ES2968789T3 - Procedimiento combinado para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Procedimiento combinado para el tratamiento del cáncer Download PDF

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ES2968789T3 ES16752580T ES16752580T ES2968789T3 ES 2968789 T3 ES2968789 T3 ES 2968789T3 ES 16752580 T ES16752580 T ES 16752580T ES 16752580 T ES16752580 T ES 16752580T ES 2968789 T3 ES2968789 T3 ES 2968789T3
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Abstract

Se proporciona un fármaco/método para el tratamiento del cáncer obtenido combinando un compuesto que tiene actividad inhibidora de MDM2 y un compuesto que tiene actividad inhibidora de FLT3. Se proporciona un fármaco o un método de tratamiento combinado obtenido combinando (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro. -4'-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexano-1,2'-pirrolidina-3',3 "-indol]-5'-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il) -etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento combinado para el tratamiento del cáncer
Campo técnico
La presente invención se refiere a un medicamento para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer que comprende un compuesto con actividad inhibidora de la doble minuto murina 2 ("murine double minute 2", MDM2) y un compuesto con actividad inhibidora de la tirosina cinasa 3 similar a Fms (FLT3) combinados.
Técnica anterior
Se sabe que el p53 es un factor importante para inhibir la cancerización de las células. El p53 es un factor de transcripción que induce la expresión de genes implicados en el ciclo celular y la apoptosis celular en respuesta a diversas tensiones. Se cree que el p53 inhibe la cancerización de las células mediante su función reguladora de la transcripción. De hecho, se observa la deleción o mutación del gen p53 en aproximadamente la mitad de los casos de cáncer humano.
Por otra parte, la sobreexpresión de la doble minuto murina 2 (MDM2), un tipo de E3 ubiquitina ligasa, es conocida como un factor de cancerización de células cancerosas a pesar de la presencia de p53 normal. La MDM2 es una proteína cuya expresión es inducida por p53. La MDM2 regula negativamente p53 uniéndose al dominio de actividad de transcripción de p53 para disminuir la actividad de transcripción de p53, exportando p53 fuera del núcleo y mediando en la degradación de p53 actuando como una ligasa de ubiquitinación contra p53. Por lo tanto, se cree que la inactivación de las funciones de p53 y su degradación son estimuladas en las células en las que MDM2 se sobreexpresa, lo que da lugar a la cancerización (documento no relacionado con patentes 1).
Centrándose en estas funciones de la MDM2, se han intentado muchos enfoques utilizando sustancias que inhiben la supresión de las funciones de p53 por MDM2 como candidatos a agentes antitumorales. Se han descrito ejemplos de inhibidores de MDM2 dirigidos al sitio de unión MDM2-p53, que incluyen derivados de espirooxindol (documentos de patente 1 a 15 y documentos no relacionados con patentes 1 a 3), derivados de indol (documento de patente 16), derivados de pirrolidin-2-carboxamida (documento de patente 17), derivados de pirrolidinona (documento de patente 18), derivados de isoindolinona (documento de patente 19 y documento no relacionado con patentes 4) y compuestos de dispiropirrolidina (documento de patente 20).
La FLT3 es una proteína que pertenece a la clase III de receptores tirosina cinasa junto con KIT, FMS y PDGFR, etc., y se cree que está implicada en el sistema hematopoyético (documentos no relacionados con patentes 5 a 8). Su estructura presenta una región extracelular compuesta por cinco dominios similares a inmunoglobulinas, una región yuxtamembrana (dominio JM), dos dominios tirosina cinasa (TK1 y TK2) divididos por un dominio de inserción de cinasa (dominio KI) y un dominio C-terminal. La FLT3 se expresa en cantidad elevada en el cerebro, la placenta, el hígado y las células madre hematopoyéticas (documentos no relacionados con patentes 6 a 9).
Un ligando de FLT3 (FL) se expresa en las células estromáticas de la médula ósea y estimula las células madre, ya sea solo o en colaboración con otras citocinas (documentos no relacionados con patentes 10 a 13). Se considera que la interacción ligando-receptor entre FL y FLT3 tiene funciones importantes en el sistema hematopoyético.
Por otra parte, se observa una elevada expresión de FLT3 en la mayoría de los casos en muestras de pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) o leucemia linfática aguda (LLA), y también se observa una elevada expresión de FLT3 en la leucemia mieloide crónica (LMC). También se sabe que el crecimiento de las células de LMA aumenta más notablemente que el de las células de LLA mediante la estimulación de FL (documentos no relacionados con patentes 14 a 18). El gen FLT3 es el gen que muta con mayor frecuencia en los casos de leucemia mieloide aguda (LMA), y en aproximadamente del 30 % al 35% de los pacientes se confirma la presencia de duplicaciones internas en tándem ("internal tandem duplications", ITD) en la región yuxtamembrana (documento no relacionado con patentes 19) o de una mutación en la región del bucle de activación de FLT3 (documento no relacionado con patentes 20). La mutación de FLT3-ITD o de la región del bucle de activación se asocia a una activación constitutiva de la actividad tirosina cinasa.
La N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea (quizartinib), con actividad inhibidora de FLT3, es conocida por su actividad antitumoral. Se ha propuesto en documentos el tratamiento de diversos tipos de cáncer con quizartinib. Se han descrito diversas pautas posológicas. Véanse, por ejemplo, los documentos de patente 21 a 23. También se han descrito los efectos del uso combinado de quizartinib y antraciclina, un inhibidor de la topoisomerasa o un antagonista metabólico de las células tumorales (documento de patente 24).
En cuanto a la relación entre un inhibidor de MDM2 y un inhibidor de FLT3, se ha notificado que la administración de un inhibidor de MDM2 es preferible para pacientes cuyas células contienen FLT3 con una mutación activadora (documento de patente 25). Este documento también afirma que la administración combinada de un inhibidor de FLT3 y un inhibidor de MDM2 es preferible para pacientes cuyas células contienen FLT3 con una mutación activadora, pero no divulga efectos específicos del uso combinado de fármacos concretos.
Existen diversos informes sobre los efectos del uso combinado de diferentes inhibidores de MDM2 y diferentes agentes antitumorales (documentos de patente 26 a 29).
Listado de citas bibliográficas
Documentos de patente
Documento de patente 1: WO2006/091646
Documento de patente 2: WO2006/136606
Documento de patente 3: WO2007/104664
Documento de patente 4: WO2007/104714
Documento de patente 5: WO2008/034736
Documento de patente 6: WO2008/036168
Documento de patente 7: WO2008/055812
Documento de patente 8: WO2008/141917
Documento de patente 9: WO2008/141975
Documento de patente 10: WO2009/077357
Documento de patente 11: WO2009/080488
Documento de patente 12: WO2010/084097
Documento de patente 13: WO2010/091979
Documento de patente 14: WO2010/094622
Documento de patente 15: WO2010/121995
Documento de patente 16: WO2008/119741
Documento de patente 17: WO2010/031713
Documento de patente 18: WO2010/028862
Documento de patente 19: WO2006/024837
Documento de patente 20: WO2012/121361
Documento de patente 21: Publicación de solicitud de patente de EE. UU. US 2007/0232604 Documento de patente 22: Publicación de solicitud de patente de EE. UU. US 2009/0123418 Documento de patente 23: Publicación de solicitud de patente de EE. UU. US 2009/0131426 Documento de patente 24: WO2010/111172
Documento de patente 25: WO2011/127058
Documento de patente 26: EP1712235
Documento de patente 27: WO2007/115289
Documento de patente 28: WO2013/139724
Documento de patente 29: WO2014/107713
Documentos no relacionados con patentes
Documento no relacionado con patentes 1: J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 10130-10131
Documento no relacionado con patentes 2: J. Med. Chem., 2006, 49, 3432-3435
Documento no relacionado con patentes 3: J. Med. Chem., 2009, 52, 7970-7973
Documento no relacionado con patentes 4: J. Med. Chem., 2006, 49, 6209-6221
Documento no relacionado con patentes 5: Genomics,1991, 19, 380-385
Documento no relacionado con patentes 6: Oncogene, 1991, 6, 1641-1650
Documento no relacionado con patentes 7: Cell, 1991, 65, 1143-1152
Documento no relacionado con patentes 8: Blood, 1993, 82, 1110-1119
Documento no relacionado con patentes 9: Blood, 1996, 87, 1317-1325
Documento no relacionado con patentes 10: Nature, 1994, 368, 643-648
Documento no relacionado con patentes 11: Blood, 1995, 86, 3413-3420
Documento no relacionado con patentes 12: Blood, 1995, 85, 1762-1768
Documento no relacionado con patentes 13: Leukemia, 1996, 10, 1012-1018
Documento no relacionado con patentes 14: Blood, 1995, 86, 4105-4114
Documento no relacionado con patentes 15: Leukemia, 1996, 10, 1584-1591
Documento no relacionado con patentes 16: Blood, 1996, 88, 3987-3997
Documento no relacionado con patentes 17: Blood, 1992, 80, 2584-2593
Documento no relacionado con patentes 18: Leukemia, 1996, 10, 261-270
Documento no relacionado con patentes 19: Leukemia, 1996, 10, 1911-1918
Documento no relacionado con patentes 20: Blood, 2001, 97, 2434-2439
Sumario de la invención
Problema Técnico
Un objeto de la presente invención consiste en proporcionar un medicamento y un procedimiento para tratar el cáncer que comprende un compuesto con actividad inhibidora de MDM2 y un compuesto con actividad inhibidora de FLT3 combinados.
Solución al problema
Como resultado de amplios estudios, los presentes inventores han descubierto que el uso combinado de (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4'-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2'-pirrolidin-3',3"-indol]-5'-carboxamida, que es un compuesto que tiene actividad inhibidora de MDM2, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, que es un compuesto con actividad inhibidora de FLT3, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tiene especialmente un excelente efecto antitumoral, al mismo tiempo que mantiene un nivel bajo de reacciones adversas (por ejemplo, pérdida de peso) y así completaron la presente invención. Concretamente, la presente invención se refiere a los siguientes puntos [1] a [11]:
[1] Un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer con una mutación activadora de FLT3 y con TP53 de tipo salvaje que comprende (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4'-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2'-pirrolidin-3',3"-indol]-5'-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que se administran combinadas.
[2] Un medicamento para su uso según el punto [1], en el que la (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4'-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2'-pirrolidin-3',3"-indol]-5'-carboxamida, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y la N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se incluyen por separado como principios activos en formulaciones diferentes y se administran al mismo tiempo o en momentos diferentes.
[3] Un medicamento para su uso según el punto [1], en el que la (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4'-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"
dihidrodispiro[ciclohexan-1,2'-pirrolidin-3',3"-indol]-5'-carboxamida, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y la N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se incluyen en una única formulación.
[4] Un medicamento para su uso según el punto [1], en el que el medicamento es una formulación en kit que comprende la (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4'-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2'-pirrolidin-3',3"-indol]-5-carboxamida, 0 la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y la N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
[5] Un medicamento para su uso según uno cualquiera de los puntos [1] a [4], en el que las sales respectivas de los compuestos son el p-toluenosulfonato de (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4'-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2-pirrolidin-3',3"-indol]-5'-carboxamida y el diclorhidrato de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea.
[6] Un medicamento para su uso según uno cualquiera de los puntos [1] a [5], en el que el cáncer es cáncer de la sangre (leucemia, linfoma o mieloma múltiple), tumor cerebral, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de apéndice, cáncer de colon, cáncer de ano, cáncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma, cáncer de páncreas, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, mesotelioma, cáncer de tiroides, cáncer renal, cáncer de próstata, tumor neuroendocrino, melanoma, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, osteosarcoma, sarcoma de tejidos blandos, sarcoma de Kaposi, miosarcoma, cáncer de vejiga o cáncer de testículo.
[7] Un medicamento para su uso según uno cualquiera de los puntos [1] a [5], en el que el cáncer es un cáncer de la sangre (leucemia, linfoma o mieloma múltiple).
[8] Un medicamento para su uso según uno cualquiera de los puntos [1] a [5], en el que el cáncer es leucemia.
[9] Un medicamento para su uso según uno cualquiera de los puntos [1] a [5], en el que el cáncer es leucemia mieloide aguda (LMA).
[10] Un medicamento para su uso según uno cualquiera de los puntos [1] a [5], en el que el cáncer es leucemia mieloide aguda (LMA) con una mutación FLT3-ITD.
[11] Un medicamento para su uso según uno cualquiera de los puntos [1] a [5], en el que el cáncer es un cáncer confirmado como sensible al inhibidor de MDM2 mediante una firma génica.
Efectos ventajosos de la invención
La presente invención es para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer y/o para su uso como agente anticancerígeno.
Breve descripción de los dibujos
[Figura 1-1] La figura 1-1 es un diagrama que muestra los efectosin vivodel uso combinado de tosilato de (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4'-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2'-pirrolidin-3',3"-indol]-5-carboxamida (compuesto A) y N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea (quizartinib) en tumores trasplantados por vía subcutánea de la línea celular de leucemia mieloide aguda humana MOLM-13 con una mutación FLT3-ITD y un TP53 de tipo salvaje en ratones, y el cambio de peso corporal causado por la administración combinada de los mismos. El símbolo * representa un grupo de control no tratado, el símbolo del círculo blanco representa quizartinib 0,5 mg/kg, el símbolo del círculo negro representa quizartinib 1 mg/kg, el símbolo del triángulo blanco representa el compuesto A 25 mg/kg, el símbolo del cuadrado blanco representa el compuesto A 25 mg/kg quizartinib 0,5 mg/kg, y el símbolo del cuadrado negro representa el compuesto A 25 mg/kg quizartinib 1 mg/kg. El eje horizontal muestra el número de días tras la inoculación del tumor. El eje vertical del panel superior muestra el volumen tumoral estimado calculado a partir del tamaño del tumor. El eje vertical del panel inferior muestra el porcentaje de cambio de peso corporal en relación con el peso corporal el primer día de la administración. El símbolo del triángulo negro en el eje horizontal representa el día de la administración de cada compuesto. La barra de error representa el EE para el panel superior y la DE para el panel inferior.
[Figura 1-2] La figura 1-2 es un diagrama que muestra los efectosin vivodel uso combinado de tosilato de (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4'-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2'-pirrolidin-3', 3"-indol]-5'-carboxamida (compuesto A) y N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea (quizartinib) en tumores trasplantados por vía subcutánea de la línea celular de leucemia mieloide aguda humana MOLM-13 con una mutación FLT3-ITD y un TP53 de tipo salvaje en ratones, y el cambio de peso corporal causado por la administración combinada de los mismos. El símbolo * representa un grupo de control no tratado, el símbolo del círculo blanco representa quizartinib 0,5 mg/kg, el símbolo del círculo negro representa quizartinib 1 mg/kg, el símbolo del triángulo blanco representa el compuesto A 50 mg/kg, el símbolo del cuadrado blanco representa el compuesto A 50 mg/kg quizartinib 0,5 mg/kg, y el símbolo del cuadrado negro representa el compuesto A 50 mg/kg quizartinib 1 mg/kg. La abscisa muestra el número de días tras la inoculación del tumor. La ordenada del panel superior muestra el volumen tumoral estimado calculado a partir del tamaño del tumor. La ordenada del panel inferior muestra el porcentaje de cambio de peso corporal en relación con el peso corporal el primer día de la administración. El símbolo del triángulo negro en la abscisa representa el día de la administración de cada compuesto. La barra de error representa el EE para el panel superior y la DE para el panel inferior.
Descripción de las realizaciones
En la presente invención, la (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4'-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2'-pirrolidin-3',3"-indol]-5'-carboxamida es un compuesto del ejemplo 70 en el documento WO2012/121361. Este compuesto puede producirse por un procedimiento descrito en el documento WO2012/121361.
En la presente invención, la N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea también se denomina 1-(5-terc-butil-1,2-oxazol-3-il)-3-(4-{7-[2-(morfolin-4-il)etoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il}fenil)urea y también se denomina quizartinib o AC220. Este compuesto se representa por la fórmula siguiente:
[Fórmula 1]
Este compuesto puede producirse por un procedimiento descrito en el documento WO2007/109120.
En la presente invención, la (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4'-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2'-pirrolidin-3',3"-indol]-5'-carboxamida y la N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea pueden ser diversas sales farmacéuticamente aceptables.
Algunos ejemplos de sales pueden incluir hidrohalogenuros, tales como clorhidrato y yodhidrato; sales de ácidos inorgánicos, tales como nitrato, perclorato, sulfato y fosfato; alcanosulfonatos inferiores, tales como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato y etanosulfonato; arilsulfonatos, tales como bencenosulfonato y p-toluenosulfonato; sales de ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido málico, fumarato, succinato, citrato, tartrato, oxalato y maleato; sales de aminoácidos, tales como sal de ornitina, glutamato y aspartato; sales de metales alcalinos, tales como sal de sodio, sal de potasio y sal de litio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sal de calcio y sal de magnesio; sales inorgánicas, tales como sal de amonio; y sales de aminas orgánicas, tales como sal de dibencilamina, sal de morfolina, sal de éster alquílico de fenilglicina, sal de etilendiamina, sal de N-metilglucamina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de ciclohexilamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina, sal de dietanolamina, sal de N-bencil-N-(2-feniletoxi)amina, sal de piperazina, sal de tetrametilamonio y sal de tris(hidroximetil)aminometano.
La sal de la (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4'-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2'-pirrolidin-3',3"-indol]-5'-carboxamida es preferentemente el ptoluenosulfonato. La sal de la N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea es preferentemente el clorhidrato, en concreto, el diclorhidrato.
En la presente invención, la (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-pirran-3-il]-6"-cloro-4'-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2'-pirrolidin-3',3"-indol]-5'-carboxamida y la N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden estar presentes en forma libre o de solvato. El compuesto representado por la fórmula general (1) de la presente invención o la sal del mismo puede estar presente en forma de hidrato, por ejemplo, absorbiendo la humedad del aire. El solvato no presenta limitaciones concretas, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Específicamente, el solvato es preferentemente un hidrato, un solvato de etanol o similar. Además, el compuesto representado por la fórmula general (1) puede estar en forma de N-óxido cuando contiene un átomo de nitrógeno. Estas formas de solvatos y N-óxidos también se incluyen en la presente invención.
La (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2-pirrolidin-3',3"-indol]-5-carboxamida y la N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden tener estereoisómeros en función de sus estructuras. Los compuestos o las sales también abarcan todos estos estereoisómeros y mezclas de estos estereoisómeros en cualquier proporción. Los estereoisómeros son los definidos en 1996 IUPC, Pure and Applied Chemistry 68, 2193-2222. Cuando la (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4'-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2-pirrolidin-3',3"-indol]-5'-carboxamida y la N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, o sus sales farmacéuticamente aceptables, están cada una presente como tautómeros, y estos tautómeros pueden estar presentes en equilibrio o una determinada forma puede estar presente de forma dominante. Todos estos casos están incluidos en el alcance de la presente invención. Los tautómeros se refieren a los isómeros resultantes del desplazamiento de un protón de un átomo de la molécula a otro átomo. En la presente invención, los términos "tumor" y "cáncer" se utilizan indistintamente. Además, en la presente invención, tumor, tumor maligno, cáncer, neoplasia maligna, carcinoma, sarcoma y similares pueden denominarse colectivamente "tumor" o "cáncer".
En la presente invención, "FLT3" significa tirosina cinasa 3 similar a Fms (FLT3) y tiene el mismo significado que FLK2, STK1, CD135 y FLK-2. La FLT3 también incluye homólogos derivados de diferentes especies animales. La FLT3 humana es una molécula registrada en el NCBI como RefSEQ: registro NM_004119.2 (proteína: RefSeq NP_004110.2).
El ARNm de FLT3 tiene una secuencia como la que se indica a continuación. Sin embargo, debe entenderse que incluso FLT3 que no tiene mutación puede diferir en la secuencia entre los individuos debido a polimorfismos, etc.
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La proteína FLT3 tiene una secuencia de aminoácidos como se describe a continuación. Sin embargo, debe entenderse que incluso la FLT3 sin mutación puede diferir en secuencia entre individuos debido a polimorfismos, etc.
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En la presente invención, una "mutación activadora de FLT3" significa una mutación que causa la activación independiente de ligando de FLT3. Algunos ejemplos de las mismas incluyen, sin limitaciones concretas, duplicaciones internas en tándem (ITD) en la región yuxtamembrana (región JM), y las mutaciones puntuales D835V, D835<e>, D835N, D835Y y D835H, que aparecen en la región del bucle de activación de FLT3. La mutación FLT3-ITD se produce principalmente en el exón 14 de la región JM y también se encuentra en el exón 15.
En la presente invención, "TP53 de tipo salvaje" significa que un gen TP53 que codifica la proteína p53 es un gen que tiene una secuencia registrada en NCBI como RefSEQ: registro NM_000546 (proteína: RefSeq NP_000537).
El ARNm del TP53 de tipo salvaje tiene la secuencia que se indica a continuación. Sin embargo, debe entenderse que incluso el TP53 sin mutación puede diferir en secuencia entre individuos debido a polimorfismos, etc.
gatgggattggggttttcccctcccatgtgctcaagactggcgctaaaagttttgag cttctcaaaagtctagagccaccgtccagggagcaggtagctgctgggctccgggga cactttgcgttcgggctgggagcgtgctttccacgacggtgacacgcttccctggat tggcagccagactgccttccgggtcactgccatggaggagccgcagtcagatcctag cgtcgagccccctctgagtcaggaaacattttcagacctatggaaactacttcctga aaacaacgttctgtcccccttgccgtcccaagcaatggatgatttgatgctgtcccc ggacgatattgaacaatggttcactgaagacccaggtccagatgaagctcccagaat gccagaggctgctccccccgtggcccctgcaccagcagctcctacaccggcggcccc tgcaccagccccctcctggcccctgtcatcttctgtcccttcccagaaaacctacca gggcagctacggtttccgtctgggcttcttgcattctgggacagccaagtctgtgac ttgcacgtactcccctgccctcaacaagatgttttgccaactggccaagacctgccc tgtgcagctgtgggttgattccacacccccgcccggcacccgcgtccgcgccatggc catctacaagcagtcacagcacatgacggaggttgtgaggcgctgcccccaccatga gcgctgctcagatagcgatggtctggcccctcctcagcatcttatccgagtggaagg aaatttgcgtgtggagtatttggatgacagaaacacttttcgacatagtgtggtggt gccctatgagccgcctgaggttggctctgactgtaccaccatccactacaactacat gtgtaacagttcctgcatgggcggcatgaaccggaggcccatcctcaceatcatcae actggaagactccagtggtaatctactgggacggaacagctttgaggtgcgtgtttg tgcctgtcctgggagagaccggcgcacagaggaagagaatctccgcaagaaagggga gcctcaccacgagctgcccccagggagcactaagcgagcactgcccaacaacaccag ctcctctccccagccaaagaagaaaccactggatggagaatatttcacccttcagat ccgtgggcgtgagcgcttcgagatgttccgagagctgaatgaggccttggaactcaa ggatgcccaggctgggaaggagccaggggggagcagggctcactccagccacctgaa gtccaaaaagggtcagtctacctcccgccataaaaaactcatgttcaagacagaagg gcctgactcagactgacattctccacttcttgttccccactgacagcctcccacccc catctctccctcccctgccattttgggttttgggtctttgaacccttgcttgcaata ggtgtgcgtcagaagcacccaggacttccatttgctttgtcccggggctccactgaa caagttggcctgcactggtgttttgttgtggggaggaggatggggagtaggacatac cagcttagattttaaggtttttactgtgagggatgtttgggagatgtaagaaatgtt cttgcagttaagggttagtttacaatcagccacattctaggtaggggcccacttcac cgtactaaccagggaagctgtccctcactgttgaattttctctaacttcaaggccca tatctgtgaaatgctggcatttgcacctacctcacagagtgcattgtgagggttaat gaaataatgtacatctggccttgaaaccaccttttattacatggggtctagaacttg acccccttgagggtgcttgttccctctccctgttggtcggtgggttggtagtttcta cagttgggcagctggttaggtagagggagttgtcaagtctctgctggcccagccaaa ccctgtctgacaacctcttggtgaaccttagtacctaaaaggaaatctcaccccatc ccacaccctggaggatttcatctcttgtatatgatgatctggatccaccaagacttg ttttatgctcagggtcaatttcttttttcttttttttttttttttttctttttcttt gagactgggtctcgctttgttgcccaggctggagtggagtggcgtgatcttggctta ctgcagcctttgcctccccggctcgagcagtcctgcctcagcctccggagtagctgg gaccacaggttcatgccaccatggccagccaacttttgcatgttttgtagagatggg gtctcacagtgttgcccaggctggtctcaaactcctgggctcaggcgatccacctgt ctcagcctcccagagtgctgggattacaattgtgagccaccacgtccagctggaagg gtcaacatcttttacattctgcaagcacatctgcattttcaccccacccttcccctc cttctccctttttatatcccatttttatatcgatctcttattttacaataaaacttt gctgccacctgtgtgtctgaggggtg.
La proteína TP53 tiene una secuencia de aminoácidos como se describe a continuación. Sin embargo, debe entenderse que incluso la TP53 sin mutación puede diferir en secuencia entre individuos debido a polimorfismos, etc.
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En la presente invención, la "firma génica" significa un único gen o un grupo de genes compuesto por una pluralidad de genes, una pluralidad de genes cuyo patrón de expresión es característico de un fenotipo biológico o una afección médica, tal como la morbilidad de una determinada enfermedad, la respuesta a un determinado medicamento o el pronóstico de una determinada enfermedad.
En la presente invención, una "muestra biológica" se refiere a tejidos, líquidos o células aislados de un individuo, o una mezcla de los mismos. Algunos ejemplos de los mismos pueden ser, entre otros, una biopsia tumoral, líquido cefalorraquídeo, líquido pleural, líquido intraabdominal, linfa, secciones de piel, sangre, orina, heces, esputo, órgano respiratorio, tracto intestinal, tracto genitourinario, saliva, leche, órgano digestivo y células recogidas de los mismos. Los ejemplos preferidos de "muestra biológica" pueden incluir una porción de tejidos resecados derivados del sujeto de ensayo obtenidos durante una intervención quirúrgica realizada con el fin de tratar una enfermedad cancerosa, una porción de tejidos recogidos mediante biopsia o similar de un sujeto de ensayo sospechoso de padecer una enfermedad cancerosa, y células derivadas de líquido pleural o líquido intraabdominal.
La muestra biológica puede ser extractos de proteínas o extractos de ácidos nucleicos preparados a partir de tejidos, líquidos o células aislados de un individuo, o una mezcla de los mismos, etc. Los extractos de proteínas o los extractos de ácidos nucleicos pueden prepararse utilizando un procedimiento de preparación de proteínas o un procedimiento de preparación de ácidos nucleicos conocidosper seen la técnica.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento para su uso en el tratamiento de cáncer con una mutación activadora de FLT3 y un TP53 de tipo salvaje que comprende (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2-pirrolidin-3',3"-indol]-5'-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que se administren combinadas.
En la presente invención, un "medicamento" que comprende (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2-pirrolidin-3',3"-indol]5'-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, "que se administran combinadas" es un medicamento basado en el supuesto de que ambos fármacos se administran combinados.
En la presente invención, la "administración combinada" de (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3- il]-6"-cloro-4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2-pirrolidin-3',3"-indol]-5'-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, significa que ambos fármacos se incorporan al organismo de un receptor en un periodo determinado. Puede administrarse una formulación que contenga ambos fármacos en una única formulación, o bien los fármacos pueden prepararse en formulaciones separadas y administrarse por separado. En el caso de la preparación de formulaciones separadas, el momento de su administración no presenta limitaciones concretas. Las formulaciones separadas pueden administrarse al mismo tiempo o pueden administrarse en momentos diferentes o en días diferentes de forma escalonada. En el caso de administrar la (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-pirran-3-il]-6"-cloro-4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2-pirrolidin-3',3"-indol]-5-carboxamida, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y la N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a diferentes horas o en diferentes días, sin que el orden de su administración presente limitaciones concretas. Normalmente, estas formulaciones se administran según sus respectivos procedimientos de administración. Por lo tanto, estas formulaciones pueden administrarse en el mismo número de dosis o pueden administrarse en un número diferente de dosis. Asimismo, en el caso de preparar formulaciones separadas, los respectivos procedimientos de administración (vías de administración) de las formulaciones pueden ser los mismos entre sí, o bien estas formulaciones pueden administrarse mediante diferentes procedimientos de administración (vías de administración). Ambos fármacos no tienen por qué existir al mismo tiempo en el organismo y pueden incorporarse a éste a lo largo de un periodo determinado (por ejemplo, 1 mes, preferentemente 1 semana, más preferentemente unos días, incluso más preferentemente 1 día). Uno de los principios activos puede haber desaparecido del organismo en el momento de la administración del otro principio activo.
Algunos ejemplos de una forma farmacéutica del medicamento de la presente invención incluyen 1) la administración de una única formulación que comprende (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4'-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2-pirrolidin-3',3"-indol]-5-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, 2) la administración simultánea a través de la misma vía de administración de dos formulaciones preparadas por separado a partir de (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4'-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2-pirrolidin-3',3"-indol]-5-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, 3) la administración escalonada por la misma vía de administración de dos formulaciones preparadas por separado a partir de (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2'-pirrolidin-3',3"-indol]-5'-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 4) la administración concurrente a través de diferentes vías de administración de dos formulaciones preparadas por separado a partir de (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2-pirrolidin-3',3"-indol]-5-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4- iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y 5) la administración de forma escalonada a través de diferentes vías de administración de dos formulaciones preparadas por separado a partir de (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4'-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4.,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2-pirrolidin-3',3"-indol]-5-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En la presente invención, las dos formulaciones diferentes pueden presentarse en forma de un kit que comprenda estas formulaciones.
Un medicamento para uso según la presente invención puede contener (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2'-pirrolidin-3',3"-indol]-5'-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y/o N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable y puede administrarse en forma de diversas inyecciones, tales como la inyección intravenosa, la inyección intramuscular y la inyección subcutánea, o mediante diversos procedimientos, tales como la administración oral o la administración percutánea. Un vehículo farmacéuticamente aceptable es un material farmacéuticamente aceptable que interviene en el transporte del compuesto de la presente invención o de una composición que contiene el compuesto de la presente invención (por ejemplo, un excipiente, un diluyente, un aditivo y un disolvente) de un órgano determinado a otro órgano.
Una formulación puede prepararse seleccionando una forma de formulación adecuada (por ejemplo, formulación oral o inyección) en función del procedimiento de administración y utilizando diversos procedimientos empleados de modo convencional para preparar una formulación. Algunos ejemplos de formulaciones orales pueden ser comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas, píldoras, pastillas, soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones oleosas o acuosas. En la administración oral, puede utilizarse el compuesto libre o una forma salina. Puede prepararse una formulación acuosa formando un aducto de ácido con un ácido farmacéuticamente aceptable o formando una sal de metal alcalino, tal como el sodio. Como inyección, puede utilizarse en la formulación un estabilizante, un conservante, un coadyuvante de la disolución y similares. Después de introducir una solución que puede contener estos coadyuvantes y similares en un recipiente, se puede preparar una formulación para su uso como una formulación sólida mediante liofilización o similar. Además, puede introducirse una dosis en un recipiente, o dos o más dosis en un recipiente.
Algunos ejemplos de formulaciones sólidas incluyen comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas, píldoras y pastillas. Estas formulaciones sólidas pueden contener aditivos farmacéuticamente aceptables junto con un compuesto de la presente invención. Algunos ejemplos de aditivos son las cargas, los extensores, los aglutinantes, los agentes disgregantes, los agentes estimulantes de la disolución, los agentes humectantes de la piel y los lubricantes. Estos aditivos pueden seleccionarse y mezclarse según sea necesario para preparar una formulación.
Algunos ejemplos de formulaciones líquidas incluyen soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Algunos ejemplos de aditivos son los agentes de suspensión y los emulgentes. Estos aditivos pueden seleccionarse y mezclarse según sea necesario para preparar una formulación.
Algunos ejemplos de materiales farmacéuticos pueden incluir, entre otros, aminoácidos, tales como glicina, alanina, glutamina, asparagina, arginina y lisina; agentes antimicrobianos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico, sulfato de sodio y bisulfito de sodio; tampones, tales como tampones fosfato, citrato o borato, bicarbonato de sodio y soluciones de Tris-HCl; cargas, tales como manitol y glicina; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA); agentes complejantes, tales como cafeína, polivinilpirrolidina, p-ciclodextrina e hidroxipropil-p-ciclodextrina; agentes de carga, tales como glucosa, manosa y dextrina; otros hidratos de carbono, tales como monosacáridos y disacáridos; colorantes; correctores; diluyentes; emulgentes; polímeros hidrófilos, tales como polivinilpirrolidina; polipéptidos de bajo peso molecular; contraiones formadores de sal; antisépticos, tales como cloruro de benzalconio, ácido benzoico, ácido salicílico, timerosal, alcohol fenetílico, metilparabeno, propilparabeno, clorhexidina, ácido sórbico y peróxido de hidrógeno; disolventes, tales como glicerina, propilenglicol y polietilenglicol; alcoholes de azúcar, tales como manitol y sorbitol; agentes de suspensión; tensioactivos, tales como éster de sorbitán, polisorbatos, tales como polisorbato 20 y polisorbato 80, Triton, trometamina, lecitina y colesterol; potenciadores de la estabilidad, tales como sacarosa y sorbitol; potenciadores de la elasticidad, tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y sorbitol; agentes de transporte; excipientes; y/o aditivos farmacéuticos. La cantidad de estos materiales farmacéuticos añadidos es preferentemente de 0,01 a 100 veces, en concreto, de 0,1 a 10 veces el peso del fármaco. La receta de una composición farmacéutica preferida en una formulación puede ser determinada de modo adecuado por las personas expertas en la materia en función de la enfermedad aplicable, la vía de administración aplicable, etc.
Un excipiente o un vehículo en una composición farmacéutica puede ser líquido o sólido. Los excipientes o vehículos adecuados pueden ser otros materiales utilizados habitualmente en el agua inyectable, la solución salina fisiológica, el líquido cefalorraquídeo artificial y la administración parenteral. Como vehículo, puede utilizarse solución salina fisiológica neutra o solución salina fisiológica que contenga seroalbúmina. La composición farmacéutica puede contener un tampón Tris de pH 7,0 a 8,5, un tampón acetato de pH 4,0 a 5,5, o un tampón citrato de pH 3,0 a 6,2. Estos tampones también pueden contener sorbitol u otros compuestos.
Los ejemplos preferidos de la formulación de la N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, incluyen las formulaciones descritas en el documento WO2014/055397.
El medicamento de la presente invención puede utilizarse en el tratamiento del cáncer en mamíferos, en concreto, en seres humanos. La dosis y el intervalo de administración del medicamento de la presente invención pueden seleccionarse de modo adecuado en función de la localización de la enfermedad, la altura, el peso corporal, el sexo o el historial médico del paciente, según el criterio de un médico. Cuando el medicamento de la presente invención se administra a un ser humano, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal por día con respecto a un tipo de principio activo. Preferentemente, el principio activo de la presente invención se administra a un ser humano una vez al día, o la dosis se divide de dos a cuatro veces, y la administración se repite a un intervalo adecuado. Además, la dosis diaria puede ser superior a la mencionada a criterio del médico, en caso necesario.
Para obtener ejemplos del procedimiento de administración de la N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, véase un procedimiento descrito en el documento WO2009/061446, un procedimiento descrito en el documento WO2010/132787 y un procedimiento descrito en el documento US8357690. Este principio activo puede administrarse una vez al día durante 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas o 5 semanas. Los ejemplos preferidos incluyen un procedimiento de administración continua de 12 a 450 mg, por ejemplo, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 90 mg, 135 mg, 200 mg, 300 mg o 450 mg de este agente durante 28 días, un procedimiento de administración continua de la dosis mencionada durante 8 a 21 días junto con un agente anticanceroso adicional, y un procedimiento de administración continua de la dosis mencionada durante 4 a 17 días junto con un agente anticanceroso adicional.
El tipo de cáncer a tratar no presenta limitaciones concretas, siempre que se confirme que el cáncer es sensible al tratamiento mediante el uso combinado de la presente invención. Algunos ejemplos de los mismos incluyen cáncer de sangre (leucemia, linfoma o mieloma múltiple), tumor cerebral, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de apéndice, cáncer de colon, cáncer de ano, cáncer de vesícula biliar, cáncer de colangiocarcinoma, cáncer de páncreas, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, mesotelioma, cáncer de tiroides, cáncer renal, cáncer de próstata, tumor neuroendocrino, melanoma, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, osteosarcoma, sarcoma de tejidos blandos, sarcoma de Kaposi, miosarcoma, cáncer renal, cáncer de vejiga y cáncer de testículo. Entre ellos, se prefiere la leucemia, en concreto, la leucemia mieloide aguda (LMA). Se prefiere especialmente la leucemia mieloide aguda con la mutación FLT3-ITD.
En la presente invención, un procedimiento para detectar la "mutación activadora de FLT3" incluye un procedimiento para detectar una mutación en el ADN genómico así como, cuando la mutación en el ADN genómico se refleja en un cambio de base en un producto de transcripción o un cambio de aminoácido en un producto de traducción, un procedimiento para detectar este cambio en el producto de transcripción o el producto de traducción (es decir, detección indirecta), y un procedimiento basado en la detección de FLT3 fosforilado, porque la activación de FLT3 implica un aumento del nivel de fosforilación.
En una realización preferida, un procedimiento para detectar una mutación incluye un procedimiento de determinación directa de la secuencia nucleotídica de una región génica en una muestra biológica derivada de un sujeto de ensayo para detectar así una mutación. En la presente invención, la "región del gen FLT3" significa una región determinada del ADN genómico que contiene el gen FLT3. La región también contiene las regiones de control de la expresión (por ejemplo, una región promotora y una región potenciadora) del gen FLT3, la región 3'-terminal no traducida del gen FLT3 y similares. Una mutación en estas regiones puede influir, por ejemplo, en la actividad de transcripción del gen FLT3.
En este procedimiento, en primer lugar, se prepara una muestra de ADN a partir de una muestra biológica derivada del sujeto de ensayo. Algunos ejemplos de la muestra de ADN incluyen una muestra de ADN genómico y una muestra de ADNc preparada a partir de ARN mediante transcripción inversa.
El procedimiento para extraer ADN genómico o ARN de la muestra biológica no presenta limitaciones concretas, y un enfoque conocido en la técnica puede seleccionarse de modo adecuado para su uso. Entre los ejemplos de procedimientos de extracción de ADN genómico se incluyen el procedimiento de SDS-fenol (procedimiento que consiste en desnaturalizar las proteínas de los tejidos conservados en una solución que contiene urea o etanol, utilizando una enzima proteolítica (proteinasa K), un tensioactivo (SDS) y fenol, y extraer el ADN por precipitación de los tejidos utilizando etanol) y procedimientos de extracción de ADN utilizando Clean Columns(R) (fabricado por Nexttec Biotechnologie GmbH), AquaPure(R) (fabricado por Bio-Rad Laboratories, Inc.), ZR Plant/Seed DNA Kit (fabricado por Zymo Research Corp.), Aqua Genomic Solution(R) (fabricado por MoBiTec GmbH), prepGEM(R) (fabricado por ZyGEM NZ Ltd.) o BuccalQuick(R) (fabricado por TrimGen Corp.). Entre los ejemplos de procedimientos para extraer ARN se incluyen procedimientos de extracción que utilizan fenol y una sal caotrópica (más en concreto, procedimientos de extracción que utilizan un kit disponible en el mercado, tal como TRIzol (fabricado por Invitrogen Corp.) o ISOGEN (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)) y procedimientos que utilizan otros kits disponibles en el mercado (RNAPrep Total RNA Extraction Kit (fabricado por Beckman Coulter, Inc.), RNeasy Mini (fabricado por Qiagen N.V.), RNA Extraction Kit (fabricado por Pharmacia Biotech Inc.), etc.). Algunos ejemplos de transcriptasa inversa para su uso en la preparación de ADNc a partir del ARN extraído incluyen, sin limitaciones concretas, transcriptasa inversa derivada de retrovirus, tal como RAV ("Rous associated virus", virus asociado a Rous) o AMV ("avian myeloblastosis virus", virus de la mieloblastosis aviar) y transcriptasa inversa derivada de retrovirus de ratón, tal como MMLV ("Moloney murine leukemia virus", virus de la leucemia murina de Moloney).
En esta realización, el ADN que contiene un sitio de mutación en la región del gen FLT3 se aísla posteriormente y se determina la secuencia de nucleótidos del ADN aislado. El aislamiento del ADN puede realizarse, por ejemplo, mediante PCR utilizando un par de cebadores oligonucleotídicos diseñados para flanquear la mutación en la región del gen FLT3, y el ADN genómico o el ARN como molde. La determinación de la secuencia nucleotídica del ADN aislado puede realizarse mediante un procedimiento generalmente conocido por los expertos en la materia, tal como el procedimiento Maxam-Gilbert o el procedimiento Sanger.
La secuencia de nucleótidos determinada del ADN o el ADNc puede compararse con un control (por ejemplo, la secuencia de nucleótidos del ADN o ADNc derivado de tejidos no cancerosos del mismo sujeto de ensayo) para determinar así la presencia o ausencia de la mutación en la región del gen FLT3 en las células cancerosas del sujeto de ensayo.
El procedimiento para detectar una mutación en la región del gen FLT3 puede realizarse mediante diversos procedimientos capaces de detectar una mutación, además del procedimiento de determinación directa de la secuencia nucleotídica del ADN o ADNc.
Por ejemplo, en uno de los procedimientos, en primer lugar se prepara una muestra de ADN o ADNc a partir de la muestra biológica. Posteriormente, se prepara una sonda oligonucleotídica marcada con colorante fluorescente indicador y colorante fluorescente extintor que tiene una secuencia de nucleótidos complementaria a una secuencia de nucleótidos que contiene la mutación en la región del gen FLT3. A continuación, la sonda oligonucleotídica se hibrida con la muestra de ADN. A continuación, la secuencia de nucleótidos que contiene la mutación en la región del gen FLT3 se amplifica utilizando como molde la muestra de ADN hibridada con la sonda oligonucleotídica. A continuación, se detecta la fluorescencia emitida por el colorante fluorescente indicador a través de la descomposición de la sonda oligonucleotídica asociada a la amplificación. Posteriormente, la fluorescencia detectada se compara con un control. Algunos ejemplos de dicho procedimiento incluyen un procedimiento de sonda de doble matriz, el llamado procedimiento de sonda TaqMan(R).
En un procedimiento alternativo, se prepara una muestra de ADN o ADNc a partir de la muestra biológica. Posteriormente, la secuencia de nucleótidos que contiene la mutación en la región del gen FLT3 se amplifica utilizando la muestra de ADN como molde en un sistema de reacción que contiene un intercalador que emite fluorescencia al insertarse entre dos cadenas de ADN. A continuación, se modifica la temperatura del sistema de reacción y se detecta la variación de la intensidad de la fluorescencia emitida por el intercalador. La variación detectada en la intensidad de la fluorescencia causada por el cambio de temperatura se compara con un control. Algunos ejemplos de dicho procedimiento incluyen un procedimiento de fusión de alta resolución ("high resolution melting", HRM).
En otro procedimiento alternativo, se prepara primero una muestra de ADN o ADNc a partir de la muestra biológica. Posteriormente, se amplifica el ADN que contiene un sitio de mutación en la región del gen FLT3. A continuación, el ADN amplificado se escinde con enzimas de restricción. Posteriormente, los fragmentos de ADN se separan en función de su tamaño. Posteriormente, los tamaños detectados de los fragmentos de ADN se comparan con un control. Algunos ejemplos de dicho procedimiento incluyen un procedimiento que utiliza el polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción ("restriction fragment length polymorphism", RFLP) y PCR-RFL<p>.
En otro procedimiento alternativo, se prepara primero una muestra de ADN o ADNc a partir de la muestra biológica. Posteriormente, se amplifica el ADN que contiene un sitio de mutación en la región del gen FLT3. A continuación, el ADN amplificado se disocia en ADN monocatenario. Posteriormente, el ADN monocatenario así obtenido por disociación se separa en un gel no desnaturalizante. La movilidad del ADN monocatenario separado en el gel se compara con un control. Algunos ejemplos de este procedimiento son el PCR-SSCP ("single-strand conformation polymorphism", polimorfismo de conformación monocatenario).
En otro procedimiento alternativo, se prepara primero una muestra de ADN o ADNc a partir de la muestra biológica. Posteriormente, se amplifica el ADN que contiene un sitio de mutación en la región del gen FLT3. A continuación, el ADN amplificado se separa en un gel en el que se eleva gradualmente la concentración de un desnaturalizante del ADN. Posteriormente, la movilidad del ADN separado en el gel se compara con un control. Entre los ejemplos de este procedimiento se incluye la electroforesis en gel de gradiente desnaturalizante ("denaturant gradient gel electrophoresis", DGGE).
Otro procedimiento alternativo es un procedimiento que utiliza ADN que contiene un sitio de mutación en la región del gen FLT3 preparado a partir de la muestra biológica, y un sustrato con sondas oligonucleotídicas inmovilizadas que se hibridan con el ADN. Entre los ejemplos de dicho procedimiento se incluye un procedimiento de matriz de ADN.
En otro procedimiento alternativo, se prepara primero una muestra de ADN o ADNc a partir de la muestra biológica. Además, se prepara un "cebador oligonucleotídico que tiene una secuencia de nucleótidos complementaria a la base cadena abajo en una base desde la base en el sitio de mutación en la región del gen FLT3, y una secuencia de nucleótidos cadena abajo de la misma". Posteriormente, se realiza una reacción de extensión con cebadores ddNTP utilizando el ADN como molde y el cebador. Posteriormente, el producto de la reacción de extensión con cebadores se aplica a un espectrómetro de masas para realizar una espectrometría de masas. Posteriormente, se determina el genotipo a partir de los resultados de la espectrometría de masas. A continuación, el genotipo determinado se compara con un control. Algunos ejemplos de este procedimiento son el MALDI-TOF/MS.
En otro procedimiento alternativo, se prepara primero una muestra de ADN o ADNc a partir de la muestra biológica. Posteriormente, se prepara una sonda oligonucleotídica que consta de 5'-"una secuencia de nucleótidos complementaria con la base en el sitio de mutación en la región del gen FLT3, y una secuencia de nucleótidos cadena arriba de la misma"-"una secuencia de nucleótidos que no se hibrida ni con la base cadena abajo en una base desde el sitio de mutación en la región del gen FLT3, ni con una secuencia de nucleótidos cadena abajo de la misma"-3' (solapa). Además, se prepara una "sonda oligonucleotídica que tiene una secuencia de nucleótidos complementaria con la base en el sitio de mutación en la región del gen FLT3, y una secuencia de nucleótidos cadena abajo de la misma". Posteriormente, el ADN preparado se híbrida con estos dos tipos de sondas oligonucleotídicas. Posteriormente, el ADN hibridado se corta con una enzima de corte de ADN monocatenario para liberar la solapa. Entre los ejemplos de enzimas de corte de ADN monocatenario se incluyen, entre otras, la cleavasa. En este procedimiento, una sonda oligonucleotídica marcada con un indicador fluorescente y un extintor fluorescente con una secuencia complementaria con la solapa se hibrida con la solapa. Posteriormente, se mide la intensidad de la fluorescencia generada. A continuación, la intensidad medida de la fluorescencia se compara con un control. Entre los ejemplos de dicho procedimiento se incluye un procedimiento Invader.
En otro procedimiento alternativo, se prepara primero una muestra de ADN o ADNc a partir de la muestra biológica. Posteriormente, se amplifica el ADN que contiene un sitio de mutación en la región del gen FLT3. A continuación, el ADN amplificado se disocia en cadenas monocatenarias y sólo se separa una de las cadenas monocatenarias del ADN disociado. Posteriormente, se realiza una reacción de extensión de adición de una base cada vez a partir de una base cercana a la base en el sitio de la mutación en la región del gen FLT3. Se permite que el ácido pirofosfórico generado durante esta reacción emita luz enzimáticamente. Se mide la intensidad de la luz. La intensidad medida de la fluorescencia se compara con un control. Entre los ejemplos de este procedimiento se incluye la pirosecuenciación.
En otro procedimiento alternativo, se prepara primero una muestra de ADN o ADNc a partir de la muestra biológica. Posteriormente, se amplifica el ADN que contiene un sitio de mutación en la región del gen FLT3. Posteriormente, se prepara un "cebador oligonucleotídico que tiene una secuencia de nucleótidos complementaria con la base cadena abajo en una base a partir de la base en el sitio de mutación en la región del gen FLT3, y una secuencia de nucleótidos cadena abajo de la misma". Posteriormente, se lleva a cabo una reacción de extensión por adición de una sola base utilizando el ADN amplificado como molde y el cebador preparado en presencia de nucleótidos marcados con fluorescencia. A continuación, se mide el grado de polarización de la fluorescencia. Posteriormente, el grado de polarización de la fluorescencia medido se compara con un control. Entre los ejemplos de este procedimiento se incluye el procedimiento AcycloPrime.
En otro procedimiento alternativo, se prepara primero una muestra de ADN o ADNc a partir de la muestra biológica. Posteriormente, se amplifica el ADN que contiene un sitio de mutación en la región del gen FLT3. Posteriormente, se prepara un "cebador oligonucleotídico que tiene una secuencia de nucleótidos complementaria con la base cadena abajo en una base a partir de la base en el sitio de mutación en la región del gen FLT3, y una secuencia de nucleótidos cadena abajo de la misma". Posteriormente, se lleva a cabo una reacción de extensión por adición de una sola base utilizando el ADN amplificado como molde y el cebador preparado en presencia de nucleótidos marcados con fluorescencia. Posteriormente, se determinan las especies de bases utilizadas en la reacción de extensión por adición de una sola base. A continuación, las especies de bases determinadas se comparan con un control. Entre los ejemplos de este procedimiento se incluye el procedimiento SNuPE.
Siempre que la mutación produzca un cambio de un aminoácido (por ejemplo, sustitución, deleción o inserción) en la proteína FLT3, una muestra preparada a partir de la muestra biológica puede ser una proteína. En tal caso, para detectar la mutación puede emplearse un procedimiento que utilice una molécula (por ejemplo, un anticuerpo) que se una específicamente a un sitio que presente el cambio de aminoácido atribuible a la mutación.
Dado que la mutación activadora de FLT3 eleva el nivel de fosforilación de FLT3, la mutación activadora de FLT3 también puede detectarse mediante la cuantificación de FLT3 fosforilada. Como procedimiento para medir cuantitativamente la proteína FLT3 fosforilada puede utilizarse un procedimiento de medición de proteínas fosforiladas conocido en la técnica. Por ejemplo, pueden utilizarse diversos procedimientos que emplean anticuerpos contra la proteína FLT3 fosforilada. Algunos ejemplos específicos de ello pueden incluir la transferencia Western, la inmunoprecipitación, el ensayo de inmunoadsorción enzimática ("enzyme-linked immunosorbent assay", ELISA) y el radioinmunoensayo ("radioimmunoassay", RIA).
Un anticuerpo humanizado, un anticuerpo de ratón, un anticuerpo de rata, un anticuerpo de conejo, un anticuerpo de oveja o similares pueden utilizarse de modo adecuado como anticuerpo contra la proteína FLT3 mutada o la proteína FLT3 fosforilada, siempre que el anticuerpo se dirija a la proteína FLT3 mutada o la proteína FLT3 fosforilada como antígeno y se una específicamente al antígeno. El anticuerpo puede ser policlonal o monoclonal. Se prefiere un anticuerpo monoclonal desde el punto de vista de que se pueden producir anticuerpos homogéneos de forma estable. El anticuerpo policlonal y el anticuerpo monoclonal pueden prepararse por procedimientos bien conocidos por las personas expertas en la materia. Un anticuerpo deseado también puede seleccionarse, para su uso, a partir de anticuerpos disponibles en el mercado.
Un hibridoma que produce el anticuerpo monoclonal puede prepararse básicamente mediante el uso de una técnica conocida en la técnica como sigue: el antígeno de interés o las células que expresan el antígeno de interés se utilizan como antígeno sensibilizante, y un animal deseado se inmuniza con este antígeno sensibilizante según un procedimiento de inmunización convencional. Los inmunocitos obtenidos se fusionan con células progenitoras conocidas mediante un procedimiento convencional de fusión celular. A continuación, las células productoras del anticuerpo monoclonal deseado (células de hibridoma) pueden seleccionarse mediante un procedimiento de cribado convencional. La preparación del hibridoma puede realizarse siguiendo, por ejemplo, el procedimiento de Millstein ("Methods of Enzymology", 1981, vol. 73, págs. 3-46).
En este contexto, la proteína FLT3 fosforilada o un fragmento de la misma puede utilizarse como antígeno para preparar el anticuerpo monoclonal. Los expertos en la materia pueden obtener con facilidad la proteína FLT3 fosforilada o el fragmento de la misma según un procedimiento descrito en un libro, por ejemplo, Sambrook ed., "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", 2a edición, vol. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY, 1989.
La proteína o el fragmento de la misma y el anticuerpo pueden inmovilizarse sobre un soporte y utilizarse para cuantificar la proteína FLT3 fosforilada. El soporte no presenta limitaciones, siempre que permita la inmovilización de proteínas. Algunos ejemplos generales pueden ser materiales inorgánicos, tales como placas de vidrio, obleas de silicio y resinas; materiales poliméricos naturales, tales como la nitrocelulosa; y materiales poliméricos sintéticos, tales como el nailon y el poliestireno.
Algunos ejemplos más específicos del procedimiento para detectar la mutación activadora de FLT3 incluyen un procedimiento para detectar una mutación FLT3-ITD descrito en el documento WO9817808 y su correspondiente patente de EE. UU. US6846630. Este procedimiento puede realizarse utilizando un kit de detección disponible en el mercado en Takara Bio Inc, etc.
También puede utilizarse, como otro procedimiento similar, un procedimiento de realización de RT-PCR utilizando ARNm obtenido de la muestra biológica derivada del sujeto de ensayo, seguido de electroforesis capilar (Leukemia, 2005, 19, 1479-1482).
Algunos ejemplos específicos del procedimiento para detectar la proteína FLT3 fosforilada incluyen un procedimiento descrito en el documento WO2010/054185.
Desde otro punto de vista, el cáncer sensible a un inhibidor de MDM2 y el que contiene TP53 de tipo salvaje son los tipos de cáncer a tratar.
Pueden utilizarse diversos enfoques mencionados anteriormente como procedimientos para confirmar una mutación en FLT3, de manera similar, como procedimientos para confirmar que Tp53 es de tipo salvaje. Algunos ejemplos más específicos de los mismos incluyen un procedimiento de micromatrices que utiliza una sonda específica para una secuencia de ADN mutada (AmpliChip p53, Roche Molecular Systems, Inc., etc., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21319261), una PCR que utiliza una sonda específica para una secuencia de ADN mutada (qBiomarker Somatic Mutation PCR Arrays, Qiagen N.V., etc.), un procedimiento de lectura de la secuencia del gen p53 que utiliza un secuenciador Sanger (http://p53.iarc.fr/Download/TP53_DirectSequencing_IARC.pdf) y un procedimiento de lectura de la secuencia del gen p53 que utiliza un secuenciador de última generación (TruSeq Amplicon - Cancer Panel, Illumina,
http://www.illuminakk.co.jp/products/truseq_amplicon_cancer_panel.ilmn, Oncomine(R) Cancer Research Panel, Life Technologies Corp.,
http://www.lifetechnologies.com/jp/ja/home/clinical/preclinical-companion-diagnostic-development/oncominecancer-research-panel-workflow.html, etc.).
También puede utilizarse preferentemente un procedimiento que utiliza una firma génica como procedimiento para predecir la sensibilidad a un inhibidor de MDM2. Algunos ejemplos de la firma génica para predecir la sensibilidad a un inhibidor de MDM2 incluyen, sin limitaciones concretas, un grupo de genes descrito en el documento WO2014/020502. Más en concreto, puede utilizarse preferentemente un grupo de genes que comprenda al menos un gen seleccionado del grupo que consiste en MDM2, CDKN1A, ZMAT3, DDb2, FDXR, RPS27L, BAX, RPM2B, SESN1, CCNG1, XPC, TNFSF10B y AEN (el grupo de genes puede comprender todos estos genes). Otros ejemplos de los mismos incluyen un grupo de genes descrito en el documento WO2015/000945. Más en concreto, puede utilizarse preferentemente un grupo de genes que comprenda al menos un gen seleccionado del grupo que consiste en BAX, RPS27L, EDA2R, XPC, DDB2, FDXR, MDM2, CDKN1A, TRIAP1, BBC3, CCNG1, TNFRSF10B y CDKN2A (el grupo de genes puede comprender todos estos genes). El número de genes contenidos en el grupo de genes no presenta limitaciones. Puede utilizarse preferentemente una firma sensible que permita confirmar que el cáncer es sensible a un inhibidor de MDM2 cuando el gen contenido en la firma génica esté expresado en un nivel elevado.
El medicamento según la presente invención puede utilizarse combinado con un agente antitumoral adicional. Algunos ejemplos son los antibióticos antitumorales, los componentes vegetales antitumorales, los modificadores de la respuesta biológica ("biological response modifiers", BRM), las hormonas, las vitaminas, los anticuerpos antitumorales, los fármacos de diana molecular, los agentes alquilantes, los antagonistas metabólicos y otros agentes antitumorales.
Más en concreto, los ejemplos de agentes alquilantes incluyen agentes alquilantes, tales como mostaza nitrogenada, mostaza nitrogenada N-óxido, bendamustina y clorambucilo; agentes alquilantes de aziridina, tales como carboquona y tiotepa; agentes alquilantes epoxídicos, tales como dibromomanitol y dibromodulcitol; agentes alquilantes de nitrosourea, tales como carmustina, lomustina, semustina, clorhidrato de nimustina, estreptozocina, clorozotocina y ranimustina; y busulfán, tosilato de improsulfán, temozolomida y dacarbazina.
Algunos ejemplos de antagonistas metabólicos incluyen antagonistas metabólicos de purinas, tales como 6-mercaptopurina, 6-tioguanina y tioinosina; antagonistas metabólicos de pirimidinas, tales como fluorouracilo, tegafur, tegafur-uracilo, carmofur, doxifluridina, broxuridina, citarabina y enocitabina; y antagonistas metabólicos del ácido fólico, tales como metotrexato y trimetrexato.
Algunos ejemplos de antibióticos antitumorales incluyen mitomicina C, bleomicina, peplomicina, daunorubicina, aclarubicina, doxorubicina, idarubicina, pirarubicina, THP-adriamicina, 4'-epidoxorubicina y epirubicina; y cromomicina A3 y actinomicina D.
Algunos ejemplos de constituyentes vegetales antitumorales y sus derivados incluyen alcaloides de vinca, tales como vindesina, vincristina y vinblastina; taxanos, tales como paclitaxel, docetaxel y cabazitaxel; y epipodofilotoxinas, tales como etopósido y tenipósido.
Algunos ejemplos de BRM son los factores de necrosis tumoral y la indometacina.
Algunos ejemplos de hormonas incluyen hidrocortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, prasterona, betametasona, triamcinolona, oximetolona, nandrolona, metenolona, fosfestrol, etinilestradiol, clormadinona, mepitiostano y medroxiprogesterona.
Algunos ejemplos de vitaminas son la vitamina C y la vitamina A.
Algunos ejemplos de anticuerpos antitumorales y fármacos de diana molecular incluyen trastuzumab, rituximab, cetuximab, nimotuzumab, denosumab, bevacizumab, infliximab, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, avelumab, pidilizumab, atezolizumab, ramucirumab, mesilato de imatinib, dasatinib, gefitinib, erlotinib, osimertinib, sunitinib, lapatinib, dabrafenib, trametinib, cobimetinib, pazopanib, palbociclib, panobinostat, sorafenib, crizotinib, vemurafenib, ibrutinib, bortezomib, carfilzomib, ixazomib y gilteritinib.
Algunos ejemplos de otros agentes antitumorales incluyen cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, tamoxifeno, letrozol, anastrozol, exemestano, citrato de toremifeno, fulvestrant, bicalutamida, flutamida, mitotano, leuprorelina, acetato de goserelina, camptotecina, ifosfamida, ciclofosfamida, melfalán, L-asparaginasa, aceglatona, sizofirán, picibanil, procarbazina, pipobroman, neocarzinostatina, hidroxiurea, ubenimex, azacitidina, decitabina, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, eribulina, tretinoína y krestin.
Otro aspecto divulgado se refiere a un procedimiento para predecir la capacidad de respuesta al tratamiento del cáncer con (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2-pirrolidin-3',3"-indol]-5-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolino-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, combinadas, que comprende utilizar una muestra biológica derivada de un sujeto de ensayo, detectar la presencia o la ausencia de una mutación activadora de FLT3 contenida en la muestra biológica, y confirmar que el sujeto de ensayo que tiene la mutación activadora de FLT3 detectada responde al tratamiento del cáncer con la (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4'-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2-pirrolidin-3',3"-indol]-5-carboxamida, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y la N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, combinadas.
También se divulga un procedimiento para seleccionar un sujeto para el tratamiento del cáncer con (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2'-pirrolidin-3',3"-indol]-5'-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolino-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, combinadas, que comprende utilizar una muestra biológica derivada de un sujeto de ensayo, detectar la presencia o la ausencia de una mutación activadora de FLT3 en la muestra biológica, y seleccionar el sujeto de ensayo que tiene la mutación activadora de FLT3 detectada como sujeto para el tratamiento del cáncer con la (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4'-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2-pirrolidin-3',3"-indol]-5-carboxamida, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y la N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, combinadas.
También se divulga un procedimiento para predecir la capacidad de respuesta al tratamiento del cáncer o un procedimiento para seleccionar un sujeto para el tratamiento del cáncer, en el que la mutación activadora de FLT3 es una mutación FLT3-ITD.
Un procedimiento para recoger la muestra biológica derivada del sujeto de ensayo y un procedimiento para detectar la mutación activadora de FLT3 o la mutación FLT3-ITD en la muestra biológica son los mencionados anteriormente.
Ejemplos
En lo sucesivo, la presente invención se describirá específicamente con referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, la presente invención no se limita a estos ejemplos y no deben interpretarse de forma limitante.
Ejemplo de ensayo 1: Estudio sobre el efectoin vivodel uso combinado del compuesto A y quizartinib
Las células de la línea celular de leucemia mieloide aguda humana MOLM-13 con una mutación FLT3-ITD y un TP53 de tipo salvaje se suspendieron hasta 5 x 107 células/ml utilizando solución salina tamponada con fosfato. Se trasplantaron por vía subcutánea 0,1 ml de la suspensión celular preparada a cada ratón n Od-SCID (macho, de 5 a 7 semanas de edad). A los 6 días de la inoculación del tumor, tras confirmar que el volumen tumoral medio superaba 100 mm3, se aleatorizó a los ratones (N = 6/grupo) en función de sus valores de volumen tumoral. Se administró a los ratones por sonda oral el compuesto A 25 mg/kg o 50 mg/kg o quizartinib 0,5 mg/kg o 1 mg/kg (LC Laboratories). Para un grupo de uso combinado, se administraron por vía oral el compuesto A 25 mg/kg o 50 mg/kg y quizartinib 0,5 mg/kg o 1 mg/kg secuencialmente por administración forzada. La administración se realizó una vez al día durante 5 días consecutivos (de 6 a 10 días después de la inoculación del tumor) a partir de la fecha de aleatorización (6 días después de la inoculación del tumor), y tras 2 días de descanso farmacológico, se realizó una vez al día durante 4 días consecutivos (de 13 a 16 días después de la inoculación del tumor) . La longitud (mm) y la anchura (mm) del tumor se midieron a lo largo del tiempo utilizando un calibre digital electrónico. En la evaluación se utilizó el porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral ("tumor growth inhibition %", IGT%) en la fecha de evaluación (17 días después de la inoculación del tumor) calculado según la fórmula de cálculo (4) que se muestra a continuación. Además, se midió el peso corporal a lo largo del tiempo utilizando una balanza automática para animales pequeños, y se calculó el porcentaje de cambio de peso corporal según la fórmula de cálculo (5) que se muestra a continuación para evaluar la influencia de la administración del fármaco en el peso corporal. Además, en el cálculo de la dosis se utilizaron los resultados de la última medición del peso corporal.
TGI (%) - (1 - A / B) x 100 ... (4)
A: Volumen tumoral medio del grupo al que se administró el compuesto en la fecha de la evaluación (*) B: Volumen tumoral medio del grupo de control no tratado en la fecha de la evaluación (*)
*: El volumen tumoral se calculó según 1/2 x [Eje principal del tumor] x [Eje secundario del tumor] x [Eje secundario del tumor]
Variación del peso corporal (%) = % de variación del promedio del peso corporal de los individuos ... (5) % de variación del peso corporal de cada individuo = (1 - PCn/PCi) x 100
PCn: Peso corporal el día n
PCi: Peso corporal el día de inicio de la administración
Los resultados se muestran en la figura 1 y en las tablas 1 a 3.
Tabla 1
Tabla 2
Tabla 3
Texto libre del listado de secuencias
SEQ ID NO: 1: ARNm de FLT3 que codifica la proteína FLT3 (SEQ ID NO: 2). SEQ ID NO: 2: Secuencia de aminoácidos de la proteína FLT3.
SEQ ID NO: 3: ARNm de TP53 que codifica la proteína TP53 (SEQ ID NO: 4). SEQ ID NO: 4: Secuencia de aminoácidos de la proteína TP53.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un medicamento para el tratamiento del cáncer con una mutación activadora de FLT3 y un TP53 de tipo salvaje que comprende (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2-pirrolidin-3',3"-indol]-5-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que se administran combinadas.
2. Un medicamento para su uso según la reivindicación 1, en el que la (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-pirrolidin-3-il]-6"-cloro-4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2-pirrolidin-3',3"-indol]-5'-carboxamida, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y la N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se incluyen por separado como principios activos en formulaciones diferentes y se administran al mismo tiempo o en momentos diferentes.
3. Un medicamento para su uso según la reivindicación 1, en el que la (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-pirrolidin-3-il]-6"-cloro-4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2-pirrolidin-3',3"-indol]-5'-carboxamida, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y la N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se incluyen en una única formulación.
4. Un medicamento para su uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento es una formulación en kit que comprende la (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4'-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2-pirrolidin-3',3"-indol]-5-carboxamida, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y la N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
5. Un medicamento para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que las sales respectivas de los compuestos son el p-toluenosulfonato de (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodispiro[ciclohexan-1,2-pirrolidin-3',3"-indol]-5-carboxamida y el diclorhidrato de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea.
6. Un medicamento para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el cáncer es cáncer de la sangre (leucemia, linfoma o mieloma múltiple), tumor cerebral, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de apéndice, cáncer de colon, cáncer de ano, cáncer de vesícula biliar, cáncer de colangiocarcinoma, cáncer de páncreas, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, mesotelioma, cáncer de tiroides, cáncer renal, cáncer de próstata, tumor neuroendocrino, melanoma, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, osteosarcoma, sarcoma de tejidos blandos, sarcoma de Kaposi, miosarcoma, cáncer de vejiga o cáncer de testículo.
7. Un medicamento para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el cáncer es un cáncer de la sangre (leucemia, linfoma o mieloma múltiple).
8. Un medicamento para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el cáncer es leucemia.
9. Un medicamento para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el cáncer es leucemia mieloide aguda (LMA).
10. Un medicamento para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el cáncer es leucemia mieloide aguda (LMA) que tiene una mutación FLT3-ITD.
11. Un medicamento para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el cáncer es un cáncer confirmado como sensible al inhibidor de MDM2 mediante una firma génica.
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