CN111212833A - 新型苯基吡啶衍生物及包含其的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由化学式1表示的新型苯基吡啶衍生物和包含该苯基吡啶衍生物的药物组合物，以及根据本发明的化合物可有效地用于预防或治疗自身免疫性疾病或癌症。

Description

新型苯基吡啶衍生物及包含其的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种用作BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)抑制剂的新型苯基吡啶衍生物以及包含该苯基吡啶衍生物的药物组合物。
背景技术
BTK(布鲁顿酪氨酸激酶，Bruton’s Tyrosince Kinase)和ITK(白细胞介素-2酪氨酸激酶)以及Tec(肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶)、RLK(静息淋巴细胞激酶)和BMX(X染色体骨髓酪氨酸激酶基因)都是一类没有受体且作用于多种免疫反应的酪氨酸激酶。
BTK用作早期B细胞发育以及成熟B细胞活化、信号传导和存活的调节剂。B细胞通过B细胞受体(BCR)进行信号传导，该B细胞受体识别附着在抗原提呈细胞表面的抗原，并被活化为成熟的抗体产生细胞。然而，经由BCR的异常信号传导导致异常的B细胞增殖并形成病理性自身抗体，并由此可诱发癌症、自身免疫疾病和/或炎性疾病。因此，在异常的B细胞增殖中，当BTK缺乏时，可能会阻断通过BCR的信号传导。从而，抑制BTK可以阻断B细胞介导的疾病过程，并且使用BTK抑制剂可能是治疗B细胞介导的疾病的有用方法。
此外，除了B细胞外，BTK还可以由可能与疾病相关的其他细胞表达。例如，BTK是骨髓细胞中Fc-γ信号传导的重要组分，并且由肥大细胞表达。具体而言，BTK缺陷型骨髓诱导的肥大细胞表现出受损的抗原诱导的脱粒作用，并且已知抑制BTK活性可用于治疗病理性肥大细胞反应，例如过敏和哮喘(Iwaki等人，J.Biol Chem.2005 280:40261)。此外，已知来自XLA患者的单核细胞(其中无BTK活性)在刺激后显示减少了TNFα的产生，因此TNFα介导的炎症可被BTF抑制剂抑制(参见，Horwood等人，J.Exp.Med.197:1603,2003)。
ITK不仅在T细胞中表达，而且还在NK细胞和肥大细胞中表达，并且在T细胞增殖和产生重要细胞因子(诸如IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和IL-17)中起重要作用(Schaeffer等人，Nat.Immune 2001,2,1183；Fowell等人，Immunity,1999,11,399)。T细胞通过TCR信号传导而活化，并且活化的T细胞产生炎性细胞因子并活化B细胞和巨噬细胞，这导致自身免疫性疾病，诸如RA(Sahu N等人，Curr Top Med Chem.2009,9,690)。以前，已知T细胞被Th1细胞活化而诱发RA疾病，但近来有报道称不仅Th17/Treg而且Th1细胞也是RA的发病机制(JLeipe J等人，Arthritis Rheum.2010,62,2876)。此外，ITK先前已被开发为免疫治疗药物靶标，如用于哮喘，但是尚未将ITK开发为RA的治疗药物(Lo H.Y Expert Opin TherPat.2010,20,459)。然而，近来有报道称通过ITK-/-小鼠调控Th17和Treg细胞的发育，并且其具有作为RA的治疗靶标的足够潜力(Gomez-Rodriguez J等人，J.Exp.Med.2014,211,529)。
在使用ITK抑制剂PRN694的研究中，已经报道了关于降低TNF-α—一种RA疾病的典型炎症细胞因子的研究，证实了通过ITK抑制作用经由调控Th17表达来开发用于RA的治疗剂的可能性(Zhong Y.等人，THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 2015,290,5960)。
目前，还没有出现将其开发为对BTK和ITK产生双重抑制的物质的情况。作为BTK抑制剂，WO 2008/039218公开了4-氨基吡唑[3,4-d]嘧啶基哌啶的衍生物；WO 2015/061247公开了杂化合物，例如吡啶、嘧啶、吡嗪和哒嗪；以及WO 2014/055934公开了嘧啶基苯基丙烯酰胺衍生物。作为ITK抑制剂，WO 2005/066335公开了氨基苯并咪唑；WO 2005/056785公开了吡啶酮；WO 2002/050071公开了氨基噻唑衍生物，并且近来，WO 2014/036016公开了苯并咪唑衍生物。
鉴于上述情况，作为研究新化合物的结果，本发明人发现具有与迄今为止报道的BTK抑制剂不同化学结构的化合物具有优异的BTK和ITK双重活性抑制效果，从而完成了本发明。属于本发明内容的化合物本身主要具有BTK和ITK抑制活性，但不排除在吸收到体内后通过特殊的身体环境或代谢过程的产物表现出作为有效药剂的药理作用的可能性。
发明内容
[技术问题]
本发明的一个目的是提供一种用作BTK抑制剂的新型苯基吡啶衍生物，以及包含该苯基吡啶衍生物的药物组合物。
[技术方案]
为了实现上述目的，本发明提供了由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
Figure BDA0002445858700000021
其中，在化学式1中，
R1是-CO-(C1-4烷基)；-CO-(C3-6环烷基)；-CONH-(C1-4烷基)；或具有1至3个各自独立选自由N、O和S组成的组中的杂原子的5元或6元杂芳基，条件是所述5元或6元杂芳基具有至少一个N，
所述5元或6元杂芳基是未取代的或取代有C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、苯基、苯氧基苯基、-(C1-4亚烷基)-(未取代或取代有C1-4烷基的苯基)或-CONH-(未取代或取代有C1-4烷基和/或卤素的苯基)；
L是键、C1-4亚烷基或-CO-；
R2是氢；C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氨基；NH(C1-10烷基)；N(C1-10烷基)2；苯基；吡啶基；或者选自由二氮杂环庚基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基组成的组中的杂环烷基，
所述杂环烷基是未取代的或取代有C1-4烷基、两个C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、取代有C1-4烷氧基的C1-4烷基、C1-4羟烷基、-CO-(C1-4烷基)、-CO-(C3-6环烷基)或-CONH-(C1-4烷基)；
R3是氢、C1-4烷基或卤素；
R4是氢或C1-4烷基；以及
R5是C2-4烯基或C2-4炔基。
优选地，R1的上述5元或6元杂芳基是异噁唑基、噁二唑基、吡唑基、吡啶基、噻二唑基或噻唑基。
优选地，R1是-CO-(乙基)；-CO-(环丙基)；-CONH-(甲基)；取代有甲基的异噁唑基；取代有甲基的噁二唑基；未取代或取代有甲基、乙基、环丙基、环戊基、苯基、苯氧基苯基、甲基苄基、1-(甲基苯基)乙基或苯乙基的吡唑基；未取代的吡啶基；未取代的或取代有甲基的噻二唑基；或取代有甲基、三氟甲基或-CONH-(取代有甲基和氯的苯基)的噻唑基。
优选地，L是键、亚甲基或-CO-。
优选地，R2是氢；甲基；三氟甲基；二甲氨基；3,3-二甲基丁烷-2-基氨基；苯基；吡啶基；取代有甲基的二氮杂环庚基；未取代的或取代有两个甲基的吗啉代；取代有甲基、乙基、丙基、异丙基、2,2,2-三氟乙基、环丙基、2-甲氧基乙基、2-羟乙基、-CO-(甲基)、-CO-(乙基)-、-CO-(异丙基)、-CO-(环丙基)、-CONH-(甲基)、-CONH-(乙基)-或-CO-(异丙基)的哌嗪基；未取代的哌啶基或未取代的吡咯烷基。
优选地，R3是氢、甲基、氟或氯。
优选地，R4是氢、甲基或乙基。
优选地，R5是-CH＝CH2、-CH＝CHCH3或-C≡CH。
优选地，化学式1由以下化学式1-1表示：
[化学式1-1]
Figure BDA0002445858700000031
其中，在化学式1-1中，
R’是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、苯氧基苯基、-(C1-4亚烷基)-(未取代或取代有C1-4烷基的苯基)或-CONH-(未取代或取代有C1-4烷基和/或卤素的苯基)，
L是键、C1-4亚烷基或-CO-，
R2是氢；C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氨基；NH(C1-10烷基)；N(C1-10烷基)2；苯基；吡啶基；吗啉代；或哌啶基，以及
R5是C2-4烯基或C2-4炔基。
优选地，化学式1由以下化学式1-2表示：
[化学式1-2]
Figure BDA0002445858700000041
其中，在化学式1-2中，
R”是C1-4烷基、C1-4卤代烷基或-CONH-(未取代或取代有C1-4烷基和/或卤素的苯基)；
L是键、C1-4亚烷基或-CO-；
R2是C1-4烷基；氨基；NH(C1-10烷基)；N(C1-10烷基)2；吡啶基；或选自由二氮杂环庚基、吗啉代、哌嗪基和吡咯烷基组成的组中的杂环烷基，
所述杂环烷基是未取代或取代有C1-4烷基、两个C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、取代有C1-4烷氧基的C1-4烷基、C1-4羟烷基、-CO-(C1-4烷基)、-CO-(C3-6环烷基)或-CONH-(C1-4烷基)；
R3是氢、C1-4烷基或卤素；
R4是氢或C1-4烷基；以及
R5是C2-4烯基或C2-4炔基。
此外，本发明的化合物可以盐的形式存在，尤其是以药学上可接受的盐的形式存在。作为盐，可以使用本领域常用的盐，例如由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐，但不限于此。本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指化学式1表示的化合物的任何有机或无机加成盐，其浓度对于患者来说是相对无毒且无害的，并能够有效地活化，且其副作用不会降低上述化合物的有益功效。
作为游离酸，可以使用有机酸和无机酸。无机酸的实例包括盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、酒石酸等。有机酸的实例包括甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等，但不限于此。优选地，该盐可以是盐酸盐。
此外，药学上可接受的金属盐可以使用碱通过常规方法得到。例如，将化学式1表示的化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤不溶性盐，蒸发滤液并进行干燥，得到药学上可接受的金属盐。此时，特别优选制备钠盐、钾盐或钙盐作为金属盐。
当制备化学式1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物时，可以使用化学式1的化合物的药学上不可接受的盐或溶剂化物作为中间体。
根据本发明的化学式1的化合物不仅包括其药学上可接受的盐，还包括可由其制备的溶剂化物，例如水合物，并且包括所有可能的立体异构体，但不限于此。化学式1的化合物的溶剂化物和立体异构体可以使用本领域已知的常规方法由化学式1的化合物来制备。
此外，根据本发明的化学式1的化合物可以以结晶形式或以非结晶形式制备，并且当化学式1的化合物以结晶形式制备时，其可以任选地水合化或溶剂化。在本发明中，化学式1的化合物不仅可以包括化学计量的水合物，还可以包括含有各种量的水的化合物。根据本发明的化学式1的化合物的溶剂化物包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。
由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐的代表性实例如下：
1)N-(4-(4-苄基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
2)N-(3-(4-苄基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
3)N-(4-(4-苄基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙炔酰胺，
4)N-(3-(4-苄基-6-(5-环戊基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
5)N-(3-(4-苄基-6-(5-苯基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
6)N-(3-(4-苄基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙炔酰胺，
7)N-(3-(4-苄基-6-(5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
8)N-(3-(4-苄基-6-(5-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
9)N-(3-(4-苄基-6-((5-(1-对甲苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
10)N-(3-(4-苄基-6-(5-苯乙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
11)N-(3-(6-(1H-吡唑-3-基氨基)-4-苄基吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
12)N-(3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
13)N-(3-(6-(5-环戊基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
14)N-(3-(6-(5-苯基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
15)N-(3-(6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
16)N-(3-(4-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
17)N-(3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
18)N-(3-(4-甲基-6-(吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
19)N-(3-(4-((3,3-二甲基丁-2-基氨基)甲基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
20)2-(3-丙烯酰氨基苯基)-N-(3,3-二甲基丁-2-基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)异烟酰胺，
21)2-(3-丙烯酰氨基苯基)-N,N-二甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)异烟酰胺，
22)N-(3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
23)N-(3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-苯基吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
24)N-(3-(6-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
25)N-(3-(6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
26)N-(3-(4-甲基-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
27)N-(3-(6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
28)N-(3-(6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
29)N-(3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
30)N-(3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
31)N-(3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
32)N-(3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
33)2-(6-(3-丙烯酰氨基苯基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-羧酰胺，
34)N-(3-(4-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
35)N-(3-(4-(二甲氨基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
36)N-(3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-吗啉代吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
37)N-(3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
38)(E)-N-(3-(4-苄基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丁-2-烯酰胺，
39)N-(3-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
40)N-(3-(6-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
41)N-(3-(6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
42)N-(6-(3-丙烯酰氨基苯基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)环丙酰胺，
43)N-(3-(4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
44)N-(3-(6-(1,2,4-噻二唑-5-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
45)N-(3-(4-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
46)N-(3-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
47)N-(3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
48)N-(3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-((4-丙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
49)N-(3-(4-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
50)N-(3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
51)N-(3-(4-(吗啉代甲基)-6-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
52)N-(4-氟-3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
53)N-(3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
54)N-(3-(4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
55)N-(3-(4-((4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
56)N-(2-氟-5-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
57)N-(3-氟-5-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
58)N-(2-甲基-5-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
59)N-(4-甲基-3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
60)N-(3-(4-((4-乙酰哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
61)N-(3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-((4-丙酰哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
62)N-(3-(4-((4-异丁酰基哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
63)N-(3-(4-((4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
64)N-(4-氯-3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
65)N-甲基-N-(3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
66)N-乙基-N-(3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
67)N-(3-(6-(3-甲基脲)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
68)N-(3-(4-(吗啉代甲基)-6-丙酰氨基吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
69)4-((2-(3-丙烯酰氨基苯基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)甲基)-N-乙基哌嗪-1-羧酰胺，
70)4-((2-(3-丙烯酰氨基苯基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)甲基)-N-异丙基哌嗪-1-羧酰胺，
71)4-((2-(3-丙烯酰氨基苯基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)甲基)-N-甲基哌嗪-1-羧酰胺，
72)N-(3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，和
73)N-(3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺。
此外，根据本发明，当由化学式1表示的化合物中的R4是氢时，例如可通过以下反应路线1来制备由化学式1表示的化合物。
[反应路线1]
Figure BDA0002445858700000071
步骤1-1是通过使由化学式1-1表示的化合物与由化学式1-2表示的化合物反应来制备由化学式1-3表示的化合物的步骤。该反应是铃木偶联(Suzuki coupling)反应，优选在钯催化剂和碱的存在下进行。
步骤1-2是通过使由化学式1-3表示的化合物与由化学式1-4表示的化合物反应来制备由化学式1-5表示的化合物的步骤。该反应是胺取代反应，优选在钯催化剂和碱的存在下进行。
步骤1-3是通过使由化学式1-5表示的化合物发生氢化反应来制备由化学式1-6表示的化合物的步骤。通过氢化反应，由化学式1-5表示的化合物中的硝基被胺基取代。氢化反应优选在钯/碳催化剂的存在下进行。
步骤1-4是通过使由化学式1-6表示的化合物与由化学式1-7表示的化合物反应来制备由化学式1表示的化合物的步骤。该反应是酰胺化反应，优选在叔胺的存在下进行。
此外，在反应路线1中，根据各个取代基，可增加用保护基进行保护的反应和除去该保护基的反应。
根据本发明的另一实施方式，当由化学式1表示的化合物中的R4是C1-4烷基时，例如可通过以下反应路线2来制备由化学式1表示的化合物。
[反应路线2]
Figure BDA0002445858700000081
步骤2-1是通过使由化学式2-1表示的化合物与由化学式2-2表示的化合物反应来制备由化学式2-3表示的化合物的步骤。该反应是铃木偶联反应，优选在钯催化剂和碱的存在下进行。
步骤2-2是通过使由化学式2-3表示的化合物与由化学式2-4表示的化合物反应来制备由化学式2-5表示的化合物的步骤。该反应是胺取代反应，优选在钯催化剂和碱的存在下进行。
步骤2-3是通过使由化学式2-5表示的化合物与由化学式2-6表示的化合物反应莱制备由化学式2-7表示的化合物的步骤。该反应优选在氢化钠的存在下进行。
步骤2-4是通过使由化学式2-7表示的化合物与酸反应来制备由化学式2-8表示的化合物的步骤。
步骤2-5是通过使由化学式2-8表示的化合物与由化学式2-9表示的化合物反应来制备由化学式1表示的化合物的步骤。该反应是酰胺化反应，优选在叔胺的存在下进行。
此外，在反应路线2中，根据各个取代基，可以增加用保护基进行保护的反应和除去保护基的反应。
上述制备方法的各个步骤可以在后文描述的实施例中得到更好的体现。
根据本发明的另一实施方式，提供了用于预防或治疗自身免疫性疾病或癌症疾病的药物组合物，其对BTK抑制作用有效，包含由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体作为活性成分。
在这种情况下，自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、儿童糖尿病、银屑病、口疮性口炎、慢性甲状腺炎、获得性再生障碍性贫血、原发性肝硬化、溃疡性结肠炎、***(Behcet’s disease)、克罗恩病(Crohn’s disease)、矽肺病、石棉沉滞症、干燥综合征、格林-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome)、皮肌炎、多发性肌炎、多发性硬化症、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性脑脊髓炎、重症肌无力、格拉夫斯甲状腺增生(Graves thyroid hyperplasia)、结节性多动脉炎、强直性脊柱炎、纤维织炎、颞动脉炎、威尔逊病(Wilson's disease)或范可尼综合征(Fanconi syndrome)。
癌症包括血癌、结外边缘区B细胞淋巴瘤、胶质母细胞瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、急性髓性白血病、巨球蛋白血症、B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多毛细胞白血病(hariy cell leukemia)、套细胞淋巴瘤、胶质母细胞瘤、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肾癌、胃癌、移行细胞癌、类癌瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌或多发性骨髓瘤。
如本文所用，术语“预防”是指通过施用本发明的组合物来延迟或抑制上述疾病的发生、传播或复发的任何行为，而“治疗”是指通过施用本发明的组合物来更好地改善或改变上述疾病的症状的任何行为。
根据标准制药实践，本发明的药物组合物可以配制成口服或肠胃外施用的类型。除了活性成分之外，这些制剂还可以包含添加剂，例如药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂。
合适的载体包括例如生理盐水、聚乙二醇、乙醇、植物油和肉豆蔻酸异丙酯等。稀释剂包括例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸等，但不限于此。此外，本发明的化合物可以溶解在油、丙二醇或通常用于制备注射溶液的其他溶剂中。此外，本发明的化合物可以配制成局部施用的软膏或乳膏。
本发明化合物的优选剂量可以根据患者的状态和体重、疾病的严重程度、药物的类型以及施用的途径和持续时间而变化，但可由本领域技术人员适当地选择。然而，为了得到期望的效果，本发明化合物可以以每天0.0001mg/kg(体重)至100mg/kg(体重)的剂量施用，优选0.001mg/kg(体重)至100mg/kg(体重)的剂量施用。通过口服或肠胃外途径可以一天一次或每天以分剂量进行施用。
根据施用方法，药物组合物可以含有0.001wt％至99wt％，优选含有0.01wt％至60wt％的本发明化合物。
根据本发明的药物组合物可以通过各种途径施用至哺乳动物，例如大鼠、小鼠、家畜、人。施用可以通过所有可能的方法进行，例如通过口服、直肠、静脉内、肌内、皮下、子宫内膜内、脑室内注射来进行。
[有益效果]
根据本发明的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体可有效地用于预防或治疗自身免疫性疾病或癌症。
具体实施方式
以下，将通过实施例更详细地描述本发明。然而，提供这些实施例仅仅是为了说明的目的，不应该解释为将本发明的范围限制于这些实施例。
实施例1：制备N-(4-(4-苄基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
步骤1-1：制备4-苄基-2,6-二氯吡啶
Figure BDA0002445858700000101
在氮气下向乙醇(70.0mL)和甲苯(20.0mL)中加入(2,6-二氯吡啶-4-基)硼酸(7.0g，1.0当量)。依次加入四(三苯基膦)钯(4.2g，0.1当量)、碳酸钠(15.3g，4.0当量)和苄基溴(5.8g，0.95当量)，随后使混合物在90℃至100℃下反应2小时。冷却至30℃以下，随后向其中加入水(560.0mL)和乙酸乙酯(420.0mL)以进行萃取。用无水硫酸钠对分出的乙酸乙酯层进行干燥，随后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:10)纯化，得到标题化合物(4.6g，产率：53.6％)。
步骤1-2：制备4-苄基-2-氯-6-(4-硝基苯基)吡啶
Figure BDA0002445858700000102
在氮气下将步骤1-1中得到的中间体(2.0g，1.0当量)溶解在1,4-二噁烷(20.0mL)中，然后依次加入四(三苯基膦)钯(485.3mg，0.1当量)、碳酸钠(1.8g，4.0当量)和4-硝基苯基硼酸(0.7g，1.0当量)，随后将混合物在回流下搅拌6小时以终止反应。冷却至30℃以下，然后向其中加入水(40.0mL)和乙酸乙酯(40.0mL)以进行萃取。用无水硫酸钠对分出的乙酸乙酯层进行干燥，随后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:5)进行纯化，得到标题化合物(272.8mg，产率：20.0％)。
步骤1-3：制备3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002445858700000103
将二氯甲烷(20.0mL)加入至5-甲基-1H-吡唑-3-胺(2.0g，1.0当量)中，随后冷却至0℃至5℃。加入二碳酸二叔丁酯(6.9mL，1.5当量)和4-二甲氨基吡啶(0.2g，0.1当量)，然后在室温下搅拌混合物30分钟。向其中加入饱和碳酸氢钠水性溶液(20.0mL)，随后用无水硫酸钠对分出的二氯甲烷层进行干燥，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:1)纯化，得到标题化合物(1.8g，产率：50.0％)。
步骤1-4：制备3-((4-苄基-6-(4-硝基苯基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002445858700000111
将步骤1-2得到的中间体(270.0mg，1.0当量)溶解在1,4-二噁烷(2.7mL)中。依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(152.3mg，0.2当量)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(145.8mg，0.3当量)、步骤1-3得到的中间体(248.5mg，1.5当量)和碳酸钠(489.7mg，3.0当量)。将混合物在回流下搅拌4小时以完成反应。冷却至30℃以下，随后向其中加入水(6.0mL)和乙酸乙酯(6.0mL)以进行萃取。用无水硫酸钠对分出的乙酸乙酯层进行干燥，并随后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝2:1)进行纯化，得到标题化合物(265.1mg，产率：65.0％)。
步骤1-5：制备3-((6-(4-氨基苯基)-4-苄基吡啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002445858700000112
将步骤1-4得到的中间体(260.0mg，1.0当量)溶解在甲醇(2.6mL)和二氯甲烷(2.6mL)中。在用氮气置换内部气氛后，加入10％钯/碳(52.0mg)。用氢气置换反应器内部气氛两次或三次后，利用氢气气球，在室温下使反应进行2小时。使混合物通过硅藻土以进行过滤，并用甲醇(2.6mL)和二氯甲烷(2.6mL)洗涤，然后在减压下对有机层进行浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝2:1)进行纯化，得到标题化合物(203.0mg，产率：83.3％)。
步骤1-6：制备3-((6-(4-丙烯酰氨基苯基)-4-苄基吡啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002445858700000121
将步骤1-5得到的中间体(70.0mg，1.0当量)溶解在二氯甲烷(700μL)中，然后在0℃至10℃下，于1小时内缓慢滴加二异丙基乙胺(29.5μL，1.1当量)，然后缓慢滴加丙烯酰氯(11.3μL，0.9当量)，随后在0℃至5℃下搅拌1小时。加入水(700μL)以与二氯甲烷分层，用无水硫酸钠对分出的有机层进行干燥，随后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝2:1)进行纯化，得到标题化合物(55.7mg，产率：71.0％)。
步骤1-7：制备N-(4-(4-苄基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000122
将步骤1-6得到的中间体(55.0mg，1当量)溶解在二氯甲烷(550.0μL)中，并随后冷却至0℃至10℃。缓慢滴加三氟乙酸(165.4μL，20当量)，并随后搅拌混合物3小时。用饱和碳酸氢钠水性溶液将pH调节至9至12，然后用无水硫酸钠干燥分出的二氯甲烷层，并随后在减压下进行浓缩。所得残余物通过柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝15:1)进行纯化，得到标题化合物(14.1mg，产率：32.0％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.91-7.89(d,2H),7.73-7.72(d,2H),7.31-7.24(m,4H),7.21-7.20(m,1H),7.06(s,1H),6.67(s,1H),6.44-6.39(m,2H),6.0(s,1H),5.78-5.76(d,1H),3.94(s,2H),2.24(s,3H)。
实施例2：制备N-(3-(4-苄基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
步骤2-1：制备4-苄基-2-氯-6-(3-硝基苯基)吡啶
Figure BDA0002445858700000123
将实施例1的步骤1-1得到的中间体(5.0g，1.0当量)溶解在1,4-二噁烷(200.0mL)中，然后依次加入四(三苯基膦)钯(2.4mg，0.1当量)、碳酸钠(8.5g，4.0当量)和3-硝基苯硼酸(3.3g，1.0当量)，并随后在回流下搅拌混合物6小时以终止反应。冷却至30℃以下后，向其中加入水(100.0mL)和乙酸乙酯(100.0mL)以进行萃取。用无水硫酸钠干燥分出的乙酸乙酯层进行，并随后在减压下进行浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:5)进行纯化，得到标题化合物(2.3mg，产率：36.1％)。
步骤2-2：制备3-((4-苄基-6-(3-硝基苯基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002445858700000131
将步骤2-1得到的中间体(500.0mg，1.0当量)溶解在1,4-二噁烷(5.0mL)中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(282.0mg，0.2当量)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(267.3mg，0.3当量)、实施例1的步骤1-3得到的中间体3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(364.5mg，1.2当量)和碳酸钠(489.7mg，3.0当量)，并随后在回流下搅拌混合物以完成反应。冷却至30℃以下，随后加入水(10.0mL)和乙酸乙酯(10.0mL)，将层分开。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，并在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:1)进行纯化，得到标题化合物(463.6mg，产率：62.0％)。
步骤2-3：制备3-((6-(3-氨基苯基)-4-苄基吡啶-2-基)氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002445858700000132
将步骤2-2得到的中间体(200.0mg，1当量)溶解在甲醇(2.0mL)和二氯甲烷(2.0mL)中，随后向其中加入10％钯/碳(40.0mg)，然后，利用氢气气球，于室温下搅拌混合物2小时以完成反应。使反应混合物通过硅藻土进行过滤，并用甲醇(2.0mL)和二氯甲烷(2.0mL)洗涤，然后进行浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:1)进行纯化，得到标题化合物(150.1mg，产率：80.0％)。
步骤2-4：制备3-((6-(3-丙烯酰氨基苯基)-4-苄基吡啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002445858700000141
将步骤2-3得到的中间体(150.0mg，1当量)溶解在二氯甲烷(1.5mL)中，并随后冷却至0℃至10℃。缓慢滴加二异丙胺(63.1μL，1.1当量)，随后缓慢滴加丙烯酰氯(24.1μL，0.9当量)。在0℃至10℃下搅拌反应混合物1小时以完成反应。使用饱和碳酸氢钠水性溶液将pH调节至9～12，然后用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，随后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:1)进行纯化，得到标题化合物(55.5mg，产率：71.0％)。
步骤2-5：制备N-(3-(4-苄基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000142
除了在实施例1的步骤1-7中，使用步骤2-4得到的中间体(55.0mg，1当量)代替步骤1-6得到的中间体之外，以与实施例1的步骤1-7相同的方式得到标题化合物(14.1mg，产率：32％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.27(s,1H),7.68-7.65(t,2H),7.42-7.39(t,1H),7.32-7.25(m,4H),7.22-7.20(t,1H),7.09(s,1H),6.70(s,1H),6.45-6.37(m,2H),6.1(s,1H),5.77-5.76(d,1H),3.96(s,2H),2.25(s,3H)。
实施例3：制备N-(4-(4-苄基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙炔酰胺
步骤3-1：制备3-((4-苄基-6-(4-丙酰氨基苯基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002445858700000143
除了在实施例1的步骤1-6中使用丙酰氯代替丙烯酰氯之外，以与实施例1的步骤1-6相同的方式得到标题化合物(18.9mg，产率：85％)。
步骤3-2：制备N-(4-(4-苄基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙炔酰胺
Figure BDA0002445858700000151
除了在实施例1的步骤1-7中使用步骤3-1得到的中间体代替步骤1-6得到的中间体之外，以与实施例1的步骤1-7相同的方式得到标题化合物(5.3mg，产率：35％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.91-7.89(d,2H),7.67-7.66(d,2H),7.31-7.20(m,5H),7.08(s,1H),6.68(s,1H),6.0(s,1H),3.95(s,2H),3.75(s,1H),2.25(s,3H)。
实施例4：制备N-(3-(4-苄基-6-(5-环戊基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
步骤4-1：制备3-环戊基-3-氧代丙腈
Figure BDA0002445858700000152
在室温、氮气下，将环戊烷甲酸甲酯(2.0g，1当量)溶解在四氢呋喃(20.0mL)中。向其中加入乙腈(3.3mL，4当量)和60％氢化钠(749.3mg，1.2当量)。在90℃下搅拌混合物4小时。将水(40.0mL)和乙酸乙酯(40.0mL)加入至冷却至30℃以下的反应液中，并随后使用1N盐酸水性溶液将pH调节至5～7，然后分开层。用无水硫酸钠干燥分开的乙酸乙酯层，并随后在减压下进行浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:5)进行纯化，得到标题化合物(1.1g，产率：52.2％)。
步骤4-2：制备5-环戊基-1H-吡唑-3-胺
Figure BDA0002445858700000153
将步骤4-1得到的中间体(1.1g，1当量)溶解在99％乙醇(5.5mL)中。向其中加入一水合肼(1.9mL，5当量)并随后在90℃下搅拌4小时。用无水硫酸钠对冷却至30℃以下的反应液进行干燥，并随后进行浓缩，无需分离便得到标题化合物(1.1g，产率：94.0％)。
步骤4-3：制备3-氨基-5-环戊基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002445858700000154
除了在实施例1的步骤1-3中使用步骤4-2得到的中间体代替5-甲基-1H-吡唑-3-胺之外，以与实施例1的步骤1-3相同的方式得到标题化合物(420.1mg，23.0％)。
步骤4-4：制备3-((4-苄基-6-(3-硝基苯基)吡啶-2-基)氨基)-5-环戊基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002445858700000161
将实施例2的步骤2-1得到的中间体(500.0mg，1当量)溶解在1,4-二噁烷(5.0mL)中。依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(282.0mg，0.2当量)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(267.3mg，0.3当量)、步骤4-3中得到的中间体(464.4mg，1.2当量)和碳酸钠(489.7mg，3.0当量)。将混合物在回流下搅拌4小时以完成反应。冷却至30℃以下，随后向其中加入水(10.0mL)和乙酸乙酯(10.0mL)以进行萃取。用无水硫酸钠干燥分出的乙酸乙酯层，并随后在减压下进行浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:1)进行纯化，得到标题化合物(376.2mg，产率：45.3％)。
步骤4-5：制备3-((6-3-氨基苯基)-4-苄基吡啶-2-基)氨基)-5-环戊基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002445858700000162
除了在实施例1的步骤1-5中使用步骤4-4得到的中间体代替步骤1-4得到的中间体之外，以与实施例1的步骤1-5相同的方式得到标题化合物(160.0mg，80.0％)。
步骤4-6：制备3-((6-3-丙烯酰氨基苯基)-4-苄基吡啶-2-基)氨基)-5-环戊基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002445858700000163
除了在实施例1的步骤1-6中使用步骤4-5得到的中间体代替步骤1-5得到的中间体之外，以与实施例1的步骤1-6相同的方式得到标题化合物(120.2mg，68.0％)。
步骤4-7：制备N-(3-(4-苄基-6-(5-环戊基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000171
除了在实施例1的步骤1-7中使用步骤4-6得到的中间体代替步骤1-6得到的中间体之外，以与实施例1的步骤1-7相同的方式得到标题化合物(37.5mg，32.0％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.0(s,1H),7.82-7.80(m,1H),7.57-7.56(m,1H),7.36-7.18(m,6H),7.01(s,1H),6.68(s,1H),6.46-6.42(d,1H),6.35-6.30(m,1H),5.82(s,1H),5.76-5.74(d,1H),3.91(s,2H),3.04-3.00(m,1H),1.76-1.65(m,8H)。
实施例5：制备N-(3-(4-苄基-6-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000172
除了在实施例4的步骤4-1中使用苯甲酸甲酯代替3-环戊基-3-氧代丙腈之外，以与实施例4相同的方式得到标题化合物(36.5mg，28.5％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):10.3(s,1H),9.4(s,1H),8.48(s,1H),7.76-7.75(d,2H),7.67-7.66(d,1H),7.62-7.60(d,1H),7.43-7.33(m,4H),7.31-7.27(m,5H),7.22-7.21(m,2H),7.10(s,1H),6.48-6.45(m,1H),6.30-6.26(d,1H),5.79-5.77(d,1H),3.93(s,2H)。
实施例6：制备N-(3-(4-苄基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙炔酰胺
Figure BDA0002445858700000173
除了在实施例2的步骤2-4中使用丙酰氯代替丙烯酰氯之外，以与实施例2相同的方式得到标题化合物(5.6mg，产率：75％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.16(s,1H),7.68-7.37(d,1H),7.56-7.54(d,1H),7.41-7.37(t,1H),7.33-7.22(m,5H),7.12(s,1H),7.07(s,1H),6.99(s,1H),6.51(s,1H),3.97(s,2H),2.93(s,1H),2.54(s,3H)。
实施例7：制备N-(3-(4-苄基-6-((5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000181
除了在实施例4的步骤4-1中使用4-苯氧基苯甲酸甲酯代替环戊烷甲酸甲酯之外，以与实施例4相同的方式得到标题化合物(6.8mg，32.8％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):10.26(s,1H),9.40(s,1H),8.51(s,1H),7.78-7.76(d,1H),7.65(d,1H),7.55(s,1H),7.42-7.15(m,17H).6.45-6.42(m,1H),6.23-6.20(d,1H),5.67-5.65(d,1H),3.93(s,2H)。
实施例8：制备N-(3-(4-苄基-6-(5-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000182
除了在实施例4的步骤4-1中使用2-(对甲苯磺酰基)乙酸甲酯代替环戊烷甲酸甲酯之外，以与实施例4相同的方式得到标题化合物(7.5mg，35.8％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.16(s,1H),8.00(s,1H),7.77-7.76(d,1H),7.54-7.53(d,1H),7.32-7.06(m,10H),6.98(s,1H),6.50(s,1H),6.43(d,1H),6.31-6.27(m,1H),5.7-5.68(d,1H),4.14-4.10(s,2H),3.89-3.84(s,2H),2.29(s,3H)。
实施例9：制备N-(3-(4-苄基-6-((5-(1-对甲苯基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000191
除了在实施例4的步骤4-1中使用2-(对甲苯基)丙酸甲酯代替环戊烷甲酸甲酯之外，以与实施例4相同的方式得到标题化合物(3.5mg，35.8％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):7.97(s,1H),7.86-7.84(d,1H),7.58-7.56(d,1H),7.37-7.09(m,10H),7.03(s,1H),6.58(s,1H),6.45-6.42(d,1H),6.33-6.31(m,1H),5.75-5.73(d,1H),5.70(s,1H),4.12-4.07(q,1H),3.90(s,2H),2.30(s,3H),1.62-1.60(d,3H)。
实施例10：制备N-(3-(4-苄基-6-((5-苯乙基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000192
除了在实施例4的步骤4-1中使用3-苯基丙酸甲酯代替环戊烷甲酸甲酯之外，以与实施例4相同的方式得到标题化合物(5.2mg，产率：31.8％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.20(s,1H),8.06(s,1H),7.73-7.72(d,1H),7.54-7.52(d,1H),7.44(d,1H),7.31-7.13(m,10H),6.97(s,1H),6.54(s,1H),6.42-6.38(d,1H),6.31-6.25(m,1H),5.75(s,1H),5.69-5.67(d,1H),3.84(s,1H),2.93-2.89(m,4H)。
实施例11：制备N-(3-(6-(1H-吡唑-3-基)氨基)-4-苄基吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000193
除了在实施例2的步骤2-2中使用3-氨基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯代替3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯之外，以与实施例2相同的方式得到标题化合物(3.8mg，产率45.0％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.13(s,1H),8.07(d,1H),7.80(d,1H),7.69(t,1H),7.68(d,1H),7.31-7.16(m,7H),6.40-6.34(m,2H),6.1(m.1H),5.71-5.69(d,1H)。
实施例12：制备N-(3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
步骤12-1：制备2-氯-6-(3-硝基苯基)吡啶
Figure BDA0002445858700000201
除了在实施例2的步骤2-1中使用2,6-二氯吡啶之外，以与实施例2的步骤2-1相同的方式得到标题化合物(1.6g，产率：45.7％)。
步骤12-2：制备N-(3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000202
除了在实施例2的步骤2-2中使用步骤12-1得到的中间体代替步骤2-1得到的中间体之外，以与实施例2的步骤2-2至步骤2-5相同的方式得到标题化合物(3.8mg，产率：35.7％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):8.34(s,1H),7.72-7.70(d,1H),7.65-7.59(m,2H),7.43-7.40(t,1H),7.22-7.20(d,1H),6.89-6.88(d,1H),6.50-6.37(m,2H),5.79(s,1H),5.77(d,1H),2.27(s,3H)。
实施例13：制备N-(3-(6-((5-环戊基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000203
除了在实施例2的步骤2-2中使用步骤12-1得到的中间体和步骤4-3得到的中间体来分别代替步骤2-1得到的中间体和步骤1-3得到的中间体之外，以与实施例2的步骤2-2至步骤2-5相同的方式得到标题化合物(5.7mg，产率：42.5％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):8.44(s,1H),7.70-7.68(d,1H),7.60-7.57(m,2H),7.41-7.38(t,1H),7.15-7.14(d,1H),7.09(d,1H),6.48-6.42(m,2H),6.28-6.25(d,1H),5.77-5.74(d,1H),3.03-3.00(m,1H),2.0-1.96(m,2H),1.69-1.67(m,2H),1.62-1.58(m,4H)。
实施例14：制备N-(3-(6-(5-苯基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000204
除了在实施例2的步骤2-2中使用步骤12-1得到的中间体和3-氨基-5-苯基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(使用苯甲酸甲酯代替步骤4-1的3-环戊基-3-氧代丙腈制备)分别代替步骤2-1得到的中间体和步骤1-3得到的中间体之外，以与实施例2的步骤2-2至步骤2-5相同的方式得到标题化合物(4.9mg，产率：39.7％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):12.6(s,1H),10.29(s,1H),9.41(s,1H),8.58(s,1H),7.77-7.09(m,12H),6.51-6.46(m,1H),6.31-6.30(d,1H),6.27(d,1H)。
实施例15：制备N-(3-(6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000211
除了在实施例2的步骤2-2中使用步骤12-1得到的中间体和3-氨基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯来分别代替步骤2-1得到的中间体和步骤1-3得到的中间体之外，以与实施例2的步骤2-2至步骤2-5相同的方式得到标题化合物(5.7mg，产率：42.5％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.27(s,1H),7.75-7.74(d,1H),7.71-7.70(d,1H),7.65-7.62(t,1H),7.51(d,1H),7.44-7.41(t,1H),7.2(d,1H),6.9(d,1H),6.50-6.37(m,3H),5.8-5.77(d,1H)。
实施例16：制备N-(3-(4-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
步骤16-1：制备2-氯-4-甲基-6-(3-硝基苯基)吡啶
Figure BDA0002445858700000212
除了在实施例2的步骤2-1中使用2,6-二氯-4-甲基-吡啶代替步骤1-1得到的中间体之外，以与实施例2的步骤2-1相同的方式得到标题化合物(280.0mg，产率：42.8％)。
步骤16-2：制备N-(3-(4-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000213
除了在实施例2的步骤2-2中使用步骤16-1得到的中间体代替步骤2-1得到的中间体之外，以与实施例2的步骤2-2至步骤2-5相同的方式得到标题化合物(6.7mg，产率48.7％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.3(s,1H),7.70-7.69(d,1H),7.65-7.63(d,1H),7.42-7.39(t,1H),7.07(s,1H),6.73(s,1H),6.50-6.37(m,2H),6.1(s,1H),5.79-5.77(d,1H),2.32(s,3H),2.26(s,3H)。
实施例17：制备N-(3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
步骤17-1：制备2-氯-6-(3-硝基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶
Figure BDA0002445858700000221
除了在实施例2的步骤2-1中使用2,6-二氯-4-(三氟甲基)吡啶代替步骤1-1得到的中间体之外，以与实施例2的步骤2-1相同的方式得到标题化合物(358.0mg，产率：41.8％)。
步骤17-2：制备N-(3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000222
除了在实施例2的步骤2-2中使用步骤17-1得到的中间体代替步骤2-1得到的中间体之外，以与实施例2的步骤2-2至步骤2-5相同的方式得到标题化合物(4.9mg，产率：42.8％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):11.9(s,1H),10.29(s,1H),9.47(s,1H),8.55(s,1H),7.79-7.78(d,1H),7.66-7.64(d,1H),7.50(s,1H),7.46-7.43(t,1H),7.37(s,1H),6.49-6.43(m,1H),6.35(s,1H),6.30-6.27(d,1H),5.78-5.76(d,1H),2.35(s,3H)。
实施例18：制备N-(3-(4-甲基-6-(吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000223
除了在实施例2的步骤2-2中使用步骤16-1得到的中间体和吡啶-2-胺来分别代替步骤2-1得到的中间体和步骤1-3得到的中间体之外，以与实施例2的步骤2-2至步骤2-5相同的方式得到标题化合物(7.8mg，产率：39.2％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.26-8.25(m,1H),8.04(s,1H),7.71-7.59(m,4H),7.37-7.34(t,1H),7.17(s,1H),7.09(s,1H),6.83-6.81(t,1H),6.45-6.42(d,1H),6.32-6.30(m,1H),5.72-5.70(d,1H),2.30(s,3H)。
实施例19：制备N-(3-(4-((3,3-二甲基丁-2-基)氨基)甲基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
步骤19-1：制备2,6-二氯-N-(3,3-二甲基丁-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0002445858700000224
将2,6-二氯异烟酸(1.0g，1当量)溶解在二甲基甲酰胺(10.0mL)中，并随后向其中加入1,1'-羰基二咪唑(1.0g，1.2当量)。在氮气下，于室温(25℃至30℃)下搅拌混合物1小时，并随后加入3,3-二甲基丁-2-胺(632.6mg，1.2当量)，在相同温度下搅拌2小时以完成反应。加入乙酸乙酯(20.0mL)和水(20.0mL)以进行萃取，并将使用乙酸乙酯(20.0mL)对水性层重复萃取3次。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，并随后在减压下进行浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:5)进行纯化，得到标题化合物(1.3g，产率：94.0％)。
步骤19-2：制备N-((2,6-二氯吡啶-4-基)甲基)-3,3-二甲基丁-2-胺
Figure BDA0002445858700000231
将步骤19-1得到的中间体(1.0g，1当量)溶解在二氯甲烷(10.0mL)中，并随后在氮气下冷却至0℃至10℃。缓慢滴加1M硼烷-四氢呋喃(10.9mL，3.0当量)。在室温下搅拌混合物12小时以完成反应。将反应溶液冷却至0℃至10℃，随后缓慢滴加6N盐酸水性溶液(12.1mL，20.0当量)，然后在相同温度下搅拌1小时。使用10N氢氧化钠水性溶液将pH调节至9～12，随后用二氯甲烷萃取混合物两次。分出二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，并随后在减压下进行浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:1)纯化，得到标题化合物(0.76g，产率：80.0％)。
步骤19-3：制备N-((2-氯-6-(3-硝基苯基)吡啶-4-基)甲基)-3,3-二甲基丁烷-2-胺
Figure BDA0002445858700000232
将步骤19-2中得到的中间体(700.0mg，1当量)溶解在1,4-二噁烷(7.0mL)中。并且，依次加入四(三苯基膦)钯(300.0mg，0.1当量)、3-硝基苯硼酸(447.4mg，1当量)、碳酸钠(1.1g，4当量)。将混合物回流12小时以完成反应。将反应溶液冷却至30℃以下，并且随后用水(15.0mL)和乙酸乙酯(15.0mL)进行萃取。分出乙酸乙酯层，并用无水硫酸钠进行干燥，随后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:3)进行纯化，得到标题化合物(504.4mg，产率：54.1％)。
步骤19-4：制备3-((4-(((3,3-二甲基丁-2-基)氨基)甲基)-6-(3-硝基苯基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002445858700000241
将步骤19-3得到的中间体(0.5g，1当量)溶解在1,4-二噁烷(5.0mL)中，随后依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(263.3mg，0.2当量)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(249.4mg，0.3当量)、3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(这是实施例1的步骤1-3中得到的中间体)(283.4mg，1.0当量)和碳酸钠(456.9mg，3.0当量)，并且在回流下搅拌混合物4小时以完成反应。冷却至30℃以下，随后加入水(10.0mL)和乙酸乙酯(10.0mL)，随后分开各层。用无水硫酸钠对乙酸乙酯层进行干燥，并随后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:1)纯化，得到标题化合物(438.2mg，产率：60.0％)。
步骤19-5：制备3-((6-(3-氨基苯基)-4-(((3,3-二甲基丁-2-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002445858700000242
将步骤19-4得到的中间体(400.0mg，1当量)溶解在甲醇(4.0mL)和二氯甲烷(4.0mL)中，随后加入10％钯/碳(20.0mg)，并利用氢气气球，在室温下搅拌混合物2小时以完成反应。使反应混合物通过硅藻土来进行过滤，并用甲醇(4.0mL)和二氯甲烷(4.0mL)洗涤，并进行浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:1)纯化，得到标题化合物(263.7mg，产率：70.0％)。
步骤19-6：制备3-((6-(3-丙烯酰氨基苯基)-4-(((3,3-二甲基丁-2-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)氨基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002445858700000251
将步骤19-5中得到的中间体(200mg，1当量)溶解在二氯甲烷(2.0mL)中，并随后冷却至0℃至10℃。向其中缓慢滴加二异丙胺(80.1μL，1.1当量)，并随后缓慢滴加丙烯酰氯(34.0μL，1.0当量)。在0℃至5℃下搅拌混合物1小时。加入水(2.0mL)，随后分开各层，并且用无水硫酸钠对二氯甲烷层进行干燥，随后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:1)纯化，得到标题化合物(151.4mg，产率：68.0％)。
步骤19-7：制备N-(3-(4-((3,3-二甲基丁-2-基氨基)甲基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000252
除了在实施例1的步骤1-7中使用步骤19-6得到的中间体代替步骤1-6得到的中间体之外，以与实施例1的步骤1-7相同的方式得到标题化合物(92.9mg，产率：54.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):8.13(s,1H),8.07(d,1H),7.69-7.68(m,2H),7.19(s,1H),6.48(m,1H),6.25(s,1H),6.09(d,1H),5.74(d,1H),4.60(s,2H).2.43(m,1H),2.30(s,3H),1.06(d,3H),0.89(s,9H)。
实施例20：制备2-(3-丙烯酰氨基苯基)-N-(3,3-二甲基丁-2-基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)异烟酰胺
步骤20-1：制备2-氯-N-(3,3-二甲基丁-2-基)-6-(3-硝基苯基)烟酰胺
Figure BDA0002445858700000253
除了在实施例19的步骤19-3中使用步骤19-1得到的中间体代替步骤19-2得到的中间体之外，以与实施例19的步骤19-3相同的方式得到标题化合物(450.0mg，产率：35.8％)。
步骤20-2：制备2-(3-丙烯酰氨基苯基)-N-(3,3-二甲基丁-2-基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)异烟酰胺
Figure BDA0002445858700000261
除了在实施例19的步骤19-4中使用步骤20-1得到的中间体代替步骤19-3得到的中间体之外，以与实施例19的步骤19-4至步骤19-7相同的方式得到标题化合物(8.0mg，产率45.5％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):8.10(s,1H),8.07(d,1H),7.69-7.68(m,2H),6.92(s,1H),6.68(s,1H),6.48(m,1H),6.29(s,1H),6.09(d,1H),5.74(d,1H),6.40(m,1H),2.30(s,3H),1.26(d,3H),0.89(s,9H)。
实施例21：制备2-(3-丙烯酰氨基苯基)-N,N-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)异烟酰胺
Figure BDA0002445858700000262
除了使用二甲胺代替3,3-二甲基丁-2-胺之外，以与实施例19的步骤19-1相同的步骤制备中间体。除了在实施例19的步骤19-3中使用上述中间体代替步骤19-2得到的中间体之外，以与实施例19的步骤19-3至步骤19-7相同的方式得到标题化合物(5.9mg，产率：57.4％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):7.9(s,1H),7.8(d,1H),7.6(d,1H),7.4(t,1H),7.1(s,1H),6.4(d,1H),6.5(d,1H),6.3(m,1H),5.8(s,1H),5.76(d,1H),3.1(s,3H),3.0(s,3H),2.3(s,3H)。
实施例22：制备N-(3-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
步骤22-1：制备(2,6-二氯吡啶-4-基)(吗啉代)甲酮
Figure BDA0002445858700000263
将2,6-二氯异烟酸(1.0g，1当量)溶解在二甲基甲酰胺(10.0mL)中，随后向其中加入1,1-羰基二咪唑(1.0g，1.2当量)。在氮气下，于室温(25℃至30℃)下搅拌1小时之后，加入吗啉(541.0μL，1.2当量)，并在相同温度下搅拌混合物2小时以完成反应。加入乙酸乙酯(20.0mL)和水(20.0mL)以进行萃取，并使用乙酸乙酯(20.0mL)重复萃取水性层3次。用无水硫酸钠对乙酸乙酯层进行干燥，并随后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:5)纯化，得到标题化合物(1.3g，产率：93.0％)。
步骤22-2：制备4-((2,6-二氯吡啶-4-基)甲基)吗啉
Figure BDA0002445858700000271
将步骤22-1得到的中间体(1.0g，1当量)溶解在二氯甲烷(10.0mL)中，随后在氮气下冷却至0℃至10℃。向其中缓慢滴加1M硼烷-四氢呋喃(11.5mL，3.0当量)。在室温下搅拌混合物12小时以完成反应。冷却反应溶液冷却至0℃至10℃，然后缓慢滴加6N盐酸水性溶液(25.6mL，20.0当量)，并随后在相同温度下搅拌1小时。使用10N氢氧化钠水性溶液将pH调节至9～12，然后用二氯甲烷萃取混合物两次。分出二氯甲烷层，用无水硫酸钠进行干燥，并随后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:1)纯化，得到标题化合物(0.81g，产率：90.0％)。
步骤22-3：制备4-((2-氯-6-(3-硝基苯基)吡啶-4-基)甲基)吗啉
Figure BDA0002445858700000272
将步骤22-2得到的中间体(0.7g，1当量)溶解在1,4-二噁烷(7.0mL)中。依次加入四(三苯基膦)钯(327.3mg，0.1当量)、3-硝基苯硼酸(472.4mg，1当量)、碳酸钠(1.2g，4当量)。使混合物回流12小时以完成反应。冷却反应溶液至30℃以下，并随后用水(15.0mL)和乙酸乙酯(15.0mL)进行萃取。分出乙酸乙酯，用无水硫酸钠进行干燥，并随后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:1)纯化，得到标题化合物(486.45mg，产率：51.5％)。
步骤22-4：制备5-甲基-3-((4-(吗啉代甲基)-6-(3-硝基苯基)吡啶-2-基)氨基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002445858700000273
将步骤22-3中得到的中间体(400.0mg，1当量)溶解在1,4-二噁烷(4.0mL)中，随后依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(219.5mg，0.2当量)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(277.7mg，0.4当量)、3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(这是实施例1的步骤1-3中得到的中间体)(236.3mg，1.0当量)和碳酸钠(381.6mg，3.0当量)，并在回流下搅拌混合物4小时以完成反应。冷却至30℃以下，然后加入水(4.0mL)和乙酸乙酯(4.0mL)，并将各层分开。用无水硫酸钠对乙酸乙酯层进行干燥，并随后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝5:1)纯化，得到标题化合物(326.4mg，产率：55.0％)。
步骤22-5：制备3-((6-(3-氨基苯基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002445858700000281
将步骤22-4得到的中间体(100.0mg，1当量)溶解在甲醇(1.0mL)和二氯甲烷(1.0mL)中，然后向其中加入10％钯/碳(20.0mg)，并在用氢气气球的情况下，于室温下搅拌混合物2小时以完成反应。使混合物通过硅藻土来过滤，并用甲醇(1.0mL)和二氯甲烷(1.0mL)洗涤，随后进行浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:1)纯化，得到标题化合物(65.0mg，产率：70.0％)。
步骤22-6：制备N-(3-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000282
除了在实施例2的步骤2-4中使用步骤22-5得到的中间体代替步骤2-3得到的中间体之外，以与实施例2的步骤2-4和步骤2-5相同的方式得到标题化合物(6.9mg，产率：68.1％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.1(s,1H),7.79-7.78(d,1H),7.63-7.62(d,1H),7.39-7.36(t,1H),7.18(s,1H),6.89(s,1H),6.46-6.43(d,1H),6.36-6.32(m,1H),5.85(s,1H),5.77-5.74(d,1H),3.72-3.71(t,4H),3.44(s,2H),2.45(t,4H),2.28(s,3H)。
实施例23：制备N-(3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-苯基吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000291
除了在实施例2的步骤2-1中使用2,6-二氯-4-苯基吡啶代替步骤1-1得到的中间体之外，以与实施例2相同的方式得到标题化合物(3.2mg，产率：51.2％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.41(s,1H),7.81(d,1H),7.73(s,1H),7.71(t,1H),7.65(d,1H),7.49-7.42(m,5H),7.17(s,1H),6.50-6.38(m,2H),6.41(s,1H),5.79-5.77(d,1H),2.29(s,3H)。
实施例24：制备N-(3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000292
除了在实施例2的步骤2-2中使用步骤16-1得到的中间体和3-氨基-5-乙基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯来分别代替步骤2-1得到的中间体和3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯之外，以与实施例2的步骤2-2至步骤2-5相同的方式得到标题化合物(3.3mg，产率：65.7％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.38(s,1H),7.80-7.79(d,1H),7.57-5.71(d,1H),7.45-7.42(t,1H),7.18(s,1H),6.95(s,1H),6.60(s,1H),6.48-6.45(d,1H),6.31-6.29(m,1H),5.80-5.78(d,1H),2.71-2.69(q,2H),2.36(s,3H),1.3-1.38(t,1H)。
实施例25：制备N-(3-(6-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000293
除了在实施例2的步骤2-2中使用步骤16-1得到的中间体和3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯来分别代替步骤2-1得到的中间体和3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯之外，以与实施例2的步骤2-2至步骤2-5相同的方式得到标题化合物(5.2mg，产率：52.8％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.27(s,1H),7.70(d,1H),7.69(d,1H),7.08(t,1H),6.71(s,1H),6.49-6.38(m,2H),5.80-5.78(d,1H),2.33(s,3H),1.89-1.88(m,11H),0.92(m,2H),0.73(m,2H)。
实施例26：制备N-(3-(4-甲基-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
步骤26-1：制备5-甲基-N-(4-甲基-6-(3-硝基苯基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺
Figure BDA0002445858700000301
将步骤16-1得到的中间体(500.0mg，1当量)溶解在1,4-二噁烷(5.0mL)中，随后向其中加入乙酸钯(45.1mg，0.1当量)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(231.4mg，0.2当量)。向其中加入5-甲基噻唑-2-胺(228.3mg，1当量)和碳酸铯(1.9g，3当量)，然后在微波反应器中，使混合物于150℃下反应30分钟。加入乙酸乙酯(10.0mL)和水(10.0mL)，并随后对所得固体进行过滤得到标题化合物(424.9mg，产率：65.4％)。
步骤26-2：制备N-(6-(3-氨基苯基)-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲基噻唑-2-胺
Figure BDA0002445858700000302
将步骤26-1得到的中间体(427.0mg，1当量)溶解在6N盐酸水性溶液(1.1mL，5当量)中。加入水(4.0mL)、甲醇(4.0mL)和二氯甲烷(4.0mL)，随后加入10％钯/碳(400.0mg)，并用氢气气球的情况下，在30℃至50℃下搅拌混合物12小时以完成反应。使反应混合物通过硅藻土来进行过滤，并用甲醇(4.0mL)和二氯甲烷(4.0mL)洗涤，并随后进行浓缩。使用12N-氢氧化钠水性溶液将pH调节至9～12，然后过滤固体得到标题化合物(293.2mg，产率：75.2％)。
步骤26-3：制备N-(3-(4-甲基-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000303
将步骤26-2得到的中间体(290.0mg，1当量)加入至四氢呋喃(3.0mL)和水(0.6mL)中。向其中加入碳酸氢钠(246.5mg，3.0当量)并随后冷却至0℃至10℃。缓慢滴加丙烯酰氯(79.5μL，1.0当量)。在0℃至10℃下搅拌混合物1小时以完成反应。加入水(6.0mL)和二氯甲烷(6.0mL)，并分开各层。用无水硫酸钠对二氯甲烷层进行干燥，并随后在减压下浓缩。加入乙酸乙酯(1.5mL)并对固体进行过滤得到标题化合物(180.0mg，产率：52.5％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.45(s,1H),7.95-7.93(d,1H),7.48-7.45(m,2H),7.17(s,1H),7.06(s,1H),6.58(s,1H),6.50-6.46(d,1H),6.30(m,1H),5.80-5.78(d,1H)。
实施例27：制备N-(3-(6-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000311
除了在实施例22的步骤22-4中使用3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯代替3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯之外，以与实施例22相同的方式得到标题化合物(3.8mg，产率：50.5％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.30(s,1H),7.73-7.71(d,1H),7.67-7.66(d,1H),7.44-7.41(t,1H),7.25(s,1H),6.90(s,1H),6.47-6.38(m,2H),5.80-5.78(d,1H),3.72(t,4H),3.53(s,2H),2.53(t,4H),2.17(q,1H),0.94-0.88(m,4H)。
实施例28：制备N-(3-(6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
步骤28-1：制备(2-氯-6-(3-硝基苯基)吡啶-4-基)(吗啉代)甲酮
Figure BDA0002445858700000312
使用步骤22-1得到的中间体代替步骤22-2得到的中间体，以与实施例22的步骤22-3相同的方式得到标题化合物(105.0mg，产率：35.0％)。
步骤28-2：制备N-(3-(6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000313
除了在实施例22的步骤22-4中使用步骤28-1得到的中间体代替步骤22-3得到的中间体之外，以与实施例22的步骤22-4至步骤22-6相同的方式得到标题化合物(15.2mg，产率：40.0％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.39(s,1H),7.77-7.75(d,1H),7.64-7.62(d,1H),7.44-7.41(t,1H),7.19(s,1H),6.96(s,1H),6.46-6.41(m,2H),6.10(s,1H),5.79-5.77(d,1H),3.89-3.87(t,4H),3.76(m,2H),3.64(m,2H),1.91-1.90(m,1H),0.96-0.92(m,2H),0.76-0.73(m,2H)。
实施例29：制备N-(3-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
步骤29-1：制备(2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(3-硝基苯基)吡啶-4-基)吗啉代)甲酮
Figure BDA0002445858700000321
将步骤28-1中得到的中间体(200.0mg，1当量)溶解在1,4-二噁烷(2.0mL)中，随后向其中加入乙酸钯(12.9mg，0.1当量)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(66.5mg，0.2当量)。向其中加入5-甲基噻唑-2-胺(37.7mg，1当量)和碳酸铯(562.0g，3当量)，然后在微波反应器中，使混合物于150℃下反应30分钟。加入乙酸乙酯(4.0mL)和水(4.0mL)，随后对所得固体进行过滤得到标题化合物(134.6mg，产率：55.0％)。
步骤29-2：制备N-(3-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000322
除了在实施例26的步骤26-2中使用步骤29-2得到的中间体代替步骤26-1得到的中间体之外，以与实施例26的步骤26-2和步骤26-3相同的方式得到标题化合物(59.8mg，产率：60％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.74(s,1H),7.97-7.96(d,1H),7.56-7.55(d,1H),7.50-7.47(t,1H),7.40(s,1H),7.02(s,1H),6.92(s,1H),6.51-6.39(m,2H)5.81-5.78(d,1H),3.79(m,4H),3.60(m,2H),3.50(m,2H),2.43(s,3H)。
实施例30：制备N-(3-(6-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
步骤30-1：制备5-甲基-N-(4-(吗啉代甲基)-6-(3-硝基苯基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺
Figure BDA0002445858700000331
将步骤22-3得到的中间体(200.0mg，1当量)溶解在1,4-二噁烷(2.0mL)中，随后向其中加入乙酸钯(13.5mg，0.1当量)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(69.4mg，0.2当量)。向其中加入5-甲基噻唑-2-胺(68.5mg，1当量)和碳酸铯(586.5g，3当量)，并在微波反应器中，使混合物于150℃下反应30分钟。加入乙酸乙酯(4.0mL)和水(4.0mL)，并随后对所得固体进行过滤得到标题化合物(123.4mg，产率：50.0％)。
步骤30-2：制备N-(3-(6-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000332
除了在实施例26的步骤26-2中使用步骤30-1得到的中间体代替步骤26-1得到的中间体之外，以与实施例26的步骤26-2和步骤26-3相同的方式得到标题化合物(55.5mg，产率：60.2％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.34(s,1H),7.74-7.73(d,1H),7.65(d,1H),7.4(t,1H),7.25(s,1H),6.90(s,1H),6.48-6.41(m,2H),6.35(s,1H),5.80-5.77(d,1H),3.54(s,2H),2.52(m,4H),2.28(s,3H),1.64-1.62(m,4H),1.49(m,2H)。
实施例31：制备N-(3-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000333
除了在实施例28中使用3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯代替3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯之外，以与实施例28相同的方式得到标题化合物(15.5mg，产率：45.0％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.44(s,1H),7.78-7.76(d,1H),7.63-7.61(d,1H),7.44-7.41(t,1H),7.19(s,1H),6.97(s,1H),6.5-6.37(m,2H),6.26(d,1H),3.80(m,4H),3.65(m,2H),3.55(m,2H),2.29(s,3H)。
实施例32：制备N-(3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000341
除了在实施例22的步骤22-1中使用哌啶代替吗啉之外，以与实施例22相同的方式得到标题化合物(15.0mg，产率：50.0％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.44(s,1H),7.78-7.76(d,1H),7.63-7.61(d,1H),7.44-7.41(t,1H),7.19(s,1H),6.97(s,1H),6.50-6.37(m,2H),6.37(s,1H),5.79-5.77(d,1H),3.80(m,4H),3.65(m,2H),3.45(m,2H),3.27(s,3H)。
实施例33：制备2-((6-(3-丙烯酰氨基苯基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-羧酰胺
Figure BDA0002445858700000342
除了在实施例30的步骤30-1中使用2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-羧酰胺代替5-甲基噻唑-2-胺之外，以与实施例30相同的方式得到标题化合物(12.0mg，产率：45.0％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.84(s,1H),8.19(s,1H),7.88-7.87(d,1H),7.57(s,1H),7.55(d,1H),7.48-7.45(t,1H),7.35-7.34(d,1H),7.26-7.21(m,2H),7.07(s,1H),6.32(m,1H),6.03-6.00(d,1H),5.48-5.45(d,1H),3.75-3.73(m,4H),3.26(s,2H),2.54(m,4H),2.32(s,3H)。
实施例34：制备N-(3-(4-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
步骤34-1：制备4-((2,6-二氯吡啶-4-基)甲基)-2,6-二甲基吗啉
Figure BDA0002445858700000343
除了在实施例22的步骤22-1中使用二甲基吗啉代替吗啉之外，以与实施例22的步骤22-1和步骤22-2相同的方式得到标题化合物(429.7mg，产率：90.0％)。
步骤34-2：制备4-((2-氯-6-(3-硝基苯基)吡啶-4-基)甲基)-2,6-二甲基吗啉
Figure BDA0002445858700000351
除了在实施例22的步骤22-3中使用步骤34-1得到的中间体代替步骤22-2得到的中间体之外，以与实施例22的步骤22-3相同的方式得到标题化合物(131.5mg，产率：25.0％)。
步骤34-3：制备N-(3-(4-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000352
除了在实施例30的步骤30-1中使用4-((2-氯-6-(3-硝基苯基)吡啶-4-基)甲基)-2,6-二甲基吗啉代替步骤22-3得到的中间体之外，以与实施例30相同的方式得到标题化合物(10.0mg，产率：40.0％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.49(s,1H),7.97-7.96(d,1H),7.58(d,1H),7.50-7.47(t,1H),7.32(s,1H),7.09(s,1H),6.82(s,1H),6.50-6.47(d,1H),6.33-6.27(m,1H),5.82-5.20(d,1H),3.75-3.74(s,2H),2.73-2.71(d,2H),2.44(s,3H),1.83-1.79(t,2H),1.16(s,3H),1.14(s,3H)。
实施例35：制备N-(3-(4-(二甲氨基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
步骤35-1：制备2-氯-N,N-二甲基-6-(3-硝基苯基)吡啶-4-胺
Figure BDA0002445858700000353
除了在实施例22的步骤22-3中使用2,6-二氯-N,N-二甲基吡啶-4-胺代替步骤22-2得到的中间体之外，以与实施例22的步骤22-3相同的方式得到标题化合物(131.5mg，产率：28.0％)。
步骤35-2：制备N-(3-(4-(二甲氨基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000361
除了在实施例30的步骤30-1中使用步骤35-1得到的中间体代替步骤22-3得到的中间体之外，以与实施例30相同的方式得到标题化合物(8.5mg，产率：50.0％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.26(s,1H),7.85(d,2H),7.45(m,2H),7.05(s,1H),6.70(s,1H),6.48-6.44(d,1H),6.33(s,1H),6.31-6.29(m,1H),5.80-5.78(d,1),3.09(s,6H),2.35(s,3H)。
实施例36：制备N-(3-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-吗啉代吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
步骤36-1：制备4-(2-氯-6-(3-硝基苯基)吡啶-4-基)吗啉
Figure BDA0002445858700000362
除了在实施例22的步骤22-3中使用4-(2,6-二氯吡啶-4-基)吗啉代替步骤22-2得到的中间体之外，以与实施例22的步骤22-3相同的方式得到标题化合物(210.0mg，产率：28.0％)。
步骤36-2：制备N-(3-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-吗啉代吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000363
除了在实施例30的步骤30-1中使用步骤36-1得到的中间体代替步骤22-3得到的中间体之外，以与实施例30相同的方式得到标题化合物(10.5mg，产率：45.0％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.46(s,1H),7.86-7.85(d,1H),7.61-7.59(d,1H),7.44-7.41(t,1H),7.00(s,1H),6.67(s,1H),6.50-6.37(m,2H),5.79-5.77(d,1H),3.85(m,4H),3.50(m,4H),3.24(s,3H)。
实施例37：制备N-(3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
步骤37-1：制备1-((2,6-二氯吡啶-4-基)甲基)-4-甲基哌嗪
Figure BDA0002445858700000371
除了在实施例22的步骤22-1中使用1-甲基哌嗪代替吗啉之外，以与步骤22-1和步骤22-2相同的方式得到标题化合物(350.0mg，产率：80.0％)。
步骤37-2：制备1-((2-氯-6-(3-硝基苯基)吡啶-4-基)甲基)-4-甲基哌嗪
Figure BDA0002445858700000372
除了在实施例22的步骤22-3中使用步骤37-1得到的中间体代替步骤22-2得到的中间体之外，以与实施例22的步骤22-3相同的方式得到标题化合物(140.6mg，产率：30.0％)。
步骤37-3：制备N-(3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000373
除了在实施例30的步骤30-1中使用步骤37-2得到的中间体代替步骤22-3得到的中间体之外，以与实施例30相同的方式得到标题化合物(15.0mg，产率：45.0％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.68(s,1H),7.95-7.93(d,1H),7.55(d,1H),7.45(t,1H),7.40(s,1H),6.99(s,1H),6.90(s,1H),6.52-6.47(m,2H),5.80(d,1H),3.58(s,2H),2.6(m,8H),2.41(s,3H),2.35(s,3H)。
实施例38：制备(E)-N-(3-(4-苄基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0002445858700000374
除了在实施例2的步骤2-4中使用(E)-丁-2-烯酰氯代替丙烯酰氯之外，以与实施例2相同的方式得到标题化合物(15.0mg，产率：35.0％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.22(s,1H),7.65-7.62(m,2H),7.40-7.37(t,1H),7.31-7.26(m,5H),7.22-7.19(t,1H),7.08(s,1H),6.97-6.93(m,1H),6.69(s,1H),6.16(d,1H),3.95(s,2H),2.25(s,3H),1.94-1.91(d,3H)。
实施例39：制备N-(3-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
步骤39-1：制备(2，6-二氯吡啶-4-基)(吗啉代)甲酮
Figure BDA0002445858700000381
将1,1'-羰基二咪唑(5.0g，1.2当量)溶解在二甲基甲酰胺(30.0mL)中，然后向其中加入2,6-二氯异烟酸(5.0g，1.0当量)，在室温下搅拌混合物1小时。向其中加入吗啉(2.7mL，1.2当量)，并且在室温下搅拌混合物2小时。加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用无水硫酸钠对分出的有机层进行干燥，并随后在减压下浓缩。所得残余物用二氯甲烷制成浆状物，随后进行过滤，得到标题化合物(白色固体，5.5g，产率：81％)。
步骤39-2：制备4-((2,6-二氯吡啶-4-基)甲基)吗啉
Figure BDA0002445858700000382
将步骤39-1中得到的中间体(5.5g，1.0当量)溶解在二氯甲烷(60.0mL)中，随后向其中加入0.9M硼烷四氢呋喃溶液(87.0mL，3.7当量)。在室温下搅拌混合物72小时。加入水并用二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠对分出的有机层进行干燥，随后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:1)纯化，得到标题化合物(白色固体，3.4g，产率：66％)。
步骤39-3：制备N-(6-氯-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0002445858700000383
将步骤39-2得到的中间体(100.0mg，1.0当量)溶解在1,4-二噁烷(10.0mL)中，然后依次加入碳酸钠(127.2mg，3.0当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(73.3mg，0.2当量)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(92.6mg，0.4当量)和5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(46.6mg，1.0当量)。在140℃下搅拌混合物12小时。加入水并用二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠对分出的有机层进行干燥，随后在减压下浓缩。所得残余物用二氯甲烷制成浆状物，随后进行过滤，得到标题化合物(白色固体，24.1mg，产率：19％)。
步骤39-4：制备(3-丙烯酰氨基苯基)硼酸
Figure BDA0002445858700000391
将(3-氨基苯基)硼酸(10.0g，1.0当量)溶解在二氯甲烷(80.0mL)中，然后在0℃至5℃下，依次加入二异丙基乙胺(11.2mL，1.0当量)和丙烯酰氯(5.24mL，10当量)。在0℃至5℃下搅拌混合物1小时。加入水并用二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠对分出的有机层进行干燥，随后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到标题化合物(黄色固体，5.0g，产率：41％)。
步骤39-5：制备N-(3-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000392
将步骤39-3得到的中间体(20.0mg，1.0当量)溶解在1,4-二噁烷(3.0mL)中，然后依次加入步骤39-4得到的中间体(11.7mg，1.0当量)、碳酸钠(25.4mg，4.0当量)、水(1.0mL)和四(三苯基膦)钯(0)(6.9mg，0.1当量)。在140℃下搅拌混合物12小时。加入水并用二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠对分出的有机层进行干燥，随后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝4:1)纯化，得到标题化合物(黄色固体，3.3mg，产率：13％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.78(s,1H),7.85(d,1H),7.50-7.43(m,3H),7.01(s,1H),6.51(m,1H),6.42(m,1H),5.80(d,1H),3.73(m,4H),3.60(s,2H),2.70(s,3H),2.50(m,4H)。
实施例40：制备N-(3-(6-((5-甲基异噁唑-3-基氨基)-4-(吗啉代)甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000393
除了在实施例39的步骤39-3中使用5-甲基异噁唑-3-胺代替5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺之外，以与实施例39相同的方式得到标题化合物(8.6mg，产率：27％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.28(s,1H),7.81(d,1H),7.68(m,2H),7.51(t,1H),7.34(s,1H),6.46(m,1H),6.37(d,1H),5.79(d,1H),3.73(m,4H),3.65(s,2H),2.54(m,4H),2.26(s,3H)。
实施例41：制备N-(3-(6-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000401
除了在实施例39的步骤39-3中使用5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-胺代替5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺之外，以与实施例39相同的方式得到标题化合物(16.0mg，产率：21％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.40(s,1H),7.82(d,1H),7.78(m,1H),7.53(d,1H),7.43(s,1H),7.36(t,1H),6.43(m,1H),6.38(d,1H),5.79(d,1H),3.73(m,4H),3.62(s,2H),2.53(m,4H),2.49(s,3H)。
实施例42：制备N-(6-(3-丙烯酰氨基苯基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)环丙酰胺
Figure BDA0002445858700000402
除了在实施例39的步骤39-3中使用环丙酰胺代替5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺之外，以与实施例39相同的方式得到标题化合物(22.1mg，产率：20％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.41(s,1H),8.05(s,1H),7.81(d,1H),7.59(m,2H),7.42(t,1H),6.46(m,1H),6.38(d,1H),5.79(d,1H),3.72(m,4H),3.59(s,2H),2.51(m,4H),1.92(m,1H),1.00(m,2H),0.92(m,2H)。
实施例43：制备N-(3-(4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000411
除了在实施例37的步骤37-1中使用2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇代替1-甲基哌嗪之外，以与实施例37相同的方式得到标题化合物(10.0mg，产率：50.0％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.67(s,1H),7.96-7.94(d,1H),7.56-7.55(d,1H),7.48-7.45(t,1H),7.43(s,1H),6.99(s,1H),6.92(s,1H),6.52-6.39(m,1H),5.81-5.79(d,1H),4.59(s,2H),3.68(t,2H),2.6-2.8(m,8H),2.42(s,3H)。
实施例44：制备N-(3-(6-((1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000412
除了在实施例39的步骤39-3中使用1,2,4-噻二唑-5-胺代替5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺之外，以与实施例39相同的方式得到标题化合物(5.3mg，产率：9％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.49(s,1H),8.23(s,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.51(m,2H),7.13(s,1H),6.50(m,1H),6.42(d,1H),5.80(d,1H),3.74(m,4H),3.64(s,2H),2.53(m,4H)。
实施例45：制备N-(3-(4-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000413
除了在实施例37的步骤37-1中使用1-环丙基哌嗪代替1-甲基哌嗪之外，以与实施例37相同的方式得到标题化合物(13.0mg，产率：52.0％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.44(s,1H),7.97-7.96(d,1H),7.62(d,1H),7.50-7.47(t,1H),7.29(s,1H),7.14(s,1H),6.81(s,1H),6.50-6.47(d,1H),6.33-6.27(m,1H),5.82-5.80(d,1H),3.52(s,3H),2.69(m,4H),2.50(m,4H),2.46(s,3H),0.80(m,1H),0.45-0.44(m,2H),0.41-0.40(m,2H)。
实施例46：制备N-(3-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000421
除了在实施例37的步骤37-1中使用(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代替1-甲基哌嗪之外，以与实施例37相同的方式得到标题化合物(12.0mg，产率：45.0％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.48(s,1H),7.98-7.96(d,1H),7.58(d,1H),7.50-7.49(t,1H),7.32(s,1H),7.09(s,1H),6.81(s,1H),6.50-6.47(d,1H),6.30(m,1H),5.82-5.80(d,1H),3.75-3.72(m,2H),3.49(s,2H),2.74-2.72(d,2H),2.45(s,3H),1.83-1.79(t,2H),1.16-1.13(d,6H)。
实施例47：制备N-(3-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000422
除了在实施例37的步骤37-1中使用吡咯烷代替1-甲基哌嗪之外，以与实施例37相同的方式得到标题化合物(18.0mg，产率：40.0％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.43(s,1H),7.96-7.95(d,1H),7.49-7.46(m,2H),7.38(s,1H),7.01(s,1H),6.81(s,1H),6.49-6.46(d,1H),6.3(m,1H),5.81-5.79(d,1H)。
实施例48：制备N-(3-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-((4-丙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000423
除了在实施例37的步骤37-1中使用1-丙基哌嗪代替1-甲基哌嗪之外，以与实施例37相同的方式得到标题化合物(8.0mg，产率：35.0％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.43(s,1H),7.97-7.95(d,1H),7.64-7.62(m,2H),7.49-7.45(t,1H),7.17(s,1H),6.87(s,1H),6.50-6.46(d,1H),6.35-6.29(,1H),5.81-5.78(d,1H),2.54(m.4H),2.34-2.31(t,2H),1.79(4H),1.54-1.49(m,4H),0.91-0.88(t,3H)。
实施例49：制备N-(3-(4-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000431
除了在实施例37的步骤37-1中使用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪代替1-甲基哌嗪之外，以与实施例37相同的方式得到标题化合物(6.8mg，产率：40.0％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.41(s,1H),7.96-7.94(d,1H),7.76(d,1H),7.47-7.43(t,1H),7.21(s,1H),6.49-6.46(d,1H),6.46-6.30(m,1H),5.79-5.77(d,1H),3.52-3.49(t,2H),3.48(s,1H),3.34(s,3H),2.60-2.59(t,2H),2.54(m,4H),2.36(s,3H)。
实施例50：制备N-(3-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-2-基)苯丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000432
除了在实施例37的步骤37-1中使用1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪代替1-甲基哌嗪之外，以与实施例37相同的方式得到标题化合物(10.0mg，产率：40.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):8.63(s,1H),7.87-7.85(d,1H),7.64-7.62(d,1H),7.47-7.44(t,1H),7.30(s,1H),7.03(s,1H),6.94(s,1H),6.50-6.45(m,1H),6.30-6.26(d,1H),5.7-5.73(m,1H),3.49(s,2H),3.16-3.14(m,2H),2.64(m,4H),2.42(m,4H),2.36(s,3H)。
实施例51：制备N-(3-(4-(吗啉代甲基)-6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000441
除了在实施例30的步骤30-1中使用5-(三氟甲基)噻唑-2-胺代替5-甲基噻唑-2-胺之外，以与实施例30相同的方式得到标题化合物(7.0mg，产率：42.0％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.53(s,1H),7.89-7.88(d,1H),7.74(s,1H),7.58-7.52(d,1H),7.50-7.46(t,1H),7.42(s,1H),6.86(s,1H),6.50-6.47(d,1H),3.31-3.25(m,1H),5.83-5.81(d,1H),3.75-3.74(m,4H),3.62(s,2H),2.50(m,4H).
实施例52：制备N-(4-氟-3-(6-(5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
步骤52-1：制备4-((2-氯-6-(2-氟-5-硝基苯基)吡啶-4-基)甲基)吗啉
Figure BDA0002445858700000442
除了在实施例22的步骤22-3中使用(2-氟-5-硝基苯基)硼酸代替3-硝基苯硼酸之外，以与实施例22的步骤22-3相同的方式得到标题化合物(150.0mg，产率：25.0％)。
步骤52-2：制备N-(4-氟-3-(6-(5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000443
除了在实施例30的步骤30-1中使用步骤52-1得到的中间体代替步骤22-3得到的中间体之外，以与实施例30相同的方式得到标题化合物(25.0mg，产率：35.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):11.06(s,1H),10.29(s,1H),8.66-8.64(m,1H),7.62-7.61(m,1H),7.32-7.28(m,2H),7.02(s,1H),6.99(s,1H),6.48-6.35(m,1H),6.29-6.25(d,1H),5.77-5.75(d,1H),3.59-3.58(m,4H),3.49(s,2H),2.39(m,4H),2.31(s,3H)。
实施例53：制备N-(3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000451
除了在实施例37的步骤37-1中使用1-乙基哌嗪代替1-甲基哌嗪之外，以与实施例37相同的方式得到标题化合物(7.0mg，产率：38.0％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.45(s,1H),7.96-7.95(d,1H),7.67(s,1H),7.65-7.63(d,1H),7.48-7.45(t,1H),7.16(s,1H),6.90(s,1H),6.50-6.46(d,1H),6.35-6.30(m,1H),5.80-5.78(d,1H),3.50(s,2H),2.50(m,8H),2.39(q,2H),2.37(s,3H),1.11-1.08(t,3H)。
实施例54：制备N-(3-(4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000452
除了在实施例37的步骤37-1中使用1-异丙基哌嗪代替1-甲基哌嗪之外，以与实施例37相同的方式得到标题化合物(15.0mg，产率：40.0％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.844(s,1H),7.97-7.95(d,1H),7.63(d,1H),7.50-7.48(m,2H),7.31(s,1H),7.08(s,1H),6.79(s,1H),6.50-6.46(d,1H),6.31(m,1H),5.81-5.79(d,1H),3.53(s,2H),2.75(m,1H),2.59(m,8H),2.44(s,3H),1.08(s,3H),1.06(s,3H)。
实施例55：制备N-(3-(4-((4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
步骤55-1：制备2,6-二氯异烟酸乙酯
Figure BDA0002445858700000453
将2,6-二氯异烟酸(5.0g，26.0mmol)溶解在乙醇(50mL)中，冷却至0℃，随后向其中缓慢滴加亚硫酰氯(78.1mL，78.1mmol，1M二氯甲烷溶液)。搅拌反应溶液20小时，然后在减压下浓缩。将浓缩的残余物溶解在少量二氯甲烷中，缓慢滴加水，随后在减压下过滤得到标题化合物(3.5g，产率：61.1％)。
步骤55-2：制备2-氯-6-(3-硝基苯基)异烟酸乙酯
Figure BDA0002445858700000461
将步骤55-1得到的中间体(500.0mg，2.3mmol)、碳酸铯(1.1g，3.4mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(166.3mg，0.02mmol)溶解在1,4-二噁烷:H2O(6:1溶液，10mL)中，随后搅拌10分钟。向反应溶液中缓慢滴加3-硝基苯硼酸(379.0mg，2.3mmol)，随后在室温下搅拌混合物2小时。将水加入至反应溶液，分出有机层，用硫酸镁处理，过滤，并浓缩滤液，随后用柱色谱(二氯甲烷:正己烷＝1:10→二氯甲烷:正己烷＝1:5)纯化，得到标题化合物(292.0mg，产率：41.9％)。
步骤55-3：制备2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(3-硝基苯基)异烟酸乙酯
Figure BDA0002445858700000462
将步骤55-2得到的中间体(140.0mg，0.5mmol)、乙酸钯(10.3mg，0.05mmol)、碳酸铯(446.2mg，1.4mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(52.8mg，0.09mmol)溶解在1,4-二噁烷(5.0mL)中，随后搅拌10分钟。向反应溶液中缓慢滴加2-氨基噻唑(52.1mg，0.5mmol)，然后在微波反应器中于150℃下反应30分钟。向反应中缓慢滴加5mL乙酸乙酯，随后加入水，搅拌30分钟，然后在减压下过滤得到标题化合物(150mg，产率：88.9％)。
步骤55-4：制备2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(3-硝基苯基)异烟酸
Figure BDA0002445858700000463
将步骤55-3得到的中间体(360.0mg，1.0mmol)溶解在乙醇(3mL)中，随后向其中缓慢滴加1M氢氧化钠水性溶液(8mL)。在100℃下搅拌反应溶液3小时。冷却反应溶液至室温，随后缓慢滴加水，并过滤得到标题化合物(189mg，产率：56.8％)。
步骤55-5：制备(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)(2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(3-硝基苯基)吡啶-4-基)甲酮
Figure BDA0002445858700000471
将步骤55-4得到的中间体(180.0mg，0.5mmol)、1-羟基苯并噻唑(97.0mg，0.6mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳亚胺盐酸盐(121.3mg，0.6mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并搅拌30分钟。滴加1-甲基高哌嗪(68.9μL，0.6mmol)并在室温下搅拌16小时。
将水加入至反应溶液，随后用乙酸乙酯萃取反应溶液。用硫酸钠处理有机层，随后过滤、干燥得到标题化合物(180.0mg，产率：75.6％)。
步骤55-6：制备5-甲基-N-(4-((4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)甲基)-6-(3-硝基苯基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺
Figure BDA0002445858700000472
将步骤56-5中得到的中间体(170.0mg，0.4mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中。用氮气置换之后,在室温下滴加硼烷(0.9M四氢呋喃溶液，1.3mL)。在50℃下搅拌反应溶液16小时。将反应溶液冷却至0℃，缓慢滴加4N盐酸水性溶(2mL，7.5mmol)并在室温下搅拌1小时。用50wt％氢氧化钠水性溶液将反应溶液中和至pH为12，并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠处理有机层，过滤，并随后浓缩得到标题化合物(120.0mg，产率：72.8％)。
步骤55-7：制备N-(6-(3-氨基苯基)-4-((4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-甲基噻唑-2-胺
Figure BDA0002445858700000473
将步骤55-6得到的中间体(100.0mg，0.2mmol)溶解在甲醇(1mL)中，并且向其中缓慢滴加1M盐酸(乙酸乙酯溶液，5滴)，然后在氢气气氛下搅拌混合物15小时。将反应溶液冷却至室温，通过硅藻土过滤，随后在减压下浓缩得到标题化合物(56.0mg，产率：93.2％)。
步骤55-8：制备N-(3-(4-((4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000481
将步骤55-7得到的中间体(56.0mg，0.1mmol)、碳酸氢钠(23.0mg，0.3mmol)溶解在四氢呋喃:水混合溶液(2mL:0.3mL)中，然后向其中缓慢滴加丙烯酰氯(11.1μL，0.1mmol)，随后在室温下搅拌反应溶液1小时。将水加入至反应溶液，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁处理有机层，随后进行浓缩。浓缩的残余物用柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到标题化合物(10.0mg，产率：15.8％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):10.05(s,1H),8.38(s,1H),7.83-7.59(m,2H),7.40-7.32(t,1H),7.02-6.82(m,3H),6.55-6.52(m,2H),6.43-6.40(m,1H),5.71-5.83(d,2H),3.77-3.79(m,4H),3.58-3.35(m,4H),2.75(s,2H),2.60-2.48(m,2H)2.40(s,3H),2.01(s,3H)。
实施例56：制备N-(2-氟-5-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000482
除了在实施例52的步骤52-1中使用(4-氟-3-硝基苯基)硼酸代替(2-氟-5-硝基苯基)硼酸之外，以与实施例52相同的方式得到标题化合物(12.0mg，产率：35.0％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):9.29(d,1H),7.98-7.95(m,1H),7.54(s,1H),7.46(s,1H),7.10(s,1H),6.82(s,1H),6.52-6.49(d,1H),6.37-3.61(m,1H),5.86-5.54(d,1H),3.76(m,4H),3.52(s,2H),2.5(m,4H),2.47(s,3H)。
实施例57：制备N-(3-氟-5-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000491
除了在实施例52的步骤52-1中使用(3-氟-5-硝基苯基)硼酸代替(2-氟-5-硝基苯基)硼酸之外，以与实施例52相同的方式得到标题化合物(12.0mg，产率：35.0％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.15(s,1H),7.80(s,1H),7.55(s,1H),7.53(s,1H),7.10(s,1H),6.85(s,1H),6.51-6.47(d,1H),6.32-6.42(m,1H),5.84-5.82(d,1H),3.74(m,4H),3.84(s,2H),2.49(m,4H),2.44(s,3H)。
实施例58：制备N-(2-甲基-5-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000492
除了在实施例52的步骤52-1中使用(4-甲基-3-硝基苯基)硼酸代替(2-氟-5-硝基苯基)硼酸之外，以与实施例52相同的方式得到标题化合物(20.0mg，产率：45.0％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):7.80(s,1H),7.75(s,1H),7.55(s,1H),7.15(s,1H),6.95(s,1H),6.90(s,1H),6.40(d,1H),6.30(m,1H),5.8(d,1H),3.80(m,4H),3.50(s,2H),2.49(m,4H),2.40(s,3H)。
实施例59：制备N-(4-甲基-3-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000493
除了在实施例52的步骤52-1中使用(2-甲基-3-硝基苯基)硼酸代替(2-氟-5-硝基苯基)硼酸之外，以与实施例52相同的方式得到标题化合物(15.0mg，产率：40.0％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.80(s,1H),7.95(d,1H),7.35(d,1H),7.30(s,1H),7.10(s,1H),6.80(s,1H),6.50(d,1H),6.30-6.40(m,1H),5.85(d,1H),3.80-3.90(m,4H),3.50(s,2H),2.5(m,4H),2.4-2.50(s,3H),2.30-2.40(s,3H)。
实施例60：制备N-(3-(4-((4-乙酰哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
步骤60-1：制备4-(2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(3-硝基苯基)异烟酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002445858700000501
将步骤55-4得到的中间体(2.8g，7.9mmol)、1-羟基苯并噻唑(1.4g，9.4mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.4g，9.4mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中并搅拌30分钟。向其中滴加哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5g，8.3mmol)并在室温下搅拌16小时。将水加入至反应溶液并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠处理有机层，过滤并干燥得到标题化合物(3.5g，产率：83.7％)。
步骤60-2：制备1-(4-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基-6-(3-硝基苯基)吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0002445858700000502
将步骤60-1得到的中间体(3.4g，6.5mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中。用氮气置换之后，在室温下缓慢滴加硼烷(0.9M四氢呋喃溶液，22mL)。在50℃下搅拌反应溶液16小时。冷却反应溶液至0℃，向其中缓慢滴加4N盐酸水性溶液(32.4mL，0.1mol)并在室温下搅拌1小时。用50wt％氢氧化钠水性溶液将反应溶液中和至pH为12，然后用二氯甲烷萃取。用硫酸钠处理有机层，过滤，随后浓缩得到标题化合物(1.94g，产率：72.8％)。
步骤60-3：制备1-(4-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基-6-(3-硝基苯基)吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0002445858700000511
将步骤60-2得到的中间体(100.0mg，0.2mmol)溶解在四氢呋喃(1mL)中，然后依次滴加三乙胺(51.0μL，0.4mmol)和乙酰氯(17.4μL，0.2mmol)，在室温搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩反应溶液，并随后通过柱色谱(乙酸乙酯:甲醇＝15:1)纯化得到标题化合物(59.0mg，产率：55.3％)。
步骤60-4：制备1-(4-((2-(3-氨基苯基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0002445858700000512
将步骤60-3得到的中间体(59.0mg，0.1mmol)溶解在甲醇(2mL)中，向其中缓慢滴加1M盐酸(乙酸乙酯溶液，5滴)，并在氢气气氛下搅拌混合物15小时。冷却反应溶液至室温，通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩得到标题化合物(50.0mg，产率：90.9％)。
步骤60-5：制备N-(3-(4-((4-乙酰哌嗪-1-基)甲基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000513
将步骤60-4得到的中间体(50.0mg，0.1mmol)和碳酸氢钠(20.6mg，0.2mmol)溶解在四氢呋喃:水(2mL:0.3mL)的混合溶液中，然后向其中缓慢滴加丙烯酰氯(10.0μL，0.1mmol)，随后在室温下搅拌反应溶液1小时。将水加入至反应溶液，用乙酸乙酯萃取反应溶液，用硫酸镁处理，过滤，随后进行浓缩。浓缩的残余物通过柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到标题化合物(14.8mg，产率：24.8％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):11.05(s,1H),10.26(s,1H),8.64(s,1H),7.87(d,1H),7.62(d,1H),7.46(t,1H),7.33(s,1H),7.04(s,1H),6.96(s,1H),6.50-6.45(m,1H),6.28(d,1H),5.78-5.74(m,1H),3.53(s,2H),3.44(brs,4H),3.27(s,3H),2.41-2.34(m,4H),1.97(s,3H)。MS M/z:477.33[m+1]。
实施例61：制备N-(3’-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-5’-((4-丙酰哌嗪-1-基)甲基)-[1,1’-联苯基]-3-基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000521
除了在实施例60的步骤60-3中使用丙酰氯代替乙酰氯之外，以与实施例60的步骤60-3至步骤60-5相同的方式得到标题化合物(3步总产率：5.9％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):11.05(s,1H),10.26(s,1H),8.65(s,1H),7.87(d,1H),7.62(d,1H),7.48(t,1H),7.33(s,1H),7.18(s,1H),7.04(s,1H),6.96(s,1H),6.50-6.45(m,1H),6.28(d,1H),5.78-5.76(m,1H),5.32-5.30(m,2H),3.44(brs,4H),3.28(s,3H),2.01-1.96(m,4H),0.79-0.9(m,3H)。MS M/z:491.41[m+1]。
实施例62：制备N-(3’-((4-异丁基哌嗪-1-基)甲基)-5’-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-[1,1’-联苯基]-3-基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000522
除了在实施例60的步骤60-3中使用异丁酰氯代替乙酰氯之外，以与实施例60的步骤60-3至步骤60-5相同的方式得到标题化合物(3步总产率：9.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):11.04(s,1H),10.26(s,1H),8.64(s,1H),7.87(d,1H),7.62(d,1H),7.46(t,1H),7.34(s,1H),7.04(s,1H),6.96(s,1H),6.50-6.45(m,1H),6.28(d,1H),5.78-5.74(m,1H),3.53-3.50(m,4H),2.62(s,2H),2.35(s,3H),3.30(s,2H),1.97-1.99(m,3H),0.97-0.96(m,4H)。MS M/z:505.37[m+1]。
实施例63：制备N-(3’-((4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5’-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-[1,1’-联苯基]-3-基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000531
除了在实施例60的步骤60-3中使用环丙甲酰氯代替乙酰氯之外，以与实施例60的步骤60-3至步骤60-5相同的方式得到标题化合物(3步总产率：12.1％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):11.05(s,1H),10.26(s,1H),8.64(s,1H),7.87(d,1H),7.62(d,1H),7.46(t,1H),7.33(s,1H),7.04(s,1H),6.96(s,1H),6.50-6.45(m,1H),6.28(d,1H),5.78-5.73(m,1H),3.69(brs,2H),3.48(brs,2H),2.48(s,3H),2.38-2.40(m,4H),1.99-1.94(m,2H),1.22(s,3H),0.70-0.66(m,3H)。MS M/z:503.36[m+1]。
实施例64：制备N-(4-氯-3-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000532
除了在实施例52的步骤52-1中使用(2-氯-3-硝基苯基)硼酸代替(2-氟-5-硝基苯基)硼酸之外，以与实施例52相同的方式得到标题化合物(10.0mg，产率：42.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):10.18(s,1H),9.22(s,1H),8.07(s,1H),9.82(d,1H),7.71(d,1H),7.19(s,1H),6.53-6.48(m,2H),6.25(s,1H),6.09(d,1H),5.74(d,1H),4.44(s,2H),3.57(m,4H),2.42(m,4H),2.30(s,3H)。
实施例65：制备N-甲基-N-(3-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯丙烯酰胺
步骤65-1：制备(3-(6-氯-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002445858700000533
除了在实施例22的步骤22-3中使用3-((1-叔丁氧基)羰基)氨基)苯基)硼酸代替3-硝基苯硼酸之外，以与实施例22的步骤22-3相同的方式得到标题化合物(450.0mg，产率：35.0％)。
步骤65-2：制备(3-(6-((-5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002445858700000541
除了在实施例30的步骤30-1中使用步骤65-1得到的中间体代替步骤22-3得到的中间体之外，以与实施例30相同的方式得到标题化合物(348.8mg，产率：60.0％)。
步骤65-3：制备甲基(3-(6-(5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002445858700000542
将步骤65-2得到的中间体(340.0mg，1当量)溶解在四氢呋喃(3.4mL)中，随后在氮气下，加入氢化钠(56.5mg，2当量)并加入甲基碘(100.2mg，1当量)。在40℃至50℃下搅拌混合物12小时以完成反应。加入乙酸乙酯(7.0mL)和水(7.0mL)，随后用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:1)纯化，得到标题化合物(235.9mg，产率：74.0％)。
步骤65-4：制备5-甲基-N-(6-(3-甲基氨基)苯基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺
Figure BDA0002445858700000543
将步骤65-3得到的中间体(200.0mg，1当量)溶解在四氢呋喃(2.0mL)中。加入6N盐酸水性溶液(670.2μL，10当量)，随后在室温下搅拌混合物6小时以完成反应。使用12N氢氧化钠水性溶液将pH调节至9～12，然后浓缩有机溶液得到固体形式的标题化合物(95.8mg，产率：60.0％)。
步骤65-5：制备N-甲基-N-(3-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000551
将步骤65-4得到的中间体(90.0mg，1当量)加入四氢呋喃(1.0mL)中，并加入水(2.0mL)。加入碳酸氢钠(57.5mg，3当量)并随后冷却至0℃至10℃。向其中缓慢滴加丙烯酰氯(18.5μL，1当量)，并随后在相同温度下搅拌混合物30分钟以完成反应。加入二氯甲烷(2.0mL)和水(2.0mL)并使各层分开。用无水硫酸钠对分出的二氯甲烷层进行干燥，并随后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，得到标题化合物(51.3mg，产率：50.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):8.14(s,1H),8.13-8.12(d,1H),7.61-7.58(t,1H),7.44(s,1H),7.38-7.36(d,1H),7.04(s,1H),6.99(s,1H),6.18-6.19(m,2H),5.60-5.58(d,1H),3.6-6.7(m,4H),3.50(s,3H),2.40(m,4H),2.3(s,3H),1.21(s,3H)。
实施例66：制备N-乙基-N-(3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000552
除了在实施例65的步骤65-3中使用乙基碘代替甲基碘之外，以与实施例65相同的方式得到标题化合物(18.0mg，产率：65.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):8.12(s,1H),8.11-8.10(d,1H),7.62-7.59(t,1H),7.44(s,1H),7.35-7.33(d,1H),7.04(s,1H),6.99(s,1H),6.19(d,1H),6.04(m,1H),5.56-5.54(d,1H),3.81-3.79(q,2H),3.60-3.58(m,4H),3.50(s,2H),2.40(m,4H),2.28(s,3H),1.10(t,3H)。
实施例67：制备N-(3-(6-(3-甲基脲)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000553
除了在实施例30的步骤30-1中使用1-甲基脲代替5-甲基噻唑-2-胺之外，以与实施例30相同的方式得到标题化合物(8.0mg，产率：50.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):8.44(s,1H),7.63-7.61(d,1H),7.59-7.57(d,1H),7.44-7.41(t,1H),7.34(s,1H),7.27(s,1H),6.48-6.44(t,1H),6.29-6.25(d,1H),5.78-5.75(d,1H),3.59-3.57(m,4H),3.48(s,2H),2.79-2.78(m,4H),2.38(s,3H)。
实施例68：制备N-(3-(4-(吗啉代甲基)-6-丙酰氨基吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000561
除了在实施例39的步骤39-3中使用丙酰胺代替5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺之外，以与实施例39相同的方式得到标题化合物(6.0mg，产率：11％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.40(s,1H),8.09(s,1H),7.80(d,1H),7.59(m,2H),7.42(t,1H),6.47(m,1H),6.38(d,1H),5.79(d,1H),3.72(m,4H),3.58(s,2H),2.51-2.43(m,6H),1.23(t,3H)。
实施例69：制备4-((2-(3-丙烯酰氨基苯基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)-N-乙基哌嗪-1-羧酰胺
步骤69-1：制备2-氯-6-(3-硝基苯基)异烟酸叔丁酯
Figure BDA0002445858700000562
将2,6-二氯异烟酸叔丁酯(15.0g，1.0当量)溶解在1,4-二噁烷(200.0mL)中，然后依次加入(3-硝基苯基)硼酸(10.1g，1.0当量)、碳酸钠(25.6g，4.0当量)、水(50.0mL)和四(三苯基膦)钯(0)(7.0g，0.1当量)。使混合物于110℃下反应8小时。加入水，并用二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠干燥分出的有机层，并随后在减压下浓缩。所得残余物用乙酸乙酯制成浆状物，过滤，收集滤液，并在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:4)纯化，得到标题化合物(白色固体，7.3g，产率：36％)。
步骤69-2：制备2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(3-硝基苯基)异烟酸叔丁酯
Figure BDA0002445858700000563
将步骤69-1得到的中间体(1.0g，1.0当量)溶解在1,4-二噁烷(10.0mL)中，向其中依次加入碳酸铯(2.9g，3.0当量)、乙酸钯(67.4mg，0.1当量)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(549.4mg，0.2当量)和5-甲基噻唑-2-胺(341.1mg，1.0当量)。在微波反应器中，使混合物于150℃下反应30分钟。加入水和乙酸乙酯，随后过滤得到标题化合物(黄色固体，768.6mg，产率：62％)。
步骤69-3：制备2-(3-硝基苯基)-6-(噻唑-2-基氨基)异烟酸
Figure BDA0002445858700000571
将步骤69-2得到的中间体(5.4g，1.0当量)溶解在二氯甲烷(100.0mL)中，然后滴加三氟乙酸(20.0mL，20.0当量)并使混合物于室温下反应6小时。加入饱和碳酸氢钠溶液直至形成晶体，然后过滤得到标题化合物(黄色固体，4.8g，产率：99％)。
步骤69-4：制备4-(2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(3-硝基苯基)异烟酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002445858700000572
将步骤69-3得到的中间体(5.45g，1.0当量)溶解在二甲基甲酰胺(50.0mL)中，然后依次加入2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(8.7g，1.5当量)、二异丙胺(5.9g，3.0当量)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.4g，1.2当量)。使混合物于室温下反应12小时。加入水并用二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠对分出的有机层进行干燥，并随后在减压下浓缩。所得残余物用乙酸乙酯制成浆状物，随后过滤，得到标题化合物(黄色固体，5.3g，产率：66％)。
步骤69-5：制备5-甲基-N-(6-(3-硝基苯基)-4-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺
Figure BDA0002445858700000573
将步骤69-4得到的中间体(5.3g，1.0当量)溶解在二氯甲烷(200.0mL)中，然后加入0.9M硼烷四氢呋喃溶液(45.0mL，4.0当量)。使混合物在室温下反应48小时。加入水，用二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠对分出的有机层进行干燥，随后在减压下浓缩。所得残余物用二氯甲烷制成浆状物，随后过滤，得到标题化合物(黄色固体，2.1g，产率：51％)。
步骤69-6：制备N-乙基-4-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(3-硝基苯基)吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酰胺
Figure BDA0002445858700000581
将步骤69-5得到的中间体(100.0mg，1.0当量)溶解在二甲基甲酰胺(5.0mL)中，然后依次加入三乙胺(50.9μL，1.5当量)和乙基异氰酸酯(13.6μL，1.1当量)。使混合物于30℃下反应12小时。加入水，用二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠对分出的有机层进行干燥，随后在减压下浓缩。所得残余物用二氯甲烷制成浆状物，随后过滤，用甲醇再次制成浆状物，随后过滤得到标题化合物(黄色固体，33.0mg，产率：29％)。
步骤69-7：制备4-((2-(3-氨基苯基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)-N-乙基哌嗪-1-羧酰胺
Figure BDA0002445858700000582
将步骤69-6得到的中间体(33.0mg，1.0当量)溶解在甲醇(10.0mL)中，随后在钯碳和氢气存在下，于室温下反应6小时。将混合物通过硅藻土进行过滤，随后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝9:1)纯化，得到标题化合物(白色固体，18.6mg，产率：60％)。
步骤69-8：制备4-((2-(3-丙烯酰氨基苯基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)-N-乙基哌嗪-1-羧酰胺
Figure BDA0002445858700000591
将步骤69-7得到的中间体(18.6mg，1.0当量)溶解在四氢呋喃(2.0mL)中，然后依次加入碳酸氢钠(6.9mg，2.0当量)、水(0.5mL)和丙烯酰氯(3.4μL，1.0当量)。使混合物于室温下反应30分钟。加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用无水硫酸钠对分出的有机层进行干燥，随后在减压下浓缩。所得残余物用二氯甲烷制成浆状物，随后过滤，得到标题化合物(白色固体，8.8mg，产率：43％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):11.05(s,1H),10.27(s,1H),8.64(s,1H),7.87(d,1H),7.63(d,1H),7.46(t,1H),7.32(s,1H),7.04(s,1H),6.96(s,1H),6.46(m,1H),6.28(d,1H),5.76(d,1H),3.51(s,2H),3.29(m,4H),3.00(m,2H),2.35(m,4H),0.98(t,3H)。
实施例70：制备4-((2-(3-丙烯酰氨基苯基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)-N-异丙基哌嗪-1-羧酰胺
Figure BDA0002445858700000592
除了在实施例69的步骤69-6中使用2-异氰酸丙酯代替异氰酸乙酯之外，以与实施例69相同的方式得到标题化合物(9.2mg，产率：42％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):11.06(s,1H),10.27(s,1H),8.64(s,1H),7.87(d,1H),7.63(d,1H),7.46(t,1H),7.32(s,1H),7.04(s,1H),6.96(s,1H),6.47(m,1H),6.28(d,1H),6.13(d,1H),5.77(d,1H),3.72(m,1H),3.51(s,2H),3.29(m,4H),2.35(m,6H),1.01(d,6H)。
实施例71：制备4-((2-(3-丙烯酰氨基苯基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)-N-甲基哌嗪-1-羧酰胺
Figure BDA0002445858700000601
除了在实施例69的步骤69-6中使用异氰酸甲酯代替异氰酸乙酯之外，以与实施例69相同的方式得到标题化合物(4.8mg，产率：21％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):11.04(s,1H),10.26(s,1H),8.64(s,1H),7.87(d,1H),7.63(d,1H),7.46(t,1H),7.32(s,1H),7.04(s,1H),6.96(s,1H),6.47(m,1H),6.30(m,1H),6.27(d,1H),5.77(d,1H),3.51(s,2H),2.54(m,4H),2.36(m,6H)。
实施例72：制备N-(3-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
步骤72-1：制备2,6-二氯-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶
Figure BDA0002445858700000602
将(2,6-二氯吡啶-4-基)硼酸(1.0g，1.0当量)溶解在1,4-二噁烷(80.0mL)中，然后依次加入3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(1.3g，1.0当量)、碳酸钠(1.7g，3.0当量)、水(20.0mL)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(381.2mg，0.1当量)。使混合物于80℃下反应3小时。加入水并用二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠对分出的有机层进行干燥，随后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:1)纯化，得到标题化合物(棕色固体，416.7mg，产率：34％)。
步骤72-2：制备N-(3-(6-氯-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000603
将步骤72-1得到的中间体(416.7mg，1.0当量)溶解在1,4-二噁烷(10.0mL)中，然后依次加入碳酸钠(737.7mg，4.0当量)、水(2.0mL)、四(三苯基膦)钯(0)(208.0mg，0.1当量)和(3-丙烯酰氨基苯基)硼酸(332.9mg，1.0当量)。使混合物于120℃下反应3小时。加入水并用二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠对分出的有机层进行干燥，并随后在减压下浓缩。所得残余物用二氯甲烷制成浆状物，过滤，得到标题化合物(白色固体，104.1mg，产率：17％)。
步骤72-3：制备N-(3-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000611
将步骤72-2得到的中间体(50.0mg，1.0当量)溶解在1,4-二噁烷(4.0mL)中，然后依次加入碳酸钠(44.5mg，3.0当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(64.1mg，0.5当量)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(40.5mg，0.5当量)和3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(41.4mg，2.0当量)。在微波反应器中，使混合物于140℃下反应2小时。加入水，用二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠对分出的有机层进行干燥，随后在减压下浓缩。所得残余物用柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝9:1)纯化，然后溶解在二氯甲烷(10.0mL)中，随后滴加三氟乙酸(1.0mL)，使混合物在室温下反应12小时。加入水并用二氯甲烷萃取混合物，用无水硫酸钠对分出的有机层进行干燥，随后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝9:1)纯化，得到标题化合物(棕色固体，1.9mg，产率：4％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.51(s,1H),8.41(d,1H),8.31(s,1H),7.76(d,1H),7.70(d,1H),7.63(d,1H),7.43-7.38(m,2H),7.12(s,1H),6.76(s,1H),6.46(m,1H),6.38(d,1H),5.78(d,1H),4.03(s,2H),2.27(s,3H)。
实施例73：制备N-(3-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002445858700000612
除了在实施例72的步骤72-3中使用5-甲基噻唑-2-胺代替3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯之外，以与实施例72相同的方式得到标题化合物(8.6mg，产率：23％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.63(s,1H),8.51(s,1H),8.41(s,1H),7.90(d,1H),7.75(d,1H),7.53(d,1H),7.46-7.38(m,2H),7.29(s,1H),6.96(s,1H),6.69(s,1H),6.46(m,1H),6.38(d,1H),5.78(d,1H),4.05(s,2H),2.39(s,3H)。
实验例：对BTK和ITK的抑制活性
测量上述实施例中制备的化合物对BTK和ITK的抑制活性。
使用“ADP-GloTM+BTK激酶酶***”试剂盒(Promega公司)评估对BTK的抑制活性。在白色96孔板中，将制备的10μL最终浓度为1ng/μL的BTK酶和5μL最终浓度为1μM的化合物(在评估单一浓度化合物的情况下)以及浓度为1000nM、300nM、100nM、30nM、10nM、3nM、1nM、0.3nM、0.1nM和0.03nM的化合物(在评估IC50的情况下)混合，然后在室温下反应15分钟。将5μL底物和制备的5μL最终浓度为10μM的ATP添加到反应完成的板上，然后在30℃下反应1小时。用25μL ADP-GloTM试剂处理板的所有孔，使在30℃下反应40分钟。之后，用50μL激酶检测缓冲液处理所有孔，然后在30℃、避光条件下反应30分钟。对于完成所有反应的板，测量发光并计算结果。评价一式两份地进行，根据在不处理化合物的情况下是否加入酶来计算阴性对照和阳性对照。基于计算值来计算IC50。
使用“ADP-GloTM+ITK激酶酶***”试剂盒(Promega公司)评估对ITK的抑制活性。在白色96孔板中，将制备的10μL最终浓度为0.4ng/μL的ITK酶与5μL最终浓度为1μM的化合物(在评估单一浓度的化合物的情况下)以及浓度为1000nM、300nM、100nM、30nM、10nM、3nM、1nM、0.3nM、0.1nM和0.03nM的化合物(在评估IC50的情况下)混合，然后在室温下反应15分钟。将5μL底物和制备的5μL最终浓度为10μM的ATP添加到反应完成的板上，然后在30℃下反应1小时。用25μL ADP-GloTM试剂处理板的所有孔，然后使其在30℃下反应40分钟。此后，用50μL激酶检测缓冲液处理所有孔，然后在避光条件下于30℃下反应30分钟。对于完成所有反应的板，测量发光并计算结果。评价一式两份地进行，根据在不处理化合物的情况下是否加入酶来计算阴性对照和阳性对照。根据计算值来计算IC50。
[表1]
Figure BDA0002445858700000621

Claims (12)

1.由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
Figure FDA0002445858690000011
其中，在化学式1中，
R1是-CO-(C1-4烷基)；-CO-(C3-6环烷基)；-CONH-(C1-4烷基)；或具有1至3个各自独立选自由N、O和S组成的组中的杂原子的5元或6元杂芳基，条件是5元或6元杂芳基具有至少一个N，
所述5元或6元杂芳基是未取代的或者取代有C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、苯基、苯氧基苯基、-(C1-4亚烷基)-(未取代或取代有C1-4烷基的苯基)或-CONH-(未取代或取代有C1-4烷基和/或卤素的苯基)，
L是键、C1-4亚烷基或-CO-，
R2是氢；C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氨基；NH(C1-10烷基)；N(C1-10烷基)2；苯基；吡啶基；或者，选自由二氮杂环庚基、吗啉代、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基组成的组中的杂环烷基，
所述杂环烷基是未取代的或取代有C1-4烷基、两个C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、取代有C1-4烷氧基的C1-4烷基、C1-4羟烷基、-CO-(C1-4烷基)、-CO-(C3-6环烷基)或-CONH-(C1-4烷基)；
R3是氢、C1-4烷基或卤素；
R4是氢或C1-4烷基；以及
R5是C2-4烯基或C2-4炔基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1的所述5元或6元杂芳基是异噁唑基、噁二唑基、吡唑基、吡啶基、噻二唑基或噻唑基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是-CO-(乙基)；-CO-(环丙基)；-CONH-(甲基)；取代有甲基的异噁唑基；取代有甲基的噁二唑基；未取代的或取代有甲基、乙基、环丙基、环戊基、苯基、苯氧基苯基、甲基苄基、1-(甲基苯基)乙基或苯乙基的吡唑基；未取代的吡啶基；未取代的或取代有甲基的噻二唑基；或取代有甲基、三氟甲基或-CONH-(取代有甲基和氯的苯基)的噻唑基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L是键、亚甲基或-CO-。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是氢；甲基；三氟甲基；二甲氨基；3,3-二甲基丁-2-基氨基；苯基；吡啶基；取代有甲基的二氮杂环庚基；未取代的或取代有两个甲基的吗啉代；取代有甲基、乙基、丙基、异丙基、2,2,2-三氟乙基、环丙基、2-甲氧基乙基、2-羟乙基、-CO-(甲基)、-CO-(乙基)-、-CO-(异丙基)、-CO-(环丙基)、-CONH-(甲基)、-CONH-(乙基)-或-CO-(异丙基)的哌嗪基；未取代的哌啶基；或未取代的吡咯烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3是氢、甲基、氟或氯。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是氢、甲基或乙基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5是-CH＝CH2、-CH＝CHCH3或-C≡CH。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中化学式1由以下化学式1-1表示：
[化学式1-1]
Figure FDA0002445858690000021
其中，在化学式1-1中，
R’是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、苯氧基苯基、-(C1-4亚烷基)-(未取代或取代有C1-4烷基的苯基)或-CONH-(未取代或取代有C1-4烷基和/或卤素的苯基)，
L是键、C1-4亚烷基或-CO-，
R2是氢；C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氨基；NH(C1-10烷基)；N(C1-10烷基)2；苯基；吡啶基；吗啉代；或哌啶基，并且
R5是C2-4烯基或C2-4炔基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，化学式1由以下化学式1-2表示：
[化学式1-2]
Figure FDA0002445858690000022
其中，在化学式1-2中，
R”是C1-4烷基、C1-4卤代烷基或-CONH-(未取代或取代有C1-4烷基和/或卤素的苯基)，
L是键、C1-4亚烷基或-CO-，
R2是C1-4烷基；氨基；NH(C1-10烷基)；N(C1-10烷基)2；吡啶基；或选自由二氮杂环庚基、吗啉代、哌嗪基和吡咯烷基组成的组中的杂环烷基，
所述杂环烷基是未取代的或取代有C1-4烷基、两个C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、取代有C1-4烷氧基的C1-4烷基、C1-4羟烷基、-CO-(C1-4烷基)、-CO-(C3-6环烷基)或-CONH-(C1-4烷基)，
R3是氢、C1-4烷基或卤素，
R4是氢或C1-4烷基，并且
R5是C2-4烯基或C2-4炔基。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，由化学式1表示的化合物是选自以下组成的组中的任意一种：
1)N-(4-(4-苄基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
2)N-(3-(4-苄基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
3)N-(4-(4-苄基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙炔酰胺，
4)N-(3-(4-苄基-6-(5-环戊基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
5)N-(3-(4-苄基-6-(5-苯基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
6)N-(3-(4-苄基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙炔酰胺，
7)N-(3-(4-苄基-6-(5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
8)N-(3-(4-苄基-6-(5-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
9)N-(3-(4-苄基-6-((5-(1-对甲苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
10)N-(3-(4-苄基-6-(5-苯乙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
11)N-(3-(6-(1H-吡唑-3-基氨基)-4-苄基吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
12)N-(3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
13)N-(3-(6-(5-环戊基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
14)N-(3-(6-(5-苯基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
15)N-(3-(6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
16)N-(3-(4-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
17)N-(3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
18)N-(3-(4-甲基-6-(吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
19)N-(3-(4-((3,3-二甲基丁-2-基氨基)甲基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
20)2-(3-丙烯酰氨基苯基)-N-(3,3-二甲基丁-2-基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)异烟酰胺，
21)2-(3-丙烯酰氨基苯基)-N,N-二甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)异烟酰胺，
22)N-(3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
23)N-(3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-苯基吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
24)N-(3-(6-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
25)N-(3-(6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
26)N-(3-(4-甲基-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
27)N-(3-(6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
28)N-(3-(6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
29)N-(3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
30)N-(3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
31)N-(3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
32)N-(3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
33)2-(6-(3-丙烯酰氨基苯基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-羧酰胺，
34)N-(3-(4-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
35)N-(3-(4-(二甲氨基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
36)N-(3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-吗啉代吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
37)N-(3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
38)(E)-N-(3-(4-苄基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丁-2-烯酰胺，
39)N-(3-(6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
40)N-(3-(6-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
41)N-(3-(6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
42)N-(6-(3-丙烯酰氨基苯基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)环丙酰胺，
43)N-(3-(4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
44)N-(3-(6-(1,2,4-噻二唑-5-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
45)N-(3-(4-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
46)N-(3-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
47)N-(3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
48)N-(3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-((4-丙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
49)N-(3-(4-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
50)N-(3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
51)N-(3-(4-(吗啉代甲基)-6-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
52)N-(4-氟-3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
53)N-(3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
54)N-(3-(4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
55)N-(3-(4-((4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
56)N-(2-氟-5-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
57)N-(3-氟-5-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
58)N-(2-甲基-5-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
59)N-(4-甲基-3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
60)N-(3-(4-((4-乙酰哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
61)N-(3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-((4-丙酰哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
62)N-(3-(4-((4-异丁酰基哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
63)N-(3-(4-((4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
64)N-(4-氯-3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
65)N-甲基-N-(3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
66)N-乙基-N-(3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
67)N-(3-(6-(3-甲基脲)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
68)N-(3-(4-(吗啉代甲基)-6-丙酰基吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
69)4-((2-(3-丙烯酰氨基苯基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)甲基)-N-乙基哌嗪-1-羧酰胺，
70)4-((2-(3-丙烯酰氨基苯基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)甲基)-N-异丙基哌嗪-1-羧酰胺，
71)4-((2-(3-丙烯酰氨基苯基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)甲基)-N-甲基哌嗪-1-羧酰胺，
72)N-(3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，和
73)N-(3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺。
12.用于预防或治疗自身免疫性疾病或癌症的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
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