CN106573923B - 苯氨基嘧啶衍生化合物，用于生产其的方法，所述化合物用于治疗癌症的用途和治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的苯氨基嘧啶(FAP)衍生的通式I和通式II的化合物：
Figure DDA0001223718830000011
其中式I中的R1是：
Figure DDA0001223718830000012
式II中的X*选自以下化合物之一：
Figure DDA0001223718830000013
式II中的Y是
Figure DDA0001223718830000014
本发明的所述化合物是有效的、非特异性的酪氨酸激酶抑制剂；本发明的目的还在于这些化合物用于治疗癌症患者的应用，涉及酶酪氨酸激酶的抑制。

Description

苯氨基嘧啶衍生化合物，用于生产其的方法，所述化合物用于 治疗癌症的用途和治疗方法
技术领域
本发明涉及新颖的苯氨基嘧啶(FAP)衍生的通式I和通式II的化合物：
Figure BDA0001223718810000011
其中，在式I中，R1是：
Figure BDA0001223718810000012
其中，在式II中，X+选自以下化合物之一：
Figure BDA0001223718810000013
其中，在式II中，Y-是
Figure BDA0001223718810000014
本发明的式I和式II的化合物是有效的和非特异性的酪氨酸激酶抑制剂，其基于青蒿琥酯与苯氨基嘧啶(FAP)骨架之间以及青蒿琥酯与伊马替尼之间的杂合结构，其可以分别是酰胺或由其衍生的盐。这些是伊马替尼的创新类似物，具有高抗肿瘤活性和低毒性，其可以被转化为用于治疗患有慢性髓细胞白血病(CML)患者的新选择。
背景技术
癌症是一个表示一组共同具有异常细胞的无序生长的疾病的通用术语。癌症的一个特征是这些细胞的快速增殖，其超出它们通常的限度并且可以侵入身体的相邻部位或扩散到其他器官，其中该过程被称为转移。
癌症是世界上死亡的主要原因之一，占总死亡数的13％。大约30％的癌症死亡是由于四个主要风险因素：高体重指数、水果和蔬菜摄入减少、身体活动的缺乏、烟草和酒精的高消耗。
癌症是一种被包括在称为非传染性慢性疾病(NTCD)的一组疾病中的肿瘤。世界人口中死亡率最高的癌症类型是：肺癌，有137万/年；胃癌，有73.6万/年；肝癌，有69.5万/年；结直肠癌，有60.8万/年；乳腺癌，有45.8万/年，以及***，有27.5万/年(WHO，2013)。
白血病是一种在成人中具有中等发病率的癌症类型。术语白血病来源于希腊语，意思是白的血液。它是一种肿瘤，其特征是骨髓中异常的年轻细胞的积累，它们替代正常的血细胞。
白血病根据所涉及的细胞类型和疾病的进展速率进行分类(Fauci等人，2008)。如果受影响的细胞是淋巴样的、淋巴性的或形成淋巴样组织，则其被称为淋巴性白血病。当靶标是骨髓细胞(后来成为白细胞的细胞)时，其被称为骨髓性白血病。所述疾病的进展将其分类为急性或慢性白血病。在慢性期，细胞仍然可以执行白血球的功能，复制更慢，并且能够起作用持续更长的时间。一些形式的慢性白血病不呈现初始症状，并且诊断可能在最初几年不发生。急性期开始于一些白细胞失去或损坏其脱氧核糖核酸(DNA)序列，保持未成熟。这些被称为增殖细胞，其仍然保持其增殖能力。这些细胞不像正常细胞那样死亡，并且当它们积累时，它们干扰重要器官发挥功能。此外，它们不执行其功能，因为它们比正常的(细胞)增殖更快，从而在短时间内恶化该疾病。急性白血病需要快速和积极的治疗(Rodriguez等人，2006)。
白血病可以分为四种常见类型：慢性淋巴细胞白血病(CLL)，常见于55岁以上的成人；急性淋巴细胞白血病(ALL)，在儿童(2-5岁)中流行；慢性髓细胞白血病(CML)，其主要影响男性受试者；急性骨髓性白血病，其在成人中更常见(INCA，2013c)。
CML最早由John Hughes Bennet在1845年描述(Joske，2008)。在20世纪60年代末，宾夕法尼亚大学的研究人员Nowell和Hungerford发现人类白血病细胞中存在异常染色体(Geary，2000)。这种称为费城(Ph)的染色体在95％受CML影响的患者中被发现，是染色体9中的ABL1基因与染色体22中的BCR基因之间相互易位的结果[t(9；22)]，导致BCR-ABL癌蛋白的形成(Nowel等人，1961)(Druker等人，2001)。
由Ph染色体产生的BCR-ABL杂合蛋白显示出酪氨酸激酶的异常酶活性，并且负责该疾病的发病机理(Daley等人，1990)。在正常条件下，酪氨酸激酶调节几种基础活性，例如细胞周期、增殖、分化、运动和存活或细胞死亡(Baselga，2006)。
在病理生理学中，BCR-ABL癌基因激活蛋白酪氨酸激酶。在与三磷酸腺苷(ATP)结合时，该蛋白将磷酸转移到特定蛋白中的酪氨酸残基。这些特定蛋白在磷酸化后以异常方式执行酪氨酸激酶的所有基础活性，从而导致CML的发生(Druker等人，2001)。因此，阻断蛋白和ATP之间的结合对于扰乱所有后续步骤是必需的。该机制的发现对于开发用于治疗患有CML患者的靶向治疗是根本性的(Fardel等人，2000)。
第一个特异性酪氨酸激酶抑制剂tyrphostin(酪氨酸磷酸化抑制剂)在1988年由Yaish等人描述(Yaish等人，1988)。随后，一些研究已经确证苯氨基嘧啶(PAF)骨架为一种有效的非特异性激酶抑制剂(Druker等人，2000；Choi等人，2010)。
在1993年，Druker等人合成并测试了一系列含有FAP-骨架的分子(Capdeville等人，2002)。结果确证伊马替尼能够选择性消除CML细胞(Goldman，2000)。随着临床试验的进展，该药物开始被认为是一个“奇迹”。统计显示，几乎100％的用伊马替尼治疗的患者达到了疾病的血液学缓解(Hunter，2007)。随后，开发了用于治疗该疾病的新药，并且这些新药被分类为第二代和第三代的抑制剂。新的抑制剂靶向多于一种的激酶，并被称为“多激酶”抑制剂。第二代由达沙替尼和尼罗替尼组成，并且第三代由伯舒替尼和帕纳替尼组成(图1)(Quintas-Cardama等人，2010)。图1(其并入本文作为参考)提供了用于CML化疗的第一代、第二代和第三代药物的总结。
近年来，随着酪氨酸激酶抑制剂的出现，CML治疗已经发生了革命性变化，其显著改变了常规治疗(Jabbour等人，2007)。已证明这些药物诱导高比率的细胞遗传学和血液学反应，具有高的总生存率。然而，这种治疗的成功已被抗药性的出现和复发阻碍。
Odaka Y.等人(2014)教导了二氢青蒿素(DHA)可以抑制横纹肌肉瘤细胞，一种存在于儿童的头部、前额、膀胱、***、手臂、腿和躯干中的软组织(通常是肌肉)肿瘤。然而，这种抑制的分子机制尚未被阐明。此外，当暴露于长于48小时的时间段时，较高剂量的DHA被证明对细胞具有细胞毒性。
文件号WO2013/177420涉及DHA及其衍生物作为白血病、淋巴瘤、癌症和肉瘤中BCR-ABL杂合蛋白抑制剂的用途。然而，大多数被评价的化合物没有显示对抗药性细胞的显著抑制活性。
Holien T.等人(2013)教导了青蒿琥酯的抗肿瘤活性在多发性骨髓瘤细胞和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中被验证。进行这些研究以治疗复发和难治性的病例。结果表明，通常用于治疗疟疾的青蒿琥酯的剂量足以抑制骨髓瘤和淋巴瘤细胞。然而，对于多发性骨髓瘤的治疗，骨髓内的有效剂量是更为相关的。此外，没有在抗药性病例的治疗中使用的证据。
Zhou C.等人(2012)教导了青蒿琥酯可以诱导人肺腺癌中ASTC-a-1和A549细胞的凋亡。该研究的主要目的是描述该治疗作用的机制。然而，需要进一步的研究以公开青蒿琥酯治疗的分子靶点以及其真正的治疗潜力。
Jun Lee等人(2013)教导了DHA，青蒿素的一种活性代谢物，可显著抑制对伊马替尼敏感或耐药的CML细胞中的BCR-ABL基因，从而诱导细胞死亡。值得一提的是，当与本发明中使用的青蒿琥酯钠相比时，DHA是具有高商业价值的化合物。
因此，需要开发新的策略来治疗CML中的抗药性病例。
发明内容
本发明涉及新的苯氨基嘧啶(FAP)衍生的通式I和通式II的化合物：
Figure BDA0001223718810000051
其中，在式I中，R1是：
Figure BDA0001223718810000061
其中，在式II中，X+选自以下化合物之一：
Figure BDA0001223718810000062
其中，在式II中，Y-是
Figure BDA0001223718810000063
本发明的式I和式II的化合物是有效的和非特异性的酪氨酸激酶抑制剂，其基于青蒿琥酯与苯氨基嘧啶(FAP)骨架之间以及青蒿琥酯与伊马替尼之间的杂合结构，其可以分别是酰胺或其盐。
获得式I和式II的化合物的方法在本发明中也被解决。
本发明进一步的目的在于在治疗患有慢性髓细胞白血病(CML)和其他类型的癌症(其治疗涉及酪氨酸激酶的抑制)的患者中使用通式I和通式II的新的苯氨基嘧啶(FAP)衍生物。
本发明的目的还旨在描述使用式I和式II的化合物进行癌症治疗的方法。
附图说明
图1示出了在CML化疗中使用的第一代、第二代和第三代药物。
图2A和图2B示出了本发明的化合物在降低K562系和K562 Lucena系的细胞活力(存活率)中的作用的比较。
具体实施方式
本发明的主要目的是提供衍生自本文所示的式I和式II的新物质，其除了具有活性之外，不会诱导在已用于目前疾病治疗的药物中观察到的相同的抗药性。
本发明的化合物衍生自通式I和通式II的苯氨基嘧啶(FAP)：
Figure BDA0001223718810000071
其中，在式I中，R1是：
Figure BDA0001223718810000072
其中，在式II中，X+选自以下化合物之一：
Figure BDA0001223718810000073
其中，在式II中，Y-是
Figure BDA0001223718810000074
根据IUPAC，式I的化合物被称为(3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷[4,3-基]异色烯(异色满)-10-基-4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸酯。根据IUPAC，式II的化合物被称为N-(2-甲基-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺)苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-铵-4-氧代-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷[4,3-基]异色烯-10-基)氧)丁酸酯和4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯铵-4-氧代-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷[4,3-基]异色烯-10-基)氧)丁酸酯。
根据本发明，获得如下文所示的化合物1-3，所述化合物是有效的非特异性酪氨酸激酶抑制剂，其基于青蒿琥酯与伊马替尼以及青蒿琥酯与苯氨基嘧啶(FAP)骨架之间的杂合结构，它们可以是其盐或酰胺。
Figure BDA0001223718810000081
以青蒿琥酯起始的反应被提出，因为文献描述了这些衍生物对于治疗几种类型癌症(包括CML)的逐渐增长的重要性。此外，在最近几年中，广泛种类的这些生物活性衍生物已经被合成和评价。
用于获得本发明的化合物1至3的方法是一步法，并且达到的产率为84-88％，并且被详述于下面的实施例1中。
现在将基于实施例描述本发明，这些实施例不应被解释为限制保护的范围。
有机合成：
用于制备式I化合物(衍生物02)的合成策略以青蒿琥珀酸与PAF之间的反应开始，该反应使用EDC(1-羟基苯并***水合物)和HOBT(1-乙基-3(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)作为偶联剂。在室温下搅拌24小时后，期望的产物以良好的反应产率形成(方案1)。
青蒿琥酯与伊马替尼和FAP的新型杂合体式II(化合物03和04)的制备分别通过青蒿琥酯酸与伊马替尼碱之间以及青蒿琥酯酸与FAP之间的酸碱反应进行(方案1)。
Figure BDA0001223718810000091
所有的新型化合物通过RMN 1H和13C、红外光谱和质谱表征。
此外，根据实施例1获得的本发明的化合物被评价用于抗肿瘤活性、细胞毒性以及用于新型化合物对细胞周期阶段和对DNA片段化的诱导的影响。
抗肿瘤评价：
式I-II的所述新型化合物，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，已经在人细胞谱系K562和通过对化疗的长春新碱的连续和增加的暴露由K562发育的K562-Lucena 1上进行测试。该谱系显示多药耐药性(MDR)表型，并显示P-糖蛋白(Pgp)外排泵的表达和活性。K562谱系和K562-Lucena 1谱系都表达BCR-ABL嵌合蛋白，组成性地激活并衍生自CML。在与TKI一起孵育72小时后，通过MTT方法评价了细胞活力。MTT是一种比色法，其基于活细胞减少产物甲月朁中3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴盐的能力来测定线粒体脱氢酶活性。
白血病细胞中被新颖化合物促进的自发性和诱导性细胞凋亡的分析：
通过膜联蛋白V标记和流式细胞术分析进行细胞毒性测定，以确定所述新颖化合物在K562和K562-Lucena 1谱系中的细胞毒性作用。将细胞在添加或不添加所述新颖化合物的情况下孵育24小时。由所述新颖化合物诱导的细胞凋亡指数如下获得：处于诱导凋亡(用所述药物处理)的细胞百分率减去处于自发凋亡(未用所述药物处理)的细胞百分率(Vasconcelos等人，2007；Vasconcelos等人，2011)。
细胞周期和DNA片段化分析：
所述新化合物对细胞周期的阶段和对DNA片段化的诱导的影响的分析是通过使用荧光染料碘化丙啶的DNA标记来进行的。所述测定通过流式细胞术进行分析，并且将结果相对于对照(未处理的细胞)进行分析。
实施例1-式I的化合物-(化合物02)的合成
使用1mol的青蒿琥酯酸、1.8mol的FAP、0.5mol的三乙胺、1.5mol的EDC偶联试剂和在50ml的二氯甲烷中的THOB获得酰胺02。将该介质在室温下搅拌24小时。在反应结束时，有机相用H3PO4溶液(5％)、Na2CO3饱和溶液和水洗涤三次。所述有机相用无水硫酸钠干燥并蒸发，从而导致期望产物的形成。
化合物02：
ESI-EM(3.00Kv；50V)，m/z(％)：643(100)。
实施例2-式II的化合物-(化合物03-04)的合成
使用1mol的各自游离碱来获得青蒿琥酯酸与伊马替尼(03)以及青蒿琥酯酸与FAP(04)的盐，该盐被溶解于10ml的甲醇中。将在甲醇(16mL)中的青蒿琥酯酸(1mol)加入到该溶液中。将反应混合物在室温下保持搅拌约24小时。在蒸发甲醇并加入戊烷后，形成了固体，将其在高真空下干燥。
化合物03：
ESI-EM(3.00Kv；50V)，m/z(％)：877(100)。
化合物04：
ESI-EM(3.00Kv；50V)，m/z(％)：661(100)。
实施例3—抗肿瘤评价
将细胞在96孔板中以1×104个细胞/孔的浓度在补充有10％胎牛血清的200μl的RPMI中培养。以不同浓度加入10μl的预先稀释在RPMI培养基中的每种新的TKI或伊马替尼，并且在对照组中不加入分子或伊马替尼。将所述板在含有5％CO2的潮湿气氛中在37℃下保持72小时。在建立时间(72小时)完成前4小时，加入20μl的MTT(Sigma)(10μg/ml的最终浓度)。将所述板在烘箱中保持剩余的4小时。从每个孔中移除180μl的上清液，然后加入150μl的二甲基亚砜(DMSO；Sigma)，从而彻底混匀用于完全溶解由线粒体代谢形成的盐晶体，从而导致染色。根据具有不同浓度的新颖TKI或不存在这些新颖TKI的细胞的线粒体代谢处理应用，所获得的染色具有不同的凋亡密度。通过分光光度计(Spectramax Plus 384)，使用570nm的波长读取96孔板。通过每孔的吸光度来分析结果。活力百分比是通过以下公式获得的：[(用TKI或伊马替尼处理的细胞的吸光度/未处理细胞的吸光度)×100]。所有测试在三个不同的场合进行。进行至少三个独立的实验，并对每个浓度进行三次重复。通过这种方法，我们检测了每个新分子的细胞抑制百分率，并且我们将其与由伊马替尼引起的活力降低百分率进行比较。
结果显示，当与伊马替尼比较时，所述新颖化合物具有相似或更好的活性。此外，所述新颖化合物没有表现出细胞毒性活性。结果描述在表1中。
表1.所述新颖化合物的生物评价的实施例。用不同的酪氨酸激酶抑制剂处理K562谱系后的细胞活力百分率。结果代表三个独立实验的平均值。
Figure BDA0001223718810000121
Figure BDA0001223718810000131
在所评价的化合物中，一些具有与伊马替尼相同的效果。化合物03在0.25μM的浓度下促进约50％的细胞活力的降低。在1.0μM的浓度时达到了由这些化合物引起的最大降低，其中约20％的活细胞保留(表1)。尽管KI分子的浓度增加到5μM的浓度，但该活力百分率保持恒定(表1)。
化合物04可以引起50％的活力降低，但是为了实现这一点，必须使用2.5μM的浓度(表1)。尽管在降低K562谱系的细胞活力方面它不如伊马替尼有效，但是使用该化合物的研究已使用其他方法继续更好地评价其效果。
所述新颖化合物对K562-Lucena细胞谱系的效应
为了研究所述新颖化合物是否能够抑制具有P-糖蛋白(Pgp)的过表达的多药耐药(MDR)表型的活力，我们开始在所述Lucena细胞谱系中的试验。测试所述化合物在该谱系中的细胞毒性。还将这些化合物的作用与伊马替尼的作用进行比较。
在通过MTT分析与所述新颖化合物一起孵育72小时后，评价了Lucena细胞谱系的活力。
化合物03在0.25μM的浓度对于至少50％的细胞具有细胞毒性，而需要1.0μM的化合物04以获得类似的效果。然而，所分析的化合物能够以剂量依赖性的方式降低Lucena细胞谱系的活力。这些结果表明这些化合物具有克服由Pgp介导的抗药性屏障的适宜性。
当与伊马替尼一起孵育时，从1.5μM的浓度起，活力降低以浓度依赖性方式发生，直到达到平台。0.25μM的伊马替尼的孵育导致Lucena谱系的活力大约60％的降低。所述新颖的TKI化合物显示类似于伊马替尼的细胞毒性效应。
所述新颖化合物对降低K562和K562-LUCENA谱系细胞活力的作用的比较
所述新颖化合物的作用在K562谱系和Lucena谱系之间进行比较。化合物03以相似的方式降低两个谱系的活力。然而，化合物04在Lucena谱系中更有效，其中在孵育72小时后活力降低显著高于K56谱系，如图2A中所示。
这些化合物的作用不依赖于Pgp的存在，表明它们不是用于该载体的底物。另一方面，Lucena对化合物04更高的易感性可以暗示该分子通过诸如OCT1的流入载体进入所述细胞(图2B)。观察到当与所述K562谱系相比时，该载体在所述Lucena谱系中被提高(Correa，2012)。
由伊马替尼和由所述新颖化合物诱导的细胞死亡
为了分析所述新伊马替尼衍生物的凋亡诱导潜力，通过流式细胞术使用膜联蛋白V/碘化丙啶测定法。
为了分析由凋亡导致的死亡，将所述细胞孵育24小时而非72小时。此外，选择低浓度的本发明的化合物来进行实验(0.25μM，0.5μM和1.0μM)。
未添加任何药物的细胞被用于评价自发性死亡。使用DMSO(用于溶解衍生自伊马替尼的化合物)孵育的细胞被用于丢弃该物质对细胞死亡诱导的效应。所述新颖化合物中没有一种诱导所述谱系通过坏死(仅用碘化丙啶标记的细胞)而死亡。化合物03和04可能通过凋亡(膜联蛋白阳性细胞以及膜联蛋白和碘化丙啶阳性细胞)在两个谱系中诱导细胞死亡。化合物04以类似于伊马替尼的方式诱导死亡。
当与化合物03一起孵育时，Lucena谱系显示出比K562谱系更大的细胞死亡率。Lucena谱系相比于K562谱系对化合物03更敏感，不同于在MTT测定中观察到的。在本测定中，所述细胞被孵育24小时，并且分析了细胞死亡。在MTT测定中，在72小时的孵育后验证了细胞活力。对于这种差异的一种合理解释是对化合物03的响应在Lucena谱系中立即发生，并且稍后在K562谱系中发生。不管负责对该化合物的细胞响应的机制如何，它具有不可否认的重要性，因为它诱导K562-Lucena谱系的细胞中的死亡，K562-Lucena谱系具有已知在体外和临床实践中都降低伊马替尼功效的MDR表型(Nestal de Moraes，2012)。
用化合物04的处理出现了相反的效果。与浓度和分析的谱系无关，当与化合物04一起孵育24小时后，细胞死亡率没有达到平均值20％。然而，当孵育72小时，Lucena谱系显示出比K562谱系更大的细胞活力降低百分率。看起来像化合物04需要更多的时间来起作用，并且它能够仅在最抗药的谱系中诱导细胞死亡。在Lucena谱系中，用化合物04比用伊马替尼细胞死亡率更高。
伊马替尼和所述新颖化合物对细胞周期和DNA片段化的影响
通过流式细胞术评估了所述新化合物和伊马替尼对DNA片段化的诱导。在用所述化合物孵育24小时后进行细胞周期和DNA片段化的分析。
在K562谱系中，伊马替尼和化合物03促进了在细胞周期的G0/G1期的停止，其特征在于该期中细胞数目增加约10％。在该谱系中，化合物04不促进细胞周期的改变。只有伊马替尼诱导K562谱系中的DNA片段化。
尽管通过膜联蛋白/PI方法检测到低的细胞死亡率，化合物03诱导所述Lucena谱系中的DNA片段化。两个测定都在孵育24小时后进行。化合物03可能通过除凋亡以外的一种途径诱导DNA片段化。所有的化合物诱导在G0/G1期的停止。在G0/G1期的细胞增加从10％到25％波动。
结合起来，我们的数据证明了分子03和04在具有不同抗药性机制(例如BCR-ABL扩增和Pgp过表达)的CML的细胞中诱导死亡的有效性。
考虑到本文所呈现的结果，表明本发明的所述化合物能够克服在慢性髓细胞白血病细胞中由药物流出载体Pgp介导的抗药性。除了它们不显示细胞毒性的事实外，本发明的所述新颖化合物在过表达Pgp的抗药性细胞中表现出比用于治疗患有CML患者的药物更高的抗肿瘤活性。
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Estratégicas.
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de
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e
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Estimativa 2012:incidênciade
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Claims (7)

1.衍生自苯氨基嘧啶的化合物，其特征在于，具有通式II：
X+Y-
II
其中，在式II中，X+选自以下化合物之一：
Figure FDA0002264659280000011
其中，在式II中，Y-是
Figure FDA0002264659280000012
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式II的化合物是N-(2-甲基-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺)苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-铵-4-氧代-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷[4,3-基]异色烯-10-基)氧)丁酸酯和4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯铵-4-氧代-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷[4,3-基]异色烯-10-基)氧)丁酸酯。
3.用于获得根据权利要求1所限定的式II的化合物的方法，其特征在于，所述方法是通过青蒿琥酯酸与碱伊马替尼和苯氨基嘧啶之间的酸-碱反应在一个步骤中进行的，所述反应在醇的存在下，在搅拌下，在室温下进行24小时。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述醇是甲醇。
5.根据权利要求1所限定的式II的化合物的应用，其特征在于，所述应用是用于生产用于抑制酪氨酸激酶的药物组合物。
6.根据权利要求1所限定的式II的化合物的应用，其特征在于，所述应用是在生产涉及抑制酪氨酸激酶的用于治疗癌症的药物组合物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述应用是用于生产用于治疗慢性髓细胞白血病的药物组合物。
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