蒸发滤液，得到420mg(R)-1-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基磺酰基)丙-2-醇。
通过一般操作A使(R)-1-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基磺酰基)丙-2-醇(110mg)与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到37.7mg 319。MS(Q1)513.0(M+)。
实施例2485-(4-吗啉代-6-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺320
向反应小瓶中装入2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸(2.3mmol)，然后使用一般操作A苏楚基偶联与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯反应，对水溶液进行后处理后得到2-(2-氨基吡啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸，收率为97％。
向微波反应小瓶中装入2-(2-氨基吡啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸(0.28mmol)于1.5mL无水DMF中的溶液。接着滴加1.5当量(0.4mmol)CDI(羰基二咪唑)。将该浆液在室温搅拌＞1hr，然后将1.1当量N-羟基-吡啶-3-甲脒(N-hydroxynicotinamidine)搅拌到溶液中。针对O-酰基中间体的出现通过LC/MS监测反应。然后将反应小瓶密封，在Emrys OptimizerMicrowave上在150℃快速加热10分钟。反应混合物用EtOAc和水稀释，通过真空过滤除去用过的催化剂。分离有机物/液体，将有机物干燥(硫酸钠)，然后浓缩得到残余物。粗残余物经RP-HPLC纯化，得到13mg(10％)320，其为冻干粉末。MS(Q1)460.1(M+)。
实施例2492-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-醇321
按照实施例248，向微波反应小瓶中装入2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸于无水DMF中的溶液。接着滴加CDI。将该浆液在室温搅拌＞1hr，然后将1.1当量N’，2-二羟基-2-甲基丙脒搅拌到溶液中。针对O-酰基中间体的出现通过LC/MS监测反应。然后将反应小瓶密封，在Emrys Optimizer Microwave上快速加热。反应混合物用EtOAc和水稀释，通过真空过滤除去用过的催化剂。分离有机物/液体，将有机物干燥(硫酸钠)，然后浓缩得到残余物。粗残余物经RP-HPLC纯化，得到321，收率为2％。MS(Q1)441.0(M+)。
实施例2505-(6-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺322
按照实施例248，向微波反应小瓶中装入2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸于无水DMF中的溶液。接着滴加CDI。将该浆液在室温搅拌＞1hr，然后将1.1当量N-羟基异丁脒搅拌到溶液中。针对O-酰基中间体的出现通过LC/MS监测反应。然后将反应小瓶密封，在EmrysOptimizer Microwave上快速加热。反应混合物用EtOAc和水稀释，通过真空过滤除去用过的催化剂。分离有机物/液体，将有机物干燥(硫酸钠)，然后浓缩得到残余物。粗残余物经RP-HPLC纯化，得到322，收率为8％。MS(Q1)424.8(M+)。
实施例2515-(6-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺323
按照实施例248，向微波反应小瓶中装入2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸于无水DMF中的溶液。接着滴加CDI。将该浆液在室温搅拌＞1hr，然后将1.1当量4-(三氟甲基)-N’-羟基苯甲脒搅拌到溶液中。针对O-酰基中间体的出现通过LC/MS监测反应。然后将反应小瓶密封，在Emrys Optimizer Microwave上快速加热。反应混合物用EtOAc和水稀释，通过真空过滤除去用过的催化剂。分离有机物/液体，将有机物干燥(硫酸钠)，然后浓缩得到残余物。粗残余物经RP-HPLC纯化，得到323，收率为6％。MS(Q1)527.0(M+)。
实施例2525-(7-甲基-4-吗啉代-6-(3-(2-羟基乙基)氨基磺酰基)苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺324
通过一般操作F-1使2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(50mg)与N-(2-羟基乙基)-3-(二羟基硼基)苯磺酰胺偶联。产物经反相HPLC纯化，得到38.7mg 324。MS(Q1)528.1(M+)。
实施例253(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)(4-(甲基磺酰基)苯基)甲醇325
向冷却至-78℃的2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶4(2.74g)于无水THF(40mL)中的混悬液中加入nBuLi(2.5M的己烷溶液，5.15mL)。搅拌1小时后，加入4-甲基硫基苯甲醛(1.43mL)。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟，然后逐渐温热至室温并搅拌1小时。然后将混合物倒在水上，经过滤收集固体，然后通过在EtOAc/己烷中重结晶来纯化，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-(4-甲基硫基-苯基)-甲醇(1.49g)。
向冷却至0℃的(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-(4-甲基硫基-苯基)-甲醇(1.51g)于无水二氯甲烷(70mL)中的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(mCPBA，1.82g)。搅拌过夜后，反应混合物用水和二氯甲烷稀释，然后加入碳酸钠溶液。形成固体，其经过滤来收集，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-(4-甲磺酰基-苯基)-甲醇(0.70g)。
在一般操作A中使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-(4-甲磺酰基-苯基)-甲醇与2-氨基-嘧啶-5-硼酸频哪醇酯进行反应。经硅胶纯化，然后使用制备性HPLC，得到325。NMR(CDCl3，400MHz)3.00(3H，s)，3.81-3.85(4H，m)，3.88-3.92(4H，m)，5.11(2H，s，br.)，6.15(1H，s)，7.62(2H，d)，7.90(2H，d)，9.11(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+499
实施例2542-(2-(2-氨基噻唑-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇326
向冷却至-78℃的2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(1.24g)于无水THF(20mL)中的混悬液中加入nBuLi(2.5M的己烷溶液，2.32mL)。搅拌1小时后，加入丙酮(0.53mL)，将反应混合物缓慢温热至室温。一小时后，将反应混合物倒在水上，然后经过滤收集固体。在硅胶上纯化，得到2-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-丙-2-醇(340mg)。
将2-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-丙-2-醇(109mg，0.35mmol)、(5-三丁基锡基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(260mg，0.53mmol)和Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)于无水DMA中的混悬液在微波中在150℃加热10分钟。将粗反应混合物加载到经预处理的SCX筒上，将筒用甲醇和二氯甲烷洗涤，然后用7N氨/甲醇洗脱，得到粗物质。将其在硅胶上纯化，使用10％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到326，其为灰白色固体(25mg，19％)。NMR(DMSO，400MHz)，1.57(6H，s)，3.74(4H，t，J＝5.2)，3.90(4H，t，J＝4.4)，5.80(1H，s)，7.19(1H，s)，7.29(2H，s)，7.73(1H，s)。MS：(ESI+)：MH+378
实施例2552-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1，1，1-三氟丙-2-醇327
按照一般操作D-1使2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶4(实施例2，400mg)与0.3mL 1，1，1-三氟丙酮反应，得到相应的叔醇。按照一般操作A将粗物质(140mg)用于钯催化的交叉偶联反应，经反相HPLC纯化后得到3mg327。MS(Q1)427(M+)。
实施例2562-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)乙醇328
按照实施例248向微波反应小瓶中装入2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸于无水DMF中的溶液。接着滴加CDI。将该浆液在室温搅拌超过1小时，然后将1.1当量N’，3-二羟基丙脒搅拌到溶液中。针对O-酰基中间体的出现通过LC/MS监测反应。然后将反应小瓶密封，在Emrys Optimizer Microwave上快速加热。反应混合物用EtOAc和水稀释，通过真空过滤除去用过的催化剂。分离有机物/液体，将有机物干燥(硫酸钠)，然后浓缩得到残余物。粗残余物经RP-HPLC纯化，得到328，收率为2％收率。MS(Q1)441.0(M+)。
实施例2575-(7-甲基-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺329
根据一般操作并使用本申请详述的中间体来制备化合物329并对其进行分析。MS(Q1)483(M+)。
实施例2585-(7-甲基-6-(2-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺330
根据一般操作并使用本申请详述的中间体来制备化合物330并对其进行分析。MS(Q1)483(M+)。
实施例2595-(7-甲基-4-吗啉代-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺331
根据一般操作并使用本申请详述的中间体来制备化合物331并对其进行分析。MS(Q1)405(M+)。
实施例2605-(4-吗啉代-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺332
根据一般操作并使用本申请详述的中间体来制备化合物332并对其进行分析。MS(Q1)391(M+)。
实施例2615-(6-(5-((甲基磺酰基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺333
向来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(1.0g，2.62mmol)于10mL无水DMF中的溶液中加入1.0当量Zn(CN)2和0.10当量四(三苯基膦)钯。将反应混合物在Emrys Optimizer Microwave上在150℃快速加热10分钟。反应混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取，有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到固体残余物。将粗物质置于硅胶上，然后经硅胶色谱(梯度为1至10％MeOH/DCM)纯化，得到2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲腈，收率为60％。MS(Q1)279.1，281.2(M+)。
将2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲腈(0.35mmol)和2当量H2NOH-HCl于1.5mL DCM/EtOH(1/1)中的浆液在60℃加热几分钟，接着加入2.3当量TEA。针对SM(起始物质)的消失通过LC/MS监测反应。4小时后，注意到反应结束。将反应混合物冷却至室温，然后经真空过滤收集沉淀物。没有进行进一步纯化，得到2-氯-N-羟基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲脒，收率为80％。MS(Q1)314.0，316.1(M+)。
向反应小瓶中装入2-氯-N-羟基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺(0.16mmol)和1.25当量2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯，然后根据一般操作A进行反应，得到2-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-羟基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲脒，其为沉淀物，收率为90％。MS(Q1)359.1(M+)。
将甲磺酰基乙酸(0.43mmol)于1.5mL无水DMF中的溶液用2.0当量CDI处理约1hr。接着逐份加入呈固体形式的1.0当量2-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-羟基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲脒。将该反应混合物在室温搅拌＞1hr，然后在Emrys Optimizer Microwave上在150℃快速加热10分钟。粗物质经RP-HPLC纯化，得到333，收率为17％。MS(Q1)475.2(M+)。
实施例2625-(6-((N-乙基磺酰基-N-甲基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺334
将通过一般操作B-4制备的(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺(0.90mM)溶于20mL二氯甲烷中，在N2下冷却至0℃，然后加入1.3当量三乙胺和1.2当量乙磺酰氯。将反应混合物温热至室温并搅拌27小时，此时经LCMS证实产物形成完全。反应混合物用1M HCl稀释，用二氯甲烷萃取，经MgSO4干燥，然后真空浓缩。经LCMS确定该粗产物非常洁净，因此不进行进一步纯化，得到0.35g(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-乙基磺酰基-N-甲基甲胺(100％收率)。MS(Q1)392(M+)。
使用一般操作A将(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-乙基磺酰基-N-甲基甲胺(0.90mM)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺偶联，经反相HPLC纯化后得到334(TFA盐)，收率为71％。MS(Q1)463(M+)。
实施例2637-甲基-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代-2-(哒嗪-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶335
将2-氯-7-甲基-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.22mmol)、4-(三丁基锡基)哒嗪(0.33mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.022mmol)置于微波小瓶中。将反应混合物在密封的微波反应器中加热至150℃并保持30分钟。反应混合物用HCl稀释，主要副产物用EtOAc萃取除去。水层用10％w/w KOH碱化，产物用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，然后真空除去溶剂，经反相HPLC纯化后得到335(65mg)。MS(Q1)469(M+)。
实施例2641-乙基-3-(5-(6-(2-羟基丙-2-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)脲336
根据一般操作并使用本申请详述的中间体来制备化合物336并对其进行分析。
实施例2655-(6-((N-甲基磺酰基-N-甲基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-醇337
在一般操作A苏楚基偶联中使用2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶和2-甲氧基嘧啶-5-基-硼酸，得到337，收率为11％。MS(Q1)437.0(M)。
实施例266N-甲基磺酰基-N-甲基(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲胺338
在一般操作A苏楚基偶联中使用(2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶和6-甲基吡啶-3-基-硼酸，得到338，收率为10％。MS(Q1)434.1(M)。
实施例2675-(7-甲基-4-吗啉代-6-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺339
根据一般操作并使用本申请详述的中间体来制备化合物339并对其进行分析。
实施例268(2S)-N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)-2-羟基丙酰胺340
将2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(500mg)、190mg 3-氨基苯基硼酸和44mg二(三苯基膦)二氯化钯(II)于3.8mL 1M Na2CO3水溶液和3.8mL乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至80℃并保持10分钟。对反应混合物进行过滤。固体滤饼用H2O洗涤并干燥，得到450mg 3-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯胺。
通过一般操作I使3-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯胺(100mg)与L-乳酸反应，得到(2S)-N-(3-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)-2-羟基丙酰胺。
通过一般操作A使粗制的(2S)-N-(3-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)-2-羟基丙酰胺(198mg)与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到52.8mg 340。MS(Q1)492.1(M+)。
实施例269N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)-2-羟基乙酰胺341
通过一般操作I使3-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯胺(100mg)与羟乙酸反应，得到N-(3-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)-2-羟基乙酰胺。
通过一般操作A使粗制的N-(3-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)-2-羟基乙酰胺(120mg)与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联，产物经反相HPLC纯化，得到20.6mg 341。MS(Q1)478.1(M+)。
实施例270(S)-1-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基磺酰基)丙-2-醇342
将2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(400mg)、236mg3-((S)-2-羟基丙基硫基)苯基硼酸和35mg二(三苯基膦)二氯化钯(II)于3mL1M Na2CO3水溶液和3mL乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至100℃并保持50分钟。结束后，对反应混合物进行蒸发。粗产物经色谱(IscoInc.)(用5-80％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到397mg(S)-1-(3-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基硫基)丙-2-醇。
将1.1g过硫酸氢钾制剂于10mL H2O中的溶液加到397mg(S)-1-(3-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基硫基)丙-2-醇于15mL甲醇和5mL DCM中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌4h。混合物通过硅藻土过滤，然后蒸发滤液，得到420mg(S)-1-(3-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基磺酰基)丙-2-醇。
通过一般操作A使(S)-1-(3-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基磺酰基)丙-2-醇(180mg)与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到94.9mg 342。MS(Q1)527.1(M+)。
实施例2715-(4-吗啉代呋喃并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺343
将呋喃并[2，3-d]嘧啶-2，4-二醇(1.0当量)悬浮于POCl3(55.0当量)中，然后在-30℃加入二异丙基乙胺(10.0当量)。将反应混合物回流搅拌72h。将反应混合物倒入冰/水中，然后加入28％wt NH4OH，直到pH为7。混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2，4-二氯呋喃并[2，3-d]嘧啶，其不经进一步纯化就用于下一步反应。MS(Q1)189(M+)。
将2，4-二氯呋喃并[2，3-d]嘧啶(1.0当量)悬浮于甲醇中(约0.2M)，然后用吗啉(4.0当量)处理。将反应混合物在室温搅拌1h，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物，其经快速色谱纯化，得到2-氯-4-吗啉代呋喃并[2，3-d]嘧啶，其不经进一步纯化就用于下一步反应。MS(Q1)240(M+)。
将2-氯-4-吗啉代呋喃并[2，3-d]嘧啶(1当量)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(1.7当量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)于1M KOAc(乙酸钾)水溶液(3当量)和等体积的乙腈(3当量)中的溶液在密封的微波反应器中加热至140℃并保持10分钟。结束后，对反应混合物进行浓缩，粗混合物经反相HPLC纯化，得到26mg 343。MS(Q1)299(M+)。
实施例2725-(6-(6-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺344
通过一般操作A使2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氟-吡啶-5-硼酸反应，经快速色谱纯化后得到2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶。MS(Q1)351(M+)。
通过一般操作L使2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶与N-(2-甲氧基乙基)甲胺反应，经快速色谱纯化后得到6-(6-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)吡啶-3-基)-2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶，然后使其与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到25mg 344。MS(Q1)479(M+)。
实施例2735-(6-(6-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺345
通过一般操作L使2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶与N，N，N’-三甲基乙二胺反应，经快速色谱纯化后得到5-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基吡啶-2-胺，然后使其与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到35mg 345。MS(Q1)492(M+)。
实施例2741-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇346
通过一般操作L使2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶与4-羟基哌啶反应，经快速色谱纯化后得到1-(5-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇，然后再次通过一般操作F使其与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到2mg 346。MS(Q1)491(M+)。
实施例2752-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基氨基)丙-1-醇347
通过一般操作L使2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶与DL-2-氨基-1-丙醇反应，经快速色谱纯化后得到2-(5-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基氨基)丙-1-醇，然后使其与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到48mg 347。MS(Q1)465(M+)。
实施例2765-(6-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺348
通过一般操作L使2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-甲氧基乙胺反应，经快速色谱纯化后得到5-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺，然后使其与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到12mg348。MS(Q1)465(M+)。
实施例277N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代呋喃并[23-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺349
在-78℃向2-氯-4-吗啉代呋喃并[2，3-d]嘧啶(1.0当量)于THF中的溶液(0.15M)中加入正丁基锂溶液(1.3当量，1.6M的己烷溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟。加入碘(3.0当量)溶液，然后将反应混合物温热至室温。对反应混合物进行搅拌直到结束，然后在二氯甲烷中用饱和Na2S2O3萃取。有机层干燥，过滤并浓缩，得到粗的中间体。该中间体经快速色谱纯化，得到2-氯-6-碘-4-吗啉代呋喃并[2，3-d]嘧啶。MS(Q1)366(M+)。
将2-氯-6-碘-4-吗啉代呋喃并[2，3-d]嘧啶(1当量)、3-乙酰氨基苯基硼酸(1.1当量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)于1M Na2CO3水溶液(3当量)和等体积的乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至100℃并保持30分钟。结束后，将5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(1.7当量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)加到同一釜中。将反应混合物在密封的微波反应器中加热至140℃并保持10分钟。结束后，对反应混合物进行浓缩，粗混合物经反相HPLC纯化，得到10mg 349。MS(Q1)432(M+)。
实施例2785-(6-(6-(2-吗啉代乙基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺350
通过一般操作L使2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶与4-(2-氨基乙基)吗啉反应，经快速色谱纯化后得到5-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-吗啉代乙基)吡啶-2-胺，然后使其与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到59mg 350。MS(Q1)520(M+)。
实施例2792-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代呋喃并[2，3-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇351
在-78℃向2-氯-4-吗啉代呋喃并[2，3-d]嘧啶(1.0当量)于THF中的溶液(0.15M)中加入正丁基锂溶液(1.3当量，1.6M的己烷溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟。加入丙酮(4.0当量)，将反应混合物温热至-40℃并搅拌1h。对粗反应混合物进行浓缩，然后经快速色谱纯化，得到2-(2-氯-4-吗啉代呋喃并[2，3-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇。MS(Q1)297(M+)。
将2-(2-氯-4-吗啉代呋喃并[2，3-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇(1当量)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(1.7当量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)于1M KOAc水溶液(3当量)和等体积的乙腈(3当量)中的溶液在密封的微波反应器中加热至140℃并保持12分钟。结束后，对反应混合物进行浓缩，粗混合物经反相HPLC纯化，得到20mg 351。MS(Q1)356(M+)。
实施例2805-(6-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺352
通过一般操作L使2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶与N，N-二甲基乙二胺反应，经快速色谱纯化后得到5-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2-胺，然后使其与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到352。MS(Q1)478(M+)。
实施例281(2S)-N-((3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)-2-羟基丙酰胺353
将2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(500mg)，260mg 3-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐和44mg二(三苯基膦)二氯化钯(II)于4mL 1M Na2CO3水溶液和4mL乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至90℃并保持30分钟。反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到450mg(3-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲胺。
通过一般操作I使(3-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲胺(140mg)与L-乳酸反应，得到(2S)-N-((3-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)-2-羟基丙酰胺。
通过一般操作A使粗制的(2S)-N-((3-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)-2-羟基丙酰胺(90mg)与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到27.1mg 353。MS(Q1)506.2(M+)。
实施例282N-((3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)-2-羟基乙酰胺354
通过一般操作I使(3-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲胺(140mg)与羟乙酸反应，得到N-((3-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)-2-羟基乙酰胺。
通过一般操作A使粗制的N-((3-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)-2-羟基乙酰胺(130mg)与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到15.1mg 354。MS(Q1)492.1(Mq+)。
实施例2833-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺355
通过一般操作B使3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(70mg)与2-甲氧基乙胺反应。产物经反相HPLC纯化，得到11.6mg 355。MS(Q1)506.1(M+)。
实施例2843-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺356
通过一般操作B使3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(70mg)与N，N-二甲基乙二胺反应。产物经反相HPLC纯化，得到22.9mg 356。MS(Q1)519.0(M+)。
实施例2853-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-((S)-2-羟基丙基)苯甲酰胺357
通过一般操作B使3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(70mg)与(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇反应。产物经反相HPLC纯化，得到17mg 357。MS(Q1)506.1(M+)。
实施例286(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮358
根据一般操作B使3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(70mg)与1-甲基哌嗪反应。产物经反相HPLC纯化，得到35.9mg 358。MS(Q1)531.1(M+)。
实施例2873-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺359
根据一般操作B使3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(70mg)与乙醇胺反应。产物经反相HPLC纯化，得到13.6mg 359。MS(Q1)492.1(M+)。
实施例288(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮360
根据一般操作B使3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(70mg)与4-羟基哌啶反应。产物经反相HPLC纯化，得到30.8mg 360。MS(Q1)532.0(M+)。
实施例2895-(7-甲基-4-吗啉代-6-(3-(4-甲基哌嗪基磺酰基))苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺361
将3-溴苯磺酰氯(1g)加到357mg 1-甲基哌嗪和929μL N，N-二异丙基乙胺于5mL MeOH中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌。结束后，对反应混合物进行蒸发。残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到850mg 1-溴-3-(4-甲基哌嗪磺酰基)苯。
将1-溴-3-(4-甲基哌嗪磺酰基)苯(250mg)、229mg联硼酸二频那醇酯(Bis(pinacolato)diboron)、230mg乙酸钾和30mg PdCl2(dPPf)于3mL甲苯中的溶液加热至80℃并保持2h。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到270mg 4，4，5，5-四甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪磺酰基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷。
通过一般操作F使2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(50mg)与4，4，5，5-四甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪磺酰基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷偶联。产物经反相HPLC纯化，得到8.7mg 361。MS(Q1)567.0(M+)。
实施例2903-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸362
将2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(350mg)、161mg 3-羧基苯基硼酸和46mg二(三苯基膦)二氯化钯(II)于3mL 1M Na2CO3水溶液和3mL乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至80℃并保持15分钟。结束后，对反应混合物进行蒸发。粗产物经isco(用0-15％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到248mg 3-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸。
通过一般操作A使3-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(50mg)与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。将2mL水加到混合物中。将得到的固体过滤，然后用水和DCM洗涤，得到13mg 362。MS(Q1)449.2(M+)。
实施例291(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲酮363
通过一般操作F使2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(500mg)与3-羧基苯基硼酸偶联。加入水(4mL)。将得到的固体过滤，用H2O和DCM洗涤。将产物干燥，得到560mg 3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸。
通过一般操作B使3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(60mg)与1-乙酰基哌嗪反应。产物经反相HPLC纯化，得到34.9mg 363。MS(Q1)559.2(M+)。
实施例292(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮364
通过一般操作B使3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(60mg)与1-(噻唑-2-基)-哌嗪反应。产物经反相HPLC纯化，得到14.7mg 364。MS(Q1)600.0(M+)。
实施例293(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)甲酮365
通过一般操作B使3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(60mg)与1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪反应。产物经反相HPLC纯化，得到37.1mg 365。MS(Q1)588.0(M+)。
实施例294(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮366
通过一般操作B使3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(60mg)与4-(二甲基氨基)哌啶反应。产物经反相HPLC纯化，得到38.3mg 366。MS(Q1)559.0(M+)。
实施例295(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮367
通过一般操作B使3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(60mg)与1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪反应。产物经反相HPLC纯化，得到5.7mg 367。MS(Q1)614.0(M+)。
实施例2962-(2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇368
向冷却至-78℃的2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(1.24g)于无水THF(20mL)中的混悬液中加入nBuLi(2.5M的己烷溶液，2.32mL)。搅拌1小时后，加入丙酮(0.53mL)，然后将反应混合物缓慢温热至室温。一小时后，将反应混合物倒在水上，然后经过滤收集固体。在硅胶上纯化，得到2-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-丙-2-醇(340mg)。
通过一般操作A使2-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-丙-2-醇(125mg，0.40mmol)与2，4-二甲氧基嘧啶5-硼酸(103mg，0.56mmol)反应。在硅胶上纯化，然后使用SCX筒，得到368，其为白色固体(53mg，32％)。NMR(CDCl3，400MHz)，8.86(s，1H)；7.23(s，1H)；3.99(s，3H)；3.97(s，3H)；3.96(t，4H，J＝4.8Hz)；3.79(t，4H，J＝4.8Hz)；1.67(s，6H)。MS：(ESI+)：MH+＝418.16
实施例2972-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-胺369
通过一般操作A使2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基氨基甲酸叔丁酯(30mg)与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到6.0mg 369。MS(Q1)330.0(M+)。
实施例2985-(7-甲基-4-吗啉代-6-(3-(哌嗪基磺酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺370
将3-溴苯磺酰氯(1g)加到663mg 1-Boc哌嗪(1-叔丁氧羰基哌嗪)和1mLN，N-二异丙基乙胺于5mL MeOH中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌。结束后，将固体过滤，然后用MeOH洗涤，得到1.2g 1-溴-3-(4-叔丁氧羰基哌嗪磺酰基)苯。
将1-溴-3-(4-叔丁氧羰基哌嗪磺酰基)苯(300mg)、282mg联硼酸二频那醇酯、218mg乙酸钾和30mg PdCl2(dppf)在3mL甲苯中的溶液加热至80℃并保持2h。混合物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到330mg 4，4，5，5-四甲基-2-(3-(4-叔丁氧羰基哌嗪磺酰基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷。
通过一般操作F将2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(50mg)与4，4，5，5-四甲基-2-(3-(4-叔丁氧羰基哌嗪磺酰基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷偶联。加入水(2mL)，将得到的固体过滤，得到4-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。将80mg 4-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯于TFA/DCM(1.5mL/1.5mL)溶液中的混合物在室温搅拌1h。对混合物进行蒸发，产物经反相HPLC纯化，得到25.7mg370。MS(Q1)553.0(M+)。
实施例2993-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-(2，3-二羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺371
通过一般操作B使3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(70mg)与3-甲基氨基-1，2-丙二醇反应。产物经反相HPLC纯化，得到44.2mg 371。MS(Q1)536.2(M+)。
实施例3003-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-(2，3-二羟基丙基)苯甲酰胺372
通过一般操作B使3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(70mg)与3-氨基-1，2-丙二醇反应。产物经反相HPLC纯化，得到12.7mg 372。MS(Q1)522.2(M+)。
实施例3012-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基氨基)乙醇373
将2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(400mg)、274mg 2-噁唑烷酮、667mg磷酸钾(potassium phosphate tribasic)、40mg碘化亚铜(copper iodide)、27μL N，N-二甲基乙二胺在4mL 1，4-二氧杂环己烷中的溶液加热至120℃并保持50分钟。反应混合物用乙酸乙酯(约50mL)稀释，用盐水(约30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)噁唑烷-2-酮和2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基氨基)乙醇的混合物。
通过一般操作A将3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)噁唑烷-2-酮和2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基氨基)乙醇的混合物(46mg)与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到7.0mg 373。MS(Q1)374.1(M+)。
实施例302(R)-1-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇374
将3-溴苯磺酰氯(1g)加到357mg 1-甲基哌嗪和929μL N，N-二异丙基乙胺于5mL MeOH中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌。结束后，对反应混合物进行蒸发。残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到850mg 1-溴-3-(4-甲基哌嗪磺酰基)苯。
将1-溴-3-(4-甲基哌嗪磺酰基)苯(250mg)、229mg联硼酸二频那醇酯，230mg乙酸钾和30mg PdCl2(dppf)在3mL甲苯中的溶液加热至80℃并保持2h。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到270mg 4，4，5，5-四甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪磺酰基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷。
通过一般操作F将2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶50mg与4，4，5，5-四甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪磺酰基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷偶联。产物经反相HPLC纯化，得到8.7mg 374。MS(Q1)567.0(M+)。
实施例3035-(4-吗啉代-7-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺378
将1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(3g，18mmol)悬浮于冰乙酸(90ml)中，加热至80℃，然后滴加溴(10.80g，3.23ml，63mmol)。将反应混合物在80℃再加热4小时，然后倒入水(约1L)中，收集白色沉淀物并干燥，得到7-溴-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(3.92g，88％)。
将7-溴-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(3.92g，15.87mmol)悬浮于纯净的磷酰氯(50ml)中，然后回流过夜。将冷却的反应溶液倒入剧烈搅拌的冰-水中，然后萃取到DCM中。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到7-溴-2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(4.11g，91％)。
向7-溴-2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(4.10g，14.44mmol)悬浮于甲醇(100ml)中，向其中加入吗啉(3.15ml，36.10mmol)，然后在室温搅拌5小时。向溶液中加入水，将得到的白色沉淀物过滤并干燥(4.11g，85％)，得到7-溴-2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
2-氯-4-(吗啉-4-基)-7-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶根据一般操作A如下制备：使7-溴-2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与苯基硼酸反应。LCMS证实在溴处发生反应。MS：(ESI+)：MH+332。
根据一般操作A使2-氯-4-(吗啉-4-基)-7-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺反应，得到378。NMR(CDCl3，400MHz)，3.84(4H，t，J＝4.4)，4.02(4H，t，J＝4.4)，5.12(2H，s)，7.33(1H，7.2)，7.43(2H，t，J＝8.0)，7.77(1H，s)，7.97(2H，d，J＝7.2)，9.27(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+391。
实施例3045-(4-吗啉代-7-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺379
将7-溴-2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(116mg，0.35mmol)、2-三丁基锡基噻唑(130mg，0.35mmol)和Pd(PPh3)4(20mg，0.017mmol)于无水DMA中的混悬液在微波中在150℃加热15分钟。将粗反应混合物加载到经预处理的SCX筒上，将筒用甲醇和二氯甲烷洗涤，然后用7N氨/甲醇洗脱，得到粗物质。将其在硅胶上纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-7-(噻唑-2-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶，其为白色固体(93mg，80％)。LCMS证实在溴处发生反应。MS：(ESI+)：MH+339。
根据一般操作A使2-氯-4-(吗啉-4-基)-7-(噻唑-2-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺反应，得到379。NMR(DMSO，400MHz)，3.79(4H，t，J＝4.4)，4.01(4H，t，J＝4.4)，7.12(2H，s)，8.69(1H，s)，8.71(2H，s)，9.13(1H，s)，9.23(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+398。
实施例3055-(4-吗啉代-6-(2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺380
根据一般操作D-1在-78℃向2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶4(5.0g)于THF(100mL)中的溶液中加入正丁基锂(9.41mL)。将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后将无水CO2通入混合物中。历时16h将反应混合物温热至室温，然后用水(20mL)淬灭，真空减少溶剂。然后混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL)洗涤。水层用2M盐酸水溶液酸化，对产物进行过滤并风干，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸(4.21g)。
向2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸(1.85g)于DMF(30mL)中的溶液中加入1，1-羰基二咪唑(2.00g)，然后将反应混合物在室温搅拌1h。然后加入三乙胺(2.58mL)和1-甲磺酰基-哌嗪盐酸盐(2.48g)，将反应混合物在室温搅拌16h。然后反应混合物用水(20mL)淬灭，对产物进行过滤，用水洗涤并风干，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(1.80g)。
在-10℃向(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(1.80g)于THF(40mL)中的溶液中加入四氯化锆(IV)(4.71g)。在-10℃搅拌10分钟后，滴加甲基溴化镁(8.09mL 3M溶液)，然后历时16h使混合物温热至室温。然后混合物用水(40mL)稀释，萃取到乙酸乙酯(3×40mL)中。水层用碳酸钠碱化，然后再次萃取到乙酸乙酯(2×20mL)中。合并的有机物用盐水(2×40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空减少，然后经柱色谱纯化，得到2-氯-6-[1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-乙基]-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
在一般操作A中使2-氯-6-[1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-乙基]-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，得到380。NMR：(CDCl3)1.45(6H，s，Me)，2.62-2.65(4H，m)，2.74(3H，s，Me)，3.18-3.21(4H，m)，3.80-3.83(4H，m)，3.94-3.97(4H，m)，5.13(2H，s，NH)，7.18(1H，s，Ar)和9.20(2H，m，Ar)。MS：(ESI+)：MH+519.23。
实施例306N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)噻唑-2-胺381
将2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛即来自实施例3的10(200mg)、2-氨基噻唑(71mg)和乙醇(10mL)的混合物加热至回流并保持48小时。然后真空除去溶剂，将残余物溶于1，2-二氯乙烷(20mL)中。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(221mg)，然后将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用水淬灭，萃取到CHCl3中，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂。残余物使用快速色谱纯化，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(噻唑-2-基)-胺。
根据一般操作A使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-噻唑-2-胺与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，得到381。NMR(DMSO)：3.27(2H，s)，3.77-3.80(4H，m)，3.90-3.94(4H，m)，4.78(2H，br)，6.70(1H，d，J＝3.6)，7.04-7.07(3H，m)，7.35(1H，s)，8.26(1H，t)，9.11(2H，s)。MS(ESI+)：MH+427.13(55％)。
实施例3075-(6-((N-甲基磺酰基-N-甲基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)噻唑-2-胺394
(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基胺根据一般操作B-4如下制备：对来自实施例3的2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10和40％甲胺的水溶液进行处理。
N-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-N-甲基-甲磺酰胺按照与一般操作C-2类似的方式在二氯甲烷中从(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基胺和甲磺酰氯以及三乙胺来合成。
将N-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-N-甲基-甲磺酰胺(115mg，0.32mmol)、(5-三丁基锡基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(233mg，0.47mmol)和Pd(PPh3)4(19mg，0.016mmol)于无水DMA中的混悬液在微波中在150℃加热15分钟。将粗反应混合物加载到经预处理的SCX筒上，将筒用甲醇和二氯甲烷洗涤，然后用7N氨/甲醇洗脱，得到粗物质。将其在硅胶上纯化，使用30％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到394，其为白色固体(17mg，12％)。NMR(CDCl3，400MHz)，2.83(3H，s)，2.84(3H，s)，3.79(4H，t，J＝4.4)，3.91(4H，t，J＝4.8)，4.54(2H，s)，4.96(2H，s)，7.22(1H，s)，7.85(1H，s)。MS：(ESI+)：MH+441。
实施例308(2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基-N-甲基磺酰基甲胺395
根据一般操作A使N-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-N-甲基-甲磺酰胺与2，4-二甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶反应，得到395。NMR(CDCl3，400MHz)，2.95(3H，s)，2.96(3H，s)，3.88(4H，t，J＝4.8)，4.04(4H，t，J＝5.2)，4.09(3H，s)，4.12(3H，s)，4.66(2H，s)，7.42(1H，s)，8.96(1H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝481。
实施例309N-((2-(2.4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺396
根据一般操作B-4使来自实施例3的2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10和40％甲胺在水中的溶液反应，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基胺。
将(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基胺(190mg，0.64mmol)溶于10mL四氢呋喃中，在N2下冷却至0℃，然后加入三乙胺(180μl，1.3mmol)和乙酰氯(50μl，0.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物萃取到乙酸乙酯中，用水洗涤，有机层经MgSO4干燥，然后真空浓缩，得到N-(2-氯-4-吗啉-4-基噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-N-甲基-乙酰胺(135mg，73％)。
根据一般操作A使N-(2-氯-4-吗啉-4-基噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-N-甲基-乙酰胺与2，4-二甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶反应，得到396。NMR(CDCl3，400MHz)，2.10(3H，s)，2.97(3H，s)，3.77(4H，t，J＝4.4)，3.92(4H，t，J＝4.4)，3.99(3H，s)，4.02(3H，s)，4.74(2H，s)，7.26(1H，s)，8.71(1H，s)。MS：(ESI+)：MH+445。
实施例3105-(6-((甲基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3.2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺397
根据一般操作A使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基胺与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺反应，得到397。NMR(CDCl3，400MHz)，2.56(3H，s)，3.89(4H，t，J＝5.2)，4.05(4H，t，J＝4.8)，4.11(2H，d，J＝0.8)，5.24(2H，s)，7.29(1H，s)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+358。
实施例311N-((4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)苯甲酰胺398
在0℃将来自实施例312的(4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲胺(0.28mmol)和Et3N(0.10mL)于CH2Cl2(1.5mL)中的溶液用苯甲酰氯(40μM)处理。10分钟后，将反应混合物温热至室温，用NaHCO3稀释，然后用CH2Cl2萃取。浓缩有机物，得到粗制的N-((4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)苯甲酰胺，其纯度适于进一步处理。MS(Q1)389(M+)。
将N-((4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)苯甲酰胺(约0.28mmol)、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(82mg)、Pd(PPh3)4(43mg)、MeCN(乙腈)(1.5mL)和1M KOAc在H2O(1.5mL)中的溶液在130℃照射20分钟。产物经过滤分离，然后用H2O洗涤。经反相HPLC纯化，得到398(24mg)。MS(Q1)448(M+)。
实施例3125-(4-(2-(氨基甲基)吗啉代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺399
在室温将(4-(2-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(500mg，1.75mmol)和Et3N(0.73mL)于CH2Cl2(10mL)中的溶液用甲磺酰氯(0.20mL)处理。10分钟后，反应混合物用饱和NaHCO3稀释，然后用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物浓缩，得到粗制的甲磺酰基化合物(mesylate)。MS(Q1)364(M+)。将粗制的甲磺酰基化合物于10mL DMF和2mL DMSO中的溶液用NaN3(230mg)处理，然后在90℃加热2.5小时。冷却至室温后，混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。合并的萃取物用饱和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。浓缩，得到粗制的叠氮化物。MS(Q1)310(M+)。将叠氮化物溶于THF(10mL)中，溶液用水(0.1mL)和PPh3(三苯基膦)(690mg)处理。将反应混合物在60℃加热2小时。对冷却的反应混合物进行浓缩，用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的萃取物浓缩，得到的残余物经硅胶色谱(2％MeOH，2％TEA/CH2Cl2)纯化，得到(4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲胺(158mg，3步收率为32％)。MS(Q1)285(M+)。
将(4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲胺(79mg，0.28mmol)、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(80mg)、Pd(PPh3)4(32mg)、MeCN(1.5mL)和1MKOAc在H2O(1.5mL)中的溶液在150℃照射30分钟。混合物用H2O稀释，然后用Et2O(***)萃取。将水层浓缩，然后溶于1∶1THF∶MeOH中。浓缩有机相，得到固体，其经反相HPLC纯化，得到399(18mg)。MS(Q1)343(M+)。
实施例3132-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮400
将来自实施例317的2-(4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙酸(0.35mmol)、HATU(200mg，0.52mmol)和DIPEA(0.18mL)于3mL DMF中的溶液在室温用吡咯烷(45μM)处理。将反应混合物在室温搅拌30分钟，用水稀释，然后用EtOAc萃取。粗制的2-(4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮不经纯化就用于随后的反应。MS(Q1)367(M+)。
将2-(4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮(约0.35mmol)、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(85mg)、Pd(PPh3)4(30mg)、MeCN(1.5mL)和1M KOAc于H2O(1.5mL)中的溶液在150℃照射30分钟。产物经过滤分离，然后用H2O洗涤，得到400(21mg)。MS(Q1)426(M+)。
实施例3145-(4-(2，2-二甲基吗啉代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺401
将2，2-二甲基吗啉·HCl(203mg，1.3mmol，1.1当量)、Et3N(0.42mL)和2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(250mg，1.22mmol)在5mL MeOH中的溶液在室温搅拌3小时。浓缩至三分之一体积，得到4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-2，2-二甲基吗啉，其为固体，所述固体经过滤收集。MS(Q1)284(M+)。
将4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-2，2-二甲基吗啉(115mg，0.40mmol)、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(107mg)、Pd(PPh3)4(23mg)、MeCN(1mL)和1MKOAc在H2O(1mL)中的溶液在150℃照射30分钟。产物经过滤分离，然后用H2O洗涤。经反相HPLC纯化，得到401(53mg)。MS(Q1)342(M+)。
实施例3152-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-3-基)乙酸甲酯40
将吗啉-3-乙酸甲酯(210mg，1.07mmol，1.1当量)、Et3N(0.56mL)和2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(200mg，0.98mmol)于5mL MeOH中的溶液在室温搅拌过夜。将混合物浓缩至干，用NaHCO3溶液稀释，然后用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物浓缩，得到2-(4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-3-基)乙酸甲酯，其纯度足够用于随后的处理。MS(Q1)328(M+)。
将2-(4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-3-基)乙酸甲酯(110mg，0.434mmol)、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(90mg，0.41mmol)、Pd(PPh3)4(19mg)、MeCN(1.5mL)和1M KOAc于H2O(1.5mL)中的溶液在130℃照射30分钟。产物通过用水稀释并用EtOAc萃取来分离。经反相HPLC纯化，得到402(80mg)。MS(Q1)386(M+)。
实施例3162-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙酰胺403
将来自实施例317的2-(4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙酸(0.48mmol)、HATU(274mg，0.72mmol)和DIPEA(0.33mL，1.9mmol)于5mLDMF中的溶液在室温用NH4Cl(77mg，1.44mmol)处理。反应混合物在室温搅拌过夜，用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的萃取物浓缩，得到的残余物经硅胶色谱(1∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到2-(4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙酰胺。MS(Q1)314(M+)。
将2-(4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙酰胺(约0.48mmol)、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(116mg，0.53mmol)、Pd(PPh3)4(28mg)、MeCN(1.5mL)和1M KOAc于H2O(1.5mL)中的溶液在150℃照射30分钟。产物经过滤分离，用H2O洗涤，然后经反相HPLC纯化，得到403(29mg)。MS(Q1)371(M+)。
实施例3172-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙酸404
将吗啉-2-乙酸(156mg，1.07mmol，1.1当量)、Et3N(0.54mL，4当量)和2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(200mg，0.98mmol)于5mL MeOH中的溶液在室温搅拌。浓缩至三分之一体积，得到2-(4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙酸，其为固体，所述固体经过滤收集。MS(Q1)314(M+)。
将2-(4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙酸(75mg，0.24mmol)、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(61mg，0.27mmol)、Pd(PPh3)4(14mg)、MeCN(1mL)和1M KOAc于H2O(1mL)中的溶液在150℃照射30分钟。产物经过滤分离，然后用H2O洗涤。经反相HPLC纯化，得到404(25mg)。MS(Q1)372(M+)。
实施例318(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇405
将2-羟基甲基吗啉(253mg，2.2mmol)、Et3N(0.5mL)、2，4-二氯-5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶(400mg，1.8mmol)于5mL MeOH中的溶液在室温搅拌1h。将混合物浓缩至干，用饱和NaHCO3溶液稀释，然后用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物浓缩，得到粗制的(4-(2-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇。MS(Q1)300(M+)。
将(4-(2-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(71mg，0.24mmol)、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(64mg，0.28mmol)、Pd(PPh3)4(14mg)、MeCN(1mL)和1M KOAc于H2O(1mL)中的溶液在150℃照射30分钟。产物经过滤分离，然后用EtOAc和H2O洗涤，得到405(80mg)。MS(Q1)358(M+)。
实施例319(S)-5-(5-甲基-4-(3-甲基吗啉代)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺406
将(S)-3-甲基吗啉(111mg，1.1mmol)、Et3N(0.25mL)、2，4-二氯-5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶(200mg，0.91mmol)于5mL MeOH中的溶液在室温搅拌1h。将混合物浓缩至干，用NaHCO3溶液稀释，然后用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物浓缩，得到粗制的(S)-4-(2-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉。MS(Q1)284(M+)。
将(S)-4-(2-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(45mg，0.16mmol)、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(42mg)、Pd(PPh3)4(10mg)、MeCN(1mL)和1M KOAc于H2O(1mL)中的溶液在150℃照射30分钟。产物经过滤分离，然后用EtOAc和H2O洗涤，得到406(30mg)。MS(Q1)342(M+)。
实施例320(S)-5-(4-(3-甲基吗啉代)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺407
向2，4-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.5g，2.3mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中加入(S)-3-甲基吗啉(5mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后真空浓缩。残余物用水稀释并过滤，得到(S)-4-(2-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(0.3g)。MS(Q1)270(M+)。
根据有关苏楚基反应的一般操作，在苏楚基偶联中使用(S)-4-(2-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(0.2g)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺，经反相HPLC纯化后得到407(21mg)。MS(Q1)329(M+)。
实施例321N-((4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)乙酰胺408
将来自实施例312的(4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲胺(0.35mmol)于CH2Cl2(1mL)和吡啶(3mL)中的溶液用Ac2O(乙酸酐)(0.17mL)处理。10分钟后，反应混合物用NaHCO3稀释，然后用CH2Cl2萃取。将浓缩的有机物冲洗(CH2Cl2)经过小的硅胶柱，得到N-((4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)乙酰胺，其不经纯化就使用。MS(Q1)386(M+)。
将N-((4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)乙酰胺(约0.37mmol)、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(82mg)、Pd(PPh3)4(43mg)、MeCN(1.5mL)和1M KOAc于H2O(1.5mL)中的溶液在150℃照射30分钟。产物经过滤分离，然后用H2O洗涤。经反相HPLC纯化，得到408。MS(Q1)386(M+)。
实施例322(S)-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-(3-甲基吗啉代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲醇409
将(S)-3-甲基吗啉(2.2当量)、2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(400mg，1.95mmol)于5mL MeOH中的溶液在室温搅拌3小时。将混合物浓缩至干，用饱和NaHCO3溶液稀释，然后用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物浓缩，然后经硅胶色谱纯化，得到(S)-4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(286mg，54％)。MS(Q1)270(M+)。
将(S)-4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(670mg，2.48mmol)于THF(20mL)中的溶液先后用nBuLi(1.48mL，2.5M的己烷溶液，3.7mmol)和DMF(N，N-二甲基甲酰胺)(0.58mL)处理，得到醛(MS(Q1)298(M+))，将其还原为(S)-(2-氯-4-(3-甲基吗啉代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲醇。
将粗制的(S)-(2-氯-4-(3-甲基吗啉代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲醇(约25mg)、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(106mg，0.48mmol)、Pd(PPh3)4(30mg)、MeCN(1.5mL)和1M KOAc于H2O(1.5mL)中的溶液在140℃照射30分钟。反应混合物用CH2Cl2稀释并过滤。浓缩滤液，经反相HPLC纯化，得到409(17mg)。MS(Q1)358(M+)。
实施例323(S)-2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-(3-甲基吗啉代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇410
将(S)-4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(150mg，0.56mmol)于THF(6mL)中的溶液先后用nBuLi(0.40mL，2.5M的己烷溶液，1.0mmol)和丙酮(0.21mL)处理。(S)-2-(2-氯-4-(3-甲基吗啉代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇经快速柱色谱(2∶1己烷∶EtOAc)纯化。MS(Q1)328(M+)。
将(S)-2-(2-氯-4-(3-甲基吗啉代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇(52mg，0.16mmol)、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(42mg，0.19mmol)、Pd(PPh3)4(15mg)、MeCN(1mL)和1M KOAc于H2O(1mL)中的溶液在140℃照射30分钟。浓缩除去MeCN，混合物用己烷和水稀释，产物沉淀出来，经过滤将其分离。经反相HPLC纯化，得到410.(42mg)。MS(Q1)387(M+)。
实施例324(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇411
将2-羟基甲基吗啉(108mg，1.07mmol，1.1当量)、Et3N(0.3mL)、2，4-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(200mg，0.98mmol)于5mL MeOH中的溶液在室温搅拌1h。将混合物浓缩至干，经硅胶色谱(5-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到(4-(2-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇。MS(Q1)286(M+)。
将(4-(2-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯、Pd(PPh3)4、MeCN和1M KOAc于H2O中的溶液在140℃照射30-60分钟。产物经过滤分离，然后用H2O洗涤。经反相HPLC纯化，得到411。
实施例3255-(4-(2-甲基吗啉代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺412
将2-甲基吗啉(135mg，1.34mmol，1.1当量)、Et3N(0.34mL，3当量)和2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(250mg，1.34mmol)于5mL MeOH中的溶液在室温搅拌。经硅胶色谱(10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉(250mg，76％收率)。MS(Q1)270(M+)。
将4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉(100mg，0.37mmol)、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(98mg，0.44mmol)、Pd(PPh3)4(30mg)、MeCN(1.2mL)和1M KOAc于H2O(1.2mL)中的溶液在140℃照射30分钟。产物经过滤分离，然后用H2O洗涤。经反相HPLC纯化，得到412(25mg)。MS(Q1)328(M+)。
实施例326(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇413
将2-羟基甲基吗啉(126mg，1.07mmol，1.1当量)、Et3N(0.3mL)和2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(200mg，0.98mmol)于5mL MeOH中的溶液在室温搅拌。经硅胶色谱(5％-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到(4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇。MS(Q1)286(M+)。
将(4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(95mg，0.33mmol)、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(88mg，0.39mmol)、Pd(PPh3)4(38mg)、MeCN(1mL)和1M KOAc于H2O(1mL)中的溶液在150℃照射30分钟。产物经过滤分离，然后用H2O洗涤。经反相HPLC纯化，得到413(25mg)。MS(Q1)344(M+)。
实施例3275-(7-(3-甲氧基苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺414
在80℃向噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(9g，54mmol)于乙酸(250mL)中的溶液中滴加溴(10mL)。将溶液在80℃搅拌4.5h，然后倒在水上。对得到的浆液进行过滤，得到7-溴噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，其为奶油色固体(5.5g)。向7-溴噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(5.0g)中加入POCl3，然后将溶液在110℃加热72h。冷却至室温后，将溶液倒在冰水上，搅拌20分钟，然后过滤，得到7-溴-2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶，其为浅黄色固体(4g)。向7-溴-2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(4g，14mmol)于甲醇(65mL)中的溶液中加入吗啉(3.1mL，36mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌1h。将粗反应混合物真空浓缩，用水稀释并过滤，得到4-(7-溴-2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉，其为浅黄色固体(4g)。MS(Q1)336(M+)。
将4-(7-溴-2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(210mg，0.6mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(0.6mmol)和四(三苯基膦)钯(72mg)于1.0M碳酸钠水溶液(2.5mL)和乙腈(2.5mL)中的溶液在密封的微波反应器中在100℃加热15分钟。冷却后，加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(250mg)，然后将反应混合物在密封的微波反应器中在150℃加热12分钟。将得到的混合物真空浓缩，固体用乙酸乙酯冲洗，剩余固体经反相HPLC纯化，得到414(64mg)。MS(Q1)421(M+)。
实施例3283-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺415
将4-(7-溴-2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(210mg，0.6mmol)、3-(二甲基氨基羰基)苯基硼酸(0.6mmol)和四(三苯基膦)钯(72mg)于1.0M碳酸钠水溶液(2.5mL)和乙腈(2.5mL)中的溶液在密封的微波反应器中在100℃加热15分钟。冷却后，加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(250mg)，然后将反应混合物在密封的微波反应器中在150℃加热12分钟。将得到的混合物真空浓缩，固体用乙酸乙酯冲洗，剩余固体经反相HPLC纯化，得到415(32mg)。MS(Q1)462(M+)。
实施例329N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺416
将4-(7-溴-2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(210mg，0.6mmol)、3-乙酰氨基苯基硼酸(0.6mmol)和四(三苯基膦)钯(72mg)于1.0M碳酸钠水溶液(2.5mL)和乙腈(2.5mL)中的溶液在密封的微波反应器中在100℃加热15分钟。冷却后，加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(250mg)，将反应混合物在密封的微波反应器中在150℃加热12分钟。将得到的混合物真空浓缩，固体用乙酸乙酯冲洗，剩余固体经反相HPLC纯化，得到416(74mg)。MS(Q1)448(M+)。
实施例3305-(4-吗啉代-7-(吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺417
将4-(7-溴-2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(210mg，0.6mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.6mmol)和四(三苯基膦)钯(72mg)于1.0M碳酸钠水溶液(2.5mL)和乙腈(2.5mL)中的溶液在密封的微波反应器中在100℃加热15分钟。冷却后，加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(250mg)，将反应混合物在密封的微波反应器中在150℃加热12分钟。将得到的混合物真空浓缩，剩余固体用乙酸乙酯冲洗，剩余固体经反相HPLC纯化，得到417(16mg)。MS(Q1)392(M+)。
实施例3315-(4-(2H-苯并[b]1，4-噁嗪-4(3H)-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺418
在室温向3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(218mg，1.61mmol)于THF(3mL)中的溶液中加入六甲基二硅氨基锂(hexamethyldisilamide)(LHMDS，1.9mL，1.0M的THF溶液，1.9mmol)。5分钟后，将溶液冷却至-78℃，然后用2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(300mg，1.46mmol)于THF(3mL)中的溶液处理。使反应混合物缓慢达到室温并过夜。混合物用水稀释，经浓缩除去有机物。剩余物用EtOAc萃取，合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱(10％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪，其为黄色固体(166mg，37％)。MS(Q1)304(M+)。
将4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(122mg，0.40mmol)、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(107mg)、Pd(PPh3)4(6mg)、MeCN(1.5mL)和1M KOAc于H2O(1.5mL)中的溶液在150℃照射30分钟。产物经过滤分离，然后用H2O洗涤。经反相HPLC纯化，得到418(7mg)。MS(Q1)362(M+)。
实施例332(S)-5-(4-(3-甲基吗啉代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺419
将(S)-4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(130mg，0.48mmol)、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(127mg，0.58mmol)、Pd(PPh3)4(6mg)、MeCN(1.2mL)和1M KOAc于H2O(1.2mL)中的溶液在150℃照射30分钟。浓缩除去MeCN，混合物用己烷和水稀释，产物沉淀出来，经过滤将其分离。经反相HPLC纯化，得到419(119mg)。MS(Q1)328(M+)。
实施例3335，5’-(4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，7-二基)二(嘧啶-2-胺)420
将4-(7-溴-2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(210mg，0.6mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(500mg)和四(三苯基膦)钯(72mg)于1.0M碳酸钠水溶液(2.5mL)和乙腈(2.5mL)中的溶液在密封的微波反应器中在150℃加热30分钟。将得到的混合物真空浓缩，剩余固体用乙酸乙酯冲洗，然后经反相HPLC纯化，得到420(24mg)。MS(Q1)408(M+)。
实施例3345-(6-甲基-4-吗啉代-2-(噻吩-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)嘧啶-2-胺421
在-78℃向2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(955mg，3.7mmol)于无水THF(30ml)中的混悬液中加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，1.8ml，4.5mmol，1.2当量)，将反应混合物在-78℃搅拌1小时。然后加入碘甲烷，将反应混合物温热至室温并过夜。小心加入水，然后萃取到乙酸乙酯(30ml)中，用水(2×20ml)洗涤，有机层经MgSO4干燥，然后真空蒸发，得到2-氯-6-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
将2-氯-6-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(640mg，2.4mmol)悬浮于冰乙酸(10ml)中，加入溴(430μl，8.3mmol，3.5当量)，然后在80℃加热4小时。将反应混合物冷却，加入水，对固体进行超声波处理，过滤并干燥，得到2，7-二溴-6-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(600mg，63％收率)。产物经m/z证实。
根据一般操作A使2，7-二溴-6-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与噻吩-2-硼酸反应，得到7-溴-6-甲基-4-(吗啉-4-基)-2-(噻吩-2-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。NOE证实噻吩环的位置。
根据一般操作A使7-溴-6-甲基-4-(吗啉-4-基)-2-(噻吩-2-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺反应。得到的固体用***和甲醇研磨，得到421，其为固体(18％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，2.56(3H，s)，3.82(4H，t，J＝4.8)，3.94(4H，t，J＝4.8)，5.05(2H，s)，7.01-7.04(1H，m)，7.36-7.38(1H，m)，7.84-7.88(1H，m)，8.54(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝411
实施例3355-(7-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺422
向噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(7g，42mmol)于四氯化碳(150mL)中的溶液中加入二(三氟乙酰氧基)碘苯(bis(trifluoroacetoxy)iodobenzene)(21.7g，50mmol)和碘(26g，100mmol)。将得到的溶液搅拌过夜，然后真空浓缩。将得到的固体过滤，用水和***洗涤，得到7-碘噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，其为浅黄色固体(6g)。向7-碘噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(6g)中加入POCl3，将溶液在110℃加热过夜。冷却至室温后，将溶液倒在冰水上，搅拌20分钟，然后过滤，得到2，4-二氯-7-碘噻吩并[3，2-d]嘧啶，其为浅黄色固体(5g)。向2，4-二氯-7-碘噻吩并[3，2-d]嘧啶(5g)于甲醇(70mL)中的溶液中加入吗啉(11mL)，然后将反应混合物在室温搅拌1h。将粗反应混合物真空浓缩，用水稀释并过滤，得到4-(2-氯-7-碘噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉，其为浅黄色固体(3g)。MS(Q1)382(M+)。
在0℃向含有4-(2-氯-7-碘噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(0.2mmol)的二异丙胺(7mL)脱气溶液中加入CuI(0.02mmol)、N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺(0.24mmol)和四(三苯基膦)钯(0.04mmol)。将得到的溶液温热至室温并搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，然后溶于CH2Cl2中，用1M HCl和水洗涤。将有机层真空浓缩。根据有关苏楚基反应的一般操作在苏楚基偶联中使用粗中间体以及5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺，经反相HPLC纯化后得到422(8mg)。MS(Q1)396(M+)。
实施例3365-(7-(3-(甲基氨基)丙-1-炔基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺423
在0℃向含有4-(2-氯-7-碘噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(0.2mmol)的二异丙胺(7mL)脱气溶液中加入CuI(0.02mmol)、N-甲基丙-2-炔-1-胺(0.24mmol)和四(三苯基膦)钯(0.04mmol)。将得到的溶液温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，然后溶于CH2Cl2中，用1M HCl和水洗涤。将有机层真空浓缩。根据有关苏楚基反应的一般操作在苏楚基偶联中使用粗中间体以及5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺，经反相HPLC纯化后得到423(17mg)。MS(Q1)382(M+)。
实施例3375-(4-吗啉代-7-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺424
将1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(3g，18mmol)悬浮于冰乙酸(90ml)中，加热至80℃，然后滴加溴(10.80g，3.23ml，63mmol)。将反应混合物在80℃再加热4小时，然后倒入水(约1L)中，收集白色沉淀物并干燥，得到7-溴-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(3.92g，88％)。
将7-溴-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(3.92g，15.87mmol)悬浮于纯净的磷酰氯(50ml)中并回流过夜。将冷却的反应溶液倒入剧烈搅拌的冰-水中，然后萃取到DCM中。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到7-溴-2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(4.11g，91％)。
将7-溴-2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(4.10g，14.44mmol)悬浮于甲醇(100ml)中，向其中加入吗啉(3.15ml，36.10mmol)，然后在室温搅拌5小时。将水加到溶液中，将得到的白色沉淀物过滤并干燥，得到7-溴-2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(4.11g，85％)。
2-氯-4-(吗啉-4-基)-7-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶根据一般操作A如下制备：使7-溴-2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与苯基硼酸反应。LCMS证实在溴处发生反应。MS：(ESI+)：MH+＝332
根据一般操作A使2-氯-4-(吗啉-4-基)-7-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺反应，得到424。NMR(CDCl3，400MHz)，3.84(4H，t，J＝4.4)，4.02(4H，t，J＝4.4)，5.12(2H，s)，7.33(1H，7.2)，7.43(2H，t，J＝8.0)，7.77(1H，s)，7.97(2H，d，J＝7.2)，9.27(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝391
实施例3384-甲基-5-(7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺425
通过一般操作A使2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(80mg)与4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺偶联，得到79mg 425。MS(Q1)343.1(M+)。
实施例3394-甲基-5-(4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺426
通过一般操作A使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(70mg)与4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺偶联，得到51.2mg 426。MS(Q1)329.1(M+)。
实施例340N-((2-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺427
通过一般操作C-2使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基胺和甲磺酰氯以及三乙胺在二氯甲烷中的溶液进行反应，得到N-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-N-甲基-甲磺酰胺。
通过一般操作A使N-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-N-甲基-甲磺酰胺(74mg)与4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺偶联，得到18mg 427。MS(Q1)450.2(M+)。
实施例341N-((2-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺428
通过一般操作A使N-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-N-甲基-乙酰胺(80mg)与4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺偶联，得到11mg 428。MS(Q1)414.2(M+)。
实施例342429
通过一般操作A使来自实施例254的2-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-丙-2-醇(80mg)与4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺偶联，得到15mg 429。MS(Q1)387.2(M+)。
实施例3435-(6-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺430
通过一般操作A使4-(2-氯-6-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(74mg)与110mg甲基(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯反应。粗中间体用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取。将有机层浓缩至干，然后用TFA处理，除去叔丁氧基羰基。产物随后经反相HPLC纯化，得到20.7mg 430。MS(Q1)414.2(M+)。
实施例3445-(6-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺431
通过一般操作A使4-(2-氯-6-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(74mg)与甲基(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯反应。粗中间体用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取。将有机层浓缩至干，然后用TFA处理，除去叔丁氧基羰基。产物随后经反相HPLC纯化，得到18.5mg 431。MS(Q1)415.2(M+)。
实施例3455-(6-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺432
将3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)氧杂环丁烷-3-醇(221mg，1当量)于5mL DMF中的溶液冷却至0℃，然后加入NaH(1.1当量)，随后将反应混合物搅拌10分钟。加入碘甲烷(1.5当量)，对反应混合物进行搅拌，经LCMS/TLC进行监测直到结束。加入乙酸乙酯，反应混合物用碳酸氢盐溶液萃取。有机层干燥，过滤并浓缩，得到221mg粗制的4-(2-氯-6-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉。
通过一般操作A使4-(2-氯-6-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(74mg)与72mg 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应。产物随后经反相HPLC纯化，得到16.9mg 432。MS(Q1)401.2(M+)。
实施例346N-甲基-5-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺433
通过一般操作A使2-氯-6-碘-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(500mg)与288mg 3-甲基磺酰基苯基硼酸反应，得到445mg 2-氯-6-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
通过一般操作A使2-氯-6-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(90mg)与110mg 2-(N-叔丁氧羰基-甲基氨基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯反应，得到100mg{5-[6-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯。将100mg{5-[6-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯于1mL三氟乙酸和1mL DCM中的混合物搅拌1h。对混合物进行浓缩。产物经反相HPLC纯化，得到65.2mg 433。MS(Q1)482.2(M+)。
实施例3473-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)氧杂环丁烷-3-醇434
将4-(2，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉(450mg)在THF中冷却至-50℃。向溶液中滴加1.1mL 2.5M n-BuLi于THF中的溶液，然后在-50℃搅拌30分钟。通过注射器加入0.25mL氧杂环丁烷-3-酮，然后将反应混合物搅拌一小时，缓慢温热至0℃。反应混合物用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。产物经12g Isco柱(历时30分钟0-60％梯度)纯化。收集洁净的级份并浓缩，得到180mg 3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)氧杂环丁烷-3-醇，其为黄色固体。
通过一般操作A使3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)氧杂环丁烷-3-醇(50mg)与47mg 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应。产物随后经反相HPLC纯化，得到24.5mg 434。MS(Q1)387.2(M+)。
实施例3485-(6-(2-甲氧基丙-2-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺435
通过一般操作A使4-(2-氯-6-(2-甲氧基丙-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉(70mg)与110mg甲基(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯反应。粗中间体用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取。将有机层浓缩至干，然后用TFA处理，除去叔丁氧基羰基。产物随后经反相HPLC纯化，得到12.3mg 435。MS(Q1)400.2(M+)。
实施例3495-(6-(2-甲氧基丙-2-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺436
通过一般操作A使4-(2-氯-6-(2-甲氧基丙-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉(70mg)与81mg甲基(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯反应。粗中间体用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取。将有机层浓缩至干，然后用TFA处理，除去叔丁氧基羰基。产物随后经反相HPLC纯化，得到29.4mg 436。MS(Q1)401.2(M+)。
实施例3505-(6-(2-甲氧基丙-2-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺437
将2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇(200mg，1当量)于5mL DMF中的溶液冷却至0℃，然后加入NaH(1.1当量)，随后将反应混合物搅拌10分钟。加入碘甲烷(1.5当量)，然后对反应混合物进行搅拌，经LCMS/TLC进行监测直到结束。加入乙酸乙酯，反应混合物用碳酸氢盐溶液萃取。有机层干燥，过滤并浓缩，得到200mg粗制的4-(2-氯-6-(2-甲氧基丙-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉。
通过一般操作A使4-(2-氯-6-(2-甲氧基丙-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉(70mg)与71mg 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应。产物随后经反相HPLC纯化，得到16mg 437。MS(Q1)387.2(M+)。
实施例351N-甲基-5-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺438
通过一般操作A使2-氯-6-碘-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶(500mg)与288mg 3-甲基磺酰基苯基硼酸反应，得到500mg 2-氯-6-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶。
通过一般操作A使2-氯-6-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶(100mg)与98mg 2-(N-叔丁氧羰基-甲基氨基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯反应，得到110mg{5-[6-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
将110mg{5-[6-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯于1mL三氟乙酸和1mL DCM中的混合物搅拌1h。对混合物进行浓缩。产物经反相HPLC纯化，得到74mg 438。MS(Q1)482.2(M+)。
实施例352N-甲基-5-(7-甲基-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺439
使2-氯-6-碘-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(500mg)与290mg3-甲基磺酰基苯基硼酸反应，得到500mg 2-氯-6-(3-甲磺酰基-苯基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
通过一般操作A使2-氯-6-(3-甲磺酰基-苯基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(100mg)与98mg 2-(N-叔丁氧羰基-甲基氨基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯反应，得到100mg{5-[6-(3-甲磺酰基-苯基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
将100mg{5-[6-(3-甲磺酰基-苯基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯于1mL三氟乙酸和1mL DCM中的混合物搅拌1h。对混合物进行浓缩。产物经反相HPLC纯化，得到83mg439。MS(Q1)496.2(M+)。
实施例3532-(2-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇440
通过一般操作A使2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇(75mg)与120mg甲基(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯反应。粗中间体用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取。将有机层浓缩至干，然后用TFA处理，除去叔丁氧基羰基。产物随后经反相HPLC纯化，得到62.3mg 440。MS(Q1)386.2(M+)。
实施例354N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)甲磺酰胺441
在一般操作B-3中通过还原氨化使2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛与O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-氨基乙醇反应，得到2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)乙胺，根据一般操作C-2将其用甲磺酰氯进行磺酰化，得到N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)甲磺酰胺。
通过苏楚基偶联在一般操作A中使用N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)甲磺酰胺和2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯，经RP-HPLC纯化后得到441，收率为65％。MS(Q1)466.2(M+)，经UV 254nm确定纯度为100％，1H NMR(DMSO)。
实施例355N-甲基-N-((2-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)甲磺酰胺442
在一般操作B-3中通过还原氨化使2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛与甲胺反应，然后根据一般操作C-2用甲磺酰氯进行磺酰化，得到N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺。
将N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺和2-(N-甲基-氨基)嘧啶-5-硼酸用于一般操作A苏楚基偶联，经RP-HPLC纯化后得到442，收率为65％。MS(Q1)450.2(M+)，经UV 254nm确定纯度为100％，1H NMR(DMSO)。
实施例356N-甲基-5-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺443
将碘甲烷(390μL，6.2mmol)加到2-(叔丁氧基羰基氨基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(1.0g，3mmol)和碳酸铯(2.0g，6.2mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌1h。加入水(20mL)。使用1N HCl将混合物中和至pH＝7，然后用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到560mg 2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)嘧啶-5-硼酸。通过一般操作A使2-氯-6-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶(100mg)与100mg 2-(叔丁氧基羰基氨基)甲基嘧啶-5-硼酸反应。产物经反相HPLC纯化，得到39.7mg 443。MS(Q1)483.2(M+)。
实施例3572-(2-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇444
通过一般操作A使2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇(70mg)与73mg甲基(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯反应。粗中间体用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取。将有机层浓缩至干，然后用TFA处理，除去叔丁氧基羰基。产物随后经反相HPLC纯化，得到20.6mg 444。MS(Q1)387.3(M+)。
实施例3583-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)氧杂环丁烷-3-醇445
根据本申请的一般操作制备445。MS(Q1)387.2(M+)。
实施例3595-(6-(2-甲氧基丙-2-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺446
通过一般操作A使4-(2-氯-6-(2-甲氧基丙-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(125mg)与125mg甲基(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯反应。粗中间体用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取。将有机层浓缩至干，然后用TFA处理，除去叔丁氧基羰基。产物随后经反相HPLC纯化，得到104mg 446。MS(Q1)401.2(M+)。
实施例3605-(6-(2-甲氧基丙-2-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺447
将2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇(250mg，1当量)于5mL DMF中的溶液冷却至0℃，然后加入NaH(1.1当量)，随后将反应混合物搅拌10分钟。加入碘甲烷(1.5当量)，然后对反应混合物进行搅拌，经LCMS/TLC进行监测直到结束。加入乙酸乙酯，反应混合物用碳酸氢盐溶液萃取。有机层干燥，过滤并浓缩，得到250mg粗制的4-(2-氯-6-(2-甲氧基丙-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉。
然后通过一般操作A使4-(2-氯-6-(2-甲氧基丙-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(125mg)与110mg 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应。产物随后经反相HPLC纯化，得到21.8mg 447。MS(Q1)387.2(M+)。
实施例361(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮448
通过一般操作A使2-氯-6-碘-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶(500mg)与240mg 3-羧基苯基硼酸反应，得到490mg 3-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酸。
通过一般操作C使3-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酸(250mg)与1-甲基哌嗪反应，得到300mg[3-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。
通过一般操作A使[3-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(150mg)与87mg 2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到38.8mg 448。MS(Q1)517.3(M+)。
实施例3622-(2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇449
向冷却至-78℃的2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶(1.095g)于无水THF(20mL)中的溶液中加入nBuLi(2.5M的己烷溶液，2.06mL)。2小时后，加入丙酮(0.47mL)，将反应混合物缓慢温热至室温。然后将反应混合物倒在水上，经过滤收集得到的沉淀物，得到2-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)-丙-2-醇。
在一般操作A中使2-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)-丙-2-醇与2-甲氧基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到449。400MHz1H NMRCDCl3：9.47(s，2H)；7.17(s，1H)；4.12(s，3H)；3.98(t，4H，J＝4.3Hz)；3.90(t，4H，J＝4.3Hz)；2.23(s，1H)；1.75(s，6H)；LC-MS(m+1)＝388.07。
实施例3635-(6-((甲基(2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺450
使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10和甲胺在MeOH中反应，随后用硼氢化钠还原，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基胺。
将(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基胺与甲基乙烯基砜(1.1当量)在MeOH中一起回流4小时，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(2-甲磺酰基乙基)-甲基胺。
在一般操作A中使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(2-甲磺酰基乙基)-甲基胺与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺反应。在硅胶上纯化，得到450。(CDCl3)：2.39(3H，s)，3.05(3H，s)，3.09(2H，t)，3.24(2H，t)，3.89-3.92(4H，m)，3.93(2H，s)，4.03-4.07(4H，m)，5.22(2H，br，NH2)，7.31(1H，s)，9.30(2H，s)。(ESI+)：MH+464.09(100％)。
实施例3645-(6-(2-(二甲基氨基)丙-2-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺451
向冷却至-78℃的2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(5.11g)于无水THF中的混悬液中加入nBuLi(2.5M的己烷溶液，10.4mL)。45分钟后，将二氧化碳通入溶液中，然后将反应混合物缓慢温热至室温。然后将反应混合物真空减少，然后将碳酸钾溶液加到残余物中。加入乙酸乙酯，对混合物进行过滤。然后收集水相，酸化(HCl，2N)，得到灰白色沉淀物，经过滤将其收集。将固体悬浮于甲醇中，真空减少，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸(4.07g).
向2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸(760mg)于无水DMF(5mL)中的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(824mg)。1小时后，加入二甲胺盐酸盐(414mg)和三乙胺(708μL)。2小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂。残余物在乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺(513mg)。
向冷却至-10℃的2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺(513mg)于无水四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入四氯化锆(zirconiumchloride)(732mg)。搅拌1小时后，滴加甲基溴化镁(3.0M的***溶液，3.14mL)。将反应混合物缓慢温热至室温。4小时后，将反应混合物倒在冷的氢氧化钠溶液上，萃取到氯仿中，干燥(MgSO4)，然后真空除去溶剂。残余物使用快速色谱来纯化，得到[1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1-甲基-乙基]-二甲基-胺(137mg)。
在一般操作A中使[1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1-甲基-乙基]-二甲基-胺与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺反应。在硅胶上纯化，得到451。NMR(CDCl3)：1.52(6H，s)，2.33(6H，s)，3.88-3.91(4H，m)，4.05-4.09(4H，m)，5.22(2H，s，br.)，7.23(1H，s)，9.30(2H，s)。MS(ESI+)m/z 400(MH+，100％)。
实施例365N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲磺酰胺452
根据一般操作B-3使2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛和N，N-二甲基氨基亚乙基胺反应，得到中间体N1-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N2，N2-二甲基乙-1，2-二胺，将其进行磺酰化，得到N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲磺酰胺。
根据一般操作A使N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲磺酰胺与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应，经RP-HPLC纯化后得到452，收率为45％。MS(Q1)493.2(M+)，经UV254nm确定纯度为95.46％，1H NMR(DMSO)。
实施例3662-(2-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇453
通过一般操作A使2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇(40mg)与51mg甲基(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯反应。粗中间体用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取。将有机层浓缩至干，然后用TFA处理，除去叔丁氧基羰基。产物随后经反相HPLC纯化，得到28.8mg 453。MS(Q1)387.2(M+)。
实施例3675-(5-甲基-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺454
在一般操作A中使2-氯-5-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺反应。在硅胶上纯化，得到454。NMR(CDCl3)：2.52(3H，s)，3.52-3.55(4H，m)，3.91-3.94(4H，m)，5.26(2H，s，br.)，6.99(1H，s)，9.31(2H，s)。MS(ESI+)m/z 329(MH+，100％)。
实施例3685-(6-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺455
使用标准还原氨化条件使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10与N-(2-甲氧基乙基)甲胺反应，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺。
通过一般操作A使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基胺与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺反应。在硅胶上纯化，得到455。NMR(CDCl3)：2.42(3H，s)，2.74(2H，t)，3.39(3H，s)，3.58(2H，t)，3.87-3.91(4H，m)，3.93(2H，s)，)，4.03-4.06(4H，m)，5.24(2H，br)，7.28(1H，s)，9.30(2H，s)。(ESI+)：MH+516.14(75％)。
实施例369N1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N1，N3，N3-三甲基丙-1，3-二胺456
使用标准还原氨化条件使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10与N，N，N’-三甲基-1，3-丙-二胺反应，得到N-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-N，N’，N’三甲基-丙-1，3-二胺。
在一般操作A中使N-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-N，N’，N’三甲基-丙-1，3-二胺与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺反应。在硅胶上纯化，得到456。NMR(CDCl3)：1.72-1.76(2H，m)，2.25(6H，s)，2.32-2.36(2H，m)，2.36(3H，s)，2.51-2.56(2H，m)，3.84(2H，s)，3.88-3.91(4H，m)，4.03-4.06(4H，m)，5.24(2H，br)，7.27(1H，s)，9.30(2H，s)。(ESI+)：MH+443.21(10％)。
实施例3701-(((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-2-甲基丙-2-醇457
使用标准还原氨化条件使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10与肌氨酸乙酯盐酸盐(sarcosine ethyl ester hydrochloride)反应，得到[(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-乙酸乙酯。
在室温使[(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-乙酸乙酯与甲基溴化镁(2.5当量)在无水THF中反应，得到1-[(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-2-甲基-丙-2-醇。
在一般操作A中使1-[(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-2-甲基-丙-2-醇与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺反应。在硅胶上纯化，得到457。NMR(CDCl3)：1.27(6H，s)，2.47(3H，s)，2.58(2H，s)，2.73(1H，br.S)，3.89-3.93(4H，m)，4.01(2H，s)，4.03-4.06(4H，m)，5.25(2H，br)，7.29(1H，s)，9.31(2H，s)。(ESI+)：MH+430.19(70％)。
实施例3715-(6-((3-甲氧基丙基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺458
使用标准还原氨化条件使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10与3-甲氧基丙胺反应，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(3-甲氧基-丙基)-胺。
通过一般操作A使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(3-甲氧基-丙基)-胺与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺反应。在硅胶上纯化，得到458。NMR(CDCl3)：1.82-1.90(2H，m)，2.86(2H，t)，3.36(3H，s)，3.49-3.53(2H，t)，3.87-3.91(4H，m)，4.03-4.07(4H，m)，4.16(2H，s)，5.23(2H，br，NH2)，7.31(1H，s)，9.31(2H，s)。(ESI+)：MH+416.16(20％)。
实施例372(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮459
通过一般操作C使5-[2-(2-氨基-嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-吡啶-3-羧酸(60mg)与4-羟基哌啶反应。产物经反相HPLC纯化，得到19.5mg 459。MS(Q1)533.2(M+)。
实施例3735-(6-((3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺460
使用标准还原氨化条件使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10与1，2，3，4-四氢异喹啉反应，得到2-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉。
在一般操作A中使2-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺反应。在硅胶上纯化，得到460。400Mz1H NMR CDCl3：9.21(s，2H)；7.31(s，1H)；7.11(m，3H)；6.98(d，1H，J＝7.2Hz)；4.00(t，4H+2H，J＝4.7Hz)；3.84(t，4H，J＝4.8Hz)；3.76(s，2H)；2.93(t，2H，J＝5.6Hz)；2.86(t，2H，J＝5.5Hz)；LC-MS(m+1)＝460.21。
实施例3745-(6-(((2，4-二氟苄基)(甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺461
使用标准还原氨化条件使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基胺与2，4-二氟苯甲醛反应。得到的粗物质用***和甲醇研磨，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)(2，4-二氟苄基)-甲基-胺，其为固体(100％收率)。
根据一般操作A使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)(2，4-二氟苄基)-甲基-胺与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺反应。得到的固体用***和甲醇研磨，得到461，其为固体(100％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，2.34(3H，s)，3.70(2H，s)，3.88(2H，s)，3.91(4H，t，J＝4.8)，4.06(4H，t，J＝4.8)，5.25(2H，s)，6.81-6.87(1H，m)，6.89-6.94(1H，m)，7.31(1H，s)，7.42-7.48(1H，m)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝484。
实施例3755-(6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺462
使用标准还原氨化条件使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基胺与苯甲醛反应。得到的粗物质用***和甲醇研磨，得到苄基-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-胺，其为固体(72％收率)。
根据一般操作A使苄基-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-胺与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺反应。得到的固体用***和甲醇研磨，得到462，其为固体(100％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，2.34(3H，s)，3.67(2H，s)，3.85(2H，s)，3.91(4H，t，J＝4.8)，4.07(4H，t，J＝4.8)，5.24(2H，s)，7.28-7.32(2H，m)，7.36-7.42(4H，m)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝448。
实施例376(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-2-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮463
使2-氯-6-碘-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(500mg)与309mg 3-氯-4-甲氧基羰基-苯基硼酸反应，然后通过一般操作B与348mg 2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联，得到550mg 4-[2-(2-氨基-嘧啶-5-基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-3-氯苯甲酸。
通过一般操作C使4-[2-(2-氨基-嘧啶-5-基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-3-氯苯甲酸(80mg)与4-羟基哌啶反应。产物经反相HPLC纯化，得到18mg 463。MS(Q1)552.2(M+)。
实施例377(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-2-氯苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮464
通过一般操作C使4-[2-(2-氨基-嘧啶-5-基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-3-氯苯甲酸(80mg)与1-甲基哌嗪反应。产物经反相HPLC纯化，得到20.1mg 464。MS(Q1)551.2(M+)。
实施例378N-甲基-5-(7-甲基-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺465
向5-[6-(3-甲磺酰基-苯基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-嘧啶-2-胺231(80mg，0.1mmol)于N-甲基吡咯烷酮(2mL，20mmol)中的混合物中加入碘甲烷(11μL，0.18mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后加入额外的0.5当量甲基碘，并搅拌直到反应结束。对反应混合物进行蒸发。产物经反相HPLC纯化，得到12.1mg 465。MS(Q1)496.2(M+)。
实施例379N，N-二甲基-5-(7-甲基-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺466
通过一般操作A使2-氯-6-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(50mg)与35mg 2-(二甲基氨基)-嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。产物经反相HPLC纯化，得到16.4mg 466。MS(Q1)511.2(M+)。
实施例380(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)噻吩-2-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮467
使2-氯-6-碘-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(500mg)与239mg2-羧基噻吩-4-硼酸反应。通过一般操作B使产物与267mg 2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联，得到460mg 4-[2-(2-氨基-嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-噻吩-2-羧酸。
通过一般操作C使4-[2-(2-氨基-嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-噻吩-2-羧酸(80mg)与4-羟基哌啶反应。产物经反相HPLC纯化，得到30.4mg 467。MS(Q1)538.2(M+)。
实施例381(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)噻吩-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮468
通过一般操作C使4-[2-(2-氨基-嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-噻吩-2-羧酸(80mg)与1-甲基哌嗪反应。产物经反相HPLC纯化，得到37mg 468。MS(Q1)537.2(M+)。
实施例382(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)噻吩-2-基)(吗啉代)甲酮469
通过一般操作C使4-[2-(2-氨基-嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-噻吩-2-羧酸(80mg)与吗啉反应。产物经反相HPLC纯化，得到16.4mg 469。MS(Q1)524.2(M+)。
实施例383哌啶-1-羧酸4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基酯470
使2-氯-6-碘-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(100mg)与92mg4-(哌啶-1-羰基氧基)苯基硼酸频哪醇酯反应。结束后，通过一般操作B与62mg 2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到17.5mg470。MS(Q1)532.2(M+)。
实施例3845-(7-甲基-4-吗啉代-6-(6-(S，S-二氧代-硫吗啉代)吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺471
将2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(1当量)、2-氟-吡啶-5-硼酸(1.1当量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)于1M Na2CO3水溶液(3当量)和等体积的乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至100℃并保持30分钟。对反应混合物进行浓缩，然后粗产物经快速色谱纯化，得到中间体4-(2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)-7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉。MS(Q1)365(M+)。
通过一般操作G使2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶与1，1-二氧化硫吗啉反应，经快速色谱纯化后得到相应的中间体，然后使其与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(1.7当量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)在1M KOAc水溶液(3当量)和等体积的乙腈中再次进行一般操作G，并且在密封的微波反应器中加热至130-150℃并保持7-20分钟。混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层浓缩，经反相HPLC纯化后得到22mg 471。MS(Q1)539M+。
实施例3855-(6-(6-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺472
通过一般操作H使4-(2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉与(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉反应，经快速色谱纯化后得到相应的中间体，然后使其与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(1.7当量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)在1M KOAc水溶液(3当量)和等体积的乙腈中反应，并且在密封的微波反应器中加热至130-150℃并保持7-20分钟。混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层浓缩，经反相HPLC纯化后得到8mg 472。MS(Q1)505(M+)。
实施例3865-(4-吗啉代-7-(噻唑-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺473
将1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(3g，18mmol)悬浮于冰乙酸(90ml)中，然后加热至80℃，然后滴加溴(10.80g，3.23ml，63mmol)。将反应混合物在80℃再加热4小时，然后倒入水(约1L)中，收集白色沉淀物并干燥，得到7-溴-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(3.92g，88％)。
将7-溴-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(3.92g，15.87mmol)悬浮于纯净的磷酰氯(50ml)中并回流过夜。将冷却的反应溶液倒入剧烈搅拌的冰-水中，然后萃取到DCM中，有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到7-溴-2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(4.11g，91％)。
将7-溴-2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(4.10g，14.44mmol)悬浮于甲醇(100ml)中，向其中加入吗啉(3.15ml，36.10mmol)，在室温搅拌5小时。将水加到溶液中，将得到的白色沉淀物过滤并干燥，得到7-溴-2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(4.11g，85％)。
将7-溴-2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(116mg，0.35mmol)、5-三丁基锡基噻唑(130mg，0.35mmol)和Pd(PPh3)4(20mg，0.017mmol)于无水DMA中的混悬液在微波中在150℃加热15分钟。将粗反应混合物加载到经预处理的SCX筒上，用甲醇和二氯甲烷洗涤，然后用7N氨/甲醇洗脱，得到粗物质。将其在硅胶上纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-7-(噻唑-5-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶，其为白色固体(93mg，80％)。LCMS证实在溴处发生反应。MS：(ESI+)：MH+＝339。
根据操作A使2-氯-4-(吗啉-4-基)-7-(噻唑-5-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-胺反应。得到的固体经快速柱色谱(使用5％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到473，其为固体(39％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，3.84(4H，t，J＝5.2)，4.01(4H，t，J＝5.2)，4.66(2H，br s)，6.54(1H，d，J＝8.4)，7.88(1H，s)，8.52(1H，dd，J＝8.4，2.0)，8.54(1H，s)，8.80(1H，s)，9.20(1H，d，J＝2.0)。MS：(ESI+)：MH+＝397，M+MeCN＝438。
实施例3875-(4-吗啉代-7-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺474
根据一般操作A使7-溴-2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与吡啶-3-硼酸反应。得到的固体经快速柱色谱(使用5％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-7-(吡啶-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶，其为固体(39％收率)。
根据一般操作A使2-氯-4-(吗啉-4-基)-7-(吡啶-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺反应。得到的固体经快速柱色谱(使用5％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到474，其为固体(78％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，3.94(4H，t，J＝5.2)，4.12(4H，t，J＝5.2)，5.23(2H，s)，7.47-7.44(1H，m)，7.95(1H，s)，8.50-8.52(1H，m)，8.65(1H，dd，J＝4.8，1.6)，9.14(1H，d，J＝2)，9.34(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝393，M+MeCN＝433。
实施例3885-(4-吗啉代-7-(噻吩-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺475
根据一般操作A使7-溴-2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与噻吩-2-硼酸反应。得到的固体经快速柱色谱(使用5％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-7-(噻吩-2-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶，其为固体(39％收率)。M/z证实在溴处发生反应。
根据一般操作A使2-氯-4-(吗啉-4-基)-7-(噻吩-2-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺反应。得到的固体经质量靶向色谱(mass directed chromatography)纯化，得到475，其为固体(1％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，3.93(4H，t，J＝5.2)，4.10(4H，t，J＝4.8)，5.25(2H，br s)，7.17-7.19(1H，m)，7.41-7.43(1H，m)，7.89-7.91(2H，m)，9.45(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝397，M+MeCN＝438。
实施例389N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲磺酰胺476
根据一般操作A使7-溴-2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与N-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲磺酰胺反应，得到N-[3-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)-苯基]甲磺酰胺。M/z证实在溴处发生反应。
根据一般操作A使N-[3-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)-苯基]甲磺酰胺与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺反应。得到的固体经质量靶向色谱纯化，得到476，其为固体(12％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，3.07(3H，s)，3.74-3.75(4H，m)，3.78-3.79(4H，m)，5.56(2H，s)，7.33-7.34(1H，m)7.42-7.44(1H，m)，7.65-7.67(1H，m)，7.84(1H，s)，8.20(1H，s)，9.07(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝484。
实施例3905-(7-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺477
根据一般操作A使7-溴-2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-(3-甲磺酰基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷反应，得到2-氯-7-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。M/z证实在溴处发生反应。
根据一般操作A使2-氯-7-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺反应。得到的固体经质量靶向色谱纯化，得到477，其为固体(62％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，3.28(3H，s)，3.82(4H，t，J＝4.4)，4.05(4H，t，J＝4.4)，7.11(2H，s)，7.82(1H，t，J＝7.6)，7.94-7.96(1H，m)，8.39-8.41(1H，m)，8.75(1H，s)，9.10(1H，t，J＝2.0)，9.22(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝469，M+MeCN＝510。
实施例391N1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N1，N2，N2-三甲基乙-1，2-二胺478
使用标准还原氨化条件使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10与N，N，N’-三甲基乙二胺反应，得到N-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-N，N’，N’三甲基-乙-1，2-二胺。
通过一般操作A使N-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-N，N’，N’三甲基-乙-1，2-二胺与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺反应。在硅胶上纯化，得到478。(CDCl3)：1.92(6H，s)，2.05(3H，s)，2.13-2.18(2H，m)，2.26-2.31(2H，m)，3.53-3.56(4H，m)，3.56(2H，s)，3.69-3.72(4H，m)，4.88(2H，br，NH20，6.96(1H，s)，8.96(2H，s)。(ESI+)：MH+429.2(15％)。
实施例392(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)(3-(甲基磺酰基)苯基)甲酮479
向3-(甲基硫基)苯甲酸(2.00g)于DMF(30mL)中的溶液中加入羰基二咪唑(3.87g)。在室温搅拌1h后，加入三乙胺(3.31mL)和N，O-二甲基羟基胺(3.48g)，然后将反应混合物在室温搅拌16h。反应混合物用水(40mL)淬灭，然后萃取到乙酸乙酯(40mL)中。有机层用盐水(3×40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空减少，然后在硅胶上纯化，得到N-甲氧基-N-甲基-3-甲基硫基-苯甲酰胺，其为黄色油状物。
在-78℃向2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(550mg)于THF(10mL)中的溶液中加入正丁基锂(1.04mL 2.5M的己烷溶液)。将混合物在-78℃搅拌1h，然后加入N-甲氧基-N-甲基-3-甲基硫基-苯甲酰胺(546mg)。历时4h将反应混合物冷却至室温，然后用水(20mL)淬灭。将产物萃取到乙酸乙酯(3×30mL)中，有机物用盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空减少，然后在硅胶上纯化，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-(3-甲基硫基-苯基)-甲酮，其为白色固体。
在0℃向(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-(3-甲基硫基-苯基)-甲酮(450mg)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(498mg)，然后将反应混合物在室温搅拌16h。反应混合物用硫代硫酸钠水溶液(30mL)淬灭，然后萃取到二氯甲烷(2×30mL)中。有机层用盐水(2×20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空减少，然后在硅胶上纯化，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-(3-甲磺酰基-苯基)-甲酮，其为灰白色固体。
通过一般操作A使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-(3-甲磺酰基-苯基)-甲酮与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到479。NMR：(DMSO)：3.39(3H，s，Me)，3.87-3.89(4H，m)，4.08-4.10(4H，m)，7.18(2H，s，NH)，8.03(1H，s，Ar)，8.22-8.24(4H，m，Ar)和9.18(1H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+497.07。
实施例393(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)(4-(甲基磺酰基)苯基)甲酮480
在-78℃向2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(550mg)于THF(10mL)中的溶液中加入正丁基锂(1.04mL 2.5M的己烷溶液)。在-78℃搅拌1h后，加入4-(甲基硫基)苯甲醛(0.34mL)，然后将反应混合物温热至室温并保持16h。然后将反应混合物倒在水上，将固体过滤并风干，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-(4-甲基硫基-苯基)-甲醇。
在0℃向(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-(4-甲基硫基-苯基)-甲醇(450mg)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(498mg)，然后将反应混合物在室温搅拌16h。反应混合物用硫代硫酸钠水溶液(30mL)淬灭，萃取到二氯甲烷(2×30mL)中。有机层用盐水(2×20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空减少，然后在硅胶上纯化，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-(4-甲磺酰基-苯基)-甲醇，其为灰白色固体。
向(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-(4-甲磺酰基-苯基)-甲醇(200mg)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉氧化物(N-methylmorpholine oxide)(160mg)和新活化的
分子筛。在室温搅拌20分钟后，加入TPAP(16mg)，然后将反应混合物在室温搅拌3h。混合物通过硅藻土过滤，将滤液真空减少。在硅胶上纯化，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-(4-甲磺酰基-苯基)-甲酮。
在一般操作A中使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-(4-甲磺酰基-苯基)-甲酮与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到480。NMR：(CDCl3)：2.58-2.60(4H，m)，2.73(3H，s，Me)，3.20-3.23(4H，m)，3.76(2H，s)，3.82-3.85(4H，m)，3.91-3.93(4H，m)，7.10(1H，s，Ar)，7.32-7.35(1H，m，Ar)，7.36(2H，t，J 6.5，Ar)，7.61-7.64(2H，m，Ar)，8.81(2H，dd，J 2.0和9.0，Ar)和9.53(1H，d，J 2.0，Ar)。MS：(ESI+)：MH+551.22。
实施例394(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)(3-(甲基磺酰基)苯基)甲醇481
向[2-(2-氨基-嘧啶-5-基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-(3-甲磺酰基-苯基)-甲酮479(50mg)于甲醇(6mL)中的溶液中加入硼氢化钠(4mg)，然后将反应混合物在室温搅拌2h。反应混合物用水(10mL)和饱和碳酸钠水溶液(10mL)淬灭，将固体过滤并风干，得到481。NMR：(CDCl3)：3.10(3H，s，Me)，3.15-3.17(1H，m，CH)，3.87-3.90(4H，m)，4.01-4.04(4H，m)，5.24(2H，s，NH)，6.27(1H，s，OH)，7.27(1H，s，Ar)，7.63(1H，t，J 7.8，Ar)，7.79(1H，d，J 7.8，Ar)，7.95(1H，dt，J 7.8和1.5，Ar)，8.14(1H，d，J 1.5，Ar)和9.25(2H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+499.10。
实施例3955-(6-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺482
使用标准还原氨化条件使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10与2-甲氧基乙胺反应，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-胺。
在一般操作A中使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-胺与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺反应。在硅胶上纯化，得到482。NMR(CDCl3)：2.90(2H，t)，3.40(3H，s)，3.56(2H，t)，3.87-3.91(4H，m)，4.03-4.07(4H，m)，4.17(2H，s)，5.12(2H，br，NH2)，7.29(1H，s)，9.30(2H，s)。(ESI+)：MH+402.17(10％)。
实施例396N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，3，3-三甲基丁酰胺483
通过一般操作B-4使1-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺与叔丁基乙酰氯反应，得到N-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，3，3-三甲基丁酰胺，按照一般操作A使其与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到117.8mg 483(两步收率为25％)。
实施例397N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，3-二甲基丁酰胺484
通过一般操作B-4使1-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺与异戊酰氯(isovaleryl chloride)反应。按照一般操作A使酰化得到的丁酰胺中间体(acylated butanamide intermediate)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到195.3mg 484(两步收率为38％)。
实施例398N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基新戊酰胺485
通过一般操作B-4使1-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺与新戊酰氯(pivaloyl chloride)反应，得到酰胺中间体，接着按照一般操作A与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到180mg 485(两步收率为35％)。
实施例399N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基环丙基甲酰胺486
通过一般操作B-4使1-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺与环丙基甲酰氯反应，得到环丙基甲酰胺中间体，接着按照一般操作A与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到89mg 486(两步收率为18％)。
实施例400N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基丙酰胺487
通过一般操作B-4使1-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺与丙酰氯反应，得到丙酰胺中间体，接着按照一般操作A与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到108.8mg 487(两步收率为23％)。
实施例401N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基异丁酰胺488
通过一般操作B-4使1-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺与异丁酰氯反应，得到异丁酰胺中间体，接着按照一般操作A与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到138.2mg 488(两步收率为28％)。
实施例402N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基环丙基甲酰胺489
通过一般操作B-4使1-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺与环丙基甲酰氯反应，得到环丙基甲酰胺中间体，接着按照一般操作A与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到72mg 489(两步收率为25％)。
实施例403N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基丙酰胺490
通过一般操作B-4使1-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺与丙酰氯反应，得到丙酰胺中间体，接着按照一般操作A与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到45.5mg 490(两步收率为16％)。
实施例404N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基异丁酰胺491
通过一般操作B-4使1-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺与异丁酰氯反应，得到异丙基甲酰胺中间体，接着按照一般操作A与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到24.7mg491(两步收率为9％)。
实施例405(2-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲醇492
通过一般操作A使(2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲醇(100mg)与71mg 2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基-硼酸频哪醇酯反应，然后经反相HPLC纯化，得到492。MS(Q1)373.2(M+)。
实施例4065-(7-甲基-6-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺493
通过一般操作A使2-氯-6-碘-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(500mg)与220mg 2-甲酰基噻吩-4-硼酸反应，得到4-(2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-噻吩-2-甲醛(382mg，80％)。
通过一般操作D使4-(2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-噻吩-2-甲醛(100mg)与1-甲基哌嗪反应，得到2-氯-7-甲基-6-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩-3-基]-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
通过一般操作A使2-氯-7-甲基-6-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩-3-基]-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(130mg)与74mg 2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。产物经反相HPLC纯化，得到7.7mg 493。MS(Q1)523.2(M+)。
实施例4071-((4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-3-醇494
通过一般操作D使4-(2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-噻吩-2-甲醛(100mg)与吡咯烷-3-醇反应，得到1-[4-(2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-噻吩-2-基甲基]-吡咯烷-3-醇。
通过一般操作A使1-[4-(2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-噻吩-2-基甲基]-吡咯烷-3-醇(120mg)与74mg 2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。产物经反相HPLC纯化，得到33.3mg 494。MS(Q1)510.2(M+)。
实施例4084-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲基苯甲酰胺495
通过一般操作A使2-氯-6-碘-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(500mg)与398mg 3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯反应，得到450mg 4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-3-甲基-苯甲酸甲酯。
通过一般操作A使4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(450mg)与296mg 2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应，得到370mg 4-[2-(2-氨基-嘧啶-5-基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-苯甲酸。
通过一般操作C使4-[2-(2-氨基-嘧啶-5-基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-苯甲酸(60mg)与乙醇胺反应。产物经反相HPLC纯化，得到17.9mg 495。MS(Q1)492.2(M+)。
实施例409(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-3-甲基苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮496
通过一般操作C使4-[2-(2-氨基-嘧啶-5-基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-苯甲酸(60mg)与4-羟基哌啶反应。产物经反相HPLC纯化，得到21.6mg 496。MS(Q1)532.2(M+)。
实施例410(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-3-甲基苯基)(吗啉代)甲酮497
通过一般操作C使4-[2-(2-氨基-嘧啶-5-基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-苯甲酸(60mg)与吗啉反应。产物经反相HPLC纯化，得到24.8mg 497。MS(Q1)518.2(M+)。
实施例4112-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯氧基)乙醇498
通过一般操作A使2-氯-6-碘-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(500mg)与192mg 3-羟基苯硼酸反应，得到3-(2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-苯酚(412mg，90％)。
向3-(2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-苯酚(80mg，0.22mmol)和碳酸铯(216mg，0.66mmol)于DMF(1mL)中的混合物中加入2-氯乙醇(30μL，0.44mmol)。将反应混合物加热至60℃并过夜。混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到90mg 2-[3-(2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-苯氧基]-乙醇。
通过一般操作A使2-[3-(2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-苯氧基]-乙醇(90mg)与59mg 2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。产物经反相HPLC纯化，得到33.4mg 498。MS(Q1)465.2(M+)。
实施例4123-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)丙-2-炔-1-醇499
将含有4-(2-氯-7-碘噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(150mg，0.4mmol)，碘化亚铜(I)(4mg)、炔丙醇(3.2mmol)和四(三苯基膦)钯(15mg)的甲苯(0.6mL)和二异丙胺(0.6mL)溶液在密封的微波反应器中加热至120℃并保持30分钟。将得到的溶液真空浓缩。根据有关苏楚基反应的一般操作在苏楚基偶联中使用粗反应混合物物质以及5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺，经反相HPLC纯化后得到499(5mg)。MS(Q1)369(M+)。
实施例4132-甲氧基-N-(5-(7-甲基-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺500
向5-(7-甲基-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺232(50mg，0.1mmol)于DMF(1mL)和吡啶(1mL)中的溶液中加入2-甲氧基乙酰氯(2.0mmol)。将得到的反应混合物在密封的微波反应器中在200℃加热15分钟。粗物质经反相HPLC纯化，得到500(14mg)。MS(Q1)554(M+)。
实施例4142-(2-甲氧基乙氧基)-N-(5-(7-甲基-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺501
向5-(7-甲基-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺232(50mg，0.1mmol)于DMF(1mL)和吡啶(1mL)中的溶液中加入2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰氯(2.0mmol)。将得到的反应混合物在密封的微波反应器中在200℃加热15分钟。粗物质经反相HPLC纯化，得到501(18mg)。MS(Q1)598(M+)。
实施例4152-(2-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基氨基)乙氧基)乙醇502
将来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(1当量)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.1当量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)于1M Na2CO3水溶液(3当量)和等体积的乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至100℃并保持30分钟。对反应混合物进行浓缩，然后粗产物经快速色谱纯化，得到4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯胺。MS(Q1)347(M+)。
将4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯胺(1.0当量)、2-(2-氯乙氧基)乙醇(1.1当量)、碳酸钾(1.1量)和碘化钾(1.1当量)在0.25M乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至190℃并保持15分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层干燥(MgSO4)并浓缩，然后粗产物经快速色谱纯化，得到2-(2-(4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基氨基)乙氧基)乙醇。MS(Q1)435(M+)。
将2-(2-(4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基氨基)乙氧基)乙醇(1.0当量)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(1.7量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)于1M KOAc水溶液(3当量)和等体积的乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至130℃并保持10分钟。混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层浓缩，经反相HPLC纯化后得到11mg 502。MS(Q1)494(M+)。
实施例4165-(4-吗啉代-6-(4-(2-吗啉代乙基氨基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺503
将4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯胺(1.0当量)、4-(2-氯乙基)吗啉的盐酸盐(1.0当量)、碳酸钾(2.2量)和碘化钾(1.1当量)于0.25M乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至190℃并保持15分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层干燥(MgSO4)并浓缩，然后粗产物经快速色谱纯化，得到4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯胺。MS(Q1)460(M+)。
将4-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯胺(1.0当量)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(1.7量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)于1M KOAc水溶液(3当量)和等体积的乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至135℃并保持10分钟。混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层浓缩，经反相HPLC纯化后得到9mg 503。MS(Q1)519(M+)。
实施例4175-(7-甲基-4-吗啉代-6-(3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺504
向3-(2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-苯酚(70mg，0.19mmol)和碳酸铯(252mg，0.77mmol)于DMF(1mL)中的混合物加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(72mg，0.39mmol)。将反应混合物加热至60℃并保持4h。混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到90mg 2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-[3-(2-(吗啉-4-基)-乙氧基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
通过一般操作A使2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-[3-(2-(吗啉-4-基)-乙氧基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶(90mg)与50mg 2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。产物经反相HPLC纯化，得到53.7mg 504。MS(Q1)534.2(M+)。
实施例4183-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯酚505
通过一般操作A使3-(2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-苯酚(60mg)与44mg 2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。产物经反相HPLC纯化，得到29mg 505。MS(Q1)421.2(M+)。
实施例419N-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苄基)甲磺酰胺506
使2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(100mg)与64mg 4-甲磺酰基氨基甲基苯基硼酸反应。然后通过一般操作B将产物与67mg 2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到5.2mg 506。MS(Q1)512.2(M+)。
实施例4202-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-吗啉代乙酮507
通过一般操作C使2-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酸(70mg)与吗啉反应。产物经反相HPLC纯化，得到27.2mg 507。MS(Q1)532.2(M+)。
实施例4212-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺508
通过一般操作C使2-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酸(70mg)与乙醇胺反应。产物经反相HPLC纯化，得到18.4mg 508。MS(Q1)506.2(M+)。
实施例4225-(6-(5-(2-氨基丙-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺509
向2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(1.0g，2.62mmol)于10mL无水DMF中的溶液中加入1.0当量Zn(CN)2和0.10当量四(三苯基膦)钯。将反应混合物在Emrys Optimizer上在150℃快速加热10分钟。反应混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到固体残余物。将粗物质覆在硅胶上，然后经硅胶色谱(梯度为1至10％MeOH/DCM)纯化，得到2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲腈，收率为60％。MS(Q1)279.1，281.2(M+)。
将2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲腈(0.35mmol)和2当量H2NOH-HCl于1.5mL DCM/EtOH(1/1)中的浆液在60℃加热几分钟，接着加入2.3当量TEA。针对原料的消失通过LC/MS监测反应混合物。4小时后，反应结束。将反应混合物冷却至室温，经真空过滤收集2-氯-N’-羟基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲脒(2-chloro-N’-hydroxy-4-morpholinothieno[3，2-d]pyrimidine-6-carboximidamide)，其为沉淀物。没有进行进一步纯化。收率＝80％。MS(Q1)314.0，316.1(M+)。
向反应小瓶中装入2-氯-N’-羟基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲脒(0.16mmol)和1.25当量2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯，然后根据一般操作A进行反应，得到2-(2-氨基嘧啶-5-基)-N’-羟基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲脒，其为沉淀物，收率为90％。MS(Q1)359.1(M+)。
将Boc-氨基异丁酸(Boc-aminoisobutyric acid)(0.402mmol)于1.5mL无水DMF中的溶液用2.0当量CDI处理约1小时。接着分批加入呈固体形式的1.0当量2-(2-氨基嘧啶-5-基)-N’-羟基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲脒。将该反应混合物在室温搅拌超过1小时，然后在Emrys Optimizer Microwave上在150℃快速加热10分钟，得到期望的产物。使用标准条件用TFA处理胺，由此将其脱保护，得到509，经RP-HPLC纯化后实现分离，收率为60％。MS(Q1)440.2(M+)，经UV254nm确定纯度为92.97％1H NMR(DMSO)。
实施例423N-(1-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)乙酰胺510
将Boc-D，L-Ala-OH(0.80mmol)于3.0mL无水DMF中的溶液用2.0当量CDI处理约1小时。接着分批加入呈固体形式的1.0当量2-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-羟基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲脒。将反应混合物在室温搅拌超过1小时，然后在Emrys Optimizer Microwave上在150℃快速加热10分钟，得到N经Boc保护的噁二唑中间体。使用标准条件用TFA处理胺，由此将其脱保护，然后通过一般操作B-4将游离胺转化为乙酰胺，得到510，经RP-HPLC纯化后实现分离，收率为68％。MS(Q1)468.2(M+)，1HNMR(DMSO)。
实施例4242-(2-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基氧基)乙氧基)乙醇511
在0℃向二甘醇(2.0当量)于0.5M四氢呋喃中的溶液中加入氢化钠(60％于矿物油中的分散体，2.2当量)。将反应混合物温热至室温并搅拌20分钟。加入4-(2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(1.0当量)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的浆液，然后将反应混合物在室温搅拌15分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，有机层干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物经快速色谱纯化，得到2-(2-(5-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基氧基)乙氧基)乙醇。MS(Q1)437(M+)。
将2-(2-(5-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基氧基)乙氧基)乙醇(1.0当量)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(1.7量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)于1M Na2CO3水溶液(3当量)和等体积的乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至130℃并保持10分钟。混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层浓缩，经反相HPLC纯化后得到38mg 511。MS(Q1)496(M+)。
实施例4252-(2-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基氨基)乙氧基)乙醇512
将来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(1当量)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.15量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)于1M Na2CO3水溶液(3当量)和等体积的乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至100℃并保持30分钟。对反应混合物进行浓缩，然后粗产物经快速色谱纯化，得到3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯胺。MS(Q1)347(M+)。
将3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯胺(1.0当量)、2-(2-氯乙氧基)乙醇(1.1当量)、碳酸钾(1.1量)和碘化钾(1.1当量)于0.25M乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至170℃并保持20分钟。对反应混合物进行浓缩，然后粗产物经快速色谱纯化，得到2-(2-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基氨基)乙氧基)乙醇。MS(Q1)435(M+)。
将2-(2-(3-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基氨基)乙氧基)乙醇(1.0当量)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(1.7量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)于1M KOAc水溶液(3当量)和等体积的乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至130℃并保持10分钟。混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层浓缩，经反相HPLC纯化后得到32mg 512。MS(Q1)494(M+)。
实施例4261-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇513
通过一般操作H使2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶与哌啶-3-醇反应，经快速色谱纯化后得到相应的中间体，然后使其与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(1.7量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)在1M KOAc水溶液(3当量)和等体积的乙腈中反应，在密封的微波反应器中加热至130-150℃并保持7-20分钟。混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层浓缩，经反相HPLC纯化后得到59mg 513。MS(Q1)505(M+)。
实施例4271-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇514
通过一般操作G使2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶与哌啶-4-醇反应，经快速色谱纯化后得到相应的中间体，然后使其再次进行一般操作G，经反相HPLC纯化后得到68mg 514。MS(Q1)505(M+)。
实施例4282-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基氨基)-1-吗啉代乙酮515
通过一般操作H使4-(2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉与2-氨基-1-吗啉代-1-乙酮的盐酸盐反应，经快速色谱纯化后得到相应的中间体，然后使其再次进行一般操作H，经反相HPLC纯化后得到10mg 515。MS(Q1)534(M+)。
实施例4292-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基氨基)-1-吗啉代乙酮516
通过一般操作G使2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基-1-吗啉代-1-乙酮的盐酸盐反应，经快速色谱纯化后得到相应的中间体，然后使其再次进行一般操作G，经反相HPLC纯化后得到11mg 516。MS(Q1)548(M+)。
实施例4303-((5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)丙-1，2-二醇517
通过一般操作G使2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶与3-(甲基氨基)丙-1，2-二醇反应，经快速色谱纯化后得到相应的中间体，然后使其再次进行一般操作G，经反相HPLC纯化后得到64mg 517。MS(Q1)509(M+)。
实施例4313-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基氨基)丙-1，2-二醇518
通过一般操作G使2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶与3-氨基丙-1，2-二醇反应，经快速色谱纯化后得到相应的中间体，然后使其再次进行一般操作G，经反相HPLC纯化后得到68mg 518。MS(Q1)495(M+)。
实施例432N1-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙-1，2-二胺519
通过一般操作G使2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-甲基丙-1，2-二胺反应，经快速色谱纯化后得到相应的中间体，然后使其再次进行一般操作G，经反相HPLC纯化后得到52mg 519。MS(Q1)492(M+)。
实施例4332-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基氨基)丙-1-醇520
通过一般操作G使2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基丙-1-醇反应，经快速色谱纯化后得到相应的中间体，然后使其再次进行一般操作G，经反相HPLC纯化后得到69mg 520。MS(Q1)479(M+)。
实施例434(R)-1-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇521
通过一般操作G使2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶与(R)-吡咯烷-3-醇反应，经快速色谱纯化后得到相应的中间体，然后使其再次进行一般操作G，经反相HPLC纯化后得到35mg 521。MS(Q1)491(M+)。
实施例4352-(2-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基氨基)乙氧基)乙醇522
通过一般操作G使2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-(2-氨基乙氧基)乙醇反应，经快速色谱纯化后得到相应的中间体，然后使其再次进行一般操作G，经反相HPLC纯化后得到35mg 522。MS(Q1)509(M+)。
实施例4365-(7-甲基-4-吗啉代-6-(6-(2-吗啉代乙基氨基)吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺523
通过一般操作G使2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-吗啉代乙胺反应，经快速色谱纯化后得到相应的中间体，然后使其再次进行一般操作G，经反相HPLC纯化后得到92mg 523。MS(Q1)534(M+)。
实施例4372-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)乙酮524
通过一般操作C使2-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酸(60mg)与4-羟基哌啶反应。产物经反相HPLC纯化，得到31.1mg 524。MS(Q1)546.2(M+)。
实施例4382-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮525
通过一般操作C使2-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酸(60mg)与1-甲基哌嗪反应。产物经反相HPLC纯化，得到34.6mg 525。MS(Q1)545.2(M+)。
实施例4395-(7-甲基-6-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺526
通过一般操作A使2-氯-6-碘-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(500mg)与210mg 3-甲酰基苯基硼酸反应，得到3-(2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-苯甲醛(430mg，83％)。
通过一般操作D将100mg 3-(2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-苯甲醛的混合物用29mg 1-甲基哌嗪处理，得到120mg 2-氯-7-甲基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
通过一般操作A使2-氯-7-甲基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(120mg)与70mg 2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。产物经反相HPLC纯化，得到109mg 526。MS(Q1)517.3(M+)
实施例4402-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酸527
使2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(500mg)与360mg3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基乙酸(phenylaceticacid-3-boronic acid pinacol ester)反应。结束后，通过一般操作B将得到的物质与307mg 2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联，得到527(850mg，77％)。MS(Q1)563.2(M+)。
实施例441N-((2-(2-氨基噻唑-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺528
根据标准还原氨化条件使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10和40％甲胺的水溶液反应，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基胺，通过一般操作C-2将其用甲磺酰氯和三乙胺在二氯甲烷中的溶液处理，得到N-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-N-甲基-甲磺酰胺。
将N-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-N-甲基-甲磺酰胺(115mg，0.32mmol)、(5-三丁基锡基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(233mg，0.47mmol)和Pd(PPh3)4(19mg，0.016mmol)于无水DMA中的混悬液在微波中在150℃加热15分钟。将粗反应混合物加载到经预处理的SCX筒上，用甲醇和二氯甲烷洗涤，然后用7N氨/甲醇洗脱。粗产物经硅胶(使用30％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到528，其为白色固体(17mg，12％)。NMR(CDCl3，400MHz)，2.83(3H，s)，2.84(3H，s)，3.79(4H，t，J＝4.4)，3.91(4H，t，J＝4.8)，4.54(2H，s)，4.96(2H，s)，7.22(1H，s)，7.85(1H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝441。
实施例4425-(6-((甲基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺529
根据一般操作A使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基胺与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-胺反应，得到529。NMR(CDCl3，400MHz)，2.56(3H，s)，3.89(4H，t，J＝5.2)，4.05(4H，t，J＝4.8)，4.11(2H，d，J＝0.8)，5.24(2H，s)，7.29(1H，s)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝358。
实施例443N-((2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺530
通过一般操作C-2使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基胺和甲磺酰氯及三乙胺在二氯甲烷中的溶液反应，得到N-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-N-甲基-甲磺酰胺。
根据一般操作A使N-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-N-甲基-甲磺酰胺与2，4-二甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶反应，得到530。NMR(CDCl3，400MHz)，2.95(3H，s)，2.96(3H，s)，3.88(4H，t，J＝4.8)，4.04(4H，t，J＝5.2)，4.09(3H，s)，4.12(3H，s)，4.66(2H，s)，7.42(1H，s)，8.96(1H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝481。
实施例444N-((2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺531
根据一般操作B-4使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(中间体10)和40％甲胺在水中的溶液反应，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基胺。
将(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基胺(190mg，0.64mmol)溶于10mL四氢呋喃中，在N2下冷却至0℃，然后加入三乙胺(180μl，1.3mmol)和乙酰氯(50μl，0.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物萃取到乙酸乙酯中，用水洗涤，有机层经MgSO4干燥，真空浓缩，得到N-(2-氯-4-吗啉-4-基噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-N-甲基-乙酰胺(135mg，73％)。
根据一般操作A使N-(2-氯-4-吗啉-4-基噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-N-甲基-乙酰胺与2，4-二甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶反应，得到531。NMR(CDCl3，400MHz)，2.10(3H，s)，2.97(3H，s)，3.77(4H，t，J＝4.4)，3.92(4H，t，J＝4.4)，3.99(3H，s)，4.02(3H，s)，4.74(2H，s)，7.26(1H，s)，8.71(1H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝445。
实施例445(R)-1-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇532
通过一般操作I使5-(6-(2-氟吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺与(R)-吡咯烷-3-醇反应，经反相HPLC纯化后得到32mg 532。MS(Q1)477(M+)。
实施例4465-(4-吗啉代-6-(6-(2-吗啉代乙氧基)吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺533
在0℃向2-吗啉代乙醇(2.0当量)于0.5M四氢呋喃中的溶液中加入氢化钠(60％于矿物油中的分散体，2.2当量)。将反应混合物温热至室温并搅拌20分钟。加入4-(2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(1.0当量)于N，N-二甲基甲酰胺中的浆液，将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后在50℃搅拌5分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)并浓缩，然后粗产物经快速色谱纯化，得到4-(2-(5-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基氧基)乙基)吗啉。MS(Q1)462(M+)。
将4-(2-(5-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基氧基)乙基)吗啉(1.0当量)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(1.7量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)于1M Na2CO3水溶液(3当量)和等体积的乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至130℃并保持10分钟。混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层浓缩，经反相HPLC纯化后得到7mg 533。MS(Q1)521(M+)。
实施例447N-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺534
将来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(1当量)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-胺(1.15量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)于1M Na2CO3水溶液(3当量)和等体积的乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至100℃并保持30分钟。对反应混合物进行浓缩，然后将粗产物(1.0当量)溶于0.2M吡啶中，在室温加入MsCl(甲磺酰氯)(5.0当量)。将反应混合物在50℃加热小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层干燥(MgSO4)并浓缩，然后粗产物经快速色谱纯化，得到N-(5-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺。MS(Q1)426(M+)。
将N-(5-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺(1.0当量)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(1.0量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)于1M Na2CO3水溶液(3当量)和等体积的乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至130℃并保持10分钟。混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层浓缩，经反相HPLC纯化后得到2mg 534。MS(Q1)485(M+)。
实施例4485-(6-(2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺535
将5-(6-(2-氟吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺(1.0当量)、亚磺酸的钠盐(sodium salt ofsulfinic acid)(5.0量)和二异丙基乙胺(5.0当量)于N-甲基吡咯烷(约0.1M)中的溶液在密封的微波反应器中加热至190℃并保持30分钟。结束后，将N-甲基吡咯烷在高真空下浓缩，经反相HPLC纯化后得到29mg 535。MS(Q1)470(M+)。
实施例449N1-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-N2，N2-二甲基乙-1，2-二胺536
将来自实施例12的2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(1当量)、2-氟吡啶-4-硼酸(1.1量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)于1M Na2CO3水溶液(3当量)和等体积的乙腈中的溶液在密封的微波反应器中加热至100℃并保持30分钟。对反应混合物进行浓缩，粗混合物经快速色谱纯化。然后将得到的中间体(1.0当量)用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(1.7量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)在1M KOAc水溶液(3当量)和等体积的乙腈中的溶液处理，将其在密封的微波反应器中加热至130-150℃并保持7-20分钟。混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层真空浓缩。粗混合物经快速色谱纯化，得到5-(6-(2-氟吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺。MS(Q1)411(M+)。
通过一般操作I使5-(6-(2-氟吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺与N1，N1-二甲基乙-1，2-二胺反应，经反相HPLC纯化后得到27mg 536。MS(Q1)478(M+)。
实施例4505-(6-(2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺537
通过一般操作I使5-(6-(2-氟吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺与2-甲氧基-N-甲基乙胺反应，经反相HPLC纯化后得到71mg537。MS(Q1)479(M+)。
实施例4512-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基氨基)丙-1-醇538
通过一般操作I使5-(6-(2-氟吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺与2-氨基丙-1-醇反应，经反相HPLC纯化后得到24mg 538。MS(Q1)465(M+)。
实施例4525-(4-吗啉代-6-(2-(2-吗啉代乙基氨基)吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺539
通过一般操作I使5-(6-(2-氟吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺与2-吗啉代乙胺反应，经反相HPLC纯化后得到15mg 539。MS(Q1)520(M+)。
实施例4535-(6-(2-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺540
通过一般操作I使5-(6-(2-氟吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺与2-氨基乙基甲基砜反应，经反相HPLC纯化后得到12mg 540。MS(Q1)513(M+)。
实施例4541-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇541
通过一般操作I使5-(6-(2-氟吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺与哌啶-3-醇反应，经反相HPLC纯化后得到68mg 541。MS(Q1)491(M+)。
实施例4552-(4-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙醇542
通过一般操作H使4-(2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉与2-(哌嗪-1-基)乙醇反应，经快速色谱纯化后得到相应的中间体，然后使其再次进行一般操作H，经反相HPLC纯化后得到3mg 542。MS(Q1)520(M+)。
实施例4565-(6-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)丙-2-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺543
在-78℃向2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(5.0g)于THF(100mL)中的溶液中加入正丁基锂(9.41mL)。将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后将无水CO2通入混合物中。历时16h将反应混合物温热至室温，然后用水(20mL)淬灭，真空减少溶剂。然后混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL)洗涤。水层用2M盐酸水溶液酸化，对产物进行过滤并风干，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸(4.21g)。
向2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸(1.85g)于DMF(30mL)中的溶液中加入1，1-羰基二咪唑(2.00g)，然后将反应混合物在室温搅拌1h。接着加入三乙胺(2.58mL)和1-甲磺酰基-哌嗪盐酸盐(2.48g)，然后将反应混合物在室温搅拌16h。然后反应混合物用水(20mL)淬灭，将产物过滤，用水洗涤并风干，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(1.80g)。
在-10℃向(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(1.80g)于THF(40mL)中的溶液中加入四氯化锆(IV)(4.71g)。在-10℃搅拌10分钟后，滴加甲基溴化镁(8.09mL 3M的溶液)，然后历时16h将混合物温热至室温。然后混合物用水(40mL)稀释，萃取到乙酸乙酯(3×40mL)中。用碳酸钠将水层变为碱性，再次萃取到乙酸乙酯(2×20mL)中。合并的有机物用盐水(2×40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空减少，然后经柱色谱纯化，得到2-氯-6-[1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-乙基]-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
在一般操作A中使2-氯-6-[1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-乙基]-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，得到543。NMR：(CDCl3)：1.45(6H，s，Me)，2.62-2.65(4H，m)，2.74(3H，s，Me)，3.18-3.21(4H，m)，3.80-3.83(4H，m)，3.94-3.97(4H，m)，5.13(2H，s，NH)，7.18(1H，s，Ar)和9.20(2H，m，Ar)。MS：(ESI+)：MH+＝519.23。
实施例4572-(2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇544
向冷却至-78℃的2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(1.24g)于无水THF(20mL)中的混悬液中加入nBuLi(2.5M的己烷溶液，2.32mL)。搅拌1小时后，加入丙酮(0.53mL)，然后将反应混合物缓慢温热至室温。一小时后，将反应混合物倒在水上，经过滤收集固体。在硅胶上纯化，得到2-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-丙-2-醇(340mg)。
在一般操作A中使2-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-丙-2-醇(125mg，0.40mmol)与2，4-二甲氧基嘧啶5-硼酸(103mg，0.56mmol)反应。在硅胶上纯化，然后使用SCX筒，得到544，其为白色固体(53mg，32％)。NMR(CDCl3，400MHz)，8.86(s，1H)；7.23(s，1H)；3.99(s，3H)；3.97(s，3H)；3.96(t，4H，J＝4.8Hz)；3.79(t，4H，J＝4.8Hz)；1.67(s，6H)。MS：(ESI+)：MH+＝418.16
实施例4585-(7-甲基-4-吗啉代-6-(3-(吗啉代甲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺545
使2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(70mg)与66mg 3-(吗啉代甲基)-苯基硼酸频哪醇酯反应。结束后，通过一般操作B将得到的物质与47mg 2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联。产物经反相HPLC纯化，得到9.8mg545。MS(Q1)504.2(M+)。
实施例459(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮546
使2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(500mg)与384mg 3-乙氧基羰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯反应。然后通过一般操作B将产物与306mg2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯偶联，得到250mg 5-[2-(2-氨基-嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-吡啶-3-羧酸。
通过一般操作C使5-[2-(2-氨基-嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-吡啶-3-羧酸(60mg)与1-甲基哌嗪反应。产物经反相HPLC纯化，得到10.2mg 546。MS(Q1)532.2(M+)。
实施例4605-(6-((3，4-二氢-6，7-二甲氧基异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺547
通过一般操作B-3使6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(421mg，1.8mmol)与来自实施例3的2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(400mg，1.4mmol)反应。用饱和Na2CO3溶液淬灭并萃取到氯仿中后，有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空减少。用热乙酸乙酯研磨，得到2-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉。
在一般操作A中使2-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(90mg，0.198mmol)与2-氨基-嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(60.Smg，0.27mmol)反应。萃取到2M HCl中后，混合物用EtOAc(乙酸乙酯)洗涤，然后碱化，经过滤收集沉淀物，得到547(56mg，0.11mmol)。NMR(CDCl3，400MHz)，9.21(s，2H)；7.25(s，1H)；6.55(s，1H)；6.43(s，1H)；5.22(s，2H)；3.94(t，4H，J＝4.56Hz)；3.93(s，2H)；3.78(t，4H，J＝4.72Hz)；3.78(s，3H)；3.74(s，3H)；3.62(s，2H)；2.79(s，4H)。MS：(ESI+)：MH+520.27。
实施例461p110α(alpha)PI3K结合测定
结合测定：初始偏振实验在Analyst HT 96-384(Molecular Devices Corp，Sunnyvale，CA.)上进行。用于荧光偏振亲和力测量的样品如下制备：将p110αPI3K(Upstate Cell Signaling Solutions，Charlottesville，VA)(开始于20μg/mL的最终浓度)在偏振缓冲液(10mM Tris pH 7.5、50mM NaCl、4mM MgCl2、0.05％Chaps和1mM DTT)中的1∶3连续稀释液加至最终浓度为10mM的PIP2(Echelon-Inc.，Salt Lake City，UT.)中。在室温孵育30分钟后，反应通过分别加入GRP-1和PIP3-TAMRA探针(Echelon-Inc.，Salt Lake City，UT.)(最终浓度为100nM和5nM)来停止。在384孔黑色低容量Proxi板(PerkinElmer，Wellesley，MA.)中用针对罗丹明荧光团(rhodamine fluorophore)(λex＝530nm；λem＝590nm)的标准截止滤光片(cut-offfilter)进行读数。将荧光偏振值描绘为蛋白质浓度的函数，并且EC50值通过使用KaleidaGraph软件(Synergysoftware，Reading，PA)将数据拟合成4参数方程来得到。该实验还确立了在随后用抑制剂进行的竞争实验中所要使用的适当蛋白质浓度。
抑制剂的IC50值如下确定：将0.04mg/mL p110αPI3K(最终浓度)以及PIP2(10mM最终浓度)加至孔中，所述孔在最终浓度为25mM的ATP(CellSignaling Technology，Inc.，Danvers，MA)的偏振缓冲液中含有拮抗剂的1∶3连续稀释液。在室温孵育30分钟后，反应通过分别加入GRP-1和PIP3-TAMRA探针(Echelon-Inc.，Salt Lake City，UT.)(最终浓度为100nM和5nM)来停止。在384孔黑色低容量Proxi板(PerkinElmer，Wellesley，MA.)中用针对罗丹明荧光团(rhodamine fluorophore)(λex＝530nm；λem＝590nm)的标准截止滤光片(cut-offfilter)进行读数。将荧光偏振值描绘为拮抗剂浓度的函数，并且IC50值通过在Assay Explorer软件(MDL，San Ramon，CA.)中将数据拟合成4参数方程来得到。
可供选择地，对PI3K的抑制作用在放射性计量测定(radiometric assay)中使用纯化的重组酶和浓度为1μM的ATP来确定。将所述化合物在100％DMSO中进行连续稀释。将激酶反应混合物在室温孵育1h，并且反应通过加入PBS来终止。随后使用S形剂量响应曲线拟合(可变斜率)来确定IC50值。
实施例462体外细胞增殖测定
式Ia至式Id化合物的功效通过使用以下方案的细胞增殖测定来测量(Promega Corp.Technical Bulletin TB288；Mendoza et al(2002)Cancer Res.62：5485-5488)：
1.将等份液即100μl细胞培养物(在培养基中含有约104个细胞(PC3，Detroit562，或MDAMB361.1))置于384孔不透明壁板的每个孔中。
2.制备含有培养基以及不含细胞的对照孔。
3.将所述化合物加至实验孔中并孵育3-5天。
4.将板平衡至室温并保持约30分钟。
5.加入体积与每个孔中存在的细胞培养基的体积相等的CellTiter-Glo试剂。
6.将内含物在定轨振荡器(orbital shaker)上混合2分钟以诱导细胞溶解。
7.将板在室温孵育10分钟以使发光信号稳定。
8.记录发光情况并在图表中以RLU＝相对发光单位的形式报道。
可供选择地，将细胞以最佳密度接种在96孔板中，然后在测试化合物的存在下孵育4天。随后将Alamar BlueTM加到测定培养基中，将细胞孵育6h，然后在544nm激发、590nm发射的条件下读数。使用S形剂量响应曲线拟合来计算EC50值。
实施例463Caco-2透过性
将Caco-2细胞以1×105个细胞/cm2接种到Millipore Multiscreen板上，然后培养20天。随后对化合物的透过性进行评价。将所述化合物施用至细胞单层的顶端表面(apical surface)(A)，然后对化合物透过进入基底外侧(basolateral)(B)隔室进行测量。将其反向(B-A)进行以研究主动转运。计算每种化合物的透过性系数值即Papp(对化合物跨膜透过速率的度量)。基于与人类吸收情况已确定的对照化合物进行比较，将化合物分组为低吸收潜力(Papp≤1.0×106cm/s)或高吸收潜力(Papp≥1.0×106cm/s)。
为了评价化合物进行主动流出(active efflux)的能力，确定基底外侧(B)到顶端(A)的转运相比于A到B的比例。B-A/A-B的值≥1.0表明主动细胞流出的发生。其具有Papp值≥1.0×106cm/s。
实施例464肝细胞清除率
使用冷冻保存的人肝细胞的悬浮液。以1mM或3μM的化合物浓度以0.5×106个存活细胞/mL的细胞密度进行孵育。孵育中的最终DMSO浓度为0.25％。还在不存在细胞的情况下进行了对照孵育以显示任何非酶降解。在0、5、10、20、40和60分钟时(对照样品仅在60分钟时)从孵育混合物中一式两份地取出样品(50μL)，然后加至含有内标的MeOH(100μL)中以终止反应。将甲苯磺丁脲、7-羟基香豆素和睾酮用作对照化合物。对样品进行离心，汇集每个时间点的上清液用于经LC-MSMS进行分析。通过峰面积比(即母体化合物峰面积/内标峰面积)的自然对数对时间的描绘图，如下计算固有清除率(CLint)：CLint(μl/min/百万个细胞)＝V×k，其中k为消除速率常数，其得自浓度的自然对数对时间的描绘图的斜率；V为从孵育体积得到的体积项(volume term)并表达为μL·106个细胞-1。
根据低清除率(CL≤4.6μL/min/106个细胞)、中清除率(CL≥4.6且≤25.2μl/min/106个细胞)和高清除率(≥25.2μl/min/106个细胞)，确定本发明化合物具有低的肝细胞清除率。
实施例465细胞色素P450抑制
针对五种CYP450靶标(1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)对本发明的一些化合物在10个浓度下一式两份地进行筛选，其中所使用的最高浓度为100μm。将标准抑制剂(呋拉茶碱(furafylline)、磺胺苯吡唑(sulfaphenazole)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、奎尼丁(quinidine)、酮康唑(ketoconazole))用作对照。使用BMG LabTechnologies PolarStar以荧光模式对板进行读数。所述化合物显示出对CYP450所有同工型的弱活性(IC50≥5μm)。
实施例466细胞色素P450诱导
将来自单一供体的新鲜分离的人肝细胞孵育48h，然后以三个浓度加入测试化合物，并孵育72h。在孵育结束前30分钟和1h加入针对CYP3A4和CYP1A2的探针底物。在72h取出细胞和培养基，每种探针底物的代谢程度通过LC-MS/MS来定量。所述实验通过使用各P450的诱导剂(在一个浓度下一式三份地孵育)来进行对照。本发明化合物显示出对细胞色素P450酶诱导的可忽略作用。
实施例467血浆蛋白结合
在缓冲液和10％血浆(v/v，在缓冲液中)中制备测试化合物的溶液(5μM，0.5％最终DMSO浓度)。装配96孔HT透析板，以便使每个孔通过半透性纤维素膜一分为二。将缓冲液溶液加到膜的一侧，将血浆溶液加到另一侧，然后在37℃孵育2h，一式三份。随后将各单元(cell)排空，然后将各批化合物的溶液合并到两组(不含血浆的和含有血浆的)中，然后通过LC-MSMS使用两套校正标准品来对不含血浆的溶液(6个点)和含有血浆的溶液(7个点)进行分析。计算化合物的未结合分数值：蛋白质结合程度高的化合物(≥90％结合)具有≤0.1的Fu。本发明化合物具有≥0.1的Fu值。
实施例468hERG通道阻滞
针对本发明化合物调节铷从稳定表达hERG钾通道的HEK-294细胞流出的能力，使用已确立的流出方法学对本发明化合物进行评价。细胞在含有RbCl的培养基中制备，然后铺于96孔板中，生长过夜以形成单层。流出实验如下开始：在室温吸出培养基并且用3×100μL预孵育缓冲液(含有低的[K+])洗涤各孔。末次吸出后，将50μL化合物的工作储备液(2×)加至每个孔中，然后在室温孵育10分钟。然后将50μL刺激缓冲液(含有高的[K+])加至每个孔中，得到最终测试化合物浓度。然后将细胞板在室温再孵育10分钟。然后将来自每个孔的80μL上清液转移到另一块96孔板的相应孔中，通过原子发射光谱进行分析。以具有10个点的一式两份的IC50曲线的形式对化合物进行筛选，其中n＝2，最高浓度为100μM。
前述说明书视为仅对本发明的原则进行阐述。此外，由于多种修改和变化对于本领域技术人员是显而易见的，所以不期望将本发明限于如上所述的确切解释和方法。因此，所有合适的变化和等价形式都应视为落在所附权利要求所定义的本发明范围内。
当词语“包含(comprise)”、“包含(comprising)”、“包括(include)”、“包括(including)”和“包括(includes)”在本说明书和所附权利要求中使用时，这些词语旨在具体说明所描述的特征、整数、组分或步骤的存在，但它们不排除一种或多种其它特征、整数、组分、步骤或基团的存在或加入。
Claims (31)
1.一种化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或可药用盐，所述化合物选自式Ic：
其中
X为S；
R1选自F、Cl、Br、I、-C(C1-C6烷基)2NR10R11、-(CR14R15)tNR10R11、-C(R14R15)nNR12C(=Y)R10、-(CR14R15)nNR12S(O)2R10、-CH(OR10)R10、-(CR14R15)nOR10、-(CR14R15)nS(O)2R10、-(CR14R15)nS(O)2NR10R11、-C(=Y)R10、-C(=Y)OR10、-C(=Y)NR10R11、-C(=Y)NR12OR10、-C(=O)NR12S(O)2R10、-C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11、-NO2、-NHR12、-NR12C(=Y)R11、-NR12C(=Y)OR11、-NR12C(=Y)NR10R11、-NR12S(O)2R10、-NR12SO2NR10R11、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-SC(=Y)R10、-SC(=Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基；
R2选自H、F、Cl、Br、I、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、C1-C6烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基；
R3为单环杂芳基，其选自吡啶基或嘧啶基，其中所述单环杂芳基任选被一个或多个选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NR10R11、-OR10、-C(O)R10、-NR10C(O)R11、-N(C(O)R11)2、-NR10C(O)NR10R11、-C(=O)OR10、-C(=O)NR10R11、C1-C12烷基和-(C1-C12烷基)-OR10；
R10、R11和R12独立为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，
或R10和R11与它们所连接的氮一起任选形成任选含有一个或多个选自N、O或S的额外环原子的C3-C20杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氧代、-(CH2)mOR10、-(CH2)mNR10R11、CF3、F、Cl、Br、I、-SO2R10、-C(=O)R10、-NR12C(=Y)R11、-C(=Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基；
R14和R15独立选自H、C1-C12烷基或芳基-(CH2)n-，
或R14和R15与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C3-C12碳环，
mor为任选被一个或多个选自下列的基团取代的吗啉基团：F、Cl、Br、I、-C(C1-C6烷基)2NR10R11、-(CR14R15)tNR10R11、-C(R14R15)nNR12C(=Y)R10、-(CR14R15)nNR12S(O)2R10、-CH(OR10)R10、-(CR14R15)nOR10、-(CR14R15)nS(O)2R10、-(CR14R15)nS(O)2NR10R11、-C(=Y)R10、-C(=Y)OR10、-C(=Y)NR10R11、-C(=Y)NR12OR10、-C(=O)NR12S(O)2R10、-C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11、-NO2、-NHR12、-NR12C(=Y)R11、-NR12C(＝Y)OR11、-NR12C(=Y)NR10R11、-NR12S(O)2R10、-NR12SO2NR10R11、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-SC(=Y)R10、-SC(=Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基；或其中所述C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基取代在所述吗啉的相邻碳原子上并且形成稠合的二环吗啉基；
其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、CF3、-NO2、氧代、-C(=Y)R10、-C(=Y)OR10、-C(=Y)NR10R11、-(CR14R15)nNR10R11、-(CR14R15)nC(=Y)NR10R11、-(CR14R15)nC(=Y)OR10、-(CR14R15)nNR12SO2R10、-(CR14R15)nOR10、-(CR14R15)nR10、-(CR14R15)nSO2R10、-NR10R11、-NR12C(=Y)R10、-NR12C(＝Y)OR11、-NR12C(=Y)NR10R11、-NR12SO2R10、=NR12、-OR10、-OC(=Y)R10、-OC(=Y)OR10、-OC(=Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(=Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(=Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(=Y)NR10R11、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C3-C12碳环基、任选取代的C2-C20杂环基、任选取代的C6-C20芳基和任选取代的C1-C20杂芳基；
Y为O、S或NR12；
m为0、1、2、3、4、5或6；
n为1、2、3、4、5或6；以及
t为2、3、4、5或6。
2.权利要求1的化合物，其中mor选自以下结构：
其中波浪线表示与嘧啶环的4-位相连。
3.权利要求1的化合物，其中R1为任选取代的苯基。
4.权利要求3的化合物，其中苯基被一个或多个选自以下的基团取代：N-甲基甲酰胺基团、异丙基磺酰基氨基、甲基磺酰基、2-羟基-2-甲基丙酰胺基团、2-羟基丙酰胺基团、2-甲氧基乙酰胺基团、(丙-2-醇基团)磺酰基、2-氨基-2-甲基丙酰胺基团、2-氨基乙酰胺基团、2-羟基乙酰胺基团、甲基磺酰基氨基、2-(二甲基氨基)乙酰胺基团、氨基、乙酰基氨基、甲酰胺基团、(4-(甲基磺酰基)哌嗪子基)-1-甲基、(4-甲基哌嗪子基)-1-甲基、羟基甲基和甲氧基。
5.权利要求1的化合物，其中R1选自任选取代的吡啶基、任选取代的噻唑基、任选取代的异
唑基、任选取代的吗二唑基和任选取代的嘧啶基。
6.权利要求1的化合物，其中R1选自-C(CH3)2NR10R11、-C(R14R15)NR12C(=O)R10、-C(R14R15)NR12S(O)2R10、-C(=O)NR10R11和-C(R14R15)OR10。
7.权利要求1的化合物，其中R2为H或CH3。
8.权利要求1的化合物，其中R2为任选取代的苯基。
9.权利要求8的化合物，其中苯基被一个或多个选自以下的基团取代：N-甲基甲酰胺基团、异丙基磺酰基氨基、甲基磺酰基、2-羟基-2-甲基丙酰胺基团、2-羟基丙酰胺基团、2-甲氧基乙酰胺基团、(丙-2-醇基团)磺酰基、2-氨基-2-甲基丙酰胺基团、2-氨基乙酰胺基团、2-羟基乙酰胺基团、甲基磺酰基氨基、2-(二甲基氨基)乙酰胺基团、氨基、乙酰基氨基、甲酰胺基团、(4-(甲基磺酰基)哌嗪子基)-1-甲基、(4-甲基哌嗪子基)-1-甲基、羟基甲基和甲氧基。
10.权利要求1的化合物，其中R2选自任选取代的吡啶基、任选取代的噻唑基、任选取代的异
唑基和任选取代的嘧啶基。
11.权利要求1的化合物，其中R2选自任选取代的C2-C8炔基。
12.权利要求1的化合物，其中R3选自以下结构：
13.权利要求1的化合物，其中R3选自以下结构：
14.权利要求1的化合物，其中所述单环杂芳基被一个或多个选自以下的基团取代：F、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-C(O)CH3、-NHC(O)CH3、-N(C(O)CH3)2、-NHC(O)NH2、-CO2H、-CHO、-CH2OH、-C(=O)NHCH3、-C(=O)NH2和-CH3。
15.化合物，其选自：
4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基磺酰基哌啶-4-醇；
N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(6-(3-((N-甲基磺酰基氨基)甲基)苯基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(3-(N-甲基磺酰基氨基)苯基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(6-氨基吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(7-甲基-4-吗啉代-6-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(4-(氨基甲基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-(2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-(2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
5-(6-(4-(N-甲基磺酰基氨基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-(2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-基)吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-(4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-基)苯甲酰胺；
N-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-基)苯甲酰胺；
5-(4-吗啉代-6-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-(3-(2-羟基乙基氨基)磺酰基)苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-(3-氨基磺酰基)苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
(S)-N-((4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)-2-羟基丙酰胺；
N-((4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)-2-羟基乙酰胺；
(2S)-N-((3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)-2-羟基丙酰胺；
N-((3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)乙酰胺；
N-((3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)-2-羟基乙酰胺；
(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(吗啉代)甲酮；
(4-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(吗啉代)甲酮；
5-(6-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸；
3-(2-(6-氨基比啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸；
5-(6-(3-氨基苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(3-氨基苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-((S)-2-羟基丙基)苯甲酰胺；
(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(吗啉代)甲酮；
3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-((S)-2-羟基丙基)苯甲酰胺；
N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-羟基-N-甲基乙酰胺；
N-甲基-N-((7-甲基-4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)乙酰胺；
N-甲基-N-((7-甲基-4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)乙酰胺；
N-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
N-甲基-N-((7-甲基-4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-((7-甲基-4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)苯甲酰胺；
N-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺；
(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(吗啉代)甲酮；
5-(4-吗啉代-6-(3-(N-(2-羟基乙基)氨基)磺酰基)苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-(6-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡嗪-2-胺；
N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
N-甲基-N-((4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)乙酰胺；
N-甲基-N-((4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)乙酰胺；
5-(6-(3-甲基磺酰基氨基苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；
2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1，3-二甲氧基丙-2-醇；
2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1-甲氧基丙-2-醇；
N-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
5-(6-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲酮；
(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)(吗啉代)甲酮；
2-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
5-(6-((E)-3-甲氧基丙-1-烯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
2-氨基-N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺；
5-(6-((N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-甲基-N-甲基磺酰基-(4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲胺；
2-氨基-N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺；
2-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙-2-醇；
N-甲基-N-甲基磺酰基-(4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲胺；
5-(6-((N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(6-(3-((N-甲基磺酰基氨基)甲基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
2-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙-2-醇；
1-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙醇；
1-(3-(2-(6-氨基比啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙醇；
3-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙-1-醇；
3-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙-1-醇；
(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲酮；
5-(6-(2-氨基噻唑-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(6-(3，5-二甲基异吗唑-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-(6-吗啉代吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-(2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-基)乙酰胺；
N-(2-(4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-基)乙酰胺；
2-(4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基磺酰基丙-2-胺；
5-(6-(2-(N-甲基磺酰基氨基)丙-2-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
5-(7-甲基-6-((N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
5-(6-(1H-吲哚-6-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-胺；
2-(4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-胺；
2-(4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-胺；
5-(6-(2-氨基丙-2-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(6-(2-氨基丙-2-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺；
5-(6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶；
2-(4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；
2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；
2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；
5-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-(3-(4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺；
5-(6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
N-甲基-N-((4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)乙酰胺；
N-甲基-N-((4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)乙酰胺；
N-乙酰基-N-(5-(6-((N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(6-((N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-(6-((N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
5-(7-甲基-6-((N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-甲基-N-甲基磺酰基(4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲胺；
N-甲基-N-((4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-甲基磺酰基(4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲胺；
5-(6-((N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(7-甲基-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(7-甲基-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
7-甲基-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；
N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-甲基-N-((4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-基)苯甲酰胺；
N-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-基)苯甲酰胺；
N-(2-(4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-基)苯甲酰胺；
5-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
1-(5-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)脲；
N-(5-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-乙酰基-N-(5-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
1-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酮；
5-(6-(3-甲氧基苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(6-(3-甲基磺酰基氨基苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(6-(3-氯苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基苯甲酰胺；
5-(6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺；
(4-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲醇；
(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲醇；
5-(4-吗啉代-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(6-((E)-3-甲氧基丙-1-烯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
2-(2-(5-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；
2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；
5-(6-(2-羟基丙-2-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-甲醛；
N-甲基-5-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-甲酰胺；
5-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)比啶-3-羧酸；
2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
5-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺；
2-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；
2-(2-(2-氟吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；
2-(2-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；
2-(2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；
2-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；
2-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；
2-(4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；
2-(2-(5-(羟基甲基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；
2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇；
N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺；
3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺；
(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲酮；
(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺；
(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；
5-(6-(3-氨基苯基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1-甲基哌啶-4-醇；
(S)-1-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-羟基丙-1-酮；
1-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-羟基乙酮；
1-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
1-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
2-氨基-1-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)乙酮；
2-氨基-1-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
5-(6-((N-环丙基磺酰基-N-甲基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(2-氨基噻唑-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-(3-氨基磺酰基)苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-(3-二甲基氨基磺酰基)苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(3-(氨基甲基)苯基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-(3-二甲基氨基磺酰基)苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
(S)-1-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基磺酰基)丙-2-醇；
4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-醇；
(S)-1-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基磺酰基)丙-2-醇；
(2S)-N-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)-2-羟基丙酰胺；
(2S)-N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)-2-羟基丙酰胺；
5-(6-(3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-((R)-3-羟基哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺；
N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺；
N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基-2-(3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基)乙酰胺；
4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1-(乙基磺酰基)哌啶-4-醇；
4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1-((吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-醇；
5-(7-甲基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
(R)-1-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基磺酰基)丙-2-醇；
(R)-1-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基磺酰基)丙-2-醇；
5-(4-吗啉代-6-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
2-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1，2，4-
二唑-3-基)丙-2-醇；
5-(6-(3-异丙基-1，2，4-
二唑-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-
二唑-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(7-甲基-4-吗啉代-6-(3-(2-羟基乙基)氨基磺酰基)苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)(4-(甲基磺酰基)苯基)甲醇；
2-(2-(2-氨基噻唑-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；
2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1，1，1-三氟丙-2-醇；
2-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1，2，4-二唑-3-基)乙醇；
5-(7-甲基-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(7-甲基-6-(2-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(7-甲基-4-吗啉代-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(5-((甲基磺酰基)甲基)-1，2，4-
二唑-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((N-乙基磺酰基-N-甲基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
7-甲基-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代-2-(哒嗪-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
1-乙基-3-(5-(6-(2-羟基丙-2-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)脲；
5-(6-((N-甲基磺酰基-N-甲基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-醇；
N-甲基磺酰基-N-甲基(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲胺；
5-(7-甲基-4-吗啉代-6-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
(2S)-N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)-2-羟基丙酰胺；
N-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)-2-羟基乙酰胺；
(S)-1-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基磺酰基)丙-2-醇；
5-(6-(6-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(6-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
1-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇；
2-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基氨基)丙-1-醇；
5-(6-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(6-(2-吗啉代乙基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
(2S)-N-((3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)-2-羟基丙酰胺；
N-((3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基)-2-羟基乙酰胺；
3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺；
3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-((S)-2-羟基丙基)苯甲酰胺；
(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺；
(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；
5-(7-甲基-4-吗啉代-6-(3-(4-甲基哌嗪基磺酰基))苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸；
(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲酮；
(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)甲酮；
(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮；
(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮；
2-(2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；
2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-胺；
5-(7-甲基-4-吗啉代-6-(3-(哌嗪基磺酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-(2，3-二羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺；
3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-(2，3-二羟基丙基)苯甲酰胺；
2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基氨基)乙醇；
(R)-1-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇；
5-(6-(6-(二(2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-(4-吗啉代苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-(2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((噻唑-2-基氨基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((N-异丁基磺酰基-N-甲基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
7-甲基-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代-2-(哒嗪-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
1-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇；
5-(6-(2-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(6-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(6-(2-(2-羟基乙基)氧基乙基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
(R)-1-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基氨基)丙-2-醇；
5-(6-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-甲基-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6，7-二甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((N-甲基磺酰基-N-甲基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
(2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基-N-甲基磺酰基甲胺；
N-((2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；以及
5-(6-((甲基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺。
16.化合物，其选自：
(S)-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-(3-甲基吗啉代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲醇；
(S)-2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-(3-甲基吗啉代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；
5-(6-甲基-4-吗啉代-2-(噻吩-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)嘧啶-2-胺；
N-((2-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-((2-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
2-(2-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；
5-(6-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺；
5-(6-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺；
5-(6-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-甲基-5-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)氧杂环丁烷-3-醇；
5-(6-(2-甲氧基丙-2-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺；
5-(6-(2-甲氧基丙-2-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺；
5-(6-(2-甲氧基丙-2-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-甲基-5-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
N-甲基-5-(7-甲基-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
2-(2-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；
N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)甲磺酰胺；
N-甲基-N-((2-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)甲磺酰胺；
N-甲基-5-(6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
2-(2-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；
3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)氧杂环丁烷-3-醇；
5-(6-(2-甲氧基丙-2-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺；
5-(6-(2-甲氧基丙-2-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
2-(2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；
5-(6-((甲基(2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(2-(二甲基氨基)丙-2-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲磺酰胺；
2-(2-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；
5-(6-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N1，N3，N3-三甲基丙-1，3-二胺；
1-(((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-2-甲基丙-2-醇；
5-(6-((3-甲氧基丙基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(((2，4-二氟苄基)(甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-2-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-2-氯苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
N-甲基-5-(7-甲基-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N，N-二甲基-5-(7-甲基-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)噻吩-2-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)噻吩-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)噻吩-2-基)(吗啉代)甲酮；
哌啶-1-羧酸4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基酯；
5-(7-甲基-4-吗啉代-6-(6-(S，S-二氧代-硫吗啉代)吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(6-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N1，N2，N2-三甲基乙-1，2-二胺；
(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)(3-(甲基磺酰基)苯基)甲酮；
(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)(4-(甲基磺酰基)苯基)甲酮；
(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)(3-(甲基磺酰基)苯基)甲醇；
5-(6-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，3，3-三甲基丁酰胺；
N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，3-二甲基丁酰胺；
N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基新戊酰胺；
N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基环丙基甲酰胺；
N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基丙酰胺；
N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基异丁酰胺；
N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基环丙基甲酰胺；
N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基丙酰胺；
N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基异丁酰胺；
(2-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲醇；
5-(7-甲基-6-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
1-((4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)噻吩-2-基)甲基)比咯烷-3-醇；
4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲基苯甲酰胺；
(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-3-甲基苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-3-甲基苯基)(吗啉代)甲酮；
2-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯氧基)乙醇；
2-甲氧基-N-(5-(7-甲基-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)比啶-2-基)乙酰胺；
2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(5-(7-甲基-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
2-(2-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基氨基)乙氧基)乙醇；
5-(4-吗啉代-6-(4-(2-吗啉代乙基氨基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(7-甲基-4-吗啉代-6-(3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯酚；
N-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苄基)甲磺酰胺；
2-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-吗啉代乙酮；
2-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；
5-(6-(5-(2-氨基丙-2-基)-1，2，4-
二唑-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-(1-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-1，2，4-
二唑-5-基)乙基)乙酰胺；
2-(2-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基氧基)乙氧基)乙醇；
2-(2-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基氨基)乙氧基)乙醇；
1-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇；
1-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇；
2-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基氨基)-1-吗啉代乙酮；
2-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基氨基)-1-吗啉代乙酮；
3-((5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)丙-1，2-二醇；
3-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基氨基)丙-1，2-二醇；
N1-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙-1，2-二胺；
2-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基氨基)丙-1-醇；
(R)-1-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇；
2-(2-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基氨基)乙氧基)乙醇；
5-(7-甲基-4-吗啉代-6-(6-(2-吗啉代乙基氨基)吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
2-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)乙酮；
2-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
5-(7-甲基-6-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
2-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酸；
N-((2-(2-氨基噻唑-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺；
5-(6-((甲基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-((2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-((2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
(R)-1-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇；
5-(4-吗啉代-6-(6-(2-吗啉代乙氧基)吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺；
5-(6-(2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N1-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-N2，N2-二甲基乙-1，2-二胺；
5-(6-(2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
2-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基氨基)丙-1-醇；
5-(4-吗啉代-6-(2-(2-吗啉代乙基氨基)吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(2-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
1-(4-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇；
2-(4-(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙醇；
5-(6-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)丙-2-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
2-(2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；
5-(7-甲基-4-吗啉代-6-(3-(吗啉代甲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(5-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)比啶-3-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；以及
5-(6-((3，4-二氢-6，7-二甲氧基异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺。
17.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和可药用载体。
18.权利要求17的组合物，其还包含选自下列的另外的治疗药物：化学治疗药物、抗炎药、免疫调节药、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗肝病的药物、抗病毒药、治疗血液病症的药物、治疗糖尿病的药物或治疗免疫缺陷性病症的药物。
19.制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物与可药用载体混合。
20.权利要求1的化合物在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。
21.权利要求20的用途，其中所述癌症选自：以下部位的实体瘤，所述部位为胃、皮肤、结肠、胸、脑、肝、卵巢、子宫颈、骨、***、睾丸、胰腺、生殖泌尿道、食管、中枢神经***、喉、肺、甲状腺、肾及头和颈；和选自以下的癌症：成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、黑素瘤、胃癌、子宫内膜癌、角化棘皮瘤、腺瘤、腺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、肉瘤、霍奇金病、非霍奇金白血病和肝细胞癌。
22.用于治疗PI3K所介导病症的试剂盒，其包含：
a)第一药物组合物，其包含权利要求1的化合物；以及
b)使用说明。
23.权利要求22的试剂盒，其还包含(c)第二药物组合物，其中所述第二药物组合物包含具有抗过度增殖活性的第二化合物。
24.权利要求23的试剂盒，其还包含有关将所述第一和第二药物组合物同时、先后或分开给药至需要其的患者的说明。
25.权利要求23的试剂盒，其中所述第一和第二药物组合物包含在分开的容器中。
26.权利要求23的试剂盒，其中所述第一和第二药物组合物包含在同一容器中。
27.权利要求1的化合物在制备用于抑制或调节脂类激酶活性的药物中的用途。
28.权利要求27的用途，其中所述脂类激酶为PI3K。
29.权利要求28的用途，其中所述PI3K为p110α亚单位。
30.权利要求1的化合物在制备用于在哺乳动物中抑制或调节脂类激酶活性的药物中的用途。
31.权利要求30的用途，其中所述脂类激酶为PI3K。
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