CN102762551A - 噻吩基吡(嘧)啶基吡唑及其用于防治植物致病菌的用途 - Google Patents
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- 0 CCCC(CC)CNC(C(C(*)NC*)I)c([s]1)ccc1Cl Chemical compound CCCC(CC)CNC(C(C(*)NC*)I)c([s]1)ccc1Cl 0.000 description 2
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Abstract
本发明涉及式（I）的噻吩基吡（嘧）啶基吡唑其中R1至R8和X1具有说明书中给出的含义，及其农用化学活性盐，涉及其用途并涉及用于防治植物中和/或植物上或者植物种子中和/或植物种子上的植物致病有害菌以及用于减少植物和植物部位中真菌毒素的方法和组合物，涉及制备所述化合物和组合物及经处理的种子的方法并且还涉及其用于防治农业、园艺、林业、畜牧业、材料保护、家庭和卫生领域的植物致病有害菌以及用于减少植物和植物部位中真菌毒素的用途。
Description
本发明涉及新的噻吩基吡(嘧)啶基吡唑(thienylpyri(mi)dinylazole)及其农用化学活性盐，涉及其用途并且涉及用于防治植物中和/或植物上或者植物种子中和/或植物种子上的植物致病有害菌以及用于减少植物和植物部位中真菌毒素的方法和组合物，涉及制备所述化合物和组合物以及经处理的种子的方法，还涉及其用于防治农业、园艺、林业、畜牧业、材料保护、家庭和卫生领域内植物致病有害菌以及减少植物和植物部位中真菌毒素的用途。
已知某些芳基吡唑可以用作杀菌作物保护剂(见WO 03/49542和WO 01/30154)。然而，这些化合物的杀菌活性——特别是在低施用率时——并不总是足够的。
由于对现代作物保护剂的生态和经济需求不断增加，例如针对活性谱、毒性、选择性、施用率、残留物形成和有利的制备，此外还可能存在一些问题(例如抗性问题)，不断需要开发新的作物保护剂，特别是至少在某些方面相对于已知杀菌剂具有优势的杀菌剂。
出人意料地，现发现本发明的噻吩基吡(嘧)啶基吡唑至少在某些方面解决了上述问题并且适于用作作物保护剂，特别是作为杀菌剂。
已知某些芳基吡唑(arylazole)可以作为药物活性化合物(见例如WO 98/52937、EP-A 1 553 096、WO 04/29043、WO 98/52940、WO00/31063、WO 95/31451、WO 02/57265和WO 00/39116)，但它们出人意料的杀菌活性并不已知。
本发明提供式(I)化合物，
(I)
其中符号具有以下含义：
X1代表C-H或N，
R1代表C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C8-丙二烯基、C3-C8-三烷基甲硅烷基、C4-C8-环烯基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、酰氧基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫代-C1-C6-烷基、C1-C4-烷基-C(O)-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-C(O)-C1-C4-烷基、杂环基-C(O)-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基-C(O)O-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-C(O)O-C1-C4-烷基、杂环基-C(O)O-C1-C4-烷基、杂环基-C1-C6-烷基、C5-C10-芳基、杂环基、杂芳基，其各自任选地被选自R16的相同或不同取代基单取代或多取代
或代表H，C(O)NR17R18、C(O)R17、C(O)OR17、S(O)2R17、C(S)NR17R18、C(S)R17、S(O)2NR17R18，
R2代表H、氰基、卤素
或代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、杂环基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、C2-C8-炔氧基、C1-C8-烷基硫基、C3-C8-三烷基甲硅烷基，其各自任选地被选自卤素、氰基、氨基、二甲基氨基或甲氧基的相同或不同取代基单取代或多取代
并且还代表C6-C14-芳基，其任选地被选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、C1-C6-二烷基氨基、NH2、杂环基、C(O)OC1-C6-烷基、OC(O)C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基、C6-C14-芳基的相同或不同的取代基单取代或多取代，
并且还代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、C2-C8-炔氧基、C1-C8-烷基硫基、C3-C8三烷基甲硅烷基，其各自任选地被选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、C1-C6-二烷基氨基、杂环基、C(O)OC1-C6-烷基、OC(O)C1-C6-烷基、C2-C4-烷氧基、C6-C14-芳基的相同或不同的取代基单取代或多取代，
并且还代表杂环基，其任选地被选自C1-C6-烷基氨基、C1-C6-二烷基氨基、杂环基、C(O)OC1-C6-烷基、OC(O)C1-C6-烷基、C2-C4-烷氧基、C6-C14-芳基的相同或不同的取代基单取代或多取代，
R3代表H、卤素、氰基、OR11、C(O)OR11、C(O)SR11、C(S)OR11、C(O)R11、C(S)R11、SR11、NR9R10、C(O)NR11R20、C(S)NR11R20、N(R17)C(O)OR11、N＝CH-NR17R18、NH-CH-NR17R18、N＝CR17R18、N(C1-C6-烷基)-NHR17、N＝C(H)OR17、N＝C(OR17)R18、N＝C(SR17)R18、C(＝NR17)NR17R18、SO(＝NR17)R18、SO2NR11R20
或代表C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C8-炔基、C6-C14-芳基、杂环基、杂芳基，其各自任选地被选自R16的相同或不同的取代基单取代或多取代，
或代表SO2R11，
不包括如果X1为N则R3为苯胺的化合物，
R4和R5彼此独立地代表H、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、OH、SH
并且还代表NH2
或代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C6-C14-芳基、C1-C4-烷氧基、O-(C6-C14-芳基)、S-(C1-C4-烷基)、S(O)-(C1-C6-烷基)、C(O)-(C1-C6-烷基)、C3-C8-三烷基甲硅烷基、杂芳基、杂环基，其各自任选地被选自R16的相同或不同的取代基单取代或多取代，
或与它们所连接的碳原子一起形成具有5至8个环原子的环，所述环任选地被以下相同或不同取代基单或多取代：卤素、氧、氰基或C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基，但是所述环由碳原子组成但也可含有1至4个选自氧、硫或NR19的杂原子，
R6代表H、卤素、OH、硝基、氰基、C(O)NR11R20、C(O)OR11、SO2R11、SR11、S(O)R11、C(S)R11、C(S)NR11R20、SO2NR11R20、NR9R10、N＝CR17R18、C(＝NR17)R18、OR11、C(O)SR11、C(S)OR11、C(O)OC(O)R11、C(O)R11、N(R17)C(O)R11、N(R17)C(O)OR11、N＝C-NR17R18、N(C1-C6-烷基)-NR17、N＝C(H)OR17、N＝C(OR17)R18、N＝C(SR17)R18、C(＝NR17)NR17R18、SO(＝NR17)R18、SO2NR11R20
或代表C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C(O)-C1-C6-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基硫基、C1-C8-卤代烷氧基、C1-C6-烷基次磺酰基、C1-C6-烷基硫烷基、C3-C8-三烷基甲硅烷基、C6-C10-芳基、杂芳基、杂环基、C6-C10-芳氧基，其各自任选地被选自R16的相同或不同的取代基单取代或多取代，
R7代表H、卤素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C5-C10-芳基、杂芳基、杂环基，
或R6和R7一起可形成5至7元环，其可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基或硝基，而所述环由碳原子组成但也可含有1至4个选自氧、硫或NR19的杂原子，
R8代表H、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C6-C10-芳基、杂芳基、杂环基，
或R7和R8一起可形成5至7元环，其可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基或硝基，而所述环由碳原子组成但也可含有1至4个选自氧、硫或NR19的杂原子，
R9和R10代表H、C(S)R14、C(O)R14、SO2R14、C(O)OR14、OR14或C(O)NR14R15
或者代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C6-C14-芳基、杂环基或杂芳基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、OH、氰基、C1-C6-烷基、O-C(O)R17、O-P(O)(OR17)2、O-B(OR17)2或O-(C1-C4-烷基)的相同或不同的取代基单取代或多取代
并且还代表C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C6-C14-芳基-C1-C6-烷基、杂环基-C1-C6-烷基或杂芳基-C1-C6-烷基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、OH、氰基、C1-C6-烷基、O-C(O)R17、O-P(O)(OR17)2、O-B(OR17)2或O-(C1-C4-烷基)的相同或不同的取代基单取代或多取代，
R11和R20代表H、C(S)R12、C(O)R12、SO2R12、C(O)OR12、OR12或C(O)NR12R13，
或代表C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C6-C14-芳基、杂环基或杂芳基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、OH、氰基、C1-C6-烷基、O-C(O)R17、O-P(O)(OR17)2、O-B(OR17)2或O-(C1-C4-烷基)的相同或不同的取代基单取代或多取代，
R12和R13代表H，
或代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C6-C14-芳基、杂环基或杂芳基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、I、OH、羰基、氰基、C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，
R14和R15代表H，
或代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C6-C14-芳基、杂环基或杂芳基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲氧基、硝基、三氟甲基、二氟甲基的相同或不同的取代基单取代或多取代，
并且还代表C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C6-C14-芳基-C1-C6-烷基、杂环基-C1-C6-烷基或杂芳基-C1-C6-烷基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲氧基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、C1-C6-烷基、O-C(O)R17、O-P(O)(OR17)2、O-B(OR17)2或O-(C1-C4-烷基)的相同或不同的取代基单取代或多取代，
并且还代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C6-C14-芳基、杂环基或杂芳基，其各自任选地被选自C1-C6-烷基、O-C(O)R17、O-P(O)(OR17)2、O-B(OR17)2或O-(C1-C4-烷基)的相同或不同的取代基单取代或多取代，
R16代表OH、F、Cl、Br、I、氰基、NH-C(O)R17、NR17R18、C(O)R17、C(O)OR17、C(O)NR17R18、SO2R17、OC(O)R17
或代表C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、S-(C1-C4-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、S-(C3-C8-环烷基)、C6-C14-芳基、O-(C6-C14-芳基)、S-(C6-C14-芳基)、杂环基或杂芳基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、I、OH、羰基、氰基、C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，
R17和R18代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、苯甲基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、OH、氰基的相同或不同的取代基单取代或多取代
或代表H，
或代表芳基，
R19代表H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C(S)R14、C(O)R14、SO2R14、C(O)OR14，
及其农用化学活性盐，但是
不包括4-[3-(2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]喹啉和被苯基取代的4-苯基-6-[1-苯基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2(1H)-硫酮。
本发明还提供了式(I)化合物用作杀菌剂的用途。
本发明的式(I)的噻吩基吡(嘧)啶基吡唑及其农用化学活性盐非常适合于防治植物致病有害菌以及减少真菌毒素。上述本发明化合物特别具有强的杀菌活性并且可以用于作物保护、家庭和卫生领域、保护材料以及减少植物和植物部位中的真菌毒素。
式(I)化合物可以以纯物质形式和各种可能的异构体形式的混合物存在，所述可能的异构体形式特别是立体异构体(例如E和Z、苏型和赤型)和旋光异构体(例如R和S异构体或阻转异构体)以及——如果合适——互变异构体。所要求保护的是E和Z异构体，苏型和赤型，以及旋光异构体，这些异构体的混合物，以及可能的互变异构体形式。
优选这样的式(I)化合物，其中一个或多个符号具有以下含义之一：
X1代表CH、N
R1代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2C≡CH、-C≡CH、-CH＝CHCH3、-C≡CCH3、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-2-基、丁-2-炔-1-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH＝C＝CH2、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、环己烯基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、叔丁氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、乙酸甲酯基(methylacetate)、乙酸乙酯基(ethylacetate)、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、(1，3-噻唑-5-基)甲基、(1，3-噻唑-4-基)甲基、(1，3-噻唑-3-基)甲基、(1，3-噁唑-5-基)甲基、(1，3-噁烷-4-基)甲基((1，3-oxa-4-yl)methyl)、(1，3-噁烷-3-基)甲基、苯基甲基、苯基乙基、甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、叔丁基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、异丁基硫基、甲基硫代烷基、苯基、苯甲基、萘基、环氧乙基、吖丙啶基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-异噁唑烷基、4-异噁唑烷基、5-异噁唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-噁唑烷基、4-噁唑烷基、5-噁唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-异噁唑啉-3-基、3-异噁唑啉-3-基、4-异噁唑啉-3-基、2-异噁唑啉-4-基、3-异噁唑啉-4-基、4-异噁唑啉-4-基、2-异噁唑啉-5-基、3-异噁唑啉-5-基、4-异噁唑啉-5-基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1，3-二噁烷-5-基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-四氢噻吩基、3-六氢-哒嗪基、4-六氢哒嗪基、2-六氢嘧啶基、4-六氢嘧啶基、5-六氢嘧啶基、2-哌嗪基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、1H-吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吗啉，其各自任选地被选自R16的相同或不同的取代基单取代或多取代，
或代表H、C(O)NR17R18、C(O)R17、C(O)OR17、S(O)2R17、C(S)NR17R18、C(S)R17、S(O)2NR17R18，
R2代表H、氰基、Br、Cl、F，
或代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-O-CH2C≡CH、甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、叔丁基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、异丁基硫基、三甲基甲硅烷基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、氰基、氨基、二甲基氨基或甲氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，
R3代表H、F、Cl、Br、氰基、OR11、C(O)OR11、C(O)R11、NR9R10、C(O)NR11R20、N＝C(OR17)R18、N＝C(SR17)R18、SO(＝NR17)R18、N(C1-C6-烷基)-NHR17，
或代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2C≡CH、-C≡CH、-CH＝CHCH3、-C≡CCH3、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-2-基、丁-2-炔-1-基、苯基、苯甲基，其各自任选地被选自R16的相同或不同的取代基单取代或多取代，
R4、R5彼此独立地代表H、F、Cl、Br、氰基、硝基、OH、SH，
或代表甲基、乙基、环丙基、CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2C≡CH、-C≡CH、苯基、甲氧基，其各自任选地被选自R16的相同或不同的取代基单取代或多取代，
或与其相连的碳原子一起形成具有5至8个环原子的环，所述环任选地被选自F、Cl、Br、氧、氰基或甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、环丙基的相同或不同的取代基单取代或多取代，然而所述环由碳原子组成但也可以包括1至4个选自氧、硫或NR19的杂原子，
R6代表H、F、Cl、Br、OH、硝基、氰基、C2-炔基，
或代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2C≡CH、-C≡CH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、叔丁基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、异丁基硫基，其各自任选地被选自R16的相同或不同的取代基单取代或多取代，
R7代表H、F、Cl、Br、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2C≡CH、-C≡CH，
R8代表H、F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2C≡CH、-C≡CH，
或R7与R8一起可以形成一个5至7元环，其可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基或硝基，然而所述环由碳原子组成但是也可以包括1至4个选自氧、硫或NR19的杂原子，
R9和R10代表H、C(S)R14、C(O)R14、SO2R14、C(O)OR14、OR14或C(O)NR14R15
或代表各自任选地被选自F、Cl、Br、OH、氰基、甲基、甲氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代的甲基、乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2C≡CH、-C≡CH、-CH＝CHCH3、-C≡CCH3、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-2-基、丁-2-炔-1-基、苯基、氧杂环丁烷基、甲基环丙基、苯甲基，
R11和R20代表H、C(S)R12、C(O)R12、SO2R12、C(O)OR12、OR12或C(O)NR12R13
或代表被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、O-C(O)Me、O-C(O)Et、O-P(O)(OMe)2、O-B(OMe)2、O-B(OEt)2或甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2C≡CH、-C≡CH、苯基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、OH、氰基的相同或不同的取代基单取代或多取代，
Rw和R13代表H
或代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2C≡CH、-C≡CH、苯基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、I、OH、羰基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，
R14和R15代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2C≡CH、-C≡CH、苯基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲氧基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基甲基、苯甲基、3-噻吩基、2-噻吩基的相同或不同的取代基单取代或多取代，
或代表氢，
R16代表OH、F、Cl、Br、I、氰基、NH-C(O)R17、NR17R18、C(O)R17、C(O)OR17、C(O)NR17R18、SO2R17
或代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2C≡CH、-C≡CH、苯基、甲氧基、乙氧基、四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-异噁唑烷基、4-异噁唑烷基、5-异噁唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-噁唑烷基、4-噁唑烷基、5-噁唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-异噁唑啉-3-基、3-异噁唑啉-3-基、4-异噁唑啉-3-基、2-异噁唑啉-4-基、3-异噁唑啉-4-基、4-异噁唑啉-4-基、2-异噁唑啉-5-基、3-异噁唑啉-5-基、4-异噁唑啉-5-基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-哌嗪基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、1H-吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、I、OH、羰基、氰基、甲基、乙基、甲氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，
R17和R18代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2C≡CH、-C≡CH、苯甲基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、OH、氰基的相同或不同的取代基单取代或多取代，
或代表H，
R19代表H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2C≡CH、-C≡CH、C(S)R14、C(O)R14、SO2R14、C(O)OR14，
及其农用化学活性盐。
特别优选这样的式(I)化合物，其中一个或多个符号具有以下含义之一：
X1代表CH、N，
R1代表H、甲基、乙基、丙烷-2-基、异丁基、丁烷-2-基、2-甲基丙基、丙-2-炔-1-基、3-甲基丁-2-烯-1-基、4-甲基戊-2-基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、戊-3-基、叔丁基、4-甲基戊-2-基、3-二甲基丁-2-基、3-甲基丁-2-基、2，2，2-三氟乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-甲氧基乙基、甲氧基甲基、1-甲氧基丙-2-基、2-(三氟甲氧基)乙基、氰基甲基、苯甲基、2-苯基乙基、-CH2C(O)OEt、四氢呋喃-2-基甲基、乙基吗啉、3-二甲基氨基-2-甲基丙基、烯丙基、3，3-二氯丙-2-烯-1-基、丁-3-烯-2-基、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、环己基、环丙基、环丁基、环戊基、(2，2-二氯环丙基)甲基、环丙基甲基、氰基乙基、2，2-二氟乙基、乙氧基乙基、邻氰基苯甲基、邻氟苯甲基、甲氧基乙氧基乙基、三氟甲氧基乙基、环丙基甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、苯基、2-氟苯甲基、乙酰基、乙氧基羰基、甲基磺酰基、异丙基氨基羰基、2-氰基乙基、2，2-二氟乙基、2-乙氧基乙基、环丙基甲基、2-氰基苯甲基、2，3-二氟苯甲基，
R2代表H、氰基、环丙基、甲基、Br、甲基硫基、三甲基甲硅烷基、甲基、丙-1-炔基、丙基、F、Cl
R3代表H、Cl、Br、氰基、异丙基氨基甲酰基、甲氧基、丙基氨基、二甲基氨基、肼、苯甲基氨基、氨基、乙酰氨基、丙-2-炔-1-基氨基、N-双(环丙基羰基)氨基、N-苯甲基-N-异丙基羰基氨基、正丙酰氨基、异丁酰氨基、(环丁基羰基)氨基、(环丙基羰基)氨基、(甲氧基乙酰基)氨基、2-甲氧基丙酰基、(2-甲基丁酰基)氨基、丁-2-烯酰基氨基、丙-2-炔酰基氨基、3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]氨基、(3，3，3-三氟丙酰基)氨基、3，3-二氟丙酰基氨基、2-(环丙基乙炔基)、(环丙基乙酰基)氨基、(3-甲基丁酰基)氨基、2-羟基丙酰基氨基、乙酰基乙酰氨基、3-氧杂环丁烷基氨基、环丙基氨基、苯甲酰基氨基、2，2-二甲基丙酰基氨基、(3-噻吩基羰基)氨基、(2-噻吩基羰基)氨基、异丙基氨基、烯丙基氨基、环丙基甲基氨基、1-甲基-2-甲氧基乙基氨基、1-甲基丙基氨基、甲酰氨基，
R4代表H，
R5代表H，
R6代表H、Cl、F、乙酰基、N-丁基酰氨基(carboxamido)、甲基、氰基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基，
R7代表H、Cl，
R8代表H、Cl，
及其农用化学活性盐。
非常特别的是这样的式(I)化合物，其中一个或多个符号具有以下含义之一：
X1代表CH、N，
R1代表丙-2-基、丁-2-基、2-甲基丙基、丙-2-炔-1-基、环丙基、环丁基、环戊基、2，2，2-三氟乙基、2-氟代苯甲基、2-(三氟甲氧基)乙基、2-氟乙基、乙基、丁-1-烯-3-基、氰基甲基、3-戊基、2-氯乙基、甲氧基甲基、2-氰基乙基、2，2-二氟乙基、2-乙氧基乙基、环丙基甲基、2-氰基苯甲基、2，3-二氟苯甲基、甲基，
R2代表H、甲基、丙-1-炔基，
R3代表H、乙酰基氨基、正丙酰基氨基、异丁酰基氨基、(环丙基羰基)氨基、(甲氧基乙酰基)氨基、2-甲氧基丙酰基氨基、(2-甲基丁酰基)氨基、丁-2-烯酰基氨基、丙-2-炔酰基氨基、3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基氨基、3，3，3-三氟丙酰基氨基、3，3-二氟丙酰基氨基、氨基、(环丁基羰基)氨基、(环丙基乙酰基)氨基、(3-甲基丁酰基)氨基、2-羟基丙酰基氨基、乙酰基乙酰氨基、3-氧杂环丁烷基氨基、环丙基氨基、苯甲酰基氨基、2，2-二甲基丙酰基氨基，
R4代表H，
R5代表H，
R6代表Cl、F，
R7代表H，
R8代表H
及其农用化学活性盐。
还非常特别优选这样的式(I)化合物，其中
X1代表N，
其中其它取代基具有上述含义中的一个或多个，
及其农用化学活性盐。
还非常特别优选这样的式(I)化合物，其中：
X1代表CH，
其中其它取代基具有上述含义中的一个或多个，
及其农用化学活性盐。
还非常特别优选这样的式(I)化合物，其中：
R1代表丙-2-基、丁-2-基、2-甲基丙基、环丁基、环戊基、丁-1-烯-3-基、2-氟乙基、甲基、乙基，
其中其它取代基具有上述含义中的一个或多个，
及其农用化学活性盐。
还非常特别优选这样的式(I)化合物，其中：
R2代表H、甲基，
其中其它取代基具有上述含义中的一个或多个，
及其农用化学活性盐。
还非常特别优选这样的式(I)化合物，其中：
R3代表NHCO-甲基、NHCO-异丙基、NHCO-环丙基、NHCO-乙基、NHCO-环丁基、NHCO-甲氧基甲基、NHCO-甲基环丙基、NHCO-(2-甲基丙基)、NHCO-(1-羟基乙基)、N(CO-甲基)CO-甲基、NH2、NH-(3-氧杂环丁烷基)
其中其它取代基具有上述含义中的一个或多个，
及其农用化学活性盐。
还非常特别优选这样的式(I)化合物，其中：
R4代表H，
其中其它取代基具有上述含义中的一个或多个，
及其农用化学活性盐。
还非常特别优选这样的式(I)化合物，其中：
R5代表H，
其中其它取代基具有上述含义中的一个或多个，
及其农用化学活性盐。
还非常特别优选这样的式(I)化合物，其中：
R6代表Cl、F
其中其它取代基具有上述含义中的一个或多个，
及其农用化学活性盐。
还非常特别优选这样的式(I)化合物，其中：
R7代表H，
其中其它取代基具有上述含义中的一个或多个，
及其农用化学活性盐。
还非常特别优选这样的式(I)化合物，其中：
R8代表H，
其中其它取代基具有上述含义中的一个或多个，
及其农用化学活性盐。
以上给出的基团定义可以视需要相互结合。此外，单个定义可能不适用。
根据以上定义的取代基的性质，式(I)化合物具有酸性或碱性并且可以与无机酸或有机酸或与碱或与金属离子形成盐——如果合适也可以形成内盐——或形成加合物。如果式(I)的化合物具有氨基、烷基氨基或其它导致碱性的基团，则这些化合物可以与酸反应形成盐，或其它们在合成中直接以盐的形式获得。如果式(I)的化合物具有羟基、羧基或其它导致酸性的基团，则这些化合物可以与碱反应形成盐。合适的碱为例如碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐，特别是钠、钾、镁和钙的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐，以及氨、具有(C1-C4)-烷基基团的伯胺、仲胺和叔胺、(C1-C4)-烷醇的一烷醇胺、二烷醇胺和三烷醇胺、胆碱和氯代胆碱。
可以此方法获得的盐还具有杀菌性、除草性和杀虫性。
无机酸的实例为氢卤酸(例如氟化氢、氯化氢、溴化氢和碘化氢)、硫酸、磷酸和硝酸，和酸式盐(例如NaHSO4和KHSO4)。合适的有机酸为例如甲酸、碳酸和链烷酸(例如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸和丙酸)以及乙醇酸、硫氰酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、草酸、烷基磺酸(具有1至20个碳原子的直链或支链烷基的磺酸)、芳基磺酸或芳基二磺酸(具有一个或两个磺酸基团的芳基，例如苯基和萘基)、烷基膦酸(具有1至20个碳原子的直链或支链烷基的膦酸)、芳基膦酸或芳基二膦酸(具有一个或两个膦酸基团的芳基，例如苯基和萘基)，其中所述烷基和芳基基团可以具有其他取代基，例如对甲苯磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸等。
合适的金属离子特别为第二主族元素的离子，特别是钙和镁；第三主族和第四主族元素的离子，特别是铝、锡和铅；以及第一至第八过渡族元素的离子，特别是铬、锰、铁、钴、镍、铜、锌和其它。特别优选第四周期元素的金属离子。此处，金属可以以其可呈现的各种价态存在。
任选取代的基团可以是单取代或多取代的，其中在多取代情况下，取代基可以相同或不同。
在上述式中给出的符号的定义中，使用通常代表以下取代基的集合术语：
卤素：氟、氯、溴和碘；
芳基：未取代或任选取代的5至15元的部分或完全不饱和的一元环、二元环或三元环体系，其具有最高达3个选自C(＝O)、(C＝S)基团的环原子，其中所述环体系的至少一个环为完全不饱和的，例如(但不限于)苯、萘、四氢化萘、蒽、二氢化茚、菲、甘菊环；
烷基：具有1至8个碳原子的饱和、直链或支链烃基，例如(但不限于)C1-C6-烷基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基；
烯基：具有2至8个碳原子并且在任意位置具有一个双键的不饱和、直链或支链烃基，例如(但不限于)C2-C6-烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基；
炔基：具有2至8个碳原子并且在任意位置具有一个三键的直链或支链烃基，例如(但不限于)C2-C6-炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基；
烷氧基：具有1至8个碳原子的饱和、直链或支链烷氧基，例如(但不限于)C1-C6-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1，1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基；
烷基硫基：具有1至8个碳原子的饱和、直链或支链烷基硫基基团，例如(但不限于)C1-C6-烷基硫基，例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、1-甲基乙基硫基、丁基硫基、1-甲基丙基硫基、2-甲基丙基硫基、1，1-二甲基乙基硫基、戊基硫基、1-甲基丁基硫基、2-甲基丁基硫基、3-甲基丁基硫基、2，2-二甲基丙基硫基、1-乙基丙基硫基、己基硫基、1，1-二甲基丙基硫基、1，2-二甲基丙基硫基、1-甲基戊基硫基、2-甲基戊基硫基、3-甲基戊基硫基、4-甲基戊基硫基、1，1-二甲基丁基硫基、1，2-二甲基丁基硫基、1，3-二甲基丁基硫基、2，2-二甲基丁基硫基、2，3-二甲基丁基硫基、3，3-二甲基丁基硫基、1-乙基丁基硫基、2-乙基丁基硫基、1，1，2-三甲基丙基硫基、1，2，2-三甲基丙基硫基、1-乙基-1-甲基丙基硫基和1-乙基-2-甲基丙基硫基；
烷氧基羰基：具有1至6个碳原子的烷氧基(如上所述)，其通过羰基(-CO-)连接至骨架(skeleton)；
烷基亚磺酰基：具有1至8个碳原子的饱和、直链或支链烷基亚磺酰基，例如(但不限于)C1-C6-烷基亚磺酰基，例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、1-甲基乙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、1-甲基丙基亚磺酰基、2-甲基丙基亚磺酰基、1，1-二甲基乙基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、1-甲基丁基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、3-甲基丁基亚磺酰基、2，2-二甲基丙基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、己基亚磺酰基、1，1-二甲基丙基亚磺酰基、1，2-二甲基丙基亚磺酰基、1-甲基戊基亚磺酰基、2-甲基戊基亚磺酰基、3-甲基戊基亚磺酰基、4-甲基戊基亚磺酰基、1，1-二甲基丁基亚磺酰基、1，2-二甲基丁基亚磺酰基、1，3-二甲基丁基亚磺酰基、2，2-二甲基丁基亚磺酰基、2，3-二甲基丁基亚磺酰基、3，3-二甲基丁基亚磺酰基、1-乙基丁基亚磺酰基、2-乙基丁基亚磺酰基、1，1，2-三甲基丙基亚磺酰基、1，2，2-三甲基丙基亚磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基亚磺酰基和1-乙基-2-甲基丙基亚磺酰基；
烷基磺酰基：具有1至8个碳原子的饱和、直链或支链烷基磺酰基，例如(但不限于)C1-C6-烷基磺酰基，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、1-甲基乙基磺酰基、丁基磺酰基、1-甲基丙基磺酰基、2-甲基丙基磺酰基、1，1-二甲基乙基磺酰基、戊基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、2，2-二甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、己基磺酰基、1，1-二甲基丙基磺酰基、1，2-二甲基丙基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、1，1-二甲基丁基磺酰基、1，2-二甲基丁基磺酰基、1，3-二甲基丁基磺酰基、2，2-二甲基丁基磺酰基、2，3-二甲基丁基磺酰基、3，3-二甲基丁基磺酰基、1-乙基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基、1，1，2-三甲基丙基磺酰基、1，2，2-三甲基丙基磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基磺酰基和1-乙基-2-甲基丙基磺酰基；
环烷基：具有3至10个碳环原子的单环饱和烃基，例如(但不限于)环丙基、环戊基和环己基；
卤代烷基：具有1至8个碳原子的直链或支链烷基(如上所述)，其中在这些基团中某些氢原子或所有氢原子可被如上所述的卤原子替代，例如(但不限于)C1-C3-卤代烷基，例如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟代甲基、氯代二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯代-2-氟乙基、2-氯代-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基和1，1，1-三氟丙-2-基；
卤代烷氧基：具有1至8个碳原子的直链或支链烷氧基(如上所述)，其中在这些基团中某些氢原子或所有氢原子可被如上所述的卤原子替代，例如(但不限于)C1-C3-卤代烷氧基，例如氯代甲氧基、溴代甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯氟代甲氧基、氯代二氟甲氧基、1-氯代乙氧基、1-溴代乙氧基、1-氟代乙氧基、2-氟代乙氧基、2，2-二氟代乙氧基、2，2，2-三氟代乙氧基、2-氯代-2-氟代乙氧基、2-氯代-2，2-二氟代乙氧基、2，2-二氯代-2-氟代乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、五氟乙氧基和1，1，1-三氟丙-2-氧基；
卤代烷基硫基：具有1至8个碳原子的直链或支链烷基硫基基团(如上所述)，其中在这些基团中某些氢原子或所有氢原子可被如上所述的卤原子替代，例如(但不限于)C1-C3-卤代烷基硫基，例如氯甲基硫基、溴甲基硫基、二氯甲基硫基、三氯甲基硫基、氟甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、氯氟甲基硫基、二氯氟代甲基硫基、氯代二氟甲基硫基、1-氯乙基硫基、1-溴乙基硫基、1-氟乙基硫基、2-氟乙基硫基、2，2-二氟乙基硫基、2，2，2-三氟乙基硫基、2-氯-2-氟乙基硫基、2-氯-2，2-二氟乙基硫基、2，2-二氯-2-氟乙基硫基、2，2，2-三氯乙基硫基、五氟乙基硫基和1，1，1-三氟丙-2-基硫基；
杂芳基：5元或6元完全不饱和单环体系，其包括1至4个选自氧、氮和硫的杂原子；如果所述环包括多个氧原子，则这些氧原子不直接相邻；
包含1至4个氮原子或1至3个氮原子和一个硫或氧原子的5元杂芳基：除了碳原子外还可以包含1至4个氮原子或1至3个氮原子和1个硫原子或氧原子作为环原子的5元杂芳基，例如(但不限于)2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，4-***-3-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基和1，3，4-***-2-基；
通过氮连接并且包含1至4个氮原子的5元杂芳基或通过氮连接并且包含1至3个氮原子的苯并稠合5元杂芳基：除了碳原子外还可以分别包含1至4个氮原子和1至3个氮原子作为环原子的5元杂芳基，其中两个相邻碳环原子或一个氮和一个相邻碳环原子可以通过丁-1，3-二烯-1，4-二基基团桥接，该基团中1或2个碳原子可以被氮原子替代，其中这些环通过一个氮环原子连接至骨架，例如(但不限于)1-吡咯基、1-吡唑基、1，2，4-***-1-基、1-咪唑基、1，2，3-***-1-基、1，3，4-***-1-基；
包含1至4个氮原子的6元杂芳基：除了碳原子外还可以包含1至3个或1至4个氮原子作为环原子的6元杂环基，例如(但不限于)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1，3，5-三嗪-2-基、1，2，4-三嗪-3-基和1，2，4，5-四嗪-3-基；
含有1至3个氮原子或1个氮原子和1个氧原子或硫原子的苯并稠合5元杂芳基：例如(但不限于)1H-吲哚-1-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、1H-苯并咪唑-1-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、1H-吲唑-1-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、2H-吲唑-2-基、1-苯并呋喃-2-基、1-苯并呋喃-3-基、1-苯并呋喃-4-基、1-苯并呋喃-5-基、1-苯并呋喃-6-基、1-苯并呋喃-7-基、1-苯并噻吩-2-基、1-苯并噻吩-3-基、1-苯并噻吩-4-基、1-苯并噻吩-5-基、1-苯并噻吩-6-基、1-苯并噻吩-7-基、1，3-苯并噻唑-2-基和1，3-苯并噁唑-2-基，
包含1至3个氮原子的苯并稠合6元杂芳基：例如(但不限于)喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基和异喹啉-8-基；
杂环基：包含1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的3元至15元饱和或部分不饱和的杂环：除了碳环原子外还包括1至3个氮原子和/或1个氧或硫原子或1或2个氧和/或硫原子的单环-、二环-或三环杂环；如果所述环包括多个氧原子，则这些氧原子不直接相邻；例如(但不限于)环氧乙基、吖丙啶基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-异噁唑烷基、4-异噁唑烷基、5-异噁唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-噁唑烷基、4-噁唑烷基、5-噁唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1，2，4-噁二唑烷-3-基、1，2，4-噁二唑烷-5-基、1，2，4-噻二唑烷-3-基、1，2，4-噻二唑烷-5-基、1，2，4-***烷-3-基、1，3，4-噁二唑烷-2-基、1，3，4-噻二唑烷-2-基、1，3，4-***烷-2-基、2，3-二氢呋喃-2-基、2，3-二氢呋喃-3-基、2，4-二氢呋喃-2-基、2，4-二氢呋喃-3-基、2，3-二氢噻吩-2-基、2，3-二氢噻吩-3-基、2，4-二氢噻吩-2-基、2，4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-异噁唑啉-3-基、3-异噁唑啉-3-基、4-异噁唑啉-3-基、2-异噁唑啉-4-基、3-异噁唑啉-4-基、4-异噁唑啉-4-基、2-异噁唑啉-5-基、3-异噁唑啉-5-基、4-异噁唑啉-5-基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2，3-二氢吡唑-1-基、2，3-二氢吡唑-2-基、2，3-二氢吡唑-3-基、2，3-二氢吡唑-4-基、2，3-二氢吡唑-5-基、3，4-二氢吡唑-1-基、3，4-二氢吡唑-3-基、3，4-二氢吡唑-4-基、3，4-二氢吡唑-5-基、4，5-二氢吡唑-1-基、4，5-二氢吡唑-3-基、4，5-二氢吡唑-4-基、4，5-二氢吡唑-5-基、2，3-二氢噁唑-2-基、2，3-二氢噁唑-3-基、2，3-二氢噁唑-4-基、2，3-二氢噁唑-5-基、3，4-二氢噁唑-2-基、3，4-二氢噁唑-3-基、3，4-二氢噁唑-4-基、3，4-二氢噁唑-5-基、3，4-二氢噁唑-2-基、3，4-二氢噁唑-3-基、3，4-二氢噁唑-4-基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1，3-二噁烷-5-基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-四氢噻吩基、3-六氢哒嗪基、4-六氢哒嗪基、2-六氢嘧啶基、4-六氢嘧啶基、5-六氢嘧啶基、2-哌嗪基、1，3，5-六氢三嗪-2-基和1，2，4-六氢三嗪-3-基；
离去基团：SN1或SN2离去基团，例如卤素(氯、溴、碘)、烷基磺酸酯(-OSO2-烷基，例如-OSO2CH3、-OSO2CF3)或芳基磺酸酯(-OSO2-芳基，例如-OSO2Ph、-OSO2PhMe)。
不包括违背自然规律和因此本领域技术人员基于其专业知识所排除的化合物。例如排除具有3个以上相邻氧原子的环结构。
本发明还涉及一种制备本发明的式(I)噻吩基吡唑的方法。合成路径的一般性概括如路线1至8所示。
通式(IVa)的化合物可以与式(V)的化合物反应得到式(IIIa)的化合物(路线1)。该化合物可以与甲酰化试剂反应得到通式(IIa)的化合物。式(IIa)的化合物与通式R1-NH-NH2的底物反应可以得到式(Ia，R2＝H)的吡唑。通式(Ib)的化合物(其中R1＝H)可以进一步烷基化、酰基化或进行N-C偶合或与磺酰氯、氨基甲酰氯、异氰酸酯反应得到式(I)的化合物(路线2)。式(Ip)的化合物(其中R3b是离去基)可以进行亲核取代或Buchwald偶合得到式(Ic)的氨基衍生物(路线3)。如果R10＝H(Ica)，该化合物可以进一步进行烷基化或酰基化得到通式(Icb)的化合物。如果R3c为受保护的氨基(Icc)，该化合物可以去保护得到通式(Icd)的相应胺(路线3)，其可以进一步进行烷基化和/或酰基化或与磺酰氯、氨基甲酰氯、异氰酸酯反应得到通式(Ice)的化合物。式(Ip)的化合物(其中R3b为离去基团)还可以进行各种过渡金属催化的C-C偶合得到(Ig)(路线4)。式(Iaa)的吡唑(R1和R2＝H)可以被卤化得到式(Il)的卤代化合物(路线5)。吡唑上氮的保护得到式(Ik)(R1＝PG2)的化合物。式(Ik)的化合物进行过渡金属催化的C-C偶合得到式(Ij)的化合物。或者，其被金属化得到有机金属化合物，其然后可以被亲电试剂捕获得到式(Ij)的化合物。该化合物的去保护可以得到式(Iba)(R1＝H)的化合物。该化合物进一步烷基化或酰基化得到式(Ih)的化合物。式(Iq)的化合物(其中R6a为卤素)可以进行过渡金属催化的C-C偶合得到式(Im)的化合物。或者，其可以被金属化得到有机金属化合物，其然后可被亲电试剂捕获得到式(Im)的化合物(路线6)。
路线1
路线2
路线3
路线4
路线5
路线6
制备式(I)化合物的其它可能路线基于路线7所示的交叉偶联策略。式(XI)的化合物可以随后与通式R2cC(OR)2NMe2的底物和肼反应生成式(X)的相应吡唑。或者式(XI)的化合物可以随后在碱和肼存在下与通式R2cC(O)(OR)的底物反应生成式(X)的相应吡唑(路线7)。然后使该化合物烷基化生成式(IX)的化合物。该化合物的卤化可以得到式((VIII)的卤化化合物(路线7)，其可以与式(XII)化合物进行过渡金属催化的交叉偶联得到通式(Iz)的二芳基吡唑(路线7)。或者通式(Iz)的化合物可以通过通式(VI)化合物与有机金属化合物(VII)的交叉偶联反应制备，所述金属有机化合物可以由卤化化合物(VIII)得到(路线7)。
路线7
另一个可能性是以溴代吡唑(XVII)为起始原料。该化合物的保护可以得到式(XVI)的化合物，其随后可以与式(XII)的化合物进行过渡金属催化的交叉偶联得到式(XV)的芳基吡唑(路线8)。该化合物可以金属化得到有机金属化合物(XIV)，其随后可以与通式(XIII)的化合物进行交叉偶联反应得到式(Io)的化合物(其中R1为保护基团，PG2)(路线8)。该化合物的去保护得到式(Ib)的化合物(其中R1为氢)，其可以被烷基化或酰基化或与磺酰氯、氨基甲酰氯或异氰酸酯反应得到通式(I)的化合物。
路线8
上述路线中的下列化合物是新的，因此也是本发明的一部分：
式(IXc)的噻吩基吡唑衍生物
其中
R2e代表任选取代的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、OH、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环基、C2-C6-烯基、C1-C6-烷基C(O)OC1-C6-烷基、C1-C6-烷基-OC(O)C1-C6-烷基、三(C1-C6-烷基)甲硅烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-杂芳基，
R1a代表C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基，
及其盐，
R1a优选代表甲基、乙基、丙-2-基、丁-2-基、戊-3-基、2-甲基丙基、2，2-二氟乙基，
R2e优选代表H或甲基，
式(VIIIa)的噻吩基吡唑衍生物，
其中
R1和R2c具有上述含义，
及其盐，
R2c优选代表H或甲基，
式(VII)的噻吩基吡唑衍生物，
其中
R1、R6、R7、R8、B、R2c具有上述含义，
及其盐，
R2c优选代表H或甲基，
不包括R1为三苯甲基的化合物。
方法A
a)通式(Ia)的化合物可以根据已知的文献方法(US 6,335,336A；Journal of Medicinal Chemistry，2003，46，5416-5427)通过使通式(IIa)的化合物与通式R1-NH-NH2的肼或其水合形式反应而获得。可以使用惰性溶剂，例如环状醚或无环醚(例如二***、四氢呋喃、二噁烷)、醇类(例如甲醇或乙醇)。所述反应可以在两种或多种这些溶剂的混合物中进行。如果需要可以使用碱，例如三乙胺。反应温度可以由10℃变化至50℃但是优选为室温。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为数分钟至48小时。所述反应可以在微波装置(例如CEM Explorer)中在升高的温度下进行，其可以缩短反应时间。反应结束后，使用一种常规分离技术将化合物(Ia)从反应混合物中移出。如果需要，所述化合物可以通过重结晶、蒸馏或色谱法纯化。
b)通式(IIa)的化合物可以根据已知的文献方法(J.Med.Chem2007，50，2732-2736；Journal of Heterocyclic Chemistry，2008，45，1819-1823和WO 05/040155)通过使通式(IIIa)的化合物与甲酰化剂反应而获得，所述甲酰化剂例如甲酸烷基酯(例如甲酸甲酯)、原甲酸三烷基酯(例如原甲酸三甲酯)或N，N-二烷基甲酰胺的缩醛。任选地使用溶剂。通常的溶剂包括醇类(例如乙醇)、酯类(例如乙酸乙酯)、醚类(例如THF)以及极性更大的溶剂(例如DMF或NMP)。反应温度可以在室温至反应混合物沸点范围内变化。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为数分钟至48小时。
反应结束后，使用一种常规分离技术将化合物(IIa)从反应混合物中移出。如果需要，所述化合物可以通过重结晶、蒸馏或色谱法纯化，或者如果合适，其还可以不需要预先纯化而用于下一步骤。
c)通式(IIIa)的化合物可以根据已知的文献方法(J.Med.Chem.2007，50，2732-2736和WO 05/040155)通过使通式(IVa)的化合物与通式(V)的酯、二烷基酰胺或N，O-二烷基酰胺在强碱影响下反应而制得。
在该反应中使用的常规碱为醇盐(例如叔丁醇钾或叔丁醇钠)、氨基化锂(例如LDA或LiHMDS)和金属氢化物(例如氢化钾或氢化钠)。
常规溶剂为醚(例如二***、乙二醇二甲醚和THF)。在一些情况下，优选使用极性更强的溶剂(例如DMF、DMSO和HMPT)。所述反应可以在两种或多种这些溶剂的混合物中进行。优选的溶剂为四氢呋喃。
原材料以等摩尔量使用。所述反应通常在-78℃至溶剂沸点并且优选为0℃-25℃的温度下进行。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为数分钟至48小时。
反应结束后，使用一种常规分离技术将化合物(IIIa)从反应混合物中移出。如果需要，所述化合物通过重结晶、蒸馏或色谱法纯化，或者如果合适，其还可以不需要预先纯化而用于下一步骤。
通式(V)的化合物为市售可得或根据现有技术方法由相应酸、腈或甲基衍生物通过酯化、水解或氧化而制备或可使用已知的有机合成技术制备。
甲基嘧啶(IVa)可以如文献(ChemMedChem，2009，4，853-865或Tetrahedron，2007，63，1931-1936)所述通过相应脒的环化而制备。另一方面，甲基吡啶可以通过金属化和随后阴离子与MeX反应而获得，其中X代表离去基团，例如碘(如WO 08/006509所述)。这些化合物还可以通过使用例如MeMgCl的亲核取代而获得(如WO06/054151所述)，或使用例如MeB(OH)2的钯催化(palladocatalysed)偶联而获得(如WO 05/028434所述)。
如路线15所述，式(IIIc)的化合物(其中R3为NR9cR10c)可以由通式(IIIaa)的化合物制备(其中R3d为卤素)。
路线15
式(IIIc)的化合物也可以通过亲核取代而制得，这是指如果合适在一种溶剂存在下并且如果合适在一种碱存在下，在热或微波条件下用通式HNR9cR10c的胺直接处理式(IIIaa)的化合物，其中R3d代表离去基团，例如氯。
适合作为溶剂而使用的是在反应条件下为惰性的所有常规溶剂，例如环状醚和无环醚(例如二***、四氢呋喃、二噁烷)、芳族烃(例如苯、甲苯、二甲苯)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、卤代芳族烃(例如氯苯、二氯苯)、酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)和腈(例如乙腈)，或者所述反应可以在两种或多种这些溶剂的混合物中进行。优选所述反应可在没有溶剂下进行。
所述反应通常在20℃-160℃温度下进行并且优选在110℃下在微波炉中进行。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为数分钟至48小时。
反应结束后，使用一种常规分离技术将化合物(IIIc)从反应混合物中移出。如果需要，所述化合物可以通过重结晶、蒸馏或色谱法而纯化。
方法B
d)式(I)的化合物可通过烷基化、酰基化、N-C偶联或通过与式(Ib)化合物的磺酰氯、氨基甲酰氯、异氰酸酯反应而获得，其中R1为氢，如路线2所示。
烷基化可以在碱的存在下用式R1-LG1(其中LG1为离去基团，例如卤素、三氟甲磺酸盐(triflate)、甲磺酸盐(mesylate))的烷基化剂而进行。适合作为溶剂而使用的是在反应条件下为惰性的所有常规溶剂，例如环状醚和无环醚(例如二***、四氢呋喃、二噁烷)、芳族烃(例如苯、甲苯、二甲苯)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、卤代芳族烃(例如氯苯、二氯苯)、酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)和腈(例如乙腈)或所述反应可以在两种或多种这些溶剂的混合物中进行。优选的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。
使用至少一当量的碱(例如碳酸铯或氢化钠)，基于通式(Ib)的原材料计。
所述反应通常在0℃-100℃并且优选为20℃-30℃的温度下进行，但其还可以在反应混合物的回流温度下进行。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为数分钟至48小时。
反应结束后，使用一种常规分离技术将化合物(I)从反应混合物中移出。如果需要，所述化合物通过重结晶、蒸馏或色谱法而纯化。
所述酰化在除酸剂/碱存在下在酰化剂(例如R17C(O)Cl)的存在下而进行。
适合作为溶剂而使用的是在反应条件下为惰性的所有常规溶剂，例如环状醚和无环醚(例如二***、四氢呋喃、二噁烷)、芳族烃(例如苯、甲苯、二甲苯)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、卤代芳族烃(例如氯苯、二氯苯)和腈(例如乙腈)，或者所述反应可以在两种或多种这些溶剂的混合物中进行。优选的溶剂为四氢呋喃和二氯甲烷。
使用至少一当量的除酸剂/碱(例如Hünig碱、三乙胺或市售可得的聚合物除酸剂)，基于通式(Ib)的原材料计。如果原材料为盐，则需要至少两当量的除酸剂。
所述反应通常在0℃-100℃并且优选为20℃-30℃的温度下进行，但其还可以在反应混合物的回流温度下进行。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为数分钟至48小时。
反应结束后，使用一种常规分离技术将化合物(I)从反应混合物中移出。如果需要，所述化合物可以通过重结晶、蒸馏或色谱法而纯化。
或者通式(Ib)的化合物可以与通式LG-C(O)NR17R18、LG-C(O)OR17、LG-S(O)2R17、LG-S(O)2NR17R18、R17N＝C＝O或R17N＝C＝S的反应物(其中LG为离去基团)以如上所述的进行乙酰化反应的类似条件反应以得到通式(I)的化合物。
如果R1包括羰基官能，则其可在硫化剂存在下进行硫化反应，所述硫化剂例如硫(S)、氢硫酸(H2S)、硫化钠(Na2S)、硫氢化钠(NaHS)、三硫化二硼(B2S3)、硫化二(二乙基铝)((AlEt2)2S)、硫化铵((NH4)2S)、五硫化二磷(P2S5)、Lawesson试剂(2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-二硫二磷杂环丁烷-2，4-二硫醚)或例如J.Chem.Soc，Perkin 1，(2001)，358所述的聚合物载体硫化试剂。
一个合成R1代表环丙基的式(I)化合物的可能性为根据已知文献方法(Journal of Organic Chemistry，73(16)，6441-6444，2008；WO 08/088692)使通式(Ib)的化合物与环丙基硼酸反应。所述反应可以在碱(例如三乙胺、吡啶、碳酸钠、磷酸钾或碳酸铯)和Cu(II)-盐(例如Cu(OAc)2或CuCl2)的存在下进行。另外，可以添加合适的配体(例如吡啶或2，2’-联吡啶、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺或1.10-菲啶)。
适合作为溶剂而使用的是在反应条件下为惰性的所有常规溶剂，例如环状醚和无环醚(例如二***、四氢呋喃、二噁烷)、芳族烃(例如苯、甲苯、二甲苯)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、卤代芳族烃(例如氯苯、二氯苯)并且所述反应可以在两种或多种这些溶剂的混合物中进行。优选的溶剂为二氯甲烷。
所述反应温度在50℃至反应混合物沸点的范围内。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为数分钟至48小时。所述反应可以在微波装置(例如CEM Explorer)中在升高的温度下进行，其可以缩短反应时间。
反应结束后，使用一种常规分离技术将化合物(I)从反应混合物中分离。如果需要，所述化合物可以通过重结晶、蒸馏或色谱法而纯化。
类似于上述方法，通式(Ih)化合物可以如路线5步骤j)所示由相应化合物(Iba)合成。通式(I)化合物可以如路线8步骤v)(步骤v)＝步骤d))所示由相应化合物(Ib)合成。
方法C
e)式(Ic)化合物可以由(Ip)(其中R3b代表离去基团)通过Buchwald氨基化或酰胺化反应(路线3)制备。所述反应可以在伯酰胺或伯胺、钯(II)催化剂(例如二乙酸钯)、配体(例如Xantphos)、碱(例如碳酸钾或碳酸铯)存在下，在非质子性溶剂(例如二噁烷或THF)中在热或微波条件下进行(见Org.Lett.2001，3(21)3417)。
所述反应通常在20℃-140℃并且优选为60℃-100℃的温度下进行。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为数分钟至48小时。反应结束后，使用一种常规分离技术将化合物(Ic)从反应混合物中移出。如果需要，所述化合物通过重结晶、蒸馏或色谱法而纯化。
式(Ic)化合物还可以通过亲核取代而制备，这是指如果合适在一种溶剂的存在下并且如果合适在一种碱的存在下，在热或微波条件下用通式HNR9R10的胺直接处理式(Ip)化合物，其中R3b代表离去基团(例如氯)。
适合作为溶剂而使用的是在反应条件下为惰性的所有常规溶剂，例如环状醚和无环醚(例如二***、四氢呋喃、二噁烷)、芳族烃(例如苯、甲苯、二甲苯)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、卤代芳族烃(例如氯苯、二氯苯)、酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)和腈(例如乙腈)或所述反应可以在两种或多种这些溶剂的混合物中进行。优选地反应可在无溶剂下进行。
所述反应通常在微波炉中在20℃-160℃并且优选为140℃的温度下进行。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为数分钟至48小时。
反应结束后，使用一种常规分离技术将化合物(Ic)从反应混合物中移出。如果需要，所述化合物可以通过重结晶、蒸馏或色谱法而纯化。
对于X1＝N并且R3b＝SMe的化合物，可能需要在溶剂(例如二氯甲烷)中使用氧化剂(例如间氯过苯甲酸)制备砜(见TetrahedronLetters，2009，50，1377-1380)以便于亲核取代。
对于X1＝CH并且R3b＝Cl的化合物，可能需要在溶剂(例如二氯甲烷)中使用氧化剂(例如间氯过苯甲酸)制备N氧化物(如WO07/143597所述)以便于亲核取代。然后通过使用还原剂(例如PCl3)将N氧化物还原后可获得通式(Ic)的化合物(见Chemical&Pharmaceutical Bulletin，1996，44，103-14)。
f)R10＝H的式(Ica)化合物可在碱存在下与式R10a-LG2(LG2为离去基团，例如卤素、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐)的烷基化剂反应以得到式(Icb)的化合物。
适合作为溶剂而使用的是在反应条件下为惰性的所有常规溶剂，例如环状醚和无环醚(例如二***、四氢呋喃、二噁烷)、芳族烃(例如苯、甲苯、二甲苯)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、卤代芳族烃(例如氯苯、二氯苯)、酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)和腈(例如乙腈)或所述反应可以在两种或多种这些溶剂的混合物中进行。优选的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。
所述反应通常在20℃-100℃并且优选为60℃-80℃的温度下进行，但其还可以在反应混合物的回流温度下进行。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为数分钟至48小时。
反应结束后，使用一种常规分离技术将化合物(Icb)从反应混合物中移出。如果需要，所述化合物可以通过重结晶、蒸馏或色谱法而纯化。
R3为NR9C(O)R14的式(Icb)化合物可在酰化剂(例如R14C(O)Cl)存在下，在除酸剂/碱存在下，通过R10＝H的通式(Ica)的化合物的酰化获得。
适合作为溶剂而使用的是在反应条件下为惰性的所有常规溶剂，例如环状醚和无环醚(例如二***、四氢呋喃、二噁烷)、芳族烃(例如苯、甲苯、二甲苯)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、卤代芳族烃(例如氯苯、二氯苯)和腈(例如乙腈)或所述反应可以在两种或多种这些溶剂的混合物中进行。优选的溶剂为四氢呋喃和二氯甲烷。
使用至少一当量的除酸剂/碱(例如吡啶)，基于通式(Ica)的原材料计。如果原材料为盐，需要至少两当量的除酸剂。
所述反应通常在0℃-100℃并且优选为20℃-30℃温度下进行，但其还可以在反应混合物的回流温度下进行。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为数分钟至48小时。
反应结束后，使用一种常规分离技术将化合物(Icb)从反应混合物中移出。如果需要，所述化合物可以通过重结晶、蒸馏或色谱法而纯化。
或者通式(Ica)的化合物可以与通式LG-C(O)NR14R15、LG-C(O)OR14、LG-S(O)2R14、R14N＝C＝O或R14N＝C＝S的反应物(其中LG为离去基团)以如上所述的进行乙酰化反应的类似条件发生反应以得到通式(Icb)的化合物。
如果R9和/或R10包括羰基官能，则其可在硫化剂存在下进行硫化反应，所述硫化剂例如硫(S)、氢硫酸(H2S)、硫化钠(Na2S)、硫氢化钠(NaHS)、三硫化二硼(B2S3)、硫化二(二乙基铝)((AlEt2)2S)、硫化铵((NH4)2S)、五硫化二磷(P2S5)、Lawesson试剂(2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-二硫二磷杂环丁烷-2，4-二硫醚)或例如J.Chem.Soc，Perkin 1，(2001)，358所述的聚合物载体硫化试剂。
类似于上述的方法，化合物(Ice)可以由R3为游离氨基的相应化合物(Icd)合成。
g)R3为受保护氨基官能的式(Icc)化合物可以根据现有技术方法根据保护基团性质去保护以得到式(Icd)的化合物(其中R3为游离胺)(见“Protective groups in organic chemistry”Green和Wuts第4版，Wiley Interscience)。例如，作为保护基团的苯甲基可以在酸性条件(例如浓硫酸)或氢化条件下去保护。
h)中间体(Icd)可以使用如上所述的相同方法进一步烷基化或酰基化以获得式(Ice)化合物(其中R3为NHR9a或NR9aR9a)。如上文所述，在相同条件下，再次烷基化或酰基化可以获得其中R3为NR9aR10a的化合物。
方法D
i)式(Ig)化合物(其中R3c为任选取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、芳基、杂芳基或氰基)通过通式(Ip)化合物(其中R3b为离去基团(例如氯或溴))与通式R3c-M的反应物偶联而制备。M代表MgCl、MgBr、ZnCl、ZnBr、ZnCN、B(OH)2、BF3K、B(C1-C8-烷氧基)2、SnMe3、SnBu3、CuCl、CuBr、CuCN、AgCl、AgBr。通式R3c-M化合物可以原位制备或在反应前制备。
适合作为溶剂而使用的是在反应条件下为惰性的所有常规溶剂，例如环状醚和无环醚(例如二***、四氢呋喃、二噁烷)、芳族烃(例如苯、甲苯、二甲苯)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、羧酸酯(例如乙酸乙酯)、酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺)、二甲基亚砜和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，并且所述反应可以在两种或多种这些溶剂的混合物中进行。
所述反应可以根据所进行的偶联的类型而在添加剂存在下进行。例如如果进行Sonogashira反应，则加入三乙胺(基于化合物(Ip)的至少一当量)和碘化铜(I)(基于化合物(Ip)的至少0.1当量)。
根据本发明实施上述方法的合适的催化剂可以选择为金属盐或络合物。用于此目的的合适的金属衍生物基于钯。用于此目的的合适的金属盐或络合物为氯化钯、乙酸钯、四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯或1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)。
还可以通过向反应中分别加入钯盐和配体或盐而在反应混合物中得到钯络合物，所述配体或盐例如膦，例如三乙基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、2-(二环己基膦)联苯、2-(二叔丁基膦)联苯、2-(二环己基膦)-2′-(N，N-二甲基氨基)-联苯、三苯基膦、三邻甲苯基膦、3-(二苯基膦基)苯磺酸钠、三-2-(甲氧基苯基)膦、2，2′-二-(二苯基膦)-1，1′-联萘、1，4-二-(二苯基膦)丁烷、1，2-二-(二苯基膦)乙烷、1，4-二-(二环己基膦)丁烷、1，2-二-(二环己基膦)乙烷、2-(二环己基膦)-2′-(N，N-二甲基氨基)-联苯、二(二苯基膦基)二茂铁、三-(2，4-叔丁基苯基)-亚磷酸酯、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦或1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)咪唑鎓氯化物。
催化剂的用量为至少1％过量，基于原材料(Ip)计。
所述反应通常在20℃-160℃并且优选为20℃-120℃温度下进行。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为数分钟至48小时。
所述反应通常在大气压力下进行，但是也可以在升高的压力下操作。
反应结束后，使用一种常规分离技术将化合物(Ig)从反应混合物中移出。如果需要，所述化合物可以通过重结晶、蒸馏或色谱法而纯化。
类似于上述方法，化合物(Ij)可以由相应的化合物(Ik)(其中R2a为离去基团)合成，如路线5步骤1)所示。
中间体合成(替代方案)
式(Ipa)化合物(其中R3d为卤素(例如氯、溴))可以使用路线8中所述的通用方法制备。其或者可以由通式(Ir)化合物(其中R3为氢)制备，如路线9所述。
路线9
A)式(Ipa)化合物(其中R3d为溴或氯)可以通过在现有技术方法(例如Chem.And Pharm.Bull.1994，42(9)，1841的取代吡啶的氯化)所使用的条件下用POCl3或POBr3处理相应的N氧化物而制备。
B)N氧化物(Ir’)可以如WO 07/143597所述通过在溶剂(例如二氯甲烷)中例如用氧化剂(例如间氯过苯甲酸)处理(Ir)(R3＝H)而制备。
路线10
C)通式(Is)化合物(其中R3为氯)可以根据WO 06/081072在乙酸中与溴化剂(例如氢溴酸溶液)反应以得到通式(It)的相应的溴化物。
方法E
j)可以使用如方法B，步骤d)所述的相同方法将中间体(Iba)烷基化或酰基化以得到式(Ih)的化合物。
k)式(Iba)化合物可根据现有技术方法根据保护基团性质通过将式(Ij)化合物去保护而获得。例如，作为保护基团的对甲氧基苯甲基可以在酸性条件(例如TFA)或氢化条件下去保护(见“Protectivegroups in organic chemistry”Green and Wuts第4版，WileyInterscience)。应注意，弱去保护基团在反应期间可能去保护。
l)R2b为烷基、环烷基、炔基、烯基或氰基的式(Ij)化合物可以使用如前述方法D，步骤i)中以R2a为卤素的通式(Ik)化合物为原料的类似条件制得。
或者，根据已知的文献方法(Tetrahedron，2006，63，56；Tetrahedron，2002，58，7635或WO 05/077363)，R2b为卤素、三烷基甲硅烷基、烷基硫基或烷基的通式(Ij)化合物可在溶剂(例如二***或四氢呋喃)中用碱(例如正丁基锂或异丙基氯化镁)使卤代杂环(Ik)金属化并且随后与亲电试剂(例如氯化三甲基硅烷或二甲基二硫醚)反应而制备。
使用至少一当量的碱(例如丁基锂或异丙基氯化镁)，基于通式(Ik)的原材料计。
根据进行反应所使用的碱，所述反应通常在-80℃-20℃的温度下进行。在反应期间，温度的改变对于确保与第二个反应物的反应可能是有益的或必需的。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为数分钟至48小时。
反应结束后，使用一种常规分离技术将化合物(Ij)从反应混合物中移出。如果需要，所述化合物可以通过重结晶、蒸馏或色谱法而纯化，或者如果合适，其也可以无需预先纯化而用于下一步骤。
类似于上述方法，化合物(Im)可以由相应的化合物(Iq)(其中R6a为离去基团)合成，如路线6，步骤o)所示。
m)式(Ik)化合物(其中PG2为保护基团，例如对甲氧基苯甲基或四氢吡喃基)可以通过保护通式(Il)化合物而获得(见“Protectivegroups in organic chemistry”Green and Wuts第4版，WileyInterscience)。
n)R2a为卤素的式(Il)中间体可以在合适的溶剂中通过使用合适的卤化剂而由R2和R1为氢的式(Iaa)的化合物进行卤化而合成。
适合作为溶剂而使用的是在反应条件下为惰性的所有常规溶剂，例如醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇)、环状醚和无环醚(例如二***、四氢呋喃、二噁烷)、芳族烃(例如苯、甲苯、二甲苯)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、卤代芳族烃(例如氯苯、二氯苯)、羧酸酯(例如乙酸乙酯)、酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺)、二甲基亚砜、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、水和乙酸，或者所述反应可以在两种或多种这些溶剂的混合物中进行。用于该反应的优选的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
适合作为卤素源而使用的是例如N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、三溴吡啶鎓或溴。
如果合适，所述反应可以使用酸进行，例如乙酸、硫酸、氢溴酸或盐酸。
原材料和卤化剂以等摩尔量使用。卤化剂也可以过量使用。所述反应通常在0℃-60℃并且优选为0℃-30℃的温度下进行，但其还可以在反应混合物的回流温度下进行。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为数分钟至48小时。
反应结束后，使用一种常规分离技术将化合物(Iaa)从反应混合物中移出。如果需要，所述化合物可以通过重结晶、蒸馏或色谱法而纯化，或者如果合适，其也可以无需预先纯化而用于下一步骤。
方法F
o)R6b为炔基、烯基、环烷基、烷基、氰基、芳基、烷基硫烷基、卤素或三烷基甲硅烷基的式(Im)化合物可以使用如前述方法E，步骤l)的以R6a为卤素的通式(Iq)化合物为原料的类似条件而制备。
R6b为氰基时，所述化合物可以通过现有技术方法进一步改性以制备氰化物基团所有可能的衍生物：例如水解以形成酸或酰胺，还原以形成胺或醛，烷基或芳基Grignard对氰化物加成以制备酮。
方法G
p)通式(Iz)化合物可以例如通过通式(VII)的化合物与通式(VI)的杂环偶联而制备(路线7)。B代表例如硼酸酯(例如频哪醇硼烷)或硼酸。Z3代表离去基团，例如氯、溴、碘或OTf。根据已知的文献方法(Top Curr.Chem 2002，219，11，b-A.Suzuki，Org.Chem 1999，28，147及其所引用的文献)，所述反应可以在催化剂、碱和合适溶剂存在下在合适的温度下进行。
实施上述方法的合适的催化剂可以选择为金属盐或络合物。用于此目的的合适的金属衍生物基于钯。用于此目的的合适的金属盐或络合物为氯化钯、乙酸钯、四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯或1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)。
也可以通过向反应中分别添加钯盐和配体或盐而在反应混合物中形成钯络合物，所述配体或盐例如膦，例如三乙基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、2-(二环己基膦)联苯、2-(二叔丁基膦)联苯、2-(二环己基膦)-2′-(N，N-二甲基氨基)-联苯、三苯基膦、三邻甲苯基膦、3-(二苯基膦基)苯磺酸钠、三-2-(甲氧基苯基)膦、2，2′-二-(二苯基膦)-1，1′-联萘、1，4-二-(二苯基膦)丁烷、1，2-二-(二苯基膦)乙烷、1，4-二-(二环己基膦)丁烷、1，2-二-(二环己基膦)乙烷、2-(二环己基膦)-2′-(N，N-二甲基氨基)-联苯、二(二苯基膦基)二茂铁、三-(2，4-叔丁基苯基)-亚磷酸酯、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦或1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)咪唑鎓氯化物。
催化剂用量为至少1％过量，基于原材料(VI)计。
所述反应通常在20℃-160℃并且优选为20℃-120℃的温度下进行。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为数分钟至48小时。
所述反应通常在大气压力下进行，但也可以在升高的压力下操作。
反应结束后，使用一种常规分离技术将化合物(Iz)从反应混合物中移出。如果需要，所述化合物可以通过重结晶、蒸馏或色谱法而纯化。
通式(VI)化合物为市售可得或可以使用已知的有机合成技术制备，所述有机合成技术例如金属化并且随后用卤化剂对相应的吡(嘧)啶俘获(如Tetrahedron，2009，65，3668或Org.and Biomol.Chem.，2008，6，3237所述)或通过相应的吡(嘧)啶酮的卤化(如J.Med.Chem.，2009，52，1255或Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，19，3174所述)。
q)通式(VII)化合物可以根据路线7制备。其可以按照文献(US0,018,156A，WO 07/024843或EP-A 1,382,603)所述的方法在催化剂(例如二氯二(二苯基膦基二茂铁钯))存在下在碱和合适的溶剂的存在下将溴代吡唑(VIII)与硼衍生物反应而制备。
合适的用于实施该反应的溶剂为常规惰性有机溶剂，例如亚砜(例如二甲基亚砜)、环醚(例如二噁烷)和酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)。所述反应也可以在两种或多种这些溶剂的混合物中进行。优选的溶剂为二甲基亚砜和二噁烷。
所述反应通常在80℃至120℃的温度下进行，优选的反应温度为85℃-90℃。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为1小时至16小时。
文献中所述的其它合成方法可以用于制备式(VII)化合物。例如式(VII)化合物可以通过用碱(例如正丁基锂)使溴代吡唑(VIII)金属化并且与三烷基硼酸盐反应而制备。所得到的硼酸酯可以其本身用于偶联反应，用二醇(例如频哪醇)处理以得到相应的环状硼酸酯(如J.Het.Chem，2004，41，931-940，或EP-A 1 382 603所述)或根据标准方法水解以得到相应的硼酸。
使用至少一当量的碱(例如丁基锂或异丙基氯化镁)，基于通式(VIII)的原材料计。
根据实现反应所使用的碱，所述反应通常在-80℃-20℃的温度下进行。在该反应中，温度改变对于确保与第二反应物的反应可能是有益的或必需的。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为数分钟至48小时。
反应结束后，使用一种常规分离技术将化合物(VII)从反应混合物中移出。如果需要，所述化合物可以通过重结晶、蒸馏或色谱法而纯化，或者如果合适，其也可以无需预先纯化而用于下一步骤。
r)式(VIII)中间体可以在合适的溶剂中使用一种合适的卤化剂将式(IXa)的化合物卤化而合成。
适合作为溶剂而使用的是在反应条件下为惰性的所有常规溶剂，例如醇(例如甲醇、乙醇、丙醇)、环状醚和无环醚(例如二***、四氢呋喃、二噁烷)、芳族烃(例如苯、甲苯、二甲苯)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、卤代芳族烃(例如氯苯、二氯苯)、羧酸酯(例如乙酸乙酯)、酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺)、二甲基亚砜、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、水和乙酸，或所述反应可以在两种或多种这些溶剂的混合物中进行。该反应的优选的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
适合作为卤素源而使用的是例如N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、三溴吡啶鎓或溴。
如果合适，所述反应可以使用酸(例如乙酸、硫酸、氢溴酸或盐酸)进行。
原材料和卤化剂以等摩尔量使用。卤化剂还可以过量使用。所述反应通常在0℃-60℃并且优选为0℃-30℃的温度下进行，但是其也可以在反应混合物的回流温度下进行。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为数分钟至48小时。
反应结束后，使用一种常规分离技术将化合物(VIII)从反应混合物中移出。如果需要，所述化合物可以通过重结晶、蒸馏或色谱法而纯化，或者如果合适，其也可以无需预先纯化而用于下一步骤。
t)通式(IXa)化合物可以根据路线7制备。它们通过式(X)化合物的烷基化获得。所述反应可以在碱存在下用式R1-Y(其中Y为离去基团，例如卤素、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐等)的烷基化剂进行。适合作为溶剂而使用的是在反应条件下为惰性的所有常规溶剂，例如环状醚和无环醚(例如二***、四氢呋喃、二噁烷)、芳族烃(例如苯、甲苯、二甲苯)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、卤代芳族烃(例如氯苯、二氯苯)、酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)和腈(例如乙腈)，或所述反应可以在两种或多种这些溶剂的混合物中进行。优选的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。
使用至少一当量的碱(例如碳酸铯或氢化钠)，基于通式(X)的原材料计。
所述反应通常在0℃-100℃并且优选为20℃-30℃的温度下进行，但其还可以在反应混合物的回流温度下进行。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为数分钟至48小时。
反应结束后，使用一种常规分离技术将化合物(IXa)从反应混合物中移出。如果需要，所述化合物可以通过重结晶、蒸馏或色谱法而纯化，或者如果合适，其也可以无需预先纯化而用于下一步骤。
s)通式(X)的化合物可以根据已知的方法(Tetrahedron，2003，59，555-560)制备，例如使用通式(XI)的乙酰基硫代苯基并使其与通式R2cC(OR)2NMe2的底物反应并且随后与肼反应。或者其可以在碱存在下与通式R2cC(O)(OR)的底物反应(例如WO2009158380或者US200962252所述)并且随后与肼反应。
通式(XI)的乙酰基硫代苯基为市售可得的或可以例如通过在相应的weinreb酰胺上加成甲基溴化镁而制备(如Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，19(3)，1018-1021；2009所述)。
u)通式(Iz)化合物或者可以依据路线7制备。它们例如依据已知的文献方法(Top Curr.Chem 2002，219，11；Org Lett.2005，7，21，4753-4756；Org.Chem 1999，28，147及其所引用的文献)，在催化剂、碱和配体(如果合适)和合适的溶剂存在下，在合适的温度下，将溴代吡唑(VIII)用通式(XII)的金属化杂环(其中B代表硼酸酯(例如频哪醇硼烷)或硼酸)偶联而制备。
式(Iz)化合物还可以通过将溴代吡唑(VIII)用通式(XII)的金属化杂环(其中B代表三烷基锡，例如三丁基锡)偶联而制备。依据已知的文献方法(Synthesis 1992，803-815)所述反应可以在催化剂和配体(如果合适)和合适的溶剂存在下在合适的温度下进行。
根据本发明实施上述方法的合适的催化剂可以选择为金属盐或络合物。用于此目的的合适的金属衍生物基于钯。用于此目的的合适的金属盐或络合物为氯化钯、乙酸钯、四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯或1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)。
还可以通过向反应中分别加入钯盐和配体或盐而在反应混合物中得到钯络合物，所述配体或盐例如膦，例如三乙基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、2-(二环己基膦)联苯、2-(二叔丁基膦)联苯、2-(二环己基膦)-2′-(N，N-二甲基氨基)-联苯、三苯基膦、三邻甲苯基膦、3-(二苯基膦基)苯磺酸钠、三-2-(甲氧基苯基)膦、2，2′-二-(二苯基膦)-1，1′-联萘、1，4-二-(二苯基膦)丁烷、1，2-二-(二苯基膦)乙烷、1，4-二-(二环己基膦)丁烷、1，2-二-(二环己基膦)乙烷、2-(二环己基膦)-2′-(N，N-二甲基氨基)-联苯、二(二苯基膦基)二茂铁、三-(2，4-叔丁基苯基)-亚磷酸酯、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦或1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)咪唑鎓氯化物。
催化剂的用量为至少1％过量，基于原材料(VIII)计。所述反应通常在20℃-160℃并且优选为20℃-120℃的温度下进行。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为数分钟至48小时。
所述反应通常在大气压下进行，但是也可以在升高的压力下操作。反应结束后，使用一种常规分离技术将化合物(Iz)从反应混合物中移出。如果需要，所述化合物可以通过重结晶、蒸馏或色谱法而纯化。
式(VIII)化合物可以使用如路线7所述的一般性方法制备。或者其可以由通式(VIIIa)化合物(其中R1为氢)制备，即通过路线13所述的烷基化。式(VIIIa)化合物可以由通式(X)化合物通过卤化制备。
路线13
式(IXb)化合物可以由通式(XIX)化合物与肼衍生物如路线14所述进行缩合而制备，其中R2d为C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、杂环基、C2-C6-烯基、C1-C6-烷基C(O)OC1-C6-烷基、C1-C6-烷基-OC(O)C1-C6-烷基、三(C1-C6-烷基)甲硅烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-杂芳基，其各自任选地被选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、C1-C6-二烷基氨基、NH2、杂环基、C(O)OC1-C6-烷基、OC(O)C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基、C6-C14-芳基的相同或不同的取代基单取代或多取代。式(XIX)化合物可以原位制备或以分离形式由通式(XX)的化合物通过C-C偶联制备。
路线14
D)R2d具有上述定义的式(IXb)化合物在现有技术方法所用的条件下通过用肼衍生物处理式XIX的炔酮而制备(例如Eur.J.Org.Chem.2008，4157-4168或Tetrahedron Lett.2008，49，3805-3809)。
E)炔酮(XIX)可例如通过过渡金属催化来用炔处理酰基氯(XX)而制备，例如如Tetrahedron Lett.2006，47，5527-5530或Synthesis2003，18，2815-2826中所记载的。
F)或者，炔酮(XIX)可通过借助一氧化碳而使噻吩卤化物(XIII)与炔进行羰基C-C偶联而制备，如Synlett 2008，6，886-888或J.Org.Chem.2005，70，6097-6100所述。
通式(XII)化合物(其中Ba为硼衍生物)为市售可得的或可以如路线11所述制备。
路线11
一种制备(XII)的方法为根据文献方法(Bioorg.Med Chem.Lett.2006，16，5，1277-1281，和WO 04/014913)，在催化剂(例如乙酸钯)和配体(例如二苯基膦基二茂铁)、碱(例如乙酸钾)和溶剂(例如二甲基亚砜)存在下，使通式(VI)的卤代杂环与双戊酰二硼(bispinacolatodiboron)反应。
合适的进行该反应的溶剂为常规惰性有机溶剂，例如亚砜(例如二甲基亚砜)、环醚(例如二噁烷)和酰胺(N，N-二甲基甲酰胺)。所述反应还可以在两种或多种这些溶剂的混合物中进行。优选的溶剂为二甲基亚砜和二噁烷。
所述反应通常在80℃至120℃的温度下进行，优选的反应温度为85℃-90℃。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为1小时至16小时。
或者，根据已知的文献方法(Synthesis 2004，4，469-483及其所述的引用文献)，通式(XII)化合物可以在溶剂中(例如二***或四氢呋喃)用碱(例如正丁基锂)使卤代杂环(VI)金属化并且随后与硼酸三烷基酯(例如B(Oi-Pr)3或B(OMe)3)反应而制备。
使用至少一当量的碱(例如丁基锂或异丙基氯化镁)，基于通式(VI)的原材料计。
根据进行反应所使用的碱，所述反应通常在-80℃-20℃的温度下进行。在反应期间，温度改变对于确保与第二反应物的反应可能是有益的或必需的。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为数分钟至48小时。
反应结束后，使用一种常规分离技术将化合物(XII)从反应混合物中移出。如果需要，所述化合物可以通过重结晶、蒸馏或色谱法而纯化，或者如果合适，其也可以无需预先纯化而用于下一步骤。
通式(XII)化合物(其中B为锡衍生物)为市售可得的或可以依据以下路线制备。
路线12
一种制备通式(XII)化合物的方法为根据文献方法(WO 03/095455或WO 07/104538)，在催化剂(例如二氯二(三苯基膦)钯)存在下，通式(VI)的卤代杂环与六烷基二锡(例如1，1，1，2，2，2-六丁基二锡)、如果合适与氟离子源在溶剂中(例如四氢呋喃或二***)反应而制备。
或者，根据已知的文献方法(WO 08/08747和Tetrahedron 1994，275-284)，通式(XII)化合物可以在溶剂中(例如二***或四氢呋喃)用碱(例如正丁基锂)使卤代杂环(VI)金属化并且随后与三烷基氯化锡(例如三丁基氯化锡)反应而制备。
使用至少一当量的碱(例如丁基锂或异丙基氯化镁)，基于通式(VI)的原材料计。
根据进行反应所使用的碱，所述反应通常在-80℃-20℃温度下进行。在反应期间，温度改变对于确保与第二反应物的反应可能是有益的或必需的。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为数分钟至48小时。
反应结束后，使用一种常规分离技术将化合物(XII)从反应混合物中移出。如果需要，所述化合物可以通过重结晶、蒸馏或色谱法而纯化，或者如果合适，其也可以无需预先纯化而用于下一步骤。
方法H
v)通式(I)化合物根据路线8使用与路线3的方法B，步骤d)的相同方法通过通式(Ib)的化合物的烷基化或酰基化而制备。
w)式(Ib)化合物可根据现有技术方法根据保护基团的性质将式(Io)化合物去保护而获得。例如，作为保护基团的四氢吡喃基可以在酸性条件下去保护。应注意，弱去保护基团可以在反应期间被去保护。
x)通式(Io)化合物可以例如根据已知的文献方法(Top Curr.Chem 2002，219，11；A.Suzuki，Org.Chem 1999，28，147及其所引用的文献，Org Lett.2005，7，21，4753-4756)，在催化剂、碱、配体和合适的溶剂存在下在合适的温度下，由通式(XIV)的吡唑(其中B代表硼酯或硼酸)与式(XIII)化合物(其中Z4为离去基团，例如氯、碘、溴或三氟甲磺酸盐)偶联而制备。
或者通式(Io)化合物可以根据已知的文献方法(Synthesis 1992，803-815)，在催化剂、无机或有机卤化物盐(如果合适)、任选地配体和合适的溶剂存在下，在合适的温度下，由通式(XIV)的吡唑(其中B代表三烷基锡)与式(XIII)化合物(其中Z4为离去基团，例如氯、溴)偶联而制备。
根据本发明实现上述方法的合适的催化剂可以选择为金属盐或络合物。用于此目的的合适的金属衍生物基于钯。用于此目的的合适的金属盐或络合物为氯化钯、乙酸钯、四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯或1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)。
还可以通过向反应中分别加入钯盐和配体或盐而在反应混合物中得到钯络合物，所述配体或盐为例如膦，例如三乙基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、2-(二环己基膦)联苯、2-(二叔丁基膦)联苯、2-(二环己基膦)-2′-(N，N-二甲基氨基)-联苯、三苯基膦、三邻甲苯基膦、3-(二苯基膦基)苯磺酸钠、三-2-(甲氧基苯基)膦、2，2′-二-(二苯基膦)-1，1′-联萘、1，4-二-(二苯基膦)丁烷、1，2-二-(二苯基膦)乙烷、1，4-二-(二环己基膦)丁烷、1，2-二-(二环己基膦)乙烷、2-(二环己基膦)-2′-(N，N-二甲基氨基)-联苯、二(二苯基膦基)二茂铁、三-(2，4-叔丁基苯基)-亚磷酸酯、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦或1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)咪唑鎓氯化物。
催化剂的用量为至少1％过量，基于原材料(XIII)计。
所述反应通常在20℃-160℃并且优选为20℃-120℃的温度下进行。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为数分钟至48小时。
所述反应通常在大气压下进行，但是也可以在升高的压力下操作。
反应结束后，使用一种常规分离技术将化合物(Io)从反应混合物中移出。如果需要，所述化合物可以通过重结晶、蒸馏或色谱法而纯化，或者如果合适，其也可以无需预先纯化而用于下一步骤。
通式(XIII)化合物为市售可得的或可以使用已知的有机合成技术而制备，例如通过金属化(如Chem.A Eur.J.，2009，15，5176所述)或通过用卤化剂(例如N-溴代琥珀酰亚胺)卤化(如WO 07/143597所述)。
y)Ba为硼衍生物的通式(XIV)化合物可根据已知的文献方法(Tetrahedron Letters 2006，47，27，2006，4665-4669，及其所述的文献)，在溶剂中(例如二***或四氢呋喃)用碱(例如正丁基锂)使受保护的吡唑(XV)金属化并且随后与硼酸三烷基酯(例如B(Oi-Pr)3或B(OMe)3)反应而制备。使用至少一当量的碱(例如丁基锂或异丙基氯化镁)，基于通式(XV)的原材料计(路线8)。
根据进行反应所使用的碱，所述反应通常在-80℃-20℃温度下进行。在反应期间，温度改变对于确保与第二反应物的反应可能是有益的或必需的。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为数分钟至48小时。
反应结束后，使用一种常规分离技术将化合物(XIV)从反应混合物中移出。如果需要，所述化合物可以通过重结晶、蒸馏或色谱法而纯化，或者如果合适，其也可以无需预先纯化而用于下一步骤。
或者，Bb为锡衍生物的通式(XIV)化合物可根据已知的文献方法(WO 06/108591)，在溶剂中(例如二***或四氢呋喃)用碱(例如正丁基锂)使受保护的吡唑(XV)金属化并且随后与三烷基氯化锡(例如三丁基氯化锡)反应而制备。
使用至少一当量的碱(例如丁基锂或异丙基氯化镁)，基于通式(XV)的原材料计。
根据进行反应所使用的碱，所述反应通常在-80℃-20℃温度下进行。在反应期间，温度改变对于确保与第二反应物的反应可能是有益的或必需的。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为数分钟至48小时。
反应结束后，使用一种常规分离技术将化合物(XIV)从反应混合物中移出。如果需要，所述化合物可以通过重结晶、蒸馏或色谱法而纯化，或者如果合适，其也可以无需预先纯化而用于下一步骤。
z)通式(XV)化合物可例如根据已知的文献方法(Top Curr.Chem 2002，219，11；Org Lett.2005，7，21，4753-4756；Org.Chem1999，28，147及其所引用的文献)，在催化剂、碱和配体(如果合适)和合适的溶剂存在下，在合适的温度下，将溴代吡唑(XVI)用通式(XII)的金属化杂环(其中M代表硼酸酯(例如频哪醇硼烷)或硼酸)偶联而制备。
式(XV)化合物也可以通过将溴代吡唑(XVI)用通式(XII)的金属化的杂环(其中M代表三烷基锡(例如三丁基锡))偶联而制备。所述反应根据已知的文献方法(Synthesis 1992，803-815)，可以在催化剂、配体(如果合适)和合适的溶剂存在下，在合适的温度下进行。
根据本发明进行上述方法的合适的催化剂可以选择为金属盐或络合物。用于此目的的合适的金属衍生物基于钯。用于此目的的合适的金属盐或络合物为氯化钯、乙酸钯、四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯或1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)。
还可以通过向反应中分别加入钯盐和配体或盐而在反应混合物中生成钯络合物，所述配体或盐为例如膦，例如三乙基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、2-(二环己基膦)联苯、2-(二叔丁基膦)联苯、2-(二环己基膦)-2′-(N，N-二甲基氨基)-联苯、三苯基膦、三邻甲苯基膦、3-(二苯基膦基)苯磺酸钠、三-2-(甲氧基苯基)膦、2，2′-二-(二苯基膦)-1，1′-联萘、1，4-二-(二苯基膦)丁烷、1，2-二-(二苯基膦)乙烷、1，4-二-(二环己基膦)丁烷、1，2-二-(二环己基膦)乙烷、2-(二环己基膦)-2′-(N，N-二甲基氨基)-联苯、二(二苯基膦基)二茂铁、三-(2，4-叔丁基苯基)-亚磷酸酯、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦或1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)咪唑鎓氯化物。
催化剂的用量为至少1％过量，基于原材料(XVI)计。
所述反应通常在20℃-160℃并且优选为20℃-120℃的温度下进行。反应时间根据反应规模和反应温度而改变，但是通常为数分钟至48小时。
所述反应通常在大气压下进行，但是也可以在升高的压力下操作。
反应结束后，使用一种常规分离技术将化合物(XV)从反应混合物中移出。如果需要，所述化合物可以通过重结晶、蒸馏或色谱法而纯化，或者如果合适，其也可以无需预先纯化而用于下一步骤。
aa)式(XVI)化合物(其中PG2为保护基团，例如THP或PMB)可以通过保护通式(XVII)的化合物而获得(见“Protective groups inorganic chemistry”Green and Wuts第4版，wiley Interscience)。
式(XVII)中间体可以在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺、乙酸，其混合物等)中使用合适的卤化剂(例如N-溴代琥珀酰亚胺、溴等)将式(XVIII)的化合物卤化而合成。
本发明还提供了本发明的被杂环取代的噻唑用于防治不想要的微生物的非医疗用途。
本发明还涉及一种防治不想要的微生物的组合物，其包括至少一种本发明的被杂环基取代的噻唑。
此外，本发明涉及一种防治不想要的微生物的方法，其特征在于将本发明的被杂环基取代的噻唑施用于微生物和/或其生境。
本发明还涉及一种使用本发明的至少一种被杂环取代的噻唑处理的种子。
本发明的最后一个主题涉及一种保护种子免受不想要的微生物侵袭的方法，其使用经本发明的至少一种被杂环取代的噻唑处理的种子。
本发明的化合物具有强的杀微生物作用并且可以用于作物保护和材料保护中防治不想要的微生物，例如真菌和细菌。
本发明式(I)的被杂环取代的噻唑具有非常好的杀菌性并且可以用于作物保护，例如用于防治根肿菌纲(Plasmodiophoromycetes)、卵菌纲(Oomycetes)、壶菌纲(Chytridiomycetes)、接合菌纲(Zygomycetes)、子囊菌纲(Ascomycetes)、担子菌纲(Basidiomycetes)和半知菌纲(Deuteromycetes)。
在作物保护中，杀菌剂可以用于防治例如假单胞菌科(Pseudomonadaceae)、根瘤菌科(Rhizobiaceae)、肠杆菌科(Enterobateriaceae)、棒杆菌科(Corynebacteriaceae)和链霉菌科(Streptomycetaceae)。
本发明的杀菌组合物可以用于植物致病菌的治疗性或保护性防治。因此，本发明还涉及使用本发明的活性化合物或组合物防治植物致病菌的治疗性和保护性方法，其将这些活性化合物或组合物施用于种子、植物或植物部位、果实或植物生长的土壤。
用于在作物保护中防治植物致病菌的本发明组合物包括有效、但非植物毒性量的本发明的活性化合物。“有效、但非植物毒性量”是指本发明组合物的量足够以令人满意的方式防治植物的菌类病害或完全根除菌类病害，但是同时不会导致任何显著的植物毒性症状。通常该施用率可以在较宽的范围内变化。这取决于多种因素，例如待防治的菌类、植物、气候条件和本发明组合物的成分。
依据本发明，可以处理所有植物和植物部位。本说明书中的植物的含义应理解为是指所有的植物和植物种群，例如想要的和不想要的野生植物或作物植物(包括自然存在的作物植物)。作物植物可为可通过常规育种和优选法或通过生物技术和遗传工程方法或通过前述方法的结合而获得的植物，包括转基因植物和包括可受或不可受品种物权(varietal property rights)保护的植物品种。植物部位的含义应理解为地上及地下的所有植物部位及植物器官，例如芽、叶、花和根，可提及的实例有叶、针叶、茎、干、花、子实体、果实和种子以及根、块茎和根茎。植物部位还包括采收物，以及无性与有性繁殖物，例如插枝、块茎、根茎、分枝和种子。
以下植物可作为可根据本发明进行处理的植物而提及：棉花、亚麻、葡萄树、果树、蔬菜，如蔷薇属(Rosaceae sp.)(例如，梨果类如苹果和梨，以及核果类如杏、樱桃、扁桃和桃，和浆果类如草莓)、茶藨子属(Ribesioidae sp.)、胡桃科属种(Juglandaceae sp.)、桦木科属种(Betulaceae sp.)、漆树科属种(Anacardiaceae sp.)、壳斗科属种(Fagaceaesp.)、桑科属种(Moraceae sp.)、木犀科属种(Oleaceae sp.)、猕猴桃科属种(Actinidaceae sp.)、樟科属种(Lauraceae sp.)、芭蕉科属种(Musaceaesp.)(例如香蕉树和香蕉种植园)、茜草科属种(Rubiaceae sp.)(例如咖啡)、山茶科属种(Theaceae sp.)、梧桐科属种(Sterculiceae sp.)、芸香科属种(Rutaceae sp.)(例如柠檬、橙子和葡萄柚)；茄科属种(Solanaceae sp.)(例如，西红柿)、百合科属种(Liliaceae sp.)、菊科属种(Asteraceae sp.)(例如莴苣)、伞形科属种(Umbelliferae sp.)、十字花科属种(Cruciferae sp.)、藜科属种(Chenopodiaceae sp.)、葫芦科属种(Cucurbitaceae sp.)(例如黄瓜)、葱科属种(Alliaceae sp.)(例如韭、洋葱)、蝶形花科属种(Papilionaceae sp.)(例如豌豆)；主要作物植物，如禾本科属种(Gramineae sp.)(例如玉米、草皮、谷物如小麦、黑麦、稻、大麦、燕麦、黍和黑小麦)、紫菀科属种(Asteraceae sp.)(例如向日葵)、十字花科属种(Brassicaceae sp.)(例如白球甘蓝、红球甘蓝、花茎甘蓝、花椰菜、孢子甘蓝、小白菜、大头菜、小萝卜，以及油菜、芥菜、辣根和水芹)、豆科属种(Fabacae sp.)(例如菜豆、花生)、蝶形花科属种(例如大豆)、茄科属种(例如马铃薯)、藜科属种(例如糖用甜菜、饲料甜菜、瑞士甜菜、食用甜菜)；园艺和森林中的作物植物和观赏植物；以及这些植物各自的遗传修饰品种。优选根据本发明处理谷类植物。
可作为实例但非限制性地提及一些可根据本发明处理的菌类病害的病原体：
由白粉病病原体引起的病害，所述病原体例如布氏白粉菌属(Blumeria)菌种，例如禾本科布氏白粉菌(Blumeria graminis)；叉丝单囊壳属(Podosphaera)菌属，例如白叉丝单囊壳(Podosphaeraleucotricha)；单囊壳属(Sphaerotheca)菌属，例如凤仙花单囊壳(Sphaerotheca fuliginea)；钩丝壳属(Uncinula)菌属，例如葡萄钩丝壳(Uncinula necator)；
由锈病病原体引起的病害，所述病原体例如胶锈菌属(Gymnosporangium)菌属，例如褐色胶锈菌(Gymnosporangiumsabinae)；驼孢锈属(Hemileia)菌属，例如咖啡驼孢锈菌(Hemileiavastatrix)；层锈菌(Phakopsora)菌属，例如豆薯层锈菌(Phakopsorapachyrhizi)和山马蝗层菌(Phakopsora meibomiae)；柄锈菌(Puccinia)菌属，例如隐匿柄锈菌(Puccinia recondita)、禾柄锈菌(Pucciniagraminis)或条形柄锈菌(Puccinia striformis)；单胞锈菌属(Uromyces)菌属，例如疣顶单胞锈菌(Uromyces appendiculatus)；
由卵菌纲(Oomycete)类病原体引起的病害，所述病原体例如白锈菌属(Albugo)菌属，例如蔬菜白锈菌(Albugo cundida)；盘霜霉属(Bremia)菌属，例如莴苣盘霜霉(Bremia lactucae)；霜霉属(Peronospora)菌属，例如豌豆霜霉(Peronospora pisi)或十字花科霜霉(P.brassicae)菌属；疫霉(Phytophthora)菌属，例如致病疫霉(Phytophthora infestans)；轴霜霉(Plasmopara)菌属，例如葡萄生轴霜霉(Plasmopara viticola)；假霜霉(Pseudoperonospora)菌属，例如草假霜霉(Pseudoperonosporahumuli)或古巴假霜霉(Pseudoperonospora cubensis)；腐霉(Pythium)菌属，例如终极腐霉(Pythium ultimum)；
由例如以下病原体引起的叶斑枯病和叶萎蔫病病害：链格孢属(Alternaria)菌属，例如早疫病链格孢(Alternaria solani)；尾孢属(Cercospora)菌属，例如菾菜生尾孢(Cercospora beticola)；枝孢属(Cladiosporium)菌属，例如黄瓜枝孢(Cladiosporium cucumerinum)；旋孢腔菌属(Cochliobolus)菌属，例如禾旋孢腔菌(Cochliobolus sativus)(分生孢子形式：德氏霉属(Drechslera)，Syn：长蠕孢属(Helminthosporium))或宫部旋孢腔菌(Cochliobolus miyabeanus)；炭疽菌属(Colletotrichum)菌属，例如菜豆炭疽病菌(Colletotrichumlindemuthanium)；Cycloconium菌种，例如Cycloconium oleaginum；间座壳属(Diaporthe)菌属，例如柑桔间座壳(Diaporthe citri)；痂囊腔菌属(Elsinoe)菌属，例如柑桔痂囊腔菌(Elsinoe fawcettii)；盘长孢属(Gloeosporium)菌属，例如悦色盘长孢(Gloeosporium laeticolor)；小丛壳属(Glomerella)菌属，例如围小丛壳(Glomerella cingulata)；球座菌属(Guignardia)菌属，例如葡萄球座菌(Guignardia bidwelli)；小球腔菌属(Leptosphaeria)菌属，例如斑点小球腔菌(Leptosphaeriamaculans)；大毁壳属(Magnaporthe)菌属，例如灰色大毁壳(Magnaporthe grisea)；微座孢属(Microdochium)菌属，例如雪霉微座孢(Microdochium nivale)；球腔菌属(Mycosphaerella)菌属，例如禾生球腔菌(Mycosphaerella graminicola)、落花生球腔菌(Mycosphaerella arachidicola)或斐济球腔菌(Mycosphaerella fijiensis)；Phaeosphaeria菌属，例如小麦颖枯病菌(Phaeosphaeria nodorum)；核腔菌属(Pyrenophora)菌属，例如圆核腔菌(Pyrenophora teres)或偃麦草核腔菌(Pyrenophora tritici repentis)；柱隔孢属(Ramularia)菌属，例如Ramularia collo-cygni或白斑柱隔孢(Ramulania areola)；喙孢属(Rhynchosporium)菌属，例如黑麦喙孢(Rhynchosporium secalis)；针孢属(Septoria)菌属，例如芹菜小壳针孢(Septoria apii)或番茄壳针孢(Septoria lycopersici)；壳多孢属(Stagonospora)菌属，例如颖枯壳针孢(Stagonospora nodorum)；核瑚菌属(Typhula)菌属，例如肉孢核瑚菌(Typhula incarnata)；黑星菌属(Venturia)菌属，例如苹果黑星病菌(Venturia inaequalis)；
由例如以下病原体引起的根和茎的病害：伏革菌属(Corticium)菌属，例如Corticium graminearum；镰孢属(Fusarium)菌属，例如尖镰孢(Fusarium oxysporum)；顶囊壳菌(Gaeumannomyces)菌属，例如禾顶囊壳(Gaeumannomyces graminis)；根肿菌属(Plasmodiophora)菌属，例如甘蓝根肿菌(Plasmodiophora brassicae)；丝核菌属(Rhizoctonia)菌属，例如立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)；帚枝杆孢属(Sarocladium)菌种，例如稻帚枝杆孢(Sarocladium oryzae)；小核菌属(Sclerotium)菌属，例如稻小核菌(Sclerotium oryzae)；Tapesia菌属，例如Tapesia acuformis；根串珠霉属(Thielaviopsis)菌属，例如根串珠霉(Thielaviopsis basicola)；
由例如以下病原体引起的肉穗花序和散穗花序(包括玉米穗轴)病害：链格孢属菌属，例如链格孢属种；曲霉属(Aspergillus)菌属，例如黄曲霉(Aspergillus flavus)；枝孢属(Cladosporium)菌属，例如芽枝状枝孢(Cladosporium cladosporioides)；麦角菌属(Claviceps)菌属，例如麦角菌(Claviceps purpurea)；镰孢属菌属，例如黄色镰孢(Fusariumculmorum)；赤霉属(Gibberella)菌属，例如玉蜀黍赤霉(Gibberella zeae)；小画线壳属(Monographella)菌属，例如雪腐小画线壳(Monographellanivalis)；壳多孢属(Stagonospora)菌属，例如Stagonospora nodorum；
由黑粉菌引起的病害，所述黑粉菌例如轴黑粉菌属(Sphacelotheca)菌属，例如高粱轴黑粉菌(Sphacelotheca reiliana)；腥黑粉菌属(Tilletia)菌属，例如小麦网腥黑粉菌(Tilletia caries)或平伏小麦矮腥黑粉菌(Tilletia controversa)；条黑粉菌属(Urocystis)菌属，例如隐条黑粉菌(Urocystis occulta)；黑粉菌(Ustilago)菌属，例如裸黑粉菌(Ustilagonuda)；
由例如以下病原体引起的果实腐烂：曲霉属菌属，例如黄曲霉；葡萄孢属(Botrytis)菌属，例如灰葡萄孢(Botrytis cinerea)；青霉属(Penicillium)菌属，例如扩展青霉(Penicillium expansum)或产紫青霉(Penicilliumpurpurogenum)；根霉属(Rhizopus)菌属，例如葡枝根霉(Rhizopusstolonifer)；核盘菌属(Sclerotinia)菌属，例如核盘菌(Sclerotiniasclerotiorum)；轮枝菌属(Verticilium)菌属，例如黑白轮枝菌(Verticilium alboatrum)；
由例如以下病原体引起的种传的和土传的腐烂和萎蔫病害以及幼苗病害：链格孢属菌种，例如芸苔生链格孢(Alternaria brassicicola)；丝囊霉属(Aphanomyces)菌种，例如根腐丝囊霉(Aphanomyces euteiches)；壳二胞属(Ascochyta)菌种，例如兵豆壳二孢(Ascochyta lentis)；曲霉属菌种，例如黄曲霉；枝孢属(Cladosporium)菌种，例如多主枝孢(Cladosporium herbarum)；旋孢腔菌属菌种，例如禾旋孢腔菌(分生孢子形式：德氏霉属，Bipolaris syn：长蠕孢属)；炭疽菌属(Colletotrichum)菌种，例如毛核炭疽菌(Colletotrichum coccodes)；镰孢属(Fusarium)菌种，例如黄色镰孢(Fusarium culmorum)；赤霉属菌种，例如玉蜀黍赤霉(Gibberella zeae)；壳球孢(Macrophomina)菌种，例如菜豆生壳球孢(Macrophomina phaseolina)；微座孢属(Microdochium)菌种，例如雪霉微座孢(Microdochium nivale)；小画线壳(Monographella)菌种，例如雪腐小画线壳(Monographella nivalis)；青霉属菌种，例如扩展青霉；茎点霉属(Phoma)菌种，例如黑胫茎点霉(Phoma lingam)；拟茎点霉属(Phomopsis)菌种，例如大豆拟茎点霉(Phomopsis sojae)；疫霉菌属(Phytophthora)菌种，例如恶疫霉(Phytophthora cactorum)；核腔菌属(Pyrenophora)菌种，例如麦类核腔菌(Pyrenophora graminea)；梨孢属(Pyricularia)菌种，例如稻梨孢(Pyricularia oryzae)；腐霉属菌种，例如终极腐霉；丝核菌属菌种，例如立枯丝核菌；根霉属(Rhizopus)菌种，例如米根霉(Rhizopus oryzae)；小菌核属(Sclerotium)菌种，例如齐整小核菌(Sclerotium rolfsii)；壳针孢属(Septoria)菌种，例如颖枯壳针孢(Septoria nodorum)；核瑚菌属(Typhula)菌种，例如肉孢核瑚菌(Typhula incarnata)；轮枝菌属(Verticillium)菌种，例如大丽花轮枝孢(Verticillium dahliae)；
由例如以下病原体引起的癌性病害、菌瘿和扫帚病：丛赤壳属(Nectria)菌种，例如干癌丛赤壳(Nectria galligena)；
由例如以下病原体引起的萎缩病害：链核盘菌属(Monilinia)菌种，例如核果链核盘菌(Monilinia laxa)；
由例如以下病原体引起的叶、花和果实的畸形：外担子菌属(Exobasidium)菌种，例如坏损外担子菌(Exobasidium vexams)；外囊菌属(Taphrina)菌种，例如桃外囊菌(Taphrina deformans)；
由例如以下病原体引起的木本植物的退化病害：Esca菌种，例如Phaeomoniella chlamydospora、Phaeoacremonium aleophilum或Fomitiporia mediterranea；灵芝属(Ganoderma)菌种，例如Ganodermaboninense；
由例如以下病原体引起的花和种子的病害：葡萄孢属(Botrytis)菌种，例如灰葡萄孢(Botrytis cinerea)；
由例如以下病原体引起的植物块茎的病害：丝核菌属菌种，例如立枯丝核菌；长蠕孢属菌种(Helminthosporium)，例如茄长蠕孢(Helminthosporium solani)；
由例如以下细菌病原体引起的病害：黄单胞属(Xanthomonas)菌种，例如稻黄单胞菌白叶枯变种(Xanthomonas campestris pv.oryzae)；假单胞属(Pseudomonas)菌种，例如丁香假单胞菌黄瓜致病变种(Pseudomonas syringae pv.lachrymans)；欧文氏属(Erwinia)菌种，例如噬淀粉欧文氏菌(Erwinia amylovora)。
优选防治以下大豆病害：
由例如以下病原体所致的叶、茎、荚和种子的真菌病害：轮纹叶斑病(alternaria leaf spot)(Alternaria spec.atrans tenuissima)、炭疽病(anthracnose)(Colletotrichum gloeosporoides dematium var.truncatum)、褐斑病(brown spot)(大豆壳针孢(Septoria glycines))、桃叶穿孔病和叶枯病(cercospora leaf spot and blight)(菊池尾孢(Cercospora kikuchii))、笄霉叶枯病(choanephora leaf blight)(漏斗笄霉(Choanephora infundibulifera trispora)(Syn.))、dactuliophora叶斑病(Dactuliophora glycines)、大豆霜霉病(downy mildew)(东北霜霉(Peronospora manshurica))、内脐蠕孢(drechslera)枯萎病(Drechslera glycini)、蛙眼病(frogeye leaf spot)(大豆尾孢(Cercosporasojina))、菜豆(leptosphaerulina)叶斑病(三叶草小光壳(Leptosphaerulina trifolii))、叶点霉(phyllostica)叶斑病(大豆生叶点霉(Phyllosticta sojaecola))、荚和茎枯萎病(pod and stem blight)(大豆拟茎点霉(Phomopsis sojae))、白粉病(powdery mildew)(Microsphaera diffusa)、棘壳孢(pyrenochaeta)叶斑病(大豆须壳孢(Pyrenochaeta glycines))、丝核菌地上部分、叶枯病和立枯病(foliageand web blight)(立枯丝核菌)、锈病(豆薯层锈菌、山蚂蝗层锈菌(Phakopsora meibomiae))、黑星病(scab)(大豆痂圆孢(Sphacelomaglycines))、匍柄霉(stemphylium)叶枯病(匍柄霉(Stemphyliumbotryosum))、靶斑病(target spot)(山扁豆生棒孢(Corynesporacassiicola))。
由例如以下病原体所致的位于根部和茎基部的真菌病害：黑色根腐病(black root rot)(Calonectria crotalariae)、炭腐病(charcoal rot)(菜豆生壳球孢(Macrophomina phaseolina))、镰孢枯萎病或萎蔫(fusarium blight or wilt)、根腐病以及荚和根颈腐烂(root rot and podand collar rot)((尖镰孢(Fusarium oxysporum)、直喙镰孢(Fusariumorthoceras)、半裸镰孢(Fusarium semitectum)、木贼镰孢(Fusariumequiseti))、mycoleptodiscus根腐病(Mycoleptodiscus terrestris)、新赤壳属(neocosmospora)(侵菅新赤壳(Neocosmopspora vasinfecta))、荚和茎疫病(pod and stem blight)(菜豆间座壳(Diaporthephaseolorum))、茎溃疡(stem canker)(大豆北方茎溃疡病菌(Diaporthephaseolorum var.caulivora))、疫霉腐病(phytophthora rot)(大雄疫霉(Phytophthora megasperma))、褐茎腐病(brown stem rot)(大豆茎褐腐病菌(Phialophora gregata))、腐霉病(pythium rot)(瓜果腐霉(Pythium aphanidermatum)、畸雌腐霉(Pythium irregulare)、德巴利腐霉(Pythium debaryanum)、群结腐霉(Pythium myriotylum)、终极腐霉)、丝核菌根腐病(rhizoctonia root rot)、茎腐和立枯病(stemdecay，and damping-off)(立枯丝核菌)、核盘菌茎腐病(sclerotinia stemdecay)(核盘菌(Sclerotinia sclerotiorum))、核盘菌白绢病(sclerotiniasouthern blight)(Sclerotinia rolfsii)、根串珠霉根腐病(thielaviopsis rootrot)(根串珠霉(Thielaviopsis basicola))。
本发明的活性化合物还表现出一种强的植物强化作用。因此这些化合物适于调动植物的内部防御以抵抗不想要的微生物的侵害。
在本文中，强化植物(诱导抗性)的物质的含义应理解为是指这样的物质：其能够刺激植物防御***以使当处理的植物随后接种不想要的微生物时，这些植物对这些微生物显示出明显的抗性。
在本文中，不想要的微生物的含义应理解为是指植物致病真菌和细菌。因此，本发明的物质可以用于在处理后一段时间内保护植物免受上述病原体的侵害。提供保护的时期通常延续至用活性化合物处理植物后的1至10天，优选1至7天。
活性化合物在防治植物病害所需要的浓度下具有良好的植物耐受性这一事实，使得可处理地上植物部位、无性繁殖材料和种子、以及土壤。
在本文中，本发明的活性化合物可以特别成功地用于防治葡萄栽培和水果、马铃薯和蔬菜栽培中的病害，例如特别是防治白粉病真菌、卵菌，例如疫霉菌种、轴霜霉菌种、假霜霉菌种和腐霉菌种。
本发明的活性化合物也适用于增加产率。此外，其显示出低毒性和良好的植物耐受性。
如果合适，本发明的化合物也可以某些浓度或施用率用作除草剂、安全剂、生长调节剂或改善植物特性的试剂，或用作杀微生物剂，例如用作杀真菌剂、抗霉菌剂、杀细菌剂、杀病毒剂(包括抗类病毒剂)或用作抗MLO(类支原体)和RLO(类立克次氏体)的试剂。如果合适，其也可以用作杀虫剂。如果合适，其也可以用作合成其它活性化合物的中间体或前体。
本发明的活性化合物兼具良好的植物耐受性和对温血动物有利的毒性及良好的环境耐受性，适于在农业、园艺业、畜牧业、林业、果园以及休闲设施中、贮存产品及材料的保护中、以及卫生领域中保护植物和植物器官，增加采收产率及提高采收物的质量。所述化合物优选用作作物保护剂。其对于通常敏感的和具有抗性物种具有活性并且在所有的或一些发育阶段具有活性。
根据本发明用所述活性化合物或组合物对植物及植物部位的处理通过例如浸渍、喷洒、雾化、灌溉、蒸发、喷粉、成雾、撒施、起泡、涂布、撒布、浇灌(watering，drenching)、滴灌等常规处理方法直接进行或作用于其环境、生境或贮存空间来进行，对于繁殖材料(特别是对于种子)还作为干拌种粉剂、湿拌种溶液、拌种用可溶性粉末，通过结壳、通过施用一层或多层包衣等进行。还可以通过超低容量方法施用活性化合物或将活性化合物制剂或活性化合物自身注射到土壤中。
在材料保护中，本发明的组合物或活性化合物还可以用于保护工业材料免受不想要的微生物(例如真菌)的侵袭和破坏。
在本说明书中，工业材料的含义应理解为所制备的用于工业中的非活体材料。例如，受本发明活性化合物保护免于微生物改性或破坏的工业材料可为粘合剂、胶料、纸张和纸板、织品、皮革、木材、油漆和塑料制品、冷却润滑剂和其它可被微生物侵袭或破坏的材料。生产装置的部件，例如冷却水回路——其可受微生物繁殖的不利影响——地可在待保护的材料的范围内被提及。可提及优选用于本发明的工业材料为粘合剂、胶料、纸张和纸板、皮革、木材、油漆、冷却润滑剂和传热流体，尤其优选木材。本发明的组合物或活性化合物可防止不利影响，如腐烂、腐败、变色、褪色或长霉。
本发明的防治不想要的菌的方法也可用于保护储存货物。在本文中，储存货物的含义应理解为是指植物或动物来源的天然物质或天然来源的经加工产品，其需要长期保护。植物来源的储存货物，例如植物或植物部位，如茎、叶、块茎、种子、果实、谷粒，可在刚采收后或经过(预)干燥、润湿、粉碎、碾磨、挤压或焙烤加工后进行保护。储存货物也包括木材，包括未加工的(如建筑木材、电线杆和栅栏)或制成的产品的形式(如家具)。动物来源的储存货物为，例如皮、革、毛皮和毛发。本发明的活性化合物可防止不利影响，如腐烂、腐败、变色、褪色或长霉。
可提及的能够降解或改变工业材料的微生物为，例如细菌、真菌、酵母菌、藻类及粘菌有机体(slime organism)。本发明的活性化合物优选对真菌、特别是霉菌、使木材变色和损坏木材的真菌(担子菌纲)和对粘菌有机体及藻类起作用。可作为实例提及以下属的微生物：链格孢属，例如链格孢(Alternaria tenuis)；曲霉属，例如黑曲霉(Aspergillus niger)；毛壳属(Chaetomium)，例如球毛壳菌(Chaetomium globosum)；粉孢革菌属(Coniophora)，例如单纯粉孢革菌(Coniophora puetana)；香菇属(Lentinus)，例如虎皮香菇(Lentinus tigrinus)；青霉属(Penicillium)，例如灰绿青霉(Penicillium glaucum)；多孔菌属(Polyporus)，例如变色多孔菌(Polyporus versicolor)；短柄霉属(Aureobasidium)，例如出芽短柄霉(Aureobasidium pullulans)；核茎点属(Sclerophoma)，例如Sclerophoma pityophila；木霉属(Trichoderma)，例如绿色木霉(Trichoderma viride)；埃希氏杆菌属(Escherichia)，例如大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)；假单胞菌属，例如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)；葡萄球菌属(Staphylococcus)，例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。
本发明还涉及一种用于防治不想要的微生物的组合物，其包括至少一种本发明的被杂环基取代的噻唑。它们优选为杀菌组合物，其包括适于在农业中使用的助剂、溶剂、载体、表面活性剂或填充剂。
根据本发明，载体为一种天然或合成的有机或无机物质，其与活性化合物混合或结合以获得更好的施用性，特别是施用于植物或植物部位或种子。载体——其可以为固体或液体——通常为惰性并且应该适合用于农业中。
合适的固体载体为：例如铵盐和粉碎的天然矿物，如高岭土、粘土、滑石、白垩、石英、绿坡缕石、蒙脱石或硅藻土；和粉碎的合成矿物，例如细分散二氧化硅、氧化铝和硅酸盐；适用于颗粒剂的固体载体为：例如粉碎并分级的天然岩石，如方解石、大理石、浮石、海泡石和白云石；以及无机和有机粉的合成颗粒和有机材料(例如纸张、锯末、椰壳、玉米棒和烟草杆)的颗粒；合适的乳化剂和/或发泡剂为：例如非离子和阴离子乳化剂，例如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚，例如烷基芳基聚乙二醇醚、烷基磺酸盐、烷基硫酸盐、芳基磺酸盐、以及蛋白质水解产物；合适的分散剂为非离子和/或离子物质，例如选自以下几类：醇/POE和/或POP醚、酸和/或POP/POE酯、烷基芳基和/或POP/POE醚、脂肪和/或POP/POE加合物、POE和/或POP多元醇衍生物、POE和/或POP/失水山梨醇-或糖加合物、烷基硫酸盐或芳基硫酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐和烷基磷酸盐或芳基磷酸盐或相应的PO醚加合物。此外，合适的低聚或高聚物，例如由乙烯单体、由丙烯酸、由EO和/或PO单独地或结合地衍生而来的那些，例如与(多元)醇或(多)胺结合。还可使用木质素及其磺酸衍生物、未改性纤维素和改性纤维素、芳香族磺酸和/或脂族磺酸及其与甲醛的加合物。
活性化合物可以转化为常规制剂，例如溶液剂、乳剂、可湿性粉剂、水基和油基悬浮剂、粉剂、粉末剂、膏剂、可溶性粉剂、可溶性颗粒剂、撒播用颗粒剂、悬浮浓缩剂、经活性化合物浸渍的天然材料、经活性化合物浸渍的合成材料、肥料和聚合物物质中的微胶囊。
所述活性化合物可以其本身、以制剂的形式或由其制备的使用形式使用，例如即用溶液剂、乳剂、水基或油基悬浮剂、粉剂、可湿性粉剂、膏剂、可溶性粉剂、粉末剂、可溶性颗粒剂、撒播用颗粒剂、悬浮浓缩剂、经活性化合物浸渍的天然材料、经活性化合物浸渍的合成材料、肥料和聚合物物质中的微胶囊。以常规方式进行施用，例如倾注、喷洒、雾化、撒施、喷粉、起泡、涂布等。还可以通过超低容量方法施用活性化合物或将活性化合物制剂或活性化合物本身注射至土壤中。也可以处理植物种子。
所提及的制剂可以以本身已知的方法制备，例如通过混合活性化合物与至少一种常规填充剂、溶剂或稀释剂、乳化剂、分散剂和/或粘合剂或固定剂、润湿剂、防水剂，如果合适还有干燥剂和UV稳定剂，如果合适还有着色剂和颜料、消泡剂、防腐剂、二次增稠剂、粘合剂、赤霉素和其它加工助剂。
本发明的组合物不仅包括可即用的并且可以使用合适的设备施用至植物或种子的制剂，还包括在使用前需要用水稀释的市售浓缩剂。
本发明的活性化合物可以其自身或以其(市售)制剂和由这些制剂与其他(已知)活性化合物混合而制备的使用形式而存在，所述其他活性化合物例如杀虫剂、引诱剂、消毒剂、杀细菌剂、杀螨剂、杀线虫剂、杀真菌剂、生长调节剂、除草剂、肥料、安全剂和/或化学信息素。
适于用作助剂的为适于赋予组合物本身和/或由其制得的制剂(例如喷雾液、拌种剂)以特定性质(例如某些技术性能和/或特定的生物性能)的物质。通常合适的助剂为：填充剂、溶剂和载体。
合适的填充剂为例如水、极性和非极性有机化学液体，例如选自以下几类：芳族烃和非芳族烃(例如链烷烃、烷基苯、烷基萘、氯苯)、醇和多元醇(如果合适，其也可以被取代、醚化和/或酯化)、酮(例如丙酮、环己酮)、酯(包括脂肪和油)和(聚)醚、未取代的和取代的胺、酰胺、内酰胺(例如N-烷基吡咯烷酮)和内酯、砜和亚砜(例如二甲基亚砜)。
液化的气体填充剂或载体为在环境温度和大气压力下为气体的液体，例如气溶胶喷雾剂(例如卤代烃)和丁烷、丙烷、氮气和二氧化碳。
可在所述制剂中使用增粘剂，例如羧甲基纤维素以及粉剂、颗粒剂和胶乳形式的天然和合成聚合物，例如***树胶、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯；或天然磷脂，例如脑磷脂和卵磷脂；和合成磷脂。其它可能的添加剂为矿物油和植物油。
如果所用的填充剂为水，也可以使用例如有机溶剂作为助溶剂。合适的液体溶剂主要为：芳族化合物，例如二甲苯、甲苯或烷基萘；氯代芳族化合物或氯代脂族烃，例如氯苯、氯乙烯或二氯甲烷；脂族烃，例如环己烷或石蜡，例如矿物油馏分；醇(例如丁醇或乙二醇)，和其醚及酯；酮，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮或环己酮；强极性溶剂，例如二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；和水。
本发明的组合物可以另外包括其他组分，例如表面活性剂。合适的表面活性剂为乳化剂和/或发泡剂、具有离子或非离子特性的分散剂或润湿剂，或这些表面活性剂的混合物。其实例为聚丙烯酸的盐、木质素磺酸的盐、苯酚磺酸的盐或萘磺酸的盐、环氧乙烷与脂肪醇或与脂肪酸或与脂肪胺的缩聚物、取代苯酚(优选为烷基苯酚或芳基苯酚)、磺基琥珀酸酯的盐、牛磺酸衍生物(优选为烷基牛磺酸盐)、聚乙氧基化醇或酚的磷酸酯、多元醇的脂肪酯，和含有硫酸盐、磺酸酯和磷酸盐的化合物的衍生物，例如烷基芳基聚乙二醇醚、烷基磺酸盐、烷基硫酸盐、芳基磺酸盐、蛋白质水解产物、木质素亚硫酸盐废液和甲基纤维素。如果活性化合物之一和/或惰性载体之一不溶于水并且在水中施用时，要求存在表面活性剂。表面活性剂的比例为本发明组合物的5至40重量％。
可以使用着色剂，例如无机颜料，例如氧化铁、氧化钛、普鲁士蓝；有机染料，例如茜素染料、偶氮染料和金属酞菁染料；和微量营养素，例如铁盐、锰盐、硼盐、铜盐、钴盐、钼盐和锌盐。
其它可能的添加剂为香料、任选改性的矿物油或植物油，蜡和营养素(包括微量营养素)，例如铁盐、锰盐、硼盐、铜盐、钴盐、钼盐和锌盐。
还可以存在稳定剂，例如低温稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、光稳定剂或提高化学和/或物理稳定性的其它试剂。
如果合适，也可以存在其它额外的组分，例如保护胶体、粘合剂、胶黏剂、增稠剂、触变剂、渗透剂、稳定剂、螯合剂、络合物形成剂。一般而言，所述活性化合物可以与任何常规用于制剂目的的固体或液体添加剂结合。
所述制剂通常包括0.05至99重量％、0.01至98重量％，优选0.1至95重量％，特别优选为0.5至90重量％的活性化合物，非常特别优选为10至70重量％。
上述制剂可以用于本发明的用于防治不想要的微生物方法，其中将本发明的被杂环基取代的噻唑施用于微生物和/或其生境。
本发明的活性化合物——以其自身或以其制剂形式——还可以与已知的杀真菌剂、杀细菌剂、杀螨剂、杀线虫剂或杀昆虫剂混合使用，例如用于扩展活性谱，或用于防止抗性的形成。
合适的混合搭配物为例如已知的杀真菌剂、杀昆虫剂、杀螨剂、杀线虫剂或杀细菌剂(还参见Pesticide Manual，第13版)。
也可以是与其它已知活性化合物(例如除草剂)、或与肥料和生长调节剂、安全剂和/或化学信息素的混合物。
以适合于使用形式的方式进行施用。
本发明还包括一种处理种子的方法。
本发明另一个方面特别涉及使用至少一种本发明的被杂环基取代的噻唑处理的种子。本发明的种子被用于保护种子免于植物致病有害菌侵袭的方法中。在这些方法中，使用经至少一种本发明的活性化合物处理的种子。
本发明的组合物和活性化合物还适于处理种子。由有害生物造成的对于作物植物的损伤很大一部分在种子储存期间或引入土壤后种子受侵袭时以及在植物萌芽期间和之后发生。这个时期特别关键，因为生长植物的根和芽特别敏感，并且即使是很小的损伤也可导致整株植物的死亡。因此，通过使用合适的组合物来保护种子和发芽植物受到极大的关注。
通过处理植物种子来防治植物致病有害菌为长期已知并且是不断改进的主题。但是，在种子的处理中遇到许多问题，这些问题无法总是以令人满意的方式解决。因此，希望开发用于保护种子和发芽植物的方法，所述方法无需或者至少显著减少播种之后或植物出苗之后另外施用作物保护剂。还希望优化所用活性化合物的量，使得可对种子和发芽植物提供最佳保护使之免受植物致病菌的侵袭，而植物本身不会被所施用的活性化合物损害。特别地，处理种子的方法还应考虑转基因植物固有的杀菌特性，以便使用最小量的作物保护剂达到对种子和发芽植物的最佳保护。
因此本发明还涉及一种通过用本发明组合物处理种子来保护种子和发芽植物免受动物有害物和/或植物致病有害菌侵袭的方法。本发明还涉及本发明组合物用于处理种子以保护种子和发芽植物免受植物致病菌侵袭的用途。此外，本发明还涉及经本发明组合物处理从而可保护其免受植物致病菌侵袭的种子。
对在出苗后损伤植物的动物有害物和/或植物致病有害菌的防治主要通过用作物保护剂处理土壤和植物的地上部位而进行。鉴于对作物保护剂对环境和人类和动物健康的可能的影响的考虑，努力降低活性化合物的施用量。
本发明的一个优势在于，本发明的组合物的特定的内吸性意味着，用这些组合物处理种子不仅保护种子本身免受动物有害物和/或植物致病有害菌侵袭，还保护出苗后生成的植物免受动物有害物和/或植物致病有害菌侵袭。以此方式，可以省去在播种时或播种之后立即对作物的直接处理。
还被认为有利的是，本发明的组合物和活性化合物也可以特别地用于转基因种子，其中由这种种子长成的植物能够表达抵御害虫的蛋白质。通过用本发明的组合物和活性化合物处理该种子，可以甚至通过例如表达杀虫蛋白质来防治某些害虫。出人意料地，此处可观察到另外的协同效应，其进一步提高了抵御害虫侵袭的保护的效力。
本发明的组合物适于保护在农业、温室、森林或园艺中使用的任何植物品种的种子。特别地，此处所指的是以下植物的种子：谷类(例如小麦、大麦、黑麦、粟和燕麦)、玉米、棉花、大豆、稻、马铃薯、向日葵、菜豆、咖啡、甜菜(例如糖用甜菜和饲用甜菜)、花生、蔬菜(例如西红柿、黄瓜、洋葱和莴苣)、草坪植物和观赏植物。对谷类(例如小麦、大麦、黑麦和燕麦)、玉米和稻的种子的处理特别重要。
如下文进一步所述，用本发明的组合物或活性化合物处理转基因种子也特别重要。这指的是含有至少一个异源基因的植物的种子，所述异源基因控制具有杀虫特性的多肽或蛋白质的表达。转基因种子中的异源基因可来源于例如芽孢杆菌属(Bacillus)、根瘤菌属(Rhizobium)、假单胞菌属(Pseudomonas)、沙雷氏菌属(Serratia)、木霉属(Trichoderma)、棍状杆菌属(Clavibacter)、菌根菌属(Glomus)或粘帚霉属(Gliocladium)的微生物。该异源基因优选来自于芽孢杆菌属，基因产物具有抵御欧洲玉米螟和/或玉米幼芽根叶甲的活性。特别优选地，所述异源基因来自于苏云金杆菌(Bacillus thuringiensis)。
在本发明的范围内，将本发明的组合物单独地或以合适的制剂形式施用于种子。优选地，在足够稳定的状态下处理种子以避免在处理过程中的损伤。一般而言，对种子的处理可以在采收至播种之间的任何时间点进行。通常使用的种子已从植物中分离出并且已除去穗轴、壳、茎、表皮、毛或果肉。例如，可以使用例如已采收、清洗并干燥至含湿量低于15重量％的种子。或者，也可以使用在干燥后用例如水处理然后再次干燥的种子。
在处理种子时，通常必须注意的是，对施用于种子的本发明组合物的量和/或其它添加剂的量进行选择，使得种子的发芽不会受到不利影响或者不会损害生成的植株。特别是对于在某些施用率时可能具有植物毒性作用的活性化合物，必须牢记这一点。
本发明的组合物可以直接施用，即不包括其它组分并不进行稀释。一般而言，优选以一种合适的制剂形式将组合物施用至种子。用于处理种子的合适的制剂和方法是本领域技术人员已知的并且例如在以下文献中描述：US 4,272,417A、US 4,245,432A、US 4,808,430A、US5,876,739A、US 2003/0176428A1、WO 2002/080675A1、WO2002/028186A2。
根据本发明使用的活性化合物可以转化为常规拌种制剂，例如溶液剂、乳剂、悬浮剂、粉剂、泡沫剂、浆剂或用于种子的其它包衣组合物以及ULV制剂。
这些制剂以已知的方式通过将活性化合物或活性化合物结合物与常规添加剂混合而制备，所述常规添加剂例如常规填充剂和溶剂或稀释剂、着色剂、润湿剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、防腐剂、二次增稠剂、粘合剂、赤霉素和水。
可以存在于可根据本发明使用的拌种制剂中的合适的着色剂包括常规用于该目的的所有着色剂。可以使用微溶于水的颜料和可溶于水的染料。可提及的实例包括名为若丹明B、C.I.颜料红112和C.I.溶剂红1的着色剂。
可以存在于可根据本发明使用的拌种制剂中的合适的润湿剂包括促进润湿并且在活性农用化学化合物制剂中常用的所有物质。优选可以使用烷基萘磺酸盐，例如二异丙基-或二异丁基萘磺酸盐。
可以存在于可根据本发明使用的拌种制剂中的合适的分散剂和/或乳化剂包括在活性农用化学化合物制剂中常用的所有非离子、阴离子和阳离子分散剂。优选可以使用非离子或阴离子分散剂或非离子或阴离子分散剂的混合物。特别合适的非离子分散剂为环氧乙烷-环氧丙烷嵌段聚合物、烷基酚聚乙二醇醚和三苯乙烯基酚聚乙二醇醚，及其磷酸化或硫酸化衍生物。特别合适的阴离子分散剂为木素磺酸盐、聚丙烯酸盐和芳基磺酸盐-甲醛缩合物。
可以存在于可根据本发明使用的拌种制剂中的合适的消泡剂包括活性农用化学化合物制剂中常用的所有的抑制泡沫的物质。优选可使用有机硅消泡剂和硬脂酸镁。
可以存在于可根据本发明使用的拌种制剂中的合适的防腐剂包括为此目的而在农用化学组合物中使用的所有物质。通过实例可提及二氯酚(dichlorophene)和苯甲醇半缩甲醛。
可以存在于可根据本发明使用的拌种制剂中的合适的二次增稠剂包括为此目的而在农用化学组合物中使用的所有物质。优选合适的是纤维素衍生物、丙烯酸衍生物、黄原胶、改性粘土和细分散的二氧化硅。
可以存在于可根据本发明使用的拌种制剂中的合适的粘合剂包括可在拌种产品中使用的所有常规粘合剂。优选可提及聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇和纤基乙酸钠。
可以存在于可根据本发明使用的拌种制剂中的合适的赤霉素优选为赤霉素A1、A3(＝赤霉酸)、A4和A7；特别优选使用赤霉酸。赤霉素是已知的(参见R.Wegler，“Chemie der Pflanzenschutz-and
”，第2卷，Springer Verlag，1970，401页-412页)。
可根据本发明使用的拌种制剂可以直接使用或预先用水稀释后使用以处理非常宽范围类型中任意类型的种子。例如浓缩液或可由浓缩液通过用水稀释而获得的制剂可以用于对以下植物的种子进行拌种：谷类，例如小麦、大麦、黑麦、燕麦和小黑麦，以及玉米、稻、油菜、豌豆、蚕豆、棉花、向日葵和甜菜，或非常宽范围类型中任何类型的蔬菜。可以根据本发明使用的拌种制剂或其稀释制剂也可以用于转基因植物的拌种。在本文中，额外的协同效应还可由与通过表达形成的物质相互作用而产生。
用可根据本发明使用的拌种制剂或通过加入水由所述拌种制剂制得的制剂处理种子的合适的混合设备包括通常用于拌种的所有混合设备。拌种时所采用的特定步骤包括将种子引入至混合器，加入具体所需量的拌种制剂本身或预先用水稀释之后的该拌种制剂，并且进行混合直至制剂在种子上均匀分布。任选地，随后进行干燥操作。
可根据本发明使用的拌种制剂的施用率可以在一个相对宽的范围内变化。这取决于活性化合物在制剂中和种子上的相对含量。一般而言，活性化合物结合物的施用率为0.001至50g每千克种子，优选为0.01至15g每千克种子。
此外，本发明的式(I)化合物还具有极好的抗霉菌活性。它们具有极宽的抗霉菌活性谱，特别是对以下菌种：皮肤癣菌(dermatophytes)和酵母菌、霉菌和双相性真菌(diphasic fungi)(例如针对假丝酵母属(Candida)属种如白色假丝酵母(Candida albicans)、光滑假丝酵母(Candida glabrata))及絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)、曲霉属属种如黑曲霉和烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、发癣菌属(Trichophyton)属种如须发癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、小孢子菌属(Microsporon)属种如犬小孢子菌(Microsporon canis)和奥杜盎小孢子菌(Microsporon audouinii)。列举这些真菌并不表示对可包括的霉菌谱的限制，而仅是为了示例说明。
因此，本发明的式(I)的活性化合物可以用于医疗用途和非医疗用途。
所述活性化合物可以以其自身、以其制剂的形式或由其制备的使用形式施用，例如即用溶液剂、悬浮剂、可湿性粉剂、膏剂、可溶性粉剂、粉末剂和颗粒剂。以常规方式进行施用，例如通过浇灌、喷雾、雾化、撒施、喷粉、起泡、涂布等。也可以通过超低容量方法施用活性化合物或将活性化合物制剂或活性化合物自身注射至土壤中。也可以处理植物种子。
当使用本发明的活性化合物作为杀菌剂时，施用率可根据施用的种类在较宽范围内变化。本发明活性化合物的施用率为：
●处理植物部位(例如叶)时：0.1至10 000g/ha，优选10至1000g/ha，特别优选50至300g/ha(当通过浇灌或滴灌施用时，可以更多地降低施用率，特别是当使用惰性基质例如岩棉或珍珠岩时)；
●处理种子时：2至200g每100kg种子，优选3至150g每100kg种子，特别优选2.5至25g每100kg种子，非常特别优选2.5至12.5g每100kg种子；
●处理土壤时：0.1至10 000g/ha，优选1至5000g/ha。
这些施用率仅仅是以示例方式提及，并不限制本发明。
本发明的活性化合物通过以下给药形式以已知方式用于兽医领域和畜牧业中：通过肠内给药，例如通过片剂、胶囊剂、饮剂、灌服药、颗粒剂、膏剂、丸剂、喂服(feed-through)法和栓剂的形式进行；通过肠胃外给药，例如通过注射(肌内、皮下、静脉内、腹膜内等)、植入进行；通过鼻部给药；通过皮肤给药，例如以沐浴或浸渍、喷雾、浇注和点滴、清洗和撒粉的形式，以及借助于含有活性化合物的模制品例如项圈、耳标、尾标、肢体缚带(limb band)、笼头、标识器等进行。
当用于牲畜、家禽、家养动物等时，式(I)的活性化合物可以作为含有1至80重量％活性化合物的制剂(例如粉末、乳液、自由流动剂(flowable))直接施用或稀释100至10000倍后施用，或作为化学浴剂施用。
如果合适，即用组合物还可以包括其他杀虫剂并且如果合适，还可以包括一种或多种其他杀菌剂。
关于可能的另外的混合配合物，可参考上述提及的杀虫剂和杀菌剂。
本发明的化合物还可以用于保护接触海水或微咸水的物体(例如船体、挡板、网、建筑物、系泊用具和信号***)抵御微生物聚集。
本发明的化合物——单独或与其它活性化合物结合——还可以用作防污剂。
本发明的处理方法可用于处理遗传修饰的生物体(GMO)，例如植物或种子。遗传修饰植物(或转基因植物)是指异源基因被稳定地纳入基因组的植物。表述“异源基因”主要指在植物体外进行提供或装配的基因，并且当将该基因引入核基因组、叶绿体基因组或线粒体基因组时，通过表达感兴趣的蛋白质或多肽或者通过下调或沉默存在于植物体内的其他基因(一种或多种)(例如使用反义技术、共抑制技术或RNAi技术[RNA干扰])而给予转化植物以新的或改进的农学特性或其他特性。位于基因组内的异源基因也被称为转基因。根据其在植物基因组内的具***置而定义的转基因被称为转化株系或转基因株系(transformation or transgenic event)。
依据植物品种或植物栽培种、其种植地点和生长条件(土壤、气候、生长期、营养(diet))，本发明的处理也可产生超加和(“协同”)效应。例如，可取得例如以下超过实际预期的效果：降低可依据本发明使用的活性化合物和组合物的施用率和/或拓宽其活性谱和/或提高其活性、改善植物生长、提高高温或低温耐受性、提高对干旱或者对水或土壤含盐量的耐受性、提高开花品质、使采收更简易、加速成熟、提高采收产率、使果实更大、使植株更高、使叶色更绿、提早开花、提高采收产品的品质和/或提高其营养价值、提高果实内的糖浓度、改善采收产品的贮存稳定性和/或其加工性。
在某些的施用率下，依据本发明的活性化合物结合物还可对植物具有强化作用。因此，它们还适用于调动植物的防御体系以抵抗不想要的植物致病菌和/或微生物和/或病毒侵袭。如果合适，其可能是本发明的结合物对例如真菌的活性提高的原因之一。在本发明中，植物强化(诱导抗性)物质应理解为意指能以这样一种方式激活植物防御体系的那些物质或物质的结合物：当随后接种不想要的植物致病菌和/或微生物和/或病毒时，经处理的植株显示出对这些不想要的植物致病菌和/或微生物和/或病毒的很大程度的抗性。在本发明中，不想要的植物致病菌和/或微生物和/或病毒应理解为是指植物致病真菌、细菌和病毒。因此，本发明物质可用于在处理后的某段时间内保护植物抵抗上述病原体的侵袭。实现保护作用的时间通常在植物经活性化合物处理之后持续1至10天、优选1至7天。
优选根据本发明处理的植物和植物栽培种包括具有能赋予这些植物(这是通过育种获得的和/或通过生物技术法获得的均无关紧要)特别有利、有用特征的基因物质的所有植物。
还优选根据本发明处理的植物和植物栽培种对一种或多种生物性胁迫因素具有抗性，即所述植物对动物有害物和微生物有害物(例如对线虫、昆虫、螨、植物致病真菌、细菌、病毒和/或类病毒)具有更好的防御性。
还可根据本发明处理的植物和植物栽培种为对一种或多种非生物性胁迫因素具有抗性的这些植物。非生物性胁迫条件可以包括例如干旱、低温暴露、热暴露、渗透胁迫、水涝、提高的土壤含盐量、提高的矿物暴露、臭氧暴露、强光暴露、有限的氮养分的利用度、有限的磷养分的利用度或避荫(shade avoidance)。
还可依据本发明处理的植物及植物栽培种是以提高的产率特性为特征的那些植物。所述植物产率的提高可由例如以下因素产生：改进的植物生理学、生长和发育，例如用水效率、持水率，改进的氮的利用、提高的碳素同化作用、改进的光合作用、提高的发芽率和加速成熟。产率还可受改进的植物构型(plant architecture)(在胁迫及非胁迫条件下)影响，所述植物构型包括提早开花、对杂种种子生产的开花控制、秧苗活力、植株大小、节间数和节间距、根系生长、种子大小、果实大小、荚大小、荚数量或穗数量、每个荚或穗的种子数、种子质量、提高的种子饱满度、降低的种子传播、降低的荚开裂和抗倒伏性。其他的产率特征包括种子组成(例如碳水化合物含量、蛋白质含量、油含量及油的组成)、营养价值，抗营养化合物的减少，改进的加工性能和更好的贮存稳定性。
可依据本发明处理的植物为已表现出杂种优势特征或杂种效果(hybrid effect)的杂种植物，所述杂种优势特征或杂种效果通常会导致更高的产率、活力、健康度和对生物及非生物胁迫因素的抗性。这类植物通常由一种自交雄性不育亲本系(母本)与另一种自交雄性能育亲本系(父本)杂交而制得。杂种种子通常从雄性不育植株中采收并售给种植者。雄性不育植株有时(例如玉米)可通过去雄制得(即机械除去雄性繁殖器官或雄性花朵)，但是，更通常地，雄性不育性是由植物基因组中的遗传决定因子产生的。在此情况下，尤其是当种子为待从杂种植株采收的所需产品时，确保杂种植株——其含有负责雄性不育的遗传决定因子——的雄性能育性能完全恢复通常是有用的。这可通过确保父本具有适当的育性恢复基因来实现，该基因能够恢复含有负责雄性不育性的遗传决定因子的杂种植物的雄性能育性。雄性不育的遗传决定因子可位于细胞质中。细胞质雄性不育(CMS)的实例在例如芸苔属种(Brassica species)中有描述。但是，雄性不育的遗传决定因子也可位于核基因组中。雄性不育植株也可通过植物生物技术法例如基因工程而获得。一种获得雄性不育植株的特别有用的方法记载于WO 89/10396中，其中例如核糖核酸酶(如芽孢杆菌RNA酶)在雄蕊的绒毡层细胞中选择性地表达。然后能育性可通过核糖核酸酶抑制剂(例如芽孢杆菌RNA酶抑制剂)在绒毡层细胞中的表达而恢复。
可以根据本发明处理的植物或植物栽培种(通过植物生物技术法例如基因工程获得)为除草剂耐受性植物，即对一种或多种给定的除草剂具有耐受性的植物。这种植物可以通过遗传转化或者通过选择具有能赋予所述除草剂耐受性的突变的植物而获得。
除草剂耐受性植物有例如草甘膦(glyphosate)耐受性植物，即对除草剂草甘膦或其盐类具有耐受性的植物。例如草甘膦耐受性植物可通过用编码5-烯醇丙酮酰莽草酸-3-磷酸合酶(5-enolpyruvylshikimate-3-phosphate synthase)(EPSPS)的基因转化植物而获得。所述EPSPS基因的实例有细菌鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)的AroA基因(突变体CT7)、细菌土壤杆菌属种(Agrobacterium sp.)的CP4基因、编码矮牵牛EPSPS、番茄EPSPS或蟋蟀草EPSPS的基因。EPSPS基因也可以是一种突变的EPSPS。草甘膦耐受性植物也可通过表达编码草甘膦氧化还原酶的基因而获得。草甘膦耐受性植物还可通过表达编码草甘膦乙酰基转移酶的基因而获得。草甘膦耐受性植物还可通过选择含有天然存在的上述基因的突变的植物而获得。
其他除草剂耐受性植物有例如对抑制谷氨酰胺合成酶的除草剂具有耐受性的植物，所述除草剂例如双丙氨膦(bialaphos)、草丁膦(phosphinothricin)或草铵膦(glufosinate)。所述植物可通过表达解毒该除草剂的酶或对抑制作用有抗性的谷氨酰胺合成酶的突变体而获得。一种这类有效的解毒酶为编码草丁膦乙酰转移酶的酶(例如来自链霉菌属种(Streptomyces)的bar蛋白或pat蛋白)。表达外源性草丁膦乙酰转移酶的植物已有描述。
其他的除草剂耐受性植物还有对抑制羟苯丙酮酸双加氧酶(HPPD)的除草剂具有耐受性的植物。羟苯丙酮酸双加氧酶是催化对羟苯丙酮酸(HPP)转化成尿黑酸的反应的酶。对HPPD抑制剂具有耐受性的植物可用编码天然存在的抗性HPPD酶的基因或者用编码突变的HPPD酶的基因进行转化。对HPPD抑制剂的耐受性也可通过用编码某些即便存在HPPD抑制剂对天然HPPD酶的抑制作用而依然能形成尿黑酸的酶的基因对植物进行转化而获得。植物对HPPD抑制剂的耐受性除了用编码HPPD耐受性酶的基因外，也可通过用编码预苯酸脱氢酶的基因转化植物而改进。
其他除草剂抗性植物有对乙酰乳酸合酶(ALS)抑制剂具有耐受性的植物。已知的ALS抑制剂包括，例如磺酰脲、咪唑啉酮、***并嘧啶类、嘧啶基氧基(硫基)苯甲酸酯类和/或磺酰基氨羰基***啉酮(sulfonylaminocarbonyltriazolinone)除草剂。已知ALS酶(也称为乙酰羟酸合酶，AHAS)的不同突变能赋予对不同除草剂和不同组除草剂的耐受性。磺酰脲耐受性植物与咪唑啉酮耐受性植物的生成在国际公开文本WO 1996/033270中有描述。其他磺酰脲耐受性植物与咪唑啉酮耐受性植物还在例如WO 2007/024782中有描述。
其它对咪唑啉酮和/或磺酰脲具有耐受性的植物可以通过诱变、通过在除草剂存在下对细胞培养的选择或通过诱变育种而获得。
还可依据本发明处理的植物或植物栽培种(通过植物生物技术法例如基因工程而获得)为昆虫抗性转基因植物，即对某些目标昆虫的侵袭具有抗性的植物。这类植物可通过遗传转化或通过选择含有能给予所述昆虫抗性的突变的植物而获得。
在本文中，术语“昆虫抗性转基因植物”包括含有至少一种转基因的任何植物，所述转基因含有编码下列蛋白的编码序列：
1)苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)的杀虫晶体蛋白或其杀虫部分，例如在线：http://www.lifesci.sussex.ac.uk/Home/Neil Crickmore/Bt/所列的杀虫晶体蛋白，或其杀虫部分，例如Cry蛋白质类Cry1Ab、Cry1Ac、Cry1F、Cry2Ab、Cry3Ae或Cry3Bb的蛋白质或其杀虫部分；或者
2)在苏云金芽孢杆菌的另一种晶体蛋白或其一部分存在的情况下具有杀虫活性的苏云金芽孢杆菌晶体蛋白或其一部分，例如由Cy34和Cy35晶体蛋白组成的二元毒素；或者
3)含有苏云金芽孢杆菌的两个不同杀虫晶体蛋白部分的杂种杀虫蛋白，例如上述1)的蛋白的杂种或上述2)的蛋白的杂种，如由MON98034玉米株系产生的Cry1A.105蛋白(WO 2007/027777)；或者
4)上述1)-3)中任何一项的蛋白，其中一些、特别是1-10个氨基酸被另一氨基酸替代，从而获得对目标昆虫种类的更高的杀虫活性、和/或扩展所影响的目标昆虫种类的范围、和/或由于在克隆或转化过程中在编码DNA中引起的改变，例如MON863或MON88017玉米株系中的Cry3Bb1蛋白、或MIR 604玉米株系中的Cry3A蛋白；
5)苏云金芽孢杆菌或蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)的杀虫分泌性蛋白或其杀虫部分，例如以下网址中所列的营养期杀虫蛋白(VIP)：http://www.lifesci.sussex.ac.uk/Home/Neil_Crickmore/Bt/vip.html，例如VIP3Aa蛋白类的蛋白；或者
6)在苏云金芽孢杆菌或蜡状芽孢杆菌的第二分泌性蛋白存在的情况下具有杀虫活性的苏云金芽孢杆菌或蜡状芽孢杆菌的分泌性蛋白，例如由VIP1a和VIP2A蛋白组成的二元毒素；
7)含有苏云金芽孢杆菌或蜡状芽孢杆菌的不同分泌性蛋白部分的杂种杀虫蛋白，例如上述1)的蛋白的杂种或上述2)的蛋白的杂种；或者
8)上述1)至3)中任一项的蛋白，其中一些、特别是1-10个氨基酸被另一氨基酸替代，从而获得对目标昆虫种类的更高的杀虫活性、和/或扩展所影响的目标昆虫种类的范围、和/或由于在克隆或转化过程中在编码DNA中引起的改变(同时仍编码杀虫蛋白)，例如玉米株系COT 102中的VIP3Aa蛋白。
当然，本文所用昆虫抗性转基因植物还包括含有编码上述1至8类中任一项的蛋白的基因的组合的任何植物。在一个实施方案中，昆虫抗性植物含有多于一种的编码上述1至8类中任一项的蛋白的转基因，从而通过使用对相同目标昆虫种类具有杀虫活性但具有不同作用方式(例如结合至昆虫的不同受体结合位点)的不同蛋白，来扩展所影响的目标昆虫种类的范围，或者延迟昆虫对植物的抗性的形成。
也可依据本发明处理的植物或植物栽培种(通过植物生物技术法例如遗传工程而获得)对非生物胁迫具有耐受性。这类植物可通过遗传转化、或通过选择含有能给予所述胁迫抗性的突变的植物而获得。特别有用的胁迫耐受性植物包括：
a.含有能够降低植物细胞或植物中聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)基因的表达和/或其活性的转基因的植物；
b.含有能够降低植物或植物细胞中PARG编码基因的表达和/或其活性的增强胁迫耐受性的转基因的植物；
c.含有对烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的补救生物合成途径(salvagebiosynthesis pathway)的植物功能性酶进行编码的增强胁迫耐受性的转基因的植物，所述植物功能性酶包括烟酰胺酶、烟酰酸磷酸核糖基转移酶、烟酸单核苷酸腺苷酰转移酶、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸合成酶或烟酰胺磷酸核糖基转移酶。
还可依据本发明处理的植物或植物栽培种(通过植物生物技术法例如遗传工程而获得)显示出采收产品的数量、品质和/或贮存稳定性的改变，和/或采收产品的具体成分性能的改变，所述植物或植物栽培种例如：
1)合成改性淀粉的转基因植物，其在物理化学性质、特别是直链淀粉含量或直链淀粉/支链淀粉的比例、支化程度、平均链长、侧链分布、粘度、凝胶强度、淀粉粒度和/或淀粉粒形态方面，同野生型植物细胞或植物中合成的淀粉相比，发生了改变，从而使该改性淀粉能更好地适于某些应用。
2)合成非淀粉碳水化合物聚合物、或合成与未进行遗传修饰的野生型植物相比具有改变的性能的非淀粉碳水化合物聚合物的转基因植物。实例有产生多聚果糖、尤其是菊糖型和果聚糖型多聚果糖的植物、产生α-1，4-葡聚糖的植物、产生α-1，6支化α-1，4-葡聚糖的植物和产生alternan的植物。
3)产生乙酰透明质酸的转基因植物。
还可依据本发明处理的植物或植物栽培种(通过植物生物技术法例如遗传工程而获得)为具有改变的纤维性质的植物，例如棉花植物。这类植物可通过遗传转化或通过选择含有能给予所述改变的纤维性质的突变的植物而获得，所述植物包括：
a)含有改变形式的纤维素合酶基因的植物，例如棉花植物；
b)含有改变形式的rsw2或rsw3同源核酸的植物，例如棉花植物；
c)具有提高的蔗糖磷酸合酶的表达的植物，例如棉花植物；
d)具有提高的蔗糖合酶的表达的植物，例如棉花植物；
e)其中(例如通过纤维选择性β-1，3-葡聚糖酶的下调)在纤维细胞基部的胞间连丝门控的时机改变的植物，例如棉花植物；
f)具有改变的反应活性的纤维(例如通过N-乙酰葡糖胺转移酶基因(包括nodC)以及几丁质合成酶基因的表达)的植物，例如棉花植物。
还可依据本发明处理的植物或植物栽培种(其可通过植物生物技术法例如遗传工程而获得)为具有改变的油分布(profile)性质的植物，例如油菜或有关的芸苔属植物。这类植物可通过遗传转化或通过选择含有能给予所述改变的油性质的突变的植物而获得，这类植物包括：
a)能产生具有高油酸含量的油的植物，例如油菜植物；
b)能产生具有低亚麻酸含量的油的植物，例如油菜植物；
c)能产生具有低水平的饱和脂肪酸的油的植物，例如油菜植物。
可根据本发明处理的特别有用的转基因植物为含有一种或多种编码一种或多种毒素的基因的植物，例如为以下列商品名市售的转基因植物：YIELD GARD
(例如玉米、棉花、大豆)、KnockOut
(例如玉米)、BiteGard
(例如玉米)、Bt-Xtra
(例如玉米)、StarLink
(例如玉米)、Bollgard
(棉花)、Nucotn
(棉花)、Nucotn 33B
(棉花)、NatureGard
(例如玉米)、Protecta和NewLeaf
(马铃薯)。可提及的除草剂耐受性植物的实例有以下列商品名市售的玉米品种、棉花品种和大豆品种：Roundup Ready
(具有草甘膦耐受性，例如玉米、棉花、大豆)、Liberty Link
(具有草丁膦耐受性，例如油菜)、IMI
(具有咪唑啉酮耐受性)和SCS
(具有磺酰脲耐受性，例如玉米)。可提及的除草剂抗性植物(以常规除草剂耐受性方式育种的植物)包括市售的商品名为Clearfield
(例如玉米)的品种。
可依据本发明处理的特别有用的转基因植物为含有转化株系或转化株系的组合的植物，这类植物在例如多个国家或地区管理机构的数据库中列出(参见，例如http://gmoinfo.jrc.it/gmp_browse.aspx和http://www.agbios.com/dbase.php)。
依据本发明，所列的植物可特别有利地用本发明的通式(I)的化合物或活性化合物混合物处理。以上指出的活性化合物和混合物的优选范围也适于这些植物的处理。特别强调以在本发明中具体指出的化合物和混合物处理植物。
本发明的组合物或活性化合物还可用于在处理后的一定时间内保护植物免遭所述病原体的侵袭。提供保护的时期通常延续至用活性化合物处理植物后的1至28天，优选1至14天，特别优选1至10天，极特别优选1至7天，或者种子处理后的至多达200天。
本发明式(I)活性化合物的制备和应用在以下实施例中示出。然而，本发明不限于这些实施例。
一般性说明：除非另外指明，所有的色谱纯化和分离步骤均在硅胶上使用0∶100乙酸乙酯/环己烷至100∶0乙酸乙酯/环己烷的溶剂梯度而进行。
式(III)原材料的制备
1-(5-氯-2-噻吩基)-2-(吡啶-4-基)乙酮
在0℃在N2下，将二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1摩尔浓度的己烷溶液，64.5mmol)溶液逐滴加入4-甲基吡啶(32.3mmol)和5-氯代噻吩-2-羧酸乙酯(35.5mmol)的无水THF(58mL)溶液中。将所述混合物在5℃下搅拌3小时。将所得的沉淀过滤并且用6mol HCl酸化。然后将沉淀过滤并且干燥，得到2.9g(35％收率)1-(5-氯-2-噻吩基)-2-(吡啶-4-基)乙酮。
logP(pH2.7)：1.17
MS(ESI)：238.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.53(d，2H)，8.09(d，1H)，7.40(d，1H)，7.34(d，2H)，4.39(s，2H)ppm
1-(5-氯-2-噻吩基)-2-(2-氯吡啶-4-基)乙酮
在0℃在N2下，将二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1摩尔浓度的己烷溶液，31.3mmol)溶液逐滴加入2-氯-4-甲基吡啶(15.6mmol)和5-氯噻吩基-2-羧酸乙酯(17.2mmol)的无水THF(17mL)溶液中。将所述混合物在5℃下搅拌2小时。然后将溶剂蒸发并且将残留物溶解在水和二氯甲烷的混合物中。分离有机层，并且水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且在减压下浓缩，得到4.3g(96％收率)的1-(5-氯-2-噻吩基)-2-(2-氯吡啶-4-基)乙酮。
logP(pH2.7)：2.94
MS(ESI)：272.0([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.48(d，1H)，8.09(d，1H)，7.51(s，1H)，7.40(d，1H)，7.36(d，1H)，4.48(s，2H)ppm
1-(5-氯-2-噻吩基)-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]乙酮
在0℃在N2下，将二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1M己烷溶液，1.6eq，376mmol)溶液逐滴加入4-甲基-2-(甲基硫烷基)嘧啶(1eq，235mmol)和5-氯噻吩基-2-羧酸乙酯(1.11eq，261mmol)的无水THF(400mL)溶液中。将生成的混合物在0℃下搅拌3小时然后在室温下搅拌过夜。然后加入1M(750mL)HCl溶液直至pH＝1。水层用乙酸乙酯萃取并且将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。残留物用二异丙基醚稀释并且将所得到的沉淀物过滤，得到29.5g(43％收率)的1-(5-氯-2-噻吩基)-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]乙酮。
logP(pH2.7)：2.98
MS(ESI)：285([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.61(d，1H)，8.04(d，1H)，7.39(d，1H)，7.23(d，1H)，4.48(s，2H)，3.43(s，3H)ppm
1-(3-氯-2-噻吩基)-2-(吡啶-4-基)乙酮
在-50℃下在氮气下，将正丁基锂2.5M溶液(1.3eq，98mmol)加入4-甲基吡啶(1eq，75mmol)的无水THF(50mL)溶液中。将反应混合物在-50℃下搅拌30分钟。在-50℃下向混合物中缓慢加入3-氯-2-噻吩羧酸甲酯(1eq，75mmol，合成记载于Heterocycles，2007，71(1)，87)的无水THF(50mL)溶液。将反应混合物在-50℃下搅拌30分钟，然后将其加热至室温并且搅拌2小时。将混合物用氯化铵饱和水溶液(150mL)骤冷(quench)。分离有机层并且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取水相。合并的萃取液用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将所得的深褐色残留物在硅胶上用柱色谱纯化(DCM：MeOH，100∶1至80∶1)，得到4g 1-(3-氯-2-噻吩基)-2-(吡啶-4-基)乙酮(22％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.57(d，2H)，7.60(d，1H)，7.22(d，2H)，7.06(d，1H)，4.36(s，2H)ppm
2-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(5-氯-2-噻吩基)乙酮
在0℃下在N2下，将二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1摩尔浓度的己烷溶液，2eq，93.3mmol)溶液逐滴加入2-氯-4-甲基嘧啶(1eq，46.7mmol)和5-氯噻吩-2-羧酸乙酯(1.1eq，51.3mmol)的无水THF(50mL)溶液中。将混合物在5℃下搅拌2小时。然后加入水并随后加入300mL二氯甲烷。分离有机层并且然后将黄色沉淀物过滤且干燥，得到10.7g(84％收率)的2-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(5-氯-2-噻吩基)乙酮。
logP(pH2.7)：2.60
MS(ESI)：273([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.08(d，1H)，7.69(d，1H)，7.20(d，1H)，6.99(d，1H)，5.48(s，1H)ppm
式(IIIa)中间体(其中R3为氨基衍生物)的制备：
1-(2-氯-2-噻吩基)-2-[2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基]乙酮
将2-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(5-氯-2-噻吩基)乙醇(1eq，14.6mmol)在20mL异丙胺中的混合物在微波中在110℃下搅拌70分钟。蒸发溶剂并且加入1M HCl直至pH＝1。将所得的白色沉淀物过滤并且干燥，得到4.25g 1-(5-氯-2-噻吩基)-2-[2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基]乙酮(98％收率)。
logP(pH2.7)：2.37
MS(ESI)：296([M+H]+)
式(II)原材料的制备：
1-(5-氯-2-噻吩基)-3-(二甲基氨基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮
将N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(71.5mmol)加入1-(5-氯-2-噻吩基)-2-(吡啶-4-基)乙酮(21mmol)在13mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将混合物回流3小时并且然后冷却至室温。在减压下蒸发溶剂并且使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取并且将合并的有机萃取液用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(二氯甲烷∶甲醇为100∶1至20∶1)纯化，得到3.3g(51％收率)的1-(5-氯-2-噻吩基)-3-(二甲基氨基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮。
logP(pH2.7)：1.07
MS(ESI)：293.0([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.49(d，2H)，7.64(bs，1H)，7.16(d，2H)，7.04(d，1H)，6.88(d，1H)，2.81(bs，6H)ppm
1-(5-氯-2-噻吩基)-3-(二甲基氨基)-2-(2-氯吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮
将N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(53.7mmol)加入1-(5-氯-2-噻吩基)-2-(2-氯吡啶-4-基)乙酮(15.8mmol)在10mLN，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将混合物回流2小时并且然后冷却至室温。在减压下蒸发溶剂并且使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取并且合并的有机萃取液用MgSO4干燥、过滤并浓缩。残留物在硅胶上通过色谱法(乙酸乙酯∶庚烷为6∶4至1∶0)纯化，得到3.3g(60％收率)的1-(5-氯-2-噻吩基)-3-(二甲基氨基)-2-(2-氯吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮。
logP(pH2.7)：2.58
MS(ESI)：327.0([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.28(bs，1H)，7.69(bs，1H)，7.23(s，1H)，7.12(m，2H)，7.08(d，1H)，2.80(bs，6H)ppm
3-(二甲基氨基)-1-(5-氯-2-噻吩基)-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]丙-2-烯-1-酮
将1-(5-氯-2-噻吩基)-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]乙酮(1eq，104mmol)的290mL N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛溶液在80℃下搅拌1小时40分钟并且然后在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，将残留物在硅胶上通过色谱法(庚烷/乙酸乙酯为1∶1至3∶7)纯化，得到32.7g(86％收率)的3-(二甲基氨基)-1-(5-氯-2-噻吩基)-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]丙-2-烯-1-酮。
logP(pH2.7)：2.27
MS(ESI)：340([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.24(d，1H)，7.82(s，1H)，7.15(m，2H)，6.92(d，1H)，2.93(bs，6H)，2.36(s，3H)ppm
1-(3-氯噻吩-2-基)-3-(二甲基氨基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮
将N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4eq，108mmol)加入1-(3-氯噻吩-2-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(1eq，27mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中。反应混合物在回流下搅拌1.5小时。混合物用水(600mL)稀释并且用二氯甲烷(4x200mL)和乙酸乙酯(4x200mL)萃取。合并的萃取液用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。所得的残留物在硅胶上通过柱色谱法(DCM∶MeOH，40∶1至20∶1)纯化，得到中间体5.9g 1-(3-氯噻吩-2-基)-3-(二甲基氨基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(74％收率)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.51(d，2H)，7.41(s 1H)，7.34(d，1H)，7.14(d，2H)，6.86(d，1H)，2.95(s，3H)，2.88(s，3H)ppm
3-(二甲基氨基)-1-(5-氯-2-噻吩基)-2-[2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基]丙-2-烯-1-酮
将N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.4eq，46mmol)加入1-(5-氯-2-噻吩基)-2-[2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基]乙酮(1eq，13.5mmol)在6mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。所述混合物在100℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。蒸发溶剂，得到4.5g(95％收率)的3-(二甲基氨基)-1-(5-氯-2-噻吩基)-2-[2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基]丙-2-烯-1-酮，其无需进一步纯化而用于下一步骤。
logP(pH2.7)：1.67
MS(ESI)：351([M+H]+)
式(Ia)化合物的制备：
4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将1-(5-氯-2-噻吩基)-3-(二甲基氨基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(5.1mmol)、水合肼(7.6mmol)和三乙胺(7.6mmol)在25mL乙醇中的混合物回流3小时。在减压下蒸发溶剂并且将残留物在硅胶上通过色谱法(二氯甲烷∶甲醇为50∶1至20∶1)纯化，得到1.16g4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(83％收率)。
logP(pH2.7)：0.90
MS(ESI)：262.0([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝13.43(bs，1H)，8.58(d，2H)，8.17(d，1H)，7.41(d，2H)，7.11(d，1H)，6.90(s，1H)ppm
4-[1-仲丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶和4-[1-仲丁基-5-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将1-(5-氯-2-噻吩基)-2-(吡啶-4-基)乙酮(0.68mmol)、仲丁基肼(1.37mmol)和三乙胺(1.37mmol)在5mL二氯甲烷中的混合物回流2.5小时。在减压下蒸发溶剂并且使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层并且将合并的有机萃取液用MgSO4干燥、过滤并浓缩。残留物在硅胶上通过色谱法(二氯甲烷∶甲醇为100∶1至20∶1)纯化，得到37mg的4-[1-仲丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(16％收率)和48mg的4-[1-仲丁基-5-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(21％收率)。
4-[1-仲丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
logP(pH2.7)：2.10
MS(ESI)：318.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.52(d，2H)，8.23(s，1H)，7.40(d，2H)，7.07(d，1H)，6.88(d，1H)，4.30(m，1H)，1.81(m，2H)，1.44(d，3H)，0.81(t，3H)ppm
4-[1-仲丁基-5-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
logP(pH2.7)：1.94
MS(ESI)：318.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.48(d，2H)，8.13(s，1H)，7.34(d，1H)，7.23(m，3H)，4.12(m，1H)，1.90(m，1H)，1.71(m，1H)，1.37(d，3H)，0.67(t，3H)ppm
2-氯-4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将1-(5-氯-2-噻吩基)-3-(二甲基氨基)-2-(2-氯吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(10mmol)、水合肼(20mmol)在90mL乙醇中的混合物在80℃下搅拌1.5小时。在减压下蒸发溶剂，得到3g 2-氯-4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(95％收率)。
logP(pH2.7)：2.75
MS(ESI)：296.0([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝13.20(bs，1H)，8.39(d，1H)，8.28(s，1H)，7.56(s，1H)，7.43(d，1H)，7.14(d，1H)，6.98(d，1H)ppm
4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]-2-(甲基硫烷基)嘧啶
将水合肼(1.5eq，144mmol)逐滴加入3-(二甲基氨基)-1-(5-氯-2-噻吩基)-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]丙-2-烯-1-酮(1eq，96mmol)在300mL乙醇中的混合物中，然后逐滴加入三乙胺(1.5eq，144mmol)。将混合物在回流下加热2小时然后在室温下过夜。然后将溶剂缓慢倒入1L水中。将所得的沉淀物过滤并干燥，得到24g 4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]-2-(甲基硫烷基)嘧啶(80％收率)。
logP(pH2.7)：2.78
MS(ESI)：309([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝13.61(bs，1H)，8.57(d，1H)，8.51(s，1H)，7.58(d，1H)，7.40(d，1H)，7.14(d，1H)，2.48(s，3H)ppm
4-(3-(3-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
将水合肼(1.5eq，30mmol)和三乙胺(1.5eq，30mmol)加入3-(二甲基氨基)-1-(3-氯-2-噻吩基)-2-(嘧啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(1eq，20mmol)的乙醇(60mL)溶液中。将反应混合物在回流下搅拌2小时。在减压下蒸发混合物。将所得的残留物溶解于二氯甲烷(100mL)和甲醇(10mL)中，用盐水洗涤(3x50mL)，用Na2SO4干燥并且浓缩。将粗产物悬浮于乙酸乙酯中，过滤并且干燥，得到2.9g的4-(3-(3-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基)吡啶(55％收率)。
MS(ESI)：262([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝13.59(bs，1H)，8.44(m，3H)，7.81(d，1H)，7.19(m，3H)ppm
4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]-2-(异丙基氨基)嘧啶
将3-(二甲基氨基)-1-(5-氯-2-噻吩基)-2-[2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基]丙-2-烯-1-酮(1eq，12.8mmol)、水合肼(1.1eq，14.1mmol)在78mL乙醇中的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并且在硅胶上通过色谱法(庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.19g的4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]-2-(甲基硫烷基)嘧啶(29％收率)。
logP(pH2.7)：1.79
MS(ESI)：320([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝13.37(bs，1H)，8.34(s，1H)，8.21(d，1H)，7.07(d，1H)，6.91(d，1H)，6.73(d，1H)，4.05(m，1H)，1.16(d，6H)ppm
4-[3-(5-氟-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
在0℃下在N2下，将二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1摩尔浓度的己烷溶液，29.6mmol)溶液逐滴加入4-甲基吡啶(14.8mmol)和5-氟代噻吩-2-羧酸乙酯(16.3mmol，合成记载于US 6,096,901A)的无水THF(15mL)溶液中。将混合物在5℃下搅拌3小时。加入水和乙酸乙酯，分离各层并且用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且蒸发。
将残留物溶解于60mL的N，N-二甲基甲酰胺并且加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(49.1mmol)。将混合物回流3小时。蒸发溶剂。加入水和乙酸乙酯，分离各层并且用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且蒸发。
将残留物溶解于100mL无水乙醇中并且加入水合肼(20.6mmol)和三乙胺(20.6mmol)。将所得的混合物在回流下搅拌3小时。然后蒸发溶剂并且将残留物在硅胶上通过柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇为1∶0至20∶1)纯化，得到2.52g 4-[3-(5-氟-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(70％收率)。
logP(pH2.7)：0.57
MS(ESI)：246.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝13.34(bs，1H)，8.55(d，2H)，8.17(s，1H)，7.42(d，2H)，6.68(m，2H)ppm
4-[3-(3-噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
在0℃下在N2下，将二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1摩尔浓度的四氢呋喃溶液，2eq，45.1mmol)溶液逐滴加入4-甲基吡啶(1eq，22.6mmol)和3-噻吩并[3，2-b]噻吩-2羧酸甲酯(1.12eq，25.3mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中。将混合物在5℃下搅拌3小时并且在室温下过夜。将所得的沉淀物过滤，并用二异丙基醚洗涤并且干燥，得到黄色固体(7.4g)。
将该固体溶解于150mL水并且小心加入1M盐酸溶液直至pH达到5。将所得的沉淀物过滤并且干燥，得到绿色固体(5.3g)。将该固体溶解于N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(30mL)。将混合物回流1小时。蒸发溶剂。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到3.8g的棕色固体。
将该固体溶解于80mL无水乙醇中并且加入水合肼(17.2mmol)和三乙胺(17.2mmol)。将所得的混合物在回流下搅拌3小时。然后蒸发溶剂并将残留物悬浮于50mL乙醇中。将所得的沉淀物过滤并干燥，得到2.8g的4-[3-(3-噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(44％收率)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝13.42(bs，1H)，8.56(d，2H)，8.23(s，1H)，7.67(d，1H)，7.45(m，3H)，7.37(s，1H)ppm
4-[3-(5-溴-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
在-10℃下在N2下，将二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1摩尔浓度的四氢呋喃溶液，2eq，200mmol)溶液逐滴加入4-甲基吡啶(1eq，100mmol)和5-溴噻吩-2-羧酸甲酯(1.2eq，120mmol，合成记载于WO2007/39112)的无水THF(100mL)溶液中。将混合物在0℃下搅拌3小时并且在室温下过夜。将所得的沉淀物过滤，并用二异丙基醚洗涤，在40℃下在真空下干燥过夜，得到29g的黄色固体。该固体用1L水和浓盐酸稀释直至pH＝5/6。将沉淀过滤，用水洗涤并且在40℃下在真空下干燥过夜，得到18.5g 1-(5-氯-2-噻吩基)-2-(嘧啶-4-基)乙酮，其未经进一步纯化而用于下一步骤。
将所得的固体溶解于95mL N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。将混合物回流1小时30分钟。过滤沉淀物后，蒸发溶剂。然后加入戊烷并且将所得的沉淀过滤并在40℃下干燥过夜，得到15.9g(47mmol)的3-(二甲基氨基)-1-(5-氯-2-噻吩基)-2-(嘧啶-4-基)丙-2-烯-1-酮，其未经进一步纯化而用于下一步骤。
将固体溶解于300mL无水乙醇中并且加入水合肼(1.5eq，71mmol)和三乙胺(1.5eq，71mmol)。将所得的混合物在回流下搅拌1小时30分钟。然后蒸发溶剂并且将残留物用水稀释、过滤并干燥，得到13.9g的棕色固体，其在硅胶上通过柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇为1∶0至20∶1)纯化，得到8.6g的4-[3-(5-溴-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(28％收率)。
logP(pH2.7)：0.94
MS(ESI)：306([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝13.42(bs，1H)，8.53(d，2H)，8.17(s，1H)，7.39(d，2H)，7.16(d，1H)，6.83(s，1H)ppm
式(I)化合物的制备：
4-[1-异丙基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶和4-[1-异丙基-5-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将2-碘丙烷(2.9mmol)和碳酸铯(2.1mmol)加入4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(1.9mmol)的10mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜然后蒸发溶剂。将残留物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯为20∶1至5∶1)纯化，得到0.37g的4-[1-异丙基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(61％收率)和63mg的4-[1-异丙基-5-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(10％收率)。
4-[1-异丙基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
logP(pH2.7)：1.82
MS(ESI)：304.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.54(d，2H)，8.25(s，1H)，7.41(d，2H)，7.07(d，1H)，6.88(d，1H)，4.55(m，1H)，1.48(d，6H)ppm
4-[1-异丙基-5-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
logP(pH2.7)：1.70
MS(ESI)：304.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.48(d，2H)，8.12(s，1H)，7.35(d，1H)，7.29(d，1H)，7.22(d，2H)，4.42(m，1H)，1.39(d，6H)ppm
4-[1-环丙基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将乙酸铜(0.57mmol)和2，2’-联吡啶(0.57mmol)在4mL热二氯乙烷中的悬浮液加入4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(0.57mmol)、环丙基硼酸(1.14mmol)和碳酸钠(1.14mmol)在2mL二氯乙烷中的悬浮液中。将混合物加热至70℃并且在空气中搅拌3小时。将所得混合物冷却至室温并且加入饱和氯化铵溶液，然后加入水。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将残留物在碱性氧化铝上通过色谱法(庚烷/乙酸乙酯为20∶1至10∶1)纯化，得到43mg(24％收率)的4-[1-环丙基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶。
logP(pH2.7)：1.62
MS(ESI)：302.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.56(d，2H)，8.23(s，1H)，7.39(d，2H)，7.06(d，1H)，6.86(d，1H)，3.80(m，1H)，1.13(m，2H)，1.02(m，2H)ppm
2-氯-4-[1-异丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶和2-氯-4-[1-异丁基-5-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将溴代异丁基(bromoisobutyle)(10.1mmol)和碳酸铯(7.4mmol)加入2-氯-4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(6.7mmol)的53mLN，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜然后蒸发溶剂。将残留物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(庚烷∶乙酸乙酯为1∶0至1∶1)纯化，得到2.21g的2-氯-4-[1-异丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶和2-氯-4-[1-异丁基-5-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(8∶2；88％收率)的混合物。该混合物以其本身用于下一步骤。
将80mg的该混合物再次在硅胶上通过色谱法纯化，得到50mg的2-氯-4-[1-异丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶和6mg的2-氯-4-[1-异丁基-5-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶。
2-氯-4-[1-异丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
logP(pH2.7)：4.85
MS(ESI)：352.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.53(d，1H)，7.52(s，1H)，7.38(d，1H)，7.22(d，1H)，6.83(m，2H)，3.96(d，2H)，2.30(m，1H)，1.01(d，6H)ppm
2-氯-4-[1-异丁基-5-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
logP(pH2.7)：4.62
MS(ESI)：352.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.20(d，1H)，7.78(s，1H)，7.15(d，1H)，6.98(m，2H)，6.83(d，1H)，3.82(d，2H)，2.21(m，1H)，0.83(d，6H)ppm
4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]-2-(甲基硫烷基)嘧啶
将2-碘丙烷(1.5eq，24.3mmol)和碳酸铯(1.1eq，17.8mmol)加入4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]-2-(甲基硫烷基)嘧啶(1eq，16.2mmol)的120mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时然后蒸发溶剂。将残留物用水和二氯甲烷稀释。分离各层并用二氯甲烷萃取水层三次。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(二氯甲烷)纯化，得到4.2g的4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]-2-(甲基硫烷基)嘧啶(70％收率)。
logP(pH2.7)：4.44
MS(ESI)：351([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.59(s，1H)，8.52(d，1H)，7.55(d，1H)，7.31(d，1H)，7.10(d，1H)，4.57(m，1H)，2.47(s，3H)，1.49(d，6H)ppm
4-[(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1-环戊基-1H-吡唑-4-基]-2-(异丙基氨基)嘧啶
将2-碘代环戊烷(1.5eq，0.33mmol)和碳酸铯(1.5eq，0.33mmol)加入4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]-2-(异丙基氨基)嘧啶(1eq，0.22mmol)的3mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物在40℃下加热3小时并在室温下搅拌过夜。加入水和二氯甲烷。分离各层并且用二氯甲烷萃取水层三次。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥、过滤并通过制备型HPLC(SunFireTM C18OBD 5μm 30x150，水/乙腈/甲酸)纯化，得到83mg的4-[(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(异丙基氨基)嘧啶(95％收率，异构体混合物90∶10)。
logP(pH2.7)：3.61(3.33次要异构体)
MS(ESI)：388([M+H]+)
4-[1-仲丁基-3-(5-氟-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶和4-[1-仲丁基-5-(5-氟-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将2-溴代丁烷(0.91mmol)和碳酸铯(0.67mmol)加入4-[3-(5-氟-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(0.61mmol)的3mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜然后蒸发溶剂。将残留物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯为20∶1至5∶1)纯化，得到112mg的4-[1-仲丁基-3-(5-氟-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(60％收率)和30mg的4-[1-仲丁基-5-(5-氟-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(16％收率)。
4-[1-仲丁基-3-(5-氟-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
logP(pH2.7)：1.78
MS(ESI)：302.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.55(d，2H)，8.22(s，1H)，7.41(d，2H)，6.68(m，2H)，4.30(m，1H)，1.84(m，1H)，1.79(m，1H)，1.46(d，3H)，0.80(t，3H)ppm
4-[1-仲丁基-5-(5-氟-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
logP(pH2.7)：1.84
MS(ESI)：302.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.46(d，2H)，8.14(s，1H)，7.26(d，1H)，7.07(t，1H)，6.96(m，1H)，4.16(m，1H)，1.89(m，1H)，1.73(m，1H)，1.39(d，3H)，0.67(t，3H)ppm
4-[1-异丙基-3-(5-氟-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶和4-[1-异丙基-5-(5-氟-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将2-碘丙烷(0.91mmol)和碳酸铯(0.67mmol)加入4-[3-(5-氟-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(0.61mmol)的3mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜然后蒸发溶剂。将残留物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯为20∶1至5∶1)纯化，得到114mg的4-[1-异丙基-3-(5-氟-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(64％收率)和4mg的4-[1-异丙基-5-(5-氟-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(3％收率)。
4-[1-异丙基-3-(5-氟-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
logP(pH2.7)：1.53
MS(ESI)：288.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.54(d，2H)，8.23(s，1H)，7.41(d，2H)，6.69(m，2H)，4.53(m，1H)，1.48(d，6H)ppm
4-[1-异丙基-5-(5-氟-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
logP(pH2.7)：1.51
MS(ESI)：288.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.40(d，2H)，7.79(s，1H)，7.09(d，2H)，6.67(t，1H)，6.52(m，1H)，4.46(m，1H)，1.43(d，6H)ppm
4-[1-异丁基-(3/5)-(3-噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将2-碘丙烷(3eq，0.9mmol)和碳酸铯(1.1eq，0.33mmol)加入4-[(3/5)-(3-噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(1eq，0.3mmol)的5mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物在40℃下加热3小时并在室温下搅拌72小时。加入水和二氯甲烷。分离各层并且用二氯甲烷萃取水层三次。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥、过滤并通过制备型HPLC(SunFire C18OBD 5μm 30x150，水/乙腈/甲酸)纯化，得到24mg的4-[1-异丁基-(3/5)-(3-噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(23％收率，异构体混合物95∶5)。
logP(pH2.7)：2.07(2.02次要异构体)
MS(ESI)：340([M+H]+)
4-[1-异丙基-(3/5)-(5-溴-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将2-碘丙烷(1.2eq，11.8mmol)和碳酸铯(1.5eq，14.7mmol)加入4-[3-(5-溴-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(1eq，9.8mmol)的50mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜然后蒸发溶剂。将残留物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到3.53g的4-[1-异丙基-(3/5)-(5-溴-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(98％收率，异构体混合物82∶18)。
logP(pH2.7)：1.88(1.76次要异构体)
MS(ESI)：3481([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.55(d，2H主要)，8.25(s，1H主要)，8.11(s，1H次要)，7.39(d，2H主要)，7.16(d，1H主要)，6.84(d，1H主要)，4.54(m，1H主要)，1.48(d，6H主要)，1.39(s，6H次要)ppm
4-[1-异丁基-3-(5-溴-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将1-溴-2-甲基丙烷(1.5eq，13.2mmol)和碳酸铯(1.1eq，9.7mmol)加入4-[3-(5-溴-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(1eq，8.8mmol)的50mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜并倒入500mL水中。将所得的沉淀物过滤并干燥。然后将固体在二异丙基醚∶二氯甲烷的混合物中重结晶，得到1.81g的4-[1-异丁基-3-(5-溴-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(53％收率)。
logP(pH2.7)：2.04
MS(ESI)：362([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.55(dd，2H)，8.17(s，1H)，7.39(dd，2H)，7.16(d，1H)，6.84(d，1H)，3.96(d，2H)，2.17(m，1H)，0.90(d，6H)ppm
式(Ia)中间体(其中R3为卤素)的制备：
4-[1-仲丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶N氧化物
在0℃下将间氯过苯甲酸70％(1.5eq，10.9mmol)分小部分加入4-[1-仲丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(1eq，7.2mmol)的23mL二氯甲烷溶液中。然后将反应在室温下搅拌过夜。然后加入亚硫酸钠(1.5eq，10.9mmol)，然后将有机层用2M碳酸钾溶液洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到2.25g的4-[1-仲丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶N氧化物(83％收率)，其未经进一步纯化而用于下一步骤。
logP(pH2.7)：2.5
MS(ESI)：334.1([M+H]+)
2-氯-4-[1-仲丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
在120℃下将4-[1-仲丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶N氧化物(6.1mmol)在20mL三氯氧化磷中搅拌5小时。然后蒸发溶剂并且将残留物用甲醇处理并再次蒸发。将残留物在硅胶上通过色谱法(庚烷∶乙酸乙酯为5∶1至3∶1)纯化，得到623mg的2-氯-4-[1-仲丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(29％收率)。
logP(pH2.7)：4.90
MS(ESI)：352.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.37(m，2H)，7.54(s，1H)，7.42(d，1H)，7.10(d，1H)，6.94(d，1H)，4.30(m，1H)，1.84(m，1H)，1.79(m，1H)，1.46(d，3H)，0.80(t，3H)ppm
2-溴-4-[1-仲丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将0.5mL的33％氢溴酸的乙酸溶液缓慢加入至2-氯-4-[1-仲丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(0.57mmol)中。将所得的混合物在微波中于140℃下搅拌20分钟。冷却至室温后，加入碳酸钾(2摩尔浓度溶液)并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层合并，用MgSO4干燥并且蒸发。将残留物在硅胶上通过色谱法(庚烷∶乙酸乙酯为5∶1至2∶1)纯化，得到178mg的2-溴-4-[1-仲丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(79％收率)。
logP(pH2.7)：5.03
MS(ESI)：396.0([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.37(s，1H)，8.34(d，1H)，7.67(s，1H)，7.44(d，1H)，7.10(d，1H)，6.94(d，1H)，4.30(m，1H)，1.86(m，1H)，1.77(m，1H)，1.46(d，3H)，0.80(t，3H)ppm
式(Ic)化合物的制备：
2-氯-4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶N氧化物
在氩气下将间氯过苯甲酸(1.35mmol)加入2-氯-4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(0.67mmol)在1mL二氯甲烷中的混合物中。然后将混合物在室温下搅拌24小时。然后加入亚硫酸钠(0.4mmol)，然后加入2摩尔浓度的K2CO3和二氯甲烷。分离各层并且用二氯甲烷萃取水层。将有机层合并，用MgSO4干燥并且蒸发。将残留物在硅胶上通过色谱法(二氯甲烷∶甲醇为1∶0至9∶1)纯化，得到43mg的2-氯-4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶N氧化物(19％收率)。
logP(pH2.7)：1.57
MS(ESI)：312.0([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝13.44(bs，1H)，8.41(d，1H)，8.24(s，1H)，7.83(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.09(d，1H)，6.98(d，1H)ppm
2-氯-4-[1-异丁基-(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶N氧化物
在0℃下将2-氯-4-[1-异丁基-(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(6.2mmol)的2mL二氯甲烷溶液缓慢加入间氯过苯甲酸(12.5mmol)在17mL二氯甲烷中的混合物中。将所述混合物在室温下搅拌24小时。然后加入亚硫酸钠(12.5mmol)然后将有机层用2摩尔浓度的碳酸钾溶液洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(二氯甲烷∶甲醇为9∶1)纯化，得到1.2g的2-氯-4-[1-异丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-N-氧化物和2-氯-4-[1-异丁基-5-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-N-氧化物的混合物(8∶2；52％收率)。该混合物以其本身用于下一步骤。
2-氯-4-[1-异丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-N-氧化物
logP(pH2.7)：2.82
MS(ESI)：368.0([M+H]+)
2-氯-4-[1-异丁基-5-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-N-氧化物
logP(pH2.7)：3.06
MS(ESI)：368.0([M+H]+)
2-炔丙基氨基-4-[1-异丁基-(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶N氧化物
在140℃下在微波中照射2-炔丙基氨基-4-[1-异丁基-(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶N氧化物(0.54mmol)在1mL炔丙基胺中的混合物30分钟。然后蒸发溶剂并且将残留物在硅胶上通过色谱法(二氯甲烷∶甲醇为1∶0至97∶3)纯化，得到113mg的2-炔丙基氨基-4-[1-异丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-N-氧化物(48％收率)和21mg 2-炔丙基氨基-4-[1-异丁基-5-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-N-氧化物(8％收率)。
2-炔丙基氨基-4-[1-异丁基-5-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-N-氧化物
logP(pH2.7)：2.92
MS(ESI)：387.1([M+H]+)
2-炔丙基氨基-4-[1-异丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-N-氧化物
logP(pH2.7)：2.70
MS(ESI)：387.1([M+H]+)
2-炔丙基氨基-4-[1-异丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
在室温下将2-炔丙基氨基-4-[1-异丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-N-氧化物(1eq，0.23mmol)、三氯化磷(3eq，0.69mmol)在1mL二氯甲烷中的混合物搅拌5小时30分钟。逐滴加入30％氢氧化钠溶液。将混合物用二氯甲烷稀释并且加入水。将有机层分离，用MgSO4干燥并过滤。然后蒸发溶剂，得到40mg 2-炔丙基氨基-4-[1-异丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(37％收率)。
logP(pH2.7)：2.30
MS(ESI)：371.20([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.01(m，2H)，7.05(d，1H)，6.92(m，2H)，6.58(m，2H)，4.06(bs，2H)，3.95(d，2H)，3.05(s，1H)，2.19(m，1H)，0.90(d，6H)ppm
2-苯甲基氨基-4-[1-异丁基-(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶N氧化物
在130℃下在微波中照射2-氯-4-[1-异丁基-(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶N氧化物(1.35mmol)在5ml苯甲胺中的混合物30分钟。将混合物用乙酸乙酯稀释并加入水。将有机层分离，用水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。然后蒸发溶剂并且将残留物在硅胶上通过色谱法(二氯甲烷∶甲醇为1∶0至97∶3)纯化，得到450mg的2-苯甲基氨基-4-[1-异丁基-(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶N氧化物(70％收率)，其未经进一步纯化而用于下一步骤。将140mg混合物再次在硅胶上通过色谱法纯化，得到98mg的2-苯甲基氨基-4-[1-异丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶N氧化物和29mg的2-苯甲基氨基-4-[1-异丁基-5-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶N氧化物。
2-苯甲基氨基-4-[1-异丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶N氧化物
logP(pH2.7)：3.65
MS(ESI)：439.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.12(d，1H)，8.01(s，1H)，7.82(t，1H)，7.34(m，2H)，7.26(m，3H)，6.92(d，1H)，6.80(d，1H)，6.68(s，1H)，6.62(d，1H)，4.48(d，2H)，3.95(d，2H)，2.14(m，1H)，0.90(d，6H)ppm
2-苯甲基氨基-4-[1-异丁基-5-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶N氧化物
logP(pH2.7)：3.48
MS(ESI)：439.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.04(d，1H)，7.96(s，1H)，7.78(t，1H)，7.40-7.20(m，6H)，7.12(d，1H)，6.570(d，1H)，6.43(d，1H)，4.32(d，2H)，3.79(d，2H)，2.08(m，1H)，0.78(d，6H)ppm
4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丁基-1H-吡唑-4-基]-N-丙基吡啶-2-胺1-氧化物
在140℃下在微波中将2-氯-4-[1-异丁基-(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶N氧化物(0.19mmol)在0.5mL丙胺中的混合物搅拌15分钟。然后蒸发溶剂并且将残留物在硅胶上通过色谱法(二氯甲烷∶甲醇为1∶0至97∶3)纯化，得到8mg的4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丁基-1H-吡唑-4-基]-N-丙基吡啶-2-胺1-氧化物(12％收率)。
logP(pH2.7)：1.90
MS(ESI)：335.0([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.97(d，1H)，7.63(s，1H)，6.85(d，1H)，6.78(d，1H)，6.50(m，2H)，3.06(t，2H)，1.58(m，2H)，0.92(t，3H)ppm
4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]-2-(甲基磺酰基)嘧啶
将间氯过苯甲酸77％(2eq，24mmol)加入4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]-2-(甲基硫烷基)嘧啶(1eq，12mmol)的315mL二氯甲烷溶液中。将混合物在室温下搅拌72小时然后用水骤冷。加入亚硫酸钠(2.1eq，25mmol)并且分离各层。然后将有机层用2M碳酸钾溶液洗涤两次、用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到4g的4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]-2-(甲基磺酰基)嘧啶(65％收率)与相应亚砜的8∶2混合物。粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。
logP(pH2.7)：3.15
MS(ESI)：383([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.97(d，1H主要)，8.81(s，1H主要)，8.76(s，1H次要)，8.14(d，1H次要)，7.98(d，1H主要)，7.93(d，1H主要)，7.82(d，1H次要)，7.10(d，1H主要)，7.07(d，1H次要)，4.60(m，1H主要)，3.38(s，3H主要)，1.51(d，6H主要)ppm
N-苯甲基-4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺
将4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]-2-(甲基磺酰基)嘧啶(1eq，5.2mmol)在25mL苯甲胺中的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并且将残留物用二氯甲烷稀释并用HCl 1M洗涤三次。然后将有机层用MgSO4干燥并蒸发，得到2.3g的N-苯甲基-4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺(96％收率)。
logP(pH2.7)：3.81
MS(ESI)：410([M+H]+)
N-异丙基-4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺
将4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]-2-(甲基磺酰基)嘧啶(1eq，0.39mmol)在2mL异丙胺中的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并且将残留物在硅胶上通过色谱法(二氯甲烷∶乙腈为1∶0至95∶5)纯化，得到115mg的N-异丙基-4-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺(77％收率)。
logP(pH2.7)：2.82
MS(ESI)：362([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.37(s，1H)，8.21(d，1H)，7.61(bd，1H)，7.07(d，1H)，6.91(d，1H)，6.71(d，1H)，4.55(m，1H)，4.08(m，1H)，1.48(d，6H)，1.15(d，6H)ppm
4-[(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]-N-(二苯基亚甲基)吡啶-2-胺
在氩气下将无水甲苯(45mL)加入4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]-2-氯吡啶(1eq，10.7mmol)、1，1-二苯基甲胺(1.1eq，11.8mmol)、叔丁醇钠(2eq，21.5mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.05eq，0.5mmol)和2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.065eq，0.7mmol)的混合物中。将所得的混合物在70℃下搅拌3小时。然后蒸发溶剂并且将残留物在硅胶上通过色谱法(庚烷∶乙酸乙酯为10∶1至2∶1)纯化，得到4.41g作为7∶1的异构体混合物形式的4-[(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]-N-(二苯基亚甲基)吡啶-2-胺(72％收率)。
logP(pH2.7)：4.46(3.96)
MS(ESI)：483([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.19(d，1H)，9.10(s，1H)，7.69(d，2H)，7.58(m，1H)，7.52(m，2H)，7.17(m，2H)，7.34(d，1H)，6.93(dd，1H)，6.72(d，1H)，6.54(d，1H)，4？50(m，1H)，1.45(d，6H)ppm
N-{4-[1-仲丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺
在氮气下将乙酰胺(0.25mmol)、乙酸钯(0.006mmol)、碳酸铯(0.37mmol)和Xantphos(0.012mmol)加入2-溴-4-[1-仲丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(0.12mmol)的1.2mL二噁烷溶液中。将所得的混合物在封闭管中于160℃下搅拌4小时。将溶剂过滤、蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯为5∶1至3∶1)纯化，得到15.2mg的N-{4-[1-仲丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺(28％收率)。
logP(pH2.7)：2.94
MS(ESI)：375.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.45(bs，1H)、8.19(s，1H)、8.093(d，1H)、7.53(s，1H)、7.00(d，1H)、6.80(d，1H)、6.73(d，1H)、4.19(m，1H)、2.14(s，3H)、1.77(m，2H)、0.82(t，3H)ppm
式(Icd)化合物的制备：
2-氨基-4-[1-异丁基-(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶N氧化物
在室温下将2-苯甲基氨基-4-[1-异丁基-(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶N氧化物(1eq，0.78mmol)在1.2mL硫酸中的混合物搅拌过夜。然后加入冰并且将混合物使用30％的氢氧化钠进行碱化。水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到170mg作为两种异构体(8∶2)混合物形式的2-氨基-4-[1-异丁基-(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶N氧化物(59％收率)。
2-氨基-4-[1-异丁基-5-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶N氧化物
logP(pH2.7)：2.21
MS(ESI)：349.1([M+H]+)
2-氨基-4-[1-异丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶N氧化物
logP(pH2.7)：2.39
MS(ESI)：349.1([M+H]+)
2-氨基-4-[1-异丁基-(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将2-氨基-4-[1-异丁基-(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-N-氧化物(0.34mmol)和三氯化磷(1.03mmol)在2mL二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌过夜。逐滴加入30％氢氧化钠溶液。将混合物用二氯甲烷稀释并加入水。将有机层分离，用MgSO4干燥，并过滤。然后蒸发溶剂，得到82mg作为两种异构体8∶2混合物形式的2-氨基-4-[1-异丁基-(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(68％收率)。
logP(pH2.7)：1.93(次要异构体)；2.04(主要异构体)
MS(ESI)：333.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.00(s，1H主要)、7.91(d，1H主要)、7.89(s，1H次要)、7.78(d，1H次要)、7.30(d，1H次要)、7.18(d，1H次要)、7.02(d，1H主要)、6.89(d，1H主要)、6.48(m，2H主要)、6.36(s，1H次要)、6.34(d，1H次要)、5.94(s，2H主要)、5.82(s，2H次要)、3.97(d，2H主要)、3.87(d，2H次要)、2.13(m，1H主要和1H次要)、0.89(d，6H主要)、0.79(d，6H次要)ppm
4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺
将N-苯甲基-4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺(1eq，3.1mmol)在11mL硫酸中的混合物在室温下搅拌过夜。加入冰然后加入水和30％NaOH溶液直至pH＝9。将水层用二氯甲烷萃取并且将合并的有机萃取液用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到0.55g的4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺(50％收率)。
logP(pH2.7)：2.35
MS(ESI)：334([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.33(s，1H)、8.19(d，1H)、7.83(d，1H)、7.05(d，1H)、6.71(d，1H)、6.66(bs，2H)、3.96(d，2H)、2.17(m，1H)、0.88(d，6H)ppm
4-[(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺
将10mL的10％HCl溶液逐滴加入4-[(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]-N-(二苯基亚甲基)吡啶-2-胺(1eq，9.1mmol)在70mL四氢呋喃中的混合物中。将所得的混合物用饱和碳酸钠溶液稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(二氯甲烷∶甲醇为20∶1至10∶1)纯化，得到2.8g作为86∶14的异构体混合物形式的4-[(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺(85％收率)。
logP(pH2.7)：1.78(1.72次要异构体)
MS(ESI)：319([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.05(s，1H主要)、7.89(d，1H主要)、7.04(d，1H主要)、6.89(d，1H主要)、6.47(m，2H主要)、5.93(bs，2H主要)、4.52(m，1H主要)、1.47(d，6H主要，1.38(d，6H次要)ppm
式(Ice)化合物的制备：
N-{4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丁基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-N-(环丙基羰基)环丙烷甲酰胺
将2-氨基-4-[1-异丁基-(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(0.081mmol)、三乙胺(0.089mmol)和环丙烷碳酰氯(0.089mmol)在1mL二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌2.5小时。然后加入水并且将水层用二氯甲烷萃取。将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(二氯甲烷∶乙腈为1∶0至97∶3)纯化，得到15mg的N-{4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丁基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-N-(环丙基羰基)环丙烷甲酰胺(36％收率)。
logP(pH2.7)：4.75
MS(ESI)：469.2([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.56(d，1H)、7.55(s，1H)、7.34(d，1H)、7.33‘s，1H)、6.86(d，1H)、6.80(d，1H)、3.94(d，2H)、2.29(m，1H)、2.05(m，2H)、1.17(m，4H)、0.97(d，6H)、0.91(m，4H)ppm
N-{4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丁基-1H-吡唑-4-基]-1-环氧吡啶-2-基}乙酰胺
将2-氨基-4-[1-异丁基-(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]-1-环氧吡啶(0.14mmol)、三乙胺(0.19mmol)和乙酰氯(0.16mmol)在1mL二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌2小时30分钟。然后加入水并且水层用二氯甲烷萃取。将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(二氯甲烷∶甲醇为1∶0至95∶5)纯化，得到22mg的N-{4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丁基-1H-吡唑-4-基]-1-环氧吡啶-2-基}乙酰胺(37％收率)。
logP(pH2.7)：2.86
MS(ESI)：391.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝9.92(bs，1H)，8.41(d，1H)，8.06(d，1H)，7.49(s，1H)，6.94(dd，1H)，6.78(d，1H)，6.75(d，1H)，3.86(d，2H)，2.25(s，3H)，2.20(m，1H)，0.90(d，6H)ppm
N-乙酰基-N-{4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将乙酰氯(2.1eq，0.66mmol)加入4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺(1eq，0.31mmol)和三乙胺(4eq，1.3mmol)的3mL THF溶液中。然后将所述混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入乙酰氯(1eq，0.31mmol)和三乙胺(2eq，0.62mmol)，并将混合物搅拌1小时。蒸发溶剂并且将残留物在硅胶上通过色谱法(庚烷∶乙酸乙酯为5∶1至1∶2)纯化，得到114mg的N-乙酰基-N-{4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺(81％收率)。
logP(pH2.7)：3.33
MS(ESI)：403([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.55(d，1H)，8.32(s，1H)，7.50(m，2H)，7.06(d，1H)，6.89(d，1H)，4.55(m，1H)，2.19(s，6H)，1.48(d，6H)ppm
N-{4-[(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将乙酰氯(2eq，0.6mmol)加入4-[(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺(1eq，0.3mmol)和三乙胺(4eq，1.2mmol)的5mL THF溶液中。然后将混合物在室温下搅拌过夜并且蒸发溶剂。将残留物溶解于2.5mL的7M的氨的甲醇溶液并在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并且使残留物在水和二氯甲烷之间分配。分离各层并且用二氯甲烷萃取水层两次。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过制备型HPLC(SunFire C18OBD 5μm 30x150，水/乙腈/甲酸)纯化，得到42mg的N-{4-[(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺(42％收率，异构体混合物90∶10)。
logP(pH2.7)：2.45(2.22次要异构体)
MS(ESI)：361([M+H]+)
{4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}氨基甲酸乙酯
将乙基氨基甲酰氯(2eq，0.6mmol)加入4-[(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺(1eq，0.3mmol)和三乙胺(4eq，1.2mmol)的5mL THF溶液中。然后将混合物在室温下搅拌过夜并且蒸发溶剂。将残留物溶解在2.5mL的7M的氨的甲醇溶液中并且在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并且使残留物在水和二氯甲烷之间分配。分离各层并且将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过制备型HPLC(SunFire C18OBD 5μm 30x150，水/乙腈/甲酸)纯化，得到57mg的{4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}氨基甲酸乙酯(49％收率，异构体混合物87∶13)。
logP(pH2.7)：3.55(3.23次要异构体)
MS(ESI)：391([M+H]+)
N-{4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}噻吩-2-甲酰胺
将噻吩-2-碳酰氯(2eq，0.6mmol)加入4-[(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺(1eq，0.3mmol)和三乙胺(4eq，1.2mmol)的5mL THF溶液中。然后将所述混合物在室温下搅拌过夜并蒸发溶剂。将残留物溶解于2.5mL的7M的氨的甲醇溶液中并在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并且使残留物在水和二氯甲烷之间分配。分离各层并且将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过制备型HPLC(SunFire C18OBD 5μm 30x150，水/乙腈/甲酸)纯化，得到63mg的N-{4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}噻吩-2-甲酰胺(49％收率，异构体混合物63∶11)。
logP(pH2.7)：4.09(3.83次要异构体)
MS(ESI)：429([M+H]+)
N-{4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}丙酰胺
将丙酰氯(2eq，0.6mmol)加入4-[(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺(1eq，0.3mmol)和三乙胺(4eq，1.2mmol)的5mL THF溶液中。然后将所述混合物在室温下搅拌过夜并且蒸发溶剂。将残留物溶解于2.5mL的7M的氨的甲醇溶液中并在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并且使残留物在水和二氯甲烷之间分配。分离各层并且将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过制备型HPLC(SunFire C18OBD 5μm30x150，水/乙腈/甲酸)纯化，得到50mg的N-{4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}丙酰胺(43％收率，异构体混合物63∶11)。
logP(pH2.7)：2.88(2.61次要异构体)
MS(ESI)：375([M+H]+)
N-{4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}环丙烷甲酰胺
将环丙基碳酰氯(2eq，0.6mmol)加入4-[(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺(1eq，0.3mmol)和三乙胺(4eq，1.2mmol)的5mL THF溶液中。然后将混合物在室温下搅拌过夜并蒸发溶剂。将残留物溶解于2.5mL的7M的氨的甲醇溶液中并在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并且使残留物在水和二氯甲烷之间分配。分离各层并且将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过制备型HPLC(SunFire C18OBD 5μm30x150，水/乙腈/甲酸)纯化，得到62mg的N-{4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}环丙烷甲酰胺(53％收率，异构体混合物71∶12)。
logP(pH2.7)：3.02(2.751次要异构体)
MS(ESI)：387([M+H]+)
N-乙酰基-N-{4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}乙酰胺和N-{4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}乙酰胺
将乙酰氯(2eq，3.8mmol)加入4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺(1eq，1.9mmol)和三乙胺(4eq，7.5mmol)的10mL THF溶液中。然后将混合物在室温下搅拌过夜并且蒸发溶剂。将残留物在硅胶上通过色谱法(庚烷∶乙酸乙酯)纯化，得到220mg的N-乙酰基-N-{4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}乙酰胺(27％收率)。
N-乙酰基-N-{4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}乙酰胺
logP(pH2.7)：3.33
MS(ESI)：404([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.89(d，1H)，8.72(s，1H)，7.78(d，1H)，7.55(d，1H)，7.08(d，1H)，4.59(m，1H)，2.23(s，6H)，1.49(d，6H)ppm
将该化合物(150mg)溶解于6mL的7M的氨的甲醇溶液中并搅拌3小时。将沉淀物过滤并且干燥，得到63mg的N-{4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}乙酰胺(47％收率)。
N-{4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}乙酰胺
logP(pH2.7)：2.59
MS(ESI)：362([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝10.48(bs，1H)，8.58(d，1H)，8.49(s，1H)，7.91(d，1H)，7.31(d，1H)，7.04(d，1H)，4.57(m，1H)，2.18(s，3H)，1.48(d，6H)ppm
式(Ig)化合物的制备：
4-[1-仲丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]-2-(环丙基乙炔基)吡啶
将环丙基乙炔(0.71mmol)、碘化铜(0.053mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(0.053mmol)和N，N-二异丙基胺(0.88mmol)加入2-溴-4-[1-仲丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(0.18mmol)的2mL四氢呋喃溶液中。在120℃下在微波中搅拌所得的混合物3分钟。然后蒸发溶剂并且将残留物在硅胶上通过色谱法(庚烷∶乙酸乙酯为5∶1至2∶1)纯化，得到35mg的4-[1-仲丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]-2-(环丙基乙炔基)吡啶(51％收率)。
logP(pH2.7)：4.56
MS(ESI)：382.2([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.45(bs，1H)，8.30(s，1H)，7.45(d，1H)，7.32(s，1H)，7.08(d，1H)，6.88(d，1H)，4.30(m，1H)，1.84(m，1H)，1.77(m，1H)，1.46(d，3H)，1.58(m，1H)，0.94(m，2H)，0.78(m，5H)ppm
2-氰基-4-[1-仲丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将氰化锌(0.14mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.057mmol)加入2-氯-4-[1-仲丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(0.28mmol)的1mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将所得的混合物在120℃下在微波中搅拌10分钟。冷却至室温后，将混合物过滤并通过制备型HPLC(柱：Waters Sunfire C18，洗脱剂：水/甲醇/0.1％甲酸)纯化，得到56.7mg的2-氰基-4-[1-仲丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(55％收率)。
logP(pH2.7)：4.41
MS(ESI)：343.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.69(d，1H)，8.41(s，1H)，8.09(s，1H)，7.72(d，1H)，7.10(d，1H)，6.95(d，1H)，4.33(m，1H)，1.86(m，1H)，1.80(m，1H)，1.46(d，3H)，0.81(t，3H)ppm
4-[1-仲丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]-N-异丙基吡啶-2-甲酰胺
将六羰基钼(molybdenum hexacarbonyl)(0.28mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.028mmol)、异丙基胺(0.85mmol)和1，8-二氮杂二环(5-4-0)十一-7-烯(0.85mmol)加入2-氯-4-[1-仲丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(0.28mmol)的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将混合物在80℃下搅拌过夜。然后蒸发溶剂并且将残留物在硅胶上通过色谱法(庚烷∶乙酸乙酯为5∶1至2∶1)纯化，得到30mg的4-[1-仲丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]-N-异丙基吡啶-2-甲酰胺(26％收率)。
logP(pH2.7)：4.82
MS(ESI)：403.2([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.58(d，1H)，8.458(d，1H)，8.38(s，1H)，8.06(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.08(d，1H)，6.89(d，1H)，4.32(m，1H)，4.13(m，1H)，1.88(m，1H)，1.80(m，1H)，1.48(d，3H)，1.20(d，6H)，0.80(t，3H)ppm
式(Ih)化合物的制备：
4-[5-溴-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将N-溴代琥珀酰亚胺(1eq，0.38mmol)加入4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(1eq，0.38mmol)的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中。然后将混合物在80℃下搅拌2小时。再加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.3eq，0.12mmol)并且将混合物再搅拌1小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯并且将有机层用水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并蒸发。将残留物悬浮于二异丙基醚和二氯乙烷、过滤并在真空烘箱中在50℃下干燥，得到0.16g的4-[5-溴-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶。
logP(pH2.7)：1.40
MS(ESI)：339.9([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝14.03(bs，1H)，8.66(d，2H)，7.38(d，2H)，7.20(bs，2H)ppm
4-[5-溴-3-(5-氯-2-噻吩基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶和4-[3-溴-5-(5-氯-2-噻吩基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
在0℃下将氢化钠(16.1mmol)缓慢加入4-[5-溴-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(14.7mmol)的80mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后逐滴加入4-甲氧基苯甲基氯(16.1mmol)。然后将该混合物再搅拌5小时。然后将混合物倒入水中并且加入乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水层并且将合并的有机萃取液用盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(庚烷/乙酸乙酯为4∶1至1∶1)纯化，得到5.7g作为2∶1混合物形式的4-[5-溴-3-(5-氯-2-噻吩基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶和4-[3-溴-5-(5-氯-2-噻吩基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(80％收率)，其以其本身用于下一步骤。
次要异构体：
logP(pH2.7)：3.0
MS(ESI)：460.0([M+H]+)
主要异构体：
logP(pH2.7)：3.53
MS(ESI)：460.0([M+H]+)
4-[5-(5-氯-2-噻吩基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶
在氩气下将经脱气的4-[5-溴-3-(5-氯-2-噻吩基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶和4-[3-溴-5-(5-氯-2-噻吩基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(异构体混合物2∶1，0.65mmol)在10.5mL二甲氧基乙烷和3mL水中的溶液加入碳酸氢钠(2.0mmol)和PdCl2dppf∶CH2Cl2 1∶1(0.03mmol)的混合物中。然后加入三甲基环三硼氧烷(50％THF溶液，1.3mmol)，将所述混合物在90℃下搅拌3小时。冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯。水层用乙酸乙酯萃取并且将合并的有机萃取液用盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残留物溶解于3mL三氟乙酸并且在65℃下搅拌2小时。加入水和乙酸乙酯。并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(二氯甲烷/甲醇为20∶1至10∶1)纯化，得到57mg的4-[5-(5-氯-2-噻吩基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶(30％收率)。
logP(pH2.7)：1.07
MS(ESI)：276.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝13.09(s，1H)，8.59(d，2H)，7.32(m，2H)，6.98(d，1H)，6.62(d，1H)，2.21(s，3H)ppm
3-(5-氯-2-噻吩基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲腈
将氰化锌(0.65mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.09mmol)加入4-[5-溴-3-(5-氯-2-噻吩基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶和4-[3-溴-5-(5-氯-2-噻吩基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(异构体混合物2∶1，1eq，0.435mmol)的1mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将混合物在微波中于160℃下搅拌5分钟。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释并加入乙酸乙酯。将水层用乙酸乙酯萃取并且将合并的有机萃取液用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残留物溶解于1mL三氟乙酸中并在65℃下搅拌2小时。加入水和乙酸乙酯。并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(二氯甲烷/甲醇为20∶1至10∶1)纯化，得到19mg的3-(5-氯-2-噻吩基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲腈(15％收率)。
logP(pH2.7)：1.53
MS(ESI)：287.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.69(d，2H)，7.45(d，2H)，7.20(bs，2H)ppm
4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶
在氩气下将经脱气的4-[5-溴-3-(5-氯-2-噻吩基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶和4-[3-溴-5-(5-氯-2-噻吩基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(异构体混合物2∶1，0.65mmol)在10.5mL二甲氧基乙烷和3mL水中的溶液加入碳酸氢钠(2.0mmol)和PdCl2dppf∶CH2Cl2 1∶1(0.05eq，0.03mmol)的混合物中。然后加入环丙基硼酸(1.3mmol)并且将混合物在90℃下搅拌3小时。然后再加入环丙基硼酸(1.3mmol)，并且将混合物在65℃下搅拌过夜。冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯。将水层用乙酸乙酯萃取并且将合并的有机萃取液用盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残留物溶解于3mL三氟乙酸中并在65℃下搅拌2小时。加入水和乙酸乙酯。并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过制备型HPLC(柱WATERS SunFire C18 5μm 50*150mm，洗脱剂：水/甲醇/0.1％甲酸)纯化，得到49mg的4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶(25％收率)。
logP(pH2.7)：1.29
MS(ESI)：302.1([M+H]+)
4-[5-环丙基-1-异丙基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶和4-[3-环丙基-1-异丙基-5-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将2-碘丙烷(1.5eq，0.48mmol)和碳酸铯(2eq，0.64mmol)加入4-[5-环丙基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(1eq，0.32mmol)的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(庚烷∶乙酸乙酯为5∶1至1∶1)纯化，得到28.8mg的4-[5-环丙基-1-异丙基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(26％收率)和30.2mg的4-[3-环丙基-1-异丙基-5-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(28％收率)。
4-[5-环丙基-1-异丙基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
logP(pH2.7)：2.44
MS(ESI)：344([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.59(d，2H)，7.26(dd，2H)，6.70(d，1H)，6.57(d，1H)，4.90(m，1H)，1.73(m，1H)，1.55(d，6H)，0.88(m，2H)，0.30(m，2H)ppm
4-[3-环丙基-1-异丙基-5-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
logP(pH2.7)：2.44
MS(ESI)：344([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.52(d，2H)，7.24(dd，2H)，6.93(d，1H)，6.77(d，1H)，4.48(m，1H)，1.85(m，1H)，1.45(d，6H)，0.98(m，2H)，0.92(m，2H)ppm
4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-5-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶和4-[(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将四(三苯基膦)钯(0)(0.055eq，0.036mmol)加入经脱气的4-[5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(1eq，0.65mmol)和三丁基-1-丙炔基锡烷(1.1eq，0.72mmol)的8mL乙腈溶液中。然后将混合物在微波中于150℃下加热30分钟。将混合物过滤并蒸发。将残留物在硅胶上通过色谱法(庚烷∶乙酸乙酯为3∶1至1∶1)纯化，得到170mg的4-[(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(62％收率，异构体混合物64∶22)。
4-[(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
logP(pH2.7)：3.11(2.61次要异构体)
MS(ESI)：420([M+H]+)
将148mg的4-[(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶溶解于1.5mL的三氟乙酸∶二氯甲烷的1∶1混合物中并将混合物在微波中于120℃下加热10分钟。然后蒸发溶剂，得到97mg的4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-5-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(100％收率)。
4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-5-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
logP(pH2.7)：1.44
MS(ESI)：300([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝13.90(bs，1H)，8.64(d，2H)，7.45(d，2H)，7.02(d，1H)，6.75(d，1H)，2.07(s，3H)ppm
4-[(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-5-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将2-碘丙烷(1.5eq，0.35mmol)和碳酸铯(2eq，0.47mmol)加入4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-5-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(1eq，0.24mmol)的2mL N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到46.6mg的4-[(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-5-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(52％收率，异构体混合物86∶14)。
logP(pH2.7)：2.78(2.21次要异构体)
MS(ESI)：342([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.63(d，2H主要)，7.42(d，2H主要)，7.02(d，1H主要)，6.74(d，1H主要)，4.82(m，1H主要)，2.13(s，3H主要)，2.09(s，3H次要)，1.47(d，6H主要)，1.39(d，6H次要)ppm
4-[5-溴-1-仲丁基-(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将2-碘丁烷(1.5eq，8.8mmol)和碳酸铯(1.1eq，6.5mmol)加入4-[5-溴-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(1eq，5.9mmol)的40mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜然后蒸发溶剂。将残留物用水稀释并用***萃取三次。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(庚烷∶乙酸乙酯为10∶1至2∶1)纯化，得到2.23g的4-[5-溴-1-仲丁基-(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(91％收率，异构体混合物77∶23)。
logP(pH2.7)：3.69
MS(ESI)：397([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.67(d，2H主要)，8.55(d，2H次要)，7.41(d，2H主要)，7.28(d，2H次要)，7.00(d，1H主要)，6.65(d，1H主要)，4.55(m，1H主要)，4.22(m，1H次要)，1.91(m，1H主要)，1.82(m，1H主要)，1.46(d，3H主要)，1.42(d，3H次要)，0.81(t，3H主要)，0.69(t，3H次要)ppm
4-[5-氯-1-仲丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
在氮气下于-78℃下将正丁基锂(1.1eq，0.42mmol，1.6M溶液)逐滴加入4-[5-溴-1-仲丁基-(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(1eq，0.38mmol)的5mL无水四氢呋喃溶液中。将所得的混合物在-78℃下搅拌30分钟。逐滴加入六氯乙烷(2eq，0.76mmol)的0.5mL四氢呋喃溶液并且将反应物加热至室温并且搅拌2小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(庚烷∶乙酸乙酯为10∶1至2∶1)纯化，得到66mg的4-[5-氯-1-仲丁基-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(45％收率)。
logP(pH2.7)：3.44
MS(ESI)：353([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.57(dd，2H)，7.43(dd，2H)，7.01(d，1H)，6.70(d，1H)，4.54(m，1H)，1.90(m，1H)，1.83(m，1H)，1.47(d，3H)，0.81(t，3H)ppm
4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-5-甲基硫烷基-1-仲丁基-1H-吡唑-4-基]吡啶
在氮气下于-78℃下将正丁基锂(1.1eq，0.42mmol，1.6M溶液)逐滴加入4-[5-溴-1-仲丁基-(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(1eq，0.38mmol)的5mL无水四氢呋喃溶液中。将所得的混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后逐滴加入二甲基二硫醚(1.2eq，0.3mmol)并且将反应物加热至室温并搅拌2小时。将混合物用1M硫代硫酸钠溶液稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(庚烷∶乙酸乙酯为10∶1至2∶1)纯化，得到58mg的4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-5-甲基硫烷基-1-仲丁基-1H-吡唑-4-基]吡啶(60％收率)。
logP(pH2.7)：3.35
MS(ESI)：364([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.66(d，2H)，7.43(d，2H)，6.98(d，1H)，6.61(d，1H)，4.82(m，1H)，2.21(s，MH)，1.91(m，1H)，1.83(m，1H)，1.46(d，3H)，0.79(t，3H)ppm
4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-5-氟-1-仲丁基-1H-吡唑-4-基]吡啶
在氮气下在-78℃下将正丁基锂(1.1eq，0.42mmol，1.6M溶液)逐滴加入4-[5-溴-1-仲丁基-(3/5)-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(1eq，0.38mmol)的5mL无水四氢呋喃溶液中。将所得的混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后逐滴加入N-氟代苯磺酰亚胺(2eq，0.76mmol)的0.5mL四氢呋喃的溶液并且将反应物加热至室温且搅拌2小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(庚烷∶乙酸乙酯为10∶1至2∶1)纯化，得到31mg的4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-5-氟-1-仲丁基-1H-吡唑-4-基]吡啶(20％收率)。
logP(pH2.7)：2.61
MS(ESI)：336([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.63(d，2H)，7.40(d，2H)，7.07(d，1H)，6.85(d，1H)，4.39(m，1H)，1.83(m，2H)，1.’-(d，3H)，0.82(t，3H)ppm
式(Im)原材料的制备
4-[1-异丁基-3-(5-氰基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将氰化锌(0.5eq，0.14mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.2eq，0.055mmol)加入4-[1-异丁基-3-(5-溴-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(1eq，0.28mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中。将所得的混合物在微波中于120℃下搅拌10分钟。加入水并且将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过制备型HPLC(SunFire 50x150mm 5μm，水(eau)/甲醇/甲酸)纯化，得到44mg的4-[1-异丁基-3-(5-氰基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(49％收率)。
logP(pH2.7)：1.74
MS(ESI)：309([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.62(d，2H)，8.27(s，1H)，7.89(d，1H)，7.47(d，2H)，7.12(d，1H)，4.02(d，2H)，2.18(m，1H)，0.91(d，6H)ppm
4-[1-异丙基-(3/5)-(2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
在0℃下将异丙基氯化镁(1.1eq，0.63mmol，2M溶液)逐滴加入4-[1-异丙基-(3/5)-(5-溴-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(1eq，0.57mmol)的6mL无水四氢呋喃溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时然后逐滴加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(庚烷∶乙酸乙酯为10∶1至2∶1)纯化，得到89mg的4-[1-异丙基-(3/5)-(2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(55％收率，异构体混合物74∶26)。
logP(pH2.7)：1.27(1.33次要异构体)
MS(ESI)：270([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.52(dd，2H主要)，8.25(s，1H主要)，8.11(s，1H次要)，7.54(m，1H主要)，7.36(dd，2H主要)，7.17(dd，2H次要)，7.05(m，2H主要)，4.55(m，1H主要)，1.49(d，6H主要)，1.39(d，6H次要)ppm
4-[1-异丙基-3-(5-甲基硫烷基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶和4-[1-异丙基-5-(5-甲基硫烷基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
在-78℃下将丁基锂(1.1eq，0.47mmol，1.6M溶液)逐滴加入4-[1-异丙基-(3/5)-(5-溴-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(1eq，0.43mmol)的5mL无水四氢呋喃溶液中。将混合物在-78℃下搅拌30分钟然后逐滴加入二甲基二硫醚(1.2eq，0.52mmol)。将溶液加热至室温并搅拌2小时。将混合物用1M硫代硫酸钠溶液稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(庚烷∶乙酸乙酯为10∶1至2∶1)纯化，得到60mg的4-[1-异丙基-3-(5-甲基硫烷基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(42％收率)和19mg的4-[1-异丙基-5-(5-甲基硫烷基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(13％收率)。
4-[1-异丙基-3-(5-甲基硫烷基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
logP(pH2.7)：1.79
MS(ESI)：316([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.54(d，2H)，8.23(s，1H)，7.39(d，2H)，7.02(d，1H)，6.89(d，1H)，4.54(m，1H)，1.48(d，6H)ppm
4-[1-异丙基-5-(5-甲基硫烷基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
logP(pH2.7)：1.78
MS(ESI)：316([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.44(d，2H)，8.10(s，1H)，7.24(m，4H)，4.42(m，1H)，1.39(d，6H)ppm
式(X)原材料的制备
3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑
将5-氯噻吩-2-甲基酮(1eq，0.032mol)、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4.8g)和水合肼(2eq，0.064mol)的混合物在80℃下加热6小时。通过TLC监测反应完成后，将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到5.3g的3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑(89％收率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝10.2-10.8(1H，br)，7.5(1H，d)，7.0(1H，d)，6.8(1H，d)，6.4(1H，d)。
3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)丙-2-烯-1-酮
将2-乙酰基噻吩(198mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(297mmol)的混合物回流过夜然后冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩并在真空中干燥，得到36g(100％收率)的3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)丙-2-烯-1-酮，其未经进一步纯化而用于下一步骤。
logP(pH2.7)：1.33
MS(ESI)：182.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.76(d，1H)，7.73(d，1H)，7.66(d，1H)，7.14(m，1H)，5.76(d，1H)，3.13(s，3H)，2.90(s，3H)ppm
3-(2-噻吩基)-1H-吡唑
将3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)丙-2-烯-1-酮(193mmol)和水合肼(396mmol)在50mL乙醇中的混合物回流18小时然后冷却至室温。在减压下蒸发溶剂并且使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相依次用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物重结晶(二氯甲烷/环己烷)，得到26.0g的3-(2-噻吩基)-1H-吡唑(90％收率)。
logP(pH2.7)：1.30
MS(ESI)：151.0([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝12.81(bs，1H)，7.76(bs，1H)，7.38(m，2H)，7.07(m，1H)，6.59(bs，1H)ppm
1-(4-氯-2-噻吩基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮
将1-(4-氯-2-噻吩基)乙酮(32.1mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(112.2mmol)的混合物回流3小时然后冷却至室温，接着出现结晶。将反应混合物在冷藏箱中于-18℃下储存2小时。倒出上清液，将晶体在真空中干燥，得到5.3g(77％收率)的1-(4-氯-2-噻吩基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮，其未经进一步纯化而用于下一步骤。
logP(pH2.7)：1.86
MS(ESI)：216.0([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.81(d，1H)，7.74(d，1H)，7.69(d，1H)，5.80(d，1H)，3.15(s，3H)，2.92(s，3H)ppm
3-(4-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑
将1-(4-氯-2-噻吩基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(24.6mmol)和水合肼(49.2mmol)在25mL乙醇中的混合物回流15小时然后冷却至室温。在减压下蒸发溶剂并在真空下干燥，得到4.5g(99％收率)的3-(4-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑，其未经进一步纯化而用于下一步骤。
logP(pH2.7)：1.91
MS(ESI)：185.0([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝12.95(bs，1H)，7.79(bs，1H)，7.46(bs，1H)，7.38(d，1H)，6.67(bs，1H)ppm
1-(4-溴-2-噻吩基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮
将1-(4-溴-2-噻吩基)乙酮(48.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(73.1mmol)的混合物回流过夜然后冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩并在真空中干燥，得到12.6g(99％收率)的1-(4-溴-2-噻吩基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮，其未经进一步纯化而用于下一步骤。
logP(pH2.7)：1.94
MS(ESI)：259.9([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.84(m，2H)，7.69(d，1H)，5.82(d，1H)，3.15(s，3H)，2.92(s，3H)ppm
3-(4-溴-2-噻吩基)-1H-吡唑
将1-(4-溴-2-噻吩基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(43.5mmol)和水合肼(86.9mmol)在50mL乙醇中的混合物回流18小时然后冷却至室温。在减压下蒸发溶剂并且使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相依次用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到9.74g(94％收率)的3-(4-溴-2-噻吩基)-1H-吡唑，其未经进一步纯化而用于下一步骤。
logP(pH2.7)：1.99
MS(ESI)：228.9([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝12.94(m，1H)，7.78(bs，1H)，7.53(d，1H)，7.41(d，1H)，6.67(m，1H)ppm
3-(二甲基氨基)-1-(4-甲基-2-噻吩基)丙-2-烯-1-酮
将1-(4-甲基-2-噻吩基)乙酮(70.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(105.1mmol)的混合物回流过夜然后冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩并在真空中干燥，得到13.8g(100％收率)的3-(二甲基氨基)-1-(4-甲基-2-噻吩基)丙-2-烯-1-酮，其未经进一步纯化而用于下一步骤。
logP(pH2.7)：1.65
MS(ESI)：196.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.63(d，1H)，7.58(d，1H)，7.30(d，1H)，5.72(d，1H)，3.12(s，3H)，2.89(s，3H)，2.22(s，3H)ppm
3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑
将3-(二甲基氨基)-1-(4-甲基-2-噻吩基)丙-2-烯-1-酮(72mmol)和水合肼(144mmol)在80mL乙醇中的混合物回流18小时然后冷却至室温。在减压下蒸发溶剂并且使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相依次用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到11.58g(98％收率)的3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑，其未经进一步纯化而用于下一步骤。
logP(pH2.7)：1.72
MS(ESI)：165.0([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝12.94(bs，1H)，7.75(d，1H)，7.19(d，1H)，6.97(s，1H)，6.55(m，1H)，2.21(s，3H)ppm
1-(4，5-二溴-2-噻吩基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮
将1-(4，5-二溴-2-噻吩基)乙酮(9.7mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(44.8mmol)的混合物回流3小时然后冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩并在真空中干燥，得到3.24g(94％收率)的1-(4，5-二溴-2-噻吩基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮，其未经进一步纯化而用于下一步骤。
logP(pH2.7)：2.68
MS(ESI)：337.9([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.87(s，1H)，7.70(d，1H)，5.80(d，1H)，3.15(s，3H)，2.93(s，3H)ppm
3-(4，5-二溴-2-噻吩基)-1H-吡唑
将1-(4，5-二溴-2-噻吩基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(9.6mmol)和水合肼(14.3mmol)在22mL乙醇中的混合物回流15小时然后冷却至室温。在减压下蒸发溶剂并在真空中干燥，得到2.94g(100％收率)的3-(4，5-二溴-2-噻吩基)-1H-吡唑，其未经进一步纯化而用于下一步骤。
logP(pH2.7)：2.74
MS(ESI)：306.9([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝13.02(bs，1H)，7.80(bs，1H)，7.44(s，1H)，6.70(bs，1H)ppm
3-(5-氯-2-噻吩基)-5-甲基-1H-吡唑
将2-乙酰基-5-氯噻吩(156mmol)和N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(171mmol)在200mLNN-二甲基乙酰胺中的混合物在90℃下加热4小时然后冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩并将残留物溶解于200mL无水乙醇中。加入一水合肼(234mmol)并将混合物在室温下搅拌24小时。在真空下移除溶剂。加入石油醚并将形成的沉淀物过滤然后洗涤，得到22g(71％收率)的3-(5-氯-2-噻吩基)-5-甲基-1H-吡唑。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.03(d，1H)，6.85(d，1H)，6.22(s，1H)，2.34(s，3H)ppm
式(IX)原材料的制备
3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丁基-1H-吡唑
将1-溴-2-甲基丙烷(1.1eq，0.025mol)缓慢加入3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑(1eq，0.023mol)和碳酸铯(1.2eq，0.028mol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌3小时。TLC监测反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗化合物通过柱色谱法纯化，得到4.3g的3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丁基-1H-吡唑(76％收率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝7.3(1H，d)，7.0(1H，d)，6.8(1H，d)，6.3(1H，d)，3.8(2H，d)，2.2(1H，m)，0.9(6H，d)。
1-异丙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑和1-异丙基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑
在氩气氛下将3-(2-噻吩基)-1H-吡唑(31.6mmol)溶解于150mL无水N，N-二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。在0℃下分批加入氢化钠(37.9mmol，在矿物油中的60％分散体)。将反应混合物加热至室温并在室温下搅拌15分钟。再冷却至0℃后，在0℃下逐滴加入异丙基碘(47.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14小时。加入异丙基碘(5.9mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将水和MTBE加入反应混合物中。分离各相并且将水相用MTBE萃取。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(甲苯∶乙酸乙酯为100∶0至0∶100)纯化，得到5.40g的1-异丙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑(88％收率)和50mg的1-异丙基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑(1％收率)。
1-异丙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑
logP(pH2.7)：2.66
MS(ESI)：193.0([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.78(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.34(dd，1H)，7.06(dd，1H)，6.55(d，1H)，4.49(sept，1H)，1.43(t，6H)ppm
1-异丙基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑
logP(pH2.7)：2.69
MS(ESI)：193.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.71(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.20(m，1H)，6.39(d，1H)，4.70(sept，1H)，1.40(t，6H)ppm
1-乙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑和1-乙基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑
在氩气氛下将3-(2-噻吩基)-1H-吡唑(31.6mmol)溶解于150mLN，N-二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。在0℃下分批加入氢化钠(37.9mmol，在矿物油中的60％分散体)。将反应混合物加热至室温并在室温下搅拌15分钟。再冷却至0℃后，在0℃下逐滴加入碘乙烷(47.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14小时。将水和MTBE加入反应混合物中。分离各相并且将水相用MTBE萃取。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(甲苯∶乙酸乙酯为100∶0至0∶100)纯化，得到2.50g的1-乙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑(44％收率)和50mg的1-乙基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑(1％收率)。
1-乙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑
logP(pH2.7)：2.14
MS(ESI)：179.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.75(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.34(dd，1H)，7.06(dd，1H)，6.55(d，1H)，4.13(q，2H)，1.38(t，3H)ppm
1-乙基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑
logP(pH2.7)：2.18
MS(ESI)：179.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.70(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.32(m，1H)，7.20(m，1H)，6.44(d，1H)，4.24(q，2H)，1.33(t，3H)ppm
1-丙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑和1-丙基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑
在氩气氛下将3-(2-噻吩基)-1H-吡唑(33.3mmol)溶解于100mL干燥N，N-二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。在0℃下分批加入氢化钠(39.9mmol，在矿物油中的60％分散体)。将反应混合物加热至室温并在室温下搅拌15分钟。再冷却至0℃后，在0℃下逐滴加入碘丙烷(49.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14小时。将水和MTBE加入反应混合物中。分离各相并且用MTBE萃取水相。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。得到6.50g的1-丙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑和1-丙基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑的混合物(81∶19；99％收率)。将1.0g的该混合物以其本身用于下一步骤。再次将5.50g的该混合物在硅胶上通过色谱法(甲苯∶乙酸乙酯为100∶0至0∶100)纯化，得到4.35g的1-丙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑和1-丙基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑(67％收率)和0.40g的1-丙基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑(6％收率)。
1-丙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑
logP(pH2.7)：2.58
MS(ESI)：193.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.74(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.06(dd，1H)，6.55(d，1H)，4.05(t，2H)，1.79(m，2H)，0.85(t，3H)ppm
1-丙基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑
logP(pH2.7)：2.64
MS(ESI)：193.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.70(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.31(m，1H)，7.19(m，1H)，6.44(d，1H)，4.16(t，2H)，1.74(m，2H)，0.81(t，3H)ppm
1-仲丁基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑和1-仲丁基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑
在氩气氛下将3-(2-噻吩基)-1H-吡唑(23.2mmol)溶解于100mL无水N，N-二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。在0℃下分批加入氢化钠(28.0mmol，在矿物油中的60％分散体)。将反应混合物加热至室温并在室温下搅拌15分钟。再冷却至0℃后，在0℃下逐滴加入2-碘丁烷(35.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14小时。将水和MTBE加入反应混合物中。分离各相并且用MTBE萃取水相。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。得到650mg的1-仲丁基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑和1-仲丁基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑(82∶18；13％收率)的混合物。
1-仲丁基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑
logP(pH2.7)：3.10
MS(ESI)：207.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.77(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.35(m，1H)，7.06(m，1H)，6.55(d，1H)，4.25(m，1H)，1.76(m，2H)，1.41(d，3H)，0.74(t，3H)ppm
1-仲丁基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑
logP(pH2.7)：2.97
MS(ESI)：207.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.72(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.20(m，1H)，6.39(d，1H)，4.41(m，1H)，1.82(m，2H)，1.40(d，3H)，0.61(t，3H)ppm
3-(4-溴-2-噻吩基)-1-乙基-1H-吡唑和5-(4-溴-2-噻吩基)-1-乙基-1H-吡唑
在氩气氛下将3-(4-溴-2-噻吩基)-1H-吡唑(10.0mmol)溶解于25mL无水N，N-二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。在0℃下分批加入氢化钠(15.0mmol，在矿物油中的60％分散体)。将反应混合物加热至室温并在室温下搅拌15分钟。再冷却至0℃后，在0℃下逐滴加入碘乙烷(20.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将水和MTBE加入反应混合物中。分离各相并且用MTBE萃取水相。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(甲苯∶乙酸乙酯为100∶0至0∶100)纯化，得到1.76g的3-(4-溴-2-噻吩基)-1-乙基-1H-吡唑(68％收率)和403mg的5-(4-溴-2-噻吩基)-1-乙基-1H-吡唑(15％收率)。
3-(4-溴-2-噻吩基)-1-乙基-1H-吡唑
logP(pH2.7)：3.04
MS(ESI)：256.9([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.79(d，1H)，7.54(d，1H)，7.40(d，1H)，6.66(d，1H)，4.14(q，2H)，1.38(t，3H)ppm
5-(4-溴-2-噻吩基)-1-乙基-1H-吡唑
logP(pH2.7)：2.92
MS(ESI)：256.9([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.84(d，1H)，7.51(d，1H)，7.39(d，1H)，6.51(d，1H)，4.24(q，2H)，1.33(t，3H)ppm
3-(4-溴-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑和5-(4-溴-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑
在氩气氛下将3-(4-溴-2-噻吩基)-1H-吡唑(8.7mmol)溶解于20mL无水N，N-二甲基甲酰胺中。在室温下分批加入氢化钠(10.5mmol，在矿物油中的60％分散体)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。逐滴加入异丙基碘(13.1mmol)并将反应混合物在室温下搅拌14小时。将水和MTBE加入反应混合物中。分离各相并且用MTBE萃取水相。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(环己烷∶乙酸乙酯为100∶0至0∶100)纯化，得到1.90g的3-(4-溴-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑(71％收率)。收集并分析痕量的次要区域异构体(regioisomer)5-(4-溴-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑。
3-(4-溴-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑
logP(pH2.7)：3.61
MS(ESI)：271.0([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.81(d，1H)，7.53(d，1H)，7.39(d，1H)，6.64(d，1H)，4.50(sept，1H)，1.42(d，6H)ppm
5-(4-溴-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑
logP(pH2.7)：3.44
MS(ESI)：271.0([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.86(d，1H)，7.54(m，1H)，7.34(d，1H)，6.46(d，1H)，4.69(sept，1H)，1.39(d，6H)ppm
1-甲基-3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑和1-甲基-5-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑
在氩气氛下将3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑(9.0mmol)溶解于20mL无水N，N-二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。在0℃下分批加入氢化钠(13.5mmol，在矿物油中的60％分散体)。将反应混合物加热至室温并在室温下搅拌15分钟。再冷却至0℃后，在0℃下逐滴加入碘甲烷(18.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14小时。将水和MTBE加入反应混合物中。分离各相并且用MTBE萃取水相。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(二氯甲烷∶MTBE为100∶0至90∶10)纯化，得到864mg的1-甲基-3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑(54％收率)和480mg的1-甲基-5-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑(30％收率)。
1-甲基-3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑
logP(pH2.7)：2.14
MS(ESI)：179.1([M+H]+)
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ＝7.69(d，1H)，7.17(d，1H)，6.98(m，1H)，6.52(d，1H)，3.82(s，3H)，2.20(s，3H)ppm
1-甲基-5-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑
logP(pH2.7)：2.26
MS(ESI)：179.1([M+H]+)
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ＝7.43(d，1H)，7.26(m，1H)，7.22(d，1H)，6.43(d，1H)，3.92(s，3H)，2.26(s，3H)ppm
1-乙基-3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑和1-乙基-5-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑
在氩气氛下将3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑(9.3mmol)溶解于20mL无水N，N-二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。在0℃下分批加入氢化钠(14.0mmol，在矿物油中的60％分散体)。将反应混合物加热至室温并在室温下搅拌15分钟。再冷却至0℃后，在0℃下逐滴加入碘乙烷(18.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14小时。将水和MTBE加入反应混合物中。分离各相并且用MTBE萃取水相。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(二氯甲烷∶MTBE为100∶0至90∶10)纯化，得到1.21g的1-乙基-3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑(68％收率)和406mg的1-乙基-5-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑(23％收率)。
1-乙基-3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑
logP(pH2.7)：2.64
MS(ESI)：193.0([M+H]+)
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ＝7.74(d，1H)，7.17(d，1H)，6.98(m，1H)，6.52(d，1H)，4.12(q，2H)，2.20(s，3H)，1.37(t，3H)ppm
1-乙基-5-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑
logP(pH2.7)：2.68
MS(ESI)：193.1([M+H]+)
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ＝7.47(d，1H)，7.27(m，1H)，7.15(d，1H)，6.40(d，1H)，4.23(q，2H)，2.26(s，3H)，1.33(t，3H)ppm
3-(4-甲基-2-噻吩基)-1-丙基-1H-吡唑和5-(4-甲基-2-噻吩基)-1-丙基-1H-吡唑
在氩气氛下将3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑(9.1mmol)溶解于20mL无水N，N-二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。在0℃下分批加入氢化钠(13.7mmol，在矿物油中的60％分散体)。将反应混合物加热至室温并在室温下搅拌15分钟。再冷却至0℃后，在0℃下逐滴加入碘丙烷(18.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14小时。将水和MTBE加入反应混合物中。分离各相并且用MTBE萃取水相。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(二氯甲烷∶MTBE为100∶0至90∶10)纯化，得到1.39g的3-(4-甲基-2-噻吩基)-1-丙基-1H-吡唑(74％收率)和341mg的5-(4-甲基-2-噻吩基)-1-丙基-1H-吡唑(18％收率)。
3-(4-甲基-2-噻吩基)-1-丙基-1H-吡唑
logP(pH2.7)：3.07
MS(ESI)：207.2([M+H]+)
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ＝7.73(d，1H)，7.17(d，1H)，6.98(m，1H)，6.52(d，1H)，4.04(t，2H)，2.20(s，3H)，1.79(m，2H)，0.83(t，3H)ppm
5-(4-甲基-2-噻吩基)-1-丙基-1H-吡唑
logP(pH2.7)：3.10
MS(ESI)：207.0([M+H]+)
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ＝7.47(d，1H)，7.27(m，1H)，7.14(d，1H)，6.41(d，1H)，4.16(t，2H)，2.26(s，3H)，1.75(m，2H)，0.81(t，3H)ppm
1-异丙基-3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑和1-异丙基-5-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑
在氩气氛下将3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑(9.0mmol)溶解于20mL无水N，N-二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。在0℃下分批加入氢化钠(13.5mmol，在矿物油中的60％分散体)。将反应混合物加热至室温并在室温下搅拌15分钟。再冷却至0℃后，在0℃下逐滴加入2-碘丙烷(18.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14小时。将水和MTBE加入反应混合物中。分离各相并且用MTBE萃取水相。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(环己烷∶二氯甲烷为100∶0至0∶100，然后环己烷∶乙酸乙酯100∶0至0∶100)纯化，得到1.15g的1-异丙基-3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑(62％收率)和305mg的1-异丙基-5-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑(16％收率)。
1-异丙基-3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑
logP(pH2.7)：3.14
MS(ESI)：207.1([M+H]+)
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ＝7.77(d，1H)，7.17(d，1H)，6.98(m，1H)，6.51(d，1H)，4.48(sept，1H)，2.02(s，3H)，1.42(d，6H)ppm
1-异丙基-5-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑
logP(pH2.7)：3.18
MS(ESI)：207.1([M+H]+)
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ＝7.50(m，1H)，7.28(m，1H)，7.10(d，1H)，6.35(d，1H)，4.73(sept，1H)，2.26(s，3H)，1.39(d，6H)ppm
1-仲丁基-3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑和1-仲丁基-5-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑
在氩气氛下将3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑(9.1mmol)溶解于20mL无水N，N-二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。在0℃下分批加入氢化钠(13.7mmol，在矿物油中的60％分散体)。将反应混合物加热至室温并在室温下搅拌15分钟。再冷却至0℃后，在0℃下逐滴加入2-碘丁烷(18.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14小时。将水和MTBE加入反应混合物中。分离各相并且用MTBE萃取水相。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(环己烷∶二氯甲烷为100∶0至0∶100，然后环己烷∶乙酸乙酯100∶0至0∶100)纯化，得到1.08g的1-仲丁基-3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑(54％收率)和362mg的1-仲丁基-5-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑(18％收率)。
1-仲丁基-3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑
logP(pH2.7)：3.63
MS(ESI)：221.1([M+H]+)
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ＝7.76(d，1H)，7.17(d，1H)，6.97(m，1H)，6.51(d，1H)，4.24(m，1H)，2.20(s，3H)，1.76(m，2H)，1.40(d，3H)，0.73(t，3H)ppm
1-仲丁基-5-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑
logP(pH2.7)：3.65
MS(ESI)：221.0([M+H]+)
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ＝7.52(d，1H)，7.28(m，1H)，7.06(d，1H)，6.35(d，1H)，4.44(m，1H)，2.26(s，3H)，1.88(m，1H)，1.70(m，1H)，1.39(d，3H)，0.61(t，3H)ppm
3-(4，5-二溴-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑和5-(4，5-二溴-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑
在氩气氛下将3-(4，5-二溴-2-噻吩基)-1H-吡唑(9.4mmol)溶解于20mL无水N，N-二甲基甲酰胺中。在室温下分批加入氢化钠(11.3mmol，在矿物油中的60％分散体)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。逐滴加入异丙基碘(14.1mmol)并将反应混合物在室温下搅拌14小时。将水和MTBE加入反应混合物中。分离各相并且用MTBE萃取水相。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(甲苯∶乙酸乙酯为100∶0至0∶100)纯化，得到2.67g的3-(4，5-二溴-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑(81％收率)和238mg的5-(4，5-二溴-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑(7％收率)。
3-(4，5-二溴-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑
logP(pH2.7)：4.64
MS(ESI)：348.9([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.85(d，1H)，7.43(s，1H)，6.69(d，1H)，4.50(sept，1H)，1.42(s，6H)ppm
5-(4，5-二溴-2-噻吩基)-1-异丙基-1H-吡唑
logP(pH2.7)：4.44
MS(ESI)：348.9([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.54(d，1H)，7.35(s，1H)，6.48(d，1H)，4.68(sept，1H)，1.39(d，6H)ppm
1-甲基-5-丙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑和1-甲基-3-丙基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑
将无水THF通过用连续氩气流对该溶剂吹扫15分钟而脱气。在微波管(10-20mL反应体积)中，将二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.08mmol)和碘化铜(I)(0.16mmol)溶解于12mL经脱气的无水THF中。将1-戊炔(4.0mmol)、无水三乙胺(4.2mmol)和噻吩-2-碳酰氯(4.0mmol)依次加入至该溶液中，同时通过将所述管浸入水浴中来调节反应温度。将反应混合物用氩气吹扫并且在氩气气氛下于室温下搅拌1小时。将1.5mL甲醇、1.5mL乙酸和甲基肼(4.4mmol)加入反应混合物中。将微波管用隔膜盖住并转移至实验室微波炉中。将反应混合物在150℃的反应温度下照射10分钟(照射功率：50至230W，压力：7-8巴)。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩并在真空中干燥过夜。使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯萃取水相并且将合并的有机层依次用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到864mg含有部分膦和氧化膦杂质的1-甲基-5-丙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑和1-甲基-3-丙基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑(90∶10)的混合物。将粗产物在硅胶上通过色谱法(二氯甲烷∶MTBE为100∶0至90∶10)纯化，得到533mg的1-甲基-5-丙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑(63％收率)和61mg的1-甲基-3-丙基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑(6％收率)。
1-甲基-5-丙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑
logP(pH2.7)：2.90
MS(ESI)：207.1([M+H]+)
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ＝7.39(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.04(dd，1H)，6.38(s，1H)，3.72(s，3H)，2.56(t，2H)，1.63(m，2H)，0.97(t，3H)ppm
1-甲基-3-丙基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑
logP(pH2.7)：2.90
MS(ESI)：207.1([M+H]+)
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ＝7.67(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.19(dd，1H)，6.27(s，1H)，3.85(s，3H)，2.47(t，2H)，1.60(m，2H)，0.92(t，3H)ppm
1-甲基-3-(3-甲基-2-噻吩基)-5-丙基-1H-吡唑和1-甲基-5-(3-甲基-2-噻吩基)-3-丙基-1H-吡唑
将无水THF通过用连续氩气流对该溶剂吹扫15分钟而脱气。在微波管(10-20mL反应体积)中，将二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.08mmol)和碘化铜(I)(0.16mmol)溶解于12mL经脱气的无水THF中。将1-戊炔(4.0mmol)、无水三乙胺(4.2mmol)和3-甲基噻吩-2-碳酰氯(4.0mmol)依次加入该溶液中，同时通过将所述管浸入水浴中来调节反应温度。将反应混合物用氩气吹扫并且在氩气气氛下在室温下搅拌2小时。将1.5mL甲醇、1.5mL乙酸和甲基肼(4.4mmol)加入反应混合物中。将微波管用隔膜盖住并转移至实验室微波炉中。将反应混合物在150℃的反应温度下照射10分钟(照射功率：50至230W，压力：7-8巴)。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩并在真空中干燥过夜。使残留物在MTBE和饱和碳酸钠水溶液之间分配。用MTBE萃取水相并且将合并的有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到1.01g含有部分膦和氧化膦杂质的1-甲基-3-(3-甲基-2-噻吩基)-5-丙基-1H-吡唑和1-甲基-5-(3-甲基-2-噻吩基)-3-丙基-1H-吡唑(83∶17)的混合物。粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。
1-甲基-3-(3-甲基-2-噻吩基)-5-丙基-1H-吡唑
logP(pH2.7)：3.34
MS(ESI)：221.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.28(d，1H)，6.69(d，1H)，6.24(s，1H)，3.74(s，3H)，2.61(t，2H)，2.33(s，3H)，1.63(m，2H)，0.97(t，3H)ppm
1-甲基-5-(3-甲基-2-噻吩基)-3-丙基-1H-吡唑
logP(pH2.7)：3.34
MS(ESI)：221.1([M+H]+)
式(VIII)原材料的制备
4-溴-3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丁基-1H-吡唑
将N-溴代琥珀酰亚胺(1.1eq，0.05mol)缓慢加入3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丁基-1H-吡唑(1eq，0.045mol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(130mL)溶液中并使得到的混合物在室温下搅拌3小时。通过TLC监测反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到12g的4-溴-3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丁基-1H-吡唑(82％收率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝7.44(1H，d)，7.4(1H，s)，6.8(1H，d)，3.8(2H，d)，2.2(1H，m)，0.9(6H，d)。
4-碘-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑
在氩气氛下将3-(2-噻吩基)-1H-吡唑(2.9mmol)溶解于8mL的N，N-二甲基甲酰胺中。分小部分加入N-碘代琥珀酰亚胺(3.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入5％硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸钠水溶液并且将混合物在室温下搅拌1小时。将白色沉淀物过滤，用少量冷MTBE洗涤并在真空下干燥，得到540mg的4-碘-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑(66％收率)。用乙酸乙酯萃取滤液。将合并的有机层依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到303mg的4-碘-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑(34％收率)，其未经进一步纯化而使用。
logP(pH2.7)：2.10
MS(ESI)：276.8([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.94(s，1H)，7.66(m，1H)，7.57(m，1H)，7.15(m，1H)ppm
1-仲丁基-4-碘-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑和1-仲丁基-4-碘-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑
在0℃下在氩气氛下将氢化钠(8.5mmol，在矿物油中的60％分散体)分批加入4-碘-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑(7.1mmol)的57mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后逐滴加入2-碘代丁烷(10.6mmol)。在室温下14小时后，将水和MTBE加入反应混合物中。分离各相并且用MTBE萃取水相。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到2.7g的1-仲丁基-4-碘-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑和1-仲丁基-4-碘-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑(80∶20；88％收率)的混合物。将混合物在硅胶上通过色谱法(甲苯∶乙酸乙酯为100∶0至0∶100和环己烷∶甲苯为100∶0至0∶100)纯化，得到1.16g的1-仲丁基-4-碘-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑(48％收率)和71mg的1-仲丁基-4-碘-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑(3％收率)。
1-仲丁基-4-碘-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑
logP(pH2.7)：4.12
MS(ESI)：333.0([M+H]+)
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ＝8.08(s，1H)，7.67(m，1H)，7.52(m，1H)，7.13(m，1H)，4.27(m，1H)，1.77(m，2H)，1.40(d，3H)，0.74(t，3H)ppm
1-仲丁基-4-碘-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑
logP(pH2.7)：4.12
MS(ESI)：332.9([M+H]+)
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ＝7.86(m，1H)，7.70(s，1H)，7.26(m，1H)，7.23(m，1H)，4.21(m，1H)，1.83(m，1H)，1.65(m，1H)，1.34(d，3H)，0.59(t，3H)ppm
4-碘-1-异丙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑和4-碘-1-异丙基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑
在氩气氛下将氢化钠(1.3mmol，在矿物油中的60％分散体)分批加入4-碘-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑(1.1mmol)的3mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中。在室温下搅拌反应混合物，然后逐滴加入异丙基碘(1.7mmol)。室温下2小时后，将水和MTBE加入反应混合物中。分离各相并且用MTBE萃取水相。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到350mg的4-碘-1-异丙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑和4-碘-1-异丙基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑(75∶25；99％收率)的混合物。将混合物在硅胶上通过色谱法(环己烷∶乙酸乙酯为100∶0至0∶100)纯化，得到151mg的4-碘-1-异丙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑(42％收率)和42mg的4-碘-1-异丙基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑(11％收率)。
4-碘-1-异丙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑
logP(pH2.7)：3.71
MS(ESI)：319.0([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.08(s，1H)，7.66(m，1H)，7.53(m，1H)，7.13(m，1H)，4.52(sept，1H)，1.43(t，6H)ppm
4-碘-1-异丙基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑
logP(pH2.7)：3.66
MS(ESI)：319.0([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.86(m，1H)，7.68(s，1H)，7.27(m，2H)，4.51(sept，1H)，1.34(t，6H)ppm
4-碘-1-异丙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑(备选的合成方法)
在氩气氛下将N-碘代琥珀酰亚胺(28.9mmol)分小部分加入1-异丙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑(27.5mmol)的98mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入N-碘代琥珀酰亚胺(4.4mmol)并且继续搅拌24小时。加入5％硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸钠水溶液并将混合物在室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(甲苯∶乙酸乙酯为100∶0至0∶100)纯化，得到3.70g的4-碘-1-异丙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑(38％收率)。
logP(pH2.7)：3.71
MS(ESI)：319.0([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.08(s，1H)，7.66(m，1H)，7.53(m，1H)，7.13(m，1H)，4.52(sept，1H)，1.43(t，6H)ppm
1-乙基-4-碘-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑
在氩气氛下将N-碘代琥珀酰亚胺(14.1mmol)分小部分加入1-乙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑(13.5mmol)的45mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入N-碘代琥珀酰亚胺(4.4mmol)并且继续搅拌24小时。加入5％硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸钠水溶液并将混合物在室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(甲苯∶乙酸乙酯为100∶0至0∶100)纯化，得到2.10g的1-乙基-4-碘-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑(51％收率)。
logP(pH2.7)：3.13
MS(ESI)：305.0([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.03(s，1H)，7.66(m，1H)，7.52(m，1H)，7.13(m，1H)，4.14(q，2H)，1.38(t，3H)ppm
4-碘-1-丙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑
在氩气氛下将N-碘代琥珀酰亚胺(5.2mmol)分小部分加入1-丙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑和1-丙基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑(80∶20，5.0mmol)的18mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入5％硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸钠水溶液并将混合物在室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(甲苯∶乙酸乙酯为100∶0至0∶100)纯化，得到180mg的4-碘-1-丙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑(11％收率)。
logP(pH2.7)：3.65
MS(ESI)：318.9([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.02(s，1H)，7.67(m，1H)，7.52(m，1H)，7.13(m，1H)，4.08(t，2H)，1.79(m，2H)，0.84(t，3H)ppm
3-(4-氯-2-噻吩基)-4-碘-1H-吡唑
在氩气氛下将3-(4-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑(24.0mmol)溶解于50mLN，N-二甲基甲酰胺中。分小部分加入N-碘代琥珀酰亚胺(25.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入5％硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸钠水溶液并将混合物在室温下搅拌1小时。将白色沉淀物过滤、用水充分洗涤并在真空中干燥，得到6.80g的3-(4-氯-2-噻吩基)-4-碘-1H-吡唑(91％收率)，其未经进一步纯化而使用。
logP(pH2.7)：2.68
MS(ESI)：310.9([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.07(m，1H)，7.57(m，2H)ppm
3-(4-氯-2-噻吩基)-1-乙基-4-碘-1H-吡唑和5-(4-氯-2-噻吩基)-1-乙基-4-碘-1H-吡唑
在0℃下在氩气氛下将氢化钠(5.8mmol，在矿物油中的60％分散体)分批加入4-碘-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑(4.8mmol)的15mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物加热至室温并搅拌15分钟。冷却至0℃后，逐滴加入碘乙烷(7.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入氢化钠(1.2mmol)和碘乙烷(2.5mmol)并继续搅拌24小时。将水和MTBE加入反应混合物中。分离各相并且用MTBE萃取水相。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到1.71g的3-(4-氯-2-噻吩基)-1-乙基-4-碘-1H-吡唑和5-(4-氯-2-噻吩基)-1-乙基-4-碘-1H-吡唑(80∶20；84％收率)的混合物。将混合物在硅胶上通过色谱法(甲苯∶乙酸乙酯为100∶0至0∶100)纯化，得到1.27g的3-(4-氯-2-噻吩基)-1-乙基-4-碘-1H-吡唑(78％收率)和92mg的5-(4-氯-2-噻吩基)-1-乙基-4-碘-1H-吡唑(6％收率)。
3-(4-氯-2-噻吩基)-1-乙基-4-碘-1H-吡唑
logP(pH2.7)：4.02
MS(ESI)：338.9([M+H]+)
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ＝8.08(s，1H)，7.59(d，1H)，7.56(d，1H)，4.16(q，2H)，1.38(t，3H)ppm
5-(4-氯-2-噻吩基)-1-乙基-4-碘-1H-吡唑
logP(pH2.7)：3.76
MS(ESI)：338.9([M+H]+)
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ＝7.90(d，1H)，7.69(s，1H)，7.38(d，1H)，4.14(q，2H)，1.26(t，3H)ppm
1-仲丁基-3-(4-氯-2-噻吩基)-4-碘-1H-吡唑和1-仲丁基-5-(4-氯-2-噻吩基)-4-碘-1H-吡唑
在氩气氛下将氢化钠(3.9mmol，在矿物油中的60％分散体)分批加入4-碘-3-(4-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑(3.3mmol)的10mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后逐滴加入2-碘丁烷(4.9mmol)。在室温下2天后，将水和MTBE加入反应混合物中。分离各相并且用MTBE萃取水相。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到1.2g的1-仲丁基-3-(4-氯-2-噻吩基)-4-碘-1H-吡唑和1-仲丁基-5-(4-氯-2-噻吩基)-4-碘-1H-吡唑(88∶12；100％收率)的混合物。将混合物在硅胶上通过色谱法(甲苯∶乙酸乙酯为100∶0至0∶100)纯化，得到923mg的1-仲丁基-3-(4-氯-2-噻吩基)-4-碘-1H-吡唑(74％收率)和150mg的1-仲丁基-5-(4-氯-2-噻吩基)-4-碘-1H-吡唑(11％收率)。
1-仲丁基-3-(4-氯-2-噻吩基)-4-碘-1H-吡唑
logP(pH2.7)：5.01
MS(ESI)：367.0([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.10(s，1H)，7.56(m，2H)，4.28(m，1H)，1.76(m，2H)，1.41(d，3H)，0.74(t，3H)ppm
1-仲丁基-5-(4-氯-2-噻吩基)-4-碘-1H-吡唑
logP(pH2.7)：4.72
MS(ESI)：366.9([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.90(d，1H)，7.72(s，1H)，7.28(d，1H)，4.22(m，1H)，1.83(m，1H)，1.68(m，1H)，1.35(d，3H)，0.60(t，3H)ppm
4-溴-3-(5-氯-2-噻吩基)-5-甲基-1H-吡唑
在氮气氛下将3-(5-氯-2-噻吩基)-5-甲基-1H-吡唑(111mmol)溶解于200mL的无水N，N-二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。在0℃下分小部分加入N-溴代琥珀酰亚胺(118mmol)。将反应混合物加热至室温并且搅拌过夜。在室温下将该溶液倒入饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸钠水溶液(1∶1)的混合物中。将沉淀过滤、用水充分洗涤、溶解于乙酸乙酯中、用MgSO4干燥、过滤并蒸发，得到19.5g的4-溴-3-(5-氯-2-噻吩基)-5-甲基-1H-吡唑(64％收率)，其未经进一步纯化而使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝10.65(bs，1H)，7.44(d，1H)，6.90(d，1H)，2.29(s，3H)ppm
4-溴-3-(5-氯-2-噻吩基)-1，5-二甲基-1H-吡唑
在氮气氛下将4-溴-3-(5-氯-2-噻吩基)-5-甲基-1H-吡唑(35.3mmol)溶解于30mL无水N，N-二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。在0℃下分批加入氢化钠(37.1mmol，矿物油中的60％分散体)。搅拌30分钟后，逐滴加入碘甲烷(42.4mmol)。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。将该溶液倒入饱和氯化铵水溶液中并用二***萃取、用MgSO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物在硅胶上通过色谱法(100％二氯甲烷)纯化，得到5.6g 4-溴-3-(5-氯-2-噻吩基)-1，5-二甲基-1H-吡唑(54％收率)。
logP(pH2.7)：3.92
MS(ESI)：290.8([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.44(d，1H)，7.13(d，1H)，3.80(s，3H)，2.27(s，3H)ppm
4-溴-3-(5-氯-2-噻吩基)-1-乙基-5-甲基-1H-吡唑
在氮气氛下将4-溴-3-(5-氯-2-噻吩基)-5-甲基-1H-吡唑(36.0mmol)溶解于30mL的无水N，N-二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。在0℃下分批加入氢化钠(37.8mmol，在矿物油中的60％分散体)。搅拌30分钟后，逐滴加入碘乙烷(43.2mmol)。将反应混合物加热至室温并且搅拌过夜。将该溶液倒入饱和氯化铵水溶液中并用二***萃取、用MgSO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物在硅胶上通过色谱法(100％二氯甲烷)纯化，得到7.0g的4-溴-3-(5-氯-2-噻吩基)-1-乙基-5-甲基-1H-吡唑(64％收率)。
logP(pH2.7)：4.54
MS(ESI)：304.9([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.45(d，1H)，7.13(d，1H)，4.13(q，2H)，2.29(s，3H)，1.31(t，3H)ppm
4-溴-3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑
在氮气氛下将4-溴-3-(5-氯-2-噻吩基)-5-甲基-1H-吡唑(36.0mmol)溶解于30mL的无水N，N-二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。在0℃下分批加入氢化钠(37.8mmol，在矿物油中的60％分散体)。搅拌30分钟后，逐滴加入2-碘丙烷(43.2mmol)。将反应混合物加热至室温并且搅拌过夜。将该溶液倒入饱和氯化铵水溶液中并用二***萃取、用MgSO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物在硅胶上通过色谱法(环己烷∶二氯甲烷为50∶50)纯化，得到10.0g的4-溴-3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑(87％收率)。
logP(pH2.7)：5.35
MS(ESI)：318.9([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.43(d，1H)，7.13(d，1H)，4.58(sept，1H)，2.30(s，3H)，1.39(d，6H)ppm
3-(5-氯-2-噻吩基)-4-碘-5-甲基-1H-吡唑
在氮气氛下将3-(5-氯-2-噻吩基)-5-甲基-1H-吡唑(40.3mmol)溶解于70mL的无水N，N-二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。在0℃下分小部分加入N-碘代琥珀酰亚胺(42.7mmol)。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。在室温下将该溶液倒入饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸钠水溶液(1∶1)的混合物中。将沉淀物过滤，用水充分洗涤，溶解于乙酸乙酯，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到9.9g的3-(5-氯-2-噻吩基)-4-碘-5-甲基-1H-吡唑(76％收率)，其未经进一步纯化而使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝10.67(bs，1H)，7.49(d，1H)，6.91(d，1H)，2.32(s，3H)ppm
3-(5-氯-2-噻吩基)-4-碘-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑
在氮气氛下将3-(5-氯-2-噻吩基)-4-碘-5-甲基-1H-吡唑(31.9mmol)溶解于30mL的无水N，N-二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。在0℃下分批加入氢化钠(33.5mmol，在矿物油中的60％分散体)。搅拌30分钟后，逐滴加入2-碘丙烷(38.5mmol)。将反应混合物加热至室温并且搅拌过夜。将该溶液倒入饱和氯化铵水溶液中并用二***萃取，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物在硅胶上通过色谱法(环己烷∶二氯甲烷为90∶10)纯化，得到7.5g的3-(5-氯-2-噻吩基)-4-碘-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑(67％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.48(d，1H)，6.87(d，1H)，4.47(sept，1H)，2.34(s，3H)，1.47(d，6H)ppm
4-碘-1-甲基-3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑
在0℃下在氩气氛下将N-碘代琥珀酰亚胺(5.0mmol)分小部分加入1-甲基-3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑(4.7mmol)的14mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。加入5％硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸钠水溶液并且将混合物在室温下搅拌1小时，然后用MTBE萃取。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(环己烷∶二氯甲烷为100∶0至0∶100)纯化，得到1.26g的4-碘-1-甲基-3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑(84％收率)。
logP(pH2.7)：3.18
MS(ESI)：305.0([M+H]+)
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ＝7.71(d，1H)，7.11(s，1H)，6.53(d，1H)，3.82(s，3H)，2.14(s，3H)ppm
1-乙基-4-碘-3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑
在0℃下在氩气氛下将N-碘代琥珀酰亚胺(6.6mmol)分小部分加入1-乙基-3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑(6.2mmol)的20mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。加入5％硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸钠水溶液并且将混合物在室温下搅拌1小时，然后用MTBE萃取。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(环己烷∶二氯甲烷为100∶0至0∶100)纯化，得到1.56g的1-乙基-4-碘-3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑(76％收率)。
logP(pH2.7)：3.70
MS(ESI)：319.0([M+H]+)
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ＝7.76(d，1H)，7.11(s，1H)，6.53(d，1H)，4.11(q，2H)，2.14(s，3H)，1.37(t，3H)ppm
4-碘-3-(4-甲基-2-噻吩基)-1-丙基-1H-吡唑
在0℃下在氩气氛下将N-碘代琥珀酰亚胺(6.6mmol)分小部分加入3-(4-甲基-2-噻吩基)-1-丙基-1H-吡唑(6.2mmol)的16mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。加入5％硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸钠水溶液并且将混合物在室温下搅拌1小时，然后用MTBE萃取。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(环己烷∶二氯甲烷为100∶0至0∶100)纯化，得到1.77g的4-碘-3-(4-甲基-2-噻吩基)-1-丙基-1H-吡唑(85％收率)。
logP(pH2.7)：4.20
MS(ESI)：333.0([M+H]+)
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ＝7.75(d，1H)，7.11(s，1H)，6.53(d，1H)，4.04(t，2H)，2.14(s，3H)，1.77(m，2H)，0.83(t，3H)ppm
4-碘-1-异丙基-3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑
在0℃下在氩气氛下将N-碘代琥珀酰亚胺(5.8mmol)分小部分加入1-异丙基-3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑(5.6mmol)的16mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。加入5％硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸钠水溶液并且将混合物在室温下搅拌1小时，然后用MTBE萃取。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(环己烷∶二氯甲烷为100∶0至0∶100)纯化，得到1.54g的4-碘-1-异丙基-3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑(82％收率)。
logP(pH2.7)：4.26
MS(ESI)：333.0([M+H]+)
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ＝7.79(d，1H)，7.10(s，1H)，6.52(d，1H)，4.48(sept，1H)，2.14(s，3H)，1.42(d，6H)ppm
1-仲丁基-4-碘-3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑
在0℃下在氩气氛下将N-碘代琥珀酰亚胺(5.1mmol)分小部分加入1-仲丁基-3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑(4.9mmol)的14mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。加入5％硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸钠水溶液并且将混合物在室温下搅拌1小时，然后用MTBE萃取。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(环己烷∶二氯甲烷为100∶0至0∶100)纯化，得到1.36g 1-仲丁基-4-碘-3-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑(78％收率)。
logP(pH2.7)：4.79
MS(ESI)：346.9([M+H]+)
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ＝7.78(d，1H)，7.10(s，1H)，6.52(d，1H)，4.23(m，1H)，2.14(s，3H)，1.75(m，2H)，1.40(d，3H)，0.72(t，3H)ppm
4-碘-1-甲基-5-丙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑
在0℃下在氩气氛下将N-碘代琥珀酰亚胺(2.6mmol)分小部分加入1-甲基-5-丙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑(2.5mmol)的7mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。加入5％硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸钠水溶液并且将混合物在室温下搅拌1小时，然后用MTBE萃取。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到720mg的4-碘-1-甲基-5-丙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑(88％收率)，其未经进一步纯化而用于下一步骤。
logP(pH2.7)：3.92
MS(ESI)：332.9([M+H]+)
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ＝7.69(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.13(dd，1H)，3.86(s，3H)，2.69(t，2H)，1.56(m，2H)，0.95(t，3H)ppm
4-碘-1-甲基-3-(3-甲基-2-噻吩基)-5-丙基-1H-吡唑和4-碘-1-甲基-5-(3-甲基-2-噻吩基)-3-丙基-1H-吡唑
在氩气氛下将N-碘代琥珀酰亚胺(4.6mmol)分小部分加入1-甲基-3-(3-甲基-2-噻吩基)-5-丙基-1H-吡唑和1-甲基-5-(3-甲基-2-噻吩基)-3-丙基-1H-吡唑(85∶15，3.7mmol)的10mL无水N，N-二甲基甲酰胺的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入5％硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸钠水溶液并且将混合物在室温下搅拌1小时，然后用MTBE萃取。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(甲苯∶乙酸乙酯为100∶0至0∶100)纯化，得到928mg的4-碘-1-甲基-3-(3-甲基-2-噻吩基)-5-丙基-1H-吡唑和4-碘-1-甲基-5-(3-甲基-2-噻吩基)-3-丙基-1H-吡唑(85∶15；61％收率)的混合物，其未经进一步纯化而用于下一步骤。
4-碘-1-甲基-3-(3-甲基-2-噻吩基)-5-丙基-1H-吡唑
logP(pH2.7)：4.03
MS(ESI)：347.0([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.47(d，1H)，6.98(d，1H)，3.87(s，3H)，2.69(t，2H)，2.21(s，3H)，1.57(m，2H)，0.95(t，3H)ppm
4-碘-1-甲基-5-(3-甲基-2-噻吩基)-3-丙基-1H-吡唑
logP(pH2.7)：4.27
MS(ESI)：347.0([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.71(d，1H)，7.10(d，1H)，3.63(s，3H)，2.69(t，2H)，2.04(s，3H)，1.58(m，2H)，0.95(t，3H)ppm
式(VII)原材料的制备
3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丁基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
在室温下将频哪醇二硼烷(pinacol diborane)(3eq，0.046mol)逐滴加入4-溴-3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丁基-1H-吡唑(1eq，0.015mol)、三乙胺(8.15eq，0.128mol)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(767mg)的无水乙腈(60mL)溶液中。将所得的混合物在80℃下加热12小时。通过TLC监测反应完成后，将反应混合物冷却至室温，倒入冰冷的水中并用二***萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残留物通过柱色谱法纯化，得到3g的3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丁基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(82％收率)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.7(1H，d)，7.5(1H，s)，6.8(1H，d)，3.8(2H，d)，2.2(1H，m)，1.3(12H，s)，0.9(6H，d)
3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
在室温下将频哪醇硼烷(33.9mmol)逐滴加入3-(5-氯-2-噻吩基)-4-碘-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑(11.3mmol)、无水三乙胺(96.1mmol)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.79mmol)的75mL无水乙腈溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在石油醚中研制而纯化，得到2.2g的3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丙基-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(55％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.61(d，1H)，6.81(d，1H)，4.41(sept，1H)，2.46(s，3H)，1.46(d，6H)，1.33(s，12H)ppm
式(XII)原材料的制备
N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺
将乙酰氯(117mmol)逐滴加入4-溴-2-氨基吡啶(87mmol)和吡啶(130mol)的200mL二氯甲烷溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入水并且用二氯甲烷萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残留物用己烷洗涤，得到13.5g的N-(4-溴吡啶-2-基)乙酰胺(72％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.46(s，1H)，8.44(bs，1H)，8.07(d，1H)，7.20(dd，1H)，2.20(s，3H)ppm
将N-(4-溴吡啶-2-基)乙酰胺(63mmol)、双戊酰二硼(bis(pinacolato)diboron)(75mmol)、乙酸钾(188mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(3.1mmol)在500mL无水二噁烷中的混合物在氩气氛中在80℃下搅拌3小时。将反应混合物过滤并用二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩并用二***洗涤，得到7.80g的N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(47％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.50(bs，1H)，8.27(d，1H)，8.19(bs，1H)，7.37(d，1H)，2.21(s，3H)，1.34(s，12H)ppm
N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]丙酰胺
将吡啶(1.16mol)加入4-溴-2-氨基吡啶(580mmol)的1.5L二氯甲烷溶液中。将混合物搅拌20分钟。逐滴加入丙酰氯(669mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。加入水并将反应混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残留物用己烷/乙酸乙酯(6∶1)重结晶，得到112g的N-(4-溴吡啶-2-基)丙酰胺(85％收率)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.50(d，1H)，8.46(bs，1H)，8.06(d，1H)，7.19(dd，1H)，2.42(q，2H)，1.23(t，3H)ppm
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝10.65(bs，1H)，8.30(d，1H)，8.19(d，1H)，7.33(dd，1H)，2.38(q，2H)，1.04(t，3H)ppm
将N-(4-溴吡啶-2-基)丙酰胺(262mmol)、双戊酰二硼(340mmol)、乙酸钾(785mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(13.1mmol)在2.0L无水二噁烷中的混合物在氩气氛中于80℃下搅拌4小时。将反应混合物过滤并用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液。将残留物用己烷/乙酸乙酯(8∶1)重结晶，得到50g的N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]丙酰胺(69％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.55(bs，1H)，8.43(bs，1H)，8.26(m，1H)，7.35(m，1H)，2.42(q，2H)，1.33(s，12H)，1.24(t，3H)ppm
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝10.40(bs，1H)，8.36(bs，1H)，8.32(m，1H)，7.24(m，1H)，2.39(q，2H)，1.31(s，12H)，1.06(t，3H)ppm
2-甲氧基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺
将2-甲氧基乙酰氯(208mmol)逐滴加入4-溴-2-氨基吡啶(173mmol)和吡啶(347mol)的250mL二氯甲烷溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入水并将反应混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残留物用己烷洗涤，得到35.0g的N-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺(82％收率)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.89(bs，1H)，8.49(d，1H)，8.11(d，1H)，7.22(dd，1H)，4.03(s，2H)，3.49(s，3H)ppm
将N-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺(143mmol)、双戊酰二硼(186mmol)、乙酸钾(428mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(7.1mmol)在500mL无水二噁烷中的混合物在氩气氛中于80℃下搅拌3小时。将水加入反应混合物中。用乙酸乙酯萃取后，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残留物用己烷/二***(4∶1)洗涤，得到15.8g的2-甲氧基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(38％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.82(bs，1H)，8.53(s，1H)，8.31(dd，1H)，7.39(dd，1H)，4.03(s，2H)，3.49(s，3H)，1.33(s，12H)ppm
2-环丙基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺
将1mL的DMF加入2-环丙基乙酸(250mmol)的DCM溶液中。逐滴加入草酰氯(312mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到30.3g的粗酰基氯，将其逐滴加入4-溴-2-氨基吡啶(202mmol)和吡啶(506mol)的500mL二氯甲烷溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入水并且将反应混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法纯化，得到26.0g的N-(4-溴吡啶-2-基)-2-环丙基乙酰胺(50％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.51(d，1H)，8.39(bs，1H)，8.07(m，1H)，7.20(m，1H)，2.35(d，2H)，1.07(m，1H)，0.71(m，2H)，0.28(m，2H)ppm
将N-(4-溴吡啶-2-基)-2-环丙基乙酰胺(102mmol)、双戊酰二硼(133mmol)、乙酸钾(306mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(5.1mmol)在500mL无水二噁烷中的混合物在氩气氛中于80℃下搅拌3.5小时。将反应混合物过滤并用二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩并用二***洗涤，得到17.2g的2-环丙基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(56％收率)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.57(bs，1H)，8.28(m，2H)，7.37(d，1H)，2.35(d，2H)，1.34(s，12H)，1.11(m，1H)，0.70(m，2H)，0.27(m，2H)ppm
[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(71.4mmol)加入4-溴-2-氨基吡啶(54.9mmol)的150mL二噁烷溶液中。将反应混合物回流4小时。浓缩混合物并且将残留物在硅胶上通过色谱法(己烷∶乙酸乙酯为30∶1至20∶1)纯化，得到8.21g的(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酸N-叔丁基酯(55％收率)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝10.08(bs，1H)，8.14(d，1H)，8.04(d，1H)，7.27(dd，1H)，1.47(s，9H)ppm
将(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酸N-叔丁基酯(36.6mmol)、双戊酰二硼(42.1mmol)、乙酸钾(110mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.6mmol)在150mL无水二噁烷中的混合物在氩气氛中于80℃下搅拌1.5小时。加入水并且将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残留物用己烷和二***洗涤，得到8.1g的粗产品。重结晶(乙酸乙酯/二***)得到5.01g的纯[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(43％收率)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝9.79(bs，1H)，8.26(dd，1H)，8.09(s，1H)，7.17(dd，1H)，1.47(s，9H)，1.31(s，12H)ppm
式(Iz)化合物的制备
4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丁基-1H-吡唑-4-基]喹啉
将碳酸钾(4eq，2.8mmol)、3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丁基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1eq，0.7mmol)，4-溴喹啉(1eq，0.7mmol)和1，1’-二(二苯基膦基二茂铁)二氯化钯(II)(0.1eq，0.07mmol)加入经脱气的乙腈(4mL)和水(1mL)的溶液中。将该混合物在微波中于130℃下搅拌60分钟。蒸发溶剂并且加入水和二氯甲烷。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(二氯甲烷∶甲醇为1∶0至9∶1)纯化，得到45mg的4-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丁基-1H-吡唑-4-基]喹啉(15％收率)。
logP(pH2.7)：3.69
MS(ESI)：368([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.96(d，1H)，8.27(d，1H)，7.83(m，2H)，7.52(m，2H)，7.44(d，1H)，6.58(d，1H)，6.33(d，1H)，4.04(d，2H)，2.38(m，1H)，1.05(d，6H)ppm
6-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丁基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-4-胺
将碳酸钾(4eq，2.8mmol)、3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丁基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1eq，0.7mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶(1.1eq，0.77mmol)和1，1’-二(二苯基膦基二茂铁)二氯化钯(II)(0.1eq，0.07mmol)加入经脱气的乙腈(4mL)和水(1mL)的溶液中。将该混合物在微波中于130℃下搅拌60分钟。在室温下，将该混合物用硅藻土过滤并且蒸发滤液。将残留物在硅胶上通过色谱法(二氯甲烷∶甲醇为1∶0至9∶1)纯化，得到12mg的6-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1-异丁基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-4-胺(5％收率)。
logP(pH2.7)：1.97
MS(ESI)：334([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.58(s，1H)，7.90(s，1H)，7.14(d，1H)，6.87(d，1H)，6.53(s，1H)，4.95(bs，2H)，3.94(d，2H)，2.28(m，1H)，0.97(d，6H)ppm
4-[1-乙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
称4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.60mmol)和二(三环己基膦)氯化钯(II)(0.05mmol)加入微波管中(反应体积2-5mL)。加入1-乙基-4-碘-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑(0.50mmol)在3.3mL经脱气的二噁烷和1.1mL经脱气的2M碳酸钠水溶液中的溶液。将反应混合物用氩气吹扫，将微波管用隔膜盖住并转移至实验室微波炉中。将反应混合物在120℃的反应温度下照射15分钟。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(环己烷∶乙酸乙酯为95∶5至0∶100)纯化，得到105mg的4-[1-乙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(82％收率)。
logP(pH2.7)：0.75
MS(ESI)：256.0([M+H]+)
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：6＝8.52(dd，2H)，8.20(s，1H)，7.54(dd，1H)，7.35(dd，2H)，7.05(m，1H)，7.02(m，1H)，4.19(q，2H)，1.44(t，3H)ppm
N-{4-[1-乙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}丙酰胺
称N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]丙酰胺(0.60mmol)和二(三环己基膦)氯化钯(II)(0.05mmol)加入微波管中(反应体积2-5mL)。加入1-乙基-4-碘-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑(0.50mmol)在3.3mL经脱气的二噁烷中的溶液和1.1mL经脱气的2M碳酸钠水溶液。将反应混合物用氩气吹扫，将微波管用隔膜盖住并转移至实验室微波炉中。将反应混合物在120℃的反应温度下照射15分钟。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(环己烷∶乙酸乙酯为95∶5至0∶100)纯化，得到152mg的N-{4-[1-乙基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}丙酰胺(93％收率)。
logP(pH2.7)：1.65
MS(ESI)：327.1([M+H]+)
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ＝10.45(s，1H)，8.24(dd，1H)，8.17(s，1H)，8.12(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.05(m，1H)，7.01(m，2H)，4.19(q，2H)，2.38(q，2H)，1.44(t，3H)，1.05(t，3H)ppm
4-[1-仲丁基-3-(4-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
称4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.48mmol)和二(三环己基膦)氯化钯(II)(0.04mmol)加入微波管中(反应体积2-5mL)。加入1-仲丁基-3-(4-氯-2-噻吩基)-4-碘-1H-吡唑(0.40mmol)在3.0mL经脱气的二噁烷中的溶液和1.0mL经脱气的2M碳酸钠水溶液。将反应混合物用氩气吹扫，将微波管用隔膜盖住并转移至实验室微波炉中。将反应混合物在120℃的反应温度下照射12分钟。冷却至室温后，将反应混合物用二噁烷稀释并通过二氧化硅短垫(short pad)过滤。将经过滤的固体用二噁烷、乙酸乙酯和二氯甲烷充分洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(环己烷∶乙酸乙酯为97∶3至0∶100)纯化，得到34mg的4-[1-仲丁基-3-(4-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(27％收率)。
logP(pH2.7)：1.83
MS(ESI)：318.1([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.55(dd，2H)，8.24(s，1H)，7.56(d，1H)，7.38(dd，2H)，6.94(d，1H)，4.33(m，1H)，1.81(m，2H)，1.46(d，3H)，0.81(t，3H)ppm
N-{4-[1-仲丁基-3-(4-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}丙酰胺
称N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]丙酰胺(0.48mmol)和二(三环己基膦)氯化钯(II)(0.04mmol)加入微波管中(反应体积2-5mL)。加入1-仲丁基-3-(4-氯-2-噻吩基)-4-碘-1H-吡唑(0.40mmol)在3.0mL经脱气的二噁烷中的溶液和1.0mL经脱气的2M碳酸钠水溶液。将反应混合物用氩气吹扫，将微波管用隔膜盖住并转移至实验室微波炉中。将反应混合物在120℃的反应温度下照射12分钟。冷却至室温后，将反应混合物用二噁烷稀释并通过二氧化硅短垫过滤。将经过滤的固体用二噁烷、乙酸乙酯和二氯甲烷充分洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(环己烷∶乙酸乙酯为97∶3至0∶100)纯化，得到155mg的N-{4-[1-仲丁基-3-(4-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}丙酰胺(99％收率)。
logP(pH2.7)：1.65
MS(ESI)：327.1([M+H]+)
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ＝10.45(s，1H)，8.24(dd，1H)，8.17(s，1H)，8.12(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.05(m，1H)，7.01(m，2H)，4.19(q，2H)，2.38(q，2H)，1.44(t，3H)，1.05(t，3H)ppm
式(XIV)原材料的制备
4-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将四(三苯基膦)钯(0)(0.025eq，4.22mmol)、4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(1eq，0.17mol，合成记载于US 2009/203705)、碳酸钠(675mL，2.0M水溶液，1.35mol)和4-吡啶硼酸(1.2eq，0.21mol)在二噁烷(2000mL)中的混合物在氩气中于80℃下加热41小时。之后，将反应混合物用水(50mL)稀释并在真空中将挥发性组分减少至四分之一体积。将粗产物用乙酸乙酯萃取并将合并的有机部分用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。将所得的粗材料通过球对球蒸馏(bulb-to-bulb distillation)(0.02mm Hg下bp为130-135℃)纯化并且得到26.37g(68％)浅黄色的粘稠油状的4-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶。
1H-NMR(400MHz，CD3CN)：δ＝8.50-8.49(m，2H)，8.20(s，1H)，7.94(s，1H)，7.54-7.48(m，2H)，5.41-5.39(dd，1H)，4.02-3.98(m，1H)，3.72-3.66(m，1H)，2.17-2.10(m，1H)，2.00-1.90(m，1H)，1.75-1.55(m，4H)ppm
logP(pH2.7)：0.38
MS(ESI)：230.1([M+H]+)
4-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
在3分钟内于-70℃、氮气氛下，将正丁基锂的己烷溶液(13.5mL；2.5M)加入4-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(7g)的THF(200mL)溶液中，并在该温度下继续再搅拌1小时。然后加入Bu3SnCl(9.5g)并且将反应混合物加热至室温并在该温度下搅拌15分钟。
将所有的挥发性材料在真空中蒸馏并且将残留物在减压下(0.1托)蒸馏，收集b.p.≥130℃的馏分。将该粗产物再通过柱色谱法(己烷/***＝1∶4洗脱剂；9-Rf＝0.43***中)纯化，得到目标化合物4-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(7.5g；45％)。
logP(pH2.7)：4.89
MS(ESI)：520.2([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，CD3CN)：d＝8.53-8.52(m，2H)，7.66(s，1H)，7.26-7.25(m，2H)，5.28-5.26(m，1H)，3.92-3.90(m，1H)，3.68-3.64(m，1H)，2.40-2.38(m，1H)，2.05-2.00(m，2H)，1.70-1.55(m，3H)，1.45-1.35(m，6H)，1.25-1.20(m，6H)，1.02(m，6H)，0.81(t，9H)ppm
式(I)化合物的制备
N-丁基-5-[4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将2mg(0.01mmol)碘化铜(I)、30mg(0.2mmol)氟化铯和17mg(0.015mmol)四(三苯基膦)钯(0)加入微波管中的51mg(0.10mmol)4-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-4-基]吡啶和31mg(0.15mmol)5-溴噻吩-2-甲酰胺(合成述于WO 2007/131991)的1mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将该混合物用氮气吹扫5分钟并且将所述管密封。将反应混合物在微波中(CEM Explorer)于150℃下加热20分钟。冷却后，将粗混合物通过硅藻土垫(pad)过滤并在真空中移除挥发物。将粗产物通过制备型HPLC(Phenomenex Axia，Gemini5μm，50x21mm；梯度：0-1.5分钟95％的水、5％的10％NaHCO3水溶液，1.5-8.0分钟线性梯度至25％的水、70％的乙腈、5％的10％NaHCO3水溶液，8.0-12.0分钟25％的水、70％的乙腈、5％的10％NaHCO3水溶液)纯化。将所得到的材料用500μL 4M二噁烷中的HCl处理并在室温下搅拌过夜。移除挥发组分并用二***研制该固体后，得到8.5mg(15％)N-丁基-5-[4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐。
logP(pH2.7)：1.47
MS(ESI)：321.0([M+H]+)
1-{5-[4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基}乙酮盐酸盐
将2mg(0.01mmol)碘化铜(I)、30mg(0.2mmol)氟化铯和17mg(0.015mmol)四(三苯基膦)钯(0)加入微波管中的51mg(0.10mmol)4-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-4-基]吡啶和31mg(0.15mmol)1-(5-溴-2-噻吩基)乙酮(合成述于US 4839365)的1mLN，N-二甲基甲酰胺溶液中。将该混合物用氮气吹扫5分钟并且将所述管密封。将反应混合物在微波(CEM Explorer)中于150℃下加热20分钟。冷却后，将粗混合物通过硅藻土垫过滤并在真空中移除挥发物。将粗产物通过制备性HPLC(Phenomenex Axia，Gemini 5μm，50x21mm；梯度：0-1.5分钟95％的水、5％的10％NaHCO3水溶液，1.5-8.0分钟线性梯度至25％的水、70％的乙腈、5％的10％NaHCO3水溶液，8.0-12.0分钟25％的水、70％的乙腈、5％的10％NaHCO3水溶液)纯化。将所得到的材料用500μL 4M二噁烷中的HCl处理并在室温下搅拌过夜。移除挥发组分并用二***研制该固体后，得到19.2mg(63％)1-{5-[4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基}乙酮盐酸盐。
logP(pH2.7)：0.62
MS(ESI)：270.2([M+H]+)
4-[3-(5-三氟甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶盐酸盐和4-[1-(2-四氢吡喃基)-5-(5-三氟甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将碘化钾(0.1eq，0.055mmol)、氟化铯(2eq，1.1mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.15，0.083mmol)加入微波管中的4-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(1eq，0.55mmol)和31mg(0.15mmol)2-溴-5-三氟甲基噻吩(合成述于Journal of FluorineChemistry，2010，第131(1)卷，98)的2mL经脱气甲苯溶液中。将该混合物用氮气吹扫5分钟并且将所述管密封。将反应混合物在微波中于140℃下加热30分钟。冷却后，将粗混合物通过硅藻土垫过滤。然后将水加入滤液中并且将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(庚烷∶乙酸乙酯为8∶2至3∶7)纯化，得到150mg的4-[1-(2-四氢吡喃基)-5-(5-三氟甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(68％收率)。
logP(pH2.7)：1.96
MS(ESI)：380([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.51(d，2H)，7.88(s，1H)，7.51(m，1H)，7.15(m，3H)，5.18(dd，1H)，4.08(m，1H)，3.59(m，1H)，2.54(m，2H)，2.10(m，1H)，1.95(m，1H)，1.63(m，2H)ppm
将所述固体用4mL的4M二噁烷中的盐酸处理并在室温下搅拌过夜。将得到的沉淀物过滤并干燥，得到100mg的4-[3-(5-三氟甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶盐酸盐(49％收率)。
logP(pH2.7)：1.34
MS(ESI)：296([M+H]+)
4-[1-异丙基-(3/5)-(5-三氟甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将2-碘丙烷(1.5eq，0.29mmol)和碳酸铯(2.5eq，0.48mmol)加入4-[3-(5-三氟甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶盐酸盐(1eq，0.19mmol)的0.5mLN，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜然后蒸发溶剂。将残留物用水稀释并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过色谱法(庚烷∶乙酸乙酯为8∶2至3∶7)纯化，得到26mg的4-[1-异丙基-(3/5)-(5-三氟甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(36％收率，异构体混合物90∶10)。
logP(pH2.7)：2.20(2.08次要异构体)
MS(ESI)：338([M+H]+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.48(d，2H主要)，7.51(s，1H主 要)，7.21(m，3H主要)，6.84(m，1H主要)，4.45(m，1H主要)，1.48(d，6H主要)，1.41(d，6H次要)ppm
表1中所选实例的1H-NMR数据在以下NMR峰值列表中以1H-NMR峰值列表形式写出。每个信号峰列出以ppm计的δ值并且信号强度以“δ1(强度1)；δ2(强度2)；…δn(强度n)”形式列出：
NMR峰值列表
在打印的以cm计的NMR谱实例中尖锐信号强度与信号高度相关并且表明信号强度的真实关系。从宽的信号中可以示出一些峰或信号的中值及其与谱图中最强信号相比的相对强度。
1H-NMR峰值列表类似于经典1H-NMR图谱(print)并且因此通常包括所有峰，其列于经典NMR分析中。
另外如经典1H-NMR图谱，其可以示出溶剂、目标化合物的立体异构体(其也是本发明的主题)和/或杂质峰的信号。
为示出溶剂和/或水在δ范围内化合物信号，常规溶剂信号(例如DMSO-d6中的DMSO峰和水峰)在我们的1H-NMR峰值列表中示出并且通常平均具有高强度。
目标化合物的立体异构体的峰和/或杂质峰与目标化合物(例如具有＞90％的纯度)的峰相比通常平均具有更低的强度。
所述立体异构体和/或杂质对于具体的制备方法而言可是常见的。因此其峰可以通过“副产物指纹图谱”来帮助识别我们制备方法的重现性。
本领域普通技术人员——其可用已知的方法(MestreC，ACD-模拟，也以经验评估预期值)计算目标化合物的峰——可以根据需要任选地使用另外的强度过滤器(intensity filter)来分离目标化合物的峰。该分离类似于在经典1H-NMR分析中相关峰的挑选。
用途实施例
实施例A
链格孢属试验(番茄)/保护性
溶剂：49重量份的N，N-二甲基甲酰胺
乳化剂：1重量份的烷基芳基聚乙二醇醚
为制备合适的活性化合物制剂，将1重量份的活性化合物与所述量的溶剂和乳化剂混合，并将该浓液用水稀释至所需浓度。
为测试保护活性，将幼小番茄植株用活性化合物制剂以所述施用率喷雾。处理后一天，将该植株用早疫病链格孢(Alternaria solani)的孢子悬浮液接种，然后处于100％相对湿度和22℃下24小时。然后将该植株处于96％相对大气湿度和20℃的温度下。
接种后7天进行评价。0％表示相当于对照组的药效，而100％的药效表示没有观察到侵染。
在本试验中，表1的本发明化合物1、4、5、7、8、11、13、15、17、18、21、24、50、55、57、46(95％)、47(95％)、64(80％)、76(89％)、80(94％)、82(78％)、95(70％)、97(90％)、106(100％)、108(100％)、110(95％)、145(100％)、146(95％)、164(90％)、165(70％)、167(90％)、168(90％)、169(95％)、170(90％)、175(80％)、177(90％)、179(80％)、190(80％)、194(95％)、199(89％)、201(78％)、204(80％)、205(90％)、206(80％)、210(90％)、211(90％)、212(70％)、213(80％)、223(95％)、224(80％)、225(95％)、226(90％)、227(80％)、228(70％)、229(95％)、232(80％)、233(90％)、234(90％)、235(95％)、236(80％)、238(70％)、239(80％)、240(95％)、242(90％)、243(90％)、246(95％)、247(95％)、248(90％)、249(95％)、250(90％)、252(95％)、253(95％)、254(70％)、255(90％)、256(100％)、257(95％)、258(95％)、259(90％)、260(80％)、261(90％)、262(80％)、263(95％)、264(90％)、270(95％)、274(80％)、276(90％)、277(90％)、278(90％)、279(80％)、280(90％)、281(90％)、282(80％)、284(95％)、285(95％)、286(90％)、287(90％)、288(90％)、291(90％)、292(90％)、293(80％)、297(90％)、298(95％)、300(95％)、303(95％)、304(95％)、305(70％)、307(80％)、307(94％)、311(70％)、323(78％)、328(94％)、329(94％)、330(94％)、332(94％)、333(94％)、334(78％)、337(94％)、340(94％)、342(89％)、344(94％)、345(94％)、347(70％)、350(80％)、353(78％)、354(90％)、358(100％)、359(94％)、360(78％)、361(94％)、363(100％)、364(100％)、365(78％)、366(78％)、367(78％)、368(78％)、369(94％)、371(78％)、373(100％)、374(94％)、375(100％)、376(100％)、377(100％)、378(100％)、379(94％)、380(89％)、381(94％)、384(94％)、385(94％)、386(89％)、387(100％)、388(100％)、389(94％)、390(100％)、391(100％)、392(100％)、394(94％)、395(78％)、396(100％)、397(100％)、399(78％)、401(78％)、405(94％)、407(90％)、408(70％)、412(90％)、421(89％)、423(94％)，在500ppm的活性化合物浓度下，表现出70％或更高的药效。
实施例B
颖枯小球腔菌试验(小麦)/保护性
溶剂：49重量份的N，N-二甲基甲酰胺
乳化剂：1重量份的烷基芳基聚乙二醇醚
为制备合适的活性化合物制剂，将1重量份的活性化合物与所述量的溶剂和乳化剂混合，并将该浓液用水稀释至所需浓度。
为测试保护活性，将幼小小麦植物用活性化合物制剂以所述施用率喷雾。处理后一天，将该植株用颖枯小球腔菌(Leptosphaerianodorum)的含水孢子悬浮液接种，然后处于100％相对大气湿度和22℃下保持48小时。然后将植株置于90％相对大气湿度和22℃温度下的温室中。
接种后7-9天进行评价。0％表示相当于对照组的药效，而100％的药效表示没有观察到侵染。
在本试验中，表1的实例1、2、3、4、8、11、13、15、16、17、18、21、24、55、57、64(78％)、80(70％)、95(80％)、104(80％)、110(95％)、145(95％)、146(95％)、164(95％)、167(90％)、168(90％)、169(80％)、170(90％)、171(89％)、172(89％)、173(89％)、175(70％)、179(80％)、180(70％)、181(70％)、190(70％)、225(70％)、226(80％)、234(80％)、243(90％)、246(90％)、247(80％)、248(90％)、249(80％)、252(70％)、256(80％)、257(90％)、258(70％)、263(80％)、264(80％)、269(70％)、277(70％)、278(80％)、279(70％)、280(80％)、281(80％)、284(80％)、285(80％)、286(90％)、287(80％)、288(70％)、292(70％)、304(80％)、307(78％)、318(70％)、354(70％)、359(90％)、384(90％)、386(80％)、387(90％)、388(80％)、392(70％)、405(94％)、407(94％)、408(78％)、409(78％)、410(94％)、412(70％)、413(70％)、416(70％)、417(80％)、423(80％)，在500ppm的活性化合物浓度下，表现出70％或更高的药效。
实施例C
梨孢属试验(稻)/保护性
溶剂：28.5重量份的丙酮
乳化剂：1.5重量份的聚氧乙烯烷基苯基醚
为制备合适的活性化合物制剂，将1重量份的活性化合物与所述量的溶剂和乳化剂混合，并将该浓液用水稀释至所需浓度。
为测试保护活性，将幼小植物用活性化合物制剂以所述施用率喷雾。处理后一天，将该植株用稻瘟病病原体(稻梨孢(Pyriculariaoryzae))的含水孢子悬浮液接种。然后将该植株置于约25℃和约100％相对大气湿度下的恒温箱中1天。
接种后5天评价该试验。0％表示相当于对照组的药效，而100％的药效表示没有观察到病害。
在本试验中，具有以下结构的本发明化合物在250ppm活性成分浓度下表现出80％或甚至更高的药效。
在本试验中，表1的实例50、38(98％)、54、46(93％)、47(86％)，在500ppm活性化合物浓度下，表现出70％或更高的药效。
实施例D
丝核菌属试验(稻)/保护性
溶剂：28.5重量份丙酮
乳化剂：1.5重量份的聚氧乙烯烷基苯基醚
为制备合适的活性化合物制剂，将1重量份的活性化合物与所述量的溶剂和乳化剂混合，并将该浓液用水稀释至所需浓度。
为测试保护活性，将幼小植物用活性化合物制剂以所述施用率喷雾。喷雾后一天，将该植株用稻纹枯病病原体(立枯丝核菌(Rhizoctoniasolani))的菌丝接种。然后将该植株置于约25℃和约100％相对大气湿度下的恒温箱中。
接种后4天评价该试验。0％表示相当于对照组的药效，而100％的药效表示没有观察到病害。
在本试验中，具有以下结构的本发明化合物在250ppm活性成分浓度下表现出80％或甚至更高的药效。
在本试验中，表1的实例38(97％)、50(93％)、54(100％)、61(98％)、64(100％)，在500ppm活性化合物浓度下，表现出70％或更高的药效。
实施例E
旋孢腔菌属试验(稻)/保护性
溶剂：28.5重量份的丙酮
乳化剂：1.5重量份的聚氧乙烯烷基苯基醚
为制备合适的活性化合物制剂，将1重量份的活性化合物与所述量的溶剂和乳化剂混合，并将该浓液用水稀释至所需浓度。
为测试保护活性，将幼小植物用活性化合物制剂以所述施用率喷雾。喷雾后一天，将该植株用稻胡麻斑病病原体(宫部旋孢腔菌(Cochliobolus miyabeanus))的含水孢子悬浮液接种。然后将该植株置于约25℃和约100％相对大气湿度下的恒温箱中1天。
接种后4天评价该试验。0％表示相当于对照组的药效，而100％的药效表示没有观察到病害。
在本试验中，具有以下结构的本发明化合物在250ppm活性成分浓度下表现出80％或甚至更高的药效。
在本试验中，表1的实例38(93％)、54(90％)、61(92％)、64(97％)，在500ppm活性化合物浓度下，表现出70％或更高的药效。
实施例F
对寄生霜霉(十字花科植物霜霉病)的活体试验
将进行试验的活性成分通过在丙酮/Tween/DMSO混合物中均化而制备，然后用水稀释以得到所需的活性物质浓度。
将起子杯(starter cup)中的甘蓝植物(Eminence品种)播种于50/50泥炭土壤-火山灰基质上并在18-20℃下生长，在子叶阶段通过喷雾上述含水悬浮液来处理。
将用作对照组的植物用不含活性物质的含水溶液处理。
24小时后，将植物通过向其喷洒寄生霜霉(Peronospora parasitica)孢子的含水悬浮液(50000孢子每ml)而染菌。所述孢子收集自受侵染的植物。
将染菌的甘蓝植物在20℃下于潮湿大气中培养5天。
染菌后5天相对于对照组植物进行评级。
在这些条件下，以下化合物在500ppm剂量下观察到好的(至少70％)或完全的保护：8(92％)、20、38(97％)、46(92％)、47(100％)、60(98％)、61(100％)、62(89％)、63(94％)、86(92％)。
实施例G
对灰葡萄孢(灰霉病)的活体试验
将进行试验的活性成分通过在丙酮/Tween/DMSO混合物中均化而制备，然后用水稀释以得到所需的活性物质。
将西印度小黄瓜植物(Vert petit de Paris品种)播种于起子杯中的50/50泥炭土壤-火山灰基质上并且在18-20℃下生长，在子叶Z11阶段通过用如上述制备的活性成分喷雾来处理。
将用作对照组的植物用不含活性物质的含水溶液处理。
24小时后，将该植物通过将灰葡萄孢(Botrytis cinerea)孢子的含水悬浮液(150,000孢子每ml)的液滴沉积于叶的上表面而染菌。所述孢子收集自15日龄的培养物，并将其悬浮于包含以下物质的营养液中：
-20g/L的明胶；
-50g/L的D-果糖；
-2g/L的NH4NO3；
-1g/L的KH2PO4.
将染菌的黄瓜植物在气侯调节室中于15-11℃(日/夜)并在80％相对湿度下放置5/7天。
染菌后5/7天相对于对照组植物进行评级。
在这些条件下，以下化合物在500ppm剂量下观察到好的(至少70％)或完全的保护：8(100％)、15(100％)、18(100％)、21(100％)、38(100％)、52、55(75％)、62(98％)、64(98％)。
实施例H
对凤仙花单囊壳(葫芦白粉病)的活体试验
将进行试验的活性成分通过在丙酮/Tween/DMSO混合物中均化而制备，然后用水稀释以得到所需的活性物质。
将起子杯中的西印度小黄瓜植物(Vert petit de Paris品种)播种于的50/50泥炭土壤-火山灰基质上并且在20℃/23℃下生长，在子叶Z10阶段通过用以上制备的含水悬浮液喷雾来处理。将用作对照组的植物用不含活性物质的含水溶液处理。
24小时后，将植物通过对其用凤仙花单囊壳(Sphaerothecafuliginea)孢子的含水悬浮液(100,000孢子每ml)喷雾而染菌。所述孢子收集自染菌的植物。将染菌的西印度小黄瓜植物在约20℃/25℃和60/70％相对湿度下培养。
染菌后12天相对于对照组植物进行评级(％药效)。
在这些条件下，以下化合物在500ppm剂量下观察到好的(至少70％)或完全的保护：6(75％)、7(78％)、14(78％)、15(92％)、18(83％)、21(89％)、38(83％)、51(100％)、52(90％)、56(88％)、58(81％)、58(81％)、60(75％)、60(75％)、61(94％)、62(94％)、63(88％)、64(98％)、66(95％)、92(100％)。
实施例I
对圆核腔菌(大麦网斑病)的活体试验
将进行试验的活性成分通过在丙酮/Tween/DMSO混合物中均化而制备，然后用水稀释以获得所需活性物质浓度。
将大麦植物(Plaisant品种)播种于起子杯中的50/50泥炭土壤-火山灰基质上并且在12℃下生长，在1叶期(10cm高)通过用如上述制备的活性成分喷雾而进行处理。
将用作对照组的植物用不含活性物质的含水溶液处理。
24小时后，将植物通过将圆核腔菌(Pyrenophora tere)孢子的含水悬浮液(12,000孢子每ml)喷洒植物而染菌。所述孢子收集自12日龄的培养物。将染菌的大麦植物在约20℃和100％相对湿度下培养24小时，然后在80％相对湿度下培养12天。
染菌12天后相对于对照组植物进行评级(药效％)。
在这些条件下，以下化合物在500ppm剂量下观察到好的(至少70％)保护：38、1(90％)、5(70％)、8(100％)、11(89％)、13(94％)、15(89％)、17(100％)、18(100％)、21(100％)、24(90％)、26(70％)、46(70％)、47(70％)、50(70％)、55(80％)、57(95％)、64(95％)、110(100％)、145(100％)、146(100％)、150(95％)、151(90％)、164(100％)、166(80％)、167(95％)、168(90％)、169(95％)、170(80％)、171(95％)、172(100％)、173(95％)、174(90％)、175(90％)、176(90％)、177(95％)、179(90％)、180(80％)、181(80％)、183(70％)、186(70％)、187(70％)、188(78％)、190(95％)、193(95％)、194(100％)、195(95％)、199(95％)、204(80％)、205(95％)、206(90％)、207(70％)、208(80％)、210(70％)、211(95％)、212(80％)、213(70％)、223(95％)、224(95％)、225(95％)、226(100％)、227(95％)、228(90％)、229(90％)、230(70％)、232(80％)、233(90％)、234(95％)、235(95％)、236(95％)、238(80％)、240(90％)、241(80％)、242(70％)、243(95％)、245(100％)、246(100％)、247(100％)、248(100％)、249(95％)、250(100％)、252(100％)、253(100％)、254(90％)、255(100％)、256(100％)、257(95％)、258(100％)、259(80％)、261(90％)、262(90％)、263(90％)、264(90％)、265(70％)、267(80％)、269(80％)、270(95％)、271(90％)、272(70％)、274(80％)、275(90％)、276(80％)、277(90％)、278(90％)、279(95％)、280(90％)、281(90％)、282(70％)、284(100％)、285(95％)、286(80％)、287(95％)、288(95％)、291(95％)、292(95％)、293(90％)、296(70％)、297(80％)、303(70％)、304(95％)、307(80％)、307(95％)、340(70％)、350(90％)、354(95％)、358(80％)、359(70％)、363(90％)、364(70％)、387(80％)、396(70％)、397(90％)、405(70％)、407(90％)、423(75％)、38(97％)、52(86％)、66(92％)。
实施例J
对隐匿柄锈菌(褐锈病)的活体试验
将进行试验的活性成分通过在丙酮/Tween/DMSO混合物中均化而制备，然后用水稀释以获得所需活性物质。
将小麦植物(Scipion品种)播种于起子杯中的50/50泥炭土壤-火山灰基质上并且在12℃下生长，在1叶期(10cm高)通过用上述含水悬浮液喷雾来处理。
将用作对照组的植物用不含活性物质的含水溶液处理。
24小时后，将植物通过用隐匿柄锈菌(Puccinia recondita)孢子(100,000孢子每ml)的含水悬浮液喷洒叶片而染菌。所述孢子收集自10日龄的染菌小麦并且悬浮于含有2.5ml/l的tween 8010％的水中。将染菌的小麦植物在20℃和100％相对湿度下培养24小时，然后在20℃和70％相对湿度下培养10天。
染菌后10天相对于对照组植物进行评级。
在这些条件下，以下化合物在500ppm剂量下观察到好的(至少70％)或完全的保护：21(75％)、38(72％)、51(75％)、66(89％)、86(75％)、6(70％)、8(86％)、17(70％)、18(89％)、21(85％)、47(71％)、52(97％)、61(77％)、62(88％)、64(88％)、66(95％)。
实施例K
对禾生球腔菌(小麦叶斑病)的活体试验
将进行试验的活性成分通过在丙酮/Tween/DMSO混合物中均化而制备，然后用水稀释以获得所需活性物质浓度。
将小麦植物(Scipion品种)播种于起子杯中的50/50泥炭土壤-火山灰基质上并且在12℃下生长，在1叶期(10cm高)通过用上述含水悬浮液喷雾来处理。将用作对照组的植物用不含活性物质的含水溶液处理。
24小时后，将植物通过对其用禾生球腔菌(Mycosphaerellagraminicola)孢子的含水悬浮液(500,000孢子每ml)喷洒而染菌。所述孢子收集自7日龄的培养物。将染菌的小麦植物在18℃和100％相对湿度下培养72小时，然后在90％相对湿度下培养21至28天。
染菌后21至28天相对于对照组植物进行评级(％药效)。
在这些条件下，以下化合物在500ppm剂量下观察到好的(至少70％)或完全的保护：1(75％)、6(70％)、18、62、3(86％)、17(70％)、18(89％)、21(85％)、45(71％)、52(97％)、61(77％)、62(88％)、64(88％)、66(％)。
实施例L
对灰梨孢(稻瘟病)的活体试验
将进行试验的活性成分通过在丙酮/Tween/DMSO混合物中均化而制备，然后用水稀释以获得所需活性物质浓度。
将稻植物(Koshihikari品种)播种于起子杯中50/50泥炭土壤-火山灰基质上并且在25℃下生长，在2叶期(13-15cm高)通过用如上述制备的活性成分喷雾来处理。将用作对照组的植物用不含活性物质的丙酮/Tween/DMSO混合物处理。
24小时后，将植物通过对其喷洒灰梨孢(Pyricularia grisea)孢子的含水悬浮液(30,000孢子每ml)而染菌。所述孢子收集自17日龄的培养物并且悬浮于含有2.5g/l明胶的水中。将染菌的稻植物在约25℃和100％相对湿度下培养72小时，然后白天在25℃、80％相对湿度下而晚上在20％相对湿度下培养3天。
染菌后6天相对于对照组植物进行评级(％药效)。
在这些条件下，以下化合物在500ppm剂量下观察到好的(至少70％)或完全的保护：38(98％)、46(93％)、47(86％)。
实施例M
对Plasmopara parasitica(葡萄霜霉病)的活体试验
将葡萄(vine)植物(Cabernet品种)在20-22℃下种植于50/50泥炭土壤-火山灰基质上，在Z15阶段通过对其用上述含水悬浮液喷雾来处理。将用作对照组的植物用不含活性物质的含水溶液处理。24小时后，将植物通过将葡萄生轴霜霉(Plasmopara viticola)孢子的含水悬浮液(100,000孢子每ml)喷洒叶片下表面而染菌。所述孢子收集自染菌的植物。将染菌的葡萄植物在20℃下和潮湿大气中培养7至8天。染菌后7至8天相对于对照组植物进行评级。
在这些条件下，以下化合物在500ppm剂量下观察到好的(至少70％)保护：1、7、15和2。
实施例N：
对豆薯层锈菌(大豆锈病/保护性)的活体试验：
溶剂：28.5重量份的丙酮
乳化剂：1.5重量份的烷基芳基聚乙二醇醚
为制备合适的活性物质制剂，将1重量份的活性物质与所述量的溶剂和乳化剂混合，并将该浓液用水稀释至所需浓度。
为测试保护活性，将幼小稻植物用活性物质制剂以所述的施用剂量喷雾。喷雾后一天，将该植株用豆薯层锈菌(Phakopsora pachyrhizi)的含水孢子悬浮液接种。然后，将该植株置于80％相对大气湿度和20℃的温室中。
接种后11天进行评价。此处0％表示相当于对照组的活性水平，而100％的活性水平表示没有观察到侵染。
在该试验中，以下本发明的化合物在250ppm活性物质浓度下显示出80％或更高的活性水平：8(98％)。
实施例O
由再育镰刀菌生成伏马毒素FB1
将化合物在微量滴定板中在含有0.5％DMSO的伏马毒素(Fumonisin)诱导液体培养基(0.5g麦芽浸膏、1g酵母浸膏、1g细菌用蛋白胨、20g果糖、1g KH2PO4、0.3g MgSO4x7H2O、0.3g KCl、0.05gZnSO4x7H2O和0.01g CuSO4x5H2O每升)中进行测试，用再育镰刀菌(Fusarium proliferatum)的浓孢子悬浮液接种至最终浓度为2000孢子/ml。
将所述板盖上并在高湿度下于20℃下培养5天。
开始和5天后以每孔OD620多读数(正方形：3x3)进行OD测量以计算生长抑制。
5天后对每个培养基取样并且在50％乙腈中1∶1000稀释。样品的伏马毒素FB1的量通过HPLC-MS/MS分析并且结果用于计算相对于不含化合物的对照组的对FB1生成的抑制。
HPLC-MS/MS采用以下参数进行：
电离模式：ESI正
离子喷雾电压：5500V
喷雾气温度：500℃
去簇电势(declustering potential)：114V
碰撞能量：51eV
碰撞气体：N2
MRM示踪：722,3＞352,3；取样时间：100ms
HPLC柱：Waters Atlantis T3(三官能C18键合，完全封端)
颗粒尺寸：3μm
柱尺寸：50x2mm
温度：40℃
溶剂A：水+0.1％HCOOH(v/v)
溶剂B：乙腈+0.1％HCOOH(v/v)
流速：400μL/分钟
注射体积：5μL
梯度：
对伏马毒素FB1生成的抑制作用的实施例
以下所列化合物在50μM下表现出对伏马毒素FB1生成的抑制作用＞＝80％的活性。这些实例对再育镰刀菌的生长抑制在50μM下在0至91％范围内变化。
| 实例 | 50μM下对FB1生成的抑制％ | 50μM下对真菌生长的抑制％ |
| 1 | 82 | 41 |
| 3 | 99 | 46 |
| 4 | 89 | 22 |
| 5 | 81 | 0 |
| 21 | 100 | 91 |
| 38 | 100 | 88 |
| 97 | 99 | 17 |
| 98 | 97 | 4 |
| 101 | 87 | 0 |
| 106 | 98 | 39 |
| 107 | 80 | 1 |
| 108 | 100 | 25 |
| 110 | 99 | 86 |
| 420 | 90 | 21 |
通过禾谷镰刀菌生成DON/乙酰基-DON
将化合物在微量滴定板中在含有0.5％DMSO的DON诱导液体培养基(1g(NH4)2HPO4、0.2g MgSO4x7H2O、3g KH2PO4、10g甘油、5g NaCl和40g蔗糖(Sachharose)每升)中进行测试，所述培养基补充有10％燕麦浸膏，用禾谷镰刀菌(Fusarium graminearum)的浓孢子悬浮液接种至最终浓度为2000孢子/ml。
将所述板盖上并在高湿度下于28℃下培养7天。
开始和3天后以每孔OD620多读数(正方形：3x3)进行OD测量以计算生长抑制。
7天后，将1体积的84/16乙腈/水加入每个孔中，对液体培养基取样并且在10％乙腈中1∶100稀释。将样品中DON和乙酰基-DON的量通过HPLC-MS/MS分析并且结果用于计算相对于不含化合物的对照组的对DON/AcDON生成的抑制作用。
HPLC-MS/MS采用以下参数进行：
电离模式：ESI负
离子喷雾电压：-4500V
喷雾气温度：500℃
去簇电势：-40V
碰撞能量：-22eV
碰撞气体：N2
MRM示踪：355,0＞264,9；取样时间150ms
HPLC柱：Waters Atlantis T3(三官能C18键合，完全封端)
颗粒尺寸：3μm
柱尺寸：50x2mm
温度：40℃
溶剂A：水/2.5mM NH4OAc+0.05％CH3COOH(v/v)
溶剂B：甲醇/2.5mM NH4OAc+0.05％CH3COOH(v/v)
流速：400μL/分钟
注射体积：11μL
梯度：
对DON/AcDON生成的抑制作用的实施例
以下所列化合物在50μM下表现出对DON/AcDON的抑制作用＞＝80％的活性。这些实例对禾谷镰刀菌的生长抑制在50μM下在0至100％之间变化。
由寄生曲霉生成黄曲霉毒素
将化合物在微量滴定板(96孔黑色平面透明底部)中在含有1％DMSO的黄曲霉毒素(aflatoxin)诱导液体培养基(20g蔗糖、酵母浸膏4g、KH2PO4 1g和MgSO4 7H2O 0.5g每升)中进行试验，所述培养基补充有20mM的Cavasol(羟丙基-β-环糊精)。通过将该培养基用寄生曲霉(Aspergillus parasiticus)的浓孢子悬浮液以最终浓度为1000孢子/ml接种而开始测定。
将所述板盖上并在20℃下培养7天。
培养7天后，用Infinite 1000(Tecan)进行在OD620nm处以每孔多读数(环形：4x4)的OD测量以计算生长抑制。同时进行在Em360nm和Ex426nm处以每孔多读数(正方形：3x3)的底部荧光测量以计算对黄曲霉毒素形成的抑制。
对黄曲霉毒素生成的抑制作用的实施例：
以下所列化合物在50μM下表现出对黄曲霉毒素的抑制作用＞＝70％的活性。这些实例在50μM下对寄生曲霉的生长抑制为47至64％。
| 实例 | 50μM下对黄曲霉毒素的抑制％ | 50μM下对真菌生长的抑制％ |
| 296 | 74 | 47 |
| 298 | 99 | 64 |
Claims (9)
1.式（I）的噻吩基吡（嘧）啶基吡唑，
其中
X1代表C-H或N，
R1代表C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C8-丙二烯基、C3-C8-三烷基甲硅烷基、C4-C8-环烯基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、酰氧基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷基-C(O)-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-C(O)-C1-C4-烷基、杂环基-C(O)-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基-C(O)O-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-C(O)O-C1-C4-烷基、杂环基-C(O)O-C1-C4-烷基、杂环基-C1-C6-烷基、C5-C10-芳基、杂环基、杂芳基，其各自任选地被选自R16的相同或不同取代基单取代或多取代
或代表H、C(O)NR17R18、C(O)R17、C(O)OR17、S(O)2R17、C(S)NR17R18、C(S)R17、S(O)2NR17R18，
R2代表H、氰基、卤素
或代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、杂环基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、C2-C8-炔氧基、C1-C8-烷基硫基、C3-C8-三烷基甲硅烷基，其各自任选地被选自卤素、氰基、氨基、二甲基氨基或甲氧基的相同或不同取代基单取代或多取代
并且还代表C6-C14-芳基，其任选地被选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、C1-C6-二烷基氨基、NH2、杂环基、C(O)OC1-C6-烷基、OC(O)C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基、C6-C14-芳基的相同或不同的取代基单取代或多取代，
并且还代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、C2-C8-炔氧基、C1-C8-烷基硫基、C3-C8三烷基甲硅烷基，其各自任选地被选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、C1-C6-二烷基氨基、杂环基、C(O)OC1-C6-烷基、OC(O)C1-C6-烷基、C2-C4-烷氧基、C6-C14-芳基的相同或不同的取代基单取代或多取代，
并且还代表杂环基，其任选地被选自C1-C6-烷基氨基、C1-C6-二烷基氨基、杂环基、C(O)OC1-C6-烷基、OC(O)C1-C6-烷基、C2-C4-烷氧基、C6-C14-芳基的相同或不同的取代基单取代或多取代，
R3代表H、卤素、氰基、OR11、C(O)OR11、C(O)SR11、C(S)OR11、C(O)R11、C(S)R11、SR11、NR9R10、C(O)NR11R20、C(S)NR11R20、N(R17)C(O)OR11、N=CH-NR17R18、NH-CH-NR17R18、N=CR17R18、N(C1-C6-烷基)-NHR17、N=C(H)OR17、N=C(OR17)R18、N=C(SR17)R18、C(=NR17)NR17R18、SO(=NR17)R18、SO2NR11R20
或代表C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C8-炔基、C6-C14-芳基、杂环基、杂芳基，其各自任选地被选自R16的相同或不同的取代基单取代或多取代，
或代表SO2R11，
不包括如果X1为N则R3为苯胺的化合物，
R4和R5彼此独立地代表H、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、OH、SH
并且还代表NH2
或代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C6-C14-芳基、C1-C4-烷氧基、O-(C6-C14-芳基)、S-(C1-C4-烷基)、S(O)-(C1-C6-烷基)、C(O)-(C1-C6-烷基)、C3-C8-三烷基甲硅烷基、杂芳基、杂环基，其各自任选地被选自R16的相同或不同的取代基单取代或多取代，
或与其所连接的碳原子一起形成任选地被选自以下的相同或不同取代基单取代或多取代的具有5至8个环原子的环：卤素、氧、氰基或C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基，但是所述环由碳原子组成并且还可含有1至4个选自氧、硫或NR19的杂原子，
R6代表H、卤素、OH、硝基、氰基、C(O)NR11R20、C(O)OR11、SO2R11、SR11、S(O)R11、C(S)R11、C(S)NR11R20、SO2NR11R20、NR9R10、N=CR17R18、C(=NR17)R18、OR11、C(O)SR11、C(S)OR11、C(O)OC(O)R11、C(O)R11、N(R17)C(O)R11、N(R17)C(O)OR11、N=C-NR17R18、N(C1-C6-烷基)-NR17、N=C(H)OR17、N=C(OR17)R18、N=C(SR17)R18、C(=NR17)NR17R18、SO(=NR17)R18、SO2NR11R20
或代表C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C(O)-C1-C6-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基硫基、C1-C8-卤代烷氧基、C1-C6-烷基次磺酰基、C1-C6-烷基硫烷基、C3-C8-三烷基甲硅烷基、C6-C10-芳基、杂芳基、杂环基、C6-C10-芳氧基，其各自任选地被选自R16的相同或不同的取代基单取代或多取代，
R7代表H、卤素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C5-C10-芳基、杂芳基、杂环基，
或R6和R7可一起形成5至7元环，其可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基或硝基，而所述环由碳原子组成并且还可含有1至4个选自氧、硫或NR19的杂原子，
R8代表H、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C6-C10-芳基、杂芳基、杂环基，
或R7和R8一起可形成5至7元环，其可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基或硝基，而所述环由碳原子组成但还可含有1至4个选自氧、硫或NR19的杂原子，
R9和R10代表H、C(S)R14、C(O)R14、SO2R14、C(O)OR14、OR14或者C(O)NR14R15
或者代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C6-C14-芳基、杂环基或杂芳基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、OH、氰基、C1-C6-烷基、O-C(O)R17、O-P(O)(OR17)2、O-B(OR17)2或O-(C1-C4-烷基)的相同或不同的取代基单取代或多取代
并且还代表C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C6-C14-芳基-C1-C6-烷基、杂环基-C1-C6-烷基或杂芳基-C1-C6-烷基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、OH、氰基、C1-C6-烷基、O-C(O)R17、O-P(O)(OR17)2、O-B(OR17)2或O-(C1-C4-烷基)的相同或不同的取代基单取代或多取代，
R11和R20代表H、C(S)R12、C(O)R12、SO2R12、C(O)OR12、OR12或C(O)NR12R13，
或代表C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C6-C14-芳基、杂环基或杂芳基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、OH、氰基、C1-C6-烷基、O-C(O)R17、O-P(O)(OR17)2、O-B(OR17)2或O-(C1-C4-烷基)的相同或不同的取代基单取代或多取代，
R12和R13代表H，
或代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C6-C14-芳基、杂环基或者杂芳基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、I、OH、羰基、氰基、C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，
R14和R15代表H，
或代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C6-C14-芳基、杂环基或者杂芳基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲氧基、硝基、三氟甲基、二氟甲基的相同或不同的取代基单取代或多取代，
并且还代表C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C6-C14-芳基-C1-C6-烷基、杂环基-C1-C6-烷基或杂芳基-C1-C6-烷基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲氧基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、C1-C6-烷基、O-C(O)R17、O-P(O)(OR17)2、O-B(OR17)2或O-(C1-C4-烷基)的相同或不同的取代基单取代或多取代，
并且还代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C6-C14-芳基、杂环基或杂芳基，其各自任选地被选自C1-C6-烷基、O-C(O)R17、O-P(O)(OR17)2、O-B(OR17)2或O-(C1-C4-烷基)的相同或不同的取代基单取代或多取代，
R16代表OH、F、Cl、Br、I、氰基、NH-C(O)R17、NR17R18、C(O)R17、C(O)OR17、C(O)NR17R18、SO2R17、OC(O)R17
或代表C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、S-(C1-C4-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、S-(C3-C8-环烷基)、C6-C14-芳基、O-(C6-C14-芳基)、S-(C6-C14-芳基)、杂环基或杂芳基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、I、OH、羰基、氰基、C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，
R17和R18代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、苯甲基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、OH、氰基的相同或不同的取代基单取代或多取代
或代表H，
或代表芳基，
R19代表H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C(S)R14、C(O)R14、SO2R14、C(O)OR14，
及其农用化学活性盐，
但是不包括4-[3-(2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]喹啉和被苯基取代的4-苯基-6-[1-苯基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2(1H)-硫酮。
2.权利要求1的式（I）的噻吩基吡（嘧）啶基吡唑，
其中
X1代表CH、N
R1代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2C≡CH、-C≡CH、-CH=CHCH3、-C≡CCH3、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-2-基、丁-2-炔-1-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH=C=CH2、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、环己烯基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、叔丁氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、吡啶-2-基甲基、吡啶3-基甲基、吡啶-4-基甲基、(1,3-噻唑-5-基)甲基、(1,3-噻唑-4-基)甲基、(1,3-噻唑-3-基)甲基、(1,3-噁唑-5-基)甲基、(1,3-噁烷-4-基)甲基、(1,3-噁烷-3-基)甲基、苯基甲基、苯基乙基、甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、叔丁基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、异丁基硫基、甲基硫代烷基、苯基、苯甲基、萘基、环氧乙基、吖丙啶基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-异噁唑烷基、4-异噁唑烷基、5-异噁唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-噁唑烷基、4-噁唑烷基、5-噁唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-异噁唑啉-3-基、3-异噁唑啉-3-基、4-异噁唑啉-3-基、2-异噁唑啉-4-基、3-异噁唑啉-4-基、4-异噁唑啉-4-基、2-异噁唑啉-5-基、3-异噁唑啉-5-基、4-异噁唑啉-5-基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1,3-二噁烷-5-基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-四氢噻吩基、3-六氢-哒嗪基、4-六氢哒嗪基、2-六氢嘧啶基、4-六氢嘧啶基、5-六氢嘧啶基、2-哌嗪基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、1H-吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吗啉，其各自任选地被选自R16的相同或不同的取代基单取代或多取代，
或代表H、C(O)NR17R18、C(O)R17、C(O)OR17、S(O)2R17、C(S)NR17R18、C(S)R17、S(O)2NR17R18，
R2代表H、氰基、Br、Cl、F，
或代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2CH=CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-O-CH2C≡CH、甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、叔丁基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、异丁基硫基、三甲基甲硅烷基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、氰基、氨基、二甲基氨基或甲氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，
R3代表H、F、Cl、Br、氰基、OR11、C(O)OR11、C(O)R11、NR9R10、C(O)NR11R20、N=C(OR17)R18、N=C(SR17)R18、SO(=NR17)R18、N(C1-C6-烷基)-NHR17，
或代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2C≡CH、-C≡CH、-CH=CHCH3、-C≡CCH3、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-2-基、丁-2-炔-1-基、苯基、苯甲基，其各自任选地被选自R16的相同或不同的取代基单取代或多取代，
R4、R5彼此独立地代表H、F、Cl、Br、氰基、硝基、OH、SH，
或代表甲基、乙基、环丙基、CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2C≡CH、-C≡CH、苯基、甲氧基，其各自任选地被选自R16的相同或不同的取代基单取代或多取代，
或与其所相连的碳原子一起形成任选地被选自以下基团的相同或不同的取代基单取代或多取代的具有5至8个环原子的环：F、Cl、Br、氧、氰基或甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、环丙基，但是所述环由碳原子组成，但是也可以包括1至4个选自氧、硫或NR19的杂原子，
R6代表H、F、Cl、Br、OH、硝基、氰基、C2-炔基，
或代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2C≡CH、-C≡CH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、叔丁基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、异丁基硫基，其各自任选地被选自R16的相同或不同的取代基单取代或多取代，
R7代表H、F、Cl、Br、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2C≡CH、-C≡CH，
R8代表H、F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2C≡CH、-C≡CH，
或R7与R8一起可以形成5至7元环，其可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基或硝基，而所述环由碳原子组成但是也可以包括1至4个选自氧、硫或NR19的杂原子，
R9和R10代表H、C(S)R14、C(O)R14、SO2R14、C(O)OR14、OR14或者C(O)NR14R15
或代表各自任选地被选自F、Cl、Br、OH、氰基、甲基、甲氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代的甲基、乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2C≡CH、-C≡CH、-CH=CHCH3、-C≡CCH3、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-2-基、丁-2-炔-1-基、苯基、氧杂环丁烷基、甲基环丙基、苯甲基，
R11和R20代表H、C(S)R12、C(O)R12、SO2R12、C(O)OR12、OR12或者C(O)NR12R13
或代表被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、O-C(O)Me、O-C(O)Et、O-P(O)(OMe)2、O-B(OMe)2、O-B(OEt)2或者甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2C≡CH、-C≡CH、苯基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、OH、氰基的相同或不同的取代基单取代或多取代，
R12和R13代表H
或代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2C≡CH、-C≡CH、苯基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、I、OH、羰基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，
R14和R15代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2C≡CH、-C≡CH、苯基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲氧基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基甲基、苯甲基、3-噻吩基、2-噻吩基的相同或不同的取代基单取代或多取代，
或代表氢，
R16代表OH、F、Cl、Br、I、氰基、NH-C(O)R17、NR17R18、C(O)R17、C(O)OR17、C(O)NR17R18、SO2R17
或代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2C≡CH、-C≡CH、苯基、甲氧基、乙氧基、四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-异噁唑烷基、4-噁唑烷基、5-噁唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-噁唑烷基、4-噁唑烷基、5-噁唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-异噁唑啉-3-基、3-异噁唑啉-3-基、4-异噁唑啉-3-基、2-异噁唑啉-4-基、3-异噁唑啉-4-基、4-异噁唑啉-4-基、2-异噁唑啉-5-基、3-异噁唑啉-5-基、4-异噁唑啉-5-基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-哌嗪基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、1H-吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、I、OH、羰基、氰基、甲基、乙基、甲氧基的相同或不同的取代基单取代或多取代，
R17和R18代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2C≡CH、-C≡CH、苯甲基，其各自任选地被选自F、Cl、Br、OH、氰基的相同或不同的取代基单取代或多取代，
或代表H，
R19代表H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2C≡CH、-C≡CH、C(S)R14、C(O)R14、SO2R14、C(O)OR14，
及其农用化学活性盐。
3.权利要求1和2的式（I）的噻吩基吡（嘧）啶基吡唑，
其中
X1代表CH、N，
R1代表H、甲基、乙基、丙-2-基、异丁基、丁-2-基、2-甲基丙基、丙-2-炔-1-基、3-甲基丁-2-烯-1-基、4-甲基戊-2-基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、戊-3-基、叔丁基、4-甲基戊-2-基、3-二甲基丁-2-基、3-甲基丁-2-基、2,2,2-三氟乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-甲氧基乙基、甲氧基甲基、1-甲氧基丙-2-基、2-(三氟甲氧基)乙基、氰基甲基、苯甲基、2-苯基乙基、-CH2C(O)OEt、四氢呋喃-2-基甲基、乙基吗啉、3-二甲基氨基-2-甲基丙基、烯丙基、3,3-二氯丙-2-烯-1-基、丁-3-烯-2-基、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、环己基、环丙基、环丁基、环戊基、(2,2-二氯环丙基)甲基、环丙基甲基、氰基乙基、2,2-二氟乙基、乙氧基乙基、邻氰基苯甲基、邻氟苯甲基、甲氧基乙氧基乙基、三氟甲氧基乙基、环丙基甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、苯基、2-氟苯甲基、乙酰基、乙氧基羰基、甲基磺酰基、异丙基氨基羰基、2-氰基乙基、2,2-二氟乙基、2-乙氧基乙基、环丙基甲基、2-氰基苯甲基、2,3-二氟苯甲基，
R2代表H、氰基、环丙基、甲基、Br、甲基硫基、三甲基甲硅烷基、甲基、丙-1-炔基、丙基、F、Cl
R3代表H、Cl、Br、氰基、异丙基氨基甲酰基、甲氧基、丙基氨基、二甲基氨基、肼、苯甲基氨基、氨基、乙酰氨基、丙-2-炔-1-基氨基、N-二(环丙基羰基)氨基、N-苯甲基-N-异丙基羰基氨基、正丙酰基氨基、异丁酰基氨基、(环丁基羰基)氨基、(环丙基羰基)氨基、(甲氧基乙酰基)氨基、2-甲氧基丙酰基、(2-甲基丁酰基)氨基、丁-2-烯酰基氨基、丙-2-酰基氨基、3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]氨基、(3,3,3-三氟丙酰基)氨基、3,3-二氟丙酰基氨基、2-(环丙基乙炔基)、(环丙基乙酰基)氨基、(3-甲基丁酰基)氨基、2-羟基丙酰基氨基、乙酰基乙酰氨基、3-氧杂环丁烷基氨基、环丙基氨基、苯甲酰基氨基、2,2-二甲基丙酰基氨基、(3-噻吩基羰基)氨基、(2-噻吩基羰基)氨基、异丙基氨基、烯丙基氨基、环丙基甲基氨基、1-甲基-2-甲氧基乙基氨基、1-甲基丙基氨基、甲酰氨基，
R4代表H，
R5代表H，
R6代表H、Cl、F、乙酰基、N-丁基酰氨基、甲基、氰基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基，
R7代表H、Cl，
R8代表H、Cl，
及其农用化学活性盐。
4.权利要求1至3中任一项的式（I）的噻吩基吡（嘧）啶基吡唑，
其中
X1代表CH、N，
R1代表丙-2-基、丁-2-基、2-甲基丙基、丙-2-炔-1-基、环丙基、环丁基、环戊基、2,2,2-三氟乙基、2-氟代苯甲基、2-(三氟甲氧基)乙基、2-氟乙基、乙基、丁-1-烯-3-基、氰基甲基、3-戊基、2-氯乙基、甲氧基甲基、2-氰基乙基、2,2-二氟乙基、2-乙氧基乙基、环丙基甲基、2-氰基苯甲基、2,3-二氟苯甲基、甲基，
R2代表H、甲基、丙-1-炔基，
R3代表H、乙酰基氨基、正丙酰基氨基、异丁酰基氨基、(环丙基羰基)氨基、(甲氧基乙酰基)氨基、2-甲氧基丙酰基氨基、(2-甲基丁酰基)氨基、丁-2-烯酰基氨基、丙-2-酰基氨基、3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基氨基、3,3,3-三氟丙酰基氨基、3,3-二氟丙酰基氨基、氨基、(环丁基羰基)氨基、(环丙基乙酰基)氨基、(3-甲基丁酰基)氨基、2-羟基丙酰基氨基、乙酰基乙酰氨基、3-氧杂环丁烷基氨基、环丙基氨基、苯甲酰基氨基、2,2-二甲基丙酰基氨基，
R4代表H，
R5代表H，
R6代表Cl、F，
R7代表H，
R8代表H
及其农用化学活性盐。
5.一种用于防治植物致病有害的以及产生真菌毒素的菌的组合物，其特征在于除填充剂和/或表面活性剂外，其还包括至少一种权利要求1至4中任一项的式（I）的噻吩基吡（嘧）啶基吡唑。
6.权利要求1至4中任一项的式（I）的噻吩基吡（嘧）啶基吡唑用于防治不想要的微生物的用途。
7.一种防治植物致病有害的以及产生真菌毒素的菌的方法，其特征在于将权利要求1至4中任一项的式（I）的噻吩基吡（嘧）啶基吡唑施用于微生物和/或其生境。
8.一种制备用于防治不想要的微生物的组合物的方法，其特征在于将权利要求1至4中任一项的式（I）的噻吩基吡（嘧）啶基吡唑与填充剂和/或表面活性剂混合。
9.权利要求1至4中任一项的式（I）的噻吩基吡（嘧）啶基吡唑用于处理转基因植物的用途。
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