BRPI0609957A2

BRPI0609957A2 - uso de malato de sunitinib na preparação de um medicamento para o tratamento de cáncer

Info

Publication number: BRPI0609957A2
Application number: BRPI0609957-2A
Authority: BR
Inventors: Charles Michael Baum
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2005-05-12
Filing date: 2006-05-04
Publication date: 2010-05-11
Also published as: TW200722083A; KR20070119745A; IL186230A0; MX2007014087A; EP1885355A1; CA2603445A1; RU2007141654A; WO2006120557A1; JP2006316060A; AR057295A1; AU2006245421A1; US20080193448A1

Abstract

USO DE MALATO DE SUNITINIB NA PREPARAçãO DE UM MEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO DE CáNCER. A invenção fornece usos de um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, particularmente um sal de malato, em combinação com vários agentes terapêuticos adicionais, na preparação de medicamentos para o tratamento de câncer. A invenção também fornece regimes de dosagem terapêutica, que usam o composto de fórmula (1) e um agente terapêutico adicional.

Description

"TERAPIA DE COMBINAÇÃO ANTICÂNCER QUE USA MALATODE SUNITINIB"

Este pedido reivindica o beneficio dos Pedidos

Provisórios U.S. Nos. 60/680.837, depositado em 12 de maiode 2005, e 60/753.797, depositado em 23 de dezembro de 2005,cujas revelações são aqui incorporadas em suas totalidadespor referência.

Campo da invenção

Esta invenção relaciona-se a combinações e métodosde tratamento de crescimento celular anormal, como câncer,em mamíferos, particularmente em humanos. Em particular, ainvenção fornece terapias de combinação e regimes de trata-mento para o tratamento de, por exemplo, cânceres, que usamum derivado de indolinona que inibe múltiplas tirosina qui-nases receptoras.

Fundamento

O composto ácido (2-dietilaminoetil)-amida 5- (5-flúor-2-oxo-l,2-dihidroindol-(3Z)-ilidenometil)-2,4-dimetil-lH-pirrol-3-carboxilico, representado pela fórmula 1

<formula>formula see original document page 2</formula>

é um novo medicamento oral para câncer que tem e-ficácia em vários tipos de tumores sólidos. Composto 1 visaa múltiplos inibidores de tirosina quinase receptora, inclu-indo PDGFR, KIT e VEGFR, e é um agente antiangiogênese po-tente e seletivo. Composto 1 ou seu sal de L-malato é tambémreferido como SU11248, SU011248, malato de sunitinib (desig-nação USAN/WHO) ou SUTENT™ (sal de L-malato).

0 composto, sua sintese e polimorfos particularessão descritos na Patente U.S. No. 6.573.293, Publicações dePatente U.S. Nos. 20034)229229, 2003-0069298 e 2005-0059824,e em J.M. Manley, M.J. Kalman, B.G. Conway, C.C. Bali, J.L.Havens e R. Vaidyanathan, "Early Amidation Approach to 3-[(4-amido)pyrrol-2-yl]-2-incialinones," J. Org. Chem. 68,6447-6450 (2003). Formulações preferidas de Composto 1 e seusal de L-malato são descritos na Publicação PCT No. WO20041024127. Regimes de dosagem preferidos são descritos noPedido de Patente U.S. No. 10/991.244, depositado em 17 denovembro de 2004, intitulado "Method of Treatament of abnor-mal cellular growth Using indolinone Compounds," publicadocomo Publicação de Patente U.S. No. 2005-0182122. As revela-ções dessas referências são aqui incorporadas em suas tota-lidades por referência.

Várias referências descrevem combinações do Com-posto 1 como outros agentes. Por exemplo, Publicação de Pa-tente U.S. No. 2003-0216410 descreve combinações de Compostocom inibidores de ciclooxigenase. A Publicação de PatenteU.S. No. 2004-0152759 descreve combinações de Composto 1 comvários agentes, como CPT-11 (IrinoteCan, Camptosar™) , doce-taxel e 5-fluoruracil (5-FU). Pedido Provisório U.S. No. desérie 60/660.624, depositado em 11 de março de 2005, e60/664.653, ambos intitulados "Anti-CTLA-4 Antibody and In-dolinone Combination Therapy for the tratamento of Câncer",descrevem as combinações de Composto.1 com um anticorpo an-ti-CTLA-4. As revelações dessas referências são aqui incor-poradas em suas totalidades por referência.

É desejável ter terapias de combinação adicionaise regimes de tratamento que usam Composto 1 para o tratamen-to de crescimento celular anormal, como cânceres e distúrbios oftálmicos.

Sumário

Em uma modalidade, a invenção fornece um método detratamento de câncer em um paciente, que compreende a admi-nistração ao paciente de malato de sunitinib em uma quanti-dade de 25 a 75 mg de equivalente de base livre diariamente,em um esquema de dosagem continua.

Em um aspecto particular dessa modalidade, o cân-cer é câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático,câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâ-neo ou intra-ocular, câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer gástrico, câncer do cólon, câncer damama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, car-cinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da va-gina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô-fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endó-crino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula para-tireóide, câncer da glândula supra-renal, sarcoma de tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata,leucemia aguda ou crônica, linfornas linfociticos, câncer dabexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal,carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso cen-tral (SNC) , linfoma do SNC primário, tumores do eixo medu-lar, glioma de tronco cerebral, adenoma da pituitária, ouuma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é selecionado do grupo que consiste em um tumor es-trornai gastrointestinal, carcinoma de célula renal, câncerda mama, câncer colo-retal, câncer pulmonar de células nãopequenas, um tumor neuroendócrino, câncer da tireóide, cân-cer pulmonar de células pequenas, mastoeitose, glioma, sar-coma, leucemia mielóide aguda, câncer da próstata, linfoma ecâncer pancreático.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, eem combinação com qualquer outro aspecto particular, a quan-tidade é de 25, 37, 5, 50 ou 62,5 mg de equivalente de baselivre• Em um outro aspecto particular dessa modalidade e emcombinação com qualquer outro aspecto particular, a quanti-dade é 75 mg de equivalente de base livre.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer em um paciente, que compreendea administração ao paciente de malato de sunitinib como umaterapia adjuvante em uma quantidade de 25 a 7 5 mg de equiva-lente de base livre diariamente.

Em um aspecto particular dessa modalidade, o cân-cer é câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático,câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâ-neo ou intra-ocular, câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer gástrico, câncer do cólon, câncer damama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, car-cinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da va-gi na , carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô-fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endó-crino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula para-tireóide, câncer da glândula supra-renal, sarcoma de tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata,leucemia aguda ou crônica, linfornas linfociticos, câncer dabexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal,carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso cen-tral (SNC) , linfoma do SNC primário, tumores do eixo medu-lar, glioma de tronco cerebral, adenoma da pituitária, ouuma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é selecionado do grupo que consiste em um tumor es-tromal gastrointestinal, carcinoma de célula renal, câncerda mama, câncer colo-retal, câncer pulmonar de células nãopequenas, um tumor neuroendócrino, câncer da tireóide, cân-cer pulmonar de células pequenas, mastoeitose, glioma, sar-coma, leucemia mielóide aguda, câncer da próstata, linfoma ecâncer pancreático.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade,malato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemcontinua. Em um aspecto adicional, malato de sunitinib é ad-ministrado em uma quantidade de 25, 37, 5, 50 ou 62, 5 mg deequivalente de base livre. Em um aspecto adicional, malatode sunitinib é administrado em uma quantidade de 75 mg deequivalente de base livre.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade,ma lato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemintermitente. Em um aspecto adicional, malato de sunitinib éadministrado em uma quantidade de 25, 37,5, 50 ou 62,5 mg deequivalente de base livre. Em um aspecto adicional, malatode sunitinib é administrado em uma quantidade de 7 5 mg deequivalente de base livre.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer em um paciente, que compreendea administração ao paciente de malato de sunitinib como umaterapia neoadjuvante em uma quantidade de 25 a 7 5 mg de e-quivalente de base livre diariamente.

Em um aspecto particular dessa modalidade, o cân-cer é câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático,câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâ-neo ou intra-ocular, câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer gástrico, câncer do cólon, câncer damama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, car-cinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da va-gina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô-fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endó-crino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula para-ti reói de, câncer da glândula supra-renal, sarcoma de tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata,leucemia aguda ou crônica, linfornas linfociticos, câncer dabexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal,carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso cen-trai (SNC) , linforna do SNC primário, tumores do eixo medu-lar, glioma de tronco cerebral, adenoma da pituitária, ouuma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores.

Em um.outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é selecionado do grupo que consiste em um tumor es-trornai gastrointestinal, carcinoma de célula renal, câncerda mama, câncer colo-retal, câncer pulmonar de células nãopequenas, um tumor neuroendócrino, câncer da tireóide, cân-cer pulmonar de células pequenas, mastocitose, glioma, sar-coma, leucemia mieloide aguda, câncer da próstata, linforna ecâncer pancreático.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade,malato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemcontinua. Em um aspecto adicional, malato de sunitinib é ad-ministrado em uma quantidade de 25, 37, 5, 50 ou 62,5 mg deequivalente de base livre. Em um aspecto adicional, malatode sunitinib é administrado em uma quantidade de 75 mg deequivalente de base livre.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade,malato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemintermitente. Em um aspecto adicional, malato de sunitinib éadministrado em uma quantidade de 25, 37,5, 50 ou 62,5 mg deequivalente de base livre. Em um aspecto adicional, malatode sunitinib é administrado em uma quantidade de 75 mg deequivalente de base livre.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer em um paciente, que compreendea administração ao paciente de malato de sunitinib em umaquantidade de 50 a 200 mg de equivalente de base livre comouma dose de ataque, seguida por 25 a 75 mg de equivalente debase livre diariamente, em um esquema de dosagem intermiten-te.

Em um aspecto particular dessa modalidade, o cân-cer é câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático,câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâ-neo ou intra-ocular, câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer gástrico, câncer do cólon, câncer damama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, car-cinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da va-gina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô-fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endó-crino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula para-tireóide, câncer da glândula supra-renal, sarcoma de tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata,leucemia aguda ou crônica, linfomas linfociticos, câncer dabexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal,carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso cen-tral (SNC) , linfoma do SNC primário, tumores do eixo medu-lar, glioma de tronco cerebral, adenoma da pituitária, ouuma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é selecionado do grupo que consiste em um tumor es-trornai gastrointestinal, carcinoma de célula renal, câncerda mama, câncer colo-retal, câncer pulmonar de células, nãopequenas, um tumor neuroendócrino, câncer da tireóide, cân-cer pulmonar de células pequenas, mastocitose, glioma, sar-coma, leucemia mielóide aguda, câncer da próstata, linforna ecâncer pancreático.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade eem combinação com qualquer outro aspecto particular, a quan-tidade da dose de ataque é 50 ou 100 ou 150 ou 200 mg de e-quivalente de base livre- Em um outro aspecto particulardessa modalidade e em combinação com qualquer outro aspectoparticular, a quantidade da dose diária é 25, 37,5, 50, 62,5ou 75 mg de equivalente de base livre. Em um outro aspectoparticular dessa modalidade e em combinação com qualquer ou-tro aspecto particular, o esquema de dosagem intermitente éum esquema de 2/1 ou 2/2, em que a dose no primeiro dia decada ciclo de tratamento é qualquer uma das doses de ataqueacima descritas, e a dose nos dias de dosagem restantes decada ciclo de tratamento é qualquer uma das doses diáriasacima descritas. Em um aspecto preferido dessa modalidade, adose de ataque é 150 mg, a dose diária é 50 mg e o esquemade dosagem é um esquema de 2/1.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer pulmonar de células não peque-nas em um paciente, que compreende a administração ao paci-ente como uma terapia que se segue a uma quimioterapia deprimeira linha de malato de sunitinib em uma quantidade de25 a 75 mg de equivalente de base livre diariamente.

Em um aspecto particular dessa modalidade, malatode sunitinib é administrado em um esquema de dosagem conti-nua . Em um aspecto adicional, malato de sunitinib é adminis-trado em uma quantidade de 25, 37,5, 50 ou 62,5 mg de equi-valente de base livre. Em um aspecto adicional, malato desunitinib é administrado em uma quantidade de 75 mg de equivalente de base livre.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade,malato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemintermitente, particularmente um esquema de 2/1 ou 2/2, emuma dose de ataque de 50 a 200 mg de equivalente de base li-vre no primeiro dia de cada ciclo de tratamento, e uma dosediária de 25 a 75 mg de equivalente de base livre nos diasrestantes de cada ciclo de tratamento.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de um distúrbio oftálmico relacionado aangiogênese ou VEGF em um paciente, que compreende a admi-nistração ao paciente de malato de sunitinib em uma quanti-dade de 25 a 75 mg de equivalente de base livre diariamente.

Em um aspecto particular dessa modalidade, o dis-túrbio oftálmico é degeneração macular relacionada à idade,neovascularização coroidiana, retinopatia, retinite, uveite,oclusão da veia retiniana, neovascularização da íris, neo-vascularização corneana, edema macular ou glaucoma neovascu-Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer pulmonar de célula não pequenaem um paciente, que compreende a administração ao pacientede malato de sunitinib em uma quantidade de 25 a 75 mg deequivalente de base livre diariamente, e gefitinib diaria-mente em uma quantidade de 250 mg.

Em um aspecto particular dessa modalidade, malatode sunitinib é administrado em um esquema de dosagem conti-nua.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade,malato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemintermitente. Em um aspecto adicional, o esquema de dosagemintermitente é um esquema de dosagem de 4/2.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade,malato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemintermitente, particularmente um esquema de 2/1 ou 2/2, emuma dose de ataque de 50 a 200 mg de equivalente de base li-vre no primeiro dia de cada ciclo de tratamento e uma dosediária de 25 a 75 mg de equivalente de base livre nos diasrestantes de cada ciclo de tratamento.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de carcinoma de célula renal em um paci-ente, que compreende a administração ao paciente de malatode sunitinib em uma quantidade de 25 a 7 5 mg de equivalentede base livre diariamente e gefitinib diariamente em umaquantidade de 250 mg.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer pulmonar de célula não pequenaem um paciente, que compreende a administração ao pacientede malato de sunitinib em uma quantidade de 25 a 50 mg deequivalente de base livre diariamente, e erlotinib diaria-mente em uma quantidade de 150 mg.

Em um aspecto particular dessa modalidade, malatode sunitinib é administrado em um esquema de dosagem continua.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de carcinoma de célula renal em um paci-ente, que compreende a administração ao paciente de malatode sunitinib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalentede base livre diariamente, e erlotinib diariamente em umaquantidade de 150 mg.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer pancreático em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de baselivre diariamente e erlotinib diariamente em uma quantidadede 150 mg.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer colo-retal em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de baselivre diariamente e cetuximab em uma infusão inicial de 400mg/m seguida por infusões semanais de 250 mg/m .

Em um aspecto adicional dessa modalidade, malatode sunitinib é administrado em um esquema de dosagem conti-nua.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer da cabeça e pescoço em um paci-ente, que compreende a administração ao paciente de malatode sunitinib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalentede base livre diariamente e cetuximab em uma infusão inicialde 400 mg/m2 seguida por infusões semanais de 250 mg/m2.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade,malato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemintermitente, particularmente um esquema de 2/1 ou 2/2, emuma dose de ataque de 50 a 200 mg de equivalente de base li-vre no primeiro dia de cada ciclo de tratamento, e uma dosediária de 25 a 75 mg de equivalente de base livre nos diasrestantes de cada ciclo de tratamento.Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer da mama em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de baselivre diariamente e docetaxel em uma infusão de 60 a 100mg/m uma vez a cada três semanas.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade,malato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemintermitente. Em um aspecto adicional, o esquema de dosagemintermitente é um esquema de dosagem de 4/2 ou 2/1.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade,malato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemintermitente, particularmente um esquema de 2/1 ou 2/2, emuma dose de ataque de 50 a 2 00 mg de equivalente de base li-vre no primeiro dia. de cada ciclo de tratamento, e uma dosediária de 25 a 75 mg de equivalente de base livre nos diasrestantes de cada ciclo de tratamento.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer pulmonar de células não peque-nas em um paciente, que compreende a administração ao paci-ente de malato de sunitinib em uma quantidade de 25 a 50 mgde equivalente de base livre diariamente e docetaxel em umainfusão de 60 a 100 mg/m uma vez a cada três semanas.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer da próstata em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de baselivre diariamente e doce taxei em uma infusão de 60 a 100mg/m2 uma vez a cada três semanas.

Em um aspecto particular dessa modalidade, malatode sunitinib é administrado em um esquema de dosagem conti-nua .

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer pancreatico em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de baselivre diariamente e gencitabina em uma infusão de 750 a1.250 mg/m2 uma vez por semana em um esquema de dosagem se-manal de 4/1, 3/1 ou 2/1.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento câncer de célula não pequena em um paci-ente, que compreende a administração ao paciente de malatode sunitinib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalentede base livre diariamente, e gencitabina em uma infusão de750 a 1-250 mg/m2 uma vez por semana em um esquema de dosa-gem semanal de 4/1, 3/1 ou 2/1.

Em um outro aspecto particular.dessa modalidade,malato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemintermitente. Em um aspecto adicional, o esquema de dosagemintermitente é um esquema de dosagem de 4/2 ou 3/1 ou 2/1.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade,malato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemintermitente, particularmente um esquema de 2/1 ou 2/2, emuma dose de ataque de 50 a 2 00 mg de equivalente de base li-vre no primeiro dia de cada ciclo de tratamento, e uma dosediária de 25 a 75 mg de equivalente de base livre nos diasrestantes de cada ciclo de tratamento.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer da bexiga em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de baselivre diariamente e gencitabina em uma infusão de 750 a1.250 mg/0 uma vez por semana em um esquema de dosagem sema-nal de 4/1, 3/1 ou 2/1.

Em um aspecto particular dessa modalidade, malatode sunitinib é administrado em um esquema de dosagem conti-nua .Em um aspecto particular dessa modalidade, malatode sunitinib é administrado em um esquema de dosagem inter-mitente. Em um aspecto adicional, o esquema de dosagem in-termitente é um esquema de dosagem de 4/2 ou 3/1 ou 2/1.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer da mama em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de baselivre diariamente e capecitabina em uma quantidade de 825 a1.250 mg/m2 duas vezes ao dia em um esquema de dosagem de2/1.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade,malato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemintermitente. Em um aspecto adicional, o esquema de dosagemintermitente é um esquema de dosagem de 4/2 ou a 2/1.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer colo-retal em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de baselivre diariamente e capecitabina em uma quantidade de 825 a1.250 mg/m2 duas vezes ao dia em um esquema de dosagem de2/1.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer colo-retal em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de baselivre diariamente e oxaliplatina, 5-fluoruracil e leucovorinem um esquema de dosagem de FOLFOX4.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade,malato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemintermitente. Em um aspecto adicional, o esquema de dosagemintermitente é um esquema de dosagem de 4/2 ou 2/2.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer colo-retal em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de baselivre diariamente e irinotecan, 5-fluoruracil e leucovorinem um esquema de dosagem FOLFIRI.

Em um aspecto particular dessa modalidade, malatode sunitinib é administrado em um esquema de dosagem inter-mitente. Em um aspecto adicional, o esquema de dosagem in-termitente é um esquema de dosagem de 4/2 ou 2/2.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de tumores estromais gastrointestinais(GIST) em um paciente, que compreende a administração ao pa-ciente de malato de sunitinib em uma quantidade de 25 a 50mg de equivalente de base livre diariamente e imatinib umavez ao dia em uma quantidade de 4 00 a 600 mg em um esquemade dosagem continua.

Em um aspecto particular dessa modalidade, malatode sunitinib é administrado em um esquema de dosagem inter-mitente . Em um aspecto adicional, o esquema de dosagem in-termitente é um esquema de dosagem de 4/2.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer de mama positivo para HER2 emum paciente, que compreende a administração ao paciente demalato de sunitinib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equi-valente de base livre diariamente e trastuzumab em um esque-ma de dosagem de uma vez por semana.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer pulmonar de célula não pequenaem um paciente, que compreende a administração ao pacientede malato de sunitinib em uma quantidade de 25 a 50 mg deequivalente de base livre diariamente e pemetrexed em umaquantidade de 250 a 500 mg/m uma vez a cada três semanas.Em um aspecto particular dessa modalidade, malatode sunitinib é administrado em um esquema de dosagem conti-nua.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer da mama em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 25 a 50 mg 10 de equivalente de ba-se livre diariamente e exemestano em uma quantidade de 25 mguma vez ao dia.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer da mama em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de baselivre diariamente e anastrozol em uma quantidade de 1 mg umavez ao dia.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade,malato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemintermitente- Em um aspecto adicional, o esquema de dosagemintermitente é um esquema de dosagem de 4/2.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade,malato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemintermitente, particularmente um esquema de 2/1 ou 2/2, emuma dose de ataque de 50 a 200 mg de equivalente de base li-vre no primeiro dia de cada ciclo de tratamento, e uma dosediária de 25 a 7 5 mg de equivalente de base livre nos diasrestantes de cada ciclo de tratamento.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer da mama em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de baselivre diariamente e letrozol em uma quantidade de 2,5 mg uma vez ao dia.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade,malato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemintermitente, particularmente um esquema de 2/1 ou 2/ 2, emuma dose de ataque de 50 a 200 mg de equivalente de base li-vre no primeiro dia de cada ciclo de tratamento, e uma dosediária de 25 a 75 mg de equivalente de base livre nos diasrestantes de cada ciclo de tratamento.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de tumores cerebrais em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de baselivre diariamente e temozolomida uma vez ao dia em uma quan-tidade de 150 a 200 mg/m2 nos primeiros 5 dias de um esquemade dosagem de 4 semanas.

Em um aspecto particular dessa modalidade, malatode sunitinib é administrado em um esquema de dosagem continua.Em um outro aspecto particular dessa modalidade,malato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemintermitente. Em um aspecto adicional, o esquema de dosagemintermitente é um esquema de dosagem de 4/2 ou 3/1 ou 2/1.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de melanoma em um paciente, que compreen-de a administração ao paciente de malato de sunitinib em umaquantidade de 25 a 50 mg de equivalente de base livre diari-amente e temozolomida uma vez ao dia em uma quantidade de150 a 200 mg/m2 nos primeiros 5 dias de um esquema de dosa-gem de 4 semanas.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade,malato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemintermitente. Em um aspecto adicional, o esquema de dosagemintermitente é um esquema de dosagem de 4/2 ou 3/1 ou 2/1.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de melanoma em um paciente, que compreen-de a administração ao paciente de malato de sunitinib em umaquantidade de 25 a 50 mg de equivalente de base livre diari-amente e dacarbazina em uma quantidade de 2 a 4,5 mg/kg/diaapenas nos primeiros 10 dias de um ciclo de tratamento de 4semanas ou em uma quantidade de 250 mg/m /dia nos primeiros5 dias de um ciclo de tratamento de 3 semanas.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade,malato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemintermitente. Em um aspecto adicional, o esquema de dosagemintermitente é um esquema de dosagem de 4/2 ou 3/1 ou 2/2.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade,malato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemintermitente, particularmente um esquema de 2/1 ou 2/2, emuma dose de ataque de 50 a 200 mg de equivalente de. base li-vre no primeiro dia de cada ciclo de tratamento, e uma dosediária de 25 a 75 mg de equivalente de base livre nos diasrestantes de cada ciclo de tratamento.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de carcinoma de célula renal em um paci-ente, que compreende a administração ao paciente de malatode sunitinib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalentede base livre diariamente e bevacizumab em uma quantidade de3 a 10 mg/kg uma vez a cada duas semanas.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer colo-retal em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de baselivre diariamente e bevacizumab em uma quantidade de 3 a 10mg/kg uma vez a cada duas semanas.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer pulmonar de célula não pequenaem um paciente, que compreende a administração ao pacientede malato de sunitinib em uma quantidade de 25 a 50 mg deequivalente de base livre diariamente e bevacizumab em umaquantidade de 3 a 10 mg/kg uma vez a cada duas semanas.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer da próstata em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de baselivre diariamente e bevacizumab em uma quantidade de 3 a 10mg/kg uma vez a cada duas semanas.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer da mama em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de baselivre diariamente e bevacizumab em uma quantidade de 3 a 10mg/kg uma vez a cada duas semanas.Em um aspecto particular dessa modalidade malatode sunitinib é administrado em um esquema de dosagem conti-nua.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de a sarcoma em um paciente, que compre-ende a administração ao paciente de malato de sunitinib emuma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de base livrediariamente e doxorrubicina em uma quantidade de 4 0 a 7 5mg/m2 uma vez a cada 3 ou 4 semanas.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade,malato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemintermitente. Em um aspecto adicional, o esquema de dosagemintermitente é um esquema de dosagem de 4/2 ou 3/1.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade,malato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemintermitente, particularmente um esquema de 2/1 ou 2/2, emuma dose de ataque de 60 a 200 mg de equivalente de base li-vre no primeiro dia de cada ciclo de tratamento, e uma dosediária de 25 a 7 5 mg de equivalente de base livre nos diasrestantes de cada ciclo de tratamento.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de a sarcoma em um paciente, que compre-ende a administração ao paciente de malato de sunitinib emuma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de base livrediariamente e epirrubicina em uma quantidade de 60 a 120mg/m2 uma vez a cada 3 ou 4 semanas.

Em um aspecto particular dessa modalidade, malatode sunitinib é administrado em um esquema de dosagem inter-mitente. Em um aspecto adicional, o esquema de dosagem in-termitente é um esquema de dosagem de 4/2 ou 3/1.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer pulmonar de células não peque-nas em um paciente, que compreende a administração ao paci-ente de malato de sunitinib em uma quantidade de 25 a 50 mgde equivalente de base livre diariamente, paclitaxei em umaquantidade de 135 a 175 mg/m uma vez a cada 3 semanas ecarboplatina em uma quantidade suficiente para atingir umaconcentração AUC alvo de 4 a 7 mg/mL/min uma vez a cada trêssemanas após a dose de paclitaxel.Em um aspecto particular dessa modalidade, malatode sunitinib é administrado em um esquema de dosagem continua.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer ovariano em uma paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib . em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de baselivre diariamente, paclitaxel em uma quantidade de 135 a 175mg/m2 uma vez a cada 3 semanas e carboplatina em uma quanti-dade suficiente para atingir uma concentração AUC alvo de 4a 7 mg/mL/min uma vez a cada três semanas após a dose de pa-clitaxel.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer da mama em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de baselivre diariamente, de preferência 25, 37, 5 ou 50 mg; e pa-clitaxei em uma quantidade de 50 a 17 5 mg/m uma vez por se-mana por 3 semanas seguido por um periodo de descanso de pa-clitaxel de uma semana (ou seja, nenhuma dose de paclitaxelna semana 4), de preferência 65 ou 90 mg/m2 uma vez por se-mana por 3 semanas seguido por um periodo de descanso de pa-clitaxel de uma semana.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade,malato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemintermitente. Em um aspecto adicional, o esquema de dosagemintermitente é um esquema de dosagem de 3/1.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer pulmonar de células não peque-nas em um paciente, que compreende a administração ao paci-ente de malato de sunitinib em uma quantidade de 25 a 50 mgde equivalente de base livre diariamente; gencitabina em umaquantidade de 750 a 1.250 mg/m2 uma vez por semana por 2, 3ou 4 semanas seguido por um periodo de descanso de uma sema-na e cisplatina em uma quantidade de 50 a 100 mg/m2 uma veza cada 3 ou 4 semanas.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer de bexiga em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de baselivre diariamente; gencitabina em uma quantidade de 750 a1.250 mg/m2 uma vez por semana por 2, 3 ou 4 semanas seguidopor um periodo de descanso de uma semana e cisplatina em umaquantidade de 50 a 100 mg/m uma vez a cada 3 ou 4 semanas.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer da mama em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de baselivre diariamente; doxorrubicina em uma quantidade de 40 a75 mg/m2 uma vez a cada 3 ou 4 semanas; e ciclofosfamida emuma quantidade de 400 a 800 mg/m2 uma vez a cada 3 ou 4 se-manas .

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer da mama em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de baselivre diariamente; 5-fluoruracil em um esquema de dosagemintermitente; epirrubicina em uma quantidade de 60 a 120mg/m2 uma vez a cada 3 ou 4 semanas; e ciclof osf amida em umaquantidade de 400 a 800 mg/m2 uma vez a cada 3 ou 4 semanas.

Em um aspecto particular dessa modalidade, malatode sunitinib é administrado em um esquema de dosagem conti-nua .Em um outro aspecto particular dessa modalidade,malato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemintermitente. Em um aspecto adicional, o esquema de dosagemintermitente é um esquema de dosagem de 4/2 ou 2/2.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer da mama positivo para HER2 emum paciente, que compreende a administração ao paciente demalato de sunitinib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equi-valente de base livre diariamente; paclitaxei em uma quanti-dade de 135 a 175 mg/m2 uma vez a cada 3 semanas; e trastu-zumab em uma quantidade 2 mg/kg uma vez por semana.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer colo-retal em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de baselivre diariamente; e irinotecan, 6-fluoruracil e leucovorinem um esquema de dosagem IFL.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade,malato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemintermitente, particularmente, um esquema de 2/1 ou 2/2, emuma dose de ataque de 50 a 200 mg de equivalente de base li-vre no primeiro dia de cada ciclo de tratamento, e uma dosediária de 25 a 75 mg de equivalente de base livre nos diasrestantes de cada ciclo de tratamento.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer colo-retal em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de baselivre diariamente; e um inibidor de MEK.

Em um aspecto particular dessa modalidade, o ini-bidor de MEK é N-[(R)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida, ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste. Em um aspecto adicional, o inibidorde MEK é administrado em uma quantidade de 10 a 30 mg umavez ou duas vezes ao dia em um esquema de dosagem continua.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade eem combinação com qualquer outro aspecto particular não in-consistente, malato de sunitinib é administrado em um esque-ma de dosagem continua.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, eem combinação com qualquer outro aspecto particular não in-consistente, malato de sunitinib é administrado em um esque-ma de dosagem intermitente. Em um aspecto adicional, o es-quema de dosagem intermitente é um esquema de dosagem de4/2.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer da próstata em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de baselivre diariamente; docetaxel em uma quantidade de 75 mg/m2uma vez a cada três semanas; e prednisona em uma quantidadede 5 mg duas vezes ao dia em um esquema de dosagem continua.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer da próstata em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de baselivre diariamente; e um anti-androgênio em um esquema de do-sagem continua.

Em um aspecto particular dessa modalidade, o anti-androgênio é selecionado do grupo que consiste em bicaluta-mida, flutamida e nilutamida.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade eem combinação com qualquer outro aspecto particular não in-consistente, malato de sunitinib é administrado em um esque-ma de dosagem intermitente. Em um aspecto adicional, o es-quema de dosagem intermitente é um esquema de dosagem de 4/2.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer da próstata em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 25 a 50 mg 35 de equivalente de ba-se livre diariamente; e um agonista ou antagonista de LHRH. .

Em um aspecto particular dessa modalidade, o ago-nista de LHRH é leuprolide ou goserelina.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, oantagonista de LHRH é abarelix.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade eem combinação com qualquer outro aspecto particular não in-consistente, malato de sunitinib é administrado em um esque-ma de dosagem continua.Em um outro aspecto particular e em combinação comqualquer outro aspecto particular não inconsistente, malatode sunitinib é administrado em um esquema de dosagem inter-mitente. Em um aspecto adicional, o esquema de dosagem in-termitente é um esquema de dosagem de 4/2.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer da próstata em um paciente, quecompreende a administração ao paciente de malato de suniti-nib em uma quantidade de 12,5 a 50 mg de equivalente de baselivre diariamente, de preferência 12,5, 25, 37,5 ou 50 mg;docetaxel em uma quantidade de 60 mg/m2 a cada três semanas;e prednisona em uma quantidade de 5 mg duas vezes ao dia emum esquema de dosagem continua.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade,malato de sunitinib é administrado em um esquema de dosagemintermitente. Em um aspecto adicional, o esquema de dosagemintermitente é um esquema de dosagem de 2/1.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de um distúrbio ocular neovascular em umpaciente em necessidade deste, pela administração ao pacien-te uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto I. Emum aspecto particular dessa modalidade, o distúrbio ocularneovascular é degeneração macular relacionada à idade, neo-vascular ização coroidiana, uma retinopatia, retinite, uvei-te, oclusão da veia retiniana, neovascularização da iris,neovascularização corneana, edema macular ou glaucoma neo-vascular. Em um aspecto adicional dessa modalidade, a reti-nopatia é retinopatia diabética, vitreo-retinopatia ou reti-nopatia da prematuridade.

Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma mis-tura de um ou mais dos compostos aqui descritos, ou sal,solvatos, hidratos ou promedicamentos fisiologicamen-te/farmaceuticamente aceitáveis destes, com outros componen-tes químicos, como veículos e excipientes fisiologicamen-te/f armaceuticamente aceitáveis. 0 objetivo da composiçãofarmacêutica é o de facilitar a administração de um composto a um organismo.

Como aqui usado, um "veiculo fisiologicamen-te/farmaceuticamente aceitável" refere-se a um veiculo oudiluente que não causa irritação significativa a um organis-mo e não anula a atividade biológica e propriedades do com-posto administrado.

Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" refe-re-se a uma substância inerte adicionada a uma composiçãofarmacêutica para também facilitar a administração de umcomposto. Exemplos, sem limitação, de excipientes incluemcarbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares etipos de amido, derivados da celulose, gelatina, óleos vege-tais e polietileno glicóis.

Como aqui usado, o termo Msal farmaceuticamenteaceitável" refere-se àqueles sais que retêm a eficácia bio-lógica e propriedades do composto parente. Tais sais incluemsais de adição ácida, que podem ser obtidos por reação dabase livre do composto parente com ácidos inorgânicos comoácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido nitrico, ácidofosfórico, ácido sulfúrico, e ácido perclórico e outros, oucom ácidos orgânicos como ácido acético, ácido oxálico, (D)ou (L) ácido málico, ácido maleico, ácido metanossulfônico,ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido sa-licilico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido succinico ouácido malônico e outros.

Descrição Detalhada

Como aqui usado, a menos que indicado de outraforma, o termo "Composto 1" refere-se ao composto de fórmulaestrutural 1<formula>formula see original document page 49</formula>

Também designado como ácido (2-dietilaminoetil)-amida 5-(5-flúor-2-oxo-l,2-dihidroindol-(3Z)-ilidenometil)--2,4-dimetil-lH-pirrol-3-carboxilico, em sua forma de baselivre, bem como sais ou solvatos farmaceuticamente aceitá-veis (incluindo hidratos) destes. Um sal particularmentepreferido é um sal de ma lato, mais pref erivelmente o sal deL-malato.

Referências a quantidades de composto 1 referem-sea quantidades de equivalente de base livre. Por exemplo, seo composto 1 é usado na forma de um sal, referência a "50 mgde Composto 1" ou "50 mg de Composto 1, equivalente de baselivre" significa uma quantidade de sal que pode ser necessá-ria para fornecer 50 mg da base livre com completa dissocia-ção do sal. Para o exemplo especifico do sal de ma lato, 50mg de Composto 1, equivalente de base livre, é fornecido em66,6 mg do sal de malato.

Um guia especifico de dosagem é dado para váriasindicações e combinações. No entanto, os comentários geraisa seguir aplicam-se a menos que indicado de outra forma.

Composto 1 é convenientemente fornecido como umaforma de dosagem oral, como um comprimido ou cápsula, emquantidades de dosagem de 12,5, 25 ou 50 mg, de equivalentede base livre. Essas quantidades de dosagem permitem ajustesde dosagem fáceis em aumentos de 12,5 mg. Embora outrasquantidades de dosagem sejam possíveis, as faixas de dosagemtípicas são de 12,5 a 75 mg por dia, e mais tipicamente 25,37,5, 50 ou 62,5 mg por dia, de equivalente de base livre. Adose diária é geralmente administrada em uma freqüência deuma vez por dia, sem levar em consideração a alimentação; ouseja, em um estado de jejum ou após alimentação. 0 composto1 pode ser administrado em um regime de dosagem continua, ouseja, diariamente para a duração do periodo de tratamento,ou em um regime de dosagem intermitente, ou seja, adminis-trado diariamente durante um periodo de tratamento, seguidopor um periodo de descanso ou de não tratamento durante oqual nenhum Composto 1 é administrado. Em um regime de dosa-gem intermitente, o periodo de tratamento é tipicamente de10 a 30 dias, como 2, 3 ou 4 semanas, e o periodo de descan-so é tipicamente de 3 a 15 dias, como 1 ou 2 semanas. A com-binação de qualquer periodo de tratamento de 10 a 30 diascom qualquer periodo de descanso de 3 a 15 dias é contemplada.

Vários regimes intermitentes são atualmente prefe-ridos ; expressos como periodo de tratamento em semanas/periodo de descanso em semanas, regimes preferidos incluem4/2, 4/1, 3/2, 3/1 e 2/1. Outros regimes intermitentes in-cluem uma dose de ataque no primeiro dia de cada ciclo detratamento, e uma dose diária menor em cada dia de dosagemrestante de cada ciclo de tratamento. Também se deve obser-var que os regimes de dosagem podem ser ajustados por pessoade habilidade na técnica para acomodar mais convenientementea coordenação dos regimes de dosagem do Composto 1 e agentesterapêuticos adicionais, se tais ajustes forem terapeutica-mente aceitáveis. Por exemplo, se um agente terapêutico adi-cional fosse administrado como uma infusão uma vez a cada 4semanas, um regime de dosagem de composto 1 de 3/1 ou 2/2,ou um regime de dosagem continua, combinaria melhor com oregime do agente terapêutico adicional.

Composto 1 é útil no tratamento de crescimento ce-lular anormal, como câncer, incluindo, mas não limitado a,câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer depele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou in-tra-ocular, câncer ovariano, câncer retal, câncer da regiãoanal, câncer gástrico, câncer do cólon, câncer da mama, cân-cer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma doendométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da vagina, carci-noma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncerdo intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer daglândula tireóide, câncer da glândula paratireóide, câncerda glândula supra-renal, sarcoma de tecido mole, câncer dauretra, câncer do pênis, câncer da próstata, leucemia agudaou crônica, linfomas linfociticos, câncer da bexiga, câncerdo rim ou ureter, carcinoma de célula renal, carcinoma dapelve renal, neoplasias do sistema nervoso central (SNC),linforna do SNC primário, tumores do eixo medular, glioma detronco cerebral, adenoma da pituitária, ou uma combinação deum ou mais dos cânceres anteriores. Em um aspecto particulardessa modalidade, o câncer é selecionado de tumores estro-mais gastrointestinais, carcinoma de célula renal, câncer damama, câncer colo-retal, câncer pulmonar de células não pe-quenas, tumores neuroendócrinos, câncer da tireóide, câncerpulmonar de células pequenas, mastoeitose, glioma, sarcoma,leucemia mielóide aguda, câncer da próstata, linfoma, câncerpancreático e combinações destes.

Em uma outra modalidade, o crescimento celular a-normal é uma doença proliferativa benigna, que inclui, semlimitação, psoriase, hipertrofia prostática benigna ou restenose.

O composto 1 também é útil no tratamento de dis-túrbios oftálmicos relacionados a angiogênese ou VEGF, oudistúrbios oculares neovasculares, como degeneração macularrelacionada à idade (ARMD), neovascularização coroidiana(CNV), retinopatias (por exemplo, retinopatia diabética, vi-treo-retinopatia, retinopatia da prematuridade), retinite(por exemplo, retinite por citomegalovirus (CMV)), uveite,oclusão da veia retiniana, neovascularização da iris, neo-vascularização corneana, edema macular e glaucoma neovascu-lar. Uma discussão detalhada de tais distúrbios pode ser en-contrada em. Adamis and D. Shima, "The Role of Vascular En-dothethial Growth Factor in Ocular Health and Disease", Re-tina, 25:111-118, 2005, cuja revelação é aqui incorporada emsua totalidade por referência.

Em uma modalidade particular, a invenção forneceum método de tratamento de qualquer um dos cãnceres acimacitados em um paciente, como um humano, pela administraçãoao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a 7 5 mg,de preferência 37, 5, 50 ou 62,5 mg, diariamente, em um es-quema de dosagem continua (ou seja, não intermitente) . Umapessoa habilitada na técnica pode determinar facilmente adosagem ótima para um paciente particular baseado na respos-ta do tumor e perfil de eventos adversos.

Em um aspecto particular dessa modalidade, o cân-cer é um tumor estromal gastrointestinal.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é carcinoma de célula renal.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é câncer da mama.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é câncer colo-retal.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é câncer pulmonar de células não pequenas.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é um tumor neuroendócrino.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é câncer da tireóide.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é câncer pulmonar de células pequenas.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é mastoeitose.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é glioma.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é sarcoma.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é leucemia mielóide aguda.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é câncer da próstata.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é linfoma.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é câncer pancreático.

Em uma modalidade particular, a invenção forneceum método de tratamento de qualquer um dos cânceres acimacitados em um paciente, como um humano, pela administraçãoao paciente de composto 1 como uma terapia adj uvante em umaquantidade de 25 a 75 mg, de preferência 37, 5, 50 ou 62,5mg, diariamente, em um esquema de dosagem continua (ou seja,não intermitente) ou esquema de dosagem intermitente. Comoaqui usado, o termo "terapia adjuvante" refere-se ao trata-mento após ressecção cirúrgica do tumor primário. A pessoahabilitada na técnica pode determinar facilmente a dosagemótima para um paciente particular baseado na resposta do tu-mor e no perfil de eventos adversos.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é câncer da mama.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é mastocitose.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é glioma.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é sarcoma.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é linforna.

Em uma modalidade particular, a invenção forneceum método de tratamento de qualquer um dos cânceres acimacitados em um paciente, como um humano, pela administraçãoao paciente de composto 1 como uma terapia neoadjuvante emuma quantidade de 25 a 75 mg, de preferência 37,5, 50 ou62,5 mg, diariamente, em um esquema de dosagem continua (ouseja, não intermitente) ou esquema de dosagem intermitente.Como aqui usado, o termo "terapia neoadjuvante" refere-se aotratamento antes da ressecção cirúrgica de um tumor malignoprimário; uma pessoa habilitada na técnica pode determinarfacilmente a dosagem ótima para um paciente particular base-ado na resposta do tumor e no perfil de eventos adversos.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade,câncer é carcinoma de célula renal-

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é câncer da mama, particularmente câncer da mama deestágio IIA, estágio IIB ou estágio III- Câncer da mama deestágio IIA é não maior que 2 cm e disseminou para os linfo-nodos axilares, ou entre 2 e 5 cm mas não disseminou para oslinfonodos axilares. Câncer da mama de estágio IIB é entre 2e 5 cm e disseminou para os linfonodos axilares, ou maiorque 5 cm mas não disseminou para os linfonodos axilares.Câncer da mama de estágio III é um câncer primário que medemenos que 5 cm de tamanho e causa a fusão de linfonodos axi-lares ou fusão a outras estruturas; um câncer primário que émaior que 5 cm e envolve linfonodos axilares; ou um câncerprimário que é fundido à parede ou pele do tórax. A terapianeoadjuvante em câncer da mama é descrita mais completamenteem G.F. Schwartz e cols., "Proceedings of the Consensus Con-ference on Neoadjuvant Chemotherapy in Carcinoma of the Bre-ast, April 2 6-2 8, 2003, Philadelphia, Pennsylvania," Câncer,June 15, 2004, vol. 100:2512-2532.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é mastoeitose.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é glioma.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é sarcoma.

Em um outro aspecto particular dessa modalidade, ocâncer é linfoma.

Em uma modalidade particular, a invenção forneceum método de tratamento de câncer pulmonar de célula não pe-quena em um paciente, como um humano, pela administração aopaciente como uma terapia que se segue a uma quimioterapiade primeira linha, de composto 1 em uma quantidade de 25 a75 mg, de preferência 37, 5, 50 ou 62,5 mg, diariamente, emum esquema de dosagem contínuo ou intermitente. Uma pessoahabilitada na técnica pode determinar facilmente a dosagemótima para um paciente particular baseado na resposta e noperfil de eventos adversos. Nessa modalidade, a quimiotera-pia de primeira linha pode ser qualquer um dos regimes dequimioterapia de primeira linha bem conhecidos na técnicapara câncer pulmonar de células não pequenas, como, por e-xemplo, regimes descritos em CF. Belani e C. Langer,"First-line chemotherapy for NSCLC: an overview of relevanttrials," Lung Câncer 38, S13-S19 (2002).

Em uma modalidade particular, a invenção forneceum método de tratamento de qualquer uma das doenças prolife-rativas benignas acima citadas em um paciente, como um huma-no, pela administração ao paciente de composto 1 em umaquantidade de 25 a 75 mg, de preferência 37, 5, 50 ou 62,5mg, diariamente, em um esquema de dosagem contínua (ou seja,não intermitente). Uma pessoa habilitada na técnica pode de-terminar facilmente a dosagem ótima para um paciente parti-cular baseado na resposta e no perfil de eventos adversos.

Em uma modalidade particular, a invenção forneceum método de tratamento de qualquer um dos distúrbios oftál-micos relacionados a angiogênese ou VEGF acima citados, oudistúrbios oculares neovasculares, em um paciente, como umhumano, pela administração ao paciente de composto 1 em umaquantidade de 2 5 a 7 5 mg, de preferência 37,5, 50 ou 62,5mg, diariamente, em um esquema de dosagem contínuo ou inter-mitente. Uma pessoa habilitada na técnica pode determinarfacilmente a dosagem ótima para um paciente particular base-ado na resposta e no perfil de eventos adversos.

Terapias de combinação

A invenção também fornece combinações, métodos deuso de combinações e kits para uso em terapias de combina-ção, usando composto 1 e vários outros agentes.

Em uma modalidade, a invenção é direcionada a tra-tamentos de combinação que usam composto 1 e um inibidor deEGFR. O composto 1 pode ser administrado nas quantidades eesquemas de dosagem aqui descritos. Inibidores de EGFR ade-quados incluem gefitinib (Iressa™, AstraZeneca) , erlotinib(Tarceva™ ou OSI-774, OSI Pharmaceuticals Inc.), cetuximab(Erbitux™, Imclone Pharmaceuticals, Inc.), EMD-7200 (MerckAG) , ABX-EGF (Amgen Inc. e AbganiK Inc.), HR3 (Governo deCuba), anticorpos IgA (Universidade de Erlangen-Nuremberg),TP-38 (IVAX), proteína de fusão de EGFR, vacina de EGF, imu-nolipossomos anti-EGFr (Hermes Biosciences Inc.) e combina-ções destes. Inibidores de EGFR preferidos incluem gefiti-nib, erlotinib e detuximab e combinações destes.

(1) Iressa™/gefitinib: Em uma modalidade, o inibi-dor de EGFR é gefitinib, disponível por AstraZeneca como umcomprimido de 250 mg sob o nome comercial Iressa™. De pre-ferência, a combinação é usada para tratar um paciente, depreferência um humano, que sofre de câncer. Assim, em um as-pecto particular dessa modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer pela administração a um pacien-te de composto 1 e gefitinib em quantidades que, em combina-ção, são terapeuticamente eficazes. Nessa modalidade, o com-posto 1 pode ser administrado em uma dosagem de 25 a 75 mguma vez ao dia, de preferência 25, 37, 5, 50, 62,5 ou 75 mguma vez ao dia, de preferência por via oral. Gefitinib podeser administrado em uma dosagem de 250 a 500 mg uma vez aodia, de preferência 250 mg uma vez ao dia por via oral. Com-posto 1 e gefitinib podem ser administrados ao mesmo tempo,ou seqüencialmente, sem preocupação com a ordem. 0 composto1 e gefitinib podem ser administrado continuamente (ou seja,diariamente pela duração do tratamento). Mais preferivelmen-te, o composto 1 é administrado em um regime de dosagem in-termitente e gefitinib e o composto 1 são administrados con-tinuamente durante o periodo de tratamento com o composto 1e apenas gefitinib é administrado no periodo de descanso docomposto 1. Ambos os compostos podem ser administrados em umestado de jejum ou após alimentação. Em uma modalidade par-ticularmente preferida, o composto 1 é administrado em umaquantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg dia-riamente, em um esquema de dosagem de 4/2 e gefitinib é ad-ministrado uma vez ao dia em uma quantidade de 250 mg. Emuma outra modalidade particularmente preferida, o composto 1é administrado em uma quantidade de 25 a 50, de preferência25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema de dosagem con-tinua e gefitinib é administrado uma vez ao dia em uma quan-tidade de 250 mg.

Em aspectos particulares dessa modalidade, o cân-cer é câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático,câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâ-neo ou intra-ocular, câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer gástrico, câncer do cólon, câncer demama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, car-cinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da va-giria, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô-fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endó-crino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula para-ti reóide, câncer da glândula supra-rena1, sarcoma de tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata,leucemia aguda ou crônica, linfornas linfociticos, câncer dabexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal,carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso cen-tral (SNC), linfoma do SNC primário, tumores do eixo medu-lar, glioma de tronco cerebral, adenoma da pituitária ou umacombinação de um ou mais dos câncer es anteriores. Mais pre-ferivelmente, o câncer é tumor estrornai gastrointestinal,carcinoma de célula renal, câncer da mama, câncer colo-retal, câncer pulmonar de células não pequenas, tumores neu-roendócrinos, câncer da tireóide, câncer pulmonar de célulaspequenas, mastoeitose, glioma, sarcoma, leucemia mielóideaguda, câncer da próstata, linforna, câncer pancreático ouuma combinação desses.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de cân-cer pulmonar de células não pequenas em um paciente, como umhumano, pela administração ao paciente de composto 1 em umaquantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg dia-riamente, em um esquema de dosagem de 4/2 e gefitinib em umaquantidade de 250 mg diariamente em um esquema continuo.Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer pulmonar de células não pequenas em um paciente, comoum humano, pela administração ao paciente de composto 1 emuma quantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg,diariamente, em um esquema de dosagem continua e gefitinibem uma quantidade de 250 mg diariamente em um esquema conti-nuo.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decarcinoma de célula renal em um paciente, como um humano,pela administração ao paciente de composto 1 em uma quanti-dade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamen-te, em um esquema de dosagem de 4/2 e gefitinib em uma quan-tidade de 250 mg diariamente em um esquema continuo.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decarcinoma de célula renal em um paciente, como um humano,pela administração ao paciente de composto 1 em uma quanti-dade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamen-te, em um esquema de dosagem continua e gefitinib em umaquantidade de 250 mg diariamente em um esquema continuo.

(2) Tarceva™/erlotinib: Em uma outra modalidade, oinibidor de EGFR é erlotinib, disponível por OSI Pharmaceu-ticals como um comprimido de 25, 100 ou 150 mg sob o nomecomercial Tarceva™. Preferivelmente, a combinação é usadapara tratar um paciente, de preferência, um humano, que so-fre de câncer. Portanto, em um aspecto particular dessa mo-dalidacle, a invenção fornece um método de tratamento de cân-cer pela administração a um paciente de composto 1 e erloti-nib em quantidades que, em combinação, são terapeuticamenteeficazes. Nessa modalidade, o composto 1 pode ser adminis-trado em uma dosagem de 25 a 75 mg uma vez ao dia, de prefe-rência 25, 37,5, 50, 62,5 ou 75 mg uma vez ao dia, de prefe-rência por via oral. Erlotinib pode ser administrado em umadosagem de 100 a 200 mg uma vez ao dia, de preferência 150mg uma vez ao dia por via oral. 0 composto 1 e erlotinib po-dem ser administrados ao mesmo tempo, ou seqüencialmente,sem levar em consideração a ordem. 0 composto 1 e erlotinibpodem ser administrados continuamente (ou seja, diariamentepela duração do tratamento). Mais preferivelmente, o compos-to 1 é administrado em um regime de dosagem intermitente, etanto erlotinib quanto o composto 1 são administrados conti-nuamente durante o periodo de tratamento do composto 1, eapenas erlotinib é administrado no periodo de descanso docomposto 1. O composto 1 pode ser administrado em um estadode jejum ou após alimentação, porém erlotinib é administra-do, de preferência, em um estado de jejum, ou seja, entre asrefeições, pelo menos 1 hora antes, ou pelo menos 2 horasdepois de uma refeição. Em uma modalidade particularmentepreferida, o composto 1 é administrado em uma quantidade de25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem de 4/2 e erlotinib é administrado uma vezao dia em uma quantidade de 150 mg. Em uma outra modalidadeparticularmente preferida, o composto 1 é administrado emuma quantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mgdiariamente, em um esquema de dosagem continua e erlotinib éadministrado uma vez ao dia em uma quantidade de 150 mg.

Em aspectos particulares dessa modalidade, o cân-cer é câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático,câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâ-neo ou intra-ocular, câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer gástrico, câncer de cólon,câncer de mama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Fa-lópio, carcinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carci-noma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, cân-cer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sis-tema endócrino, câncer da glândula tireóide, câncer da glân-dula paratireóide, câncer da glândula supra-renal, sarcomade tecido mole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer dapróstata, leucemia aguda ou crônica, linfornas linfociticos,câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de cé-lula renal, carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistemanervoso central (SNC), linfoma do SNC primário, tumores doeixo medular, glioma de tronco cerebral, adenoma da pituitá-ria, ou uma combinação de um ou mais dos câncer es anterio-res. Mais preferivelmente, o câncer é tumor estromal gastro-intestinal, carcinoma de célula renal, câncer da mama, cân-cer colo-retal, câncer pulmonar de células não pequenas, tu-mores neuroendócrinos, câncer da tireóide, câncer pulmonarde células pequenas, mastoeitose, glioma, sarcoma, leucemiamielóide aguda, câncer da próstata, linforna, câncer pancreá-tico ou uma combinação destes.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de cân-cer pulmonar de células não pequenas em um paciente, como umhumano, pela administração ao paciente de composto 1 em umaquantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg dia-riamente, em um esquema de dosagem de 4/2 e erlotinib em umaquantidade de 150 mg diariamente em um esquema continuo.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer pulmonar de células não pequenas em um paciente, comoum humano, pela administração ao paciente de composto 1 emuma quantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37, 5 ou 50 mgdiariamente, em um esquema de dosagem continua e erlotinibem uma quantidade de 150 mg diariamente em um esquema conti-nuo.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decarcinoma de célula renal em um paciente, como um humano,pela administração ao paciente de composto 1 em uma quanti-dade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamen-te, em um esquema de dosagem de 4/2 e erlotinib em uma quan-tidade de 150 mg diariamente em um esquema continuo.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decarcinoma de célula renal em um paciente, como um humano,pela administração ao paciente de composto 1 em uma quanti-dade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamen-te, em um esquema de dosagem continua e erlotinib em umaquantidade de 150 mg diariamente em um esquema continuo.Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer pancreático em um paciente, como um humano, pela ad-ministração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de25 a 50, de preferência 25, 37, 5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem de 4/2 e erlotinib em uma quantidade de150 mg diariamente em um esquema contínuo.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer pancreático em um paciente, como um humano, pela ad-ministração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem contínua e erlotinib em uma quantidade de150 mg diariamente em um esquema contínuo.

3) Erbitux™ /cetuginat: Em uma outra modalidade, oinibidor de EGFR é cetuximab, disponível por ImClone SystemsInc. em um frasco de uso único, de 50 mL, contendo 100 mg docomposto em um líquido estéril, injetável, sob o nome comer-cial Erbitux"™. De preferência, a combinação é usada paratratar um paciente, de preferência um humano, que sofre decâncer. Portanto, em um aspecto particular dessa modalidade,a invenção fornece um método de tratamento de câncer pelaadministração a um paciente de composto 1 e cetuximab emquantidades que, em combinação, são terapeuticamente efica-zes . Nessa modalidade, o composto 1 pode ser administrado emuma dosagem de 2 5 a 7 5 mg uma vez ao dia, de preferência 25,37, 5, 50, 62, 5 ou 75 mg uma vez ao dia, de preferência porvia oral. Cetuximab pode ser administrado em uma dose de a-taque inicial de 4 00 mg/m2 como uma infusão intravenosa de120 minutos seguida por doses de manutenção semanais de 150a 250 mg/m2, de preferência 250 mg/ma, infundidos por 60 mi-nutos. O composto 1 e cetuximab podem ser administrados aomesmo tempo, ou seqüencialmente, sem levar em consideração aordem. O composto 1 pode ser administrado continuamente (ouseja, diariamente pela duração do tratamento) , ou mais pre-ferivelmente, em um regime de dosagem intermitente e cetuxi-mab pode ser administrado uma vez por semana sem levar emconsideração o esquema de dosagem do composto 1. Tanto ocomposto 1 quanto cetuximab podem ser administrados em umestado de jejum ou após alimentação. Em uma modalidade par-ticularmente preferida, o composto 1 é administrado em umaquantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg dia-riamente, em um esquema de dosagem de 4/2 e cetuximab é ad-ministrado em uma infusão inicial de 400 mg/ma seguida porinfusões semanais de 250 mg/m2. Em uma outra modalidade par-ticularmente preferida, o composto 1 é administrado em umaquantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg dia-riamente, em um esquema de dosagem continua e cetuximab éadministrado em uma infusão inicial de 400 mg/m seguida porinfusões semanais de 250 mg/m .

Em aspectos particulares dessa modalidade, o cân-cer é câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático,câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâ-neo ou intra-ocular, câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer gástrico, câncer do cólon, câncer damama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, car-cinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da va-gina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô-fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endó-crino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula para-tireóide, câncer da glândula supra-renal, sarcoma de tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata,leucemia aguda ou crônica, linfomas linfociticos, câncer dabexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal,carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso cen-tral (SNC) , linfoma do SNC primário, tumores do eixo medu-lar, glioma de tronco cerebral, adenoma da pituitária, ouuma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores. Maispreferivelmente, o câncer é tumor estromal gastrointestinal,carcinoma de célula renal, câncer da mama, câncer colo-retal, câncer pulmonar de células não pequenas, tumores neu-roendócrinos, câncer da tireóide, câncer pulmonar de célulaspequenas, mastoeitose, glioma, sarcoma, leucemia mielóideaguda, câncer da próstata, linforna, câncer pancreático ouuma combinação destes.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de cân-cer colo-retal em um paciente, como um humano, pela adminis-tração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um es-quema de dosagem de 4/2 e cetuximab em uma infusão inicialde 400 mg/ma seguida por infusões semanais de 250 mg/ma.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer colo-retal em um paciente, como um humano, pela admi-nistração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem continua e cetuximab em uma infusão ini-cial de 400 mg/m2 seguida por infusões semanais de 250mg/m2.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer da cabeça e pescoço em um paciente, como um humano,pela administração ao paciente de composto 1 em uma quanti-dade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamen-te, em um esquema de dosagem de 4/2 e cetuximab em uma infu-são inicial de 400 mg/m2 seguida por infusões semanais de250 mg/m2.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer da cabeça e pescoço em um paciente, como um humano,pela administração ao paciente de composto 1 em uma quanti-dade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamen-te; em um esquema de dosagem continua e cetuximab em uma in-fusão inicial de 400 mg/m2 seguida por infusões semanais de250 mg/m2.

(4) Taxotere™/docetaxel: Em uma outra modalidade,a invenção fornece terapias de combinação de composto 1 edocetaxe1, um agente antineoplásico disponível por AventisPharmaceuticals como uma injeção concentrada em frascos deuso único contendo 2 0 mg (0,5 mL) ou 8 0 mg (2 mL) de doceta-xei (anidro), sob o nome comercial Taxotere™. De preferên-cia, a combinação é usada para tratar um paciente, de prefe-rência um humano, que sofre de câncer. Portanto, em um as-pecto particular dessa modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer pela administração a um pacien-te de composto 1 de docetaxel em quantidades que, em combi-nação, são terapeuticamente eficazes. Nessa modalidade, ocomposto 1 pode ser administrado em uma dosagem de 25 a 75mg uma vez ao dia, de preferência 2.5, 37, 5, 50, 62, 5 ou 7 5mg uma vez ao dia, de preferência por via oral. Docetaxel,diluido para infusão como instruído pelo fabricante, podeser administrado em uma dosagem de 60 a 100 mg/m2, de prefe-rência 60, 75 ou 100 mg/m2, como uma infusão intravenosa de60 minutos uma vez a cada três semanas. O composto 1 e doce-taxel podem ser administrados ao mesmo tempo, ou seqüencial-mente, sem levar em consideração a ordem. O composto 1 podeser administrado continuamente (ou seja, diariamente peladuração do tratamento), ou mais preferivelmente, em um regi-me de dosagem intermitente e o docetaxel pode ser adminis-trado uma vez a cada três semanas sem levar em consideraçãoo esquema de dosagem do composto 1. Tanto o composto 1 quan-to docetaxel podem ser administrados em um estado de jejumou após alimentação. Em uma modalidade particularmente pre-ferida , o composto 1 é administrado em uma quantidade de 25a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem de 4/2 ou 2/1 e docetaxel é administradoem uma infusão de 60, 75 ou 100 mg/m2 uma vez a cada trêssemanas. Em uma outra modalidade particularmente preferida,o composto 1 é administrado em uma quantidade de 2 5 a 50, depreferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema dedosagem continua e docetaxei é administrado em uma infusãode 60 a 100 mg/m2 uma vez a cada três semanas.

Em aspectos particulares dessa modalidade, o cân-cer é câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático,câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâ-neo ou intra-ocular, câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer gástrico, câncer do cólon, câncer damama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, car-cinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da va-gina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô-fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endó-crino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula para-tireóide, câncer da glândula supra-renal, sarcoma de tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata,leucemia aguda ou crônica, linfomas linfociticos, câncer dabexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal,carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso cen-tral (SNC), linforna do SNC primário, tumores do eixo medu-lar, glioma de tronco cerebral, adenoma da pituitária ou umacombinação de um ou mais dos cânceres anteriores. Mais pre-feri velmente, o câncer é tumor estromal gastrointestinal,carcinoma de célula renal, câncer da mama, câncer colo-retal, câncer pulmonar de células não pequenas, tumores neu-roendócrinos, câncer da tireóide, câncer pulmonar de célulaspequenas, mastocitose, glioma, sarcoma, leucemia mielóideaguda, câncer da próstata, linforna, câncer pancreático ouuma combinação destes.Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de cân-cer da mama em um paciente, como um humano, pela administra-ção ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a 50,de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquemade dosagem de 4/2 ou 2/1 e docetaxel em uma infusão de 60,75 ou 100 mg/m2 uma vez a cada três semanas.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer da mama em um paciente,, como um humano, pela adminis-tração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um es-quema de dosagem continua e docetaxel em uma infusão de 60,75 ou 100 mg/m2 uma vez a cada três semanas.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade; a invenção fornece um método de tratamento decâncer pulmonar de células não pequenas em um paciente, comoum humano, pela administração ao paciente de composto 1 emuma quantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mgdiariamente, em um esquema de dosagem de 4/2 ou 2/1 e doce-taxel em uma infusão de 60, 75 ou 100 mg/m2 uma vez a cadatrês semanas.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer pulmonar de células não pequenas em um paciente, comoum humano, pela administração ao paciente de composto 1 emuma quantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mgdiariamente, em um esquema de dosagem continua e docetaxelem uma infusão de 60, 7 5 ou 100 mg/m2 uma vez a cada trêssemanas.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de cân-cer de próstata em um paciente, como um humano, pela admi-nistração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25a 50, de preferência 25, 37, 5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem de 4/2 ou 2/1 e doce taxei em uma infusãode 60, 75 ou 100 mg/m2 uma vez a cada três semanas.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de cân-cer da próstata em um paciente, como um humano, pela admi-nistração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 2 5a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem continua e docetaxel em uma infusão de60, 7 5 ou 100 mg/m uma vez a cada três semanas.

(5) Gemzar™ / gencitabina: Em uma outra modalida-de, a invenção fornece terapias de combinação de Composto 1e gencitabina, um composto disponível por Eli Lilly and Com-pany como um liofilizado para injeção em frascos de uso úni-co contendo 200 mg ou 1 g (equivalente de base livre) de HC1gencitabina, sob o nome comercial Gemzar™. Preferivelmente,a combinação é usada para tratar um paciente, de preferênciaum humano, que sofre de câncer. Portanto, em um aspecto par-ticular dessa modalidade, a invenção fornece um método detratamento de câncer pela administração ao paciente de com-posto 1 e gencitabina em quantidades que, em combinação, sãoterapeuticamente eficazes. Nessa modalidade, o composto 1pode ser administrado em uma dosagem de 25 a 75 mg uma vezao dia, de preferência 25, 37,5, 50, 62,5 ou 75 mg uma vezao dia, de preferência por via oral - Gencitabina, diluidapara infusão como instruído pelo fabricante pode ser admi-nistrada em uma dosagem de 750 a 1.250 mg/m , de preferência750, 1.000 ou 1.250 mg/m2, como uma infusão em bolo de 30minutos uma vez por semana por 2, 3 ou 4 semanas, seguidopor um período de descanso de uma semana. Composto 1 e gen-citabina podem ser administrados ao mesmo tempo, ou seqüen-cialmente, sem levar em consideração a ordem. Composto 1 po-de ser administrado continuamente (ou seja, diariamente peladuração do tratamento), ou mais preferivelmente, em um regi-me de dosagem intermitente e gencitabina pode ser adminis-trada uma vez por semana em um esquema de dosagem intermi-tente sem levar em consideração o esquema de dosagem do com-posto 1. Alternativamente, os regimes de dosagem podem serescolhidos de modo que o período de descansos para o compos-to 1 e gencitabina coincidam. Tanto o composto 1 quanto gen-citabina podem ser administrados em um estado de jejum ouapós alimentação. Em uma modalidade particularmente preferi-da, o composto 1 é administrado em uma quantidade de 25 a50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um es-quema de dosagem de 4/2 ou 2/1 e gencitabina é administradaem uma infusão de 750 ou 1.000 ou 1.250 mg/m2 uma vez porsemana por 2 ou 3 ou 4 semanas seguido por um período dedescanso de gencitabina de uma semana. Em uma outra modali-dade particularmente preferida, o composto 1 é administradoem uma quantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,6 ou 50mg diariamente, em um esquema de dosagem continua e gencita-bina é administrada em uma infusão de 750 ou 1.000 ou 1.250mg/m2 uma vez por semana por 2 ou 3 ou 4 semanas seguido porum período de descanso de gencitabina de uma semana.

Em aspectos particulares dessa modalidade, o cân-cer é câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático,câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâ-neo ou intra-ocular, câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer gástrico, câncer do cólon, câncer damama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, car-cinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da va-gina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô-fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endó-crino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula para-tireóide, câncer da glândula supra-rena1, sarcoma de tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata,leucemia aguda ou crônica, linfomas linfociticos, câncer dabexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal,carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso cen-tral (SNC) , linfoma primário do SNC, tumores do eixo medu-lar, glioma de tronco cerebral, adenoma da pituitária, ouuma combinação de um ou mais dos câncer es anteriores. Maispreferivelmente, o câncer é tumor estrornai gastrointestinal,carcinoma de célula renal, câncer da mama, câncer colo-retal, câncer pulmonar de células não pequenas, tumores neu-roendócrinos, câncer da tireóide, câncer pulmonar de célulaspequenas, mastoeitose, glioma, sarcoma, leucemia mielóideaguda, câncer da próstata, linfoma, câncer pancreático ouuma combinação destes.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de cân-cer pancreático em um paciente, como um humano, pela admi-nistração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem de 4/2 ou 2/1 e gencitabina em uma infu-são de 750 ou 1.000, ou 1.250 mg/m2 uma vez por semana por 2ou 3 ou 4 semanas seguido por um periodo de descanso de gen-citabina de uma semana.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer pancreático em um paciente, como um humano, pela ad-ministração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de25 a 50, de preferência 25, 37.5 ou 50- mg diariamente, emum esquema de dosagem continua e gencitabina em uma infusãode 750 ou 1.000 ou 1.250 mg/m2 uma vez por semana por 2 ou 3ou 4 semanas seguido por um periodo de descanso de gencita-bina de uma semana.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer pulmonar de células não pequenas em um paciente, comoum humano, pela administração ao paciente de composto 1 emuma quantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mgdiariamente, em um esquema de dosagem de 4/2 ou 2/1 e genci-tabina em uma infusão de 750 ou 1.000 ou 1.250 mg/m2 uma vezpor semana por 2 ou 3 ou 4 semanas seguido por um periodo dedescanso de gencitabina de uma semana.Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer pulmonar de células não pequenas, em um paciente comoum humano, pela administração ao paciente de composto 1 emuma quantidade de 25 a 50, preferivelmente 25, 37,5 ou 50 mgdiariamente, em um esquema de dosagem continua e gencitabinaem uma infusão de 7 50 ou 1.000 ou 1.250 mg/m2 uma vez porsemana por 2 ou 3 ou 4 semanas seguido por um per iodo dedescanso de gencitabina de uma semana.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer da bexiga em um paciente, como um humano, pela admi-nistração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25a 50, de preferência 25, 37, 5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem de 4/2 ou 2/1 e gencitabina em uma infu-são de 750 ou 1.000 ou 1.250 mg/m2 uma vez por semana por 2ou 3 ou 4 semanas seguido por um periodo de descanso de gen-citabina de uma semana.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer da bexiga em um paciente, como um humano, pela admi-nistração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem continua e gencitabina em uma infusão de750 ou 1.000 ou 1.250 mg/m2 uma vez por semana por 2 ou 3 ou4 semanas seguido por um periodo de descanso de gencitabinade uma semana.

(6) Xeloda™ / capecitabina: Em uma outra modalida-de, a invenção fornece terapias de combinação de composto 1e capecitabina, um composto disponível por Roche como umcomprimido de 150 ou 500 mg sob o nome comercial Xeloda™.De preferência, a combinação é usada para tratar um pacien-te, de preferência um humano, que sofre de câncer. Portanto,em um aspecto particular dessa modalidade, a invenção forne-ce um método de tratamento de câncer pela administração a umpaciente de composto 1 e capecitabina em quantidades que, emcombinação, são terapeuticamente eficazes. Nessa modalidade,o composto 1 pode ser administrado em uma dosagem de 25 a 7 5mg uma vez ao dia, de preferência 25, 37,5, 50, 62,5 ou 75mg uma vez ao dia, de preferência por via oral. Capecitabinapode ser administrada em uma dosagem de 675 a 1.250 mg/m2duas vezes ao dia, de preferência 825 ou 1.000 ou 1.250mg/m2 duas vezes ao dia por via oral. O composto 1 e uma dasduas doses diárias de capecitabina podem ser administradosao mesmo tempo, ou seqüencialmente, sem levar em considera-ção a ordem. O composto 1 e capecitabina podem ser adminis-trados continuamente (ou seja, diariamente pela duração dotratamento). Mais preferivelmente, o composto 1 é adminis-trado em um regime de dosagem intermitente como um regime dedosagem de 4/2 ou 2/1, e capecitabina é administrada em umregime de dosagem intermitente como um regime de dosagem de2/1. Se o composto 1 e capecitabina são administrados em re-gimes de dosagem de 2/1, de preferência, os regimes são sin-cronizados de forma que o período de tratamentos dos doiscompostos coincida e os períodos de descansos dos dois com-postos coincidam. O composto 1 pode ser administrado em umestado de jejum ou após alimentação, mas a capecitabina éadministrada de preferência em um estado de jejum, de prefe-rência, 30 minutos após uma refeição. Em uma modalidade par-ticularmente preferida, o composto 1 é administrado em umaquantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg dia-riamente, em um esquema de dosagem de 4/2 ou 2/1, e capeci-tabina é administrada duas vezes ao dia em uma quantidade de825 ou 1.000 ou 1.250 mg/m2 em um esquema de dosagem de 2/1.Em uma outra modalidade particularmente preferida, o compos-to 1 é administrado em uma quantidade de 25 a 50, de prefe-rência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema de dosa-gem continua e a capecitabina é administrada duas vezes aodia em uma quantidade de 825 ou 1.000 ou 1.250 mg/m2 em umesquema de dosagem de 2/1.

Em aspectos particulares dessa modalidade, o cân-cer é câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático,câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâ-neo ou intra-ocular, câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer gástrico, câncer do cólon, câncer damama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, car-cinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da va-gina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô-fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endó-crino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula para-tireóide, câncer da glândula supra-renal, sarcoma de tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata,leucemia aguda ou crônica, linfornas linfociticos, câncer dabexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal,carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso cen-tral (SNC), linfoma do SNC primário, tumores do eixo medu-lar, glioma de tronco cerebral, adenoma da pituitária, ouuma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores. Maispreferivelmente, o câncer é tumor estrornai gastrointestinal,carcinoma de célula renal, câncer da mama, câncer colo-retal, câncer pulmonar de células não pequenas, tumores neu-roendócrinos, câncer da tireóide, câncer pulmonar de célulaspequenas, mastoeitose, glioma, sarcoma, leucemia mielóideaguda, câncer da próstata, linfoma, câncer pancreático ouuma combinação destes.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de cân-cer da mama em um paciente, como um humano, pela administra-ção ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a 50,de preferência 25, 37, 5 ou 50 mg diariamente, em um esquemade dosagem de 4/2 ou 2/1 e capecitabina em uma quantidade de825 ou 1.000 ou 1.250 mg/ma duas vezes ao dia em um esquemade dosagem de 2/1.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer da mama em um paciente, como um humano, pela adminis-tração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um es-quema de dosagem continua e capecitabina em uma quantidadede 825 ou 1.000 ou 1.250 mg/m2 duas vezes ao dia em um es-quema de dosagem de 2/1.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer colo-retal em um paciente, como um humano, pela admi-nistração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem de 4/2 ou 2/1 e capecitabina em uma quan-tidade de 825 ou 1.000 ou 1.250 mg/m2 duas vezes ao dia emum esquema de dosagem de 2/1.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer colo-retal em um paciente, como um humano, pela admi-nistração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem continua, e capecitabina em uma quantida-de de 825 ou 1.000 ou 1.250 mg/m2 duas vezes ao dia em umesquema de dosagem de 2/1.

(7) Folfox: Em uma outra modalidade, a invençãofornece terapias de combinação de Composto 1 e FOLFOX, umacombinação de oxaliplatina, 5-fluoruracil ("5-FU") e leuco-vorin descritos em R.M. Goldberg e cols., "N9741: FOLFOX (o-xaliplatin(Oxal)/ 5-fluoruracil (5-FU)/leucovorin (LV) orreduced dose R-IFL (CPT-11 + 5-FU/LV) In advanced colorectalcâncer (CRC): Final efficacy data from an intergroup study",Journal of Clinicai Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Pro-ceedings (Post-Meeting Edition), Vol. 22, No 14S (July 15Supplement), 2004: 362, cuja revelação está aqui incorporadaem sua totalidade por referência. Oxaliplatina é disponívelcomo um liofilizado para reconstituição em frascos de 50 e100 mg de Sanofi-Synthelabo sob o nome comercial Eloxatin™.5-Fluoruracil é disponível como uma solução para injeção emfrascos de 500 mg (50 mg/mL, 10 mL) de Pfizer, Inc., sob onome comercial Adrucil™. Leucovorin, também conhecido comoLV, leucovorin cálcico, ácido folinico, folinato cálcico oufator citrovorum, é disponível por várias fontes, incluindoWyeth Pharmaceuticals (Lederle Leucovorin™ Cálcio). Prefe-rivelmente, a combinação é usada para tratar um paciente, depreferência um humano, que sofre de câncer. Portanto, em umaspecto particular dessa modalidade, a invenção fornece ummétodo de tratamento de câncer pela administração a um paci-ente de composto 1 e FOLFOX em quantidades que, em combina-ção, são terapeuticamente eficazes. Nessa modalidade, o com-posto 1 pode ser administrado em uma dosagem de 25 a 75 mguma vez ao dia, de preferência 25, 37,5, 50, 62,5 ou 75 mguma vez ao dia, de preferência por via oral. O Composto 1pode ser administrado continuamente (ou seja, diariamentepela duração do tratamento), ou mais preferivelmente, em umregime de dosagem intermitente, em um estado de jejum ou a-pós alimentação. FOLFOX pode ser administrado de acordo como esquema de dosagem padrão de F0LF0X4 bem conhecidona técnica. Em particular, F0LF0X4 pode ser administrado nosdias 1 e 2 de cada ciclo de duas semanas, como se segue. NoDia 1, 85 mg/m2 de oxaliplatina e 200 mg/m2 leucovorin sãoadministrados simultaneamente em uma infusão de duas horas,seguida por um bolo intravenoso de 400 mg/m2 5-FU e 600mg/m2 de 5-FU em uma infusão de 22 horas. No Dia 2, 200mg/m de leucovorin são administrados em uma infusão de duashoras, seguida por um bolo intravenoso de 400 mg/m2 5-FU e600 mg/m2 de 5-FU em uma infusão de 22 horas. Dias 3-14 doregime de FOLFOX são um periodo de descanso de FOLFOX. Emuma modalidade particularmente preferida, o composto 1 é ad-ministrado em uma quantidade de 25 a 50, de preferência 25,37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema de dosagem de 4/2ou 2/2, e FOLFOX4 é administrado como aqui descrito - Em umaoutra modalidade particularmente preferida, o composto 1 éadministrado em uma quantidade de 25 a 50, de preferência25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema de dosagem con-tinua e FOLFOX4 é administrado como aqui descrito.

Em aspectos particulares dessa modalidade, o cân-cer é câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático,câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâ-neo ou intra-ocular, câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer gástrico, câncer do cólon, câncer damama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, car-cinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da va-gina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô-fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endó-crino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula para-ti reóide, câncer da glândula supra-renal, sarcoma de tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata,leucemia aguda ou crônica,. linfomas linfociticos, câncer dabexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal,carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso cen-tral (SNC) , linfoma do SNC primário, tumores do eixo medu-lar, glioma de tronco cerebral, adenoma da pituitária, ouuma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores, Maispreferivelmente, o câncer é tumor estromal gastrointestinal,carcinoma de célula renal, câncer da mama, câncer colo-retal, câncer pulmonar de células não pequenas, tumores neu-roendócrinos, câncer da tireóide, câncer pulmonar de célulaspequenas, mastocitose, glioma, sarcoma, leucemia mielóideaguda, câncer da próstata, linfoma, câncer pancreático ouuma combinação destes.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de cân-cer colo-retal em um paciente, como um humano, pela adminis-tração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um es-quema de dosagem de 4/2 ou 2/2 e FOLFOX em um regime de do-sagem padrão de FOLFOX4 como acima descrito.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer colo-retal em um paciente, como um humano, pela admi-nistração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25a 50, de preferência 25, 37, 5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem continua e FOLFOX em um regime de dosagempadrão de FOLFOX4 como acima descrito.

(8) Folfiri: Em uma outra modalidade, a invençãofornece terapias de combinação de composto 1 e FOLFIRI, umacombinação de irinotecan, 5-fluoruracil ("5-FU"') e leucovo-rin. Irinotecan, também conhecido como CPT-11, é disponívelpor Pfizer, Inc. como uma solução para diluição e injeção emfrascos de 2 e 5 ml, (40 e 100 mg de cloridrato de irinote-can, respectivamente) sob o nome comercial Camptosar™ (in-jeção de cloridrato de irinotecan). 5-Fluoruracil é disponí-vel como uma solução para injeção em frascos de 500 mg (50mg/mL, 10 mL) de Pfizer, Inc., sob o nome comercial Adru-cil™. Leucovorin, também conhecido como LV, leucovorin cál-cico, ácido folinico, folinato cálcico ou fator citrovorum,é disponível por várias fontes, incluindo Wyeth Pharmaceuti-cais (Lederle Leucovorin™ Cálcio) . Preferivelmente, a com-binação é usada para tratar um paciente, de preferência, umhumano, que sofre de câncer. Portanto, em um aspecto parti-cular dessa modalidade, a invenção fornece um método de tra-tamento de câncer pela administração a um paciente de com-posto 1 e FOLFIRI em quantidades que, em combinação, são te-rapeuticamente eficazes. Nessa modalidade, o composto 1 podeser administrado em uma dosagem de 25 a 7 5 mg uma vez ao di-a, de preferência 25, 37,5, 50, 62,5 ou 75 mg uma vez ao di-a, de preferência por via oral. Composto 1 pode ser adminis-trado continuamente (ou seja, diariamente pela duração dotratamento) , ou mais pref erivelmente, em um regime de dosa-gem intermitente, em um estado de jejum ou após uma refei-ção. FOLFIRI pode ser administrado de acordo com o esquemade dosagem padrão bem conhecido na técnica. Em particular,FOLFIRI pode ser administrado a cada duas semanas, como sesegue. No Dia.l de cada ciclo de duas semanas, 180 mg/m2 deirinotecan são administrados em uma infusão de 90 minutos e200 mg/m2 de leucovorin são administrados concomitantementecom o irinotecan em uma infusão de duas horas, seguido porinjeção intravenosa em bolo de 400-500 mg/m2 5-FU. Então,2.400-3.000 mg/m2 de 5-FU são administrados em uma infusãode 4 6-horas. Dias 3-14 do regime de FOLFIRI são um per iodode descanso de FOLFIRI. Em uma modalidade particularmentepreferida, o composto 1 é administrado em uma quantidade de25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem de 4/2 ou 2/2 e FOLFIRI é administradocomo aqui descrito. Em uma outra modalidade particularmentepreferida, o composto 1 é administrado em uma quantidade de25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem continua e FOLFIRI é administrado comoaqui descrito.

Em aspectos particulares dessa modalidade, o cân-cer é câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático,câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâ-neo ou intra-ocular, câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer gástrico, câncer do cólon, câncer damama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, car-cinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da va-gina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô-fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endó-crino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula para-tireóide, câncer da glândula supra-renal, sarcoma de tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata,leucemia- aguda ou crônica, linfomas linfociticos, câncer dabexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal,carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso cen-tral (SNC), linforna do SNC primário, tumores do eixo medu-lar , glioma de tronco cerebral, adenoma da pituitária, ouuma combinação de um ou mais dos câncer es anteriores. Maispreferivelmente, o câncer é tumor estromal gastrointestinal,carcinoma de célula renal, câncer da mama, câncer colo-retal, câncer pulmonar de células não pequenas, tumores neu-roendócrinos, câncer da tireóide, câncer pulmonar de célulaspequenas, mastoeitose, glioma, sarcoma, leucemia mielóideaguda, câncer da próstata, linforna, câncer pancreático ouuma combinação destes.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de cân-cer colo-retal em um paciente, como um humano, pela adminis-tração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um es-quema de dosagem de 4/2 ou 2/2 e FOLFIRI em um regime de do-sagem padrão de FOLFIRI como acima descrito.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer colo-retal em um paciente, como um humano, pela admi-nistração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem continua, e FOLFIRI em um regime de dosa-gem padrão de FOLFIRI como acima descrito.

(9) Gleevec™ / imatinib: Em uma outra modalidade,a invenção fornece terapias de combinação de Composto 1 eimatinib, um composto disponível por Novartis como um com-primido que contém mesilato de imatinib em 100 ou 400 mg deequivalente de base livre sob o nome comercial Gleevec™. Depreferência, a combinação é usada para tratar um paciente,de preferência um humano, que sofre de câncer. Portanto, emum aspecto particular dessa modalidade, a invenção forneceum método de tratamento de câncer pela administração a umpaciente de composto 1 e imatinib em quantidades que, emcombinação, são terapeuticamente eficazes. Nessa modalidade,o composto 1 pode ser administrado em uma dosagem de 25 a 75mg uma vez ao dia, de preferência 25, 37,5, 50, 62,5 ou 75mg uma vez ao dia, de preferência por via oral. Imatinib po-de ser administrado em uma dosagem de 400 ou 600 mg uma vezao dia. Composto 1 e imatinib podem ser administrados aomesmo tempo, ou seqüencialmente, sem levar em consideração aordem. Composto 1 e capecitabina podem ser administradoscontinuamente (ou seja, diariamente pela duração do trata-mento ). Mais preferivelmente, o composto 1 é administrado emum regime de dosagem intermitente como um regime de dosagemde 4/2 e imatinib é administrado em um regime de dosagemcontinua (uma vez ao dia). O composto 1 pode ser administra-do em um estado de jejum ou após alimentação, mas imatinib éadministrado, de preferência, com alimentação e água paraminimizar potenciais efeitos adversos gastrointestinais. Emuma modalidade particularmente preferida, o composto 1 é ad-ministrado em uma quantidade de 25 a 50, de preferência 25,37,5 ou 50 mg diariamente, em uma esquema de dosagem de 4/2e imatinib é administrado uma vez ao dia em uma quantidadede 4 00 a 600 mg em um esquema de dosagem continua. Em umaoutra modalidade particularmente preferida, o composto 1 éadministrado em uma quantidade de 25 a 50, de preferência25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema de dosagem con-tinua e imatinib é administrado uma vez ao dia em uma quan-tidade de 400 a 600 mg em um esquema de dosagem continua.

Em aspectos particulares dessa modalidade, o cân-cer é câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático,câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâ-neo ou intra-ocular, câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer gástrico, câncer do cólon, câncer damama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, car-cinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da va-gina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô-fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endó-crino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula para-tireóide, câncer da glândula supra-renal, sarcoma de tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata,leucemia aguda ou crônica, linfornas linfociticos, câncer dabexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal,carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso cen-tral (SNC) , linfoma do SNC primário, tumores do eixo medu-lar, glioma de tronco cerebral, adenoma da pituitária, ouuma combinação de um ou mais dos câncer es anteriores. Maispreferivelmente, o câncer é tumor estromal gastrointestinal,carcinoma de célula renal, câncer da mama, câncer colo-retal, câncer pulmonar de células não pequenas, tumores neu-roendócrinos, câncer da tireóide, câncer pulmonar de célulaspequenas, mastoeitose, glioma, sarcoma, leucemia mielóideaguda, câncer da próstata, linforna, câncer pancreático ouuma combinação destes.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de tu-mores estromais gastrointestinais (GIST) em um paciente, co-mo um humano, pela administração ao paciente de composto 1em uma quantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50mg diariamente, em um esquema de dosagem de 4/2 e imatinibuma vez ao dia em uma quantidade de 400 a 600 mg em um es-quema de dosagem continua.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento detumores estromais gastrointestinais (GIST) em um paciente,como um humano, pela administração ao paciente de composto 1em uma quantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50mg diariamente, em um esquema de dosagem continua e imatinibuma vez ao dia em uma quantidade de 400 a 600 mg em um es-quema de dosagem continua.

(10) Herceptin™ / trastuzumab: Em uma outra moda-lidade, a invenção fornece terapias de combinação de Compos-to 1 e trastuzumab, um anticorpo monoclonal disponível porGenentech como um liofilizado para injeção em frascos de usoúnico contendo 440 mg de trastuzumab, sob o nome comercialHerceptin™. De preferência, a combinação é usada para tra-tar um paciente, de preferência um humano, que sofre de cân-cer. Portanto, em um aspecto particular dessa modalidade, ainvenção fornece um método de tratamento de câncer pela ad-ministração a um paciente de composto 1 e trastuzumab emquantidades que, em combinação, são terapeuticamente efica-zes . Nessa modalidade, Composto 1 pode ser administrado emuma dosagem de 25 a 75 mg uma vez ao dia, de preferência 25,37, 5, 50, 62,5 ou 75 mg uma vez ao dia, de preferência porvia oral. Trastuzumab, diluido para infusão como instruídopelo fabricante pode ser administrado em uma dose de ataqueinicial de 4 mg/kg como uma infusão de 90-minutos, seguidapor doses de manutenção uma vez por semana de 2 mg/kg comouma infusão de 30 minutos pela duração do tratamento. O com-posto 1 e trastuzumab podem ser administrados sem levar emconsideração a ordem. O composto 1 pode ser administradocontinuamente (ou seja, diariamente pela duração do trata-mento) , óu mais preferivelmente, em um regime de dosagem in-termitente e trastuzumab pode ser administrado uma vez porsemana sem levar em consideração o esquema de dosagem docomposto 1. Tanto o composto 1 quanto trastuzumab podem seradministrados em um estado de jejum ou após alimentação. Emuma modalidade particularmente preferida, o composto 1 é ad-ministrado em uma quantidade de 25 a 50, preferivelmente 25,37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema de dosagem de 4/2 etrastuzumab é administrado uma vez por semana como acimadescrito. Em uma outra modalidade particularmente preferida,o composto 1 é administrado em uma quantidade de 25 a 50, depreferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema dedosagem continua e trastuzumab é administrado uma vez porsemana como acima descrito.

Em um aspecto particular dessa modalidade, o cân-cer é câncer da mama, particularmente câncer da mama positi-vo para HER2. Como aqui usado, o termo "positivo para HER2"significa caracterizado por super-expressão da proteínaHER2, e tal super-expressão pode ser determinada por métodosbem conhecidos na técnica, como por imunohistoquimica (IHC)ou hibridização de fluorescência in situ (FISH). Um ensaiode IHC de HER2 é disponível comercialmente por DakoCytomati-on, Carpinteria, Califórnia, USA, sob o nome comercial Her-cepTest™. Um ensaio FISH de HER2 é comercialmente disponi-vel por Vysis, Inc., Downers Grove, Illinois, USA, sob o no-me comercial PathVysion™. Ensaios de HER2 são descritos naliteratura, por exemplo, em M. F. Press e cols., "Her-2/neuexpression in nce-negative breast câncer: direct tissuequantitation by computerized image analysis and assóciationof overexpression with increased risk of recurrent disease,"Câncer Res. 1993, 53, 4960-4970, cuja revelação está aquiincorporada em sua totalidade por referência.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de cân-cer da mama positivo para HER2 em um paciente, como um huma-no, pela administração ao paciente de composto 1 em umaquantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg dia-riamente, em um esquema de dosagem de 4/2 e trastuzumab emuma dose de ataque inicial de 4 mg/kg, seguida por doses se-manais de 2 mg/kg.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer da mama positivo para HER2 em um paciente, como umhumano, pela administração ao paciente de composto 1 em umaquantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg dia-riamente, em um esquema de dosagem continua e trastuzumab emuma dose de ataque inicial de 4 mg/kg, seguida por doses se-manais de 2 mg/kg.(11) Alimta / pemetrexed: Em uma outra modalida-de, a invenção fornece terapias de combinação de Composto 1e pemetrexed, um composto disponível por Eli Lilly and Com-pany como um liofilizado para injeção em frascos de uso úni-co contendo 500 mg de pemetrexed, sob o nome comercial Alim-ta™ (pemetrexed para Injeção). De preferência, a combinaçãoé usada para tratar um paciente, de preferência um humano,que sofre de câncer. Portanto, em um aspecto particular des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer pela administração a um paciente de composto 1 e pe-metrexed em quantidades que, em combinação, são terapeutica-mente eficazes. Nessa modalidade, o composto 1 pode ser ad-ministrado em uma dosagem de 25 a 75 mg uma vez ao dia, depreferência 25, 37,5, 50, 62,5 ou 75 mg uma vez ao dia, depreferência por via oral. Pemetrexed, diluido para infusãocomo instruído pelo fabricante pode ser administrado em umadosagem de 250 a 500 mg/m2, de preferência 250, 375 ou 500mg/m2, mais preferivelmente 500 mg/m2, como uma infusão por30 minutos, uma vez a cada 3 semanas. Composto 1 e pemetre-xed pode ser administrado sem levar em consideração a ordem.Composto 1 pode ser administrado continuamente (ou seja, di-ariamente pela duração do tratamento), ou mais preferivel-mente, em um regime de dosagem intermitente, como 4/2 ou 2/1e pemetrexed pode ser administrado uma vez a cada 3 semanassem levar em consideração o esquema de dosagem do composto1. Alternativamente, os regimes de dosagem podem ser esco-lhidos de forma que o tratamento com pemetrexed ocorra noprimeiro dia de cada ciclo de tratamento de 2/1 do Composto1. Tanto o composto 1 quanto pemetrexed podem ser adminis-trados em um estado de jejum ou após alimentação. Em uma mo-dalidade particularmente preferida, o composto 1 é adminis-trado em uma quantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5ou 50 mg diariamente, em um esquema de dosagem de 4/2 ou 2/1e pemetrexed é administrado em uma infusão de 250 a 500mg/m2, de preferência 250 ou 375 ou 500 mg/m2 uma vez a cadatrês semanas. Em uma outra modalidade particularmente prefe-rida, o composto 1 é administrado em uma quantidade de 25 a50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um es-quema de dosagem continua e pemetrexed é administrado em umainfusão a 250 a 500 mg/m2, de preferência 250 ou 375 ou 500mg/m2 uma vez a cada três semanas.

Em aspectos particulares dessa modalidade, o cân-cer é câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático,câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâ-neo ou intra-ocular, câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer gástrico, câncer do cólon, câncer damama, câncer uterino; carcinoma das trompas de Falópio, car-cinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da va-gina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô-fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endó-crino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula para-ti reó ide, câncer da glândula supra-renal, sarcoma de tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata,leucemia aguda ou crônica, linfornas linfociticos, câncer dabexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal,carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso cen-trai (SNC), linfoma do SNC primário, tumores do eixo medu-lar, glioma de tronco cerebral, adenoma da pituitária, ouuma combinação de um ou mais dos câncer es anteriores. Maispreferivelmente, o câncer é tumor estromal gastrointestinal,carcinoma de célula renal, câncer da mama, câncer colo-retal, câncer pulmonar de células não pequenas, tumores neu-roendócrinos, câncer da tireóide, câncer pulmonar de célulaspequenas, mastoeitose, glioma, sarcoma, leucemia mieloideaguda, câncer da próstata, linfoma, câncer pancreático ouuma combinação destes.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de cân-cer pulmonar de células não pequenas em um paciente, como umhumano, pela administração ao paciente de composto 1 em umaquantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg dia-riamente, em um esquema de dosagem de 4/2 ou 2/1 e pemetre-xed em uma infusão de 250 a 500 mg/m2, de preferência 250 ou375 ou 500 mg/m2 uma vez a cada três semanas.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer pulmonar de células não pequenas em um paciente, comoum humano, pela administração ao paciente de composto 1 emuma quantidade de 25 a 50, preferivelmente 25, 37,5 ou 50 mgdiariamente, em um esquema de dosagem continua e pemetrexedem uma infusão de 250 a 500 mg/m2, de preferência 250 ou 375ou 500 mg/m uma vez a cada três semanas.

(12) Inibidores de Aromatase: em uma outra modali-dade, a invenção é direcionada a tratamentos de combinaçãoque usam composto 1 e um inibidor de aromatase. 0 composto 1pode ser administrado nas quantidades e esquemas de dosagemaqui descritos. Inibidores de aromatase adequados inclueminibidores de aromatase esteróides, como exemestano (Aroma-sinTm, Pfizer, Inc.) e inibidores de aromatase não esterói-des, como anastrozol (Arimidex™, AstraZeneca) e letrozol(Femara™, Novartis).

(12a) Aromasin™ / exemestano: em um aspecto dessamodalidade, o inibidor de aromatase é exemestano, disponívelpor Pfizer, Inc. como um comprimido de 25 mg, sob o nome co-mercial Aromasin™. De preferência, a combinação é usada pa-ra tratar um paciente, de preferência um humano, que sofrede câncer da mama. Portanto, em um aspecto particular dessamodalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer da mama por administração ao paciente de Composto 1 eexemestano em quantidades que, em combinação, são terapeuti-camente eficazes. Nessa modalidade, o composto 1 pode seradministrado em uma dosagem de 25 a 75 mg uma vez ao dia, depreferência 25, 37,5, 50, 62,5 ou 75 mg uma vez ao dia, depreferência por via oral. Exemestano pode ser administradoem uma dosagem de 25 mg uma vez ao dia, de preferência porvia oral. O composto 1 e exemestano podem ser administradosao mesmo tempo, ou seqüencialmente, sem levar em considera-ção a ordem. O composto 1 e exemestano podem ser administra-dos continuamente (ou seja, diariamente pela duração do tra-tamento) , de preferência,, o composto 1 é administrado em umregime de dosagem intermitente, de preferência um regime dedosagem de 4/2 e exemestano é administrado continuamente (u-ma vez ao dia). 0 composto 1 pode ser administrado em um es-tado de jejum ou após alimentação, mas exemestano é adminis-trado com uma refeição (depois da refeição). Em uma modali-dade particularmente preferida, o composto 1 é administradoem uma quantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50mg diariamente, em um esquema de dosagem de 4/2 e exemestanoé administrado uma vez ao dia em uma quantidade de 25 mg. Emuma outra modalidade particularmente preferida, o composto 1é administrado em uma quantidade de 25 a 50, de preferência25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema de dosagem con-tinua e exemestano é administrado uma vez ao dia em umaquantidade de 25 mg.

(12b) Arimidex™ / anastrozol: em um outro aspectodessa modalidade, o inibidor de arornatase é anastrozol, dis-ponivel por AstraZeneca como um comprimido de 1 mg sob o no-me comercial Arimidex™. De preferência, a combinação é usa-da para tratar um paciente, de preferência um humano, quesofre de câncer da mama. Portanto, em um aspecto particulardessa modalidade, a invenção fornece um método de tratamentode câncer da mama pela administração a um paciente de com-posto 1 e anastrozol em quantidades que, em combinação, sãoterapeuticamente eficazes. Nessa modalidade, o composto 1pode ser administrado em uma dosagem de 25 a 75 mg uma vezao dia, de preferência 25, 37,5, 50, 62,5 ou 75 mg uma vezao dia, de preferência por via oral. Anastrozol pode ser ad-ministrado em uma dosagem de 1 mg uma vez ao dia, de prefe-rência por via oral. O composto 1 e anastrozol podem ser ad-ministrados ao mesmo tempo, ou seqüencialmente, sem levar emconsideração a ordem. 0 composto 1 e anastrozol podem seradministrados continuamente (ou seja, diariamente pela dura-ção do tratamento). Mais preferivelmente, o composto 1 é ad-ministrado em um regime de dosagem intermitente, de prefe-rência um regime de dosagem de 4/2 e anastrozol é adminis-trado continuamente (uma vez ao dia) . Tanto o composto 1quanto anastrozol podem ser administrados em um estado dejejum ou após alimentação. Em uma modalidade particularmentepreferida, o composto 1 é administrado em uma quantidade de25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem de 4/2 e anastrozol é administrado umavez ao dia em uma quantidade de 1 mg. Em uma outra modalida-de particularmente preferida, o composto 1 é administrado emuma quantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mgdiariamente, em um esquema de dosagem continua e anastrozolé administrado uma vez ao dia em uma quantidade de 1 mg.

(12c) Femara™ / letrozol: em um outro aspecto des-sa modalidade, o inibidor de aromatase é letrozol, disponí-vel por Novartis como um comprimido de 2,5 mg sob o nome co-mercial FemaraTm. De preferência, a combinação é usada paratratar um paciente, de preferência um humano, que sofre decâncer da mama. Portanto, em um aspecto particular dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de cân-cer da mama pela administração a um paciente de composto 1 eletrozol em quantidades que, em combinação, são terapeutica-mente eficazes. Nessa modalidade, o composto 1 pode ser ad-ministrado em uma dosagem de 25 a 75 mg uma vez ao dia, depreferência 25, 37,5, 50, 62,5 ou 75 mg uma vez ao dia, depreferência por via oral. Letrozol pode ser administrado emuma dosagem de 2,5 mg uma vez ao dia, de preferência por viaoral. 0 composto 1 e letrozol podem ser administrados aomesmo tempo, ou seqüencialmente, sem levar em consideração aordem. 0 composto 1 e letrozol podem ser administrados con-tinuamente (ou seja, diariamente pela duração do tratamen-to) . Mais preferivelmente, o composto 1 é administrado em umregime de dosagem intermitente, de preferência um regime dedosagem de 4/2 e letrozol é administrado continuamente (umavez ao dia) . Tanto o composto 1 quanto letrozol podem seradministrados em um estado de jejum ou após alimentação. Emuma modalidade particularmente preferida, o composto 1 é ad-ministrado em uma quantidade de 25 a 50, de preferência 25,37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema de dosagem de 4/2 eletrozol é administrado uma vez ao dia em uma quantidade de2,5 mg. Em uma outra modalidade particularmente preferida, ocomposto 1 é administrado em uma quantidade de 25 a 50, depreferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema dedosagem continua e letrozol é administrado uma vez ao dia emuma quantidade de 2,6 mg.

(13) Temodar™ / temozolomida: Em uma outra modali-dade, a invenção fornece terapias de combinação de Composto1 e temozolomida, um composto disponível por Schering Corpo-ration como uma cápsula de 5, 20, 100 ou 250 mg sob o nomecomercial Temodar™. De preferência, a combinação é usadapara tratar um paciente, de preferência um humano, que sofrede câncer. Portanto, em um aspecto particular dessa modali-dade, a invenção fornece um método de tratamento de câncerpela administração a um paciente de composto 1 e temozolomi-da em quantidades que, em combinação, são terapeuticamenteeficazes. Nessa modalidade, o composto 1 pode ser adminis-trado em uma dosagem de 25 a 75 mg uma vez ao dia, de prefe-rência 25, 37,5, 50, 62,5 ou 75 mg uma vez ao dia, de prefe-rência por via oral. Temozolomida pode ser administrada emuma dosagem de 75 a 200 mg/m2 uma vez ao dia, de preferência75, 150 ou 200 mg/m2 uma vez ao dia por via oral. 0 composto1 e temozolomida podem ser administrados ao mesmo tempo, ouseqüencialmente, sem levar em consideração a ordem. O com-posto 1 pode ser administrado continuamente (ou seja, diari-amente pela duração do tratamento). Mais preferivelmente, ocomposto 1 é administrado em um regime de dosagem intermi-tente como um regime de dosagem de 4/2, 3/1 ou 2/2. Temozo-lomida é administrada em um regime de dosagem intermitente.Em geral, temozolomida é administrada em uma dose de 150 ou200 mg/m2 nos primeiros 5 dias de um ciclo de tratamento de4 semanas, com dias 6 a 28 de cada ciclo sendo um periodo dedescanso de temozolomida. Se desejado, particularmente paragliomas de alto grau recentemente diagnosticados, esse regi-me de temozolomida pode ser precedido por um regime de 6 se-manas de temozolomida em uma dose de 75 mg/m diariamente.Se o composto 1 é administrado em um esquema de 3/1 ou 2/2,de preferência os esquemas são sincronizados de forma que operiodo de tratamento de 5 dias de temozolomida de cada ci-clo de 4 semanas de temozolomida coincida com os primeiros5-dias de tratamento com o composto 1 no ciclo de tratamentode 3/1 ou 2/2. O composto 1 pode ser administrado em um es-tado de jejum ou após alimentação, mas a temozolomida é, depreferência, administrada em um estômago vazio. Em uma moda-lidade particularmente preferida, o composto 1 é administra-do em uma quantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou50 mg diariamente, em um esquema de dosagem de 4/2 ou 3/1 ou2/1 e temozolomida é administrada uma vez ao dia em umaquantidade de 150 a 200 mg/m nos primeiros 5 dias apenas deum esquema de dosagem de 4 semanas. Em uma outra modalidadeparticularmente preferida, o composto 1 é administrado emuma quantidade de 25 a 50; de preferência 25, 37,5 ou 50 mgdiariamente, em um esquema de dosagem continua e temozolomi-da é administrada uma vez ao dia em uma quantidade de 150 a200 mg/m2 apenas nos primeiros 5 dias de um esquema de dosa-gem de 4 semanas.

Em aspectos particulares dessa modalidade, o cân-cer é câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático,câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâ-neo ou intra-ocular, câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer damama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, car-cinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da va-gina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô-fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endó-crino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula para-tireóide, câncer da glândula supra-renal, sarcoma de tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata,leucemia aguda ou crônica, linfornas linfociticos, câncer dabexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal,carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso cen-tral (SNC) , linforna do SNC primário; tumores do eixo medu-lar, glioma de tronco cerebral, adenoma da pituitária, ouuma combinação de um ou mais dos câncer es anteriores. Maispreferivelmente, o câncer é tumor estromal gastrointestinal,carcinoma de célula renal, câncer da mama, câncer colo-retal, câncer pulmonar de células não pequenas, tumores neu-roendócrinos, câncer da tireóide, câncer pulmonar de célulaspequenas, mastoeitose, glioma, sarcoma, leucemia mielóideaguda, câncer da próstata, linforna, câncer pancreático ouuma combinação destes.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de tu-mores cerebrais em um paciente, como um humano, pela admi-nistração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem de 4/2 ou 3/1 ou 2/1 e temozolomida umavez ao dia em uma quantidade de 150 a 200 mg/m2 apenas nosprimeiros 5 dias de um esquema de dosagem de 4 semanas. Emum aspecto mais particularmente preferido dessa modalidade,o tumor cerebral é um astrocitoma anaplásico. Em um outroaspecto particularmente preferido dessa modalidade, o tumorcerebral é.glioblastoma.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento detumores cerebrais em um paciente, como um humano, pela admi-nistração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25a 50, de preferência 25, 37, 5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem contínua e temozolomida uma vez ao dia emuma quantidade de 150 a 200 mg/m2 apenas nos primeiros 5 di-as de um esquema de dosagem de 4 semanas. Em um aspecto maisparticularmente preferido dessa modalidade, o tumor cerebralé astrocitoma anaplásico. Em um outro aspecto particularmen-te preferido dessa modalidade, o tumor cerebral é glioblas-toma.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento demelanoma em um paciente, como um humano, pela administraçãoao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a 50, depreferência 26, 37, 5 ou 50 mg diariamente, em um esquema dedosagem de 4/2 ou 3/1 ou 2/1 e temozolomida uma vez ao diaem uma quantidade de 150 a 200 mg/m2 apenas nos primeiros 5dias de um esquema de dosagem de 4 semanas.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento demelanoma em um paciente, como um humano, pela administraçãoao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a 50, depreferência 25, 37, 5 ou 50 mg diariamente, em um esquema dedosagem contínua e temozolomida uma vez ao dia em uma quan-tidade de 150 a 200 mg/m apenas nos primeiros 5 dias de umesquema de dosagem de 4 semanas.

(14 ) PTIC™-Dome/ dacarbazina: Em uma outra modali-dade, a invenção fornece terapias de combinação de Composto1 e dacarbazina, um composto disponível por Bayer como umliofilizado para injeção em frascos de 100 ou 200 mg sob onome comercial DTIC™-Dome. De preferência, a combinação éusada para tratar um paciente, de preferência um humano, quesofre de câncer. Portanto, em um aspecto particular dessamodalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer pela administração a um paciente do composto 1 e da-carbazina em quantidades que, em combinação, são terapeuti-camente eficazes. Nessa modalidade, o composto 1 pode seradministrado em uma dosagem de 25 a 75 mg uma vez ao dia, depreferência 25, 37, 5, 50, 62,-5 ou 76 mg uma vez ao dia, depreferência por via oral. Dacarbazina pode ser administradapor via intravenosa em uma dosagem de 2 a 4,5 mg/kg/dia oualternativamente 250 mg/m2/dia. O composto 1 e dacarbazinapodem ser administrados sem levar em consideração a ordem.Composto 1 pode ser administrado continuamente (ou seja, di-ariamente pela duração do tratamento). Mais preferivelmente,o composto 1 é administrado em um regime de dosagem intermi-tente como um regime de dosagem de 4/2, 3/1, 2/2 ou 2/1. Da-carbazina é administrada em um regime de dosagem intermiten-te . Em um regime, a dacarbazina é administrada por via in-travenosa em uma dose de 2 a 4,5 mg/kg/dia nos primeiros 10dias de um ciclo de tratamento de 4 semanas, com os dias 11a 28 de cada ciclo sendo um período de descanso de dacarba-zina. Em um outro regime, a dacarbazina é administrada porvia intravenosa em uma dose de 250 mg/m2/dia nos primeiros 5dias de um ciclo de tratamento de 3 semanas, com os dias 6 a21 de cada ciclo sendo um periodo de descanso de dacarbazi-na . Se o composto 1 é administrado em um esquema de 3/1 ou2/2 e a dacarbazina é administrada em um ciclo de 4 semanascomo acima descrito, de preferência, os esquemas são sincro-nizados de forma que o período de tratamento de 10 dias dedacarbazina de cada ciclo de 4 semanas de dacarbazina coin-cida com os primeiros 10 dias de tratamento com o composto 1no ciclo de tratamento de 3/1 ou 2/2. Se o Composto 1 é ad-ministrado em um esquema de 2/1 e a dacarbazina é adminis-trada em um ciclo de 3 semanas como acima descrito, de pre-ferência, os esquemas são sincronizados de forma que o perí-odo de tratamento de 5 dias de dacarbazina de cada ciclo de3 semanas de dacarbazina coincida com os primeiros 5 dias dotratamento com o composto 1 no ciclo de tratamento de 2/1.Tanto o composto 1 quanto a dacarbazina podem ser adminis-trados em um estado de jejum ou após alimentação.

Em uma modalidade particularmente preferida, ocomposto 1 é administrado em uma quantidade de 2 5 a 50, depreferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema dedosagem de 4/2 e dacarbazina é administrada em um ciclo de 4semanas ou 3 semanas como acima descrito.

Em uma outra modalidade particularmente preferida,o composto 1 é administrado em uma quantidade de 25 a 50, depreferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema dedosagem de 3/1 ou 2/2 e a dacarbazina é administrada por viaintravenosa em uma dose de 2 a 4,5 mg/kg/dia apenas nos pri-meiros 10 dias de um ciclo de tratamento de 4 semanas.

Em uma outra modalidade particularmente preferida,o composto 1 é administrado em uma quantidade de 25 a 50, depreferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema dedosagem de 2/1 e a dacarbazina é administrada por via intra-venosa em uma dose de 250 mg/m2/dia apenas nos primeiros 5dias de um ciclo de tratamento de 3 semanas.

Em uma modalidade particularmente preferida, ocomposto 1 é administrado em uma quantidade de 25 a 50, depreferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema dedosagem continua e a dacarbazina é administrada em um ciclode 4 semanas ou 3 semanas como acima descrito.

Em aspectos particulares dessa modalidade, o cân-cer é câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático,câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâ-neo ou intra-ocular, câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer gástrico, câncer do cólon, câncer damama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, car-cinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da va-gina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô-fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endó-crino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula para-tireóide, câncer da glândula supra-renal, sarcoma de tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata,leucemia aguda ou crônica, linfornas linfociticos, câncer dabexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal,carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso cen-tral (SNC), linfoma do SNC primário, tumores do eixo medu-lar, glioma de tronco cerebral, adenoma da pituitária, ouuma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores. Maispreferivelmente, o câncer é tumor estromal gastrointestinal,carcinoma de célula renal, câncer da mama, câncer colo-retal, câncer pulmonar de células não pequenas, tumores neu-roendócrinos, câncer da tireóide, câncer pulmonar de célulaspequenas, mastoeitose, glioma, sarcoma, leucemia mielóideaguda, câncer da próstata, linfoma, câncer pancreático ouuma combinação destes.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de me-lanoma em um paciente, como um humano, pela administração aopaciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a 50, de pre-ferência 25, 37, 5 ou 50 mg diariamente, em um esquema de do-sagem de 4/2 e a dacarbazina em um ciclo de 4 semanas ou 3semanas como acima descrito.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento demelanoma em um paciente, como um humano; pela administraçãoao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a 50, depreferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema dedosagem de 3/1 ou 2/2 e a dacarbazina por via intravenosa emuma dose de 2 a 4,5 mg/kg/dia apenas nos primeiros 10 diasde um ciclo de tratamento de 4 semanas.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento demelanoma em um paciente, como um humano, pela administraçãoao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a 50, depreferência 26, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema dedosagem de 2/1 e dacarbazina por via intravenosa em uma dosede 250 mg/m /dia apenas nos primeiros 5 dias de um ciclo detratamento de 3 semanas.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento demelanoma em um paciente, como um humano, pela administraçãoao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a 50, depreferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema dedosagem continua e dacarbazina em um ciclo de 4 semanas ou 3semanas como acima descrito.

(15) Avastin™ / bevacizumab: Em uma outra modali-dade, a invenção fornece terapias de combinação do composto1 e bevacizumab, um anticorpo monoclonal disponível por Ge-nentech como um liofilizado para injeção em frascos de usoúnico contendo 100 ou 400 mg de bevacizumab, sob o nome co-mercial Avastin™. De preferência, a combinação é usada paratratar um paciente, de preferência um humano, que sofre decâncer. Portanto, em um aspecto particular dessa modalidade,a invenção fornece um método de tratamento de câncer pelaadministração a um paciente de o composto 1 e bevacizumab emquantidades que, em combinação, são terapeuticamente efica-zes . Nessa modalidade, o composto 1 pode ser administrado emuma dosagem de 25 a 75 mg uma vez ao dia, de preferência,25, 37, 5, 50, 62, 5 ou 75 mg uma vez ao dia, de preferênciapor via oral. Bevacizumab, diluido para infusão, como ins-truído pelo fabricante pode ser administrado em uma dosagemde 3 a 10 mg/kg, de preferência, 5 mg/kg, como uma infusãopor 30, 60 ou 90 minutos, uma vez a cada 2 semanas. O com-posto 1 e bevacizumab podem ser administrados sem levar emconsideração a ordem. O composto 1 pode ser administradocontinuamente (ou seja, diariamente pela duração do trata-mento) , ou mais preferivelmente, em um regime de dosagem in-termitente, como 4 / 2, e bevacizumab pode ser administradouma vez a cada 2 semanas sem levar em consideração o esquemade dosagem do composto 1. De preferência, o composto 1 é ad-ministrado em um esquema de dosagem de 4/2, e os regimes dedosagem são sincronizados de forma que o tratamento com be-vacizumab ocorra nos dias 1, 15 e 29 ciclo de tratamento de4/2 do composto 1. Tanto o composto 1 e bevacizumab podemser administrados em um estado de jejum ou após alimentação.Em uma modalidade particularmente preferida, Composto 1 éadministrado em uma quantidade de 25 a 50, de preferência25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema de dosagem de4/2 e bevacizumab é administrado em uma infusão de 3 a 10mg/kg, de preferência 3, 5 ou 10 mg/kg, uma vez a cada duassemanas.

Em uma outra modalidade particularmente preferida,o composto 1 é administrado em uma quantidade de 25 a 50, depreferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema dedosagem continua e bevacizumab é administrado Em uma infusãode 3 a 10 mg/kg, de preferência 3, 5 ou 10 mg/kg, uma vez acada duas semanas.

Em aspectos particulares dessa modalidade, o cân-cer é câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático,câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâ-neo ou intra-ocular, câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer gástrico, câncer do cólon, câncer damama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, car-cinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da va-gina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô-fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endó-crino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula para-tireóide, câncer da glândula supra-renal, sarcoma de tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata,leucemia aguda ou crônica, linfornas linfociticos, câncer dabexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal,carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso cen-tral (SNC) , linf orna primário do SNC, tumores do eixo medu-lar, glioma de tronco cerebral, adenoma da pituitária, ouuma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores. Maispreferivelmente, o câncer é tumor estromal gastrointestinal,carcinoma de célula renal, câncer da mama, câncer colo-retal, câncer pulmonar de células não pequenas, tumores neu-roendócrinos, câncer da tireóide, câncer pulmonar de célulaspequenas, mastoeitose, glioma, sarcoma, leucemia mielóideaguda, câncer da próstata, linfoma, câncer pancreático ouuma combinação destes.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de car-cinoma de célula renal em um paciente, como um humano, pelaadministração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem de 4/2 e bevacizumab em uma infusão de 3a 10 mg/kg, de preferência 3, 5 ou 10 mg/kg, uma vez a cadaduas semanas.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decarcinoma de célula renal em um paciente, como um humano,pela administração ao paciente de composto 1 em uma quanti-dade de 2 5 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamen-te, em um esquema de dosagem continua e bevacizumab em umainfusão de 3 a 10 mg/kg, de preferência 3, 5 ou 10 mg/kg,uma vez a cada duas semanas.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer colo-retal em um paciente, como um humano, pela admi-nistração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem de 4/2 e bevacizumab em uma infusão de 3a 10 mg/kg, de preferência 3, 5 ou 10 mg/kg, uma vez a cadaduas semanas.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer colo-retal em um paciente, como um humano, pela admi-nistração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25a 50, de preferência 25, 37, 5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem continua e bevacizumab em uma infusão de3 a 10 mg/kg, de preferência 3, 5 ou 10 mg/kg, uma vez a ca-da duas semanas.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer pulmonar de células não pequenas em um paciente, comoum humano, pela administração ao paciente de composto 1 emuma quantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mgdiariamente, em um esquema de dosagem de 4/2 e bevacizumabem uma infusão de 3 a 10 mg/kg, de preferência 3, 5 ou 10mg/kg, uma vez a cada duas semanas.Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer pulmonar de células não pequenas em um paciente, comoum humano, pela administração ao paciente de composto 1 emuma quantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37, 5 ou 50 mgdiariamente, em um esquema de dosagem continua e bevacizumabem uma infusão de 3 a 10 mg/kg, de preferência 3, 5 ou 10mg/kg, uma vez a cada duas semanas.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer da próstata em um paciente, como um humano, pela ad-ministração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem de 4/2 e bevacizumab em uma infusão de 3a 10 mg/kg, de preferência 3, 5 ou 10 mg/kg, uma vez a cadaduas semanas.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer da próstata em um paciente, como um humano, pela ad-ministração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem continua e bevacizumab em uma infusão de3 a 10 mg/kg, de preferência 3, 5 ou 10 mg/kg, uma vez a ca-da duas semanas.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer da mama em um paciente, como um humano, pela adminis-tração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a50, de preferência 25,f37,5 ou 50 mg diariamente, em um es-quema de dosagem de 4/2 e bevacizumab em uma infusão de 3 a10 mg/kg, de preferência 3, 5 ou 10 mg/kg, uma vez a cadaduas semanas.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer da mama em um paciente, como um humano, pela adminis-tração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um es-quema de dosagem contínua e bevacizumab em uma infusão de 3a 10 mg/kg, de preferência 3, 5 ou 10 mg/kg, uma vez a cadaduas semanas.

(16) Antraciclinas: Em uma outra modalidade, a in-venção fornece terapias de combinação do composto 1 e umaantraciclina. O composto 1 pode ser administrado nas quanti-dades e esquemas de dosagem aqui descritos. Antraciclinasadequadas incluem daunorrubicina (Cerubidine™, Bedford La-boratories) , idarrubicina (Idamycin™, Pharmacia & UpjohnCo.), doxorrubicina (Adriamycin™, Pharmacia & Upjohn Co.) eepirrubicina (Ellence™, Pharmacia & Upjohn Co.).

(16a) Adriamycin™ / doxorrubicina: em um aspectodessa modalidade, a antraciclina é doxorrubicina, um compos-to disponível por Pharmacia & Upjohn Co. (Pfizer, Inc.) comoum liofilizado para injeção em frascos de uso único contendo10, 2 0 ou 50 mg, em em um frasco de uso múltiplo contendo150 mg de cloridrato de doxorrubicina, sob o nome comercialAdriamycin RDF™ (cloridrato de doxorrubicina para injeção).Doxorrubicina é também disponível por Pharmacia & Upjohn Co.(Pfizer, Inc.) como uma solução isotônica parenteral, esté-ril para uso IV em frascos de dose única de 5 mL (10 mg), 10mL (20 mg) , 25 mL (50 mg) e 37,5 mL (75 mg) e um frasco demultidose de 100 mL (200 mg) , sob o nome comercial Adriamy-cin PFS™ (cloridrato de doxorrubicina para injeção). Depreferência, a combinação é usada para tratar um paciente,de preferência um humano, que sofre de câncer. Portanto, emum aspecto particular dessa modalidade, a invenção forneceum método de tratamento de câncer pela administração a umpaciente de o composto 1 e doxorrubicina em quantidades que,em combinação, são terapeuticamente eficazes. Nessa modali-dade, o composto 1 pode ser administrado em uma dosagem de25 a 75 mg uma vez ao dia, de preferência 25, 37,5, 50, 62,5ou 75 mg uma vez ao dia, de preferência por via oral. Doxor-rubicina pode ser administrada em uma dosagem de 4 0 a 7 5mg/m2, de preferência 40, 60 ou 75 mg/m2, como uma injeçãoúnica intravenosa, uma vez a cada 3 ou 4 semanas. O composto1 e Doxorrubicina podem ser administrados sem levar em con-sideração a ordem. 0 composto 1 pode ser administrado conti-nuamente (ou seja, diariamente pela duração do tratamento),ou mais preferivelmente, em um regime de dosagem como 4/2,3/1 ou 2/1 e doxorrubicina pode ser administrada uma vez acada 3 semanas ou uma vez a cada 4 semanas sem levar em con-sideração o esquema de dosagem do composto 1. De preferên-cia, se doxorrubicina é administrada uma vez a cada 3 sema-nas , o composto 1 é administrado em um esquema de dosagem de4/2, e os regimes de dosagem são sincronizados de forma queo tratamento com doxorrubicina ocorra nos dias 1 e 22 de ca-da ciclo de tratamento de 4/3 do Composto 1, ou o composto 1é administrado em um esquema de dosagem de 2/1 e os regimesde dosagem são sincronizados de forma que o tratamento comdoxorrubicina ocorra no dia 1 de cada ciclo de tratamento de2/1 do composto 1, ou o composto 1 é administrado em um es-quema de dosagem continua. De preferência, se doxorrubicinaé administrada uma vez a cada 4 semanas, o composto 1 é ad-ministrado em um esquema de dosagem de 3/1, e os regimes dedosagem são sincronizados de forma que o tratamento com do-xorrubicina ocorra no dia 1 de cada ciclo de tratamento de3/1 com o composto 1, ou o composto 1 é administrado em umesquema de dosagem continua. Tanto o composto 1 e doxorrubi-cina podem ser administrados em um estado de jejum ou apósalimentação.

Em aspectos particulares dessa modalidade, o cân-cer é câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático,câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâ-neo ou intra-ocular, câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer gástrico, câncer do cólon, câncer damama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, car-cinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da va-gina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô-fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endó-crino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula para-tireóide, câncer da glândula supra-renal, sarcoma de tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata,leucemia aguda ou crônica, linfomas linfociticos, câncer dabexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal,carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso cen-tral (SNC), linfoma do SNC primário, tumores do eixo medu-lar, glioma de tronco cerebral, adenoma da pituitária, ouuma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores. Maispreferivelmente, o câncer é tumor estrornai gastrointestinal,carcinoma de célula renal, câncer da mama, câncer colo-retal/ câncer pulmonar de células não pequenas, tumores neu-roendócrinos, câncer da tireóide, câncer pulmonar de célulaspequenas, mastoeitose, glioma, sarcoma, leucemia mielóideaguda, câncer da próstata, linfoma, câncer pancreático ouuma combinação destes.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de asarcoma em um paciente, como um humano, pela administraçãoao paciente de composto 1 em uma quantidade de 2 5 a 50, depreferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema dedosagem de 4/2 e doxorrubicina em uma quantidade de 40 a 75mg/m2, de preferência 40, 60 ou 75 mg/m2, como uma injeçãointravenosa única, uma vez a cada 3 ou 4 semanas.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento deum sarcoma em um paciente, como um humano, pela administra-ção ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a 50,de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquemade dosagem de 3/1 e doxorrubicina em uma quantidade de 40 a75 mg/m2, de preferência 40, 60 ou 75 mg/m2, como uma inje-ção intravenosa única, uma vez a cada 3 ou 4 semanas.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento dea sarcoma em um paciente, como um humano, pela administraçãoao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a 50, depreferência 25, 37, 5 ou 50 mg diariamente, em um esquema dedosagem continua e doxorrubicina em uma quantidade de 40 a75 mg/m2, de preferência 40, 60 ou 7 5 mg/m2, como uma inje-ção intravenosa única, uma vez a cada 3 ou 4 semanas.

(16b) Ellence™ / epirrubicina: em um outro aspectodessa modalidade, a antraciclina é epirrubicina, um compostodisponível por Pharmacia & Upjohn Co. (Pfizer, Inc.) comouma solução estéril para uso IV em frascos que contêm 50 ou200 mg de cloridrato de epirrubicina sob o nome comercialEllence™ (injeção de cloridrato de epirrubicina) . De prefe-rência, a combinação é usada para tratar um paciente, depreferência um humano, que sofre de câncer. Portanto, em umaspecto particular dessa modalidade, a invenção fornece ummétodo de tratamento de câncer pela administração a um paci-ente de composto 1 e epirrubicina em quantidades que, emcombinação, são terapeuticamente eficazes. Nessa modalidade,o composto 1 pode ser administrado em uma dosagem de 25 a 75mg uma vez ao dia, de preferência 25, 37, 5, 50, 62, 5 ou 75mg uma vez ao dia, de preferência por via oral. Epirrubicinapode ser administrada em uma dosagem de 60 a 120 mg/m , depreferência 60, 75, 90, 100 ou 120 mg/m2, de preferência,por injeção em uma infusão intravenosa de fluxo livre (clo-reto de sódio a 0,9% ou solução de glicose a 5%) por um pe-ríodo de 3 a 5 minutos, uma vez a cada 3 ou 4 semanas. Op-cionalmente, a dose total de epirrubicina em cada ciclo de 3ou 4 semanas pode ser dividida igualmente e dada nos dias 1e 8 de cada ciclo, 0 composto 1 e epirrubicina podem ser ad-ministrados sem levar em consideração a ordem. Composto 1pode ser administrado continuamente (ou seja, diariamentepela duração do tratamento), ou mais preferivelmente, em umregime de dosagem intermitente, como 4/2, 3/1 ou 2/1 e epir-rubicina pode ser administrada uma vez a cada 3 semanas ouuma vez a cada 4 semanas, ou dividida e dada nos dias 1 e 8de cada ciclo de 3 ou 4 semanas, sem levar em consideração oesquema de dosagem do composto 1. De preferência, se epirru-bicina é administrada uma vez a cada 3 semanas ) ou divididae dada nos dias 1 e 8 do ciclo de 3 semanas), o composto 1 éadministrado em uma esquema de dosagem de 4/2, e os regimesde dosagem são sincronizados de forma que o tratamento comepirrubicina ocorra nos dias 1 (ou dividido nos dias 1 e 8)e 22 (ou dividido nos dias 22 e 29) de cada ciclo de trata-mento de 4/2 do composto 1, ou o composto 1 é administradoem um esquema de dosagem de 2/1, e os regimes de dosagem sãosincronizados de forma que o tratamento com epirrubicina o-corra no dia 1 (ou dividido nos dias 1 e 8) de cada ciclo detratamento de 2/1 do composto 1, ou o composto 1 é adminis-trado em um esquema de dosagem continua. De preferência, seepirrubicina é administrada uma vez a cada 4 semanas (ou di-vidida e dada nos dias 1 e 8 do ciclo de 4 semanas), o com-posto 1 é administrado em um esquema de dosagem de 3/1, e osregimes de dosagem são sincronizados de forma que o trata-mento com epirrubicina ocorra no dia 1 (ou dividido nos dias1 e 8) de cada ciclo de tratamento de 3/1 do composto 1, ouo composto 1 é administrado em um esquema de dosagem conti-nua. Tanto o composto 1 quanto epirrubicina podem ser admi-nistrados em um estado de jejum ou após alimentação.

Em aspectos particulares dessa modalidade, o cân-cer é câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático,câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço; melanoma cutâ-neo ou intra-ocular, câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer gástrico, câncer do cólon, câncer damama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, car-cinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da va-gina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô-fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endó-crino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula para-tireóide, câncer da glândula supra-renal, sarcoma de tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata,leucemia aguda ou crônica, linfomas linfociticos, câncer dabexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal,carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso cen-tral (SNC) , linfoma do SNC primário, tumores do eixo medu-lar, gli-orna de tronco cerebral, adenoma da pituitária, ou acombinação de um ou mais dos cànceres anteriores. Mais pre-feri velmente, o câncer é tumor estromal gastrointestinal,carcinoma de célula renal, câncer da mama, câncer colo-retal, câncer pulmonar de células não pequenas, tumores neu-roendócrinos, câncer da tireóide, câncer pulmonar de célulaspequenas, mastoeitose, glioma, sarcoma, leucemia mielóideaguda, câncer da próstata, linfoma, câncer pancreático ouuma combinação destes.Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade , a invenção fornece um método de tratamento de umsarcoma em um paciente, como um humano, pela administraçãoao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a 50, depreferência 25, 37, 5 ou 50 mg diariamente, em um esquema dedosagem de 4/2 e epirrubicina em uma quantidade de 60 a 120mg/m2, de preferência 60, 75, 90, 100 ou 120 mg/m2 a cada 3ou 4 semanas.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento dea sarcoma em um paciente, como um humano, pela administraçãoao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a 50, depreferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema dedosagem de 3/1 e epirrubicina em uma quantidade de 60 a 120mg/m2, de preferência 60, 75, 90, 100 ou 120 mg/m2 a cada 3ou 4 semanas.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento dea sarcoma em um paciente, como um humano, pela administraçãoao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a 50, depreferência 25, 37, 5 ou 50 mg diariamente, em um esquema dedosagem continua e epirrubicina em uma quantidade de 60 a120 mg/m2, de preferência 60, 75, 90, 100 ou 120 mg/m2 a ca-da 3 ou 4 semanas.

(17) Carboplatina-Paclitaxel: Em uma outra modali-dade, a invenção fornece terapias de combinação de Composto1, carboplatina e paclitaxel. Carboplatina is é um compostodisponível por Bristol-Meyers Squibb Co. como uma soluçãoaquosa em frascos de multidose 50, 150, 450 e 600 mg sob onome comercial Paraplatin™ (solução aquosa de carboplati-na) . Paclitaxel é um composto disponível por Mead Johnsoncomo uma solução não aquosa para diluição em frascos de mul-tidose de 30, 100 e 300 mL sob o nome comercial Taxol™. Depreferência, a combinação é usada para tratar um paciente,de preferência um humano, que sofre de câncer. Portanto, emum aspecto particular dessa modalidade, a invenção forneceum método de tratamento de câncer pela administração a umpaciente de composto 1, carboplatina e paclitaxel em quanti-dades que, em combinação, são terapeuticamente eficazes.Nessa modalidade, o composto 1 pode ser administrado em umadosagem de 25 a 7 5 mg uma vez ao dia, de preferência 25,37, 5, 50, 62, 5 ou 75 mg uma vez ao dia, de preferência porvia oral. Paclitaxel, diluido para infusão como instruídopelo fabricante, pode ser administrado em uma dosagem de 135a 17 5 mg/m2 como uma infusão por 3 horas, uma vez a cada 3semanas.

As dosagens de carboplatina são determinadas comouma função da área alvo sob a curva concentração versus tem-po (AUC em mg/mL/min) e a taxa de filtração glomerular dopaciente (GFR em mL/min), uma medida da função renal do pa-ciente, usando a "fórmula de Calvert", uma fórmula de dosa-gem de carboplatina empírica descrita em A. H. Calvert ecols-, "Carboplatin dosage: prospective evaluation of a sim-ple fórmula based on renal function," J. Clin. Oncol. , 1989,vol. 7, 1748-1756, cuja revelação está aqui incorporada emsua totalidade por referência. Em particular, a dose de car-boplatina é calculada como:

Dose = AUG alvo x (GFR + 25)

em que o AÜC alvo é expresso em mg/mL/min, GFR éexpresso em mL/min e a dose é dada em mg. A GFR pode ser de-terminada por métodos bem conhecidos na técnica, como pormedição do clearance de creatinina ou por estimativa dos va-lores de creatinina sérica; veja, por exemplo, R.W. Jellif-fe, "Creatinine clearance: bedside estimate," Annals of in-ternai Medicine, 79, 4:604, 1973, cuja revelação está aquiincorporada em sua totalidade por referência. AUCs de alvopodem ser de 4 a 7 mg/mL/min, de preferência de 5 a 6mg/mL/min. A dose de carboplatina pode ser administrada porinfusão intravenosa por 30 minutos, uma vez a cada 3 sema-nas, mas deve ser dada após a infusão de paclitaxel.

O composto 1 pode ser administrado sem levar emconsideração a ordem em relação ao paclitaxel e carboplati-na . O composto 1 pode ser administrado continuamente (ou se-ja, diariamente pela duração do tratamento), ou mais prefe-rivelmente, em um regime de dosagem intermitente, como 4/2ou 2/1, e paclitaxel e carboplatina podem ser administradosuma vez a cada 3 semanas como acima descrito sem levar emconsideração o esquema de dosagem do composto 1. De prefe-rência, o composto 1 é administrado em um esquema de dosagemde 4/ 2, e os regimes de dosagem são sincronizados de formaque o tratamento com paclitaxel, seguido por carboplatina,ocorra nos dias 1 e 22 de cada ciclo de tratamento de 4/2 docomposto 1. Alternativamente, o composto 1 pode ser adminis-trado em um esquema de dosagem de 2/l, e os regimes de dosa-gem são sincronizados de forma que o tratamento com paclita-xei, seguido por carboplatina, ocorra no dia 1 de cada ciclode tratamento do composto 1. 0 composto 1, paclitaxei e car-boplatina podem ser administrados em um estado de jejum ouapós alimentação. Em uma modalidade particularmente preferi-da, o composto 1 é administrado em uma quantidade de 25 a50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um es-quema de dosagem de 4/2, paclitaxel é administrado em umaquantidade de 135 a 175 mg/m2 uma vez a cada três semanas ecarboplatina é administrada em uma quantidade calculada apartir da fórmula de Calvert como acima descrito baseado emum AUC alvo de 4 a 7 mg/mL/min, uma vez a cada três semanasapós a dose de paclitaxel. Em uma outra modalidade particu-larmente preferida, o composto 1 é administrado em uma quan-tidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diaria-mente, em um esquema de dosagem continua, paclitaxel é admi-nistrado em uma quantidade de 135 a 175 mg/m2 uma vez a cadatrês semanas e carboplatina é administrada em uma quantidadecalculada a partir da fórmula de Calvert como acima descritobaseado em um AUC alvo de 4 a 7 mg/mL/min, uma vez a cadatrês semanas após a dose de paclitaxel.

Em aspectos particulares dessa modalidade, o cân-cer é câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático,câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâ-neo ou intra-ocular, câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer demama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, car-cinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da va-gina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô-fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endó-crino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula para-tireóide, câncer da glândula supra-renal, sarcoma de tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata,leucemia aguda ou crônica, linfornas linfociticos, câncer dabexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal,carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso cen-tral (SNC), linforna do SNC primário, tumores do eixo medu-lar, glioma de tronco cerebral, adenoma da pituitária, ouuma combinação de um ou mais dos câncer es anteriores. Maispreferivelmente, o câncer é tumor estromal gastrointestinal,carcinoma de célula renal, câncer da mama, câncer colo-retal, câncer pulmonar de células não pequenas, tumores neu-roendócrinos, câncer da tireóide, câncer pulmonar de célulaspequenas, mastoeitose, glioma, sarcoma, leucemia mielóideaguda, câncer da próstata, linfoma, câncer pancreático ouuma combinação destes.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de cân-cer pulmonar de células não pequenas em um paciente, como umhumano, por administração ao paciente de composto 1 em umaquantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg, di-ariamente, em um esquema de dosagem de 4/2, paclitaxel emuma quantidade de 135 a 175 mg/m2 uma vez a cada três sema-nas e carboplatina em uma quantidade calculada a partir dafórmula de Calvert como acima descrito baseado em um AUC al-vo de 4 a 7 mg/mL/min, uma vez a cada três semanas após adose de paclitaxel.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer pulmonar de células não pequenas em um paciente, comoum humano, pela administração ao paciente de composto 1 emuma quantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mgdiariamente, em um esquema de dosagem continua, paclitaxelem uma quantidade de 135 a 176 mg/m uma vez a cada três se-manas e carboplatina em uma quantidade calculada a partir dafórmula de Calvert como acima descrito baseado em um AUC al-vo de 4 a 7 mg/mL/min, uma vez a cada três semanas após adose de paclitaxel.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer ovariano em uma paciente, como um ser humano, pelaadministração à paciente de composto 1 em uma quantidade de25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem de 4/2, paclitaxel em uma quantidade de135 a 17 5 mg/m2 uma vez a cada três semanas e carboplatinaem uma quantidade calculada a partir da fórmula de Calvertcomo acima descrito baseado em um AUC alvo de 4 a 7mg/mL/min, uma vez a cada três semanas após a dose de pacli-taxel.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer ovariano em uma paciente, como um humano, pela admi-nistração à paciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um es-quema de dosagem contínua, paclitaxel em uma quantidade de135 a 175 mg/m2 uma vez a cada três semanas e carboplatinaem uma quantidade calculada a partir da fórmula de Calvertcomo acima descrito baseado em um AUC alvo de 4 a 7mg/mL/min, uma vez a cada três semanas após a dose de pacli-taxel.

(18) Geneitabina-Cisplatina: Em uma outra modali-dade, a invenção fornece terapias de combinação de Composto1, gencitabina e cisplatina. Gencitabina é um composto dis-ponível por Eli Lilly and Company como um liofilizado parainjeção em frascos de uso único contendo 200 mg . ou 1 g (e-quivalente de base livre) de HC1 gencitabina, sob o nome co-mercial Gemzar™. Cisplatina é um composto disponível porBristol Meyers-Squib em frascos de multidose contendo 50 ou100 mg de cisplatina, sob o nome comercial Platinol™-AQ(injeção de cisplatina). Gencitabina, diluída para infusãocomo instruído pelo fabricante pode ser administrada em umadosagem de 750 a 1-250 mg/m2, de preferência 750, 1,000 ou1.250 mg/m2, como uma infusão em bolo de 30 minutos uma vezpor semana por 2, 3 ou 4 semanas, seguida por um período dedescanso de uma semana. Cisplatina pode ser administrada emuma dosagem de 50 a 100 mg/m como uma infusão intravenosade 1 a 4 horas, uma vez a cada 3 ou 4 semanas. Vários regi-mes de combinação de gencitabina-cisplatina são conhecidos euma pessoa habilitada na técnica pode escolher uma dose eesquema adequados dependendo de fatores individuais do paci-ente e da doença. Regimes de dosagem adequados são descri-tos , por exemplo, em H. S. Parra e cols., "Three-wee versusfour-week schedule of cisplatin and gemcitabine: results ofa randomized phase II study," Annals of Oncology 13: 1080-1086, 2002; D. Castellano e cols., "A phase II study of a,novel gemcitabine plus cisplatin regimen administered everythree weeks for advanced non small-cell lung câncer", Annalsof Oncology 9: 457.459, 1998; e J.R. Kroep e cols., "Gemcit-abine-cisplatin: a schedule finding study"k, Annals of On-cology 10:1503-1510, 1999, cujas revelações estão aqui in-corporadas em suas totalidades por referência. O composto 1pode ser administrado em uma dosagem de 25 a 75 mg uma vezao dia, de preferência 25, 37,5, 50, 62,5 ou 75 mg uma vezao dia, de preferência por via oral. O composto 1 pode seradministrado continuamente (ou seja, diariamente pela dura-ção do tratamento), ou mais preferivelmente, em um regime dedosagem intermitente, como 4/2, 4/1, 3/1 ou 2/1. Gencitabinae cisplatina podem ser administradas como acima descrito semlevar em consideração o esquema de dosagem do composto 1.Mais preferivelmente, os esquemas de dosagem do composto 1,gencitabina e cisplatina são escolhidos para fornecer umasincronização do ciclo de tratamentos quanto possível. Ocomposto 1, paclitaxel e carboplatina podem ser administra-dos em um estado de jejum ou após alimentação.

Em uma modalidade particularmente preferida, ocomposto 1 é administrado em uma quantidade de 25 a 50, depreferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema dedosagem de 4/2 e gencitabina e cisplatina são como acimadescrito.

Em uma outra modalidade particularmente preferida,o composto 1 é administrado em uma quantidade de 25 a 50, depreferência 25, 37, 6 ou 50 mg diariamente, em um esquema dedosagem continua e gencitabina e cisplatina são como acimadescrito.

Em aspectos particulares dessa modalidade, o cân-cer é câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático,câncer cutâneo, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâ-neo ou intra-ocular, câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer gástrico, câncer do cólon, câncer damama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, car-cinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da va-gina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô-fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endó-crino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula para-tireóide, câncer da glândula supra-renal, sarcoma de tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata,leucemia aguda ou crônica, linfornas linfociticos, câncer dabexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma.de célula renal,carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso cen-trai (SNC) , linfoma do SNC primário, tumores do eixo. medu-lar, glioma de tronco cerebral, adenoma da pituitária, ouuma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores. Maispreferivelmente, o câncer é tumor estromal gastrointestinal,carcinoma de célula renal, câncer da mama, câncer colo-retal, câncer pulmonar de célula não pequena, tumores neuro-endócrinos, câncer da tireóide, câncer pulmonar de célulaspequenas, mastocitose, glioma, sarcoma, leucemia mielóideaguda, câncer da próstata, linforna, câncer pancreático ouuma combinação destes.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de cân-cer pulmonar de células não pequenas em um paciente, como umhumano, pela administração ao paciente de composto 1 em umaquantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg dia-riamente, em um esquema de dosagem de 4/2; gencitabina emuma quantidade de 750 a 1.250 mg/m2 uma vez por semana por2, 3 ou 4 semanas seguido por um periodo de descanso de umasemana e cisplatina em uma quantidade de 50 a 100 mg/m2 umavez a cada 3 ou 4 semanas.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer pulmonar de células não pequenas em um paciente, comoum humano, pela administração ao paciente de composto 1 emuma quantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mgdiariamente, em um esquema de dosagem continua; gencitabinaem uma quantidade de 7 50 a 1.250 mg/m2 uma vez por semanapor 2, 3 ou 4 semanas seguido por um periodo de descanso deuma semana; e cisplatina em uma quantidade de 50 a 100 mg/m2uma vez a cada 3 ou 4 semanas.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer da bexiga em um paciente, como um humano, pela admi-nistração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem de 4 / 2; gencitabina em uma quantidade de750 a 1.250 mg/m2 uma vez por semana por 2, 3 ou 4 semanasseguido por um período de descanso de uma semana e cisplati-na em uma quantidade de 50 a 100 mg/m2 uma vez a cada 3 ou 4semanas.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer da bexiga em um paciente, como um humano, pela admi-nistração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem contínua; gencitabina em uma quantidadede 750 a 1.250 mg/m2 uma vez por semana por 2, 3 ou 4 sema-nas seguido por um período de descanso de uma semana e cis-platina em uma quantidade de 50 a 100 mg/m2 uma vez a cada 3ou 4 semanas.

(19) Adriamycin™ / doxorrubicina — ciclofosfamida:Em uma outra modalidade, a invenção fornece terapias de com-binação de Composto 1, doxorrubicina e ciclofosfamida. Do-xorrubicina é um composto disponível por Pharmacia et UpjohnCo. (Pfizer, inc.) como um liofilizado para injeção em fras-cos de uso único contendo 10, 20 ou 50 mg, e em um frasco deuso múltiplo contendo 150 mg de cloridrato de doxorrubicina,sob o nome comercial Adriamycin RDF™ (cloridrato de doxor-rubicina para inj eção) . Doxorrubicina é também disponívelpor Pharmacia & Upjohn Co. (Pfizer, Inc. ) como uma soluçãoisotônica parenteral, estéril para uso IV em frascos de doseúnica de 5 mL (10 mg), 10 mL (20 mg), 25 mL (50 mg) e 37,5mL (75 mg) e um frasco de multidose de 100 mL (200 mg), sobo nome comercial Adriamycin PFS™ (cloridrato de doxorrubi-cina para injeção) . Ciclofosfamida é um composto disponívelpor Bristol-Myers Squibb como um liofilizado para injeção emvárias apresentações (por exemplo, 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1g e 2 g) sob o nome comercial Cytoxan™ (ciclofosfamida parainjeção), para injeção ou Infusão intravenosa. Ciclofosfami-da é também disponível em comprimidos de 25 e 50 mg (anidro)para uso oral sob o nome comercial Cytoxan™ (comprimidos deciclofosfamida). De preferência, a combinação é usada paratratar um paciente, de preferência um humano, que sofre decâncer. Portanto, em um aspecto particular dessa modalidade,a invenção fornece um método de tratamento de câncer pelaadministração a um paciente de composto 1, doxorrubicina eciclofosfamida em quantidades que, em combinação, são ter a-peuticamente eficazes. Nessa modalidade, o composto 1 podeser administrado em uma dosagem de 25 a 75 mg uma vez ao di-a, de preferência 25, 37,5, 50, 62,5 ou 75 mg uma vez ao di-a, de preferência por via oral. Doxorrubicina pode ser admi-nistrada em uma dosagem de 4 0 a 7 5 mg/m2, de preferência 40,60 ou 75 mg/m2, como uma. inj eção intravenosa única, uma veza cada 3 ou 4 semanas. Ciclof osf amida pode ser administradaem várias quantidades e esquemas de dose bem conhecidos natécnica, de preferência em uma dosagem de 400 a 800 mg/m ,de preferência 600 mg/m2, como uma injeção intravenosa úni-ca, uma vez a cada 3 ou 4 semanas. O composto 1, doxorrubi-cina e ciclofosfamida podem ser administrados sem levar emconsideração a ordem. O composto 1 pode ser administradocontinuamente (ou seja, diariamente pela duração do trata-mento) , ou mais preferivelmente, em um regime de dosagem in-termitente, como 4/2, 3/1 ou 2/1. Doxorrubicina pode ser ad-ministrada uma vez a cada 3 semanas ou uma vez a cada 4 se-manas sem levar em consideração o esquema de dosagem do com-posto 1 ou ciclofosfamida, mas de preferência no mesmo es-quema de dosagem que a ciclofosfamida. Ciclofosfamida podeser administrada uma vez a cada 3 semanas ou uma vez a cada4 semanas sem levar em consideração o esquema de dosagem docomposto 1 ou doxorrubicina, mas de preferência no mesmo es-quema de dosagem as doxorrubicina. De preferência, doxorru-bicina é administrada uma vez a cada 3 semanas, ciclofosfa-mida é administrado uma vez a cada 3 semanas, e o composto 1é administrado em um esquema de dosagem de 4/2, com os regi-mes de dosagem sincronizados de forma que os tratamentos comdoxorrubicina e ciclof osf amida ocorram nos dias 1 e 22 decada ciclo de tratamento de 4/2 do Composto 1. Alternativa-mente, o composto 1 é administrado em um esquema de dosagemde 2/1, e os regimes de dosagem são sincronizados de formaque o tratamentos com doxorrubicina e ciclofosfamida ocorrano dia 1 de cada de cada ciclo de tratamento de 2/1 do Com-posto 1. 0 composto 1, doxorrubicina e ciclofosfamida podemser administrados em um estado de jejum ou após alimentação.

Em aspectos particulares dessa modalidade, o cân-cer é câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático,câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâ-neo ou intra-ocular, câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer gástrico, câncer do cólon, câncer damama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, car-cinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da va-gina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô-fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endó-crino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula para-tireóide, câncer da glândula supra-renal, sarcoma de tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata,leucemia aguda ou crônica, linfornas linfociticos, câncer dabexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal,carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso cen-tral (CM), linfoma do SNC primário, tumores do eixo medular,glioma de tronco cerebral, adenoma da pituitária, ou umacombinação de um ou mais dos câncer es anteriores. Mais pre-ferivelmente, o câncer é tumor estrornai gastrointestinal,carcinoma de célula renal, câncer da mama, câncer colo-retal, câncer pulmonar de células não pequenas, tumores neu-roendócrinos, câncer da tireoide, câncer pulmonar de célulaspequenas, mastoeitose, glioma, sarcoma, leucemia mielóideaguda, câncer da próstata, linfoma, câncer pancreático ouuma combinação destes.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade , a invenção fornece um método de tratamento de cân-cer da mama em um paciente, como um humano, pela administra-ção ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a 50,de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquemade dosagem de 4/ 2, doxorrubicina em uma quantidade de 40 a75 mg/m2, de preferência 40, 60 ou 75 mg/m2 uma vez a cada 3ou 4 semanas e ciclofosfamida em uma quantidade de 400 a 800mg/m2, de preferência 400, 600 ou 800 mg/m2 uma vez a cada 3ou 4 semanas.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer da mama em um paciente, como um humano, pela adminis-tração, ao paciente Composto 1 em uma quantidade de 25 a 50,de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquemade dosagem continua, doxorrubicina em uma quantidade de 40 a75 m g/m , de preferência 40, 60 ou 75 mg/m uma vez a cada 3ou 4 semanas e ciclofosfamida em uma quantidade de 400 a 800mg/m , de preferência 400, 600 ou 800 mg/m uma vez a cada 3ou 4 semanas-(20) 5-Fluoruracil -epirrubicina - ciclofosfamida:

Em uma outra modalidade, a invenção fornece terapias de com-binação do composto 1 e 5-fluoruracil ("5-FU"), epirrubicinae ciclofosfamida. 5-Fluoruracil é disponivel como uma solu-ção para injeção em frascos de 500 mg (50 mg/mL, 10 mL) dePfizer, Inc., sob o nome comercial Adrucil™. Epirrubicina éum composto disponivel por Pharmacia & Upjohn Co. (Pfizer,Inc. ) como uma solução estéril para uso IV em frascos quecontêm 50 ou 200 mg de cloridrato de epirrubicina sob o nomecomercial Ellence™ (injeção de cloridrato de epirrubicina).Ciclofosfamida é um composto disponivel por Bristol-MyersSquibb como um liofilizado para injeção em várias apresenta-ções (por exemplo, 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1 g e 2 g) sob onome comercial Cytoxan™ (ciclofosfamida para injeção), parainjeção ou infusão intravenosa. Ciclofosfamida é também dis-ponivel em comprimidos de 25 e 50 mg (anidro) para uso oralsob o nome comercial Cytoxan™ (comprimidos de ciclofosfami-da) . De preferência, a combinação é usada para tratar um pa-ciente, de preferência um humano, que sofre de câncer. Por-tanto, em um aspecto particular dessa modalidade, a invençãofornece um método de tratamento de câncer pela administraçãoao paciente de composto 1, 5-fluoruracil, epirrubicina e ci-clofosfamida em quantidades que, em combinação, são terapeu-ticamente eficazes. Nessa modalidade, o composto 1 pode seradministrado em uma dosagem de 25 a 75 mg uma vez ao dia, depreferência 25, 37,5, 50, 62,5 ou 75 mg uma vez ao dia, depreferência por via oral. O composto 1 pode ser administradocontinuamente (ou seja, diariamente pela duração do trata-mento) , ou mais preferivelmente, em um regime de dosagem in-termitente, em um estado de jejum ou após alimentação. 5-FUpode ser administrado de acordo com esquemas de dosagem bemconhecidos na técnica. Por exemplo, 5-FU pode ser adminis-trado nos dias 1 e 2 de cada ciclo de duas semanas, como umainjeção intravenosa em bolo de 4 00 mg/m2 de 5-FU e 600 mg/m2de 5-FU em uma infusão de 22 horas. Epirrubicina pode seradministrada em uma dosagem de 60 a 120 mg/m2, de preferên-cia 60, 75, 90, 100 ou 120 mg/m , de preferência por injeçãoem uma infusão intravenosa de fluxo livre (solução de clore-to de sódio a 0,9% ou de glicose a 5%) por um periodo de 3 a5 minutos, uma vez a cada 3 ou 4 semanas. Opcionalmente, adose total de epirrubicina em cada ciclo de 3 ou 4 semanaspode ser dividida igualmente e dada nos dias 1 e 8 de cadaciclo. Ciclofosfamida pode ser administrada em várias quan-tidades e esquemas de dose bem conhecidos na técnica, depreferência em uma dosagem de 400 a 800 mg/m2, de preferên-cia 600 mg/m , como uma injeção intravenosa única, uma vez acada 3 ou 4 semanas. 0 composto 1, 5-FU, epirrubicina e ci-clofosfamida podem ser administrados sem levar em considera-ção a ordem. De preferência, os esquemas de tratamento dosvários agentes são sincronizados de forma que os dias detratamento para 5-FU, epirrubicina e ciclofosfamida coinci-dam tanto quanto possivel.

Em aspectos particulares dessa modalidade, o cân-cer é câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático,câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâ-neo ou intra-ocular, câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer damama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, car-cinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da va-gi na, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô-fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endó-crino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula para-tireóide, câncer da glândula supra-renal, sarcoma de tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata,leucemia aguda ou crônica, linfomas linfociticos, câncer dabexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal,carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso cen-tral (SNC) , linfoma do SNC primário, tumores do eixo medu-lar, glioma de tronco cerebral, adenoma da pituitária, ouuma combinação de um ou mais dos câncer es anteriores. Maispreferivelmente, o câncer é tumor estromal gastrointestinal,carcinoma de célula renal, câncer da mama, câncer colo-retal, câncer pulmonar de células não pequenas, tumores neu-roendócrinos, câncer da tireóide, câncer pulmonar de célulaspequenas, mastoeitose, glioma, sarcoma, leucemia mielóideaguda, câncer da próstata, linforna, câncer pancreático ouuma combinação desses.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de cân-cer da mama em um paciente, como um humano, pela administra-ção ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a 50,de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquemade dosagem de 4/2 ou 2/2 e 5-fluoruracil, epirrubicina e ci-clofosfamida em esquemas de dosagem como acima descrito.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer da mama em um paciente, como um humano, pela adminis-tração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a50, de preferência 25, 37, 5, ou 50 mg diariamente, em um es-quema de dosagem continua e 5-fluorouracil, epirrubicina eciclofosfamida on esquemas de dosagem como acima descrito.

(21) Herceptin™ / trastuzumab - paclitaxel: Em umaoutra modalidade, a invenção fornece 20 terapias de combina-ção de composto 1, trastuzumab e paclitaxel. Trastuzumab éum anticorpo monoclonal disponível por Genentech como um li-ofilizado para injeção em frascos de uso único contendo 440mg de trastuzumab, sob o nome comercial Herceptin™. Pacli-taxel é um composto disponível por Mead Johnson como uma so-lução não aquosa para diluição em frascos de multidose de30, 100 e 300 mL sob o nome comercial Taxol™. De preferên-cia, a combinação é usada para tratar um paciente, de prefe-rência um humano, que sofre de câncer. Portanto, em um as-pecto particular dessa modalidade, a invenção fornece um mé-todo de tratamento de câncer pela administração a um pacien-te de composto 1, trastuzumab e paclitaxei em quantidadesque, em combinação, são terapeuticamente eficazes. Nessa mo-dalidade, o composto 1 pode ser administrado em dosagem de25 a 75 mg uma vez ao dia, de preferência 25, 37,5, 50, 62,5ou 75 mg uma vez ao dia; de preferência por via oral. Tras-tuzumab, diluido para infusão como instruído pelo fabricantepode ser administrado em uma dose de ataque inicial de 4mg/kg como uma infusão de 90 minutos, seguida por doses demanutenção uma vez por semana de 2 mg/kg como uma infusão de30-minutos pela duração do tratamento. Paclitaxei, diluidopara infusão como instruído pelo fabricante, pode ser admi-nistrado em uma dosagem de 135 a 175 mg/m2 como uma infusãopor 3 horas, uma vez a cada 3 semanas. O composto 1, trastu-zumab e paclitaxei podem ser administrados sem levar em con-sideração a rodem. O composto 1 pode ser administrado conti-nuamente (ou seja, diariamente pela duração do tratamento),ou mais preferivelmente, em um regime de dosagem intermiten-te, como 4/2 ou 2/1, paclitaxel pode ser administrado umavez a cada 3 semanas como acima descrito sem levar em consi-deração os esquemas de dosagem do composto 1 e trastuzumab etrastuzumab pode ser administrado uma vez por semana sem le-var em consideração os esquemas de dosagem do o composto 1 epaclitaxel. De preferência, o composto 1 [e administrado emum esquema de dosagem de 4/ 2, e os regimes de dosagem sãosincronizados de forma que o tratamento com paclitaxel ocor-ra nos dias 1 e 22 de cada ciclo de tratamento de 4/2 docomposto 1, com trastuzumab uma vez por semana. Alternativa-mente, o composto 1 pode ser administrado em um esquema dedosagem de 2/1, e os regimes de dosagem são sincronizados deforma que o tratamento com paclitaxei ocorra no dia 1 de ca-da ciclo de tratamento com o composto 1, com trastuzumab umavez por semana. 0 composto 1, trastuzumab e paclitaxei podemser administrados em um estado de jejum ou após alimentação.Em uma modalidade particularmente preferida, o composto 1 éadministrado em uma quantidade de 25 a 50, de preferência25, 37, 5 ou 50 mg diariamente, em um esquema de dosagem de4/2, trastuzumab é administrado uma vez por semana e pacli-taxel é administrado uma vez a cada 3 semanas, como acimadescrito. em uma outra modalidade particularmente preferida,o composto 1 é administrado em uma quantidade de 25 a 50, depreferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema dedosagem continua, trastuzumab é administrado uma vez por se-mana e pacli taxei é administrado uma vez a cada 3 semanas,como acima descrito.

Em um aspecto particular dessa modalidade, o cân-cer é câncer da mama, particularmente câncer da mama positi-vo para HER2. Como aqui usado, o termo "positivo para HER2"significa caracterizado por super-expressão da proteinaHER2, e tal super-expressão pode ser determinada por métodosbem conhecidos na técnica, como por imunohistoquimica (IHC)ou hib ri diz ação de f luorescência in si tu (FISH) . Um ensaiode IHC de HER2 é disponível comercialmente por DakoCytomati-on, Carpinteria, Califórnia, USA, sob o nome comercial Her-cepTest™. Um ensaio FISH de HER2 é comercialmente disponí-vel por Vysis, Inc., Downers Grove, Illinois, USA, sob o no-me comercial PathVysion™. Ensaios de HER2 são descritos naliteratura, por exemplo, em M.F. Press e cols., "Her-2/neuexpression in nce-negative breast câncer: direct tissuequantitation by computerized image analysis and assóciationof overexpression with increased risk of recurrent disease,"Câncer Res. 1993, 53, 4960-4970, cuja revelação está aquiincorporada em sua totalidade por referência.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de cân-cer da mama positivo para HER2 em um paciente, como um huma-no, pela administração ao paciente de composto 1 em umaquantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37, 5 ou 50 mg dia-riamente, em um esquema de dosagem de 4/2, paclitaxel em umaquantidade de 135 a 175 mg/m2 por infusão uma vez a cada 3semanas e trastuzumab em uma dose de ataque inicial de 4mg/kg seguida por doses semanais de 2 mg/kg por infusão.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer da mama positivo para HER2 em um paciente, como umhumano, pela administração ao paciente de composto 1 em umaquantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37, 5 ou 50 mg dia-riamente, em um esquema de dosagem continua, paclitaxel emuma quantidade de 135 a 175 mg/m2 por infusão uma vez a cada mg/kg seguida por doses semanais de 2 mg/kg por infusão.

(22) 1FL: Em uma outra modalidade, a invenção for-nece terapias de combinação do composto 1 e IFL, uma combi-nação de irinotecan, 5-fluoruracil ("5-FU") e leucovorin.Irinotecan, também conhecido como CPT-11, é disponível porPfizer, Inc. como uma solução para diluição e injeção emfrascos de 2 e 5 mL (40 e 100 mg de cloridrato de irinote-can, respectivamente) sob o nome comercial Camptosar™ (in-jeção de cloridrato de irinotecan). 5-Fluoruracil é disponí-vel como uma solução para injeção em frascos de 500 mg (50mg/mL, 10 mL) de Pfizer, Inc., sob o nome comercial Adru-cil™. Leucovorin, também conhecido como LV, leucovorin cál-cico, ácido folínico, folinato cálcico ou fator citrovorum,é disponível por várias fontes, incluindo Wyeth Pharmaceuti-cals (Lederle Leucovorin™ Cálcio). De preferência, a combi-nação é usada para tratar um paciente, de preferência um hu-mano, que sofre de câncer. Portanto, em um aspecto particu-lar dessa modalidade, a invenção fornece um método de trata-mento de câncer pela administração a um paciente de o com-posto 1 e IFL em quantidades que, em combinação, são tera-peuticamente eficazes. Nessa modalidade, o composto 1 podeser administrado em uma dosagem de 25 a 75 mg uma vez ao di-a, de preferência 25, 37,5, 50, 62,5 ou 75 mg uma vez ao di-a, de preferência por via oral. 0 composto 1 pode ser admi-nistrado continuamente (ou seja, diariamente pela duração dotratamento) , ou mais preferivelmente, em um regime de dosa-gem intermitente, em um estado de jejum ou após alimentação,irinotecan, 5-FU e leucovorin podem ser administrados de a-cordo com o esquema de dosagem padrão de IFL bem conhecidona técnica. Em particular, IFL pode ser administrado em ci-clos de 6 semanas (4/2), como se segue. Uma vez por semanapor 4 semanas, 100 - 125 mg/m2 de irinotecan é administradoem uma infusão de 90-minutos, seguida por 20 mg/m2 de leuco-vorin e então 400-500 mg/m2 de 5-FU. As 4 semanas do trata-mento com IFL são seguidas por um período de descanso de IFLde 2 semanas. Em uma modalidade preferida, o composto 1 éadministrado em uma quantidade de 25 a 50, preferivelmente25, 37, 5 ou 50 mg diariamente, em um esquema de dosagem de4/2 (diariamente) e IFL é administrado em um esquema de do-sagem de 4/2 (semanalmente) como aqui descrito. De preferên-cia, os ciclos do composto 1 e IFL são sincronizados de for-ma que os períodos de tratamento do composto 1 e IFL coinci-dam e os períodos de descanso do composto 1 e IFL coincidam,em uma outra modalidade preferida, o composto 1 é adminis-trado em uma quantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5ou 50 mg diariamente, em um esquema de dosagem contínua (di-ariamente) e IFL é administrado em um esquema de dosagem de4/2 (semanalmente) como aqui descrito.

Em aspectos particulares dessa modalidade, o cân-cer é câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático,câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâ-neo ou intra-ocular, câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer demama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, car-cinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da va-gina,:carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô-fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endó-crino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula para-tireóide, câncer da glândula supra-renal, sarcoma de tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata,leucemia aguda ou crônica, linfomas linfociticos, câncer dabexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal;carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso cen-tral (SNC), linforna do SNC primário, tumores do eixo medu-lar, glioma de tronco cerebral, adenoma da pituitária, ouuma combinação de um ou mais dos câncer es anteriores. Maispreferivelmente, o câncer é tumor estromal gastrointestinal,carcinoma de célula renal, câncer da mama, câncer colo-retal, câncer pulmonar de células não pequenas, tumores neu-roendócrinos, câncer da tireóide, câncer pulmonar de célulaspequenas, mastoeitose, glioma, sarcoma, leucemia mielóideaguda, câncer da próstata, linforna, câncer pancreático ouuma combinação desses.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de cân-cer colo-retal em um paciente, como um humano, pela adminis-tração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um es-quema de dosagem de 4/2 e IFL em um regime de dosagem padrãode IFL como acima descrito.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer colo-retal em um paciente, como um humano, pela admi-nistração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem continua e IFL em um regime de dosagempadrão de IFL como acima descrito.

(23) Inibidores de MEK: Em uma outra modalidade, ainvenção fornece terapias de combinação do composto 1 e uminibidor de MEK. Inibidores de MEK preferidos incluem aque-les revelados na Publicação PCT No. WO 02/06213. Um inibidorde MEK particularmente preferido é N-[(R)-2,3-dihidroxi-propoxi]3,4-diflúor-2- (2-flúor-4-iodo-fenilamino)-benzamida,também conhecido como PD325901, um inibidor de MEK atualmen-te em desenvolvimento clinico por Pfizer. PD325901 pode serpreparado como descrito em WO 02102613. De preferência, acombinação é usada para tratar um paciente, de preferênciaum humano, que sofre de câncer. Portanto, em um aspecto par-ticular dessa modalidade, a invenção fornece um método detratamento de câncer pela administração a um paciente decomposto 1 e um inibidor de MEK, de preferência PD325901, emquantidades que, em combinação, são terapeuticamente efica-zes. Nessa modalidade, o composto 1 pode ser administrado emuma dosagem de 25 a 75 mg uma vez ao dia, de preferência 25,37, 5, 50, 62, 5 ou 75 mg uma vez ao dia, de preferência porvia oral. O composto 1 pode ser administrado continuamente(ou seja, diariamente pela duração do tratamento), ou maispreferivelmente, em um regime de dosagem intermitente, em umestado de jejum ou após alimentação. Regimes de dosagem pre-feridos de PD325901 são descritos no Pedido Provisório U.S.No. 60/648.972, depositado em 31 de janeiro de 2005. Por e-xemplo, PD325901 pode ser administrado em uma dosagem de 10a 30 mg por via oral uma vez ao dia ou duas vezes ao dia, depreferência por via oral. P0325901 pode ser administradocontinuamente (ou seja, uma ou duas vezes ao dia pela dura-ção do tratamento), ou em um regime de dosagem intermitente,como um regime de dosagem de 4/2, 4/1 ou 3/1. em uma modali-dade preferida, o composto 1 é administrado em uma quantida-de de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente,em um esquema de dosagem de 4/2 (diariamente) e PD325901 éadministrado em uma quantidade de 10 ou 15 ou 20 ou 25 ou 30mg duas vezes ao dia em um esquema de dosagem continua. Depreferência, os ciclos do composto 1 e do inibidor de MEKsão sincronizados de forma que os periodos de tratamentos docomposto 1 e do inibidor de MEK e o periodo de descansos docomposto 1 e do inibidor de MEK coincidam tanto quanto pos-sível. Em uma outra modalidade preferida, o composto 1 é ad-ministrado em uma quantidade de 25 a 50, de preferência 25,37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema de dosagem continua(diariamente) e PD325901 é administrado em uma quantidade de10 ou 15 ou 20 ou 25 ou 30 mg duas vezes ao dia em um esque-ma de dosagem continua.

Em aspectos particulares dessa modalidade, o cân-cer é câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático,câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâ-neo ou intra-ocular, câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer gástrico, câncer do cólon, câncer damama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, car-cinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da va-gina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô-fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endó-crino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula para-tireóide, câncer da glândula supra-renal, sarcoma de tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata,leucemia aguda ou crônica, linfornas linfáticos, câncer dabexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal,carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso cen-tral (SNC), linfoma do SNC primário, tumores do eixo medu-lar, glioma de tronco cerebral, adenoma da pituitária, ouuma combinação de um ou mais dos câncer es anteriores. Maispreferivelmente, o câncer é tumor estromal gastrointestinal,carcinoma de célula renal, câncer da mama, câncer colo-retal, câncer pulmonar de células não pequenas, tumores neu-roendócrinos, câncer da tireóide, câncer pulmonar de célulaspequenas, mastoeitose, glioma, sarcoma, leucemia mielóideaguda, câncer da próstata, linforna, câncer pancreático ouuma combinação desses.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de me-lanoma em um paciente, como um humano, pela administração aopaciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a 50, de pre-ferência 25, 37, 5 ou 50 mg diariamente, em um esquema de do-sagem de 4/2 e PD325901 em uma quantidade de 10 ou 15 ou 20ou 25 ou 30 mg duas vezes ao dia em um esquema de dosagemcontinua.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento demelanoma em um paciente, como um humano, pela administraçãoao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25 a 50, depreferência 25, g7.5 ou 50 mg diariamente, em um esquema dedosagem continua e PD325901 em uma quantidade de 10 ou 15 ou20 ou 25 ou 30 mg duas vezes ao dia em um esquema de dosagemcontinua.

(24) Taxotere™ / doce taxei prednisona: Em uma ou-tra modalidade, a invenção fornece terapias de combinação decomposto 1, docetaxei, um agente antineoplásico disponívelpor Aventis Pharmaceuticals como uma injeção concentrada emfrascos de uso único contendo 20 mg (0,5 mL) ou 80 mg (2 mL)docetaxel (anidro), sob o nome comercial Taxotere™;, e umglicocorticosteróide como prednisona ou prednisolona. Depreferência, a combinação é usada para tratar um paciente,de preferência um humano, que sofre de câncer, particular-mente câncer da próstata. Portanto, em um aspecto particulardessa modalidade, a invenção fornece um método de tratamentode câncer da próstata pela administração a um paciente decomposto 1, docetaxel e prednisona ou prednisolona em quan-tidades que, em combinação, são terapeuticamente eficazes.Nessa modalidade, o composto 1 pode ser administrado em umadosagem de 12,5 ou 25 a 75 mg uma vez ao dia, de preferência12,5, 25, 37,5, 50, 62,5 ou 75 mg uma vez ao dia, de prefe-rência por via oral. Docetaxel, diluido para infusão comoinstruído pelo fabricante pode ser administrado .em uma dosa-gem de 60 a 100 mg/m2, de preferência 60, 75 ou 100 mg/m2,como uma infusão intravenosa de 60 minutos uma vez a cadatrês semanas. Prednisona pode ser administrada em uma quan-tidade de 5 mg duas vezes ao dia, em um esquema de dosagemcontinua. Composto 1, docetaxel e prednisona podem ser admi-nistrados ao mesmo tempo, ou seqüencialmente, sem levar emconsideração a ordem. O composto 1 pode ser administradocontinuamente (ou seja, diariamente pela duração do trata-mento), ou mais preferivelmente, em um regime de dosagem in-termitente . Doce taxei pode ser administrado uma vez a cadatrês semanas sem levar em consideração o esquema de dosagemdo composto 1. Em uma modalidade particularmente preferida,o composto 1 é administrado em uma quantidade de 25 a 50, depreferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema dedosagem de 4/2 ou 2/1, docetaxel é administrado em uma infu-são de 60, 7 5 ou 100 mg/m2 uma vez a cada três semanas eprednisona é administrada em uma quantidade de 5 mg duas ve-zes ao dia em um esquema de dosagem continua. Em uma outramodalidade particularmente preferida, o composto 1 é admi-nistrado em uma quantidade de 25 a 50, de preferência 25,37,5 ou 50 mg diariamente, em um esquema de dosagem conti-nua, docetaxel é administrado em uma infusão de 60, 7 5 ou100 mg/m2 uma vez a cada três semanas e prednisona é admi-nistrada em uma quantidade de 5 mg duas vezes ao dia em umesquema de dosagem continua.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade , a invenção fornece um método de tratamento de cân-cer da próstata em um paciente, como um humano, pela admi-nistração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25a 50, de preferência 25, 37, 5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem de 4/2 ou 2/1, docetaxel em uma infusãode 7 5 mg/m uma vez a cada três semanas e prednisona em umaquantidade de 5 mg duas vezes ao dia em um esquema de dosagem continua.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de cân-cer da próstata em um paciente, como um humano, pela admi-nistração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de12,5 a 50, de preferência 12,5, 25, 37,5 ou 50 mg diariamen-te, em um esquema de dosagem de 4/2 ou 2/1, docetaxel em umainfusão de 60 mg/m uma vez a cada três semanas e prednisonaem uma quantidade de 5 mg duas vezes ao dia em um esquema dedosagem continua.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer da próstata em um paciente, como um humano, pela ad-ministração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem continua, docetaxel em uma infusão de 7 5mg/m uma vez a cada três semanas e prednisona em uma quan-tidade de 5 mg duas vezes ao dia em um esquema de dosagemcontinua.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer da próstata em um paciente, como um humano, pela ad-ministração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de12,5 a 50, de preferência 12, 5, 25, 37, 5 ou 50 mg diariamen-te, em um esquema de dosagem continua, docetaxel em uma in-fusão de 60 mg/m uma vez a cada três semanas e prednisonaem uma quantidade de 5 mg duas vezes ao dia em um esquema dedosagem continua.

(25) Anti-androgênios: em uma outra modalidade, ainvenção fornece terapias de combinação do composto 1 e umanti-androgênio. Anti-androgênios adequados incluem bicalu-tamida, um composto disponível como um comprimido de 150 mgde Azira-Zeneca sob o nome comercial Casodex™; flutamida,um composto disponível como uma cápsula de 125 mg de Sche-ring sob o nome comercial Eulexin™, e nilutamida, um com-posto disponível como um comprimido de 150 mg de Aventis sobo nome comercial Nilandron™. De preferência, a combinação éusada para tratar um paciente, de preferência, um humano,que sofre de câncer, particularmente câncer da próstata.Portanto, em um aspecto particular dessa modalidade, a in-venção fornece um método de tratamento de câncer da próstatapela administração a um paciente de composto 1 e um anti-androgênio, como bicalutamida, flutamida ou nilutamida, emquantidades que, em combinação, são terapeuticamente efica-zes . Nessa modalidade, o composto 1 pode ser administrado emuma dosagem de 2 5 a 7 5 mg uma vez ao dia, de preferência,25, 37,5, 50, 62,5 ou 75 mg uma vez ao dia, de preferênciapor via oral. Bicalutamida pode ser administrada uma vez aodia em uma quantidade de 150 mg em um esquema de dosagemcontínua, flutamida pode ser administrada em uma quantidadede 250 mg três vezes por dia em um esquema de dosagem contí-nua . Nilutamida pode ser administrada uma vez ao dia em umaquantidade de 150 a 300 mg em um esquema de dosagem contí-nua . O composto 1 e o anti-androgênio podem ser administra-dos ao mesmo tempo, ou seqüencialmente, sem levar em consi-deração a ordem. O composto 1 pode ser administrado continu-amente (ou seja, diariamente pela duração do tratamento) , oumais preferivelmente, em um regime de dosagem intermitente.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de cân-cer da próstata em um paciente, como um humano, pela admi-nistração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem de 4/2 e um anti-androgênio em um esquemade dosagem continua.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer da próstata em um paciente, como um humano, pela ad-ministração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem continua e um anti-androgênio em um es-quema de dosagem continua.

(26) agonistas ou antagonistas de LHRH: Em uma ou-tra modalidade, a invenção fornece terapias de combinação docomposto 1 e um agonista ou antagonista do hormônio de libe-ração do hormônio luteinizante (LHRH). Agonistas de LHRH a-dequados incluem leuprolide, um composto disponível como umsal de acetato em dosagens de 7,5, 22,5 e 30 mg de TAP Phar-maceuticals sob o nome comercial LupronDepot™; e gosereli-na, um composto disponível como um sal de acetato em um de-pósito de 10,8 mg de AstraZeneca sob o nome comercial Zola-dex™. Antagonistas de LHRH adequados incluem abarelix, umcomposto disponível por Praecix sob o nome comercial Plena-xis™. De preferência, a combinação é usada para tratar umpaciente, de preferência um humano, que sofre de câncer,particularmente câncer da próstata. Portanto, em um aspectoparticular dessa modalidade, a invenção fornece um método detratamento de câncer da próstata pela administração a um pa-ciente do composto 1 e um agonista ou antagonista de LHRH,como leuprolide, goserilina ou abareiix, em quantidades que,em combinação, são terapeuticamente eficazes. Nessa modali-dade, o composto 1 pode ser administrado em uma dosagem de25 a 75 mg uma vez ao dia, de preferência 25, 37,5, 50, 62,5ou 75 mg uma vez ao dia, de preferência por via oral. Leu-prolide pode ser administrado uma vez ao mês em uma quanti-dade de 7,5 mg (LupronDepot™ 7,5 mg) , ou uma vez a cada 3meses em uma quantidade de 22,5 mg (LupronDepot™ 22,5 mg)ou uma vez a cada 4 meses em uma quantidade de 30 mg (Lu-pronDepot™ 30 mg) . Goserelina pode ser administrada em umaquantidade de 10,8 mg uma vez a cada 3 meses. Abarelix podeser administrado uma vez a cada 4 semanas em uma quantidadede 100 mg. 0 composto 1 e o agonista ou antagonista de LHRHpodem ser administrados ao mesmo tempo, ou seqüencialmente, -sem levar em consideração a ordem. O composto 1 pode ser ad-ministrado continuamente (ou seja, diariamente pela duraçãodo tratamento), ou mais preferivelmente, em um regime de do-sagem intermitente.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de cân-cer da próstata. em um paciente, como um humano, pela admi-nistração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de 25a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem de 4/2 e um agonista ou antagonista deLHRH.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decâncer da próstata em um paciente, como um humano, pela ad-ministração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem continua e um agonista ou antagonista deLHRH.

(27) Nexavar™ / sorafenib: Em uma outra modalida-de, a invenção fornece terapias de combinação do composto 1e sorafenib, um inibidor de multi-quinase disponível porOnyx Pharmaceuticals como um comprimido de 2 00 mg (equiva-lente de base livre) do sal de tosilato sob o nome comercialNexavar™. De preferência, a combinação é usada para tratarum paciente, de preferência um humano, que sofre de câncer.

Portanto, em um aspecto particular dessa modalidade, a in-venção fornece um método de tratamento de câncer pela admi-nistração a um paciente de composto 1 e sorafenib em quanti-dades que, em combinação, são terapeuticamente eficazes.

Nessa modalidade, o composto 1 pode ser administrado em umadosagem de 2 5 a 7 5 mg uma vez ao dia, de preferência 25,37,5, 50, 62,5 ou 75 mg uma vez ao dia, de preferência porvia oral. 0 composto 1 pode ser administrado continuamente(ou seja, diariamente pela duração do tratamento) ou em umregime de. dosagem intermitente, em um estado de jejum ou a-pós alimentação. Sorafenib pode ser administrado em umaquantidade de 2 00 mg a 4 00 mg, duas vezes ao dia ou uma vezao dia ou uma vez a cada dois dias, em um estado de jejum.

Em uma modalidade preferida, o composto 1 é administrado emuma quantidade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mgdiariamente, em um esquema de dosagem de 4/2 ou 2/1 e sora-fenib é administrado em um esquema de dosagem continua, pre-ferivelmente 400 mg duas vezes ao dia. Em uma outra modali-dade preferida, o composto 1 é administrado em uma quantida-de de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente,em um esquema de dosagem continua (diariamente) e sorafenibé administrado em um esquema de dosagem continua, de prefe-rência 400 mg duas vezes ao dia.

Em aspectos particulares dessa modalidade, o cân-cer é câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático,câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâ-neo ou intra-ocular, Câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer demama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, car-cinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da va-gina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô-fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endó-crino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula para-tireóide, câncer da glândula supra-renal, sarcoma de tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata,leucemia aguda ou crônica, linfomas linfociticos, câncer dabexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal,carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso cen-tral (SNC), linfoma do SNC primário, tumores do eixo medu-lar, glioma de tronco cerebral, adenoma da pituitária, ouuma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores. Maispreferivelmente, o câncer é tumor estromal gastrointestinal,carcinoma de célula renal, câncer da mama, câncer colo-retal, câncer pulmonar de células não pequenas, tumores neu-roendócrinos, câncer da tireóide, câncer pulmonar de célulaspequenas, mastocitose, glioma, sarcoma, leucemia mielóideaguda, câncer da próstata, linforna, câncer pancreático ouuma combinação desses.

Em um aspecto particularmente preferido dessa mo-dalidade, a invenção fornece um método de tratamento de car-cinoma de célula renal em um paciente, como um humano, pelaadministração ao paciente de composto 1 em uma quantidade de25a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamente, em umesquema de dosagem de 4/2 e sorafenib em uma quantidade de2 00 mg ou 4 00 mg, duas vezes ao dia ou uma vez ao dia ou umavez a cada dois dias.

Em um outro aspecto particularmente preferido des-sa modalidade, a invenção fornece um método de tratamento decarcinoma de célula renal em um paciente, como um humano,pela administração ao paciente de composto 1 em uma quanti-dade de 25 a 50, de preferência 25, 37,5 ou 50 mg diariamen-te, em um esquema de dosagem continua e sorafenib em umaquantidade de 200 mg ou 400 mg, duas vezes ao dia ou uma vezao dia ou uma vez a cada dois dias.

Para administração ao olho, o composto 1 é libera-do em um veiculo oftálmico farmaceuticamente aceitável demodo que o composto seja mantido em contato com a superfícieocular por um período de tempo suficiente para permitir queo composto penetre na córnea e/ou esclera e regiões internasdo olho, incluindo, por exemplo, a câmara anterior, câmaraposterior, corpo vitreo, humor aquoso, humor vitreo, córnea,íris/ciliar, cristalino, coróide/retina e esclera. 0 veiculooftálmico farmaceuticamente aceitável pode ser uma pomada,óleo vegetal ou um material de encapsulação. 0 composto Ipode alternativamente ser injetado diretamente no humor vi-treo ou humor aquoso.

0 composto I pode ser administrado ao olho por vá-rios métodos bem conhecidos, como por injeções subtenonianae/ou subconjuntival. Como é bem conhecido na prática oftál-mica, a mácula é formada primariamente de cones retinianos eé a região de acuidade visual máxima na retina. Uma cápsulatenoniana ou membrana tenoniana é disposta na esclera. Umaconjuntiva cobre uma pequena área do globo ocular posteriorao limbo (a conjuntiva bulbar) e se dobra para cima (o fundode saco superior) ou para baixo (o fundo de saco inferior)para cobrir as áreas internas da pálpebra superior e pálpe-bra inferior, respectivamente. A conjuntiva é disposta notopo da cápsula tenoniana.

A esclera e cápsula tenoniana definem a superfícieexterior do globo ocular. Para o tratamento de ARMD, CNV,retinopatias, retinite, uveite, edema macular cistóide (CME)e outras doenças ou condições do segmento posterior do olho,é preferível dispor um depósito de uma quantidade especificade um agente farmaceuticamente ativo oftalmicamente aceitá-vel diretamente na superfície externa da esclera e abaixo dacápsula tenoniana. Além disso, em casos de ARMD e CME é maispreferível dispor o depósito diretamente na superfície ex-terna da esclera, abaixo da cápsula tenoniana (sub-Tenoniana) e geralmente acima da mácula.Além das formulações acima descritas, o composto Itambém pode ser formulado como uma preparação de depósito.

Tais formulações de longa ação podem ser administradas porimplante (por exemplo, subcutâneo ou intramuscular) , injeçãointramuscular ou pelas injeções subtenonianas ou intravi-treas acima mencionadas.

0 composto 1 pode ser preparado para administraçãotópica em solução salina (combinado com qualquer um dos a-gentes conservantes e antimicrobianos comumente usados naspreparações oculares) e administrado em forma de colirio.Composições adequadas também podem ser administradas direta-mente à córnea.

Uma composição oftálmica adequada pode ser prepa-rada com um polimero muco-adesivo que se liga à córnea. Por-tanto, por exemplo, o composto 1 pode ser formulado com ma-teriais polimericos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo,como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de trocaiônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exem-plo, como um sal moderadamente solúvel.

Todas as patentes, pedidos de patentes e publica-ções referidos são aqui incorporados em suas totalidades porreferência.

Claims

1. Método de tratamento de um câncer em um pacien-te, CARACTERIZADO por compreender a administração ao pacien-te de malato de sunitinib em uma quantidade de 25 a 50 mg deequivalente de base livre diariamente e pelo menos um agenteterapêutico adicional.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer pulmonar decélulas não pequenas e pelo menos um agente terapêutico adi-cional é:(a) gefitinib diariamente em uma quantidade de 250mg; ou(b) erlotinib diariamente em uma quantidade de 150 mg; ou(c) docetaxel em uma infusão de 60 a 100 mg/m uma vez a cada três semanas; ou(d) gencitabina em uma infusão de 750 a 1.250mg/m2 uma vez por semana em um esquema de dosagem de 4/1, 3/1 ou 2/1 semanalmente; ou(e) pemetrexed em uma quantidade de 250 a 500mg/m2 uma vez a cada três semanas; ou(f) bevacizumab em uma quantidade de 3 a 10 mg/kguma vez a cada duas semanas; ou(g) paclitaxel em uma quantidade de 135 a 175mg/m2 uma vez a cada 3 semanas e carboplatina em uma quanti-dade suficiente para atingir uma concentração AUC alvo de 4a 7 mg/mL/min uma vez a cada três semanas após a dose de paclitaxel ; ou(h) gencitabina em uma quantidade de 750 a 1.250mg/m2 uma vez por semana por 2, 3 ou 4 semanas 20 seguidopor um período de descanso de uma semana; e cisplatin em umaquantidade de 50 a 100 mg/m uma vez a cada 3 ou 4 semanas.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer colo-retale pelo menos um agente terapêutico adicional é:(a) cetuximab em uma infusão inicial de 4 00 mg/mseguida por infusões semanais de 250 mg/m2; ou(b) capecitabina em uma quantidade de 825 a 1.250mg/m duas vezes ao dia em um esquema de dosagem de 2/1; ou(c) oxaliplatina, 5-fluoruracil e leucovorin em umesquema de dosagem FOLFOX4; ou(d) irinotecan, 5-fluoruracil e leucovorin em umesquema de dosagem FOLFIRI; ou(e) bevacizumab em uma quantidade de 3 a 10 mg/kguma vez a cada duas semanas; ou(f) irinotecan, 5-fluoruracil e leucovorin em umesquema de dosagem IFL; ou(g) um inibidor de MEK.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer da mama epelo menos um agente terapêutico adicional é:(a) docetaxei em uma infusão de 60 a 100 mg/m2 umavez a cada três semanas; ou(b) capecitabina em uma quantidade de 825 a 1.250mg/m2 duas vezes ao dia em um esquema de dosagem de 2/1; ou(c) exemestano em uma quantidade de 2 5 mg uma vezao dia; ou(d) trastuzumab em um esquema de dosagem de umavez por semana; ou(e) anastrozol em uma quantidade de 1 mg uma vez ao dia; ou(f) letrozol em uma quantidade de 2,5 mg uma vez ao dia; ou(g) bevacizumab em uma quantidade de 3 a 10 mg/kguma vez a cada duas semanas; ou(h) doxorrubicina em uma quantidade de 40 a 75mg/m uma vez a cada 3 ou 4 semanas; e ciclofosfamida em umaquantidade de 400 a 800 mg/m2 uma vez a cada 3 ou 4 semanas;ou(i) 5-fluoruracil em um esquema de dosagem inter-mi tente; epirrubicina em uma quantidade de 60 a 120 mg/m2uma vez a cada 3 ou 4 semanas; e ciclofosfamida em uma quan-tidade de 400 a 800 mg/m uma vez a cada 3 ou 4 semanas; ou(j) paclitaxel em uma quantidade de 135 a 175mg/m2 uma vez a cada 3 semanas; e trastuzumab em uma quanti-dade 2 mg/kg uma vez por semana.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer da próstatae pelo menos um agente terapêutico adicional é:(a) docetaxei em uma infusão de 60 a 100 mg/m umavez a cada três semanas; ou(b) docetaxel em uma quantidade de 75 mg/m2 umavez a cada três semanas; e prednisona em uma quantidade de 5mg duas vezes ao dia em um esquema de dosagem continua; ou(c) um anti-androgênio em um esquema de dosagemcontinua; ou(d) um agonista ou antagonista de LHRH; ou(e) bevacizumab em uma quantidade de 3 a 10 mg/kguma vez a cada duas semanas.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é carcinoma de célu-la renal e pelo menos um agente terapêutico adicional é:(a) malato de sunitinib em uma quantidade de 25 a 75 mg de equivalente de base livre diariamente, e gefitinibdiariamente em uma quantidade de 250 mg; ou(b) malato de sunitinib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de base livre diariamente e erlotinibdiariamente em uma quantidade de 150 mg; ou(c) malato de sunitinib em uma quantidade de 25 a 50 mg de equivalente de base livre diariamente, e bevacizu-mab em uma quantidade de 3 a 10 mg/kg uma vez a cada duassemanas.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer pancreáticoe pelo menos um agente terapêutico adicional é: (a) erloti-nib diariamente em uma quantidade de 150 mg; ou (b) gencita-bina em uma infusão de 750 a 1.250 mg/m2 uma vez por semanaem um esquema de dosagem de 4/1, 3/1 ou 2/1 semanalmente.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer da bexiga epelo menos um agente terapêutico adicional é: (a) geneitabi-na em uma infusão de 750 a 1.250 mg/m uma vez por semana emum esquema de dosagem semanal de 4/1, 3/1 ou 2/1; ou (b)gencitabina em uma quantidade de 750 a 1.250 mg/m uma vezpor semana por 2, 3 ou 4 semanas seguido por um periodo dedescanso de uma semana e cisplatina em uma quantidade de 50a 100 mg/m2 uma vez a cada 3 ou 4 semanas.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é tumor estromalgastrointestinal e pelo menos um agente terapêutico adicio-nal é imatinib uma vez ao dia em uma quantidade de 400 a 600mg em um esquema de dosagem continua.

10. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é melanoma e pelomenos um agente terapêutico adicional é: (a) temozolomidauma vez ao dia em uma quantidade de 150 a 200 mg/m nos pri-meiros 5 dias de um esquema de dosagem de 4 semanas; ou (b)dacarbazina em uma quantidade de 2 a 4,5 mg/kg/dia apenasnos primeiros 10 dias de um ciclo de tratamento de 4 semanasou em uma quantidade de 250 mg/m2/dia nos primeiros 6 diasde um ciclo de tratamento de 3 semanas.

11. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é um sarcoma e pelomenos um agente terapêutico adicional é: (a) doxorrubicinaem uma quantidade de 40 a 75 mg/m2 uma vez a cada 3 ou 4 se-manas; ou (b) epirrubicina em uma quantidade de 60 a 12 0mg/m2 uma vez a cada 3 ou 4 semanas.

12. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer ova ri ano epelo menos um agente terapêutico adicional é paclitaxei emuma quantidade de 135 a 175 mg/m2 uma vez a cada 3 semanas ecarboplatina em uma quantidade suficiente para atingir umaconcentração AUC alvo de 4 a 7 mg/mL/min uma vez a cada trêssemanas após a dose de paclitaxel.