JP5647998B2 - 免疫抑制剤としてのチアゾロピリミジン調節因子 - Google Patents
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Description
及び/又は薬学的に許容されるその付加塩及び/又はその立体異性体及び/又はその溶媒和物に関する。
(式中、
− XはS又はOであり;
− R1は、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カーボネート、カルバメート、アリール、アミノ、アセトアミド、N−保護アミノ、(モノ−又はジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−又はジ)アリールアミノ、(モノ−又はジ)C3〜10シクロアルキルアミノ、(モノ−又はジ)ヒドロキシC1〜7アルキルアミノ、(モノ−又はジ)C1〜4アルキル−アリールアミノ、メルカプトC1〜7アルキル、C1〜7アルキルオキシからなる群から選択され;
− R3は、(モノ−又はジ−)C1〜12アルキルアミノ;モノアリールアミノ;ジアリールアミノ;(モノ−又はジ−)C3〜10シクロアルキルアミノ;(モノ−又はジ−)ヒドロキシC1〜7アルキルアミノ;(モノ−又はジ−)C1〜4アルキルアリールアミノ;(モノ−又はジ−)アリールC1〜4アルキルアミノ;モルホリニル;メルカプトC1〜7アルキル;C1〜7アルコキシ、アラルキルチオ、ピペリジニル、ピロリジニル、ホモピペラジニル及びピペラジニルからなる群から選択され、前記ピペリジニル、ピロリジニル、ホモピペラジニル又はピペラジニルは、ホルミル、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ−置換アシル、アルコキシアルキル、C3〜10シクロアルキル−アルキル、C3〜10シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環−置換アルキル、アシル−置換アルキル、チオアシル−置換アルキル、アミド−置換アルキル、チオアミド−置換アルキル、カルボキシラト−置換アルキル、チオカルボキシラト−置換アルキル、(アミノ−置換アシル)アルキル、複素環、カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロC1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリールからなる群から選択される置換基R20で任意選択でN−置換されており、前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリール基のそれぞれのアリール部分は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオC1〜7アルキル、チオC3〜10シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;
− R2は、ヘテロアリール及びアリール基;ハロゲン;C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロC1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;カルボキシC1〜7アルキル;カルボキシアリール;C1〜7アルコキシ;C3〜10シクロアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;複素環−置換アルキルオキシ;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;チオアリール;チオ複素環;アリールアルキルチオ;複素環−置換アルキルチオ;ヒドロキシルアミノ;チオ−アシルアミノ;アルコキシアミノ;チオアルキル−アミノ;アセタール;チオ−アセタール;カルボン酸;カルボン酸エステル、チオカルボン酸;チオカルボン酸エステル、チオエステル、ハライド、無水物、アミド及びチオアミド;ヒドロキシル;スルフヒドリル;ニトロ;シアノ;カルバモイル;チオカルバモイル;ウレイド;チオウレイド;アミノ;アルキルアミノ;シクロアルキルアミノ;アルケニルアミノ;シクロ−アルケニルアミノ;アルキニルアミノ;アリールアミノ;アリールアルキルアミノ;ヒドロキシアルキルアミノ;メルカプトアルキル−アミノ;複素環アミノ;複素環置換アリールアミノ;複素環−置換アルキル−アミノ;オキシイミノ;アルキルオキシイミノ;ヒドラジノ;アルキルヒドラジノ;フェニルヒドラジノ;そのエステル、チオエステル、ハライド、無水物、アミド及びチオアミド;チアゾロ(5,4−d)ピリミジン又はオキサゾロ(5,4−d)ピリミジン環と芳香族又は複素環置換基との間の脂肪族スペーサーで置換された芳香族又は複素環置換基からなる群から選択され、前記ヘテロアリール又はアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオC1〜7アルキル、チオC3〜10シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;前記脂肪族スペーサーは、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、チオール、エーテル、チオ−エーテル、アセタール、チオ−アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、カルボン酸エステル又はハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、ニトロ、チオC1〜7アルキル、チオC3〜10シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキル−アミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキル−アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル及びスルホンアミドからなる群から独立に選択される1つ又は複数の官能基、原子又は基を任意選択で含む1〜7個の炭素原子の分岐状又は直鎖状、飽和又は不飽和の脂肪族鎖であり;
− R4は、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カーボネート、カルバメート、アリール、アミノ、アセトアミド、N−保護アミノ、(モノ−又はジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−又はジ)アリールアミノ、(モノ−又はジ)C3〜10シクロアルキルアミノ、(モノ−又はジ)ヒドロキシC1〜7アルキルアミノ、(モノ−又はジ)C1〜4アルキル−アリールアミノ、メルカプトC1〜7アルキル、C1〜7アルキルオキシからなる群から選択され;
− R6は、(モノ−又はジ−)C1〜12アルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、(モノ−又はジ−)C3〜10シクロアルキルアミノ、(モノ−又はジ−)ヒドロキシC1〜7アルキルアミノ、(モノ−又はジ−)C1〜4アルキルアリールアミノ、(モノ−又はジ−)アリールC1〜4アルキルアミノ、モルホリニル、メルカプトC1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ホモピペラジニル及びピペラジニルからなる群から選択され、前記ホモピペラジニル又はピペラジニルは、ホルミル、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ−置換アシル、アルコキシアルキル、C3〜10シクロアルキル−アルキル、C3〜10シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環−置換アルキル、アシル−置換アルキル、チオアシル−置換アルキル、アミド−置換アルキル、チオアミド−置換アルキル、カルボキシラト−置換アルキル、チオカルボキシラト−置換アルキル、(アミノ−置換アシル)アルキル、複素環、カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロC1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリールからなる群から選択される置換基R21で任意選択でN−置換されており;前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリール基のそれぞれのアリール部分は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオC1〜7アルキル、チオC3〜10シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;
− R5は、ヘテロアリール及びアリール基からなる群から選択され、前記ヘテロアリール又はアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオC1〜7アルキル、チオC3〜10シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;R12は一般式V:
で表され、式中、
は概略的に、その複素環中に少なくとも2個の窒素原子を有し、その複素環中に合計5〜7個の原子を有し、且つ、任意選択でその複素環中に1個又は複数の他のヘテロ原子を有する、或いはその複素環の1個又は複数の炭素原子と結合している飽和又は部分的に不飽和の複素環を表し、複素環中の前記少なくとも2個の窒素原子の1個はプリン環の炭素原子6と結合しており;
− 複素環の各置換基R13は、ハロゲン、ニトロ、C1〜7アルキル(任意選択で、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜7アルコキシ、チオC1〜7アルキル、チオC3〜10シクロアルキル、アセタール、チオアセタール、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、(チオ)カルボン酸、(チオ)カルボン酸エステル又はアミド、ニトロ、アミノ、C1〜7アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニル−アミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプト−アルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル及びスルホンアミドからなる群から選択される1つ又は複数の官能基又は基を含む)、C3〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、C3〜10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアシル、アリールアシル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキル−アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオC1〜7アルキル、チオC3〜10シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、(チオ)カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、アミド若しくはチオアミドからなる群から独立に選択される基であり;
−nは0〜6の整数であり;例えば、nは0、1、3、4又は5から選択される整数であり、好ましくはnは0、1、2又は3であり、より好ましくはnは0又は1であり、さらに好ましくはnは0であり;
− R10は、ホルミル、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ−置換アシル、アルコキシアルキル、C3〜10シクロアルキル−アルキル、C3〜10シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環−置換アルキル、アシル−置換アルキル、チオアシル−置換アルキル、アミド−置換アルキル、チオアミド−置換アルキル、カルボキシラト−置換アルキル、チオカルボキシラト−置換アルキル、(アミノ−置換アシル)アルキル、複素環、カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロC1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリールからなる群から選択され;前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリール基のそれぞれのアリール部分は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオC1〜7アルキル、チオC3〜10シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;
− R11は、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カーボネート、カルバメート、C1〜7アルキル、アリール、アミノ、アセトアミド、N−保護アミノ、(モノ−又はジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−又はジ)アリールアミノ、(モノ−又はジ)C3〜10シクロアルキルアミノ、(モノ−又はジ)ヒドロキシC1〜7アルキルアミノ、(モノ−又はジ)C1〜4アルキル−アリールアミノ、メルカプトC1〜7アルキル、C1〜7アルキルオキシからなる群から選択され;
− R8は、ヘテロアリール及びアリール基;ハロゲン;C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロC1〜7アルキル;カルボキシC1〜7アルキル;カルボキシアリール;C1〜7アルコキシ;C3〜10シクロアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;複素環−置換アルキルオキシ;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;チオアリール;チオ複素環;アリールアルキルチオ;複素環−置換アルキルチオ;ヒドロキシルアミノ;アシルアミノ;チオ−アシルアミノ;アルコキシアミノ;チオアルキル−アミノ;アセタール;チオ−アセタール;カルボン酸;カルボン酸エステル、チオエステル、ハライド、無水物、アミド及びチオアミド;チオカルボン酸;チオカルボン酸エステル、チオエステル、ハライド、無水物、アミド及びチオアミド;ヒドロキシル;スルフヒドリル;ニトロ;シアノ;カルバモイル;チオカルバモイル;ウレイド;チオウレイド;アミノ;アルキルアミノ;シクロアルキルアミノ;アルケニルアミノ;シクロ−アルケニルアミノ;アルキニルアミノ;アリールアミノ;アリールアルキルアミノ;ヒドロキシアルキルアミノ;メルカプトアルキル−アミノ;複素環アミノ;複素環置換アリールアミノ;複素環−置換アルキル−アミノ;オキシイミノ;アルキルオキシイミノ;ヒドラジノ;アルキルヒドラジノ;フェニルヒドラジノ;そのエステル、チオエステル、ハライド、無水物、アミド及びチオアミド;プリン環と芳香族又は複素環置換基との間の脂肪族スペーサーで置換された芳香族又は複素環置換基からなる群から選択され;前記ヘテロアリール又はアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオC1〜7アルキル、チオC3〜10シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;前記脂肪族スペーサーは、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、チオール、エーテル、チオ−エーテル、アセタール、チオ−アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、カルボン酸エステル又はハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、ニトロ、チオC1〜7アルキル、チオC3〜10シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキル−アミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキル−アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル及びスルホンアミドからなる群から独立に選択される1つ又は複数の官能基、原子又は基を任意選択で含む1〜7個の炭素原子の分岐状又は直鎖状、飽和又は不飽和の脂肪族鎖であり;
− R7及びR9は、水素、C3〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、C3〜10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アシルスルホニル及びC1〜7アルキルからなる群から選択され、前記C1〜7アルキルは、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜7アルコキシ、チオC1〜7アルキル、チオC3〜10シクロアルキル、アセタール、チオアセタール、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、(チオ)カルボン酸、(チオ)カルボン酸エステル又はアミド、ニトロ、アミノ、C1〜7アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニル−アミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプト−アルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル及びスルホンアミドからなる群から選択される1つ又は複数の官能基又は基を任意選択で含み、
アシル基は、C1〜7アルキル、C3〜10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル若しくは複素環基と隣接したカルボニル基を指すか、又は、アルカノイル、シクロアルカノイル、シクロアルキル−アルカノイル、アルケノイル、アルキルチオアルカノイル、アルカンスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルバモイル、アルキルカルバミドイル、アルコキサリル、アロイル、アラルカノイル、アラルケノイル、アリールオキシアルカノイル、アリールチオアルカノイル、アリールアミノアルカノイル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールカルバモイル、アリールグリオキシロイル、アリールチオカルバモイル、アリールカルバミドイル、複素環−カルボニル、複素環−アルカノイルを含む基から選択され、前記複素環基は、その環中に窒素、酸素及びイオウからなる群から選択される1個又は複数のヘテロ原子を有する芳香族又は非芳香族5〜7員複素環である)
− XがS又はOであり;
− R1が、水素、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カーボネート、カルバメート、C1〜7アルキル、アリール、アミノ、アセトアミド、N−保護アミノ、(モノ−又はジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−又はジ)アリールアミノ、(モノ−又はジ)C3〜10シクロアルキルアミノ、(モノ−又はジ)ヒドロキシC1〜7アルキルアミノ、(モノ−又はジ)C1〜4アルキル−アリールアミノ、メルカプトC1〜7アルキル、C1〜7アルキルオキシからなる群から選択され;
− R3が、(モノ−又はジ−)C1〜12アルキルアミノ;モノアリールアミノ;ジアリールアミノ;(モノ−又はジ−)C3〜10シクロアルキルアミノ;(モノ−又はジ−)ヒドロキシC1〜7アルキルアミノ;(モノ−又はジ−)C1〜4アルキルアリールアミノ;(モノ−又はジ−)アリールC1〜4アルキルアミノ;モルホリニル;メルカプトC1〜7アルキル;C1〜7アルコキシ、ホモピペラジニル及びピペラジニルからなる群から選択され、
前記ホモピペラジニル又はピペラジニルは、ホルミル、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ−置換アシル、アルコキシアルキル、C3〜10シクロアルキル−アルキル、C3〜10シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環−置換アルキル、アシル−置換アルキル、チオアシル−置換アルキル、アミド−置換アルキル、チオアミド−置換アルキル、カルボキシラト−置換アルキル、チオカルボキシラト−置換アルキル、(アミノ−置換アシル)アルキル、複素環、カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロC1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリールからなる群から選択される置換基R20で任意選択でN−置換されており、
前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリール基のそれぞれのアリール部分は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオC1〜7アルキル、チオC3〜10シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;
− R2が、ヘテロアリール及びアリール基;水素;ハロゲン;C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロC1〜7アルキル;カルボキシC1〜7アルキル;カルボキシアリール;C1〜7アルコキシ;C3〜10シクロアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;複素環−置換アルキルオキシ;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;チオアリール;チオ複素環;アリールアルキルチオ;複素環−置換アルキルチオ;ヒドロキシルアミノ;アシルアミノ;チオ−アシルアミノ;アルコキシアミノ;チオアルキル−アミノ;アセタール;チオ−アセタール;カルボン酸;カルボン酸エステル、チオエステル、ハライド、無水物、アミド及びチオアミド;チオカルボン酸;チオカルボン酸エステル、チオエステル、ハライド、無水物、アミド及びチオアミド;ヒドロキシル;スルフヒドリル;ニトロ;シアノ;カルバモイル;チオカルバモイル;ウレイド;チオウレイド;アミノ;アルキルアミノ;シクロアルキルアミノ;アルケニルアミノ;シクロ−アルケニルアミノ;アルキニルアミノ;アリールアミノ;アリールアルキルアミノ;ヒドロキシアルキルアミノ;メルカプトアルキルアミノ;複素環アミノ;複素環置換アリールアミノ;複素環−置換アルキル−アミノ;オキシイミノ;アルキルオキシイミノ;ヒドラジノ;アルキルヒドラジノ;フェニルヒドラジノ;そのエステル、チオエステル、ハライド、無水物、アミド及びチオアミド;チアゾロ(5,4−d)ピリミジン又はオキサゾロ(5,4−d)ピリミジン環と芳香族又は複素環置換基との間の脂肪族スペーサーで置換された芳香族又は複素環置換基からなる群から選択され、
− 前記ヘテロアリール又はアリール基が、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオC1〜7アルキル、チオC3〜10シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;
− 前記脂肪族スペーサーが、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、チオール、エーテル、チオ−エーテル、アセタール、チオ−アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、カルボン酸エステル又はハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、ニトロ、チオC1〜7アルキル、チオC3〜10シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキル−アミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル及びスルホンアミドからなる群から独立に選択される1つ又は複数の官能基、原子又は基を任意選択で含む1〜7個の炭素原子の分岐状又は直鎖状、飽和又は不飽和の脂肪族鎖である;
一般式Iを有するチアゾロ(5,4−d)ピリミジン又はオキサゾロ(5,4−d)ピリミジン誘導体及び/又は薬学的に許容されるその付加塩及び/又はその立体異性体及び/又はその溶媒和物を包含する。
−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−[4−フェニルメタンスルホニルピペラジン−1−イル]−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[2−(4−クロロフェノキシ)アセチル]ホモピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[(メチルフェニルカルバモイル)−メチル]ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−チアゾール−2−イル−ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−(フェネチルカルバモイル−メチル)ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−((3−(R)−tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(3−(R)−[2−(4−クロロフェノキシ)−アセチルアミノ]ピロリジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(3−(R)−(4−クロロベンゾイルアミノ)−ピロリジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−3−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−(S)−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(1−(4−クロロフェノキシアセチル)ピロリジン−3−(S)−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−ベンゾイルピペリジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−(2−フェノキシエチル)ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−[1−(4−フルオロフェニル)プロピル]−7−(4−[2−(4−クロロフェノキシ)アセチル]ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−[シクロペンチル−(4−フルオロフェニル)メチル]−7−(4−[2−(4−クロロフェノキシ)アセチル]ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミン−7−ピペラジン−1−イル−2−(2−チオフェン−2−イル−エチル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−(2−チオフェン−2−イルエチル)−7−(4−[2−(4−クロロ−フェノキシ)アセチル]ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−(2−チオフェン−2−イルエチル)−7−(4−[2−(4−クロロ−フェニル)アセチル]ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−(2−チオフェン−2−イルエチル)−7−(4−(4−クロロ−ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−(2−チオフェン−2−イルエチル)−7−(4−m−トリルカルバモイルピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;2−(4−クロロフェノキシ)−1−(4−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;2−(4−クロロフェノキシ)−1−(4−(2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン;2−(4−クロロフェノキシ)−1−(4−(2−(4−フルオロベンジル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;2−(4−クロロフェノキシ)−1−(4−(2−(4−フルオロベンジル)−5−メチルオキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン;N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン;N−7−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;5−アミノ−2−シクロプロピル−7−N−ピペラジノ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−メトキシメチル−7−N−ピペラジノ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−シクロヘキシル−7−N−ピペラジノ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−ペンチル−7−N−ピペラジノ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−(2−フェニルエチル)−7−N−ピペラジノ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−シクロプロピル−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−メトキシルメチルオキサゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−シクロヘキシル−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−ペンチルオキサゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−(2−フェニルエチル)−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−イソブチルピペラジン−1−イル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−7−[4−(2−メトキシエチル)−ピペラジン−1−イル]−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−[2−(3−ニトロフェノキシ)アセチル]−ピペラジン−1−イル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[2−(4−クロロフェニル)アセチル]−ピペラジン−1−イル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[4−クロロベンゾイル]ピペラジン−1−イル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−m−トリルカルバモイルピペラジン−1−イル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン;5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−(2−フェノキシエチル)ピペラジン−1−イル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン;及び5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[(メチルフェニル−カルバモイル)メチル]ピペラジン−1−イル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンからなる群から選択される式Iのチアゾロ(5,4−d)ピリミジン又はオキサゾロ(5,4−d)ピリミジン、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体に関する。
− R4が、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カーボネート、カルバメート、C1〜7アルキル、アリール、アミノ、アセトアミド、N−保護アミノ、(モノ−又はジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−又はジ)アリールアミノ、(モノ−又はジ)C3〜10シクロアルキルアミノ、(モノ−又はジ)ヒドロキシC1〜7アルキルアミノ、(モノ−又はジ)C1〜4アルキル−アリールアミノ、メルカプトC1〜7アルキル、C1〜7アルキルオキシからなる群から選択され;
− R6が、(モノ−又はジ−)C1〜12アルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、(モノ−又はジ−)C3〜10シクロアルキルアミノ、(モノ−又はジ−)ヒドロキシC1〜7アルキルアミノ、(モノ−又はジ−)C1〜4アルキルアリールアミノ、(モノ−又はジ−)アリールC1〜4アルキルアミノ、モルホリニル、メルカプトC1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ホモピペラジニル及びピペラジニルからなる群から選択され、
前記ホモピペラジニル又はピペラジニルは、ホルミル、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ−置換アシル、アルコキシアルキル、C3〜10シクロアルキル−アルキル、C3〜10シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環−置換アルキル、アシル−置換アルキル、チオアシル−置換アルキル、アミド−置換アルキル、チオアミド−置換アルキル、カルボキシラト−置換アルキル、チオカルボキシラト−置換アルキル、(アミノ−置換アシル)アルキル、複素環、カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロC1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリールからなる群から選択される置換基R21で任意選択でN−置換されており、
前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリール基のそれぞれのアリール部分は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオC1〜7アルキル、チオC3〜10シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;
− R5が、ヘテロアリール及びアリール基からなる群から選択され、前記ヘテロアリール又はアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオC1〜7アルキル、チオC3〜10シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている、一般式IIを有するチエノ(2,3−d)ピリミジン誘導体又はその薬学的に許容される付加塩又はその立体異性体又はその溶媒和物を包含する。
で表され、式中、
は概略的に、その複素環中に少なくとも2個の窒素原子を有し、その複素環中に合計5〜7個の原子を有し、且つ、任意選択でその複素環中に1個又は複数の他のヘテロ原子を有する、又はその複素環の1個又は複数の炭素原子と結合(例えば、カルボニル又はチオカルボニル基の形態で)している飽和又は部分的に不飽和の複素環を表し、複素環中の前記少なくとも2個の窒素原子の1個はプリン環の炭素原子6と結合しており;
− 複素環の各置換基R13は、ハロゲン、ニトロ、C1〜7アルキル(任意選択で、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜7アルコキシ、チオC1〜7アルキル、チオC3〜10シクロアルキル、アセタール、チオアセタール、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、(チオ)カルボン酸、(チオ)カルボン酸エステル若しくはアミド、ニトロ、アミノ、C1〜7アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニル−アミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプト−アルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル及びスルホンアミドからなる群から選択される1つ又は複数の官能基又は基を含む)、C3〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、C3〜10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアシル、アリールアシル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキル−アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオC1〜7アルキル、チオC3〜10シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、(チオ)カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、アミド若しくはチオアミドからなる群から独立に選択される基であり;
− nは0〜6の整数であり;
− R10は、ホルミル、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ−置換アシル、アルコキシアルキル、C3〜10シクロアルキル−アルキル、C3〜10シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環−置換アルキル、アシル−置換アルキル、チオアシル−置換アルキル、アミド−置換アルキル、チオアミド−置換アルキル、カルボキシラト−置換アルキル、チオカルボキシラト−置換アルキル、(アミノ−置換アシル)アルキル、複素環、カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロC1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリールからなる群から選択され、
前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリール基のそれぞれのアリール部分は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオC1〜7アルキル、チオC3〜10シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;
− R11は、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カーボネート、カルバメート、C1〜7アルキル、アリール、アミノ、アセトアミド、N−保護アミノ、(モノ−又はジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−又はジ)アリールアミノ、(モノ−又はジ)C3〜10シクロアルキルアミノ、(モノ−又はジ)ヒドロキシC1〜7アルキルアミノ、(モノ−又はジ)C1〜4アルキル−アリールアミノ、メルカプトC1〜7アルキル、C1〜7アルキルオキシからなる群から選択され;
− R8は、ヘテロアリール及びアリール基;ハロゲン;C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロC1〜7アルキル;カルボキシC1〜7アルキル;カルボキシアリール;C1〜7アルコキシ;C3〜10シクロアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;複素環−置換アルキルオキシ;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;チオアリール;チオ複素環;アリールアルキルチオ;複素環−置換アルキルチオ;ヒドロキシルアミノ;アシルアミノ;チオ−アシルアミノ;アルコキシアミノ;チオアルキル−アミノ;アセタール;チオ−アセタール;カルボン酸;カルボン酸エステル、チオエステル、ハライド、無水物、アミド及びチオアミド;チオカルボン酸;チオカルボン酸エステル、チオエステル、ハライド、無水物、アミド及びチオアミド;ヒドロキシル;スルフヒドリル;ニトロ;シアノ;カルバモイル;チオカルバモイル;ウレイド;チオウレイド;アミノ;アルキルアミノ;シクロアルキルアミノ;アルケニルアミノ;シクロ−アルケニルアミノ;アルキニルアミノ;アリールアミノ;アリールアルキルアミノ;ヒドロキシアルキルアミノ;メルカプトアルキルアミノ;複素環アミノ;複素環−置換アリールアミノ;複素環−置換アルキル−アミノ;オキシイミノ;アルキルオキシイミノ;ヒドラジノ;アルキルヒドラジノ;フェニルヒドラジノ;そのエステル、チオエステル、ハライド、無水物、アミド及びチオアミド;プリン環と芳香族又は複素環置換基との間の脂肪族スペーサーで置換された芳香族又は複素環置換基からなる群から選択され、
− 前記ヘテロアリール又はアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオC1〜7アルキル、チオC3〜10シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;
− 前記脂肪族スペーサーは、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、チオール、エーテル、チオ−エーテル、アセタール、チオ−アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、カルボン酸エステル又はハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、ニトロ、チオC1〜7アルキル、チオC3〜10シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキル−アミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル及びスルホンアミドからなる群から独立に選択される1つ又は複数の官能基、原子又は基を任意選択で含む1〜7個の炭素原子の直鎖状又は分岐状、飽和又は不飽和の脂肪族鎖であり;
− R7及びR9は、水素、C1〜7アルキル(任意選択で、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜7アルコキシ、チオC1〜7アルキル、チオC3〜10シクロアルキル、アセタール、チオアセタール、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、(チオ)カルボン酸、(チオ)カルボン酸エステル又はアミド、ニトロ、アミノ、C1〜7アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニル−アミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプト−アルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル及びスルホンアミドからなる群から選択される1つ又は複数の官能基又は基を含む)、C3〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、C3〜10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アシル及びスルホニルからなる群から選択される。
− 2−(4−フルオロフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン
− 2−(4−フルオロベンジル)−7−(ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン
− 2−(4−フルオロフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン
− 2−(4−フルオロフェニル)−7−(2−メトキシエトキシ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン
− 7−エトキシ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン
− 7−エトキシ−2−(4−フルオロベンジル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン
− 2−(4−フルオロフェニル)−N−7−(3−メトキシプロピル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5,7−ジアミン
− 2−(4−フルオロフェニル)−7−モルホリノ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン
− 2−(4−フルオロベンジル)−7−モルホリノ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン
− 2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−m−トリルピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン
− 2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−(チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン
− 2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−ペンチルピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン
− 2−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−1−モルホリノエタノン
− 7−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン
− ベンジル−4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
− 2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−(フェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン
− 4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−p−トリルピペラジン−1−カルボキサミド
− 4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−m−トリルピペラジン−1−カルボキサミド
− 4−(5−アミノ−2−(4−フルオロベンジル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−m−トリルピペラジン−1−カルボキサミド
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロベンジル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 2−(4−クロロフェノキシ)−1−(4−(2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(2−(4−フルオロフェノキシ)エチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−ブロモフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(m−トリルオキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェノキシ)プロパン−1−オン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(1−(4−フルオロフェニル)−2−フェニルエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 4−(5−アミノ−2−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−m−トリルピペラジン−1−カルボキサミド
− 5−アミノ−2−シクロプロピル−7−メトキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−シクロプロピル−7−N−ピペラジノ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(N−ピペラジノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−(1−フェニルシクロプロピル)−7−(N−ピペラジノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)−7−(N−ピペラジノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−7−N−ピペラジノ−2−メチルチオ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(1−フェニルシクロプロピル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルチオ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(2−フェニルエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−シクロプロピル−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−シクロヘキシルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(N−オキソピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(4−クロロフェニルメチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(4−クロロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(3−メトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(1−(4−クロロフェニル)エチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(4−フルオロフェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−[2−(4−ブロモフェノキシ)アセチル]−ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−[2−(3−ニトロフェノキシ)アセチル]−ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−(2−フェノキシアセチル)−ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[2−(3−ニトロフェノキシ)アセチル]ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[2−(4−クロロフェニル)アセチル]ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−m−トリルカルバモイルピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[2−フェノキシアセチル]ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−[4−(4−クロロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−[4−(3−フェニルプロピオニル)ピペラジン−1−イル]−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−[4−フェニルメタンスルホニルピペラジン−1−イル]−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[2−(4−クロロフェノキシ)アセチル]ホモピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[(メチルフェニルカルバモイル)−メチル]ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−チアゾール−2−イル−ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−(フェネチルカルバモイル−メチル)ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−((3−(R)−tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(3−(R)−[2−(4−クロロフェノキシ)−アセチルアミノ]ピロリジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(3−(R)−(4−クロロベンゾイルアミノ)−ピロリジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−3−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−(S)−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(1−(4−クロロフェノキシアセチル)ピロリジン−3−(S)−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−ベンゾイルピペリジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−(2−フェノキシエチル)ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−[1−(4−フルオロフェニル)プロピル]−7−(4−[2−(4−クロロフェノキシ)アセチル]ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−[シクロペンチル−(4−フルオロフェニル)メチル]−7−(4−[2−(4−クロロフェノキシ)アセチル]ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−7−ピペラジン−1−イル−2−(2−チオフェン−2−イル−エチル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−(2−チオフェン−2−イルエチル)−7−(4−[2−(4−クロロ−フェノキシ)アセチル]ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−(2−チオフェン−2−イルエチル)−7−(4−[2−(4−クロロ−フェニル)アセチル]ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−(2−チオフェン−2−イルエチル)−7−(4−(4−クロロ−ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−(2−チオフェン−2−イルエチル)−7−(4−m−トリルカルバモイルピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 2−(4−クロロフェノキシ)−1−(4−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン
− 2−(4−クロロフェノキシ)−1−(4−(2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 2−(4−クロロフェノキシ)−1−(4−(2−(4−フルオロベンジル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン
− 2−(4−クロロフェノキシ)−1−(4−(2−(4−フルオロベンジル)−5−メチルオキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン
− N−7−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−5,7−ジアミン
− 5−アミノ−2−シクロプロピル−7−N−ピペラジノ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−メトキシメチル−7−N−ピペラジノ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−シクロヘキシル−7−N−ピペラジノ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−ペンチル−7−N−ピペラジノ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−(2−フェニルエチル)−7−N−ピペラジノ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−シクロプロピル−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−メトキシメチルオキサゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−シクロヘキシル−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−ペンチルオキサゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−(2−フェニルエチル)−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−イソブチルピペラジン−1−イル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−7−[4−(2−メトキシエチル)−ピペラジン−1−イル]−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−[2−(3−ニトロフェノキシ)アセチル]−ピペラジン−1−イル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[2−(4−クロロフェニル)アセチル]−ピペラジン−1−イル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[4−クロロベンゾイル]ピペラジン−1−イル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−m−トリルカルバモイルピペラジン−1−イル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−(2−フェノキシエチル)ピペラジン−1−イル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[(メチルフェニル−カルバモイル)メチル]ピペラジン−1−イル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−フェニル−7−N−ピペラジニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−(2−フリル)−7−N−ピペラジニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 5−アミノ−2−(4−フルオロ−フェニル)−7−N−ピペラジニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 1−(4−(5−アミノ−2−フェニルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(フラン−2−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(フラン−2−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(m−トリルオキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(m−トリルオキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(3−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−フェニルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(4−シアノフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
− 4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
− 4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(4−ブロモフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
− 4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
− 4−(5−アミノ−2−フェニルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−m−トリルピペラジン−1−カルボキサミド
− 5−アミノ−7−(N−ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−p−トリルピペラジン−1−カルボキサミド
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−ブロモフェニル)プロパン−1−オン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−ヒドロキシフェノキシ)エタノン
− メチル4−(2−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエトキシ)ベンゾエート
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エタノン
− 2−(4−アセチルフェノキシ)−1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(3−クロロフェノキシ)エタノン
− 4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(4−シアノフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロベンジル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロベンジル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−ブロモフェノキシ)エタノン
− 4−(5−アミノ−2−(4−フルオロベンジル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(4−シアノフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−ブロモフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパン−1−オン
− 2−(3−メトキシフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン
− 2−(3,4−ジメトキシフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン
− 2−(4−メチルフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(3−メトキシフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(3−メトキシフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−ブロモフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(3−メトキシフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(3,4−ジメトキシフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−ブロモフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(3,4−ジメトキシフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−メチルフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−ブロモフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−メチルフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−メチルフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 7−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン
− 7−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン
− 7−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−4−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン
− 2−(4−クロロフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−クロロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパン−1−オン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(m−トリルオキシ)エタノン
− 4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−m−トリルピペラジン−1−カルボキサミド
− 4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
− 4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(4−メトキシベンジル)ピペラジン−1−カルボキサミド
− 4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(4−シアノフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−クロロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(ピリジン−4−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(ピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 2−(4−フルオロフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 2−(4−フルオロフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 2−(3−(4−フルオロフェニル)プロピル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン
− 2−(4−(4−フルオロフェニル)ブチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン
− 2−(4−ブロモフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン
− 2−ペンチル−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン
− 7−(ピペラジン−1−イル)−2−p−トリルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(3−(4−フルオロフェニル)プロピル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(3−(4−フルオロフェニル)プロピル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−(4−フルオロフェニル)ブチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−(4−フルオロフェニル)ブチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−p−トリルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−p−トリルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−ペンチルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−ペンチルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−ブロモフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(5−アミノ−2−(4−ブロモフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 2−(4−クロロフェノキシ)−1−(4−(6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン
− 1−(4−(2−ブチル−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
− 2−ブチル−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
− 2−(4−クロロフェノキシ)−1−(4−(6−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン
− 1−(4−(2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 2−アミノ−4−N−ベンジルアミノ−6−(4−フルオロフェニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン
− 2−アミノ−4−N−ピペラジニル−6−フェニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン
− 1−(4−(2−アミノ−6−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 4−(2−アミノ−6−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−m−トリルピペラジン−1−カルボキサミド
− 4−(2−アミノ−6−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
− 1−(4−(2−アミノ−6−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−フェノキシエタノン
− 2−アミノ−4−N−ホモピペラジニル−6−フェニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン
− 1−(4−(2−アミノ−6−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−アミノ−6−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)(4−クロロフェニル)メタノン
− 2−(4−(2−アミノ−6−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−N−メチル−N−フェニルアセトアミド
− 4−(4−(2−フェノキシエチル)ピペラジン−1−イル)−6−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン
− (R)−tert−ブチル1−(2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イルカルバメート
− (R)−4−(3−アミノピロリジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン
− (R)−N−(1−(2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド
(R)−N−(1−(2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−4−クロロベンズアミド
− 2−アミノ−4−N−ピペラジニル−6−(4−フルオロフェニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン
− 1−(4−(2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−フェニルプロパン−1−オン
− 4−(4−(ベンジルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン
− (4−(2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)(シクロヘキシル)メタノン
− 4−(2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)(ピリジン−3−イル)メタノン
− 4−(2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N,N−ジイソプロピルピペラジン−1−カルボキサミド
− (1−(2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)(フェニル)メタノン
− 2−アミノ−4−N−ピペラジノ−チエノ[2,3−d]ピリミジン
− 1−(4−(2−アミノチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 2−(4−クロロフェノキシ)−1−(4−(6−(4−フルオロフェニル)−2−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン
− エチル4−(4−(2−(4−クロロフェノキシ)アセチル)ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキシレート
− エチル2−(4−(4−(2−(4−クロロフェノキシ)アセチル)ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アセテート
− 4−(4−(2−(4−クロロフェノキシ)アセチル)ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
− 4−(4−(2−(4−クロロフェノキシ)アセチル)ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−N−(2−メトキシエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
− 4−(4−(2−(4−クロロフェノキシ)アセチル)ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸
− 2−(4−(4−(2−(4−クロロフェノキシ)アセチル)ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アセトアミド
− 4−(2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−m−トリルピペラジン−1−カルボキサミド
− 4−(6−(4−フルオロフェニル)−2−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−m−トリルピペラジン−1−カルボキサミド
− エチル6−(4−フルオロフェニル)−4−(4−(m−トリルカルバモイル)ピペラジン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキシレート
− 6−(4−フルオロフェニル)−4−(4−(m−トリルカルバモイル)ピペラジン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
− 4−エトキシ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン
− 6−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリノチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン
− N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
− エチル4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキシレート
− 1−(4−(2−アミノ−6−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−アミノ−6−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−アミノ−6−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(m−トリルオキシ)エタノン
− 1−(4−(2−アミノ−6−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−ブロモフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−アミノ−6−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパン−1−オン
−1−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−アミノ−8−(3,4−ジメトキシフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−アミノ−8−(4−ブロモフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−アミノ−8−(4−クロロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−アミノ−8−(3−クロロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−アミノ−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−アミノ−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−アミノ−8−p−トリル−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
−1−(4−(2−アミノ−8−プロピル−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−アミノ−8−シクロプロピル−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−アミノ−8−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−アミノ−8−メチル−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−フェノキシエタノン
− 1−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン
− 1−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(チオフェン−2−イル)エタノン
− (4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)(4−クロロフェニル)メタノン
− 6−(4−(ベンジルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−2−アミン
− (4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)(ナフタレン−1−イル)メタノン
− 1−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン
− 8−(4−フルオロフェニル)−6−(4−(チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル)−9H−プリン−2−アミン
− 2−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン
− 2−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−1−モルホリノエタノン
− 2−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド
− 2−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−N−メチル−N−フェニルアセトアミド
− 6−(4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−2−アミン
− 8−(4−フルオロフェニル)−6−(4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)−9H−プリン−2−アミン
− 2−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)アセトアミド
− 2−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−N−(チアゾール−2−イル)アセトアミド
− 6−(4−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−2−アミン
− 8−(4−フルオロフェニル)−6−(4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−9H−プリン−2−アミン
− 6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−2−アミン
− 1−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)−N−m−トリル−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド
− 1−(4−(2−アミノ−8−チオキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−アミノ−8−(メチルチオ)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−アミノ−8−(プロピルチオ)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−アミノ−8−(ベンジルチオ)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−アミノ−8−(フェネチルチオ)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−アミノ−9−メチル−8−(メチルチオ)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−アミノ−8−(シクロペンチルチオ)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9−メチル−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 1−(4−(2−アミノ−9−ベンジル−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
− 2−アミノ−6−(ピペラジン−1−イル)−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン
− 1−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−3−フェニルプロパン−1−オン
− 4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
− 4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−フェニルピペラジン−1−カルボキサミド
− 4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−シクロヘキシルピペラジン−1−カルボキサミド
− 5−アミノ−7−[4−(N−4−フルオロフェニルカルボキサミド)ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
− 4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−ヘキシルピペラジン−1−カルボキサミド
− 4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−p−トリルピペラジン−1−カルボチオアミド
− 4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−メチル−N−p−トリルピペラジン−1−カルボキサミド
− p−トリル4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
からなる群から選択される式I、II、III又はIVのチアゾロ(5,4−d)ピリミジン、オキサゾロ(5,4−d)ピリミジン、チエノ[2,3−d]ピリミジン及びプリン誘導体にも関する。
−これらに限定されないが、紅斑性狼瘡、乾癬、血管炎、多発性筋炎、強皮症、多発性硬化症、強直性脊椎関節炎、関節リウマチ及びシェーグレン症候群;甲状腺炎などの自己免疫内分泌障害などの全身性自己免疫疾患と;
−これらに限定されないが、アジソン病、溶血性又は悪性貧血、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、特発性血小板減少性紫斑病、インスリン依存性真性糖尿病、若年性糖尿病、ブドウ膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肺炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、糸球体腎炎及び特発性不妊症などの臓器特異的自己免疫疾患の両方が含まれる。
本発明の化合物を説明する場合、別段の文脈による表示のない限り、使用する用語は以下の定義にしたがって解釈されるものとする。
− アルカノイル(例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルなど);
− シクロアルカノイル(例えば、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、1−アダマンタンカルボニルなど);
− シクロアルキル−アルカノイル(例えば、シクロヘキシルアセチル、シクロペンチルアセチルなど);
− アルケノイル(例えば、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイルなど);
− アルキルチオアルカノイル(例えば、メチルチオアセチル、エチルチオアセチルなど);
− アルカンスルホニル(例えば、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルなど);
− アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルなど);
− アルキルカルバモイル(例えば、メチルカルバモイルなど);
− (N−アルキル)−チオカルバモイル(例えば、(N−メチル)−チオカルバモイルなど);
− アルキルカルバミドイル(例えば、メチルカルバミドイルなど);及び
− アルコキサリル(例えば、メトキサリル、エトキサリル、プロポキサリルなど)
が含まれる;
アシル及びスルホニル基は、芳香族モノカルボン酸から由来することもでき、それらには、これらに限定されないが、以下のもの、即ち:
− アロイル(例えば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルなど);
− アラルカノイル(例えば、フェニルアセチルなど);
− アラルケノイル(例えば、シンナモイルなど);
− アリールオキシアルカノイル(例えば、フェノキシアセチルなど);
− アリールチオアルカノイル(例えば、フェニルチオアセチルなど);
− アリールアミノアルカノイル(例えば、N−フェニルグリシルなど);
− アリールスルホニル(例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、ナフタレンスルホニルなど);
− アリールオキシカルボニル(例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど);
− アラルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニルなど);
− アリールカルバモイル(例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなど;
− アリールグリオキシロイル(例えば、フェニルグリオキシロイルなど);
− アリールチオカルバモイル(例えば、フェニルチオカルバモイルなど);及び
− アリールカルバミドイル(例えば、フェニルカルバミドイルなど)
が含まれる。
− その複素環基が本明細書で定義する通りである複素環−カルボニル。好ましくは前記環に窒素、酸素及びイオウからなる群から選択される1個又は複数のヘテロ原子を有する芳香族又は非芳香族5〜7員複素環(例えば、チオフェノイル、フロイル、ピロールカルボニル、ニコチノイルなど);及び
− 複素環基が本明細書で定義する通りである複素環−アルカノイル。好ましくは前記環に窒素、酸素及びイオウからなる群から選択される1個又は複数のヘテロ原子を有する芳香族又は非芳香族5〜7員複素環(例えば、チオフェンアセチル、フリルアセチル、イミダゾリルプロピオニル、テトラゾリルアセチル、2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセチルなど)。
すべての反応において分析用グレードの溶媒を使用した。水分に敏感な反応はすべてオーブン乾燥した(135℃)ガラス製品中で実施した。1H及び13C NMRスペクトルでは内部標準として、1H NMRスペクトルについてはテトラメチルシランを用い、13C NMRスペクトルについてはDMSO−d6(39.5ppm)又はCDCl3(77.2ppm)を用いて、Bruker Advance300(1H NMR:300MHz、13C NMR:75MHz)で記録した。使用した略語は:s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項、br s=広幅シグナルである。結合定数はヘルツで表す。マススペクトルは、Thermo Finnigan、San Jose、CA、USAのFinnigan LCQ advantage Max(イオントラップ)質量分光光度計で求める。正確な質量測定は、標準的エレクトロスプレーオン化(ESI)インターフェースを備えた四重極飛行時間型質量分析計(Q−tof−2、Micromass、Manchester、UK)で実施する。試料をi−PrOH/H2O(1:1)中、3μl/分で注入した。融点はBarnstead IA9200装置で測定し、補正は加えていない。TLC用にはプレコートしたアルミニウムシート(Flukaシリカゲル/TLCカード、254nm)を使用した。カラムクロマトグラフィーはICNシリカゲル63−200、60Åで実施した。
ジエチル2−(4−フルオロベンズアミド)マロネートの合成
ピリジン(7.64ml、94.5mmol)及びジメチルホルムアミド(60ml)の中のジエチルアミノマロネート塩酸塩(5.0g、23.6mmol)の溶液に、p−フルオロベンゾイルクロリド(4.19ml、35.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をジクロロメタンに再溶解し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を除去した後、粗製残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 30:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(4.9g、70%)として得た。
ジエチル2−(2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド)マロネートの合成
ジクロロメタン(140ml)中の4−フルオロフェニル酢酸(4.5g、29.3mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(4.35g、32.2mmol)の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(6.65g、32.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を0℃に冷却し、ピリジン(4.5ml、29.3mmol)及びDMF(10ml)の中のジエチルアミノマロネート塩酸塩(6.2g、29.3mmol)の溶液を加えた。温度を周囲温度に上昇させた。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと5%NaHCO3溶液に分配させた。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を除去した後、粗製残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 50:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(8.5g、93%)として得た。
ジメチル2−(3−(4−フルオロフェニル)プロパンアミド)マロネートの合成
この化合物を、4−フルオロフェニルプロピオン酸を用いて例2の調製手順にしたがってジメチルアミノマロネートから合成した。粗製残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 50:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(53%)として得た。
ジメチル2−(3−(4−フルオロフェノキシ)プロパンアミド)マロネートの合成
この化合物を、3−(4−フルオロフェノキシ)プロピオン酸を用いて例2の調製手順にしたがって、ジメチルアミノマロネートから合成した。粗製残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 50:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(80%)として得た。
N−(2−アミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン−5−イル)−4−フルオロベンズアミドの合成
グアニジン塩酸塩(1.35g、14.1mmol)及びジエチル2−(4−フルオロベンズアミド)マロネート(例1、3.0g、10.1mmol)を、エタノール(50ml)中のナトリウム(0.46g、20.2mmol)の溶液に加えた。反応混合物を3時間還流させた。反応物を室温に冷却した。固体生成物をろ別し、エタノールで洗浄した。生成物を最少体積の水に溶解し、5M HClでpH4〜5に酸性化した。沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥して表題化合物を白色固体(1.41g、53%)として得た。
N−(2−アミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン−5−イル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミドの合成
この化合物を、例5の調製方法と同様の手順を用いて、例2から合成した(77%の収率)。
N−(4,6−ジヒドロキシ−2−メチルピリミジン−5−イル)−4−フルオロベンズアミドの合成
アセトアミジン塩酸塩(1.05g、11.1mmol)及びジメチル2−(4−フルオロベンズアミド)マロネート(1.0g、3.71mmol)を、エタノール(37ml)中のナトリウム(0.26g、11.1mmol)の溶液に加えた。反応混合物を3時間還流させた。次いで冷却した後、固体生成物を集め、エタノールで洗浄した。生成物を最少体積の水に溶解し、5M HClでpH4〜5に酸性化した。沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥して表題化合物を白色固体(0.77g、79%)として得た。
N−(4,6−ジヒドロキシ−2−メルカプトピリミジン−5−イル)−4−フルオロベンズアミドの合成
チオ尿素(0.72g、9.4mmol)及びジエチル2−(4−フルオロベンズアミド)マロネート(例1、2.0g、6.7mmol)を、エタノール(50ml)中のナトリウム(0.16g、6.7mmol)の溶液に加えた。反応混合物を3時間還流させ、次いで室温に冷却した。沈殿物をろ別し、エタノールで洗浄した。生成物を最少体積の水に溶解し、5M HClでpH4〜5に酸性化した。沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物を白色固体(0.78g、41%)として得た。
5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオールの合成
無水ピリジン(25ml)中のN−(2−アミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン−5−イル)−4−フルオロベンズアミド(例5、1.3g、4.92mmol)及び五硫化リン(2.19g、9.84mmol)の溶液を6時間還流させた。溶媒を真空下で蒸発させた。粗製残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 30:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を黄色固体(1.28g、93%)として得た。
2−(4−フルオロフェニル)−7−(メチルチオ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
DMSO(25ml)中の5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオール(1.2g、4.31mmol)及びトリエチルアミン(1.50ml、10.8mmol)の溶液に、ヨードメタン(0.54ml、8.62mmol)を加えた。反応混合物を、N2雰囲気下、25℃で12時間撹拌した。混合物を水に注加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 80:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を淡黄色固体(0.76g、60%)として得た。
2−(2−(4−フルオロフェノキシ)エチル)−7−(メチルチオ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
無水ピリジン(40ml)中のN−(2−アミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン−5−イル)−3−(4−フルオロフェノキシ)プロパンアミド(2.5g、8.11mmol)及び五硫化リン(3.60g、16.2mmol)の溶液を6時間還流させた。室温に冷却した後、沈殿物をろ別し、酢酸エチルで洗浄し乾燥した。粗製5−アミノ−2−(2−(4−フルオロフェノキシ)エチル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオール(2.0g、6.20mmol)をDMSO(30ml)に再溶解した。トリエチルアミン(0.85ml、6.12mmol)及びヨードメタン(0.31ml、4.90mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。混合物を水に注加し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物をシリカゲル(CH2Cl2/MeOH 100:1)を用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を淡黄色固体(0.45g、2段階にわたって15%)として得た。
2−(4−フルオロフェニル)−7−メチルスルホニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
ジクロロメタン(5ml)中の2−(4−フルオロフェニル)−7−メチルチオ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン(0.30g、1.03mmol)の溶液に、mCPBA(70%、0.44g、2.57mmol)を0℃で加えた。反応混合物を3時間撹拌し、それによって反応温度は0℃から室温に徐々に上昇した。反応混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 50:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(0.31g、93%)として得た。
2−(2−(4−フルオロフェノキシ)エチル)−7−メチルスルホニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、例21の合成手順にしたがって、例19から28%の収率で調製した。
2−(4−フルオロフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
ジオキサン(6ml)中の2−(4−フルオロフェニル)−7−メチルスルホニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン(0.40g、1.23mmol)及びトリエチルアミン(0.26ml、1.85mmol)の溶液に、ピペラジン(0.16g、1.85mmol)を加えた。反応混合物を60℃で5時間加熱した。冷却した後、揮発分を減圧下で除去した。粗製残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 15:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を淡黄色固体(0.27g、67%)として得た。
2−(4−フルオロベンジル)−7−(ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、例25の合成手順にしたがって、例22から50%の収率で調製した。
2−(4−フルオロフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、例25の合成手順にしたがって、例23から76%の収率で調製した。
7−(ベンジルチオ)−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
DMSO(1ml)中の5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオール(50mg、0.18mmol)及びトリエチルアミン(63μl、0.45mmol)の溶液に、臭化ベンジル(43μl、0.36mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下、25℃で3時間撹拌した。混合物を水に注加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカ(CH2Cl2/MeOH 100:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を淡黄色固体(40mg、60%)として得た。
2−(4−フルオロフェニル)−7−(2−メトキシエトキシ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
2−メトキシエタノール(1ml)中のNa(2.0mg、0.07mmol)の溶液に、2−(4−フルオロフェニル)−7−メチルチオ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン(40mg、0.14mmol)を加えた。反応混合物を80℃で20時間加熱した。冷却した後、混合物を1N HClで中和し、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物を酢酸エチル、ブラインで抽出し、Na2SO4で脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 100:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(35mg、80%)として得た。
7−エトキシ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、エタノールを用いて例29の合成手順にしたがって合成した。粗製残留物をシリカゲル(酢酸エチル/ヘプタン1:10)を用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(67%)として得た。
2−(4−フルオロフェニル)−N−7−(3−メトキシプロピル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5,7−ジアミンの合成
ジオキサン(1ml)中の2−(4−フルオロフェニル)−7−メチルスルホニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン(50mg、0.15mmol)及びトリエチルアミン(32μl、0.23mmol)の溶液に、3−メトキシプロピルアミン(21μl、0.20mmol)を加えた。反応混合物を60℃で5時間加熱した。冷却した後、揮発分を減圧下で除去した。粗製残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 70:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(32mg、62%)として得た。
2−(4−フルオロフェニル)−7−モルホリノ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、例32の合成手順にしたがって、モルホリンを用いて例21から合成した。粗製残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 50:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を淡黄色固体(77%)として得た。
2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−m−トリルピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、1−m−トリルピペラジンを用いて例32の調製手順にしたがって合成した。粗製残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 40:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(60%)として得た。
2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−(チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、1−(チアゾール−2−イル)ピペラジンを用いて例32の手順にしたがって合成した。粗製残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 50:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を白色固体(43%)として得た。
2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−ペンチルピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、1−ペンチルピペラジンを用い、例32の調製方法と同様の手順を用いて合成した。粗製残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 50:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(40%)として得た。
2−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−1−モルホリノエタノンの合成
この化合物を、1−モルホリノ−2−(ピペラジン−1−イル)エタノンを用い、例32の合成手順にしたがって合成した。粗製残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 60:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を淡黄色固体(48%)として得た。
7−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、1−ベンジルピペラジンを用いて例32の調製手順にしたがって合成した。粗製残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 60:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(81%)として得た。
ベンジル−4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートの合成
DMF(1ml)中の2−(4−フルオロフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン(50mg、0.15mmol)及びピリジン(18μl、0.23mmol)の溶液に、ベンジルクロロホーメート(24μl、0.17mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc、ブラインで抽出し、Na2SO4で脱水した。溶媒を除去した後、粗製残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 100:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(54mg、77%)として得た。
2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−(フェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
DMF(1ml)中の2−(4−フルオロフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン(50mg、0.15mmol)及びピリジン(18μl、0.23mmol)の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド(21μl、0.17mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で脱水した。溶媒を除去した後、粗製残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 80:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(32mg、45%)として得た。
4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−p−トリルピペラジン−1−カルボキサミドの合成
DMF(1ml)中の2−(4−フルオロフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン(50mg、0.15mmol)の溶液に、DMF(0.3ml)中のp−トリルイソシアネート(21μl、0.17mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で脱水した。真空下で溶媒を除去した後、粗製残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 100:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(31mg、44%)として得た。
4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−m−トリルピペラジン−1−カルボキサミドの合成
この化合物を、m−トリルイソシアネートを用いて、例42の合成手順にしたがって57%の収率で調製した。
4−(5−アミノ−2−(4−フルオロベンジル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−m−トリルピペラジン−1−カルボキサミドの合成
この化合物を、例42の合成手順にしたがって、例26から72%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
DMF(1ml)中の2−(4−フルオロフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン(40mg、0.12mmol)及びピリジン(15μl、0.18mmol)の溶液に、4−クロロフェノキシアセチルクロリド(27mg、0.13mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc、ブラインで抽出し、Na2SO4で脱水した。溶媒を除去した後、粗製残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 100:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(32mg、53%)として得た。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロベンジル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例45の合成手順にしたがって、例26から31%の収率で調製した。
2−(4−クロロフェノキシ)−1−(4−(2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタノンの合成
ジオキサン(1ml)中の7−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(30mg、0.11mmol)及びトリエチルアミン(22μl、0.16mmol)の溶液に、2−(4−クロロフェノキシ)−1−(ピペラジン−1−イル)エタノン(38mg、0.16mmol)を加えた。反応混合物を70℃で3時間加熱した。冷却した後、揮発分を減圧下で除去した。粗製残留物を、シリカゲル(CH2Cl2/MeOH 70:1)を用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(40mg、75%)として得た。
1−(4−(5−アミノ−2−(2−(4−フルオロフェノキシ)エチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例47の合成手順にしたがって、例24から72%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
ジオキサン(1ml)中の2−(4−フルオロフェネチル)−7−(メチルスルホニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン(50mg、0.14mmol)及びトリエチルアミン(30μl、0.21mmol)の溶液に、2−(4−クロロフェノキシ)−1−(ピペラジン−1−イル)エタノン(51mg、0.21mmol)を加えた。反応混合物を70℃で3時間加熱した。冷却した後、揮発分を減圧下で除去した。粗製残留物をシリカゲル(CH2Cl2/MeOH 70:1)を用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を淡黄色固体(64mg、85%)として得た。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノンの合成
DMF(2ml)中の2−(4−フルオロフェネチル)−7−(メチルスルホニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン(40mg、0.11mmol)及び4−メトキシフェノキシ酢酸(30mg、0.17mmol)の溶液に、TBTU(N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムテトラフルオロボレート、54mg、0.17mmol)を加え、続いてDIPEA(29μl、0.17mmolを加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、粗製残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 40:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(40mg、69%)として得た。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、4−フルオロフェノキシ酢酸を用いて、例50の合成手順にしたがって例27から56%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−ブロモフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、4−ブロモフェノキシ酢酸を用いて、例50の合成手順にしたがって例27から47%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(m−トリルオキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、3−メチルフェノキシ酢酸を用いて、例27から44%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、2,4−ジクロロフェノキシ酢酸を用いて、例27から43%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェノキシ)プロパン−1−オンの合成
この化合物を、3−(4−フルオロフェノキシ)プロピオン酸を用いて、例50の合成手順にしたがって例27から43%の収率で調製した。
2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オンの合成
ジクロロメタン(3ml)中の2−(4−フルオロフェニル)−7−(メチルチオ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン(0.15g、0.51mmol)の溶液に、mCPBA(70%、0.32g、1.29mmol)を0℃で加えた。反応温度を0℃から室温に徐々に上昇させ、反応物をさらに3時間撹拌した。反応混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をシリカゲル(CH2Cl2/MeOH 50:1)を用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(0.10g、75%)として得た。
7−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
POCl3中の2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン(0.40g、1.23mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.13ml、0.77mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下、90℃で3.5時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水に注加し、水相をジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機層を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc 10:1)を用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(42.8mg、40%)として得た。
tert−ブチル4−(2−(4−クロロフェノキシ)アセチル)ピペラジン−1−カルボキシレートの合成
ジクロロメタン(8ml)中のtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.30g、0.16mmol)及びトリエチルアミン(0.34ml、2.42mmol)の溶液に、p−クロロフェノキシアセチルクロリド(0.36mg、1.77mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を除去した後、粗製残留物を、シリカゲル(CH2Cl2/MeOH 80:1)を用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(0.57g、100%)として得た。
エチル4−(m−トリルカルバモイル)ピペラジン−1−カルボキシレートの合成
ジクロロメタン(30ml)中のエチルピペラジン−1−カルボキシレート(1.0g、6.32mmol)の溶液に、m−トリルイソシアネート(0.90mg、6.95mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を除去した後、残留物を、シリカゲル(CH2Cl2/MeOH 50:1)を用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(1.6g、87%)として得た。
2−(4−クロロフェノキシ)−1−(ピペラジン−1−イル)エタノンの合成
ジクロロメタン(8ml)中のtert−ブチル4−(2−(4−クロロフェノキシ)アセチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(例58、0.58g、0.16mmol)の懸濁液を、固体が完全に溶解するまで、TFAを室温で滴下して処理した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。乾燥するまで揮発分を蒸発させ、水で希釈し、固体をろ取した。固体を水で洗浄し、乾燥して表題化合物を白色固体(0.30g、72%)として得た。
N−m−トリルピペラジン−1−カルボキサミドの合成
ジクロロメタン(25ml)中のエチル4−(m−トリルカルバモイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(例59、1.5g、5.15mmol)の懸濁液を、ヨードトリメチルシラン(1.6ml、11.3mmol)を室温で滴下して処理した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。乾燥するまで揮発分を蒸発させ、メタノールで希釈し、固体をろ別した。固体をメタノール及びジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物を黄色固体(1.1g、100%)として得た。
2−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−7−メチルチオ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
DMSO(7ml)中の2−(4−フルオロベンジル)−7−(メチルチオ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン(0.4g、1.31mmol)及び2N NaOH(0.65ml、1.31mmol)の溶液に、ヨードメタン(81μl、1.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水に注加し、酢酸エチル、ブラインで抽出し、Na2SO4で脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を、シリカゲル(ヘキサン/EtOAc 5:1)を用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(0.29g、69%)として得た。
2−(1−(4−フルオロフェニル)−2−フェニルエチル)−7−(メチルチオ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、臭化ベンジルを用いて例62の調製手順にしたがって合成した。粗製残留物を、シリカゲル(ヘキサン/EtOAc 5:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(67%)として得た。
2−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−7−(メチルスルホニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、例62から、例21の調製手順にしたがって合成した。粗製残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 100:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(77%)として得た。
2−(1−(4−フルオロフェニル)−2−フェニルエチル)−7−(メチルスルホニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、例21の調製手順にしたがって例63から合成した。粗製残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 100:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(85%)として得た。
1−(4−(5−アミノ−2−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
ジオキサン(1ml)中の2−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−7−(メチルスルホニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン(50mg、0.14mmol)及びトリエチルアミン(30μl、0.21mmol)の溶液に、2−(4−クロロフェノキシ)−1−(ピペラジン−1−イル)エタノン(51mg、0.21mmol)を加えた。反応混合物を70℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、揮発分を減圧下で除去した。粗製残留物を、シリカゲル(CH2Cl2/MeOH 70:1)を用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(50mg、67%)として得た。
1−(4−(5−アミノ−2−(1−(4−フルオロフェニル)−2−フェニルエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例65から、例66の調製手順にしたがって合成した。粗製残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 70:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(60mg、83%)として得た。
4−(5−アミノ−2−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−m−トリルピペラジン−1−カルボキサミドの合成
この化合物を、N−m−トリルピペラジン−1−カルボキサミドを用いて、例66の調製手順にしたがって合成した。粗製残留物を、シリカゲル(CH2Cl2/MeOH 50:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(76%)として得た。
2−(4−フルオロフェニル)−5,7−ビス(メチルチオ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
DMSO(3ml)中の2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5,7−ジチオール(0.20g、0.68mmol)及びトリエチルアミン(0.33ml、2.37mmol)の溶液に、ヨードメタン(0.13ml、2.03mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下、25℃で12時間撹拌した。混合物を水に注加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物を、シリカ(EtOAc/Hex 1:40)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を淡黄色固体(0.19g、87%)として得た。
5,7−ビス(ブチルチオ)−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、臭化n−ブチルを用いて、例69の調製手順にしたがって合成した。粗製残留物を、シリカ(EtOAc/Hex 1:100)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(53%)として得た。
5,7−ビス(ベンジルチオ)−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、臭化ベンジルを用いて例69の調製手順にしたがって合成した。粗製残留物を、シリカ(EtOAc/Hex 1:100)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(97%)として得た。
7−エトキシ−2−(4−フルオロフェニル)−5−(メチルチオ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
エタノール(1ml)中のNa(2.0mg、0.08mmol)の溶液に、2−(4−フルオロフェニル)−5,7−ビス(メチルチオ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(50mg、0.15mmol)を加えた。反応混合物を80℃で3時間加熱した。冷却した後、混合物を1N HClで中和し、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物を酢酸エチルに再溶解し、ブラインで抽出し、Na2SO4で脱水した。真空下で溶媒を除去した後、残留物を、シリカ(EtOAc/Hex 1:50)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(30mg、60%)として得た。
7−エトキシ−2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルスルホニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、例21の調製手順にしたがって合成した。粗製残留物を、シリカ(EtOAc/Hex 1:30)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(61%)として得た。
ジエチル2−(アシルアミノ)マロネート類似体の合成
基本手順
ピリジン(50ml)中のジエチル2−アミノマロネート塩酸塩(4.23g、20mmol)の溶液に、酸クロリド(20mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を集め、水で洗浄し、P2O5で脱水して表題化合物を得た。
(例74)
ジエチル2−(シクロプロパンカルボキシアミド)マロネートの合成
この化合物を、シクロプロパンカルボニルクロリドを用いて91%の収率で合成した。
2−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−5−(アシルアミノ)ピリミジン類似体の合成
基本手順
ナトリウム(0.58g、25mmol)を無水エタノール(50ml)に加えた。ナトリウムが完全に溶解したら、ジエチル2−(アシルアミノ)マロネート(2.43g、10mmol)及びグアニジン塩酸塩(1.20g、12.5mmol)を加えた。得られた混合物を還流下で1.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物をろ取し、エタノールで洗浄した。次いで沈殿物を少量の水に溶解し、酢酸でpH=3〜4に中和した。沈殿物を集め、水で洗浄し、P2O5で脱水して表題化合物を得た。
(例77)
2−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−5−(シクロプロパンアミド)ピリミジンの合成
この化合物を、ジエチル2−(シクロプロパンカルボキシアミド)マロネートから91%の収率で合成した。
2−アミノ−5−アシルアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン類似体の合成
基本手順
1N NaOH(25ml)中の2,5−ジアミノピリミジン−4,6−ジオール(1.78g、10mmol)の氷***液に、適切な酸クロリド(10mmol)をゆっくり加えた。得られた混合物を撹拌し、1時間かけて室温に加温した。反応混合物をHClでpH5に中和した。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、P2O5で脱水して表題化合物を得た。
(例80)
2−アミノ−5−シクロヘキサンカルボキシアミド−4,6−ジヒドロキシピリミジンの合成
この化合物を、シクロヘキサンカルボニルクロリドから87%の収率で合成した。
エチル2−アミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン−5−イルカルバメートの合成
この化合物を、エチルクロロホーメートから合成して89%の収率で表題化合物を得た。
2−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−5−(アシルアミノ)ピリミジン類似体の合成
基本手順
SOCl2(5ml)中の1−フェニルシクロプロパンカルボン酸(973mg、6.0mmol)の懸濁液を還流下で1時間加熱した。減圧下で濃縮した後、残留物をジオキサン(5ml)に再溶解し、1N NaOH(20ml)中の2,5−ジアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン(893mg、5.0mmol)の0℃での撹拌溶液に加えた。混合物を撹拌し、1時間かけて室温に加温した。1N塩酸塩でpH=5に中和した後、沈殿物をろ別し、水で洗浄し、P2O5で脱水して表題化合物を得た。
(例87)
2−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−5−(1−フェニルシクロプロパンカルボキシアミド)ピリミジンの合成
この化合物を、1−フェニルシクロプロパンカルボン酸を用いて合成して87%の収率で表題化合物を得た。
2−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−5−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボキシアミド)ピリミジンの合成
この化合物を、1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸から合成して84%の収率で表題化合物を得た。
5−アミノ−2−置換−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオール類似体の合成
基本手順
ピリジン(15ml)中の適切な2−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−5−(アシルアミノ)ピリミジン類似体(630mg、3mmol)及びP2S5(1.33g、6mmol)の懸濁液を還流下で6時間加熱した。減圧下で濃縮した後、残留物を20mlの水に懸濁させた。炭酸ナトリウム(1.27g、9mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物をろ取し、水で洗浄して粗製表題化合物(450mg、67%)を得た。これをさらに精製することなく使用した。
(例89)
5−アミノ−2−シクロプロピルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオールの合成
この化合物を、2−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−5−(アシルアミノ)ピリミジンから67%の収率で合成した。
5−アミノ−2−(2−フェニルエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオールの合成
この化合物を、2−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−5−(3−フェニルプロパンアミド)ピリミジン(550mg、2.0mmol)から合成して表題化合物(530mg、92%)を得た。
5−アミノ−2−(3−ピリジニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオールの合成
この化合物を、2−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−5−(3−ニコチンアミド)ピリミジン(494mg、2.0mmol)から合成して表題化合物(260mg、50%)を得た。
5−アミノ−2−(シクロヘキシル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオールの合成
この化合物を、2−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−5−シクロヘキサンカルボキシアミドピリミジン(504mg、2.0mmol)から合成して表題化合物(400mg、75%)を得た。
5−アミノ−2−(4−クロロベンジル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオールの合成
この化合物を、2−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−5−(4−クロロフェニルアセトアミド)ピリミジン(589mg、2.0mmol)から合成して表題化合物(500mg、81%)を得た。
5−アミノ−2−(4−クロロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオールの合成
この化合物を、2−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−5(4−クロロベンズアミド)ピリミジン(560mg、2.0mmol)から合成して表題化合物(450mg、76%)を得た。
5−アミノ−2−(3−メトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオールの合成
この化合物を、2−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−5(4−メトキシベンズアミド)ピリミジン(1.10g、4.0mmol)から合成して表題化合物(1.0g、86%)を得た。
5−アミノ−2−(3,4−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオールの合成
この化合物を、2−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−5−(3,4−ジクロロベンズアミド)ピリミジン(1.26g、4.0mmol)から合成して表題化合物(1.1g、83%)を得た。
5−アミノ−2−(1−フェニルシクロプロピル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオールの合成
この化合物を、2−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−5−(1−フェニルシクロプロパンカルボキシアミド)ピリミジン(1.15g、4.0mmol)から合成して表題化合物(1.1g、92%)を得た。
5−アミノ−2−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオールの合成
この化合物を、2−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−5−(1−フェニルシクロプロパンカルボキシアミド)ピリミジン(1.28g、4.0mmol)から合成して表題化合物(1.1g、82%)を得た。
5−アミノ−2−置換−7−メチルチオ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン類似体の合成
基本手順
1N NaOH(10ml)中の適切な5−アミノ−2−置換−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオール(340mg、1.5mmol)の懸濁液にMeI(112μl、1.8mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(1/50の比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。
(例99)
5−アミノ−2−シクロプロピル−7−メチルチオ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−シクロプロピル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオールから92%の収率で合成した。
5−アミノ−2−(2−フェニルエチル)−7−メチルチオチアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−(2−フェニルエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオール(288mg、1.0mmol)から合成して純粋な表題化合物(190mg、63%)を得た。
5−アミノ−2−シクロヘキシル−7−メチルチオチアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−シクロヘキシルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオール(133mg、0.5mmol)から合成して純粋な表題化合物(80mg、57%)を得た。
5−アミノ−2−(3−ピリジニル)−7−メチルチオチアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−(3−ピリジニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオール(261mg、1.0mmol)から合成して純粋な表題化合物(150mg、54%)を得た。
5−アミノ−2−(4−クロロベンジル)−7−メチルチオチアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−(4−クロロベンジル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオール(308mg、1.0mmol)から合成して純粋な表題化合物(100mg、31%)を得た。
5−アミノ−2−(3−メトキシフェニル)−7−メチルチオチアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−(3−メトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオール(290mg、1.0mmol)から合成して純粋な表題化合物(250mg、82%)を得た。
5−アミノ−2−(4−クロロフェニル)−7−(メチルチオ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−(4−クロロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオール(443mg、1.5mmol)から合成して純粋な表題化合物(380mg、82%)を得た。
5−アミノ−2−シクロプロピル−7−メチルスルホニルチオ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
ジクロロメタン(5ml)中の5−アミノ−2−シクロプロピル−7−メチルチオチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(120mg、0.5mmol)の氷冷懸濁液にmCPBA(1250mg、1.0mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を真空下で蒸発させ、移動相がアセトンとジクロロメタンの混合物(1/30の比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(81mg、60%)を得た。
5−アミノ−2−シクロプロピル−7−メトキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
ジオキサン(10ml)及びメタノール(5ml)の中の5−アミノ−2−シクロプロピル−7−(メチルスルホニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(54mg、0.2mmol)とK2CO3(69mg、0.5mmol)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(1/60の比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(40mg、90%)を得た。
5−アミノ−2−シクロプロピル−7−N−ピペラジノ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
ジオキサン(5ml)中の5−アミノ−2−シクロプロピル−7−(メチルスルホニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(54mg、0.2mmol)の溶液に、ピペラジン(86mg、1.0mmol)を加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(1/5の比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(50mg、91%)を得た。
5−アミノ−2−置換−7−(N−ピペラジノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン類似体の合成
基本手順
1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(HMDS、5ml)及びピリジン(20ml)の中の5−アミノ−2置換チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオール類似体(4.0mmol)とピペラジン(1.72g、20mmol)の混合物を還流下で12時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(1/5の比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。
(例109)
5−アミノ−2−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(N−ピペラジノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−(3,4−クロロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオールから51%の収率で合成した。
5−アミノ−2−(1−フェニルシクロプロピル)−7−(N−ピペラジノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−(1−フェニルシクロプロピル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオール(600mg、2.0mmol)から合成して純粋な表題化合物(450mg、64%)を得た。
5−アミノ−2−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)−7−(N−ピペラジノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−(1−フェニルシクロプロピル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオール(1.34g、4.0mmol)から合成して純粋な表題化合物(1.1g、71%)を得た。
5−アミノ−2−メチルチオ−7−オキソ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
ピリジン(20ml)中のエチル2−アミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン−5−イルカルバメート(0.43g、2.0mmol)及びP2S5(1.33g、6mmol)の懸濁液を還流下で6時間加熱した。減圧下で濃縮した後、残留物を水(20ml)に懸濁させた。炭酸ナトリウム(1.27g、9mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をpH=5〜6に中和し、沈殿物をろ別し、水で洗浄した。粗生成物を1N NaOH(20ml)に溶解し、MeI(120μl、2.0mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(1/50の比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(210mg、49%)を得た。
5−アミノ−7−N−ピペラジノ−2−メチルチオ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
DMF(5ml)中の5−アミノ−7−オキソ−2−チオメチル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(107mg、0.5mmol)の懸濁液に、ピペラジン(215mg、2.5mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP、290mg、0.66mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、120μl、0.79mmol)をそれぞれ加えた。得られた反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(1/8の比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(130mg、82%)を得た。
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−置換チアゾロ[5,4−d]ピリミジン類似体の合成
基本手順
ジオキサン(10ml)中の5−アミノ−2−置換−7−N−ピペラジノ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン類似体(260mg、1.0mmol)の溶液に、DIPEA(330μl、2.0mmol)及び4−クロロフェノキシアセチルクロリド(246mg、1.2mmol)をそれぞれ加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(1/40の比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した:
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(1−フェニルシクロプロピル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−(1−フェニルシクロプロピル)−7−(N−ピペラジノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(35mg、0.1mmol)から合成して純粋な表題化合物(49mg、92%)を得た。
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルチオ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−7−(N−ピペラジノ)−2−メチルチオ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(113mg、0.36mmol)から合成して純粋な表題化合物(120mg、75%)を得た。
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(N−ピペラジノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(190mg、0.5mmol)から合成して純粋な表題化合物(150mg、55%)を得た。
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)−7−(N−ピペラジノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(39mg、0.1mmol)から合成して純粋な表題化合物(50mg、89%)を得た。
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−置換−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン類似体の合成
基本手順
ジクロロメタン(10ml)中の5−アミノ−7−メチルチオ−2−置換−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン類似体(76mg、0.25mmol)の溶液に、mCPBA(250mg、1.0mmol)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、ジオキサン(10ml)中のピペラジン(215mg、2.5mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を真空下で蒸発させ、残留物をジオキサン(5ml)に溶解した。次いで、ジオキサン(2ml)中の4−クロロフェノキシアセチルクロリドの溶液を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(1/50の比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。
以下の化合物をこの手順にしたがって作製した:
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(2−フェニルエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−7−メチルチオ−2−(2−フェニルエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンから71%の収率で作製した。
5−アミノ−2−シクロプロピル−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−シクロプロピル−7−N−ピペラジノ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(15mg、0.05mmol)から作製して純粋な表題化合物(20mg、83%)を得た。
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−シクロヘキシルチアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−シクロヘキシル−7−メチルチオチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(56mg、0.2mmol)から作製して純粋な表題化合物(60mg、62%)を得た。
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン及び5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(N−オキソピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
これらの化合物を、5−アミノ−7−(メチルチオ)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(69mg、0.25mmol)から調製して例121a及び121bを得た。
(例121a)
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(50mg、41%)
MS m/z(%):482([M+H]+、100)
及び
(例121b)
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(N−オキソピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(20mg、17%)。
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(4−クロロフェニルメチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−(4−クロロフェニルメチル)−7−メチルチオチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(100mg、0.31mmol)から作製して純粋な表題化合物(140mg、85%)を得た。
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(4−クロロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−(4−クロロフェニル)−7−メチルチオチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(154mg、0.5mmol)から作製して純粋な表題化合物(190mg、74%)を得た。
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(3−メトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−(3−メトキシフェニル)−7−メチルチオチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(152mg、0.5mmol)から作製して純粋な表題化合物(120mg、47%)を得た。
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(1−(4−クロロフェニル)エチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
DMF(2ml)中の5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(4−クロロフェニルメチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(53mg、0.1mmol)の懸濁液に1N NaOH(150μl、0.15mmol)及びMeI(7μl、0.11mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(1/80の比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(40mg、74%)を得た。
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルスルフィニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
ジクロロメタン(5ml)中の5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルチオ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(90mg、0.2mmol)の氷冷懸濁液にmCPBA(125mg、0.5mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(1/80の比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(65mg、70%)を得た。
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(4−フルオロフェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
ジオキサン(5ml)中の5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルスルフィニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(47mg、0.1mmol)と4−フルオロアニリン(95μl、1mmol)の混合物を還流下で12時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(1/80の比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(45mg、88%)を得た。
5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−(2−アリールオキシアセチル)−ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン類似体の合成
基本手順
DMF(2ml)中の5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−7−ピペラジン−1−イル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(50mg、0.15mmol)及び2−アリールオキシ酢酸誘導体(0.23mmol)の溶液に、TBTU(0.23mmol)を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.23mmol、37μL)を加えた。反応物を室温で24時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中1%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。これは、以下に示すようなそのマススペクトルによって特徴づけられた。
(例128)
5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−[2−(4−ブロモフェノキシ)アセチル]−ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を2−(4−ブロモフェノキシ)酢酸から得た(43mg)。
5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−[2−(3−ニトロフェノキシ)アセチル]−ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を2−(3−ニトロフェノキシ)酢酸から得た(49mg)。
5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−(2−フェノキシアセチル)−ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
DMF(2ml)中の5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−7−ピペラジン−1−イル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(50mg、0.15mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.33mmol、55μL)を加え、続いてフェノキシアセチルクロリド(0.17mmol)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中0.5%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(30mg)を得た。これは、そのマススペクトルによって特徴づけられた。
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[2−(3−ニトロフェノキシ)アセチル]ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
DMF(2ml)中の5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−ピペラジン−1−イル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(50mg、0.14mmol)及び3−ニトロフェノキシ酢酸(0.23mmol)の溶液に、TBTU(0.21mmol)を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.21mmol、35μL)を加えた。反応物を室温で24時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中0.5%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(41mg)を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[2−(4−クロロフェニル)アセチル]ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
DMF(2ml)中の5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−ピペラジン−1−イル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(50mg、0.14mmol)及び4−クロロフェニル酢酸(0.21mmol)の溶液に、TBTU(0.21mmol)を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.21mmol、35μL)を加えた。反応物を室温で24時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中1%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(44mg)を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−m−トリルカルバモイルピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
ジクロロメタン(4ml)中の5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−ピペラジン−1−イル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(50mg、0.14mmol)の溶液に、3−メチルフェニルイソシアネート(0.15mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中2%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(28mg)を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた:
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[2−フェノキシアセチル]ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
ジクロロメタン(4ml)中の5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−ピペラジン−1−イル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(50mg、0.14mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.33mmol、55μL)を加え、続いてフェノキシアセチルクロリド(0.17mmol)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中2%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(34mg)を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−[4−(4−クロロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
ジクロロメタン(4ml)中の5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−ピペラジン−1−イル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(50mg、0.14mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.33mmol、55μL)及び4−クロロベンゾイルクロリド(0.15mmol)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中1%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(31mg)を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−[4−(3−フェニルプロピオニル)ピペラジン−1−イル]−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
ジクロロメタン(4ml)中の5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−ピペラジン−1−イル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(80mg、0.22mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.49mmol、81μL)及び3−フェニルプロピオニルクロリド(0.25mmol)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中1%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(43mg)を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−[4−フェニルメタンスルホニルピペラジン−1−イル]−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
1,4−ジオキサン(4ml)中の5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−ピペラジン−1−イル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(80mg、0.22mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.49mmol、81μL)及びフェニルメタンスルホニルクロリド(0.25mmol)を加えた。反応物を90℃で16時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中1%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(13mg)を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[2−(4−クロロフェノキシ)アセチル]ホモピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
ジクロロメタン(4ml)中の5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−メタンスルホニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(50mg、0.14mmol)の溶液に、ホモピペラジン(1.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を抽出し、有機相をMgSO4で脱水し、次いで溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.28mmol、47μL)を加え、続いて4−クロロフェノキシアセチルクロリド(0.14mmol)を加えた。反応物を室温で24時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中1%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(38mg)を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[アルキル(アリール)メチルフェニルカルバモイル)メチル]ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン類似体の合成
基本手順
ジクロロメタン(5ml)中の5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−メタンスルホニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(100mg、0.28mmol)の溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.59mmol、98μL)及びピペラジン誘導体(0.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中1%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。これは、以下に示すようなそのマススペクトルによって特徴づけられた。
(例139)
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[(メチルフェニルカルバモイル)−メチル]ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物をN−メチル−N−フェニル−2−ピペラジン−1−イル−アセトアミドから得た(62mg)。
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−チアゾール−2−イル−ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を4−チアゾール−2−イル−ピペラジンから得た(65mg)。
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−(フェネチルカルバモイル−メチル)ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を4−(フェネチルカルバモイル−メチル)ピペラジンから得た(84mg)。
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−((3−(R)−tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
ジクロロメタン(10ml)中の5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−メタンスルホニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(150mg、0.42mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.94mmol、155μL)及び3−(R)−tert−(ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン(0.47mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、有機相を集め、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中1%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(168mg)を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(3−(R)−アシルアミノピロリジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン類似体の合成
基本手順
ジクロロメタン(3ml)中の5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−((3−(R)−tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(70mg、0.15mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(3ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメタン(3ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(1.5mmol、252μL)及び塩化アシル(0.17mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中1.5%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。これは、以下に示すようなそのマススペクトルによって特徴づけられた。
(例143)
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(3−(R)−[2−(4−クロロフェノキシ)−アセチルアミノ]ピロリジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を4−クロロフェノキシアセチルクロリドから得た(43mg)。
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(3−(R)−(4−クロロベンゾイルアミノ)−ピロリジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を4−クロロベンゾイルクロリドから得た(44mg)。
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−3−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
1,4−ジオキサン(5ml)中の5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−メタンスルホニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(50mg、0.14mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.42mmol)及びベンジル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートハイドロジェンクロリド(0.15mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中1%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(59mg)を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−(S)−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
ジクロロメタン(10ml)中の5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−メタンスルホニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(150mg、0.42mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(3.0mmol、492μL)及びtert−ブチル3−(S)−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(2.1mmol)を加えた。反応混合物を40時間還流させ、次いで混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中1%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(81mg)を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(1−(4−クロロフェノキシアセチル)ピロリジン−3−(S)−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
ジクロロメタン(1ml)中の5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−3−(S)−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(70mg、0.15mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメタン(3ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(1.5mmol、252μL)及び4−クロロフェノキシアセチルクロリド(0.17mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中1.5%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(37mg)を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−ベンゾイルピペリジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
アセトニトリル(5ml)中の5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−メタンスルホニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(50mg、0.14mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.45mmol、74μL)及び4−ベンゾイルピペリジンハイドロジェンクロリド(0.15mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中1%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(59mg)を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−(2−フェノキシエチル)ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
DMF(5ml)中の5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−6H−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−オン(133mg、0.46mmol)の溶液に、DBU(0.69mmol)、BOP(0.59mmol)及び1−(2−フェノキシエチル)ピペラジン(1.37mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中2%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(56mg)を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
5−アミノ−2−[1−(4−フルオロフェニル)プロピル]−7−(4−[2−(4−クロロフェノキシ)アセチル]ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
DMSO(1.5ml)中の5−アミノ−2−(4−フルオロベンジル)−7−メチルスルファニルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(100mg、0.33mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(2N、171μL)及びヨウ化エチル(0.34mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで混合物を酢酸エチル及びブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発させて濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン(3ml)に溶解し、0℃に冷却し、m−クロロペルオキシ安息香酸(0.81mmol)を加えた。反応混合物を室温で7時間撹拌した。混合物をまず飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、次いでブラインで抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで脱水した。真空下で溶媒を蒸発させた後、残留物をジクロロメタン(3ml)に再度溶解し、ピペラジン(3.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで混合物をブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発させた。粗製残留物を、ジイソプロピルエチルアミン(0.72mmol、119μL)の存在下、室温で16時間4−クロロフェノキシアセチルクロリド(0.35mmol)と反応させた。真空下で溶媒を除去した後、粗製混合物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中1.5%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(30mg)を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
5−アミノ−2−[シクロペンチル−(4−フルオロフェニル)メチル]−7−(4−[2−(4−クロロフェノキシ)アセチル]ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
DMSO(1.5ml)中の5−アミノ−2−(4−フルオロベンジル)−7−メチルスルファニルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(100mg、0.33mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(2N、171μL)及びシクロペンチルアイオダイド(0.34mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで混合物を酢酸エチル及びブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発させて濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン(3ml)に溶解し、0℃に冷却し、m−クロロペルオキシ安息香酸(0.81mmol)を加えた。反応混合物を室温で7時間撹拌した。混合物をまず飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、次いでブラインで抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで脱水した。真空下で溶媒を蒸発させた後、残留物をジクロロメタン(3ml)に再溶解し、ピペラジン(3.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで混合物をブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発させた。粗製残留物を、ジイソプロピルエチルアミン(0.72mmol、119μL)の存在下、室温で16時間4−クロロフェノキシアセチルクロリド(0.35mmol)と反応させた。真空下で溶媒を除去した後、粗製混合物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中1.5%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(47mg)を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
N−(2−アミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン−5−イル)−3−チオフェン−2−イル−プロピオンアミドの合成
水酸化ナトリウム(17.8mmol)溶液(25mlのH2O)中の2,5−ジアミノピリミジン−4,6−ジオールハイドロジェンクロリド(1.04g、5.8mmol)の溶液に、3−チオフェン−2−イルプロピオニルクロリド(6.4mmol)を加えた。後者を、塩化チオニル(500μL)中で3−チオフェン−2−イルプロピオン酸(6.4mmol)を1時間還流させ、次いで過剰の塩化チオニルを真空下で蒸発させて除去して調製した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。懸濁液のpHを約6に調節し、固体をろ別した。表題化合物(1.25g)はそのマススペクトルによって特徴づけられた。
5−アミン−7−ピペラジン−1−イル−2−(2−チオフェン−2−イル−エチル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
o−キシレン(25ml)中のN−(2−アミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン−5−イル)−3−チオフェン−2−イル−プロピオンアミド(例153、1g、3.6mmol)の懸濁液に五硫化リン(5.3mmol、P4S10)を加えた。反応混合物を、すべての出発原料が消費されるまで(TLCモニタリングにより)還流させ、次いで混合物を室温に冷却した。反応物を、炭酸カリウム(32mmol)を加えてクエンチし、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。沈殿物をろ別し、固体を水で十分に洗浄し、続いて乾燥させた。次いで、固体をピリジン(20ml)に溶解し、ピペラジン(17.8mmol)、硫酸アンモニウム(36mg)、p−トルエンスルホン酸(36mg)及び1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(3.6ml)を加えた。反応混合物を24時間還流させ、次いで溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中5%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(656mg)を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
5−アミノ−2−(2−チオフェン−2−イルエチル)−7−(4−アシルピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
基本手順
ジクロロメタン(3ml)中の5−アミン−7−ピペラジン−1−イル−2−(2−チオフェン−2−イル−エチル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(例154、50mg、0.14mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(35mmol)及び塩化アシル(0.17mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中1%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。これは、以下に示すようなそのマススペクトルによって特徴づけられた。
(例154)
5−アミノ−2−(2−チオフェン−2−イルエチル)−7−(4−[2−(4−クロロ−フェノキシ)アセチル]ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を4−クロロフェノキシアセチルクロリドから得た(31mg)。
5−アミノ−2−(2−チオフェン−2−イルエチル)−7−(4−[2−(4−クロロ−フェニル)アセチル]ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を4−クロロフェニル酢酸クロリドから得た(23mg)。
5−アミノ−2−(2−チオフェン−2−イルエチル)−7−(4−(4−クロロ−ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を4−クロロベンゾイルクロリドから得た(29mg)。
5−アミノ−2−(2−チオフェン−2−イルエチル)−7−(4−m−トリルカルバモイルピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
ジクロロメタン(3ml)中の5−アミン−7−ピペラジン−1−イル−2−(2−チオフェン−2−イル−エチル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(50mg、0.14mmol)の溶液に、3−メチルフェニルイソシアネート(0.17mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中0.5%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(33mg)を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
N−(4,6−ジヒドロキシピリミジン−5−イル)−4−フルオロベンズアミドの合成
酢酸ホルムアミジン(0.46g、4.46mmol)及びジメチル2−(4−フルオロベンズアミド)マロネート(1.0g、3.71mmol)を、エタノール(37ml)中のナトリウム(0.17g、7.43mmol)の溶液に加えた。反応混合物を3時間還流させた。冷却した後、沈殿物をろ別し、エタノールで洗浄した。生成物を最少体積の水に溶解し、5M HClでpH4〜5に酸性化した。沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥して表題化合物を白色固体(0.60g、64%)として得た。
N−(4,6−ジヒドロキシ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミドの合成
この化合物を、例9の合成手順にしたがって、例2から29%の収率で調製した。
7−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
POCl3(6ml)中のN−(4,6−ジヒドロキシピリミジン−5−イル)−4−フルオロベンズアミド(0.30g、1.20mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.42ml、2.41mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下、90℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、揮発分を乾燥するまで蒸発させた。残留物を水で希釈し、水相をジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機層を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル(CH2Cl2/MeOH 100:1)を用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(0.13g、30%)として得た。
2−(4−クロロフェノキシ)−1−(4−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタノンの合成
この化合物を、例47の合成手順にしたがって、例161から60%の収率で調製した。
2−(4−クロロフェノキシ)−1−(4−(2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタノンの合成
この化合物を、例47の合成手順にしたがって、例162から93%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例47の合成手順にしたがって、例163から55%の収率で調製した。
2−(4−クロロフェノキシ)−1−(4−(2−(4−フルオロベンジル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタノンの合成
この化合物を、例47の合成手順にしたがって、例164から58%の収率で調製した。
2−(4−クロロフェノキシ)−1−(4−(2−(4−フルオロベンジル)−5−メチルオキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタノンの合成
この化合物を、例47の合成手順にしたがって、例165から68%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例47の合成手順にしたがって、例166から34%の収率で調製した。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミンの合成
1,2−ジクロロエタン/t−BuOH(1:1、2ml)中の7−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン(85mg、0.34mmol)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロアニリン(50mg、0.34mmol)を加えた。混合物を90℃で1日間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 50:1)で精製して表題化合物を白色固体(0.1g、82%)として得た。
N−7−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−5,7−ジアミンの合成
この化合物を、例173の合成手順にしたがって、例163から32%の収率で調製した。
5−アミノ−7−クロロ−2−置換−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン類似体の合成
基本手順
トルエン(20ml)中の2−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−5−置換ピリミジン類似体(3.0mmol)の懸濁液に、DIPEA(1.19ml、9mmol)及びPOCl3(830μl、9mmol)をそれぞれ加えた。得られた混合物を95℃で2時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、移動相がアセトンとジクロロメタンの混合物(1/50の比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。
(例175)
5−アミノ−7−クロロ−2−シクロプロピルオキサゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、2−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−5−(シクロプロパンアミド)ピリミジン(630mg、3.0mmol)から純粋な表題化合物(550mg、87%)を得た。
5−アミノ−7−クロロ−2−メトキシメチルオキサゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
2−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−5−メトキシアセトアミドピリミジン(642mg、3.0mmol)から、純粋な表題化合物(430mg、67%)を得た。
5−アミノ−7−クロロ−2−シクロヘキシルオキサゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
2−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−5−シクロヘキサンカルボキシアミドピリミジン(760mg、3.0mmol)から、純粋な表題化合物(390mg、51%)を得た。
5−アミノ−7−クロロ−2−ペンチルオキサゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
2−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−5−ヘキサンアミドピリミジン(720mg、3.0mmol)から、純粋な表題化合物(480mg、67%)を得た。
5−アミノ−7−クロロ−2−(2−フェニルエチル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
2−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−5−フェニルプロパンアミドピリミジン(686mg、2.5mmol)から、純粋な表題化合物(320mg、46%)を得た。
5−アミノ−7−N−ピペラジノ−2−置換オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン類似体の合成
基本手順
ジオキサン(10ml)中の5−アミノ−7−クロロ−2−置換オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン(420mg、2.0mmol)の溶液に、ピペラジン(860mg、10mmol)を加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(1/6の比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。
(例180)
5−アミノ−2−シクロプロピル−7−N−ピペラジノ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−7−クロロ−2−シクロプロピル−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンから92%の収率で得た。
5−アミノ−2−メトキシメチル−7−N−ピペラジノ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−7−クロロ−2−メトキシメチル−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンから57%の収率で得た。
5−アミノ−2−シクロヘキシル−7−N−ピペラジノ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−7−クロロ−2−シクロヘキシルオキサゾロ[5,4−d]ピリミジンから97%の収率で得た。
5−アミノ−2−ペンチル−7−N−ピペラジノ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−7−クロロ−2−ペンチルオキサゾロ[5,4−d]ピリミジンから86%の収率で得た。
5−アミノ−2−(2−フェニルエチル)−7−N−ピペラジノ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−7−クロロ−2−(2−フェニルエチル)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンから99%の収率で得た。
5−アミノ−2−置換−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン類似体の合成
基本手順
ジオキサン(10ml)中の5−アミノ−2−置換−7−N−ピペラジノ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン類似体(1.0mmol)の溶液に、DIPEA(330μl、2.0mmol)及び4−クロロフェノキシアセチルクロリド(246mg、1.2mmol)をそれぞれ加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(1/40の比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。
(例185)
5−アミノ−2−シクロプロピル−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−シクロプロピル−7−N−ピペラジノ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンから93%の収率で合成した。
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−メトキシメチルオキサゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−メトキシメチル−7−N−ピペラジノ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンから60%の収率で合成した。
5−アミノ−2−シクロヘキシル−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−シクロヘキシル−7−N−ピペラジノ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンから73%の収率で合成した。
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−ペンチルオキサゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−ペンチル−7−N−ピペラジノ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンから71%の収率で合成した。
5−アミノ−2−(2−フェニルエチル)−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−ペンチル−7−N−ピペラジノ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンから85%の収率で合成した。
5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−7−ピペラジン−1−イル−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン類似体の合成
基本手順
ジオキサン(5ml)中の5−アミノ−7−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンX(50mg、0.19mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.28mmol、47μL)及びピペラジン誘導体(0.28mmol)を加えた。反応物を70℃で6時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中2%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。これは、以下に示すようなそのマススペクトルによって特徴づけられた。
(例190)
5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−イソブチルピペラジン−1−イル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を1−イソブチル−ピペラジンから得た(32mg)。
5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−7−[4−(2−メトキシエチル)−ピペラジン−1−イル]−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を1−(2−メトキシエチル)ピペラジンから得た(30mg)。
5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−[2−(3−ニトロフェノキシ)アセチル]−ピペラジン−1−イル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
DMF(2ml)中の5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−7−ピペラジン−1−イル−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン(50mg、0.15mmol)及び2−(3−ニトロフェノキシ)酢酸(0.22mmol)の溶液に、TBTU(0.22mmol)を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.22mmol、36μL)を加えた。反応物を室温で24時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中1%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[2−アルキルアセチル]ピペラジン−1−イル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
基本手順
ジクロロメタン(4ml)中の5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−7−ピペラジン−1−イル−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン(50mg、0.15mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.32mmol、53μL)を加え、続いて塩化アシル(0.16mmol)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中1%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。これは、以下に示すようなそのマススペクトルによって特徴づけられた。
(例194)
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[2−(4−クロロフェニル)アセチル]−ピペラジン−1−イル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を4−クロロフェニルアセチルクロリドから得た(57mg)。
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[4−クロロベンゾイル]ピペラジン−1−イル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を4−クロロベンゾイルクロリドから得た(62mg)。
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−m−トリルカルバモイルピペラジン−1−イル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
ジクロロメタン(4ml)中の5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−ピペラジン−1−イル−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン(50mg、0.15mmol)の溶液に、3−メチルフェニルイソシアネート(0.16mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中2%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(30mg)を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−アルキルピペラジン−1−イル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン類似体の合成
基本手順
DMF(2ml)中の5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−6H−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−オン(50mg、0.18mmol)の溶液に、DBU(0.27mmol)、BOP(0.23mmol)及びピペラジン誘導体(0.23mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中2%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。これは、以下に示すようなそのマススペクトルによって特徴づけられた。
(例197)
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−(2−フェノキシエチル)ピペラジン−1−イル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を1−(2−フェノキシエチル)−ピペラジンから得た(57mg)。
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[(メチルフェニル−カルバモイル)メチル]ピペラジン−1−イル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物をN−メチル−N−フェニル−2−ピペラジン−1−イル−アセトアミドから得た(27mg)。
2−アミノ−5−アシルアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン類似体の合成
基本手順
水(15ml)の中の2,5−ジアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン(1g、5.6mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(17mmol、672mg)及び適切な酸クロリド(6.72mmol)を0℃で加えた。次いで反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をpH=5まで酸性化させた。薄いピンク色の沈殿物が生成した。これをろ別し、純粋な表題化合物を85〜95%の範囲の収率で得た。
2−アミノ−5−(4−フルオロベンズアミド)−4,6−ジヒドロキシピリミジンの合成
この化合物を、4−フルオロベンゾイルクロリドを用いて基本手順にしたがって合成した。
5−アミノ−2−置換−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオール類似体の合成
基本手順
ピリジン(20ml)中の適切な2−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−5−(アシルアミノ)ピリミジン類似体(4.24mmol)及びP2S5(8.47mmol、3.77g)の懸濁液を還流下で12時間加熱した。減圧下で濃縮した後、残留物を水(15ml)に再懸濁させた。炭酸カリウム(1.76g、13mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物をろ取し、水で洗浄して粗製表題化合物を得た。これをさらに精製することなく使用した。
(例202)
5−アミノ−2−フェニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオールの合成
この化合物を、2−アミノ−5−ベンズアミド−4,6−ジヒドロキシピリミジンから合成した。
5−アミノ−2−(2−フリル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオールの合成
この化合物を、2−アミノ−5−(2−フランカルボキシアミド)−4,6−ジヒドロキシピリミジンから合成した。
5−アミノ−2−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオールの合成
この化合物を、2−アミノ−5−(4−フルオロベンズアミド)−4,6−ジヒドロキシピリミジンから合成した。
5−アミノ−7−N−ピペラジニル−2−置換−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン類似体の合成
基本手順
ピリジン(20ml)中の5−アミノ−2−置換−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオール類似体(3.37mmol)の溶液に、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(HMDS、6.1ml)及びピペラジン(33.7mmol、2.9g)を加えた。反応混合物を終夜還流させた。室温に冷却した後、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をシリカに吸着させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(ジクロロメタン中で8%メタノールから9%メタノールへと徐々に勾配を上げて)である、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を黄色粉末として、40〜50%の範囲の収率で得た。
(例205)
5−アミノ−2−フェニル−7−N−ピペラジニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−フェニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオールから合成した。
5−アミノ−2−(2−フリル)−7−N−ピペラジニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−(2−フリル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオールから合成した。
5−アミノ−2−(4−フルオロ−フェニル)−7−N−ピペラジニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオールから合成した。
5−アミノ−7−N−(アシルピペラジニル)−2−置換−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン類似体の合成
基本手順
DMF(10ml)中の5−アミノ−7−N−ピペラジニル−2−置換−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン類似体(0.65mmol)の溶液に、ジイソプロピルアミン(1.3mmol、215μl)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU、0.78mmol、251mg)及び適切なカルボン酸(0.78mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。抽出(水/ジクロロメタン)を実施した後、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(ジクロロメタン中、1%メタノールから徐々に1.5%メタノールへと上がる比で)である、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋な最終生成物を70〜80%の範囲の収率で得た。
(例208)
1−(4−(5−アミノ−2−フェニルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を5−アミノ−2−フェニル−7−N−ピペラジニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン及び4−メトキシ−フェノキシ酢酸から得た。
1−(4−(5−アミノ−2−(フラン−2−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を5−アミノ−2−(2−フリル)−7−N−ピペラジニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン及び4−フルオロフェノキシ酢酸から得た。
1−(4−(5−アミノ−2−(フラン−2−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(m−トリルオキシ)エタノンの合成
この化合物を5−アミノ−2−(2−フリル)−7−N−ピペラジニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン及び3−メチル−フェノキシ酢酸から得た。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(m−トリルオキシ)エタノンの合成
この化合物を5−アミノ−2−(4−フルオロ−フェニル)−7−N−ピペラジニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン及び3−メチル−フェノキシ酢酸から得た。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を5−アミノ−2−(4−フルオロ−フェニル)−7−N−ピペラジニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン及び2,4−ジクロロ−フェノキシ酢酸から得た。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を5−アミノ−2−(4−フルオロ−フェニル)−7−N−ピペラジニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン及び4−クロロ−o−トリル−オキシ酢酸から得た。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(3−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を5−アミノ−2−(4−フルオロ−フェニル)−7−N−ピペラジニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン及び3−クロロ−フェノキシ酢酸から得た。
1−(4−(5−アミノ−2−フェニルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
ジオキサン(5ml)中の5−アミノ−2−フェニル−7−N−ピペラジニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(90mg、0.28mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.86mmol、120μl)及び4−クロロフェノキシアセチルクロリド(0.35mmol、71mg)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(ジクロロメタン中、1%メタノールから徐々に2%メタノールへと上がる比で)である、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。
5−アミノ−7−N−(カルバモイルピペラジニル)−2−置換−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン類似体の合成
基本手順
DMF(10ml)中の5−アミノ−7−N−ピペラジニル−2−置換−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン類似体(0.61mmol)の溶液に、ジイソプロピルアミン(1.2mmol、200μl)及び適切なイソシアネート(0.91mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(ジクロロメタン中、1%メタノールから徐々に1.5%メタノールへと上がる比で)である、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な最終生成物を70〜80%の範囲の収率で得た。
(例216)
4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(4−シアノフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミドの合成
この化合物を5−アミノ−2−(4−フルオロ−フェニル)−7−N−ピペラジニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン及び4−シアノフェニルイソシアネートから得た。
4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミドの合成
この化合物を5−アミノ−2−(4−フルオロ−フェニル)−7−N−ピペラジニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン及び2,4−ジフルオロ−フェニルイソシアネートから得た。
4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(4−ブロモフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミドの合成
この化合物を5−アミノ−2−(4−フルオロ−フェニル)−7−N−ピペラジニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン及び4−ブロモ−フェニルイソシアネートから得た。
4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミドの合成
この化合物を5−アミノ−2−(4−フルオロ−フェニル)−7−N−ピペラジニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン及び2−メトキシ−フェニルイソシアネートから得た。
4−(5−アミノ−2−フェニルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−m−トリルピペラジン−1−カルボキサミドの合成
この化合物を5−アミノ−2−フェニル−7−N−ピペラジニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン及び3−メチル−フェニルイソシアネートから得た。
5−アミノ−7−(N−ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
ピリジン(40ml)中の5−アミノ−7−チオール−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(1.31g、5mmol)、ピペラジン(2.15g、25mmol)及び1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(HMDS、5ml)の混合物をマイクロ波オーブン(CEM discover、150℃ 150W)中で30分間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(1/3の比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を黄色みがかった固体(0.95g、60%)として得た。
4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−p−トリルピペラジン−1−カルボキサミドの合成
ジオキサン(10ml)中の5−アミノ−7−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(150mg、0.48mmol)の懸濁液に4−トリルイソシアネート(63μl、0.5mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(1/25の比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を黄色みがかった固体(170mg、79%)として得た。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−ブロモフェニル)プロパン−1−オンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、3−(4−ブロモフェニル)プロピオン酸を用いて例27から71%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−ヒドロキシフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−ヒドロキシフェノキシ酢酸を用いて例27から12%の収率で調製した。
メチル4−(2−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエトキシ)ベンゾエートの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−メトキシカルボニルフェノキシ酢酸を用いて例27から41%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−トリフルオロメトキシフェノキシ酢酸を用いて例27から54%の収率で調製した。
2−(4−アセチルフェノキシ)−1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−アセチルフェノキシ酢酸を用いて例27から67%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(3−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、3−クロロフェノキシ酢酸を用いて例27から51%の収率で調製した。
4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(4−シアノフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミドの合成
この化合物を、例42の合成手順にしたがって、4−シアノフェニルイソシアネートを用いて例27から64%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロベンジル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−メトキシフェノキシ酢酸を用いて例26から59%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロベンジル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−ブロモフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−ブロモフェノキシ酢酸を用いて例26から80%の収率で調製した。
4−(5−アミノ−2−(4−フルオロベンジル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(4−シアノフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミドの合成
この化合物を、例42の合成手順にしたがって、4−シアノフェニルイソシアネートを用いて例26から58%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−フルオロフェノキシ酢酸を用いて例25から58%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−メトキシフェノキシ酢酸を用いて例25から95%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−ブロモフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって4−ブロモフェノキシ酢酸を用いて例25から47%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸を用いて例25から62%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパン−1−オンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパン酸を用いて例25から58%の収率で調製した。
2−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−5−(アシルアミノ)ピリミジン類似体の合成
基本手順
SOCl2(5ml)中のカルボン酸(6.7mmol)の懸濁液を還流下で1時間加熱した。減圧下で濃縮した後、残留物をジオキサン(5ml)に再溶解し、1N NaOH(20ml)中の2,5−ジアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン塩酸塩(1.0g、5.6mmol)の0℃での撹拌溶液に加えた。混合物を撹拌し、1時間かけて室温に加温した。1N塩酸でpH=5に中和した後、沈殿物をろ別し、水で洗浄し、P2O5で脱水して表題化合物を得た。
(例238)
N−(2−アミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン−5−イル)−3−(3−メトキシフェニル)プロパンアミドの合成
この化合物を、3−(3−メトキシフェニル)プロピオン酸を用いて合成して87%の収率で表題化合物を得た。
N−(2−アミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン−5−イル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパンアミドの合成
この化合物を、3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオン酸を用いて合成して46%の収率で表題化合物を得た。
N−(2−アミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン−5−イル)−3−p−トリルプロパンアミドの合成
この化合物を、3−(4−トリル)プロピオン酸を用いて合成して67%の収率で表題化合物を得た。
5−アミノ−2−置換−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオール類似体の合成
基本手順
ピリジン(15ml)中の2−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−5−N−アシルアミノ−ピリミジン類似体(3.3mmol)及びP2S5(1.68g、7.6mmol)の懸濁液を還流下で6時間加熱した。減圧下で濃縮した後、残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 30:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を黄色固体として得た。
(例241)
5−アミノ−2−(3−メトキシフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオールの合成
この化合物を、N−(2−アミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン−5−イル)−3−(3−メトキシフェニル)プロパンアミドから合成して82%の収率で表題化合物を得た。
5−アミノ−2−(3,4−ジメトキシフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオールの合成
この化合物を、N−(2−アミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン−5−イル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパンアミドから合成して48%の収率で表題化合物を得た。
5−アミノ−2−(4−メチルフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオールの合成
この化合物を、N−(2−アミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン−5−イル)−3−p−トリルプロパンアミドから合成して76%の収率で表題化合物を得た。
5−アミノ−2−置換−7−メチルチオ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン類似体の合成
基本手順
DMSO(10ml)中の5−アミノ−2−置換−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオール(2.4mmol)及びトリエチルアミン(0.83ml、5.97mmol)の溶液に、ヨードメタン(0.29ml、4.77mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下、25℃で12時間撹拌した。混合物を水に注加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 80:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を淡黄色固体として得た。
(例244)
2−(3−メトキシフェネチル)−7−(メチルチオ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−(3−メトキシフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオールから合成して73%の収率で表題化合物を得た。
2−(3,4−ジメトキシフェネチル)−7−(メチルチオ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−(3,4−ジメトキシフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオールから合成して96%の収率で表題化合物を得た。
2−(4−メチルフェネチル)−7−(メチルチオ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、5−アミノ−2−(4−メチルフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−チオールから合成して55%の収率で表題化合物を得た。
5−アミノ−2−置換−7−メチルスルホニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン類似体の合成
基本手順
ジクロロメタン(5ml)中の2−置換−7−(メチルチオ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン類似体(0.90mmol)の溶液に、mCPBA(70%、0.39g、2.26mmol)を0℃で加えた。反応混合物を3時間撹拌し、それによって反応温度は0℃から室温に徐々に上昇した。反応混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 50:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
(例247)
2−(3−メトキシフェネチル)−7−(メチルスルホニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、2−(3−メトキシフェネチル)−7−(メチルチオ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから合成して85%の収率で表題化合物を得た。
2−(3,4−ジメトキシフェネチル)−7−(メチルスルホニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、2−(3,4−ジメトキシフェネチル)−7−(メチルチオ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから合成して69%の収率で表題化合物を得た。
2−(4−メチルフェネチル)−7−(メチルスルホニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、2−(4−メチルフェネチル)−7−(メチルチオ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから合成して51%の収率で表題化合物を得た。
5−アミノ−2−置換−7−ピペラジニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン類似体の合成
基本手順
ジオキサン(4ml)中の2−置換−7−(メチルスルホニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン類似体(0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.12ml、0.82mmol)の溶液に、ピペラジン(71mg、0.82mmol)を加えた。反応混合物を60℃で5時間加熱した。冷却した後、揮発分を減圧下で除去した。粗製残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 15:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
(例250)
2−(3−メトキシフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、2−(3−メトキシフェネチル)−7−(メチルスルホニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから合成して98%の収率で表題化合物を得た。
2−(3,4−ジメトキシフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、2−(3,4−ジメトキシフェネチル)−7−(メチルスルホニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから合成して89%の収率で表題化合物を得た。
2−(4−メチルフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、2−(4−メチルフェネチル)−7−(メチルスルホニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから合成して79%の収率で表題化合物を得た。
1−(4−(5−アミノ−2−(3−メトキシフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−メトキシフェノキシ酢酸を用いて2−(3−メトキシフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから66%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(3−メトキシフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−ブロモフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−ブロモフェノキシ酢酸を用いて2−(3−メトキシフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから65%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(3−メトキシフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−クロロフェノキシ酢酸を用いて2−(3−メトキシフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから48%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(3,4−ジメトキシフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−ブロモフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−ブロモフェノキシ酢酸を用いて2−(3,4−ジメトキシフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから74%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(3,4−ジメトキシフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−メトキシフェノキシ酢酸を用いて2−(3,4−ジメトキシフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから71%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−メチルフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−ブロモフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−ブロモフェノキシ酢酸を用いて2−(4−メチルフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから47%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−メチルフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−メトキシフェノキシ酢酸を用いて2−(4−メチルフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから68%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−メチルフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−クロロフェノキシ酢酸を用いて2−(4−メチルフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから51%の収率で調製した。
4,6−ジクロロピリミジン−2,5−ジアミンの合成
オキシ塩化リン(80ml)中の2,5−ジアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン塩酸塩(5.0g、28mmol)及びテトラエチルアンモニウムクロリド(27.8g、0.167mmol)の懸濁液を105℃で20時間加熱した。室温に冷却した後、過剰のオキシ塩化リンを真空下で留去させた。反応混合物を氷水に注加し、pHを4に調節し、混合物を50℃で1時間撹拌した。pHを7に調節し、生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 50:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物(3.21g、64%)を得た。
tert−ブチル4−(5−アミノ−2−置換−6−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート類似体の合成
基本手順
ジオキサン(40ml)中の4,6−ジクロロピリミジン類似体(11.2mmol)及びDIPEA(2.9ml、16.8mmol)の溶液に、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(3.12g、16.8mmol)を加えた。反応混合物を100℃で終夜加熱した。冷却した後、揮発分を減圧下で除去した。粗製残留物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 50:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
(例262)
tert−ブチル4−(2,5−ジアミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートの合成
この化合物を、2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジンから合成して94%の収率で表題化合物を得た。
tert−ブチル4−(5−アミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートの合成
この化合物を、5−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンから合成して91%の収率で表題化合物を得た。
tert−ブチル4−(5−アミノ−2−置換−6−メルカプトピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート類似体の合成
基本手順
DMSO(15ml)中のtert−ブチル4−(2,5−ジアミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート類似体(6.1mmol)の溶液に、硫化ナトリウム九水和物(2.9g、12.1mmol)を加えた。反応混合物を50℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、水(15ml)を加え、溶液を減圧下で蒸発させた。粗製残留物を水(20ml)で希釈し、HClで中和した。沈殿物をろ取し、水で洗浄し、P2O5で脱水して表題化合物を得た。
(例264)
tert−ブチル4−(2,5−ジアミノ−6−メルカプトピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートの合成
この化合物を、tert−ブチル4−(2,5−ジアミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートから合成して61%の収率で表題化合物を得た。
tert−ブチル4−(5−アミノ−6−メルカプトピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートの合成
この化合物を、tert−ブチル4−(5−アミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートから合成して80%の収率で表題化合物を得た。
7−(ピペラジン−1−イル)−2−置換−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン類似体の合成
基本手順
DMSO(10ml)中のtert−ブチル4−(6−メルカプトピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート類似体(6.1mmol)の溶液に、適切なアルデヒド(2.36mmol)を加えた。反応混合物を150℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をジクロロメタン(5ml)で希釈し、TFA(1.6ml、21.4mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発分を減圧下で蒸発させ、残留物を水で希釈し、1N NaOHで中和した。沈殿物をろ取し、水で洗浄し、P2O5で脱水して表題化合物を得た。
(例266)
7−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、ニコチンアルデヒドを用いて合成して56%の収率で表題化合物を得た。
7−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、ピコリンアルデヒドを用いて合成して44%の収率で表題化合物を得た。
7−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−4−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、イソニコチンアルデヒドを用いて合成して46%の収率で表題化合物を得た。
2−(4−クロロフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、4−クロロベンズアルデヒドを用いて合成して60%の収率で表題化合物を得た。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−クロロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−メトキシフェノキシ酢酸を用いて2−(4−クロロフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから63%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−メトキシフェノキシ酢酸を用いて7−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから52%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−フルオロフェノキシ酢酸を用いて7−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから67%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−トリフルオロメトキシフェノキシ酢酸を用いて7−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから45%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパン−1−オンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパン酸を用いて7−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから45%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(m−トリルオキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、3−トリルオキシ酢酸を用いて7−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから45%の収率で調製した。
4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−m−トリルピペラジン−1−カルボキサミドの合成
この化合物を、例42の合成手順にしたがって、3−トリルイソシアネートを用いて7−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから42%の収率で調製した。
4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミドの合成
この化合物を、例42の合成手順にしたがって、4−クロロフェニルイソシアネートを用いて7−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから38%の収率で調製した。
4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(4−メトキシベンジル)ピペラジン−1−カルボキサミドの合成
この化合物を、例42の合成手順にしたがって、4−メトキシベンジルイソシアネートを用いて7−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから40%の収率で調製した。
4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(4−シアノフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミドの合成
この化合物を、例42の合成手順にしたがって、4−シアノフェニルイソシアネートを用いて7−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから53%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−クロロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例41の合成手順にしたがって、フェニルメタンスルホニルクロリドを用いて7−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから40%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(ピリジン−4−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−クロロフェノキシ酢酸を用いて7−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−4−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから43%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(ピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−クロロフェノキシ酢酸を用いて7−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから57%の収率で調製した。
7−(ピペラジン−1−イル)−2−置換−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン類似体の合成
基本手順
SOCl2(1ml)中の適切なカルボン酸(0.42mmol)の懸濁液を還流下で1時間加熱した。減圧下で濃縮した後、残留物をジオキサン(1ml)に再溶解し、DMF(3ml)中のtert−ブチル4−(5−アミノ−6−メルカプトピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.1g、0.32mmol)及びDIPEA(0.22ml、1.28mmol)の撹拌溶液に加えた。反応混合物を2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、粗製混合物をジオキサン(5ml)で希釈し、ジオキサン(1ml)中の3M HClを加え、混合物を60℃で5時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈し、1N NaOHで中和した。沈殿物をろ取し、水で洗浄し、P2O5で脱水して表題化合物を得た。
(例283)
2−(4−フルオロフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸を用いてtert−ブチル4−(5−アミノ−6−メルカプトピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートから合成して80%の収率で表題化合物を得た。
2−(4−フルオロフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、4−フルオロ安息香酸を用いてtert−ブチル4−(5−アミノ−6−メルカプトピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートから合成して74%の収率で表題化合物を得た。
2−(3−(4−フルオロフェニル)プロピル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、4−(4−フルオロフェニル)ブタン酸を用いてtert−ブチル4−(2,5−ジアミノ−6−メルカプトピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートから合成して48%の収率で表題化合物を得た。
2−(4−(4−フルオロフェニル)ブチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、4−(4−フルオロフェニル)ブタン酸を用いてtert−ブチル4−(2,5−ジアミノ−6−メルカプトピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートから合成して58%の収率で表題化合物を得た。
2−(4−ブロモフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、3−(4−ブロモフェニル)プロピオン酸を用いてtert−ブチル4−(2,5−ジアミノ−6−メルカプトピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートから合成して70%の収率で表題化合物を得た。
7−(N−ピペラジン−1−イル)−2−置換−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン類似体の合成
基本手順
DMF(3ml)中のtert−ブチル4−(2,5−ジアミノ−6−メルカプトピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.1g、0.31mmol)及びピリジン(37μl、0.46mmol)の溶液に、適切な酸クロリド(0.34mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、粗製混合物をジオキサン(5ml)で希釈し、ジオキサン(1ml)中の3M HClを加え、混合物を60℃で5時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈し、1N NaOHで中和した。沈殿物をろ取し、水で洗浄し、P2O5で脱水して表題化合物を得た。
(例288)
2−ペンチル−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、ヘキサノイルクロリドを用いてtert−ブチル4−(2,5−ジアミノ−6−メルカプトピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートから合成して67%の収率で表題化合物を得た。
7−(ピペラジン−1−イル)−2−p−トリルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンの合成
この化合物を、p−トルオイルクロリドを用いてtert−ブチル4−(2,5−ジアミノ−6−メルカプトピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートから合成して80%の収率で表題化合物を得た。
1−(4−(5−アミノ−2−(3−(4−フルオロフェニル)プロピル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−クロロフェノキシ酢酸を用いて2−(3−(4−フルオロフェニル)プロピル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから33%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(3−(4−フルオロフェニル)プロピル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−メトキシフェノキシ酢酸を用いて2−(3−(4−フルオロフェニル)プロピル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから30%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−(4−フルオロフェニル)ブチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−クロロフェノキシ酢酸を用いて2−(4−(4−フルオロフェニル)ブチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから23%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−(4−フルオロフェニル)ブチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−メトキシフェノキシ酢酸を用いて2−(4−(4−フルオロフェニル)ブチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから35%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−p−トリルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−メトキシフェノキシ酢酸を用いて7−(ピペラジン−1−イル)−2−p−トリルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから41%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−p−トリルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−クロロフェノキシ酢酸を用いて7−(ピペラジン−1−イル)−2−p−トリルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから32%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−ペンチルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−メトキシフェノキシ酢酸を用いて2−ペンチル−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから34%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−ペンチルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−クロロフェノキシ酢酸を用いて2−ペンチル−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから30%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−ブロモフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−メトキシフェノキシ酢酸を用いて2−(4−ブロモフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから40%の収率で調製した。
1−(4−(5−アミノ−2−(4−ブロモフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−クロロフェノキシ酢酸を用いて2−(4−ブロモフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミンから29%の収率で調製した。
1−(4−(2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−メトキシフェノキシ酢酸を用いて2−(4−フルオロフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンから51%の収率で調製した。
1−(4−(2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−クロロフェノキシ酢酸を用いて2−(4−フルオロフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンから48%の収率で調製した。
1−(4−(2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−メトキシフェノキシ酢酸を用いて2−(4−フルオロフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンから39%の収率で調製した。
1−(4−(2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例50の合成手順にしたがって、4−クロロフェノキシ酢酸を用いて2−(4−フルオロフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンから48%の収率で調製した。
チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
ホルムアミド(95ml)中のメチル2−アミノチオフェン−3−カルボキシレート(3.0g、19.1mmol)の溶液を190℃で4時間加熱した。冷却した混合物を水に注加した。沈殿物をろ別し、水で洗浄し乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 50:1)で精製して表題化合物を白色固体(1.93g、66%)として得た。
2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
ジオキサン(3ml)中のエチル2−アミノチオフェン−3−カルボキシレート(0.1g、0.64mmol)及びアセトニトリル(50μl、0.95mmol)の溶液に、ジオキサン(3ml)中の4M HClを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液でアルカリ性にした。沈殿物をろ別し、水で洗浄し乾燥した。粗製残留物を、シリカゲル(CH2Cl2/MeOH 50:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(42mg、40%)として得た。
2−アミノチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
エチル2−アミノチオフェン−3−カルボキシレート(0.5g、3.18mmol)、クロロホルムアミジン塩酸塩(0.91g、7.95mmol)及びジメチルスルホン(1.50g、15.9mmol)の混合物を120〜130℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、水(10ml)を加え、水酸化アンモニウムを用いて懸濁液を中和した。固体をろ別し、水で洗浄し乾燥した。粗製残留物を、シリカゲル(CH2Cl2/MeOH 10:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(0.24g、45%)として得た。
4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジンの合成
ジクロロメタン(50ml)中のDMF(1.53ml、19.7mmol)を0℃に冷却し、塩化オキサリル(2.5ml、29.6mmol)をゆっくり加えると白色のゲル状物が形成された。チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(1.5g、9.86mmol)を加え、反応混合物を3時間還流させた。混合物を室温に冷却し、水に注加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン15:1)で精製して表題化合物を白色固体(1.61g、96%)として得た。
6−ブロモ−4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン及び6−ブロモ−2−ブチル−4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジンの合成
THF(8ml)中のn−BuLi(ヘキサン中に1.6M、1.9ml、2.5mmol)を−78℃に冷却した。4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン(0.34g、2.0mmol)をTHF(2ml)に溶解し、これを反応混合物に5分間かけてゆっくり加えた。20分後、THF(3ml)中のCBr4(0.73g、2.2mmol)を反応混合物にゆっくり加えた。温度を−78℃で20分間保持し、次いで2時間室温に加温した。混合物を水に注加し、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン40:1)で精製して2つの純粋な白色固体の化合物(例203:0.13g、25%及び例204:0.16g、26%)を得た。
(例308)
(例309)
4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジンの合成
ジオキサン/H2O(3:1、3ml)中の6−ブロモ−4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン(0.12g、0.48mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(67mg、0.48mmol)、K2CO3(0.266g、1.92mmol)及びPd(PPh3)4の溶液をN2雰囲気下で2時間還流させた。室温に冷却した後、1N HClをゆっくり加えて混合物をpH=7〜8に中和した。混合物をCH2Cl2で抽出し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 30:1)で精製して表題化合物を淡黄色固体(60mg、47%)として得た。
2−(4−クロロフェノキシ)−1−(4−(6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノンの合成
ジオキサン(1ml)中の4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(20mg、0.08mmol)及びトリエチルアミン(42μl、0.3mmol)の溶液に、2−(4−クロロフェノキシ)−1−(ピペラジン−1−イル)エタノン(25mg、0.1mmol)を加えた。混合物を60℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 50:1)で精製して表題化合物を白色固体(27mg、75%)として得た。
1−(4−(2−ブチル−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例312の合成手順にしたがって、例311から57%の収率で調製した。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの合成
1,2−ジクロロエタン/t−BuOH(1:1、1ml)中の4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(40mg、0.15mmol)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロアニリン(22mg、0.15mmol)を加えた。混合物を90℃で2日間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 100:1)で精製して表題化合物を白色固体(28mg、50%)として得た。
2−ブチル−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの合成
この化合物を、例314の合成手順にしたがって、例311から47%の収率で調製した。
2−(4−フルオロフェニル)アセトアルデヒドの合成
CH2Cl2(100ml)中のピリジニウムクロロクロメート(6.9g、21.4mmol)の懸濁液にCH2Cl2(10ml)中の2−(4−フルオロフェニル)エタノール(3.0g、21.4mmol)の溶液を加えた。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌し、次いでエーテルで希釈した。得られた懸濁液をセライト(Celite)のパッドを通してろ過し、エーテルで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して粗製表題化合物を緑色の油状物(2.6g、86%)として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
エチル2−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシレートの合成
トリエチルアミン(0.98ml、7.01mmol)を、DMF(70ml)中のエチルシアノアセテート(2.79ml、13.7mmol)及びイオウ(0.44g、13.7mmol)の撹拌懸濁液に加えた。DMF(5ml)中の2−(4−フルオロフェニル)アセトアルデヒド(例316、1.9g、13.7mmol)の溶液を、温度を50℃に保持しながら、50分間かけて滴下した。溶液を室温に冷却し、終夜撹拌した。反応物を水に注加し、水相をジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を蒸発させ、粗製残留物を、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン1:15)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(1.3g、38%)として得た。
エチル2−アミノ−5−フェニル−チオフェン−3−カルボキシレートの合成
この化合物を、フェニルアセトアルデヒドを用い、例317で説明した手順を用いて合成した。
6−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
ジオキサン(4ml)中のエチル2−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート(0.3g、1.13mmol)及びアセトニトリル(0.56ml、11.3mmol)の溶液に、ジオキサン(4ml)中の4M HClを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液でアルカリ性にした。沈殿物をろ別し、水で洗浄し乾燥した。粗製残留物を、シリカゲル(CH2Cl2/MeOH 60:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(0.29g、81%)として得た。
2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
エチル2−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート(0.3g、1.13mmol)、クロロホルムアミジン塩酸塩(0.33g、2.83mmol)及びジメチルスルホン(0.53g、5.65mmol)の混合物を120〜130℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、水(10ml)を加え、水酸化アンモニウムを用いて懸濁液を中和した。固体をろ別し、水で洗浄し乾燥した。粗製残留物を、シリカゲル(CH2Cl2/MeOH 10:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(0.28g、95%)として得た。
2−アミノ−6−フェニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
この化合物を、例320の合成で言及した手順にしたがって、例318から合成した。
MS m/z(%):244([M+H]+、100)
6−(4−フルオロフェニル)−2−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
ジオキサン(4ml)中のエチル2−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート(0.2g、0.75mmol)及びベンゾニトリル(0.23g、2.26mmol)の溶液に、ジオキサン(4ml)中の4M HClを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し乾燥した。固体をDMFに再溶解し、混合物を100℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、固体をろ別し、水で洗浄し乾燥した。粗製残留物を、シリカゲル(CH2Cl2/MeOH 60:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(0.20g、82%)として得た。
エチル6−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキシレートの合成
この化合物を、例322の合成手順にしたがって、エチルシアノホーメートを用いて例317から96%の収率で調製した。
エチル2−(6−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アセテートの合成
この化合物を、例322の合成手順にしたがって、エチルシアノアセテートを用いて例317から93%の収率で調製した。
2−(4−クロロフェノキシ)−1−(4−(6−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノンの合成
CH3CN(1ml)中の6−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(40mg、0.15mmol)及びBOP(88mg、0.20mmol)の溶液に、DBU(34μl、0.23mmol)を加えた。室温で10分間撹拌した後、2−(4−クロロフェノキシ)−1−(ピペラジン−1−イル)エタノン(59mg、0.23mmol)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで60℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗製残留物を、シリカゲル(CH2Cl2/MeOH 100:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(66mg、86%)として得た。
1−(4−(2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例325の合成手順にしたがって、例320から55%の収率で調製した。
2−アミノ−4−N−ベンジルアミノ−6−(4−フルオロフェニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジンの合成
アセトニトリル(20ml)中の2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−(3H)−オン(100mg、0.39mmol)の溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、0.58mmol、86μl)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP、0.77mmol、84μl)及びベンジルアミン(0.77mmol、84μl)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水及びジクロロメタンで希釈した。有機層を水で洗浄した。一緒にした有機層を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに再溶解した。この溶液をブライン(3×)で抽出した。一緒にした有機層を再度蒸発させ、粗製残留物を、メタノールとジクロロメタンの混合物(1:99から徐々に3:97となる比で)を移動相として用いて、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物(86mg、63%)を得た。
1−(4−(2−アミノ−6−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
ジオキサン(10ml)中の2−アミノ−4−N−ピペラジノ−6−フェニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン(90mg、0.29mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.58mmol、96μl)及び4−クロロフェノキシアセチルクロリド(0.35mmol、71mg)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで抽出した。有機相を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中2%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(115mg、83%)を得た。
4−(2−アミノ−6−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−m−トリルピペラジン−1−カルボキサミドの合成
ジオキサン(10ml)中の2−アミノ−4−N−ピペラジノ−6−フェニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン(70mg、0.23mmol)の溶液に、m−トリルイソシアネート(0.27mmol、35μl)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで抽出した。有機相を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(100%CH2Cl2から、徐々にCH2Cl2中2%CH3OHとなる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(59mg、58%)を得た。
4−(2−アミノ−6−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミドの合成
この化合物を、例330の合成手順にしたがって、4−クロロ−フェニルイソシアネートを用いて例328から76%の収率で合成した。
1−(4−(2−アミノ−6−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−フェノキシエタノンの合成
DMF(1ml)中の2−アミノ−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−フェニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン(48mg、0.15mmol)及びピリジン(15μl、0.18mmol)の溶液に、フェノキシアセチルクロリド(0.17mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc、ブラインで抽出し、Na2SO4で脱水した。溶媒を除去した後、粗製残留物を、シリカ(CH2Cl2/MeOH 100:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(39mg、58%)として得た。
2−アミノ−4−N−ホモピペラジニル−6−フェニル−チエノ[2,3−d]ピリミジンの合成
この化合物を、例328の手順にしたがって、ホモピペラジンを用いて例321から53%の収率で合成した。
1−(4−(2−アミノ−6−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、例332の合成で説明した手順にしたがって、4−クロロ−フェノキシアセチルクロリドを用いて例333から69%の収率で合成した。
(4−(2−アミノ−6−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)(4−クロロフェニル)メタノンの合成
この化合物を、例332の合成手順にしたがって、4−クロロベンゾイルクロリドを用いて例333から合成した。
2−(4−(2−アミノ−6−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−N−メチル−N−フェニルアセトアミドの合成
この化合物を、例327の手順にしたがって、2−(ピペラジン−1−イル)−酢酸N−メチル−N−フェニル−アミドを用いて52%の収率で合成した。
4−(4−(2−フェノキシエチル)ピペラジン−1−イル)−6−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミンの合成
この化合物を、例327の手順にしたがって、1−(2−フェノキシエチル)−ピペラジンを用いて49%の収率で合成した。
(R)−tert−ブチル1−(2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イルカルバメートの合成
この化合物を、例327の手順にしたがって、(R)−3−N−Boc−アミノピロリジンを用いて61%の収率で合成した。
(R)−4−(3−アミノピロリジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミンの合成
ジクロロメタン(6ml)中の例338の化合物(66mg、0.15mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(3ml)を加えた。溶液を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、トルエンと共蒸発させた。残留物を、さらに精製することなく次の反応で直接使用した。
(R)−N−(1−(2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミドの合成
この化合物を、例332の手順にしたがって、4−クロロフェノキシアセチルクロリドを用いて例339から78%の収率で合成した。
(R)−N−(1−(2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−4−クロロベンズアミドの合成
この化合物を、例332の手順にしたがって、4−クロロベンゾイルクロリドを用いて例339から65%の収率で合成した。
2−アミノ−4−N−ピペラジニル−6−(4−フルオロフェニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジンの合成
この化合物を、例327の手順にしたがって、ピペラジンを用いて54%の収率で合成した。
1−(4−(2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−フェニルプロパン−1−オンの合成
この化合物を、例329の合成手順にしたがって、ヒドロシンナモイルクロリドを用いて2−アミノ−4−N−ピペラジノ−6−(4−フルオロフェニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジンから55%の収率で合成した。
4−(4−(ベンジルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミンの合成
この化合物を、例329の合成手順にしたがって、α−トルエンスルホニルクロリドを用いて2−アミノ−4−N−ピペラジノ−6−(4−フルオロフェニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジンから51%の収率で合成した。
(4−(2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)(シクロヘキシル)メタノンの合成
この化合物を、例329の合成手順にしたがって、シクロヘキサンカルボン酸クロリドを用いて2−アミノ−4−N−ピペラジノ−6−(4−フルオロフェニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジンから66%の収率で合成した。
(4−(2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)(ピリジン−3−イル)メタノンの合成
この化合物を、例329の合成手順にしたがって、ニコチノイルクロリドを用いて2−アミノ−4−N−ピペラジノ−6−(4−フルオロフェニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジンから49%の収率で合成した。
4−(2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N,Nジイソプロピルピペラジン−1−カルボキサミドの合成
この化合物を、例329の合成手順にしたがって、ジイソプロピルカルバモイルクロリドを用いて2−アミノ−4−N−ピペラジノ−6−(4−フルオロフェニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジンから61%の収率で合成した。
(1−(2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)(フェニル)メタノンの合成
この化合物を、例327の合成手順にしたがって、4−ベンゾイルピペリジン塩酸塩を用いて2−アミノ−4−N−ピペラジノ−6−(4−フルオロフェニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジンから44%の収率で合成した。
2−アミノ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−(3H)−オンの合成
エチル2−アミノ−チオフェン−3−カルボキシレート(0.4g、2.34mmol)、クロロホルムアミジン塩酸塩(0.67g、5.84mmol)及びジメチルスルホン(0.53g、11.7mmol)の懸濁液を130℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、水(10ml)を加え、水酸化アンモニウムを用いて懸濁液をpH=8まで中和した。固体をろ別し、水で洗浄し、乾燥して粗製表題化合物(71%、277mg)を得た。粗製残留物をそのまま次の反応で使用した。
2−アミノ−4−N−ピペラジノ−チエノ[2,3−d]ピリミジンの合成
アセトニトリル(20ml)中の2−アミノ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−(3H)−オン(250mg、1.5mmol)の溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、2.24mmol、335μl)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP、862mg)及びピペラジン(3mmol、258mg)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで70℃で4時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製残留物を、移動相がメタノール、ジクロロメタン及び33%NH3水溶液の混合物(3:96.5:0.5から徐々に5:94.5:0.5となる比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物(48%、169mg)を得た。
1−(4−(2−アミノチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
ジオキサン(15ml)中の2−アミノ−4−N−ピペラジノ−チエノ[2,3−d]ピリミジン(100mg、0.43mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、0.85mmol、141μl)及び4−クロロフェノキシアセチルクロリド(0.43mmol、88mg)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに再溶解し、ブライン(3×)で抽出した。一緒にした有機層を真空下で蒸させ、粗製残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(1:99から徐々に2:98となる比で)からなるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(121mg、70%)を得た。
2−(4−クロロフェノキシ)−1−(4−(6−(4−フルオロフェニル)−2−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノンの合成
この化合物を、例325の合成手順にしたがって、例322から77%の収率で調製した。
エチル4−(4−(2−(4−クロロフェノキシ)アセチル)ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキシレートの合成
この化合物を、例325の合成手順にしたがって、例323から89%の収率で調製した。
エチル2−(4−(4−(2−(4−クロロフェノキシ)アセチル)ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アセテートの合成
この化合物を、例325の合成手順にしたがって、例324から58%の収率で調製した。
4−(4−(2−(4−クロロフェノキシ)アセチル)ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドの合成
MeOH(1ml)中の7N NH3へのエチル4−(4−(2−(4−クロロフェノキシ)アセチル)ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキシレート(40mg、0.07mmol)の懸濁液を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製残留物を、シリカゲル(CH2Cl2/MeOH 40:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(25mg、66%)として得た。
4−(4−(2−(4−クロロフェノキシ)アセチル)ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−N−(2−メトキシエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドの合成
MeOH(7ml)中のエチル4−(4−(2−(4−クロロフェノキシ)アセチル)ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキシレート(30mg、0.05mmol)の懸濁液に2−メトキシエチルアミン(0.7ml)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製残留物を、シリカゲル(CH2Cl2/MeOH 50:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(29mg、92%)として得た。
4−(4−(2−(4−クロロフェノキシ)アセチル)ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸の合成
メタノール/2M NaOH/CH2Cl2(5:5:1、5ml)中のエチル4−(4−(2−(4−クロロフェノキシ)アセチル)ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキシレート(0.12g、0.22mmol)の溶液を室温で3時間撹拌し、次いでこれをジオキサン中の2N HCl溶液で中和した。溶媒を減圧下で除去し、粗製残留物を、シリカゲル(CH2Cl2/MeOH 8:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を淡黄色固体(50mg、44%)として得た。
2−(4−(4−(2−(4−クロロフェノキシ)アセチル)ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アセトアミドの合成
この化合物を、例355の合成手順にしたがって、例354から34%の収率で調製した。
4−(2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−m−トリルピペラジン−1−カルボキサミドの合成
この化合物を、例325の合成手順にしたがって、N−m−トリルピペラジン−1−カルボキサミドを用いて例320から46%の収率で調製した。
4−(6−(4−フルオロフェニル)−2−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−m−トリルピペラジン−1−カルボキサミドの合成
この化合物を、例325の合成手順にしたがって、N−m−トリルピペラジン−1−カルボキサミドを用いて例322から69%の収率で調製した。
エチル6−(4−フルオロフェニル)−4−(4−(m−トリルカルバモイル)ピペラジン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキシレートの合成
この化合物を、例325の合成手順にしたがって、N−m−トリルピペラジン−1−カルボキサミドを用いて例323から61%の収率で調製した。
6−(4−フルオロフェニル)−4−(4−(m−トリルカルバモイル)ピペラジン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドの合成
この化合物を、例355の合成手順にしたがって例361から66%の収率で調製した。
4−エトキシ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミンの合成
EtOH(1ml)中の2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(50mg、0.19mmol)及びBOP(110mg、0.25mmol)の溶液に、DBU(43μl、0.29mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、ナトリウムエトキシド(26mg、0.38mmol)を加えた。混合物を再度60℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗製残留物を、シリカゲル(CH2Cl2/MeOH 60:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体(30mg、54%)として得た。
mp 142℃
6−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリノチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミンの合成
この化合物を、例327の合成手順にしたがって、モルホリンを用いて例320から58%の収率で調製した。
4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジンの合成
POCl3(4ml)中の6−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.2g、0.77mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.26ml、1.54mmol)の溶液をN2雰囲気下、90℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷浴に注加した。水相をジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機層を半飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 50:1)で精製して表題化合物を白色固体(14mg、6%)として得た。
エチル4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキシレートの合成
この化合物を、例365の合成手順にしたがって、例323から99%の収率で調製した。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの合成
1,2−ジクロロエタン/t−BuOH(1:1、2ml)中の4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(15mg、0.05mmol)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロアニリン(16mg、0.11mmol)を加えた。混合物を90℃で2日間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 100:1)で精製して表題化合物を白色固体(11mg、53%)として得た。
エチル4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキシレートの合成
この化合物を、例367の合成手順にしたがって、例366から38%の収率で調製した。
2−アミノ−4−(N−アシルピペラジニル)−6−フェニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン類似体の合成
基本手順
DMF(10ml)中の2−アミノ−4−(N−ピペラジニル)−6−フェニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン(0.65mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.3mmol、215μl)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU、0.78mmol、250mg)及び適切なカルボン酸(0.78mmol)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。一緒にした有機層を真空下で蒸発させ、得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(1%メタノールから徐々に2%メタノールへと上がる比で)である、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を62%〜75%の範囲の収率で得た。
(例369)
1−(4−(2−アミノ−6−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を2−アミノ−4−(N−ピペラジニル)−6−フェニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン及び4−メトキシ−フェノキシ酢酸から得た。
1−(4−(2−アミノ−6−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を2−アミノ−4−(N−ピペラジニル)−6−フェニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン及び4−フルオロ−フェノキシ酢酸から得た。
1−(4−(2−アミノ−6−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(m−トリルオキシ)エタノンの合成
この化合物を2−アミノ−4−(N−ピペラジニル)−6−フェニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン及び3−メチル−フェノキシ酢酸から得た。
1−(4−(2−アミノ−6−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−ブロモフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を2−アミノ−4−(N−ピペラジニル)−6−フェニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン及び4−ブロモ−フェノキシ酢酸から得た。
1−(4−(2−アミノ−6−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパン−1−オンの合成
この化合物を2−アミノ−4−(N−ピペラジニル)−6−フェニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン及び2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸から得た。
2,6−ジアミノ−4−(N−ピペラジン−1−イル)ピリミジンの合成
水(50ml)の中の4−クロロ−2,6−ジアミノピリミジン(4.34g、30mmol)、ピペラジン(2.58g、30mmol)及びNaOH(1.2g、30mmol)の混合物を還流下で3時間加熱した。室温に冷却した後、沈殿物をろ別した。ろ液を減圧下で濃縮して粗製の表記生成物を得た。これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。
2,6−ジアミノ−4−(N−アシル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン類似体の合成
基本手順
ジオキサン/メタノール(1:1;100ml)中の2,6−ジアミノ−4−(N−ピペラジン−1−イル)ピリミジン(粗製残留物、+/−30mmol)及び炭酸カリウム(8.28g、60mmol)の溶液に、ジオキサン(20ml)中の適切な酸クロリド(36mmol)の溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残留物を水(50ml)に再懸濁させた。固体をろ別し、水で洗浄した。沈殿物をP2O5で脱水して表題化合物を2段階にわたって70〜90%の範囲で得た。
(例375)
2,6−ジアミノ−4−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン
この化合物を、4−クロロフェノキシアセチルクロリドを用いて合成した。
2,5,6−トリアミノ−4−[(4−N−アシル−)ピペラジン−1−イル]ピリミジン類似体の合成
基本手順
水/ジオキサン/メタノール(4/2/1;70ml)の混合液中の2,6−ジアミノ−4−[4−アシル−ピペラジン−1−イル]ピリミジン(10mmol)及び亜硝酸ナトリウム(0.86g、12.5mmol)の懸濁液に酢酸(1.5g、25mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。ピンク色の沈殿物が生成した。これはニトロソ中間体が形成したことを示している。この紫色の懸濁液に、水(75mmol)の中の30%アンモニア溶液及び亜ジチオン酸ナトリウム(25mmol)を加えた。反応混合物を、紫色が完全に消えるまで50℃で撹拌した(約2時間)。減圧下で濃縮した後、残留物を水(50ml)に懸濁させた。固体をろ別し、水で洗浄し、P2O5で脱水して表題化合物を60〜90%の範囲の収率で白色固体として得た。
(例382)
2,5,6−トリアミノ−4−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン
(例383)
2,5,6−トリアミノ−4−[(4−フェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン
(例384)
2,5,6−トリアミノ−4−[(3−メトキシ−ベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン
(例385)
2,5,6−トリアミノ−4−[(2−チオフェン−アセチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン
(例386)
2,5,6−トリアミノ−4−[(4−クロロ−ベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン
(例387)
2,5,6−トリアミノ−4−[(4−α−トルエンスルホニル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン
(例388)
2,5,6−トリアミノ−4−[(1−ナフトイル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン
2−アミノ−6−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−8−置換−9H−プリン類似体の合成
基本手順
メタノール(10ml)中の2,5,6−トリアミノ−4−[4−アシル−ピペラジン−1−イル]ピリミジン類似体(0.5mmol)、適切なアルデヒド(0.5mmol)及び1滴の酢酸の懸濁液を室温で1時間撹拌すると、シッフ塩基中間体が形成した。次いで、FeCl3(0.75mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(1:25の比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。
(例389)
1−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
この化合物を、2,5,6−トリアミノ−4−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン及び4−フルオロベンズアルデヒドから合成して純粋な表題化合物を83%の収率で得た。
1−(4−(2−アミノ−8−(3,4−ジメトキシフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、2,5,6−トリアミノ−4−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン及び3,4−ジメトキシベンズアルデヒドから合成して純粋な表題化合物を57%の収率で得た。
1−(4−(2−アミノ−8−(4−ブロモフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
この化合物を、2,5,6−トリアミノ−4−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン及び4−ブロモベンズアルデヒドから74%の収率で合成した。
1−(4−(2−アミノ−8−(4−クロロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
この化合物を、2,5,6−トリアミノ−4−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン及び4−クロロベンズアルデヒドから60%の収率で得た。
1−(4−(2−アミノ−8−(3−クロロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
この化合物を、2,5,6−トリアミノ−4−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン及び3−クロロベンズアルデヒドから67%の収率で得た。
1−(4−(2−アミノ−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン
この化合物を、2,5,6−トリアミノ−4−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン及びp−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから63%の収率で得た。
1−(4−(2−アミノ−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、2,5,6−トリアミノ−4−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン及びp−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドから61%の収率で得た。
1−(4−(2−アミノ−8−p−トリル−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、2,5,6−トリアミノ−4−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン及びp−メチルベンズアルデヒドから56%の収率で得た。
1−(4−(2−アミノ−8−プロピル−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、2,5,6−トリアミノ−4−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン及びブチルアルデヒドから47%の収率で得た。
1−(4−(2−アミノ−8−シクロプロピル−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、2,5,6−トリアミノ−4−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン及びシクロプロパンカルボキシアルデヒドから78%の収率で得た。
1−(4−(2−アミノ−8−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、2,5,6−トリアミノ−4−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン及びトリメチルアセトアルデヒドから45%の収率で得た。
1−(4−(2−アミノ−8−メチル−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、2,5,6−トリアミノ−4−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン及びアセトアルデヒドから30%の収率で得た。
1−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−フェノキシエタノンの合成
この化合物を、2,5,6−トリアミノ−4−[(4−フェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン及び4−フルオロベンズアルデヒドから37%の収率で得た。
(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)(3−メトキシフェニル)メタノンの合成
この化合物を、2,5,6−トリアミノ−4−[(3−メトキシ−ベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン及び4−フルオロベンズアルデヒドから41%の収率で得た。
1−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(チオフェン−2−イル)エタノンの合成
この化合物を、2,5,6−トリアミノ−4−[(2−チオフェン−アセチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン及び4−フルオロベンズアルデヒドから28%の収率で得た。
(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)(4−クロロフェニル)メタノンの合成
この化合物を、2,5,6−トリアミノ−4−[(4−クロロ−ベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン及び4−フルオロベンズアルデヒドから31%の収率で得た。
6−(4−(ベンジルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−2−アミンの合成
この化合物を、2,5,6−トリアミノ−4−[4−α−トルエンスルホニル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン及び4−フルオロベンズアルデヒドから21%の収率で得た。
(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)(ナフタレン−1−イル)メタノンの合成
この化合物を、2,5,6−トリアミノ−4−[(1−ナフトイル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン及び4−フルオロベンズアルデヒドから41%の収率で得た。
2−アミノ−6−ヒドロキシ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン
この化合物を、市販の2,5,6−トリアミノ−4−ヒドロキシピリミジン(40mmol)及び4−フルオロベンズアルデヒド(40mmol)から合成して表題化合物を60%の収率で得た。
2−アミノ−6−置換−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン類似体の合成
基本手順
DMF(5ml)中の2−アミノ−6−ヒドロキシ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン(0.4mmol)、窒素求核試薬(0.6mmol)及びベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP、0.65mmol)の溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、0.5mmol)を加えた。得られた反応混合物を、TLCですべての出発原料が消失するまで(4〜8時間)室温で撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗製残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(1:30の比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。
(例408)
1−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン
この化合物を、1−アセチルピペラジンから63%の収率で得た。
8−(4−フルオロフェニル)−6−(4−(チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル)−9H−プリン−2−アミン
この化合物を、1−(チアゾール−2−イル)ピペラジンから63%の収率で得た。
2−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン
この化合物を、1−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)エタノンから45%の収率で合成した。
2−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−1−モルホリノエタノン
この化合物を、1−モルホリノ−2−(ピペラジン−1−イル)エタノンから45%の収率で合成した。
2−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド
この化合物を、2−(ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミドから16%の収率で得た。
2−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−N−メチル−N−フェニルアセトアミド
この化合物を、2−(ピペラジン−1−イル)−N−メチル−N−フェニルアセトアミドから43%の収率で得た。
6−(4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−2−アミン
この化合物を、1−(4−クロロフェニル)ピペラジンから58%の収率で得た。
2−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)アセトアミド
この化合物を、2−(ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)アセトアミドから37%の収率で得た。
2−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−N−(チアゾール−2−イル)アセトアミド
この化合物を、2−(ピペラジン−1−イル)−N−(チアゾール−2−イル)アセトアミドから37%の収率で得た。
6−(4−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−2−アミン
この化合物を、4−フルオロベンジルピペラジンから純粋な表題化合物を36%の収率で得た。
8−(4−フルオロフェニル)−6−(4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−9H−プリン−2−アミン
この化合物を、1−(ピリジン−4−イル)ピペラジンから表題化合物を70%の収率で得た。
1−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
ジオキサン/メタノール(1:1;5ml)中の2−アミノ−6−(ホモピペラジン−1−イル)−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン(0.2mmol)の溶液に、炭酸カリウム(55mg、0.4mmol)及びジオキサン(1ml)中の4−クロロフェノキシアセチルクロリド(60mg、0.24mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残留物を、シリカ(メタノール/ジクロロメタン1:40)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(60mg、60%)を得た。
4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)−N−m−トリル−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミドの合成
ジオキサン/メタノール(1:1;5ml)中の2−アミノ−6−(N−ホモピペラジン−1−イル)−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン(0.2mmol)の溶液に、m−トリルイソシアネート(0.3mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残留物を、シリカ(メタノール/ジクロロメタン1:40)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(60mg、65%)を得た。
1−(4−(2−アミノ−8−チオキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
エタノール/水(1:2;30ml)中の2,5,6−トリアミノ−6−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−ピリミジン(1.3g、3.4mmol)、重炭酸ナトリウム(1.68g、20mmol)及び二硫化炭素(2.5ml、40mmol)の混合物を還流下で8時間加熱した。室温に冷却した後、混合物のpHを5〜6に調節した。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、P2O5で脱水して表題化合物(1.0g、70%)を得た。
2−アミノ−6−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−8−アルキルチオ−9H−プリン類似体の合成
基本手順
DMF(5ml)中の2−アミノ−6−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−8−チオール−プリン(0.24mmol)及び炭酸カリウム(0.5mmol)の溶液に、適切なアルキルハライド(0.24mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残留物を、シリカ(メタノール/ジクロロメタン1:40)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を白色固体として得た。
(例424)
1−(4−(2−アミノ−8−(メチルチオ)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、ヨウ化メチルを用いて67%の収率で合成した
1−(4−(2−アミノ−8−(プロピルチオ)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、ヨウ化プロピルを用いて合成して65%の収率で表題化合物を得た。
1−(4−(2−アミノ−8−(ベンジルチオ)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、臭化ベンジルを用いて合成して63%の収率で表題化合物を得た。
1−(4−(2−アミノ−8−(フェネチルチオ)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、臭化フェネチルを用いて合成して67%の収率で表題化合物を得た。
1−(4−(2−アミノ−9−メチル−8−(メチルチオ)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、ヨウ化メチルを用いて2−アミノ−6−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−8−メチルチオ−9H−プリンから合成して97%の収率で表題化合物を得た。
1−(4−(2−アミノ−8−(シクロペンチルチオ)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、2−アミノ−6−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−8−チオール−9H−プリン及びヨウ化シクロペンチルから調製して72%の収率で表題化合物を得た。
1−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9−メチル−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
DMF(2ml)中の2−アミノ−6−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン(48mg、0.1mmol)の溶液に、炭酸カリウム(28mg、0.2mmol)及びヨウ化メチル(6μl、0.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、粗製残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(1:50の比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(40mg、80%)を得た。
1−(4−(2−アミノ−9−ベンジル−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノンの合成
この化合物を、ヨードメタンの代わりに臭化ベンジルを用いて例430に記載した手順にしたがって合成して純粋な表題化合物を68%の収率で得た。
2,6−ジアミノ−4−チオメチル−ピリミジンの合成
水(20ml)の中の2,6−ジアミノ−4−メルカプトピリミジン硫酸塩(2g、10mmol)の溶液に、水酸化カリウム(21mmol、1.17g)及びヨードメタン(16mmol、977μL)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌すると黄色沈殿物は形成した。沈殿物をろ別し、水で洗浄し乾燥した。生成物を、さらに精製することなく次の反応で使用した。
2,6−ジアミノ−5−ニトロソ−4−チオメチル−ピリミジンの合成
水(17ml)中の2,6−ジアミノ−4−チオメチル−ピリミジン(1.21g、7.75mmol)の懸濁液に酢酸(15mmol、888μl)及び亜硝酸ナトリウム(9.3mmol、641mg)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌するとピンク色の沈殿物が形成した。反応混合物を冷蔵庫に数時間入れておき、沈殿物をろ別して表題化合物を得た。
2−アミノ−6−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−5−ニトロソ−4−チオメチル−ピリミジンの合成
THF(10ml)中の2,6−ジアミノ−5−ニトロソ−4−チオメチル−ピリミジン(140mg、0.75mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.98mmol、136μl)及び4−フルオロベンゾイルクロリド(0.83mmol、98μl)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製残留物を、さらに精製することなく次の反応で使用した。
2−アミノ−6−チオメチル−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリンの合成
例61で得られた粗製残留物をo−キシレン(10ml)に再溶解し、トリフェニルホスフィン(1.5mmol、393mg)を加えた。反応混合物を140℃で終夜加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(0.5%メタノールから徐々に2%メタノールへと上がる比で)である、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(60mg)を得た。
2−アミノ−6−メチルスルホキシド−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリンと2−アミノ−6−メチルスルホン−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリンの混合物の合成
ジクロロメタン(10ml)中の2−アミノ−6−チオメチル−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン(60mg、0.22mmol)の溶液に、m−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA、0.66mmol、113mg)を0℃で加えた。反応温度を3時間かけて徐々に室温に上昇させた。溶媒を真空下で蒸発させて対応するスルホキシドとスルホン誘導体の混合物を得た。これを、そのまま以下の反応で使用した。
2−アミノ−6−(ピペラジン−1−イル)−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリンの合成
ジオキサン(10ml)中の粗製残留物(例63で得たもの)の溶液に、ピペラジン(1.1mmol、94mg)を加えた。反応物を100℃で終夜加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製残留物を、移動相としてメタノールとジクロロメタン(常に0.5%アンモニア水溶液で、5%メタノールから徐々に6%メタノールとなる比で)を用いて、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(30mg)を得た。
1−(4−(2−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)−3−フェニルプロパン−1−オンの合成
ジオキサン(10ml)中の2−アミノ−6−(N−ピペラジン−1−イル)−8−(4−フルオロフェニル)−9H−プリン(30mg、0.0958mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.24mmol、40μl)及びヒドロシンナモイルクロリド(0.12mmol、17μl)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(1%メタノールから徐々に3%メタノールへと上がる比で)である、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物(70%、28mg)を得た。
4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミドの合成
ジオキサン(10ml)中の7−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン(50mg、0.16mmol)の懸濁液に4−トリフルオロトリルイソシアネート(0.18mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(1:25の比で)である、フラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を黄色みがかった固体(50mg、63%)として得た。
4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−フェニルピペラジン−1−カルボキサミドの合成
この化合物を、フェニルイソシアネートを用いて例439の手順にしたがって合成して、表題化合物を67%の収率で得た。
4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−シクロヘキシルピペラジン−1−カルボキサミドの合成
この化合物を、シクロヘキシルイソシアネートを用いて例439の手順にしたがって合成して、表題化合物を63%の収率で得た。
5−アミノ−7−[4−(N−4−フルオロフェニルカルボキサミド)ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンの合成
この化合物を、4−フルオロフェニルイソシアネートを用いて例439の手順にしたがって合成して、表題化合物を72%の収率で得た。
4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−ヘキシルピペラジン−1−カルボキサミドの合成
この化合物を、ヘキシルイソシアネートを用いて例439の手順にしたがって合成して、表題化合物を72%の収率で得た。
4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−p−トリルピペラジン−1−カルボチオアミドの合成
この化合物を、4−トリルイソチオシアネートを用いて例439の手順にしたがって合成して、表題化合物を71%の収率で得た。
4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−メチル−N−p−トリルピペラジン−1−カルボキサミドの合成
DMF(5ml)中の4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−p−トリルピペラジン−1−カルボキサミド(90mg、0.2mmol)の懸濁液にNaH(60%、12mg、0.31mmol)を加えた。得られた混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(0.3mmol)を混合物に加えた。室温で30分間撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、粗製残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(1/30の比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を黄色みがかった固体(40mg、43%)として得た。
p−トリル4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートの合成
ジオキサン(10ml)中の7−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン(63mg、0.2mmol)の懸濁液にジイソプロピルエチルアミン(33μl、0.2mmol)及びp−トリルクロロホーメート(0.2mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、粗製残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物(1/30の比で)である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を黄色みがかった固体(60mg、67%)として得た。
混合リンパ球反応(MLR)試験
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を、Ficoll(Lymphoprep、Axis−Shield PoC AS、Oslo、Norway)密度勾配遠心分離法により、健常な供血者から得られたバフィーコートから単離した。Ficoll−血漿境界面にあるこれらの細胞を3回洗浄し、「キラー」細胞として使用した。RPMI 1788(ATCC、N° CCL−156)細胞をマイトマイシンC(Kyowa、Nycomed、Brussel、Belgium)で処理して「刺激」細胞として使用した。キラー細胞(0.12×106)、刺激細胞(0.045×106)及び化合物(異なる濃度で)を、10%ウシ胎仔血清、100U/mlジェネテシン(Gibco、LifeTechnologies、UK)を補足したRPMI 1640培地(BioWhittaker、Lonza、Belgium)中で6日間培養した。細胞を、平底96ウェルマイクロタイター組織培養プレート(TTP、Switzerland)で3通り培養した。5日後、細胞に、1μCiのメチル−3Hチミジン(MP Biomedicals、USA)でパルスを与え、18時間後にガラス製ろ紙上で収穫し、カウントした。増殖値を1分当たりカウント数(cpm)で表し、これをブランクMLR試験(同一物であるが、化合物は加えられていない)に対する阻害率%に転換する。IC50を、それぞれが2つの実験の平均値から得られた少なくとも4点を用いたグラフから決定した。IC50値は、MLRの50%阻害率をもたらすチアゾロ[5,4−d]ピリミジン、オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン、チエノ[2,3−d]ピリミジン又はプリン誘導体(μMで表す)の最小濃度を表す。結果を、いくつかの化合物について以下の記号を用いて表1に示す:
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンのインビボでの有効性
移植片の生着
例121aの化合物のインビボでの有効性を、心臓同種移植のマウスモデルで試験した。薬物媒体(n=6)又は化合物121a(n=4)を、移植の前日から始めて移植後30日目まで強制経口投与により与えた。臓器移植で使用される主要免疫抑制薬であるシクロスポリンAを標準品として用い、これも強制経口投与(n=4)により投与した。媒体単独で処理した動物は、移植後6〜9日以内でその同種移植に対して拒絶反応を示した。与えた用量でのCsAは、治療が続行されている限り、4つすべての移植片が生着を達成した。しかし、治療停止後2週間以内に4つすべての移植片が拒絶反応を示した。化合物121aの経口投与(40mg/kgの用量で)により、4つの移植片のうちの3つにおいて、持続的な移植片の生着がもたらされた。治療の中止(最大で60日間)後でも移植片は拍動し続けた。これは、ある種の移植免疫寛容の誘発を示している。データを表2に示す。これらのデータは、化合物121aが、インビボでの強い同種免疫反応を抑制できることを示している。
近親交配させたC57BL/6 H−2b及びBalb/c H−2d雌マウス、8〜10週齢、20〜25gをそれぞれドナー及びレシピエントとして使用した。通常の超微小手術手法を用いて、異所性心臓移植を、ドナー心臓をレシピエントの頸部に埋め込むことによって実施した。移植片の拍動を、視察及び触診により毎日チェックした。拍動の停止は移植片拒絶反応を示しており、これは組織学的検査によって確認された。ハウジング及びすべての実験動物手順は、KU Leuvenの学内動物飼育及び研究諮問委員会(Institutional Animal Care and Research Advisory Committee)によって承認されたものである。
4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−p−トリルピペラジン−1−カルボキサミドのインビボでの有効性
例222の化合物のインビボでの有効性を、例448で説明したようにして心臓同種移植のマウスモデルで試験した。媒体で処理した動物は、移植後6〜8日以内でその同種移植に対して拒絶反応を示した。1日当たり40mg/kgでCsAは、4つの移植片のうちの3つにおいて、治療が続行されている限り拒絶反応を阻止した。しかし、移植後30日目に治療を停止した後、20日以内にすべての移植片が拒絶反応を示した。1日当たり20mg/kgの用量での222は、移植片の生着を最大で13日間まで若干延長した。1日当たり40mg/kgでの222は4/6の移植片において持続的移植片の生着をもたらした。移植片(3/4のケース)は30日目に治療を停止した後も持続的に機能した。これは、ある種の免疫寛容を示唆している。結果を表3に示す。これらの結果は、例222の化合物が、用量依存的な仕方で同種移植片拒絶反応を効果的に抑制することを支持している。
Claims (11)
- 一般式Iを有する化合物:
及び/又は薬学的に許容されるその付加塩及び/又はその立体異性体及び/又はその溶媒和物
(式中、
− XはSであり;
− R1は、
アミノ、
アセトアミド、
(モノ−又はジ)C1〜7アルキルアミノ、
(モノ−又はジ)アリールアミノ、
(モノ−又はジ)C3〜10シクロアルキルアミノ、及び
(モノ−又はジ)C 1〜4 アルキル−アリールアミノ
からなる群から選択され;
− R2は、
ヘテロアリール及びアリール基、
C1〜7アルキル、
ハロC1〜7アルキル、
C3〜10シクロアルキル、
カルボキシC1〜7アルキル、
カルボキシアリール、
C1〜7アルコキシ、
C3〜10シクロアルコキシ、
アリールオキシ、
アリールアルキルオキシ、
アリールアルキルチオ、
ヒドロキシルアミノ、
アシルアミノ、
チオ−アシルアミノ、
アルコキシアミノ、
カルバモイル、
チオカルバモイル、
チアゾロ(5,4−d)ピリミジン環と芳香族又は複素環置換基との間の脂肪族スペーサーで置換された芳香族又は複素環置換基
からなる群から選択され、
前記ヘテロアリール又はアリール基は、
ハロゲン、
C1〜7アルキル、
ハロC1〜7アルキル、
ニトロ、
ヒドロキシル、
スルフヒドリル、
アミノ、
C1〜7アルコキシ、
C3〜10シクロアルコキシ、
アリールオキシ、
アリールアルキルオキシ、
アリールアルキルチオ、
カルバモイル、
チオカルバモイル、
スルホンアミド、
ヒドロキシルアミノ、
アルコキシ−アミノ、
アシルアミノ、
チオアシルアミノ、及び
シアノ
からなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており、
前記脂肪族スペーサーは、
ハロゲン、
チオール、
エーテル、
チオ−エーテル、
アミノ、
シアノ、
アシルアミノ、
ニトロ、及び
チオC1〜7アルキル
からなる群から独立に選択される1つ又は複数の官能基、原子又は基を任意選択で含む1〜7個の炭素原子の分岐状又は直鎖状、飽和又は不飽和の脂肪族鎖であり;
− R3は、
ピペラジニル、
ホモピペラジニル、
ジアリールアミノ、
(モノ−又はジ−)アリールC1〜4アルキルアミノ、
モルホリニル、
C1〜7アルコキシ、
アラルキルチオ、
ピペリジニル、及び
ピロリジニル
からなる群から選択され、
前記ピペリジニル、ピロリジニル、ホモピペラジニル又はピペラジニルは、
ホルミル、
アシル、
チオアシル、
アミド、
チオアミド、
スルホニル、
スルフィニル、
カルボキシレート、
チオカルボキシレート、
アミノ−置換アシル、
アルコキシアルキル、
C3〜10シクロアルキル−アルキル、
C3〜10シクロアルキル、
ジアルキルアミノアルキル、
アシル−置換アルキル、
チオアシル−置換アルキル、
アミド−置換アルキル、
チオアミド−置換アルキル、
カルボキシラト−置換アルキル、
チオカルボキシラト−置換アルキル、
(アミノ−置換アシル)アルキル、
ω−シアノアルキル、
ω−カルボン酸エステル−アルキル、
ハロC1〜7アルキル、
C2〜7アルケニル、
C2〜7アルキニル、
アリールアルケニル、
アリールオキシアルキル、
アリールアルキル及び
アリール
からなる群から選択される置換基R20で任意選択でN−置換されており、
前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリール基のそれぞれのアリール部分は、
ハロゲン、
C1〜7アルキル、
C2〜7アルケニル、
C2〜7アルキニル、
ハロC1〜7アルキル、
ニトロ、
ヒドロキシル、
スルフヒドリル、
アミノ、
C1〜7アルコキシ、
C3〜10シクロアルコキシ、
アリールオキシ、
アリールアルキルオキシ、
チオC1〜7アルキル、
チオC3〜10シクロアルキル、
チオアリール、
チオ−複素環、
アリールアルキルチオ、
ホルミル、
カルバモイル、
チオカルバモイル、
スルホンアミド、
ヒドロキシルアミノ、
アルコキシ−アミノ、
メルカプトアミノ、
チオアルキルアミノ、
アシルアミノ、
チオアシルアミノ、
シアノ、
カルボン酸又はそのアミド、
チオカルボン酸又はそのアミド、
アルキルアミノ、
シクロアルキルアミノ、
アルケニルアミノ、
シクロ−アルケニルアミノ、
アルキニルアミノ、
アリールアミノ、
アリールアルキルアミノ、
ヒドロキシアルキルアミノ、
メルカプトアルキルアミノ、
ヒドラジノ、
アルキルヒドラジノ及び
フェニルヒドラジノ
からなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている)。 - R3が、ホモピペラジニル又はピペラジニルであり、前記ホモピペラジニル又はピペラジニルがそれぞれ置換基R20で任意選択でN−置換されており、R20は請求項1に記載のものと同じ意味を有する、請求項1に記載の化合物。
- R 1 が、アミノである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R2が、
フェニル、
ピリジン−3−イル、
ピリジン−2−イル、
ピリジン−4−イル、
4−フルオロフェネチル、
4−フルオロフェニル、
4−ブロモフェネチル、
ペンチル、
トリル、
(4−フルオロフェニル)ブチル、
(4−フルオロフェニル)プロピル、
4−クロロフェニル、
4−メチルフェネチル、
3,4−ジメトキシフェネチル、
3−メトキシフェネチル、
フラン−2−イル、
2−フェニルエチル、
シクロヘキシル、
メトキシルメチル、
シクロプロピル、
2−チオフェン−2−イルエチル、
シクロペンチル−(4−フルオロフェニル)メチル、
1−(4−フルオロフェニル)プロピル、
4−フルオロフェニルアミノ、
メチルスルフィニル、
1−(4−クロロフェニル)エチル、
3−メトキシフェニル、
4−クロロフェニル、
4−クロロフェニルメチル、
N−オキソピリジン−3−イル、
1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル、
3,4−ジクロロフェニル、
メチルチオ、
1−フェニルシクロプロピル、
1−(4−フルオロフェニル)エチル、
1−(4−フルオロフェニル)−2−フェニルエチル、
2−(4−フルオロフェノキシ)エチル及び
モルホリノ
からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - R3が、
p−トリルピペラジニル−1−カルボキシレート、
N−メチル−N−p−トリルピペラジニル−1−カルボキサミド、
N−p−トリルピペラジニル−1−カルボチオアミド、
−N−ヘキシルピペラジニル−1−カルボキサミド、
4−(N−4−フルオロフェニルカルボキサミド)ピペラジン−1−イル、
N−シクロヘキシルピペラジニル−1−カルボキサミド、
N−フェニルピペラジニル−1−カルボキサミド、
N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジニル−1−カルボキサミド、
ピペラジン−1−イル−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン、
ピペラジン−1−イル−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン、
ベンジルスルホニルピペラジン−1−イル、
N−(4−シアノフェニル)ピペラジニル−1−カルボキサミド、
N−(4−メトキシベンジル)ピペラジニル−1−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)ピペラジニル−1−カルボキサミド、
N−m−トリルピペラジニル−1−カルボキサミド、
ピペラジン−1−イル−2−(m−トリルオキシ)エタノン、
ピペラジン−1−イル−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパン−1−オン、
ピペラジン−1−イル−2−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)エタノン、
ピペラジン−1−イル−2−(4−フルオロフェノキシ)エタノン、
ピペラジン−1−イル−2−(4−ブロモフェノキシ)エタノン、
ピペラジン−1−イル−3−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン、
ピペラジン−1−イル−2−(3−クロロフェノキシ)エタノン、
4−アセチルフェノキシ−ピペラジン−1−イル−エタノン、
ピペラジン−1−イル−2−オキソエトキシ)ベンゾエート、
ピペラジン−1−イル−2−(4−ヒドロキシフェノキシ)エタノン、
ピペラジン−1−イル−3−(4−ブロモフェニル)プロパン−1−オン、
N−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル−カルボキサミド、
N−(4−ブロモフェニル)ピペラジニル−カルボキサミド、
N−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジニル−カルボキサミド、
ピペラジン−1−イル−2−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)エタノン、
ピペラジン−1−イル−2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エタノン、
(メチルフェニル−カルバモイル)メチル]ピペラジン−1−イル、
フェノキシエチル)ピペラジン−1−イル、
[(4−クロロフェニル)アセチル]−ピペラジン−1−イル、
[(4−クロロフェニル)アセチル]−ピペラジン−1−イル、
[2−(3−ニトロフェノキシ)アセチル]−ピペラジン−1−イル、
4−(2−メトキシエチル)−ピペラジン−1−イル、
4−アセチルピペラジン−1−イル、
4−イソブチルピペラジン−1−イル、
3−クロロ−4−フルオロフェニル−アミノ、
4−(2−フェノキシエチル)ピペラジン−1−イル、
4−ベンゾイルピペリジン−1−イル、
(4−クロロフェノキシアセチル)ピロリジン−3−(S)−イルアミノ、
1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−(S)−イルアミノ、
1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−3−イルアミノ、
3−(R)−(4−クロロベンゾイルアミノ)−ピロリジン−1−イル、
3−(R)−[2−(4−クロロフェノキシ)−アセチルアミノ]ピロリジン−1−イル、
3−(R)−tert−ブトキシカルボニルアミノ、
4−(フェネチルカルバモイル−メチル)ピペラジン−1−イル、
4−チアゾール−2−イル−ピペラジン−1−イル、
4−[(メチルフェニルカルバモイル)−メチル]ピペラジン−1−イル、
4−クロロフェノキシ)アセチル]ホモピペラジン−1−イル、
4−フェニルメタンスルホニルピペラジン−1−イル、
4−(3−フェニルプロピオニル)ピペラジン−1−イル、
4−[2−フェノキシアセチル]ピペラジン−1−イル、
4−[2−(4−クロロフェニル)アセチル]ピペラジン−1−イル、
4−[2−(3−ニトロフェノキシ)アセチル]ピペラジン−1−イル、
4−(フェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル、
ピリミジン−7−イル−ピペラジニル−1−カルボキシレート、
4−ベンジルピペラジン−1−イル、
ピペラジン−1−イル−1−モルホリノエタノン、
4−ペンチルピペラジン−1−イル、
4−(チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル、
4−m−トリルピペラジン−1−イル、
3−メトキシプロピルアミノ、
エトキシ、
2−メトキシエトキシ、
ベンジルチオ及び
ベンジルアミノ
からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 - 2−(4−フルオロフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン;
2−(4−フルオロベンジル)−7−(ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン;
2−(4−フルオロフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン;
2−(4−フルオロフェニル)−7−(2−メトキシエトキシ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン;
7−エトキシ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン;
7−エトキシ−2−(4−フルオロベンジル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン;
2−(4−フルオロフェニル)−N−7−(3−メトキシプロピル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5,7−ジアミン;
2−(4−フルオロフェニル)−7−モルホリノ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン;
2−(4−フルオロベンジル)−7−モルホリノ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン;
2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−m−トリルピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン;
2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−(チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン;
2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−ペンチルピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン;
2−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−1−モルホリノエタノン;
7−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン;
ベンジル−4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−(フェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン;
4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−p−トリルピペラジン−1−カルボキサミド;
4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−m−トリルピペラジン−1−カルボキサミド;
4−(5−アミノ−2−(4−フルオロベンジル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−m−トリルピペラジン−1−カルボキサミド;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロベンジル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン;
2−(4−クロロフェノキシ)−1−(4−(2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(2−(4−フルオロフェノキシ)エチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−ブロモフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(m−トリルオキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェノキシ)プロパン−1−オン;
1−(4−(5−アミノ−2−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(1−(4−フルオロフェニル)−2−フェニルエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン;
4−(5−アミノ−2−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−m−トリルピペラジン−1−カルボキサミド;
5−アミノ−2−シクロプロピル−7−メトキシチアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−シクロプロピル−7−N−ピペラジノ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(N−ピペラジノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−(1−フェニルシクロプロピル)−7−(N−ピペラジノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)−7−(N−ピペラジノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−7−N−ピペラジノ−2−メチルチオ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(1−フェニルシクロプロピル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルチオ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(2−フェニルエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−シクロプロピル−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−シクロヘキシルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(N−オキソピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(4−クロロフェニルメチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(4−クロロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(3−メトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(1−(4−クロロフェニル)エチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−7−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−2−(4−フルオロフェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−[2−(4−ブロモフェノキシ)アセチル]−ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−[2−(3−ニトロフェノキシ)アセチル]−ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−(2−フェノキシアセチル)−ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[2−(3−ニトロフェノキシ)アセチル]ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[2−(4−クロロフェニル)アセチル]ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−m−トリルカルバモイルピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[2−フェノキシアセチル]ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−[4−(4−クロロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−[4−(3−フェニルプロピオニル)ピペラジン−1−イル]−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−[4−フェニルメタンスルホニルピペラジン−1−イル]−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[2−(4−クロロフェノキシ)アセチル]ホモピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−[(メチルフェニルカルバモイル)−メチル]ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−チアゾール−2−イル−ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−(フェネチルカルバモイル−メチル)ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−((3−(R)−tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(3−(R)−[2−(4−クロロフェノキシ)−アセチルアミノ]ピロリジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(3−(R)−(4−クロロベンゾイルアミノ)−ピロリジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−3−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−(S)−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(1−(4−クロロフェノキシアセチル)ピロリジン−3−(S)−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−ベンゾイルピペリジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−7−(4−(2−フェノキシエチル)ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−[1−(4−フルオロフェニル)プロピル]−7−(4−[2−(4−クロロフェノキシ)アセチル]ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−[シクロペンチル−(4−フルオロフェニル)メチル]−7−(4−[2−(4−クロロフェノキシ)アセチル]ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−7−ピペラジン−1−イル−2−(2−チオフェン−2−イル−エチル)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−(2−チオフェン−2−イルエチル)−7−(4−[2−(4−クロロ−フェノキシ)アセチル]ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−(2−チオフェン−2−イルエチル)−7−(4−[2−(4−クロロ−フェニル)アセチル]ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−(2−チオフェン−2−イルエチル)−7−(4−(4−クロロ−ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−(2−チオフェン−2−イルエチル)−7−(4−m−トリルカルバモイルピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−フェニル−7−N−ピペラジニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−(2−フリル)−7−N−ピペラジニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−アミノ−2−(4−フルオロ−フェニル)−7−N−ピペラジニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
1−(4−(5−アミノ−2−フェニルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(フラン−2−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(フラン−2−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(m−トリルオキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(m−トリルオキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(3−クロロフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−フェニルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン;
4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(4−シアノフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(4−ブロモフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
4−(5−アミノ−2−フェニルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−m−トリルピペラジン−1−カルボキサミド;
5−アミノ−7−(N−ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−p−トリルピペラジン−1−カルボキサミド;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−ブロモフェニル)プロパン−1−オン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−ヒドロキシフェノキシ)エタノン;
メチル4−(2−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエトキシ)ベンゾエート;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エタノン;
2−(4−アセチルフェノキシ)−1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(3−クロロフェノキシ)エタノン;
4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(4−シアノフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロベンジル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロベンジル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−ブロモフェノキシ)エタノン;
4−(5−アミノ−2−(4−フルオロベンジル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(4−シアノフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−ブロモフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパン−1−オン;
2−(3−メトキシフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン;
2−(3,4−ジメトキシフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン;
2−(4−メチルフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン;
1−(4−(5−アミノ−2−(3−メトキシフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(3−メトキシフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−ブロモフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(3−メトキシフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(3,4−ジメトキシフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−ブロモフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(3,4−ジメトキシフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−メチルフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−ブロモフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−メチルフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−メチルフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン;
7−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(ピペラジン−1−イル)−2−(ピリジン−4−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン;
2−(4−クロロフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−クロロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパン−1−オン;
1−(4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(m−トリルオキシ)エタノン;
4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−m−トリルピペラジン−1−カルボキサミド;
4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(4−メトキシベンジル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(4−シアノフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−クロロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(ピリジン−4−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(ピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン;
2−(4−フルオロフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
2−(4−フルオロフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
2−(3−(4−フルオロフェニル)プロピル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン;
2−(4−(4−フルオロフェニル)ブチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン;
2−(4−ブロモフェネチル)−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン;
2−ペンチル−7−(ピペラジン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(ピペラジン−1−イル)−2−p−トリルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−アミン;
1−(4−(5−アミノ−2−(3−(4−フルオロフェニル)プロピル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(3−(4−フルオロフェニル)プロピル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−(4−フルオロフェニル)ブチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−(4−フルオロフェニル)ブチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−p−トリルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−p−トリルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−ペンチルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−ペンチルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−ブロモフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン;
1−(4−(5−アミノ−2−(4−ブロモフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン;
1−(4−(2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン;
1−(4−(2−(4−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン;
1−(4−(2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェノキシ)エタノン;
1−(4−(2−(4−フルオロフェネチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロフェノキシ)エタノン;
4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−フェニルピペラジン−1−カルボキサミド;
4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−シクロヘキシルピペラジン−1−カルボキサミド;
5−アミノ−7−[4−(N−4−フルオロフェニルカルボキサミド)ピペラジン−1−イル]−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−ヘキシルピペラジン−1−カルボキサミド;
4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−p−トリルピペラジン−1−カルボチオアミド;
4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−N−メチル−N−p−トリルピペラジン−1−カルボキサミド;
又はp−トリル4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
からなる群から選択される化合物。 - 治療有効量の請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物及び1つ又は複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
- 動物における免疫障害を予防又は治療するための、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記免疫障害が臓器又は細胞移植の結果としての自己免疫障害又は免疫障害である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項8又は9に記載の医薬組成物。
- 免疫抑制剤及び/又は免疫修飾薬物及び新生物治療薬からなる群から選択される1つ又は複数の生物学的に活性な薬物をさらに含む、請求項7〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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