CN101511831A - 作为a2a受体激动剂的腺苷衍生物 - Google Patents
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Abstract
式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐,其中A、U1、U2、R1a、R1b、R2和R3具有本说明书中所指出的含义,式(I)化合物可用于治疗由腺苷A2A受体活化介导的病症,尤其炎性或阻塞性气道疾病。还描述了包含所述化合物的药物组合物和制备所述化合物的方法。
Description
本发明涉及有机化合物、它们的制备以及作为药物的用途。
本发明一方面提供了式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐:
其中
U1和U2独立地选自CH2和O,条件是,当U1是O时,R1a不是N-键合的取代基,且当U2是O时,R1b不是N-键合的取代基;
R1和R1b独立地选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团,该基团任选地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R1c或任选地被OH取代的C1-C8-烷基所取代,或者
R1和R1b独立地选自-NR4R4、-NR5-C1-C8-烷基羰基、-NR5-C3-C8-环烷基羰基、-NR5SO2-C1-C8-烷基、-NR5-C7-C14-芳烷基羰基和任选地被R1c取代的-NR5C(=O)-C(=O)-NR5-C1-C8-烷基,或者
R1a和R1b独立地选自NR4-C1-C8-烷基、NR5C(O)C1-C8-羟基烷基、NR5CO2C1-C8-烷基和NR5CO2C2-C8-羟基烷基,或者
R1a和R1b独立地选自C1-C8-羟基烷基、CH2-O-C1-C8-烷基、C(O)-O-C1-C8-烷基、C(O)NR5R5和C(O)-NH-C1-C8-烷基;
R1c是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3或12元杂环,所述的3或12元杂环任选地被卤素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任选地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基所取代;
R2是C1-C8-烷基,其任选地被下列基团取代:OH;卤素;任选地被OH、SO2R10、SC1-C8-烷基、CN、卤素、O-C7-C14-芳烷基或O-C1-C8-烷基取代的C6-C10-芳基;任选地被O-C7-C14-芳烷基、C3-C15-碳环基团、O-C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳环基团;O-C1-C8-烷基;-SO2-C1-C8-烷基;含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团,该基团任选地被含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、C7-C14-芳烷基或任选地被O-C7-C14-芳烷基取代的C6-C14-芳基所取代,或者
R2是任选地被O-C7-C14-芳烷基、C3-C15-碳环基团、O-C1-C8-烷基或C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳环基团,或者
R2是含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团,该基团任选地被含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、C7-C14-芳烷基或任选地被O-C7-C14-芳烷基取代的C6-C14-芳基所取代;
R3是氢、卤素、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷氧基羰基,或
R3是氨基,其任选被C3-C8-环烷基取代,所述C3-C8-环烷基任选被氨基、羟基、C7-C14-芳烷基氧基、-SO2-C6-C10-芳基或-NH-C(=O)-NH-R3c取代,或者
R3是被R3a、-R3a-C7-C14-芳烷基或C5-C15-碳环基团取代的氨基,所述C5-C15-碳环基团任选被OH、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基取代,
或者
R3是任选被R3b取代的氨基羰基,或者
R3是C1-C8-烷基氨基,其任选被以下基团取代:OH、R3b、氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(=O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-R3c、-NH-C(=O)-NH-C1-C8-烷基-R3b、C5-C15-碳环基团或任选被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基,或者
R3是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-环烷基氨基-羰基,它们任选被氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或-NH-C(=O)-NH-R3d取代,或者
R3是含有1至4个环氮原子并任选含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团,该基团任选被0-3个R4取代;
R3a和R3b各自独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团;任选被以下基团取代:卤素、氰基、氧代、OH、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、OH-C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(OH)C1-C8-烷基和任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基;
R3c是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环基团,其任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环基团取代;
R3d独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环,所述5或6元杂环任选被以下基团取代:卤素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环,所述环还任选被卤素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基取代;
R4选自OH;C1-C8-烷基,其任选被OH、C1-C8-烷氧基、任选被OH、O-C1-C8-烷基、卤素C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基取代;C1-C8-烷氧基;C6-C10-芳基,其任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-卤素取代;O-C6-C10-芳基,其任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-卤素取代;NR4aR4b;NHC(O)R4c;NHS(O)2R4d;NHS(O)2R4e;NR4fC(O)NR4eR4h;NR4fC(O)NR4gR4h;NR4iC(O)OR4j;C1-C8-烷基羰基;C1-C8-烷氧基羰基;二(C1-C8-烷基)氨基羰基;COOR4k;C(O)R4l;NHC(O)R4q;NHC(=NR4m)N(R4n)R4o;和任选被COOR4p取代的含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团;
R4a、R4c、R4f、R4h和R4i独立地是H或C1-C8-烷基;
R4b是H;C1-C8-烷基;含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团,任选被0-3个R5取代;或C6-C10-芳基;
R4d、R4e和R4j独立地是C1-C8-烷基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团,任选被0-3个R5取代;
R4g是C1-C8-烷基,任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团取代,所述杂环基团任选被SO2R10、CN或0-3个R5取代,或
R4g是C6-C10-芳基,任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、SO2R10或卤素取代,或
R4g是C7-C14-芳烷基,任选被以下取代:OH、O-C1-C8-烷基、卤素、C6-C10-芳基、SO2R10、CN、-C(=NH)NH2或O-C6-C10-芳基,或
R4g是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团,任选被0-3个R5取代;
R4k是H、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团;
R4l是C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、NHR6或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团;
R4m是CN;
R4n是H或C1-C8烷基;
R4o是H;C1-C8-烷基,任选被OH或被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团取代,所述杂环基团任选被SO2R10、CN或0-3个R5取代;C1-C8-烷氧基;C7-C14-芳烷基,任选被OH、O-C1-C8-烷基、卤素C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代;C1-C8-烷氧基;C6-C10-芳基,任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基SO2R10或卤素取代;
R4p是H、C1-C8烷基或C7-C14-芳烷基;
R4q是C6-C10-芳基,任选被OH、C(=NH)NH2或SO2NH2取代,或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团,任选被以下取代:0-3个R5,或任选被0-3个R5取代、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团;
R5选自OH;C1-C8-烷基,任选被OH、CN、SO2R10或卤素取代;C7-C14-芳烷基,任选被OH、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代;C1-C8-烷氧基;C6-C10-芳基,任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代;O-C6-C10-芳基,任选被以下取代:OH,C1-C8-烷基,O-C1-C8-烷基,任选被以下取代:卤素、NR5aR5b、NHC(O)R5c、NHS(O)2R5d、NHS(O)2R5e、NR5fC(O)NR5gR5h、NR5iC(O)OR5j、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、COOR5kk、C(O)R5l;任选被OH、-COOH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、卤素或SO2R10取代的C(O)-C6-C10-芳基;C(O)NHR5m或任选被0-3个R7取代、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-12-元杂环基团;
R5a、R5b、R5c、R5f、R5h和R5i独立地是H、C1-C8-烷基或C6-C10-芳基;
R5d、R5e、R5g、R5j和R5m独立地是C1-C8-烷基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团,它们各自任选被COOR8取代;
R5k是H、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团;
R5l是C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团,它们各自任选被COOR9取代;
R6是COOR6a或任选被COOR6b取代的含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团;
R6a、R6b、R7、R8和R9选自H、C1-C8-烷基和C7-C14-芳烷基;和
R10是任选被卤素取代的C1-C8-烷基;任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代的C6-C10-芳基,或NR4aR4b;
A选自-E-NR14-、-E-NR14-G-NR15-、-E-NR14C(O)NR14-G-NR15-、-E-NR14C(O)G-NR15-、-E-NR14-G-NR14-Ea-、-NR14C(O)-E-NR14C(O)NR14-、-NR15-G-NR15-、-NR15-(CR16R17)n-NR15-、-NR15-X3-G-X4-NR15-、-NR14C(O)NR14-、NR14C(O)NR14-J-NR15-、NR14C(O)-(CR16R17)n-C(O)NR14-和NR14C(O)NR14-E-NR14C(O)NR144-;
E选自任选地被HO、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基取代的C3-C15-碳环基团、3至12元杂环基团、任选地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、卤素取代的C6-C10-芳基和-Ea-C(O)NR14-Eb-NR14C(O)-Ea-;
各Ea独立地选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、C3-C15-碳环基团和任选地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代的C6-C10-芳基;
Eb选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、C3-C15-碳环基团和任选地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代的C6-C10-芳基;
G选自C(O)、NR14C(O)、C(O)NR14、任选地被OH、卤素或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基、任选地被R18取代的含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、任选地被HO、C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳环基团和任选地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代的C6-C10-芳基;
J选自C6-C10-芳基、SO2和C6-C10-芳基-SO2-;
X3和X4独立地选自任选地被OH、卤素或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基、任选地被R18取代的含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、C3-C15-碳环基团和C6-C10-芳基;
各R14独立地选自H、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基;
各R15独立地选自H、-CN、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基;
各R16和各R17独立地选自H、卤素、OH、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基;
R18是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3或12元杂环,所述的3或12元杂环任选地被卤素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任选地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基所取代;且
n是选自1-8的整数。
定义
本说明书中所用的术语具有如下的含义:
“任选取代的”是指所提到的基团可以在一个或多个位置被其后所列的基团中的任何一个或任何组合所取代。
本文所用的“卤代”或“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。优选卤素是氯。
本文所用的“羟基”是OH。
本文所用的“C1-C8-烷基”是指具有1至8个碳原子的直链或支链烷基。优选C1-C8-烷基是C1-C4-烷基。
本文所用的“C1-C8-烷氧基”是指具有1至8个碳原子的直链或支链烷氧基(例如O-C1-C8-烷基)。优选C1-C8-烷氧基是C1-C4-烷氧基。
本文所用的“C3-C8-环烷基”是指具有3至8个碳原子的环烷基,例如单环基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基,它们中的任一个均可被一个或多个、通常是1或2个C1-C4-烷基所取代;或二环基团如二环庚基或二环辛基。
本文所用的“C1-C8-烷基氨基”和“二(C1-C8-烷基)氨基”分别是指被一个或两个上文所定义的相同或不同的C1-C8-烷基取代的氨基。
本文所用的“C1-C8-烷基羰基”和“C1-C8-烷氧基羰基”分别是指通过碳原子连接到羰基上的上文所定义的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基。
本文所用的“C6-C10-芳基”是指含有6至10个碳原子的单价碳环芳族基团,它可以是例如单环基团如苯基;或二环基团如萘基。
本文所用的“C7-C14-芳烷基”是指被上文所定义的C6-C10-芳基取代的上文所定义的烷基例如C1-C4-烷基。优选C7-C14-芳烷基是C7-C10-芳烷基如苯基-C1-C4-烷基。
本文所用的“C1-C8-烷基氨基羰基”和“C3-C8-环烷基氨基羰基”分别是指通过碳原子连接到羰基上的上文所定义的C1-C8-烷基氨基和C3-C8-环烷基氨基。优选C1-C8-烷基氨基羰基和C3-C8-环烷基-氨基羰基分别是C1-C4-烷基氨基羰基和C3-C8-环烷基氨基羰基。
本文所用的“C3-C15-碳环基团"是指具有3至15个环碳原子的碳环基团,例如芳香性或非芳香性的单环基团如环戊基、环己基、环庚基、环辛基或苯基;或二环基团如二环辛基、二环壬基、二环癸基、茚满基或茚基,它们中的任一个均可再次被一个或多个、通常是一个或两个C1-C4-烷基所取代。优选C3-C15-碳环基团是C5-C10-碳环基团,特别是苯基、环己基或茚满基。C5-C15-碳环基团可以是未取代的或取代的。在该杂环上的取代基包括卤素、氰基、OH、羧基、氨基、氨基羰基、硝基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基和C3-C10-环烷基。
本文所用的“含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环”可以是例如呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、***、异***、四唑、噻二唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、噁唑、异噁唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉代、三嗪、噁嗪或噻唑。优选的杂环包括哌嗪、吡咯烷、吗啉代、咪唑、异***、吡唑、四唑、噻唑、***、噻二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、呋喃、噁唑、异噁唑、噁二唑和氮杂环丁烷。3至12元杂环可以是未取代的或取代的。
在整个说明书和随后的权利要求中,除非上下文另有要求,否则单词“包括”或其改变形式例如“包含”在其含义中包含了所述的整数或步骤或一组整数或步骤,但并不排除任何其它的整数或步骤或整数或步骤的组。如本领域技术人员所理解的那样,仅有化学上可能的取代基的组合是本发明的实施方案。
特别优选的式(I)的具体化合物是在下文的实施例中描述的化合物。
立体异构体是其中存在不对称碳原子的化合物。该化合物可以以单独的光学活性异构体的形式存在或以其混合物的形式存在,例如,以非对映异构体混合物的形式存在。本发明包括单独的旋光活性的R和S异构体,以及它们的混合物。单独的异构体可通过本领域技术人员已知的方法例如手性高效液相色谱(HPLC)进行分离。
互变异构体是平衡存在的两种或多种结构异构体中的一种,并且易于从一种异构形式转化成另一种异构形式。
本发明化合物可以非溶剂化物和溶剂化物形式存在。本文使用的术语“溶剂化物”是指包含本发明化合物和一种或多种可药用溶剂分子例如乙醇的分子复合物。当所述的溶剂是水时,使用术语“水合物”。
根据式(I),R1a和R1b独立地适当地是含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的N-键合的3至12元杂环基团,该基团任选地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R1c或任选地被OH取代的C1-C8-烷基所取代。3至12元杂环基团优选是5至6元杂环基团(例如四唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、异噁唑基、***基或乙内酰脲基)。R1a和R1b杂环基团在可能的情况下可以是N-键合的。该杂环基团优选被至少一个选自任选地被OH取代的C1-C8-烷基(例如乙基、羟基甲基或羟基乙基)所取代。在该杂环基团上的这些取代基在可能的情况下可以C-或N-键合到杂环基团上。
根据式(I),R1a和R1b还可以独立地适当地是-NH-C1-C8-烷基羰基或-NH-C3-C8-环烷基羰基。-NH-C1-C8-烷基羰基优选是乙酰胺基团或丙酰胺基团。-NH-C3-C8-环烷基羰基优选是环丁烷羧酸酰胺基团。
根据式(I),R1a和R1b还可以独立地适当地是C1-C8-羟基烷基或CH2-O-C1-C8-烷基。
根据式(I),R1a和R1b还可以独立地适当地是NHC(O)C1-C8-羟基烷基。R1优选是NHC(O)C1-C2-羟基烷基(例如2-羟基-乙酰胺基团、2-羟基-丙酰胺基团或3-羟基-丙酰胺基团)。
根据式(I),R2适当地是H、任选地被OH、卤素或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基,所述的C6-C10-芳基任选地被OH或O-C1-C8-烷基取代。当被取代时,适当地是C1-C8-烷基被OH、苯基、萘或优选被两个苯基所取代。当C1-C8-烷基被两个苯基取代时,任一个或两个苯基优选是未取代的或被至少一个OCH3、一个OH或一个卤素所取代。
根据式(I),R2还可以适当地是被苯基取代的C1-C8-烷基。该苯基可进一步被苯基(其中该苯基又被CN、卤素或C1-C8-烷基所取代)取代。
根据式(I),R2还可以适当地是C3-C15-碳环基团(例如芴基)。
根据式(I),R3适宜地选自被以下基团取代的氨基,R3c、-R3c-C7-C14-芳烷基、任选被R3c取代的C1-C8-烷基、和任选被OH、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基取代的C3-C15-碳环基团。R3c适宜地为任选被卤素、氰基、氧代、OH、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、OH-C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(OH)C1-C8-烷基和任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基取代的包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子3至12元杂环基团(例如,吡咯烷或吡唑)。优选地3至12元杂环基团被至少一个C1-C8-烷基基团取代。
根据式(I),R3亦独立地适宜地为包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的N-键合的3至12元杂环基团。该杂环基团优选为吡咯烷、吡唑、***、四唑或咪唑。该杂环基团任选地被NR4fC(O)NR4gR4h、NR4aR4b、NHC(O)R20q取代,且其中R4a和R4b优选地为H或C1-C8-烷基(例如,甲基)且R4f和R4h优选为H。R4g优选为3至12元杂环基团,诸如吡啶。
根据式(I),R3亦适宜地为C6-C10-芳基,任选地被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、SO2R10或-卤素取代,其中R10适宜地为NH2。
根据式(I),A适宜地选自-E-NR14-、-E-NR14-G-NR14-、-E-NR14C(O)NR14-G-NR14、-E-NR14C(O)G-NR15-、-E-NR14-G-NR14Ea-,E适宜地选自5-6元杂环基团,诸如吡咯烷和哌啶。Ea适宜地为C3-C15-碳环基团,诸如环己基。每个R14独立地适宜地选自H和C1-C8-烷基,诸如甲基。G适宜地选自任选被HO或C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳环基团,或者G适宜地选自5-6元杂环基团,诸如吡咯烷和哌啶。优选地C3-C15-碳环基团为未取代的。
本发明的另一方面提供了式(Ia)的化合物,或其立体异构体或可药用盐:
其中
R1和R1b独立地选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团,该基团任选地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R1c或任选地被OH取代的C1-C8-烷基所取代,或者
R1和R1b独立地选自-NR4R4和-NR5-C1-C8-烷基羰基;
R2是C1-C8-烷基,其任选地被下列基团取代:OH、卤素、任选地被OH、SC1-C8-烷基、CN、卤素、O-C7-C14-芳烷基或O-C1-C8-烷基取代的C6-C10-芳基、任选地被O-C7-C14-芳烷基、C3-C15-碳环基团、O-C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳环基团、O-C1-C8-烷基、-SO2-C1-C8-烷基、含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团,该基团任选地被含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、C7-C14-芳烷基或任选地被O-C7-C14-芳烷基取代的C6-C14-芳基所取代,或者
R3是氢、卤素、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷氧基羰基,或
R3是C1-C8-烷基氨基,其任选被以下基团取代:OH、R3b、氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(=O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-R3c、-NH-C(=O)-NH-C1-C8-烷基-R3b、C3-C15-碳环基团或任选被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基,或者
R3是含有1至4个环氮原子并任选含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团,该基团任选被0-3个R4取代;
R3a和R3b各自独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团;任选被以下基团取代:卤素、氰基、氧代、OH、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、OH-C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(OH)C1-C8-烷基和任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基;
R3c是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环基团,其任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环基团取代;
R3d独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环,所述5或6元杂环任选被以下基团取代:卤素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环,所述环也任选被卤素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、或任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基取代;
R4选自OH;C1-C8-烷基,其任选被OH、C1-C8-烷氧基、任选被OH、O-C1-C8-烷基、卤素C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基取代;C1-C8-烷氧基;C6-C10-芳基,其任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-卤素取代;O-C6-C10-芳基,其任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-卤素取代;NR4fC(O)NR4gR4h;
R4f、R4h独立地为H、或C1-C8-烷基;
R4g为包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12-元杂环基团;
A选自-E-NR14-、-E-NR14-G-NR15-、-E-NR14C(O)NR14-G-NR15-、-E-NR14C(O)G-NR15-、-E-NR14-G-NR14-Ea-和-NR15-G-NR15-;
E选自任选地被HO、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基取代的C3-C15-碳环基团;3至12元杂环基团;任选地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、卤素取代的C6-C10-芳基或-Ea-C(O)NR14-Eb-NR14C(O)-Ea-;
各Ea独立地选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、C3-C15-碳环基团和任选地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代的C6-C10-芳基;
Eb选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、C3-C15-碳环基团和任选地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代的C6-C10-芳基;
G选自C(O)、NR14C(O)、C(O)NR14、任选地被OH、卤素或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基、任选地被R18取代的含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、任选地被HO、C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳环基团和任选地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代的C6-C10-芳基;
R18是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3或12元杂环,所述的3或12元杂环任选地被卤素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任选地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基所取代。
本发明的另一方面提供了式(Ia)化合物或其立体异构体或可药用盐:
其中
R1和R1b独立地选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团,该基团任选地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R1c或任选地被OH取代的C1-C8-烷基所取代,或者
R1和R1b独立地选自-NR4R4和-NR5-C1-C8-烷基羰基;
R2是C1-C8-烷基,其任选地被下列基团取代:OH、卤素、任选地被OH、SC1-C8-烷基、CN、卤素、O-C7-C14-芳烷基或O-C1-C8-烷基取代的C6-C10-芳基、任选地被O-C7-C14-芳烷基、C3-C15-碳环基团、O-C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳环基团、O-C1-C8-烷基、-SO2-C1-C8-烷基、含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团,该基团任选地被含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、C7-C14-芳烷基或任选地被O-C7-C14-芳烷基取代的C6-C14-芳基所取代,或者
R3是氢、卤素、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷氧基羰基,或
R3是C1-C8-烷基氨基,其任选被以下基团取代:OH、R3b、氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(=O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-R3c、-NH-C(=O)-NH-C1-C8-烷基-R3b、C3-C15-碳环基团或任选被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基,或者
R3是含有1至4个环氮原子并任选含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团,该基团任选被0-3个R4取代;
R3a和R3b各自独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团;任选被以下基团取代:卤素、氰基、氧代、OH、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、OH-C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(OH)C1-C8-烷基和任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基;
R3c是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环基团,其任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环基团取代;
R3d独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环,所述5或6元杂环任选被以下基团取代:卤素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环,所述环也任选被卤素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基取代;
R4选自OH;C1-C8-烷基,其任选被OH、C1-C8-烷氧基、任选被OH、O-C1-C8-烷基、卤素C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基取代;C1-C8-烷氧基;C6-C10-芳基,其任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-卤素取代;O-C6-C10-芳基,其任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-卤素取代;NR4fC(O)NR4gR4h;
R4f、R4h独立地为H、或C1-C8-烷基;
R4g为包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团;
且
A选自
合成
本发明的另一个实施方案提供了制备游离或可药用盐形式的式(I)化合物的方法,包括如下步骤:
(i)将式(II)化合物
其中
R1a、R1b、R2、U1、U2如前文所定义;且T为离去基团
与式(III)的化合物反应
H—R3 (III),
其中R3如前文所定义;且
(ii)移去任何保护基团并回收所得的游离或可药用盐形式的式(II)化合物。
式(II)化合物可通过将式(IV)化合物
其中
R1与R1a和R1b等价;
R2和U与U1和U2等价,且如权利要求1所定义;
V为H或保护基团;
T为离去基团,
与式H-A-V的化合物反应而制备,
其中A如前文所定义;且
V为H或保护基团以提供式(VI)化合物
化合物(VI)可与式(VII)化合物反应
其中
R1与R1a和R1b等价;
U与U1和U2等价;
V如权利要求1中所定义;且
T和T2为卤素。
式(VII)化合物可通过式(VIII)化合物
其中
R1与R1a和R1b等价;
U与U1和U2等价;
V如权利要求1中所定义;且
Q表示离去基团或其保护的衍生物,
与2,6-二卤代嘌呤例如,2,6-二氯代嘌呤反应而制备以提供式(VII)化合物
其中
R1与R1a和R1b等价;
U与U1和U2等价;
V如权利要求1中所定义;且
T和T2为卤素。
式(I)化合物可以用例如下文和实施例所述的反应和技术来制备。式(I)化合物可按照与本申请人的专利申请PCT/EP2005/011344、GB 0500785.1和GB 0505219.6中所述的相类似的方法制得。反应可以在溶剂中进行,所述溶剂应适合所用的试剂和原料并且适合所要进行的转化反应。有机合成领域的技术人员应理解,分子上存在的功能团应当与所要进行的转化反应一致。这有时需要进行判断来更改合成步骤的次序,或选择一种有别于它的特定的工艺流程以获得本发明所需的化合物。
在以下反应方案中所示的合成中间体和最终产品上的各种取代基可以以它们的最终形态存在,或者在需要时带有本领域技术人员所知的合适的保护基团,或以前体形式存在,所述前体可依照本领域技术人员所知的工艺加工成最终形态。取代基可在合成流程的各个阶段引入,或在合成步骤完成后引入。在许多情况下,可采用常规使用的功能团操作工艺将一种中间体转化成另外一种中间体,或将一种式(I)化合物转化成另外一种式(I)化合物。所述操作的实例包括将酯或酮转化成醇;将酯转化成酮;酯、酸和酰胺的相互转化;醇和胺的烷基化、酰化和磺酰化;和其它。取代基可使用常规反应引入,例如烷基化、酰化、卤化或氧化。所述操作是本领域公知的,并且在很多参考文献中总结了所述操作的工艺和方法。一些参考文献提供了关于许多功能基操作的有机合成的基础文献的实例和参考,以及其它有机合成中常规使用的转化工艺,所述文献包括March’s OrganicChemistry,第五版,Wiley和Chichester,Eds.(2001);ComprehensiveOrganic Transformations,Larock,Ed.,VCH(1989);ComprehensiveOrganic Functional Group Transformations,Katritzky等(丛书编辑),Pergamon(1995);和Comprehensive Organic Synthesis,Trost和Fleming(从书编辑),Pergamon(1991)。还应该注意到,在计划该领域中的合成路线时,另一个主要考虑的问题是适当地选择用于保护本发明所述化合物中的反应性官能团的保护基。在相同的分子中可以选择多种保护基,以便这些保护基中的每一个均可以被单独地除去而不脱除同一分子中的其它保护基,或者利用相同的反应步骤除去多个保护基,这取决于所需的结果。对于技术人员来说,描述许多选择方法的权威性解释是T.W.Greene和Wuts、有机合成中的保护基、Wiley和Sons(1999)。本领域技术人员可以理解,仅有化学上可能的取代基的组合是本发明的实施方案。
游离形式的式(I)化合物可按照常规方式转化成盐的形式,反之亦然。游离或盐形式的化合物可以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂化物的形式得到。式(I)化合物可从反应混合物中回收并按照常规方式纯化。异构体诸如立体异构体可按照常规方式得到,例如通过分步结晶或从相应的不对称取代的、例如旋光性原料的不对称合成来得到。
式(I)化合物及其可药用盐可用作药物。尤其是,它们活化腺苷A2A受体,即,它们充当A2A受体激动剂。它们作为A2A激动剂的性质可用Murphree等人在Mol Pharmacol,Vol.61、455-462(2002)中所述的方法来证明。
下文实施例的化合物在上述测定中的Ki值小于1.0μM。例如,实施例1的化合物的Ki值为0.76μM。
考虑到其对腺苷A2A受体的活化,游离或可药用盐形式的式(I)化合物(以下也被称作“本发明的活性剂”)可用于治疗对腺苷A2A受体的活化有响应的病症、尤其是炎性或过敏性病症。依照本发明,所述治疗可以是对症治疗或预防性治疗。
因此,本发明的活性剂可用于治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病,从而例如减轻组织损害、呼吸道炎症、支气管高反应性、重构或疾病发展。本发明适于治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病症包括:急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、呼吸道或肺疾病(COPD、COAD或COLD),其包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难、肺气肿以及由于其它药物疗法、特别是其它吸入药物疗法导致的呼吸道高反应性加剧。本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎,包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。此外,本发明适用于治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或起因的肺尘埃沉着病(无论是慢性的还是急性的,该疾病常伴随有呼吸道阻塞且因反复吸入尘埃引起,是一种炎性且通常为职业性的肺病),例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟尘肺和棉尘肺。
本发明适于治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括各种类型或起因的哮喘,包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的个体的治疗,这些个体表现出喘鸣症状且被诊断或可诊断为“喘鸣婴儿(wheezy infants)”,这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别,目前通常鉴定为初期或早期哮喘。(为方便起见,将这种特定的哮喘疾病称作“喘鸣婴儿综合征”。)
哮喘治疗中的预防有效性可以通过例如急性哮喘或支气管收缩这类症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反应性的改善而得到证实。这种有效性可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少而得到证实,所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法,例如消炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哮喘的有益作用在倾向于“早间肺功能下降(morning dipping)”的个体中特别明显。“早间肺功能下降”是一种公认的哮喘综合征,在相当大比例的哮喘中非常常见且特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哮喘发作,即哮喘在通常离任何预先施用的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。
考虑到本发明的活性剂的抗炎活性、特别是与抑制嗜酸性粒细胞活化有关的抗炎活性,本发明的活性剂还适用于治疗与嗜酸性粒细胞有关的障碍,例如嗜酸性粒细胞增多,特别是与嗜酸性粒细胞有关的呼吸道障碍(例如包括嗜酸性粒细胞对肺组织的病态浸润),包括影响呼吸道和/或肺的嗜酸细胞过多症以及例如作为勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-施综合征)、嗜酸细胞肉芽肿的结果或与之同时发生的与嗜酸性粒细胞有关的呼吸道疾病和因药物反应引起的侵害呼吸道的与嗜酸性粒细胞有关的障碍。
本发明的活性剂还可用于治疗炎症或过敏性皮肤病症,例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天性大疱性表皮松解和其它炎症或过敏性皮肤病症。
本发明的活性剂还可用于治疗其它疾病或病症,特别是涉及炎性成分的疾病或病症,例如用于治疗眼睛的疾病和病症,如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎、包括过敏性鼻炎在内的影响鼻部的疾病、和其中涉及自身免疫反应或者具有自身免疫性组分或病原学的炎性疾病,包括自身免疫性血液学障碍(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、单纯红细胞性贫血和自发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、多软骨炎、硬化病、韦格纳肉芽肿、皮肤肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-琼氏综合征、自发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、内分泌性眼病、甲状腺机能亢进、肉样瘤病、牙槽炎、慢性超敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病关节炎和肾小球性肾炎(伴有和不伴有肾病综合征,例如包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)。
此外,本发明的活性剂还可用于治疗囊性纤维化、肺动脉高血压、肺纤维化、炎性肠疾病、伤口愈合、如WO 05/107463所述用于治疗糖尿病性肾病、如US 2005/182018所述用于减少移植组织中的炎性、如WO03/086408所述用于治疗由病原性生物引起的炎性疾病和如WO 03/029264所述用于治疗心血管病症。
此外,本发明的活性剂还可如WO 00/078774所述用于评价冠状动脉狭窄的严重程度,并且用于与放射性显像剂结合以反映冠状活性,以及用于血管成形的辅助治疗,如WO 00/78779所述。
本发明的活性剂还可与用于预防器官的局部缺陷和再灌注损伤的蛋白酶抑制剂组合使用(如WO 05/003150所述),以及与用于治疗血小板凝集的整联蛋白拮抗剂组合使用(如WO 03/090733所述)。
本发明的活性剂还可用于促进支气管上皮细胞的伤口愈合,如AJP-Lung 290:849-855所述的那样。
可以用本发明的活性剂治疗的其它疾病或病症包括糖尿病,例如I型糖尿病(青少年糖尿病)和II型糖尿病、腹泻疾病、局部缺血/再灌注损伤、视网膜病,如糖尿病性视网膜病或高压氧诱导的视网膜病、和特征为眼内压升高或眼房水分泌增多的病症,如青光眼、局部缺血性组织/器官再灌注损伤和褥疮。
本发明的活性剂抑制炎性病症,例如气管炎性疾病的有效性可以在气管炎症或其它炎性病症的动物模型,例如小鼠或大鼠模型中得到证明,例如可以用如Szarka等人、J.Immunol.Methods vol.202:49-57页(1997);Renzi等人、Am.Rev.Respir.Dis.vol.148:932-939页(1993);Tsuyuki等人、J.Clin.Invest.Vol.96:2924-2931页(1995);Cernadas等人、Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.Vol.20:1-8页(1999);和Fozard等人、Eur.J.Pharmacol.438:183-188(2002)所述的模型来证明。
本发明的活性剂还可用作用于与其它药物如抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药联用的共同治疗剂,特别是在治疗诸如上文所述的那些阻塞性或炎性呼吸道疾病时,例如作为这类药物的治疗活性的增效剂或作为减少这类药物的所需给药量或潜在副作用的手段。可以将本发明的活性剂与其它药物混合成固定的药物组合物或可以在施用其它药物的同时、之前或之后单独施用。
因此,本发明包括上文所述的本发明的活性剂与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药的组合,所说的本发明的活性剂和所说的药物在相同或不同的药物组合物中。
适当的抗炎药包括甾族化合物,特别是糖皮质激素如布***、倍氯美松双丙酸酯、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松或在WO02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中所述的物质)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920中所述的甾族化合物;非甾族糖皮质激素受体激动剂,例如在DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO 04/26248中所述的物质;LTB4拮抗剂如BIIL 284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇酰胺、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247、SC-53228和US 5451700中所述的物质;LTD4拮抗剂例如包括孟鲁司特、盘鲁司特(pranlukast)、扎鲁司特、Accolate、SR2640、Wy-48,252、ICI 198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913和L-648051;PDE4抑制剂例如西洛司特(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)以及WO 92/19594、WO93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO04/037805中所公开的物质;腺苷A2B受体拮抗剂,例如在WO 02/42298中所述的物质;和β-2肾上腺素受体激动剂如舒喘宁(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗,并且尤其是福莫特罗、卡莫特罗以及其可药用的盐,和WO 00/75114的式(I)化合物(游离或盐或溶剂化物形式)(该文献在这里被引入作为参考),优选其实施例的化合物,尤其是下式的化合物以及其可药用的盐
以及WO 04/16601中的式(I)化合物(游离或盐或溶剂化物形式),以及EP1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、US 2005/0133417、US 2005/5159448、WO 01/42193、WO 01/83462、WO02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、EP 1460064、WO 04/087142、WO 04/089892、EP 01477167、US 2004/0242622、US 2004/0229904、WO 04/108675、WO 04/108676、WO 05/033121、WO 05/040103、WO 05/044787、WO 05/058867、WO05/065650、WO 05/066140、WO 05/07908、WO 2007018461、WO2007027133、WO 2006051373、WO 2006056471和WO 2004016601中的化合物。
适当的支气管扩张药包括抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂,特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵(tiotropium)盐和CHF4226(Chiesi)和格隆溴铵,但是也可以是EP 424021、US 3714357、US 5171744、US 2005/171147、US 2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422、WO 04/05285和WO 05/077361中所述的物质。
适当的双重抗炎性和支气管扩张药包括双重的β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂如US 2004/0167167、US 2004/0242622、US 2005/182092、WO 04/74246和WO 04/74812中公开的那些。
适宜的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地洛他定、苯海拉明和盐酸非索那定、Activastine、阿司咪唑、氮卓斯汀、依巴期汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和Tefenadine,以及JP 2004107299、WO 03/099807和WO 04/026841中公开的那些。
本发明的活性剂与抗炎药的其它有用的组合是那些与趋化因子受体例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗剂,特别是CCR-5拮抗剂如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D、Takeda拮抗剂如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-铵氯化物(TAK-770)和US 6166037(尤其是权利要求18和19)、WO00/66558(尤其是权利要求8)、WO 00/66559(尤其是权利要求9)、WO04/018425和WO 04/026873中所述的CCR-5拮抗剂。
根据前面的描述,本发明还提供了用于治疗对腺苷A2A受体的活化有响应的病症、例如炎性或过敏性病症、尤其是炎性或阻塞性呼吸道疾病的方法,该方法包括向个体、尤其是需要该治疗的人施用游离或可药用盐形式的式(I)化合物。另一方面,本方面还提供了游离或可药用盐形式的用于生产治疗对腺苷A2A受体的活化有反应的病症、尤其是炎性或阻塞性呼吸道疾病的药物的式(I)化合物。
本发明的活性剂可以通过任何适宜途径进行施用,例如可以口服施用,例如以片剂或胶囊的形式口服施用;可以胃肠外施用,例如静脉内施用;吸入施用,例如用于治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病;鼻内施用,例如用于治疗过敏性鼻炎;局部施用于皮肤,例如用于治疗特应性皮炎;或直肠施用,例如用于治疗炎性肠疾病。
另一方面,本发明还提供了一种包含游离或可药用盐形式的式(I)化合物并任选地包含可药用稀释剂或载体的药物组合物。该组合物可包含共同治疗剂,如上文所述的抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药。该类组合物可以用常规稀释剂或赋形剂以及盖仑制剂领域已知的技术来进行制备。因此,口服剂型可包括片剂和胶囊。用于局部施用的制剂可以采取乳膏、软膏、凝胶或经皮传递***,例如贴剂的形式。用于吸入的组合物可包括气雾剂或其它可雾化的制剂或干粉制剂。
当该组合物包括气雾剂制剂时,其优选包含例如氢-氟-链烷烃(HFA)抛射剂如HFA134a或HFA227或这些物质的混合物,并且可包含一种或多种现有技术中已知的助溶剂如乙醇(最高20%重量)、和/或一种或多种表面活性剂如油酸或脱水山梨醇三油酸酯、和/或一种或多种增量剂如乳糖。当该组合物包括干粉制剂时,其优选包含例如具有最大10微米粒径的式(I)的化合物,并任选地包含具有所需粒度分布的稀释剂或载体,如乳糖和有助于保护产品不会由于水分而使产品性能变差的化合物,例如硬脂酸镁。当该组合物包括雾化制剂时,其优选包含例如溶解或悬浮于包含水、助溶剂如乙醇或丙二醇和稳定剂(其可以是表面活性剂)的载体中的式(I)的化合物。
本发明包括:(A)可吸入形式,例如气雾剂或其它可雾化组合物或可吸入微粒,例如微粉化形式的式(I)的化合物,(B)包含可吸入形式的式(I)的化合物的可吸入的药物;(C)包含可吸入形式的式(I)的化合物和吸入装置的药物产品;和(D)包含可吸入形式的式(I)的化合物的吸入装置。
在本发明的实践中所用的式(I)的化合物的剂量当然将随着例如被治疗的特定病症、所需的效果和施用方式而变化。用于吸入施用的适宜日剂量一般为0.005-10mg,用于口服施用的适宜日剂量一般为0.05至100mg。
本发明通过以下实施例进行解释说明。
实施例
在下表中显示了式X的化合物。制备此类化合物的方法在下文中描述。
中间体的制备
所用的缩写词如下:
CDI 1,1’-羰基二咪唑
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA 二异丙基乙基胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDCI 1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EtOAc 乙酸乙酯
HPLC 高效液相色谱
HCl 盐酸
LCMS 液相色谱-质谱
MeOH 甲醇
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMO N-甲基吗啉N-氧化物
TEA 三乙基胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
下面的式(A)的中间体:
如下表1所示,其制备方法如下所述。
表1
中间体AA
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
步骤AA1:(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯醇
将2,6-二氯嘌呤(10g、52.90mmol)、(1S,4R)-顺式4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(10g、70.40mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.20g、3.50mmol)和聚合物负载的三苯基膦(3mmol/g、11.60g、35.00mmol)在氩气氛下置于烘箱干燥的烧瓶中。加入干燥脱氧的THF(80mL)并将反应混合物温和搅拌5分钟。加入TEA(20mL)并将反应混合物在50℃下搅拌。1小时后通过LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却,过滤并真空除去溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅、DCM/MeOH 25:1)纯化后得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3、400MHz);8.30(s、1H)、6.40(m、1H)、5.90(m、1H)、5.50(m、1H)、4.95(m、1H)、3.05(m、1H)、2.10(m、1H)、MS(ES+)m/e 271(MH+)。
步骤AA2:碳酸(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙酯
将(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯醇(9.5g、35.05mmol)在氩气氛下置于烘箱干燥的烧瓶中。加入干燥的THF(200mL),然后加入干燥的吡啶(5.54g、70.1mmol)。缓慢加入氯甲酸乙酯(15.21g、140.2mmol),以便温度不会升至40℃以上,然后将反应混合物在室温下搅拌。1小时后LCMS显示反应完成。真空除去溶剂并将残余物在DCM(200mL)和水(200mL)之间进行分配。将有机层用水(150mL)和盐水(150mL)洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空除去溶剂。用甲醇结晶后得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3、400MHz);8.20(s、1H)、6.45(m、1H)、6.25(m、1H)、5.75(m、1H)、5.70(m、1H)、4.25(q、2H)、3.20(m、1H)、2.05(m、1H)、1.35(t、3H)、MS(ES+)m/e 343(MH+)。
步骤AA3:二-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-胺
将碳酸(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙酯(2.5g、7.29mmol)、亚氨基二甲酸二叔丁基酯(1.74g、8.02mmol)和三苯基膦(0.29g、1.09mmol)在氩气氛下置于烘箱干燥的烧瓶中。加入干燥脱氧的THF(30mL),然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.33g、0.36mmol)并将反应混合物在室温下搅拌。3小时后通过LCMS显示反应完成。真空除去溶剂,然后通过快速柱色谱(二氧化硅,EtOAc/异己烷4:1)纯化后得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3、400MHz);8.70(s、1H)、6.20(m、1H)、5.85(m、1H)、5.80(m、1H)、5.40(m、1H)、3.20(m、1H)、2.15(m、1H)、1.55(s、18H)、MS(ES+)m/e 470(MH+)。
步骤AA4:(1S,2R,3S,5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1,2-二醇
将包含二-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-胺(1.30g、2.77mmol)(1.49g、3.17mmol)、甲磺酰胺(0.30g、3.17mmol)和AD-mix-α(6.75g、1.5g/mmol)在叔丁醇/水(20mL 1:1混合物)中的混合物用四氧化锇(1.5mL、4%w/w的水溶液)处理。在室温下剧烈搅拌过夜后,将反应混合物在EtOAc和水之间进行分配。分离出有机部分,用水、盐水洗涤,干燥(MgSO4)并真空浓缩得到标题化合物,该标题化合物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3、400MHz);8.35(s、1H)、4.80(m、1H)、4.70(m、1H)、4.50(m、1H)、3.85(m、1H)、3.75(m、1H)、3.10(m、1H)、2.75(m、1H)、2.55(m、1H)、1.55(s、18H)、MS(ES+)m/e 504(MH+)。
步骤AA5:(1S,2R,3S,5R)-3-氨基-5-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐
将(1S,2R,3S,5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1,2-二醇(0.55g、1.09mmol)的DCM(4mL)溶液用TFA(2mL)处理并在室温下搅拌。2小时后,真空除去溶剂得到标题化合物,该标题化合物不经进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ES+)m/e 304(MH+)。
步骤AA6:N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-2,3-二羟基-环戊基]-丙酰胺
将(1S,2R,3S,5R)-3-氨基-5-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(0.304g、1.0mmol)的THF(10mL)溶液用DIPEA(0.387g、3.0mmol)处理,然后用丙酰氯(0.093g、1.0mmol)处理。在室温下搅拌2小时后,真空除去溶剂,通过反相柱色谱(IsoluteTM C18、0-100%乙腈的水-0.1%TFA溶液)纯化得到标题化合物。MS(ES+)m/e 360(MH+)。
步骤AA7:N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
将N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-2,3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(160mg、0.44mmol)在氩气氛下溶于THF(5mL)。加入DIPEA(69mg、0.53mmol),然后加入2,2-二苯基乙基胺(96mg、0.49mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌。2小时后通过LCMS显示反应完成。真空除去溶剂,通过反相柱色谱(IsoluteTM C18、0-100%乙腈的水-0.1% TFA溶液)纯化得到标题化合物。
1H NMR(MeOD、400MHz);8.00(s、1H)、7.40-7.15(m、10H)、4.75(m、1H)、4.60(m、1H)、4.50(m、1H)、4.20(m、3H)、3.95(m、1H)、2.85(m、1H)、2.40(q、2H)、2.10(m、1H)、1.20(t、3H)、MS(ES+)m/e521(MH+)。
中间体AA还可利用下面的方法制得:
步骤AAI1:{2-氯-9-[(1R,4S)-4-(二-Boc-氨基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2,2-二苯基-乙基)-胺
将(1S,2R,3S,5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1,2-二醇(13.0g、27.66mmol)在氩气氛下溶于THF(250mL)。加入DIPEA(4.28g、33.19mmol),然后加入2,2-二苯基乙基胺(6.0g、30.43mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌。18小时后通过LCMS显示反应完成。真空除去溶剂并将反应混合物在二氯甲烷(250mL)和0.1M HCl(250mL)之间进行分配。将有机层用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空除去溶剂得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3、400MHz);8.05(s、1H)、7.30-7.10(m、10H)、6.00(m、1H)、5.70(m、2H)、5.60(m、1H)、5.20(m、1H)、4.30(m、1H)、4.20(m、1H)、3.65(m、1H)、3.05(m、1H)、2.00(m、1H)、1.70(m、1H)、1.40(s、18H)、MS(ES+)m/e 631(MH+)。
步骤AAI2:(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-环戊烷-1,2-二醇
该标题化合物按照与(1S,2R,3S,5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1,2-二醇相类似的方法通过用{2-氯-9-[(1R,4S)-4-(二-Boc-氨基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2,2-二苯基-乙基)-胺代替二-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-胺制得。
1H NMR(MeOD、400MHz);8.05(s、1H)、7.35-7.15(m、10H)、4.70-4.55(m、4H)、4.50(m、1H)、4.35(m、1H)、4.20(m、2H)、2.55(m、1H)、2.45(m、1H)、1.60(s、18H)。
步骤AAI3:(1S,2R,3S,5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐
将(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-环戊烷-1,2-二醇(10.3g、15.50mmol)溶于DCM(50mL)。加入TFA(25mL)并将反应混合物在室温下搅拌。2小时后通过LCMS显示反应完成。真空除去溶剂得到标题化合物。
1H NMR(MeOD、400MHz);7.90(s、1H)、7.30-7.10(m、10H)、4.65(m、1H)、4.50(m、1H)、4.40(m、1H)、4.20(m、1H)、4.10(m、2H)、3.50(m、1H)、2.75(m、1H)、2.15(m、1H)、MS(ES+)m/e 465(MH+)。
步骤AAI4:N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
将(1S,2R,3S,5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(9.50g、16.42mmol)和DIPEA(6.36g、49.27mmol)置于含有干燥THF(150mL)的烧瓶中。滴加丙酰氯(1.52g、16.42mmol)并将反应混合物在室温下搅拌。1小时后通过LCMS显示反应完成。真空除去溶剂并将残余物在DCM(250mL)和水(250mL)之间进行分配。将有机层用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空除去溶剂。将固体用1,2-二氯乙烷重结晶得到标题化合物。
1H NMR(MeOD、400MHz);8.00(s、1H)、7.40-7.15(m、10H)、4.75(m、1H)、4.60(m、1H)、4.50(m、1H)、4.20(m、3H)、3.95(m、1H)、2.85(m、1H)、2.40(q、2H)、2.10(m、1H)、1.20(t、3H)、MS(ES+)m/e521(MH+)。
中间体AB
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐
步骤AB1:[(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁酯
该标题化合物按照与二-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-胺相类似的方法通过用丙酰基-氨基甲酸叔丁酯代替亚氨基二甲酸二叔丁酯制得。
步骤AB2:[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-2,3-二羟基-环戊基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁酯:
将包含[(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁酯(6.54g、15.8mmol)、甲磺酰胺(1.46g、15.3mmol)和AD-mix-α(23g、1.5g/mmol)的叔丁醇/水(80mL 1:1混合物)混合物用四氧化锇(3.5mL、4%w/w的水溶液)处理。在室温下剧烈搅拌72小时后,将反应混合物在EtOAc和水之间进行分配。分离出有机部分,用水、盐水洗涤,干燥(MgSO4)并真空浓缩。将形成的残余物用MeOH研磨得到标题化合物。MS(ES+)m/e 460(MH+)。
步骤AB3:N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐
将包含[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-2,3-二羟基-环戊基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁酯(0.5g、1.1mmol)、DIPEA(0.227mL、1.3mmol)、(S)-2-氨基-3-苯基-丙烷-1-醇(0.181mg、1.2mmol)的1,2-二氯乙烷(3mL)溶液在50℃下加热过夜。将0.1M HCl(10mL)加入到反应混合物中,然后搅拌,分离出有机部分,并用TFA(1mL)处理。在室温下静置2小时后,真空除去溶剂得到标题化合物。MS(ES+)m/e 475.2(MH+)。
中间体AC
通过将(S)-2-氨基-3-苯基-丙烷-1-醇替换为4,4′-(2-氨基亚乙基)二苯酚(根据Schelkun等人的制备方法制备,Bioorg Med Chem Lett,第9卷,第2447-2452页(1999)),与中间体AB类似地制备所述的化合物。MS(ES+)m/e 553.2(MH+)。
中间体B
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺二盐酸盐:
步骤B1:{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯:
在DMSO(8mL)中含N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(2.5g,4.80mmol)和(3R)-(+)-(3-Boc-氨基)吡咯烷(2.5g,13.6mmol)的反应混合物在100℃下加热过夜。该产物通过反相柱色谱(IsoluteTM C18,0-20%乙腈的水-0.1%TFA溶液)纯化而得到标题化合物。MS(ES+)m/e 521.4(MH+)。
步骤B2:N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺二盐酸盐:
{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(约4.80mmol)溶于在甲醇(60mL)中的1.25M HCl中。在室温下搅拌3天后,真空除去溶剂得到标题化合物。MS(ES+)m/e 571.24(MH+)。
中间体C
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺
步骤C1:乙酸{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基酯
将(1S,2R,3S,5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1,2-二醇二盐酸盐(中间体AAI3)(250mg、0.46mmol)在无水THF(10ml)中的悬液用TEA(0.188g、1.86mmol)、继而用乙酰氧基乙酰氯(0.064g、0.46mmol)处理,然后在室温搅拌30分钟。在真空中除去溶剂,使溶剂在DCM和0.1M HCl之间分配。分离有机部分,用盐水洗涤,干燥(MgSO4),在真空中浓缩,得到标题化合物。MS(ES+)m/e 565.38(MH+)。
步骤C2:N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺:
向乙酸{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基酯(0.2g、0.35mmol)在MeOH(10ml)中的悬液加入碳酸钾(0.098g、0.7mmol),将反应混合物在室温搅拌1小时,在真空中除去溶剂,使溶剂在DCM和水之间分配。分离有机部分,干燥(MgSO4),在真空中浓缩,得到标题产物。MS(ES+)m/e 522.4/524.5(MH+)。
中间体D
{1-[(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-1H-吡唑-4-基}-甲醇
在脱氧THF(10mL)中的包含碳酸(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙酯(中间体AA2)(1.00g,2.92mmol)、(1H-吡唑-4-基)-甲醇(制备如下)(0.34g,3.50mmol)和三苯基膦(0.115g,0.44mmol)的混合物在惰性氩气氛下用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.13g,0.15mmol)处理并在50℃下搅拌l小时。真空除去溶剂,并用硅胶色谱以MeOH/DCM(1:25)洗脱纯化粗产物得到标题化合物。
(1H-吡唑-4-基)-甲醇的制备
将4-乙基吡唑甲酸酯(10g,71.40mmol)在氩气氛下置于烘箱干燥的烧瓶中。加入干燥的THF(100mL)后滴加氢化铝锂(1M在THF中,100mL,100mmol)。一旦加完后,即在50℃下搅拌反应混合物。4小时后由NMR显示反应已完成。将反应混合物在冰浴上冷却,反应混合物用水(3.8mL)然后用15%氢氧化钠(3.8mL)最后再加入水(11.4mL)终止反应。真空除去溶剂,并将固体置于索氏提取器中。THF通过***回流24小时。真空除去溶剂得到标题化合物。
1H NMR(MeOD,400MHz);7.60(s,2H),4.55(s,2H)。
中间体E
[4-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
步骤E1:(4-叔-丁氧基羰基氨基-环己基)-氨基甲酸苯酯
将氯甲酸苯酯(1eq.)滴加至吡啶/DCM溶液中。该反应混合物冷却至0℃,并滴加(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(1eq.)在DCM中的溶液。该反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在(0.2M)HCl(aq)和DCM之间分配。有机相用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。干燥合并的有机相(MgSO4),过滤并真空浓缩得到标题化合物。
步骤E2:{4-[3-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-脲基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
(4-叔-丁氧基羰基氨基-环己基)-氨基甲酸苯酯(1eq.)和(R)-1-苄基-吡咯烷-3-基胺(1eq.)在MeOH中的溶液使用微波辐射在100℃下加热30分钟。得到的溶液通过反相柱色谱(IsoluteTM C18,0-100%乙腈在0.1% HCl的水中)进行纯化得到标题化合物。
步骤E3:[4-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
向{4-[3-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-脲基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯在乙醇中的溶液中在惰性的氩气氛下加入在碳上的氢氧化钯。该反应混合物用氩冲洗,并置于氢气氛下过夜。过滤该混合物并用乙醇洗涤该催化剂。合并有机相部分并真空浓缩得到标题化合物。
中间体F
I(R)-1-((R)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
通过将(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯替换为(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯,与中间体E相似地制备该化合物。
中间体F
[(R)-1-((R)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯亦可使用以下方法制备
步骤F1:((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯
将4-硝基-氯甲酸苯酯(1eq.)在0℃下滴加至吡啶/DCM(1:5)溶液中。将该反应混合物保持在0℃并滴加(R)-1-苄基-吡咯烷-3-基胺(1eq.)在DCM中的溶液。反应混合物室温下搅拌过夜。该反应混合物在(0.2M)HCl(aq)和DCM之间进行分配。用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机相。干燥合并的有机相(MgSO4),过滤并减压浓缩得到标题化合物。MS(ES+)m/e342.10(MH+)。
步骤F2:[(R)-1-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(1eq.)和(3R)-(+)-3-(Boc-氨基)吡咯烷在MeOH中的溶液使用微波辐射在100℃下加热1小时。将反应混合物真空浓缩。得到的油溶于DCM中并加入异氰酸酯树脂(3eq.)并振摇过夜。滤除树脂并真空除去DCM得到标题化合物。MS(ES+)m/e 299.21(MH+)。
步骤F3:[(R)-1-((R)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在惰性的氩气氛下,向[(R)-1-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯在乙醇中的溶液中加入在碳上的氢氧化钯。该反应混合物用氮气冲洗并置于氢气氛下过夜。过滤该混合物,并用乙醇洗涤催化剂。将有机相部分合并并真空浓缩。得到的棕色油状物通过柱色谱(IsoluteTM Si,2% MeOH在DCM中)进行纯化而得到标题化合物。MS(ES+)m/e 389.25(MH+)。
中间体G
{4-[3-(4-氨基-环己基)-脲基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
通过将(R)-1-苄基-吡咯烷-3-基胺(步骤E2)替换为(4-氨基-环己基)-氨基甲酸苄酯,与中间体E类似地制备该化合物。
中间体H
[1-((R)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
通过在步骤F2中将(3R)-(+)-3-(BOC-氨基)吡咯烷替换为哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯,与中间体F类似地制备该化合物。
中间体I
{4-[4-(吡咯烷-3-基氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
步骤I 1:(R)-3-[4-(4-叔-丁氧基羰基氨基-环己基氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸烯丙基酯
将(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸烯丙基酯(1eq.)溶于DCM中。将该反应混合物冷却至0℃并滴加2,4-二氯-[1,3,5]三嗪(1eq.)在DCM中的溶液。该反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物重新冷却至0℃,并滴加(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(1eq.)在DCM中的溶液。反应混合物室温下搅拌过夜。将反应混合物在(0.2M)HCl(aq)和DCM之间进行分配。有机相用水、饱和NaHCO3(aq)和盐水洗涤。干燥合并的有机相(MgSO4),过滤并真空浓缩,得到标题化合物。
步骤I 2:{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
可按照以下文献由步骤1的产物制备:Forns等人,Tetrahedron Lett,第44卷,第36期,第6907-6910页(2003)。使用(R)-3-[4-(4-叔-丁氧基羰基氨基-环己基氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸烯丙基酯替换树脂结合的胺。
实施例的制备
实施例1N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-{(R)-3-[2-氯-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-吡咯烷-1-基}-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
步骤1:[(1S,2R,3S,4R)-4-(2-氯-6-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基氨基}-嘌呤-9-基)-2,3-二羟基-环戊基]-二-氨基甲酸叔丁酯
将(1S,2R,3S,5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体AA4)(52mg,0.10mmol)和N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体B)(58mg,0.10mmol)混悬于1PrOH(1mL)中。加入DIPEA(0.089mL,0.51mmol)并使用微波辐射在100℃下加热反应混合物1小时。将反应混合物在水和EtOAc之间进行分配,并干燥有机相部分(MgSO4),过滤并真空浓缩。用反相柱色谱(IsoluteTM C18,0-100%乙腈在水中)纯化得到标题化合物。(MH+1038/1040)。
步骤2:N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-{(R)-3-[9-((1R,2S,3R,4S)-4-氨基-2,3-二羟基-环戊基)-2-氯-9H-嘌呤-6-基氨基]-吡咯烷-1-基}-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
将[(1S,2R,3S,4R)-4-(2-氯-6-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基氨基}-嘌呤-9-基)-2,3-二羟基-环戊基]-二-氨基甲酸叔丁酯(39mg,0.038mmol)溶于MeOH(1mL)中,并加入在二噁烷中的(4M)HCl(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩得到标题化合物(MH+838)。
步骤3:N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-{(R)-3-[2-氯-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-吡咯烷-1-基}-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
将N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-{(R)-3-[9-((1R,2S,3R,4S)-4-氨基-2,3-二羟基-环戊基)-2-氯-9H-嘌呤-6-基氨基]-吡咯烷-1-基}-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(32mg,0.038mmol)和TEA(0.016mL,0.113mmol)混悬于THF(0.5mL)中。加入MeOH(0.5mL)帮助溶解。加入丙酰氯(0.0035mL,0.040mmol),并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并用反相柱色谱(IsoluteTM C18,0-100%乙腈的水-0.1% TFA溶液)纯化得到标题化合物(MH+894/895)。
实施例2 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-{(R)-3-[2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-吡咯烷-1-基}-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
将N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-{(R)-3-[2-氯-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-吡咯烷-1-基}-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(1eq)和1-吡啶-3-基-3-(R)-吡咯烷-3-基-脲(3eq)溶于EtOH中。将反应混合物在室温下回流48小时。反应混合物真空浓缩并用反相柱色谱(IsoluteTM C18,0-100%乙腈的水-0.1%TFA溶液)纯化得到标题化合物。
实施例3-8用以下所述的用于多步-平行合成的方法逐一制备。
式(I)的实施例在以下所述的反应的多步平行序列中制备。
方案1
步骤1:
通过将二苯基乙胺替换为适当的胺,以与中间体AAI1的制备中所用的类似的方式,中间体AA3逐一与胺Y-H的反应给出中间体Y。
胺Y-H
步骤2:
中间体Y单独地与二羟基化试剂四氧化锇或四氧化钌的反应,给出中间体YA。
步骤3:
中间体YA以与中间体AAI3的制备中使用的相似的方式反应,给出中间体YB。
步骤4:
中间体YB与适当的酰氯以与中间体AAI4(与丙酰氯)或中间体C(与乙酰氧基乙酰氯)的制备中使用的相似的方式反应,给出中间体YX。
中间体YX
其中Xa=CH3CH2C(O)-、CH3OC(O)-、HOCH2C(O)-、HOCH(CH3)C(O)-。
步骤5:
中间体YX与(3R)-(+)-(3-Boc-氨基)吡咯烷反应后以与中间体B的制备中使用的相似方式脱保护给出中间体YXA。
步骤6和7:
中间体YXA以与用于制备实施例1的相似的方式反应,在步骤3中单独地使用适当的酰氯得到中间体YXC。
中间体YXC
其中Xb=CH3CH2C(O)-、CH3OC(O)-、HOCH2C(O)-、HOCH(CH3)C(O)-。
步骤8:
中间体YXC单独地与3倍过量的适当的中间体Z在乙醇中回流反应、或者在DMSO中在90-110℃反应18-24小时。式(I)的实施例通过质谱指导下的反相色谱纯化而得到分离。
中间体Z
其中Z=
式(II)的实施例可如以下方案2中所述制备:
方案2
步骤1:
与中间体D的制备中所使用的相似的方式,将(1H-吡唑-4-基)-甲醇替换为适当的杂环,中间体AA2单独地与杂环Xc-H反应给出中间体X2。
杂环X
c
-H
杂环X-H如下制备:
·X1制备如中间体D所述。
·X2-X3按照文献方法制备。
步骤2:
中间体X2,单独地与二羟基化试剂四氧化锇或四氧化钌反应给出中间体X2A。
步骤3:
以与中间体AB的制备、步骤AB3所使用的相似的方式,将(S)-2-氨基-3-苯基-丙烷-1-醇替换为适当的胺,中间体X2A单独地与胺Y-H反应给出中间体X2Y。
步骤4:
中间体X2Y与(3R)-(+)-(3-Boc-氨基)吡咯烷反应,接着以与中间体B的制备中所使用的相似的方式脱保护给出中间体Y2XA。
步骤5:
中间体Y2XA以与制备[(1S,2R,3S,4R)-4-(2-氯-6-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基氨基}-嘌呤-9-基)-2,3-二羟基-环戊基]-二-氨基甲酸叔丁酯(实施例1,步骤1)相似的方式,单独地使用相应的中间体X2A反应得到中间体X2YB。
其中Xd选自
步骤6:
中间体X2YB单独地与3倍过量的适当的中间体Z(如前所述)在乙醇中回流反应、或者在DMSO中在90-110℃反应18-24小时。式(III)的实施例通过质谱指导下的反相色谱纯化而得到分离。
式(III)的实施例如下所述制备。
方案3
中间体YXC在乙腈/N-甲基-吡咯烷酮中在碘化钠、三乙胺存在下,单独地与胺T-H反应。用微波辐射在120-220℃的温度下加热给出式(III)的实施例系列。
胺T-H
式(IV)的实施例如下所述制备。
这些实施例由中间体X2YB以制备式(III)的实施例中所使用的相似的方式进行制备。
式(V)的实施例如下所述制备。
方案4:
与式(III)的实施例相类似,这些实施例由中间体YXA2制备。与中间体B的制备中所使用的相似的方式,通过将(3R)-(+)-(3-Boc-氨基)吡咯烷替换为适当的Boc-保护的胺(Boc)-A-H,由中间体YX制备中间体YXA2。
Boc-保护的胺(Boc)-A-H:
得到的A连接基:
中间体K以与实施例I相似的方式被转化成实施例V。
式(VI)的实施例如下所述制备。
方案5:
这些实施例由中间体X2YA2与式(III)实施例相似地制备。中间体X2YA2由中间体X2Y以与中间体B的制备中所使用的相似的方式,将(3R)-(+)-(3-Boc-氨基)吡咯烷替换成适当的Boc-保护的胺(Boc)-A-H进行制备。
核糖实施例
式(VII)的实施例如下所述制备。
方案6
步骤1:
乙酸(2R,5R)-4-乙酰氧基-2-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3-基酯(WO 98/28319)在DCE中在50℃下与适当的胺Y-H在DIPEA存在下反应得到中间体RY。
步骤2:
中间体RY使用碳酸钾在MeOH/氯仿中在室温下脱保护得到中间体RY1。
步骤3:
中间体RY1单独地与适当的Boc-保护的胺(Boc)-A-H反应,接着以与中间体B的制备中使用的相似的方式脱保护给出中间体RY1A。
步骤4:
中间体RY1A单独地与乙酸(2R,5R)-4-乙酰氧基-2-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3-基酯(WO 98/28319)使用步骤1和2中所述相似的条件反应得到中间体RY1A2。
步骤5:
中间体RY1A2在乙腈/N-甲基-吡咯烷酮中,在碘化钠、三乙胺存在下,单独地与胺T-H反应。用微波辐射在120-220℃温度下加热得到式(VII)的实施例系列。
式(VIII)实施例如下所述进行制备。
方案4:
由中间体X2YA2与式(III)实施例相似地制备这些实施例。中间体X2YA2由中间体X2Y以与中间体B的制备中使用的相似的方式,通过将(3R)-(+)-(3-Boc-氨基)吡咯烷替换为适当的Boc-保护的胺(Boc)-A-H进行制备。
Boc-保护的胺(Boc)-A-H:
得到的A连接基:
中间体L以与实施例1相似的方式转化成实施例VIII。
式(IX)的实施例如下所述制备。
方案5:
这些实施例如下制备:
步骤1:中间体YXBA2由中间体YX、以与中间体B的制备中所使用的相似的方式,将(3R)-(+)-(3-Boc-氨基)吡咯烷替换为适当的Boc-保护的胺(Boc)-A-H进行制备。
步骤2:中间体YXBA2以制备[(1S,2R,3S,4R)-4-(2-氯-6-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基氨基}-嘌呤-9-基)-2,3-二羟基-环戊基]-二-氨基甲酸叔丁酯(实施例1,步骤1)中所使用的相似的方式,单独地使用相应的中间体X2A的反应得到中间体M。
步骤3:中间体M在乙腈/N-甲基-吡咯烷酮中,在碘化钠、三乙胺存在下,单独地与胺T-H反应。用微波辐射在120-220℃加热得到式(IX)的实施例系列。
Boc-保护的胺(Boc)-A-H、得到的A连接基和胺T-H如前所述。
Claims (10)
1.式(I)化合物,或其立体异构体或可药用盐:
其中
U1和U2独立地选自CH2和O,条件是,当U1是O时,R1a不是N-键合的取代基,且当U2是O时,R1b不是N-键合的取代基;
R1和R1b独立地选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团,该基团任选地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R1c或任选地被OH取代的C1-C8-烷基所取代,或者
R1和R1b独立地选自-NR4R4、-NR5-C1-C8-烷基羰基、-NR5-C3-C8-环烷基羰基、-NR5SO2-C1-C8-烷基、-NR5-C7-C14-芳烷基羰基和任选地被R1c取代的-NR5C(=O)-C(=O)-NR5-C1-C8-烷基,或者
R1a和R1b独立地选自NR4-C1-C8-烷基、NR5C(O)C1-C8-羟基烷基、NR5CO2C1-C8-烷基和NR5CO2C2-C8-羟基烷基,或者
R1a和R1b独立地选自C1-C8-羟基烷基、CH2-O-C1-C8-烷基、C(O)-O-C1-C8-烷基、C(O)NR5R5和C(O)-NH-C1-C8-烷基;
R1c是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3或12元杂环,所述的3或12元杂环任选地被卤素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任选地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基所取代;
R2是C1-C8-烷基,其任选地被下列基团取代:OH;卤素;任选地被OH、SO2R10、SC1-C8-烷基、CN、卤素、O-C7-C14-芳烷基或O-C1-C8-烷基取代的C6-C10-芳基;任选地被O-C7-C14-芳烷基、C3-C15-碳环基团、O-C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳环基团;O-C1-C8-烷基;-SO2-C1-C8-烷基;含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团,该基团任选地被含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、C7-C14-芳烷基或任选地被O-C7-C14-芳烷基取代的C6-C14-芳基所取代,或者R2是任选地被O-C7-C14-芳烷基、C3-C15-碳环基团、O-C1-C8-烷基或C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳环基团,或者
R2是含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团,该基团任选地被含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、C7-C14-芳烷基或任选地被O-C7-C14-芳烷基取代的C6-C14-芳基所取代;
R3是氢、卤素、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷氧基羰基,或R3是氨基,其任选被C3-C8-环烷基取代,所述C3-C8-环烷基任选被氨基、羟基、C7-C14-芳烷基氧基、-SO2-C6-C10-芳基或-NH-C(=O)-NH-R3c取代,或者
R3是被R3a、-R3a-C7-C14-芳烷基或C5-C15-碳环基团取代的氨基,所述C5-C15-碳环基团任选被OH、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基取代,或者
R3是任选被R3b取代的氨基羰基,或者
R3是C1-C8-烷基氨基,其任选被以下基团取代:OH、R3b、氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(=O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-R3c、-NH-C(=O)-NH-C1-C8-烷基-R3b、C5-C15-碳环基团或任选被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基,或者
R3是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-环烷基氨基-羰基,它们任选被氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或-NH-C(=O)-NH-R3d取代,或者
R3是含有1至4个环氮原子并任选含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团,该基团任选被0-3个R4取代;
R3a和R3b各自独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团;任选被以下基团取代:卤素、氰基、氧代、OH、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、OH-C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(OH)C1-C8-烷基或任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基;
R3c是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环基团,其任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环基团取代;
R3d独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环,所述5或6元杂环任选被以下基团取代:卤素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环,所述环还任选被卤素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、或任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基取代;
R4选自OH;C1-C8-烷基,其任选被OH、C1-C8-烷氧基、任选被OH、O-C1-C8-烷基、卤素C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基取代;C1-C8-烷氧基;C6-C10-芳基,其任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-卤素取代;O-C6-C10-芳基,其任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-卤素取代;NR4aR4b;NHC(O)R4c;NHS(O)2R4d;NHS(O)2R4e;NR4fC(O)NR4eR4h;NR4fC(O)NR4gR4h;NR4iC(O)OR4j;C1-C8-烷基羰基;C1-C8-烷氧基羰基;二(C1-C8-烷基)氨基羰基;COOR4k;C(O)R41;NHC(O)R4q;NHC(=NR4m)N(R4n)R4o;和任选被COOR4p取代的含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团;
R4a、R4c、R4f、R4h和R4i独立地是H或C1-C8-烷基;
R4b是H;C1-C8-烷基;含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团,任选被0-3个R5取代;或C6-C10-芳基;
R4d、R4e和R4j独立地是C1-C8-烷基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团,任选被0-3个R5取代;
R4g是C1-C8-烷基,任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团取代,所述杂环基团任选被SO2R10、CN或0-3个R5取代,或
R4g是C6-C10-芳基,任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、SO2R10或卤素取代,或
R4g是C7-C14-芳烷基,任选被以下取代:OH、O-C1-C8-烷基、卤素、C6-C10-芳基、SO2R10、CN、-C(=NH)NH2或O-C6-C10-芳基,或
R4g是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团,任选被0-3个R5取代;
R4k是H、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团;
R4l是C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、NHR6或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团;
R4m是CN;
R4n是H或C1-C8烷基;
R4o是H;C1-C8-烷基,任选被OH或被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团取代,所述杂环基团任选被SO2R10、CN或0-3个R5取代;C1-C8-烷氧基;C7-C14-芳烷基,任选被OH、O-C1-C8-烷基、卤素C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代;C1-C8-烷氧基;C6-C10-芳基,任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基SO2R10或卤素取代;
R4p是H、C1-C8烷基或C7-C14-芳烷基;
R4q是C6-C10-芳基,任选被OH、C(=NH)NH2或SO2NH2取代,或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团,任选被以下取代:0-3个R5,或任选被0-3个R5取代、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团;
R5选自OH;C1-C8-烷基,任选被OH、CN、SO2R10或卤素取代;C7-C14-芳烷基,任选被OH、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代;C1-C8-烷氧基;C6-C10-芳基,任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代;O-C6-C10-芳基,任选被以下取代:OH,C1-C8-烷基,O-C1-C8-烷基,任选被以下取代:卤素、NR5aR5b、NHC(O)R5c、NHS(O)2R5d、NHS(O)2R5e、NR5fC(O)NR5gR5h、NR5iC(O)OR5j、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、COOR5k、C(O)R5l;任选被OH、-COOH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、卤素或SO2R10取代的C(O)-C6-C10-芳基;C(O)NHR5m或任选被0-3个R7取代、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-12-元杂环基团;
R5a、R5b、R5c、R5f、R5h和R5i独立地是H、C1-C8-烷基或C6-C10-芳基;
R5d、R5e、R5g、R5j和R5m独立地是C1-C8-烷基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团,任选被COOR8取代;
R5k是H、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团;
R51是C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团,任选被COOR9取代;
R6是COOR6a或任选被COOR6b取代的含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团;
R6a、R6b、R7、R8和R9选自H、C1-C8-烷基和C7-C14-芳烷基;和R10是任选被卤素取代的C1-C8-烷基;任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代的C6-C10-芳基,或NR4aR4b;
A选自-E-NR14-、-E-NR14-G-NR15-、-E-NR14C(O)NR14-G-NR15-、-E-NR14C(O)G-NR15-、-E-NR14-G-NR14-Ea-、-NR14C(O)-E-NR14C(O)NR14-、-NR15-G-NR15-、-NR15-(CR16R17)n-NR15-、-NR15-X3-G-X4-NR15-、-NR14C(O)NR14-、NR14C(O)NR14-J-NR15-、NR14C(O)-(CR16R17)n-C(O)NR14-和NR14C(O)NR14-E-NR14C(O)NR144-;
E选自任选地被HO、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基取代的C3-C15-碳环基团、3至12元杂环基团、任选地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、卤素取代的C6-C10-芳基和-Ea-C(O)NR14-Eb-NR14C(O)-Ea-;
各Ea独立地选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、C3-C15-碳环基团和任选地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基和卤素取代的C6-C10-芳基;
Eb选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、C3-C15-碳环基团和任选地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代的C6-C10-芳基;
G选自C(O)、NR14C(O)、C(O)NR14、任选地被OH、卤素或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基、任选地被R18取代的含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、任选地被HO、C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳环基团和任选地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代的C6-C10-芳基;
J选自C6-C10-芳基、SO2和C6-C10-芳基-SO2-;
X3和X4独立地选自任选地被OH、卤素或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基、任选地被R18取代的含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、C3-C15-碳环基团和C6-C10-芳基;
各R14独立地选自H、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基;
各R15独立地选自H、-CN、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基;
各R16和各R17独立地选自H、卤素、OH、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基;
R18是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3或12元杂环,所述的3或12元杂环任选地被卤素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任选地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基所取代;且
n是选自1-8的整数。
2.根据权利要求1的化合物或其立体异构体或可药用盐,其中所述的化合物为式(Ia)
其中
R1和R1b独立地选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团,该基团任选地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R1c或任选地被OH取代的C1-C8-烷基所取代,或者
R1和R1b独立地选自-NR4R4和-NR5-C1-C8-烷基羰基;
R2是C1-C8-烷基,其任选地被下列基团取代:OH、卤素、任选地被OH、SC1-C8-烷基、CN、卤素、O-C7-C14-芳烷基或O-C1-C8-烷基取代的C6-C10-芳基、任选地被O-C7-C14-芳烷基、C3-C15-碳环基团、O-C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳环基团、O-C1-C8-烷基、-SO2-C1-C8-烷基、含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团,该基团任选地被含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、C7-C14-芳烷基或任选地被O-C7-C14-芳烷基取代的C6-C14-芳基所取代,或者
R3是氢、卤素、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷氧基羰基,或
R3是C1-C8-烷基氨基,其任选被以下基团取代:OH、R3b、氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(=O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-R3c、-NH-C(=O)-NH-C1-C8-烷基-R3b、C3-C15-碳环基团或任选被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基,或者
R3是含有1至4个环氮原子并任选含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团,该基团任选被0-3个R4取代;
R3a和R3b各自独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团;任选被以下基团取代:卤素、氰基、氧代、OH、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、OH-C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(OH)C1-C8-烷基和任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基;
R3c是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环基团,其任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环基团取代;
R3d独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环,所述5或6元杂环任选被以下基团取代:卤素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环,所述环也任选被卤素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、或任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基取代;
R4选自OH;C1-C8-烷基,其任选被OH、C1-C8-烷氧基、任选被OH、O-C1-C8-烷基、卤素C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基取代;C1-C8-烷氧基;C6-C10-芳基,其任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-卤素取代;O-C6-C10-芳基,其任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-卤素取代;NR4fC(O)NR4gR4h;
R4f、R4h独立地为H、或C1-C8-烷基;
R4g为包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12-元杂环基团;
A选自-E-NR14-、-E-NR14-G-NR15-、-E-NR14C(O)NR14-G-NR15-、-E-NR14C(O)G-NR15-、-E-NR14-G-NR14-Ea-和-NR15-G-NR15-;
E选自任选地被HO、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基取代的C3-C15-碳环基团;3至12元杂环基团;任选地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、卤素取代的C6-C10-芳基和-Ea-C(O)NR14-Eb-NR14C(O)-Ea-;
各Ea独立地选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、C3-C15-碳环基团和任选地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基和卤素取代的C6-C10-芳基;
Eb选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、C3-C15-碳环基团和任选地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代的C6-C10-芳基;G选自C(O)、NR14C(O)、C(O)NR14、任选地被OH、卤素或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基、任选地被R18取代的含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、任选地被HO、C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳环基团和任选地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代的C6-C10-芳基;且
R18是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3或12元杂环,所述的3或12元杂环任选地被卤素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任选地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基所取代。
3.根据权利要求2的化合物,或其立体异构体或可药用盐,
其中
R1和R1b独立地选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团,该基团任选地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R1c或任选地被OH取代的C1-C8-烷基所取代,或者
R1和R1b独立地选自-NR4R4和-NR5-C1-C8-烷基羰基;
R2是C1-C8-烷基,其任选地被下列基团取代:OH、卤素、任选地被OH、SC1-C8-烷基、CN、卤素、O-C7-C14-芳烷基或O-C1-C8-烷基取代的C6-C10-芳基、任选地被O-C7-C14-芳烷基、C3-C15-碳环基团、O-C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳环基团、O-C1-C8-烷基、-SO2-C1-C8-烷基、含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团,该基团任选地被含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、C7-C14-芳烷基或任选地被O-C7-C14-芳烷基取代的C6-C14-芳基所取代,或者R3是氢、卤素、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷氧基羰基,或R3是C1-C8-烷基氨基,其任选被以下基团取代:OH、R3b、氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(=O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-R3c、-NH-C(=O)-NH-C1-C8-烷基-R3b、C3-C15-碳环基团或任选被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基,或者
R3是含有1至4个环氮原子并任选含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团,该基团任选被0-3个R4取代;
R3a和R3b各自独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团;任选被以下基团取代:卤素、氰基、氧代、OH、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、OH-C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(OH)C1-C8-烷基和任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基;
R3c是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环基团,其任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环基团取代;
R3d独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环,所述5或6元杂环任选被以下基团取代:卤素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环,所述环也任选被卤素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、或任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基取代;
R4选自OH;C1-C8-烷基,其任选被OH、C1-C8-烷氧基、任选被OH、O-C1-C8-烷基、卤素C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基取代;C1-C8-烷氧基;C6-C10-芳基,其任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-卤素取代;O-C6-C10-芳基,其任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-卤素取代;NR4fC(O)NR4gR4h;
R4f、R4h独立地为H、或C1-C8-烷基;
R4g为包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团;
且
A选自
4.基本上根据权利要求1或3的如本文所述的关于实施例的任何一个的化合物。
5.用作药物的根据前述权利要求中的任意一项的化合物。
6.与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药相组合的根据权利要求1-4中的任意一项的化合物,所述的化合物和所述的药物在相同或不同的药物组合物中。
7.包含作为活性成分的根据权利要求1-4中的任意一项的化合物和任选的可药用稀释剂或载体的药物组合物。
8.根据权利要求1-4中的任意一项的化合物在生产用于治疗腺苷A2A受体的活化所介导的病症的药物中的用途。
9.根据权利要求1-4中的任意一项的化合物在制备用于治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病的药物中的用途。
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