CN101511821B - 取代的1h-苯并咪唑-4-羧酰胺类化合物是有效的parp抑制剂 - Google Patents

取代的1h-苯并咪唑-4-羧酰胺类化合物是有效的parp抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101511821B
CN101511821B CN2007800158244A CN200780015824A CN101511821B CN 101511821 B CN101511821 B CN 101511821B CN 2007800158244 A CN2007800158244 A CN 2007800158244A CN 200780015824 A CN200780015824 A CN 200780015824A CN 101511821 B CN101511821 B CN 101511821B
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
benzimidazole
carboxamide
compound
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2007800158244A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101511821A (zh
Inventor
V·L·吉兰达
T·D·彭宁
V·B·甘地
S·A·托马斯
朱贵东
龚建春
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AbbVie Inc
Original Assignee
AbbVie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AbbVie Inc filed Critical AbbVie Inc
Publication of CN101511821A publication Critical patent/CN101511821A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101511821B publication Critical patent/CN101511821B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

本发明涉及式(I)的1H-苯并咪唑-4-羧酰胺类化合物，它们的制备，以及它们作为所述酶聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制剂在药物制备中的用途。

Description

取代的1H-苯并咪唑-4-羧酰胺类化合物是有效的PARP抑制剂
本申请要求2006年5月2日提交的美国临时申请序列号60/796,663的优先权。
技术领域
本发明涉及1H-苯并咪唑-4-羧酰胺类化合物(carboxamides)，它们的制备，以及它们作为所述酶聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制剂在药物制备中的用途。
背景技术
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)或聚(ADP-核糖)合酶(PARS)在促进DNA修复、控制RNA转录、调节细胞死亡和调节免疫响应方面具有必不可少的作用。这些作用使PARP抑制剂成为用于广谱疾病的目标。PARP抑制剂在许多疾病模型中，特别是在局部缺血性再灌注损伤、炎性疾病、退行性疾病、防止细胞毒性化合物的有害作用以及增强细胞毒性癌症治疗等模型中，显示效力。PARP还被指出参与逆转录病毒感染，因此抑制剂可能在抗逆转录病毒治疗中有用。PARP抑制剂在心肌梗死、中风、其它神经创伤、器官移植以及眼睛、肾、肠和骨骼肌的再灌注的模型中已经显示出对防止局部缺血性再灌注损伤有效。这些抑制剂还对炎性疾病例如关节炎、痛风、炎性肠病、CNS炎症例如MS和变应性脑炎、脓毒症、脓毒性休克、出血性休克、肺纤维化和葡萄膜炎中有效。PARP抑制剂还在几种退行性疾病包括糖尿病(以及并发症)和帕金森氏病的模型中显示出益处。PARP抑制剂能改善过量用药对乙酰氨基酚的肝中毒，多柔比星和铂基抗肿瘤剂引起的心脏和肾中毒，以及硫芥子气继发的皮肤损伤。在各种癌症模型中，PARP抑制剂通过提高癌细胞的细胞死亡、限制肿瘤生长、减少转移和延长携带肿瘤的动物的存活时间，显示出增强的放疗和化疗效力。
发明内容
发明概述
在一种实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物
Figure G2007800158244D00021
式(I)
或其治疗上可接受的盐，其中
R1、R2和R3独立地选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、NRARB和(NRARB)羰基；
Ar1选自芳基和杂芳基，其中Ar1任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自烷基、氰基、卤素和卤代烷基；
X1是亚烷基(alkylenyl)；
Z是杂环，其中Z任选被1、2、3或4个取代基取代，所述的取代基选自链烯基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、芳基、芳烷基、羧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基羰基、环烷基羰基烷基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂芳基羰基烷基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、杂环羰基烷基、羟基、羟烷基、NRCRD、NRCRD烷基、(NRCRD)羰基、(NRCRD)羰基烷基和氧代；
RA和RB独立地选自氢、烷基和烷基羰基，或RA和RB与它们相连的氮原子一起形成一个杂环；和
RC和RD独立地选自氢、烷基、烷基羰基、环烷基和环烷基烷基。
发明的详细描述
在另一种实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物
Figure G2007800158244D00022
式(I)
或其治疗上可接受的盐，其中
R1、R2和R3独立地选自氢和卤素；
Ar1选自芳基和杂芳基，其中Ar1任选被卤素取代；
X1是亚烷基；
Z是杂环，其中Z任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟烷基、NRCRD和NRCRD烷基；和
RC和RD独立地选自氢、烷基、环烷基和环烷基烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种包含式(I)的化合物的药物组合物，其中Ar1是苯基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)的化合物，其中Z是任选被1、2、3或4个取代基取代的吡咯烷基，所述的取代基选自链烯基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、芳基、芳烷基、羧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、NRCRD、NRCRD烷基、(NRCRD)羰基、(NRCRD)羰基烷基和氧代；以及
RC和RD独立地选自氢、烷基、烷基羰基、环烷基和环烷基烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种包含式(I)化合物的药物组合物，其中Z是任选被NRCRD取代的吡咯烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种包含式(I)化合物的药物组合物，其中Z是任选被烷基取代的吡咯烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种包含式(I)化合物的药物组合物，其中Z是任选被NRCRD烷基取代的吡咯烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种包含式(I)化合物的药物组合物，其中Z是任选被羟烷基取代的吡咯烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种包含式(I)化合物的药物组合物，其中Ar1是苯基和Z是吡咯烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种包含式(I)化合物的药物组合物，其中Ar1是被卤素取代的苯基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种包含式(I)化合物的药物组合物，其中R1、R2和R3是氢。
在另一种实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐，以及与其结合的治疗上可接受的载体。
在另一种实施方案中，本发明提供一种抑制在公认需要这种治疗的哺乳动物中的PARP的方法，该方法包含给药该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供一种治疗在公认需要这种治疗的哺乳动物中的癌症的方法，该方法包含给药该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供一种减少在公认需要这种治疗的哺乳动物中的肿瘤体积的方法，该方法包含给药该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供一种治疗在公认需要这种治疗的哺乳动物中的白血病、结肠癌、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌或***的方法，该方法包含给药该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供一种在公认需要这种治疗的哺乳动物中增强细胞毒性癌症治疗的方法，该方法包含给药该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供一种在公认需要这种治疗的哺乳动物中增强放射治疗的方法，该方法包含给药该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供一种治疗在公认需要这种治疗的哺乳动物中与心肌梗死、中风、其它神经创伤和器官移植有关但不局限于这些的局部缺血再灌注损伤的方法，该方法包含给药该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供一种在公认需要这种治疗的哺乳动物中再灌注的方法，所述再灌注包括，但不限于眼睛、肾、肠和骨骼肌的再灌注，该方法包含给药该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供一种治疗在公认需要这种治疗的哺乳动物中的炎性疾病的方法，所述炎性疾病包括，但不限于关节炎、痛风、炎性肠病、CNS炎症、多发性硬化、变应性脑炎、脓毒症、脓毒性休克、出血性休克、肺纤维化和葡萄膜炎，该方法包含给药该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供一种治疗在公认需要这种治疗的哺乳动物中的免疫性疾病或障碍如类风湿性关节炎和脓毒性休克的方法，该方法包含给药该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供一种治疗在公认需要这种治疗的哺乳动物中的退行性疾病的方法，所述退行性疾病包括，但不限于糖尿病和帕金森氏病，该方法包含给药该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供一种治疗在公认需要这种治疗的哺乳动物中的低血糖的方法，该方法包含给药该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供一种治疗在公认需要这种治疗的哺乳动物中的逆转录病毒感染的方法，该方法包含给药该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供一种治疗的公认需要这种治疗的哺乳动物中的对乙酰氨基酚过量给药后引起的肝中毒的方法，该方法包含给药该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供一种治疗在公认需要这种治疗的哺乳动物中的由多柔比星和铂基抗肿瘤剂引起的心脏和肾中毒的方法，该方法包含给药该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供一种治疗在公认需要这种治疗的哺乳动物中的硫芥子气继发的皮肤损伤的方法，该方法包含给药该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在公认需要这种治疗的哺乳动物中抑制PARP酶。
在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在公认需要这种治疗的哺乳动物中抑制肿瘤生长。
在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在公认需要这种治疗的哺乳动物中治疗癌症。
在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在公认需要这种治疗的哺乳动物中治疗白血病、结肠癌、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌或***。
在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在公认需要这种治疗的哺乳动物中增强细胞毒性癌症治疗，包括给予该哺乳动物治疗可接受量的式(I)化合物或其治疗可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在公认需要这种治疗的哺乳动物中增强辐射，包括给予该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在公认需要这种治疗的哺乳动物中治疗与心肌梗死、中风、其它神经创伤和器官移植有关的但不局限于这些的局部缺血再灌注损伤，包括给予该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在公认需要这种治疗的哺乳动物中治疗再灌注，所述再灌注包括，但不限于眼睛、肾、肠和骨骼肌的再灌注，包括给予该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在公认需要这种治疗的哺乳动物中治疗炎性疾病，所述炎性疾病包括，但不限于关节炎、痛风、炎性肠病、CNS炎症、多发性硬化、变应性脑炎、脓毒症、脓毒性休克、出血性休克、肺纤维化和葡萄膜炎，包括给予该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在公认需要这种治疗的哺乳动物中治疗免疫性疾病或障碍如类风湿性关节炎和脓毒性休克，包括给予该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在公认需要这种治疗的哺乳动物中治疗退行性疾病，所述退行性疾病包括，但不限于，糖尿病和帕金森氏病，包括给予该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在公认需要这种治疗的哺乳动物中治疗低血糖，包括给予该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在公认需要这种治疗的哺乳动物中治疗逆转录病毒感染，包括给予该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在公认需要这种治疗的哺乳动物中治疗对乙酰氨基酚过度给药后肝中毒，包括给予该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在公认需要这种治疗的哺乳动物中治疗由多柔比星和铂基抗肿瘤剂引起的心脏和肾中毒，包括给予该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在公认需要这种治疗的哺乳动物中治疗硫芥子气继发性皮肤损伤，包括给予该哺乳动物治疗可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。
定义
在本说明书和所附权利要求中，以下术语具有下列含义：
在此所使用的术语＂链烯基＂是指含有2-10个碳并且含有至少一个通过除去两个氢形成的碳-碳双键的直链或支链烃。链烯基的代表性例子包括，但不局限于，乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
在此所使用的术语＂烷氧基＂是指如上所定义的通过氧原子附着于母体分子部分的烷基。烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在此所使用的术语＂烷氧基烷基＂是指在此所定义的至少一个烷氧基，通过在此所定义的烷基连接于母体分子部分。烷氧基烷基的代表性例子包括，但不局限于，叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
在此所使用的术语＂烷氧羰基＂是指如上所定义的烷氧基，其通过如在此定义的羰基与母体分子部分相连接。烷氧羰基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。
在此所使用的术语＂烷氧羰基烷基＂是指如在此所定义的烷氧羰基，其通过如在此所定义的烷基与母体分子部分相连接。
在此所使用的术语＂烷基＂是指含有1-10个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性例子包括，但不局限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲戊基、2，3-二甲戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
在此所使用的术语＂烷基羰基＂是指如在此所定义的烷基，其通过如在此定义的羰基与母体分子部分相连接。烷基羰基的代表性例子包括，但不局限于，乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
在此所使用的术语＂烷基羰基氧基＂是指如在此所定义的烷基羰基，通过氧原子附着于母体分子部分。烷基羰基氧基的代表性例子包括，但不局限于，乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
在此所使用的术语＂亚烷基(alkylenyl)＂是指衍生于1-6个碳原子的直链或支链烃的二价基团。代表性例子包括，但不局限于，-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-。
在此所使用的术语＂烷硫基＂是指如在此所定义的通过硫原子附着于母体分子部分的烷基。烷硫基的代表性例子包括，但不限于，甲硫基、乙硫基、叔丁硫基和己硫基。
在此所使用的术语＂烷硫基烷基＂是指如在此所定义的烷硫基，其通过如在此所定义的烷基与母体分子部分相连接。烷硫基烷基的代表性例子包括，但不限于，甲硫基甲基和2-(乙硫基)乙基。
在此所使用的术语＂炔基＂是指含有2-10个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性例子包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
在此所使用的术语＂芳基＂是指苯基或萘基。
本发明的芳基可以任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述的取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、硝基、-NRERF和(NRERF)羰基。
在此所使用的术语＂芳烷基＂是指如在此所定义的芳基，其通过如在此所定义的烷基与母体分子部分相连接。芳烷基的代表性例子包括，但不局限于，苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、1-甲基-3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
在此所使用的术语＂羰基＂是指-C(O)-基团。
在此所使用的术语＂羧基＂是指-CO2H基团。
在此所使用的术语＂氰基＂是指-CN基团。
在此所使用的术语＂环烷基＂是指含有3-8个碳的饱和环烃基，环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本发明的环烷基可以任选被1、2、3或4个取代基取代，所述的取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、氧代、-NRERF和(NRERF)羰基。
在此所使用的术语＂环烷基烷基＂是指如在此所定义的环烷基，其通过如在此所定义的烷基与母体分子部分相连接。环烷基烷基的代表性例子包括，但不限于，环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基和4-环庚基丁基。
在此所使用的术语＂甲酰基＂是指-C(O)H基团。
在此所使用的术语＂卤代＂或＂卤素＂是指-Cl、-Br、-I或-F。
在此所使用的术语＂卤代烷氧基＂是指在此所定义的至少一个卤素，通过在此所定义的烷氧基连接于母体分子部分。卤代烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
在此所使用的术语＂卤代烷基＂是指在此所定义的至少一个卤素，通过在此所定义的烷基连接于母体分子部分。卤代烷基的代表性例子包括，但不局限于，氯甲基、2-氟代乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
在此所使用的术语＂杂芳基＂是指单环杂芳基环或双环杂芳基环。单环杂芳基环是5或6元环。所述5元环具有两个双键并且含有一个、两个、三个或四个独立地选自N、O和S的杂原子。所述6元环具有三个双键并且含有一个、两个、三个或四个独立地选自N、O和S的杂原子。所述双环杂芳基环由与苯基稠合的5或6元杂芳基环组成或所述5或6元杂芳基环与另外的5或6元杂芳基环稠合。包含在杂芳基内的氮杂原子可以任选氧化成N-氧化物。所述杂芳基通过包含在该杂芳基内的任何碳原子与母体分子部分连接，同时保持适当的价数(valence)。杂芳基的代表性例子包括，但不局限于，苯并噻吩基、苯并噁二唑基、噌啉基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、吡啶鎓N-氧化物、喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、***基和三嗪基。
本发明的杂芳基可以被0、1、2、3或4个取代基取代，所述的取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、硝基、-NRERF和(NRERF)羰基。
在此所使用的术语＂杂芳基烷基＂是指如在此所定义的杂芳基，其通过如在此所定义的烷基与母体分子部分相连接。杂芳基烷基的代表性例子包括，但不限于，吡啶基甲基。
在此所使用的术语＂杂环＂或＂杂环的＂是指单环或双环杂环。该单环杂环由含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的3、4、5、6、7或8元环组成。所述3或4元环含有一个选自O、N和S的杂原子。所述5元环含有零个或一个双键以及一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。所述6或7元环含有零个、一个或两个双键以及一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。所述双环杂环由与环烷基稠合的单环杂环或与苯基稠合的单环杂环或与另外单环杂环稠合的单环杂环组成。所述杂环通过包含在该杂环内的任何碳或氮原子与母体分子部分连接，同时保持适当的价数。杂环的代表性例子包括，但不局限于，氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、1，3-二硫戊环基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧化(dioxido)硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。
本发明的杂环可以被0、1、2或3个取代基取代，所述的取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、硝基、-NRERF和(NRERF)羰基。
在此所使用的术语＂杂环烷基＂是指如在此所定义的杂环，其通过如在此所定义的烷基与母体分子部分相连接。
在此所使用的术语＂羟基＂是指-OH基团。
在此所使用的术语＂羟烷基＂是指在此所定义的至少一个羟基，其通过在此所定义的烷基连接于母体分子部分。羟烷基的代表性例子包括，但不局限于，羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2，3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟基庚基。
在此所使用的术语＂巯基＂是指-SH基团。
在此所使用的术语＂硝基＂是指-NO2基团。
在此所使用的术语＂非芳香族的＂是指含有零个双键的4元非芳香族环，含有零个或一个双键的5元非芳香族环，含有零个、一个或两个双键的6、7或8元非芳香族环。
在此所使用的术语＂NRARB＂是指通过氮原子附着于母体分子部分的两个基团，RA和RB。
在此所使用的术语＂(NRARB)羰基＂是指如在此所定义的NRARB基团，其通过如在此所定义的羰基与母体分子部分相连接。(NRARB)羰基的代表性例子包括，但不局限于，氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
在此所使用的术语＂NRCRD＂是指通过氮原子附着于母体分子部分的两个基团，RC和RD。
在此所使用的术语＂(NRCRD)羰基＂是指如在此所定义的NRCRD基团，其通过如在此所定义的羰基与母体分子部分相连接。(NRCRD)羰基的代表性例子包括，但不局限于，氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
在此所使用的术语＂(NRCRD)羰基烷基＂是指如在此所定义的(NRCRD)羰基，其通过如在此所定义的烷基与母体分子部分相连接。
在此所使用的术语＂(NRCRD)磺酰基＂是指如在此所定义的NRCRD基团，其通过如在此所定义的磺酰基与母体分子部分相连接。(NRCRD)磺酰基的代表性例子包括，但不局限于，氨基磺酰基、(甲基氨基)磺酰基、(二甲氨基)磺酰基和(乙基甲基氨基)磺酰基。
在此所使用的术语＂NRERF＂是指通过氮原子附着于母体分子部分的两个基团，RE和RF。RE和RF各自独立地是氢、烷基和烷基羰基。NRERF的代表性例子包括，但不局限于，氨基、甲基氨基、乙酰氨基和乙酰基甲基氨基。
在此所使用的术语＂(NRERF)羰基＂是指如在此所定义的NRERF基团，其通过如在此所定义的羰基与母体分子部分相连接。(NRERF)羰基的代表性例子包括，但不局限于，氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
在此所使用的术语＂氧代＂是指＝O部分。
本发明的化合物可以以立体异构体存在，其中存在不对称或手性中心。立体异构体被表示为(R)或(S)，取决于手性碳原子周围取代基的构型。在此使用的术语(R)和(S)是如IUPAC 1974 Recommendations forSection E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，(1976)，45：13-30中所定义的构型，在此引入本文作为参考。本发明包括各种立体异构体及其混合物并且具体地包括在本发明的范围内。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物。本发明化合物的各个立体异构体可以由市场上可买到的含有不对称或手性中心的起始物质合成上制备或通过制备外消旋混合物接着进行本领域普通技术人员公知的拆分。这些拆分方法的实例是：(1)将对映异构体的混合物与手性辅助剂连接，通过重结晶或色谱法分离所得非对映异构体的混合物，从该辅助剂中释放光学纯的产物或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。
本发明化合物是利用ACD/ChemSketch 5.06版(Advanced ChemistryDevelopment，Inc.，Toronto，ON，加拿大研发的)命名，或是给定可视作与ACD命名法一致的名称。
生物活性的测定
PARP的抑制
烟酰胺[2，5′，8-3H]腺嘌呤二核苷酸和链霉抗生素蛋白SPA珠购自Amersham Biosiences(UK)。重组人聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)是由大肠杆菌(E.coli)和6-生物素-17-NAD+纯化得到，其购自Trevigen，Gaithersburg，MD。NAD+、组蛋白、氨基苯甲酰胺、3-氨基苯甲酰胺和小牛胸腺DNA(dcDNA)购自Sigma，St.Louis，MO。含MCAT序列的茎-环寡核苷酸得自Qiagen。将该低聚物(oligos)溶解在含有10mM Tris HClpH7.5，1mM EDTA和50mM NaCl的退火缓冲液中至1mM，在95℃培养5min，接着在45℃退火45分钟。组蛋白H1(95％电泳纯)购自Roche，Indianapolis，IN。生物素化的组蛋白H1通过用购自Pierce Rockford，IL的磺基-NHS-LC-生物素处理该蛋白来制备。该生物素化反应的进行方式是在4℃和温和的涡动下于1min内向100μM的组蛋白H1在磷酸盐缓冲盐水(pH7.5)中缓慢和间歇地加入3当量的10mM磺基-NHS-LC-生物素，然后在4℃培养1hr来进行。链菌抗生物素蛋白涂敷的(FlashPlate Plus)微型板购自Perkin Elmer，Boston，MA。
PARP1测定在含有50mM Tris pH 8.0，1mM DTT，4mM MgCl2的PARP分析缓冲液中进行。PARP反应液含有1.5μM[3H]-NAD+(1.6uCi/mmol)，200nM生物素化的组蛋白H1，200nMslDNA和1nM PARP酶。利用基于SPA珠的检测的自反应在白色96孔板中于100μl的体积内进行。向含有PARP和DNA的50μl2X酶混合物中加入50μl2X NAD+底物混合物引发反应。加入150μl1.5mM苯甲酰胺(超过其IC50～1000倍)，使这些反应终止。将170μl停止的反应混合物转移到链菌抗生物素蛋白Flash Plate中，培养1hr，用TopCount微板闪烁计数器计数。由各种底物浓度下的抑制曲线确定本发明化合物的Ki数据，并表示在表1中
表1
PARP的抑制(nM)
细胞PARP分析：
C41细胞在96孔板中用本发明的化合物处理30分钟。然后，用1mMH2O2通过损伤DNA来激活PARP10分钟。然后，将该细胞用冰冷的PBS洗涤一次，用预先冷却的甲醇:丙酮(7:3)在-20℃固定10分钟。经空气干燥后，在室温下将板用PBS重新水化，并用5％脱脂奶粉在PBS-吐温(0.05％)中的溶液(封闭溶液)封闭30分钟。将细胞与抗PAR抗体10H(1:50)在37℃于封闭溶液中培养60分钟，接着用PBS-吐温20洗涤5次，与山羊抗小鼠荧光素5(6)-异硫氰酸酯-偶合的抗体(1:50)和1μg/ml4′，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)在封闭溶液中于37℃培养60分钟。用PBS-吐温20洗涤5次后，用一台fmax荧光微板读数器(Molecular Devices，Sunnyvalle，CA)进行分析，设定在荧光素5(6)-异硫氰酸酯(FITC)的激发波长490nm和发射波长528nm，或激发波长355nm和发射波长460nm(DAPI)。PARP活性(FITC信号)用细胞数目归一化(DAPI)。
细胞分析测定了细胞内由PARP引起的聚ADP-核糖的形成，并证实了本发明化合物渗透细胞膜并在完整细胞中抑制PARP。本发明的代表性化合物的EC50s列于表2中。
表2
细胞活性
EC50(nM)
 
0.8 10 2 4.4 34 12.8
1.5 7.9 54 9.5 42 8.7
62 14.3 8.7 41 4.2 9.2
0.8 108 11 3.2 111 51
1.1 2.1 0.8 3.2 5.7 2.6
19 0.2 1 1.7 93 0.9
作为PARP抑制剂，本发明的化合物有许多治疗应用，涉及局部缺血性再灌注损伤、炎性疾病、退行性疾病、防止细胞毒性化合物的有害作用，以及增强细胞毒性癌症治疗。特别地，本发明的化合物通过提高癌细胞的细胞死亡、限制肿瘤生长、减少转移和延长患肿瘤哺乳动物的存活时间，增强了放疗和化疗的效力。式(I)的化合物可以治疗白血病、结肠癌、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌和***。
其它治疗应用包括，但不局限于，逆转录病毒感染、关节炎、痛风、炎性肠病、CNS炎症、多发性硬化、变应性脑炎、脓毒症、脓毒性休克、出血性休克、肺纤维化、葡萄膜炎、糖尿病、帕金森氏病、心肌梗死、中风、其它神经创伤、器官移植、眼睛的再灌注、肾的再灌注、肠的再灌注、骨骼肌的再灌注、过量给药对乙酰氨基酚引起的肝中毒、多柔比星和铂基抗肿瘤剂引起的心脏和肾中毒，以及硫芥子气继发的皮肤损伤(G.Chen等.Cancer Chemo.Pharmacol.22(1988)，303；C.Thiemermann等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94(1997)，679-683 D.Weltin等.Int.J.Immunopharmacol.17(1995)，265-271；H.
Figure G2007800158244D0015110434QIETU
等.Inflammation20(1996)，203-215；W.Ehrlich et al.Rheumatol.Int.15(1995)，171-172；C.Szabo等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95(1998)，3867-3872；S.Cuzzocrea等.Eur.J.Pharmacol.342(1998)，67-76；V.Burkhart等，NatureMedicine(1999)，5314-19)。
当在上述或其它治疗中使用时，治疗有效量的本发明化合物之一可以以两性离子或药学上可接受的盐的形式使用。本发明化合物的＂治疗有效量＂是指该化合物的数量足以以应用于任何医学治疗的合理的受益/风险比，治疗或预防通过PARP抑制剂改善的疾病或障碍。然而，可以理解，本发明化合物和组合物的总日剂量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何特定的患者，具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病及其严重程度；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体的组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径、所使用具体化合物的***速度；治疗的持续时间；与采用的具体化合物联合或同时使用的药物；以及医学领域中众所周知的类似因素。例如，本领域技术范围内公知的是，化合物的起始给药要以低于为达到所要求的治疗效果所需之量的水平，并逐渐增大剂量直至达到所要求的效果。
术语＂药学上可接受的盐＂是指在合理的医学判断的范围内、适用于与人类和低等动物的组织接触而没有过分的毒性、刺激性、过敏反应等，并对应着合理的受益/风险比的那些盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。所述盐可以在本发明化合物最终分离和提纯期间就地制备或通过本发明化合物的游离碱与合适的酸反应分别制备。代表性的酸包括，但不局限于乙酸、柠檬酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、丁酸、甲酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、双氢萘酸、果胶酯酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、谷氨酸和对甲苯磺酸。此外，含碱性氮原子的基团可以用以下试剂季铵化：低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)；硫酸二烷基酯(例如硫酸的二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯)；长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)；芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基的溴化物)等等。由此获得水溶性或油溶性的或可分散的产物。
本发明化合物可以以含有本发明化合物和与其结合的一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的形式给药。药学上可接受的载体或赋形剂是指任何类型的无毒的固体、半固体或液体填料、稀释剂、包封材料或制剂辅剂。该组合物可以胃肠外、脑池内、***内、腹膜内、局部(例如用粉剂、膏剂、滴剂或透皮贴剂)、直肠或颊给药。在此所使用的术语＂肠胃外＂是指给药模式，其包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液。
用于肠胃外注射的药物组合物包含药学上可接受的无菌含水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及就在临用前才用于构对成无菌注射溶液或分散体的无菌粉剂。合适的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)以及可注射的有机酯例如油酸乙酯。例如，通过使用涂敷材料如卵磷脂，可以保持合适的流动性，在分散体的情况中，通过使用表面活性剂来保持所需的粒径。
这些组合物还可以含有助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。为了确保防止微生物作用，可以加入各种抗菌剂和抗真菌剂，例如帕拉贝、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等等。理想地，它还可以包括等渗剂，例如糖、氯化钠等等。通过加入延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以引起注射药物形式的延长吸收。
本发明的化合物还可以以脂质体的形式给药。正如本领域已知的，脂质体通常来源于磷脂或其它脂质物质。脂质体是通过分散在含水介质中的单层或多层水合液态晶体制得的。任何能够形成脂质体的无毒、生理学上可接受的和可代谢的脂类都可以使用。脂质体形式的本发明组合物，除本发明化合物外，还可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，二者是天然的和合成的。制备脂质体的方法在本领域中是已知的。参见，例如，Prescott编著的Methodsin Cell Biology，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33及以后。
以单一剂量或分开剂量对人或其它哺乳动物宿主给予的本发明组合物的总日剂量可以例如是用量为0.0001-300mg/kg体重每日，更通常是1-300mg/kg体重。所述剂量，0.0001-300mg/kg体重，可以每日给药两次。
在以下实施例的描述中使用的缩写是：DBU表示1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；DMSO表示二甲亚砜；Et2O表示***；EtOAc表示乙酸乙酯；EtOH表示乙醇；HPLC表示高压液相色谱；LDA表示二异丙基氨基锂；MeOH表示甲醇；psi表示磅/平方英寸；TFA表示三氟乙酸；THF表示四氢呋喃，和TMS表示三甲硅烷。
式I的化合物可以通过化学合成方法制备，其实例表示在下文中。可以理解，方法中的步骤的顺序可以改变，具体提及的那些试剂、溶剂和反应条件可以被替换，并且根据需要，易受攻击的部分可以被保护和脱保护。
方案1
式7的化合物，其中X1和Ar1如式(I)中所定义，可以由式1化合物如方案1所示制备。
苯甲醛或噻吩甲醛(carboxaldehyde)，含有酮或醛或缩酮或缩醛(视情况而定)，可以与式1化合物，使用例如Pd/C或亚硫酸氢钠，在加热下偶合，得到式4的化合物(或5如果从酮或醛开始的话)。或者，苯甲酸或噻吩羧酸，其含有酮或醛或缩酮或缩醛，可以使用标准酰胺形成试剂，例如1，1′-羰基二咪唑(CDI)，与1偶合，得到中间体酰胺，该中间体可以用酸如乙酸在加热下处理，得到苯并咪唑4(或5如果从酮或醛开始的话)。所述缩酮或缩醛(如果存在)可以在酸催化条件下水解，得到式5的化合物，其可以使用环胺(式6的化合物)进行还原性胺化，得到式7的化合物。
                方案1
Figure G2007800158244D00181
方案2
式12的化合物可以由式8的化合物如方案2所示制备。
可将环胺加入到式8的化合物中，得到式9的酰胺类化合物。式9的化合物可以在催化剂如氯化锆存在下用烷基格氏试剂处理，得到式10的化合物。式10的化合物可以用烷基锂试剂如仲丁基锂进行芳基锂的锂-卤素交换反应，接着与N，N′-二甲基甲酰胺(DMF)反应，得到式11的化合物。式11的化合物可以与式1化合物使用例如Pd/C或亚硫酸氢钠在加热下进行偶合，得到式12的化合物。
                  方案2
Figure G2007800158244D00191
下列实施例用于说明如在所附的权利要求书中所定义的本发明的范围，而不是对其进行限制。本发明的化合物可以通过各种合成路线制备。
具体实施方式
                      实施例1
6-氟-2-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
                      实施例1A
                 2-溴-4-氟-6-硝基苯胺
在0℃下，向4-氟-2-硝基苯胺(19.76g，126mmol)在二氯甲烷(600mL)和乙酸(200mL)的混合物中的溶液中缓慢加入溴(15mL)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，接着在环境温度下搅拌20小时。将混合物浓缩，接着将残余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液之间进行分配。将有机相分离，用亚硫酸氢钠溶液洗涤，并浓缩。残余物用含有一些二氯甲烷的己烷重结晶，得到22.7g(76％)标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 236(M+H)+。
                      实施例1B
                2-氨基-5-氟-3-硝基苄腈
向含有实施例1A(6.5g，27.6mmol)、氰化锌(6.5g，55.3mmol)和钯四(三苯基膦)(1.6g，1.38mmol)的烧瓶中加入无水N，N-二甲基甲酰胺(120mL)，接着溶液在氮气中在80℃下搅拌22小时。冷却后，将混合物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。有机相用水洗涤，接着过滤。滤液浓缩，粗产物用甲醇重结晶，得到3.3g(65％)标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z 182(M+H)+。
                      实施例1C
             2-氨基-5-氟-3-硝基苯甲酰胺
实施例1B(3.3g，18.22mmol)在多磷酸(30g)中的混合物在115℃下搅拌3小时。冷却后，加入水和二氯甲烷，接着过滤收集沉淀出的固体，用甲醇重结晶，得到2.6g(72％)标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z200(M+H)+。
                      实施例1D
              2，3-二氨基-5-氟苯甲酰胺
向实施例1C(1.5g，7.5mmol)在1:1四氢呋喃/乙醇(100ml)中的溶液中加入阮内镍(50％在水中，1.0g)，接着将该混合物在氢气(60psi)下在环境温度下搅拌16小时。将固体物质滤出，滤液浓缩，得到1.26g(98％)标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 170(M+H)+。
                      实施例1E
  2-(4-二乙氧基甲基苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例1D(1.5g，8.87mmol)在二甲基乙酰胺(20ml)中的悬浮液在50℃下搅拌20分钟。部分冷却后，加入在二甲基乙酰胺(5mL)中的对苯二甲醛单(二乙缩醛)(terephthaldehyde mono(diethylacetal)(2.0g，9.76mmol)和亚硫酸氢钠(1.85g，17.74mmol)，接着将该混合物在100℃加热3小时。冷却至环境温度后，除去溶剂。残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配，有机层用盐水洗涤，接着浓缩。残余物用硅胶快速色谱法提纯，使用乙酸乙酯洗脱，得到2.4g(63％)标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z358(M+H)+。
                      实施例1F
      6-氟-2-(4-甲酰基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
向实施例1E在乙醇(40mL)和水(40mL)的混合物中的悬浮液中加入浓硫酸(1.5mL)，接着将该混合物回流18小时。冷却后，除去乙醇，残余物用氢氧化钠水溶液和饱和碳酸氢钠溶液中和。过滤收集绿色固体，用水和热甲醇洗涤，干燥，得到1.4g(88％)标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 284(M+H)+。
                      实施例1G
6-氟-2-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
步骤A
实施例1F(60mg，0.21mmol)和2-甲基吡咯烷(36mg，0.42mmol)在1:1甲醇/N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在环境温度下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(27mg，0.42mmol)、氯化锌(29mg，0.21mmol)和二甲亚砜(1mL)，接着将混浊的混合物在50℃搅拌16小时。将混合物浓缩，残余物用HPLC(Zorbax C-8，0.1％三氟乙酸/乙腈/水)提纯，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
步骤B
通过溶于甲醇中并用在***中的无水氯化氢处理，步骤A的三氟乙酸盐转化为盐酸盐，得到20mg(27％)盐酸盐形式的标题化合物。
                                                                     1HNMR(CD3OD)：δ1.50(d，J＝6.7Hz，3H)，1.78-1.89(m，1H)，1.99-2.09(m，1H)，2.10-2.21(m，1H)，2.36-2.48(m，1H)，3.32-3.37(m，1H)，3.40-3.50(m，1H)，3.62-3.74(m，1H)，4.36(d，J＝13.1Hz，1H)，4.76(d，J＝13.1Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.6，2.1Hz，1H)，7.91(dd，J＝9.9，2.3Hz，1H)，7.94(d，J＝8 2Hz，2H)，8.28(d，J＝8.2Hz，2H).
                      实施例2
6-氟-2-[4-((S)-2-羟基甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
使用如实施例1G步骤A中所述的步骤，用(S)-(-)-吡咯烷-2-基甲醇代替2-甲基吡咯烷，制得三氟乙酸盐形式的标题化合物(41％收率)。
                              1H NMR(CD3OD)：δ 1.88-2.04(m，2H)，2.10-2.20(m，1H)，2.24-2.34(m，1H)，3.31-3.37(m，1H)，3.41-3.49(m，1H)，3.70-3.79(m，2H)，3 81-3.86(m，1H)，4.35(d，J＝12 8Hz，1H)，4.75(d，J＝13.1Hz，1H)，7 49(dd，J＝8.1，2.59Hz，1H)，7 70(dd，J＝10.4，24Hz，1H)，7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，8 29(d，J＝8.2Hz，2H).
                      实施例3
6-氟-2-[4-(2-三氟甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
使用如实施例1G步骤A中所述的步骤，用2-(三氟甲基)吡咯烷代替2-甲基吡咯烷，制得三氟乙酸盐形式的标题化合物(34％收率)。
                             1H NMR(CD3OD)：δ 1.84-1.96(m，2H)，1 99-2.09(m，1H)，2.15-227(m，1H)，2.62-2.70(m，1H)，3.05-3.14(m，1H)，3.62-3.72(m，1H)，3.91-3.99(m，1H)，4.35(d，J＝14.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.9，2.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，7.77(dd，J＝10.1，2.4Hz，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，2H).
                      实施例4
2-[4-(2-乙基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-6-氟-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
使用如实施例1G中所述的步骤，用2-乙基吡咯烷代替2-甲基吡咯烷，制得盐酸盐形式的标题化合物(32％收率)。
       1H NMR(CD3OD)：δ 1.03(t，J＝6.0Hz，3H)，1.69-1.76(m，1H)，1.83-1.88(m，1H)，1.95-2.11(m，2H)，2.14-2.22(m，1H)，2.41-2.48(m，1H)，3.33-3.37(m，1H)，3.42-3.50(m，1H)，3.51-3.58(m，1H)，4.38-4.45(m，1H)，4.73-4.81(m 1H)，7.81(d，J＝6.7Hz，1H)，7.93(d，J＝9.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，2H)，8.29(d，J＝8.2Hz，2H).
                      实施例5
6-氟-2-[4-(2-异丙基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
使用如实施例1G步骤A中所述的步骤，用2-异丙基吡咯烷代替2-甲基吡咯烷，制得三氟乙酸盐形式的标题化合物(57％收率)。
                              1H NMR(CD3OD)：δ 1.06(dd，J＝19.5，6 7Hz，6H)，1.90-2.04(m，2H)，2.06-2.21(m，2H)，2.22-2.31(m，1H)，3.34-3.41(m，1H)，3.41-3.48(m，1H)，3.50-3.58(m，1H)，4.35(d，J＝13.1Hz，1H)，4.63(d，J＝13.1Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.2，2.44Hz，1H)，7.70(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，8.29(d，J＝8.2Hz，2H)
                      实施例6
6-氟-2-[4-((R)-2-羟基甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
使用如实施例1G中所述的步骤，用(R)-(+)-吡咯烷-2-基-甲醇代替2-甲基吡咯烷，制得盐酸盐形式的标题化合物(72％收率)。
                              1H NMR(CD3OD)：δ 1.90-1.98(m，1H)，1.98-2.06(m，1H)，2.12-2.21(m，1H)，2.26-2.35(m，1H)，3.33-3.40(m，1H)，3.43-3.51(m，1H)，3.73-3.81(m，2H)，3.82-3.89(m，1H)，4.44(d，J＝13.1Hz，1H)，4.81-4.85(m，1H)，7.75(dd，J＝7.8，2.3Hz，1H)，788(d，J＝2.1Hz，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，2H)，8.28(d，J＝8.2Hz，2H).
                      实施例7
2-[4-((S)-2-羟基甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
                      实施例7A
2-(4-二乙氧基甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
使用如实施例1E中所述的步骤，用2，3-二氨基苯甲酰胺二盐酸盐(如US6737421，第11栏，实施例2，步骤(e)中所述合成)代替实施例1D，制得标题化合物(54％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 340(M+H)+.
                      实施例7B
    6-氟-2-(4-甲酰基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
使用如实施例1F中所述的步骤，用实施例7A代替实施例1E，制得标题化合物(73％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 266(M+H)+。
                      实施例7C
2-[4-((S)-2-羟基甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
使用如实施例1G中所述的步骤，用(S)-(-)-吡咯烷-2-基甲醇代替2-甲基吡咯烷以及用实施例7B代替实施例1F，制得盐酸盐形式的标题化合物(7％收率)。
                                                                         1H NMR(CD3OD)：δ 1.88-2.08(m，2H)，2.11-2.23(m，1H)，2.25-2.38(m，1H)，3.33-3.41(m，1H)，3.43-3.54(m，1H)，3.75-3.82(m，2H)，3.82-3.87(m，1H)，4.45(d，J＝13.2Hz，1H)，4.84-4.87(m，1H)，7.65-7.71(m，1H)，7.93(d，J＝8.3Hz，2H)，8.00(d，J＝8.3Hz，1H)，8.07(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，8.31(d，J＝8.3Hz，2H).
                      实施例8
2-[4-(2-三氟甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
使用如实施例1G中所述的步骤，用2-(三氟甲基)吡咯烷代替2-甲基吡咯烷以及用实施例7B代替实施例1F，制得盐酸盐形式的标题化合物(45％收率)。
                                                                     1H NMR(CD3OD)：δ 2.01-2.11(m，1H)，2.12-2.28(m，2H)，2.39-2.54(m，1H)，3.17-3.27(m，1H)，3.39-3.52(m，1H)，4.22-4.35(m，1H)，4.44(d，J＝13.5Hz，1H)，4.63(d，J＝13.8Hz，1H)，7.70-7.75(m，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，2H)，8.03(dd，J＝8.3，0.92Hz，1H)，8.08(dd，J＝7.7，09Hz，1H)，8.26(d，J＝8.6Hz，2H).
                      实施例9
2-[4-(2-异丙基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
使用如实施例1G中所述的步骤，用2-异丙基吡咯烷代替2-甲基吡咯烷以及用实施例7B代替实施例1F，制得盐酸盐形式的标题化合物(40％收率)。
                                                            1H NMR(CD3OD)：δ 1.06(d，J＝12 9Hz，6H)，1.91-2.06(m，2H)，2.06-2.22(m，2H)，2 22-2.33(m，1H)，3.34-3.43(m，1H)，3 46-3.54(m，1H)，3.54-3.62(m，1H)，4.47(d，J＝13.2Hz，1H)，4.71(d，J＝12.9Hz，1H)，7.70-7.77(m，1H)，8.00(d，J＝8.3Hz，2H)，8.05(dd，J＝8.3，0.9Hz，1H)，8.09(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，8.31(d，J＝8.3Hz，2H).
                      实施例10
2-[4-(2-乙基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
使用如实施例1G中所述的步骤，用2-乙基吡咯烷代替2-甲基吡咯烷以及用实施例7B代替实施例1F，制得盐酸盐形式的标题化合物(17％收率)。
                                                          1H NMR(CD3OD)：δ 1.03(t，J＝7.4Hz，3H)，1.63-1.76(m，1H)，1.79-1.91(m，1H)，1.94-2.08(m，2H)，2.11-2.24(m，1H)，2.36-2.51(m，1H)，3.34-3.38(m，1H)，3.41-3.58(m，2H)，4.40(d，J＝13.2Hz，1H)，4.76(d，J＝13.2Hz，1H)，7.7(t，J＝8.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.3Hz，2H)，8.04(dd，J＝8.3，0.6Hz，1H)，8.09(dd，J＝7.7，0.6Hz，1H)，8.30(d，J＝8.6Hz，2H).
                       实施例11
2-[4-((R)-2-羟基甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
使用如实施例1G中所述的步骤，用(R)-(+)-吡咯烷-2-基甲醇代替2-甲基吡咯烷以及用实施例7B代替实施例1F，制得盐酸盐形式的标题化合物(55％收率)。
                                                      1H NMR(CD3OD)：δ 1.90-1.98(m，1H)，1.99-2.07(m，1H)，2.13-2.23(m，1H)，2.27-2.37(m，1H)，3.33-3.41(m，1H)，3.43-3.52(m，1H)，3.76-3.80(m，1H)，3.80-3.83(m，1H)，3.83-3.88(m，1H)，4.47(d，J＝13.1Hz，1H)，4.84-4.86(m，1H)，7.72(t，J＝7.9Hz，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，2H)，8.04(d，J＝8.2Hz，1H)，8.08(d，J＝7.3Hz，1H)，8.30(d，J＝8 2Hz，2H).
                      实施例12
6-氯-2-[4-(2-三氟甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
                      实施例12A
             2-氨基-5-氯-3-硝基苯甲酰胺
步骤A
2-氨基-3-硝基苯甲酰胺的制备
向2-氨基-3-硝基苯甲酸(使用如US6737421，实施例2，部分b中所述的步骤制备)在二甲氧基乙烷(7.1mL/g)中的溶液中加入亚硫酰氯(1.33当量)。混合物在50℃搅拌12小时，冷却接着缓慢加入到浓氢氧化铵(22当量)中。混合物在50℃搅拌2小时，加入水，接着将该混合物冷却并过滤。固体用水和异丙醇洗涤，干燥，得到标题化合物(89％收率)。
步骤B
2-氨基-5-氯-3-硝基苯甲酰胺的制备
向2-氨基-3-硝基苯甲酰胺(4.0g，22mmol)在温热的乙腈(1250mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(3.1g，23mmol)，接着将该混合物在60℃下搅拌20小时。冷却后，过滤收集橙色结晶物质，用乙腈洗涤并干燥。滤液浓缩，固体用乙腈重结晶，得到第二茬标题化合物。(3.98g，84％).MS(DCI/NH3)m/z 216(M+H)+。
                      实施例12B
              2，3-二氨基-5-氯苯甲酰胺
使用如实施例1D中所述的步骤，用实施例12A代替实施例1C，制得标题化合物(99％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 186(M+H)+。
                      实施例12C
  6-氯-2-(4-二乙氧基甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
使用如实施例1E中所述的步骤，用实施例12B代替实施例1D，制得标题化合物(47％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 374(M+H)+。
                      实施例12D
  6-氯-2-(4-甲酰基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
使用如实施例1F中所述的步骤，用实施例12C代替实施例1E，制得标题化合物(82％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 300(M+H)+。
                      实施例12E
  6-氯-2-[4-(2-三氟甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
使用如实施例1G步骤A中所述的步骤，用2-(三氟甲基)吡咯烷代替2-甲基吡咯烷以及用实施例12D代替实施例1F，制得三氟乙酸盐形式的标题化合物(28％收率)。
                                                                            1HNMR(DMSO-d6)：δ 1.72-1.81(m，1H)，1.83-1.98(m，2H)，2.12-2.25(m，1H)，2.64-2 68(m，1H)，3.01-3.07(m，1H)，3.78-3.84(m，1H)，3.97(d，J＝134Hz，1H)，4.25(d，J＝13.7Hz，1H)，7.63(d，J＝7.9Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.85(s，1H)，7 97(br s，1H)，8.29(d，J＝7.9Hz，2H)，9.07(br s，1H)
                      实施例13
  6-氯-2-[4-(2-异丙基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
使用如实施例1G步骤A中所述的步骤，用2-异丙基吡咯烷代替2-甲基吡咯烷以及用实施例12D代替实施例1F，制得三氟乙酸盐形式的标题化合物(8％收率)。
                                                                             1H NMR(DMSO-d6)：δ 0.92(d，J＝6.9Hz，3H)，0.94(d，J＝6.9Hz，3H)，1.76-1.83(m，1H)，1.83-1.90(m，1H)，1.92-2.04(m，2H)，2.05-2.15(m，1H)，3.18-3.26(m，1H)，3.34-3.43(m，2H)，4.23-4.62(m，2H)，7.82-7.83(m，2H)，7.89(d，J＝8.2Hz，2H)，7.98(br s，1H)，8.38(d，J＝8.2Hz，2H)，9.12(br s，1H)，10.06(br s，1H).
                      实施例14
6-氯-2-[4-((S)-2-羟基甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
使用如实施例1G中所述的步骤，用(S)-(-)-吡咯烷-2-基甲醇代替2-甲基吡咯烷以及用实施例12D代替实施例1F，制得盐酸盐形式的标题化合物(9％收率)。
                                                                          1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.75-1.91(m，2H)，1.95-2.06(m，1H)，2.08-2.20(m，1H)，3.15-3.23(m，1H)，3 27-3.35(m，1H)，3.65-3.76(m，3H)，4.37(dd，J＝12.9，6.8Hz，1H)，4.67(dd，J＝12.9，4 3Hz，1H)，7.81-7.82(m，2H)，7.83-7.85(m，2H)，7.94br(s，1H)，8.36(d，J＝8.6Hz，2H)，9.12(br s，1H)，10.29(br s，1H).
                      实施例15
6-氯-2-[4-((R)-2-羟基甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
使用如实施例1G中所述的步骤，用(R)-(+)-吡咯烷-2-基甲醇代替2-甲基吡咯烷以及用实施例12D代替实施例1F，制得盐酸盐形式的标题化合物(24％收率)。
                                                                         1HNMR(CD3OD)：δ 1.89-1.98(m，1H)，1.98-2.06(m，1H)，2.12-221(m，1H)，2.26-2.36(m，1H)，3.33-3.40(m，1H)，3.43-3.50(m，1H)，3.73-3.81(m，2H)，3.82-3.88(m，1H)，4.44(d，J＝13.1Hz，1H)，4.83(d，J＝13.1Hz，1H)，7.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.98(d，J＝1.8Hz，1H)，8.08(d，J＝1.8Hz，1H)，8.29(d，J＝8.2Hz，2H).
                      实施例16
2-{4-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-乙基]苯基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
                      实施例16A
2-(4-[1，3]-二氧戊环-2-基甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
4-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)苯甲酸(1.0g，4.80mmol)在吡啶(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用1，1′-羰基二咪唑(0.856g，5.28mmol)在45℃处理2小时。加入2，3-二氨基苯甲酰胺二盐酸盐(如US6737421，第11栏，实施例2，步骤(e)中所述合成，1.08g，4.80mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物浓缩，残余物在乙酸(30mL)中在80℃下加热3小时。冷却后，将混合物浓缩，接着将残余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液之间进行分配。过滤后，滤液浓缩，残余物用硅胶快速色谱法提纯(0-15％甲醇在2:1乙酸乙酯/己烷中)，得到1.14g标题化合物。MS(DCI)m/z 324(M+H)+。
                      实施例16B
2-{4-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]苯基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例16A(750mg，2.32mmol)在乙酸(30mL)和水(60mL)中的溶液在70℃加热18小时。冷却后，将溶液浓缩，得到一种浅黄色固体。向该粗醛(170mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和甲醇(3.5mL)中的溶液中加入2-甲基吡咯烷(125μL，1.22mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(77mg，1.22mmol)，接着将该混合物在55℃下加热过夜。除去甲醇，残余物用快速色谱法提纯(硅胶，1:10:80氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷)，接着HPLC(Zorbax，C-18，250x2.54柱，流动相A:0.1％三氟乙酸在水中；B:0.1％三氟乙酸在乙腈中；0-100％梯度)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。将此物质溶于1:1甲醇/二氯甲烷(2mL)中，接着用盐酸在***(5mL)中的1M溶液处理。浓缩，得到135mg盐酸盐形式的标题化合物。
                                  1H NMR(CD3OD)1.52(d，J＝6.4Hz，3H)，1.76-1.85(m，1H)，2.07-2.19(m，2H)，2.37(m，1H)，3.26-3.38(m，4H)，3.55-3.61(m，1H)，3.66-3 73(m，1H)，3.80(m，1H)，7 68-7.78(m，3H)，8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，8.07(d，J＝7.6Hz，1H)，8 19(d，J＝7.9Hz，2H).
                      实施例17
2-[2-氟-4-((S)-2-羟基甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
                      实施例17A
                4-氰基-2-氟-苯甲酸甲酯
4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(10.0g，43mmol)、氰化锌(10.0g，86mmol)和钯四(三苯基膦)(2.5g，0.64mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液在80℃搅拌过夜。冷却后，将混合物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，接着将有机相用水洗涤并浓缩。残余物用硅胶快速色谱法提纯(1:5乙酸乙酯/己烷)，得到6.1g(80％)标题化合物。MS(DCI):m/z 180(M+H)+。
                      实施例17B
               2-氟-4-甲酰基-苯甲酸甲酯
在温和加热下，将实施例17A(310mg，1.73mmol)溶于60％含水乙酸(10mL)中。加入阮内镍(60mg)，接着将该混合物在氢气下在环境温度下搅拌18小时。滤出固体物质，接着将滤液浓缩。残余物用硅胶快速色谱法提纯(1:4乙酸乙酯/己烷)，得到220mg(70％)标题化合物。MS(DCI):m/z 183(M+H)+。
                      实施例17C
         4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-氟苯甲酸甲酯
将实施例17B(2.0g，11mmol)、1，2-乙二醇(1.0g，16mmol)和对甲苯磺酸一水合物(10mg)在苯(10mL)中的溶液在Dean-Stark装置中在回流下加热6小时。冷却后，将混合物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，接着将有机相用10％氢氧化钠溶液、水洗涤并浓缩。残余物用硅胶快速色谱法提纯(1:5乙酸乙酯/己烷)，得到2.1g(80％)标题化合物。MS(DCI):m/z 227(M+H)+。
                      实施例17D
          4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-氟苯甲酸
向实施例17C(2.0g)在四氢呋喃(10mL)和水(5mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(1g)在水(5mL)中的溶液。加入甲醇，直到形成均匀溶液为止。将该溶液在环境温度下搅拌4小时，接着浓缩至5mL。将此用2N盐酸酸化至pH值2，接着在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机相用水洗涤，在硫酸镁中干燥，过滤，浓缩，得到1.5g(79％)标题化合物。MS(DCI):m/z 213(M+H)+。
                      实施例17E
2-(4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
在40℃下，实施例17D(1.5g，7.1mmol)在吡啶(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用1，1′-羰基二咪唑(1.4g，8.5mmol)处理30分钟。加入2，3-二氨基苯甲酰胺二盐酸盐(如US 6737421，第11栏，实施例2，步骤(e)中所述合成，1.58g，7.1mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。除去溶剂，残余物在乙酸(10mL)中在80℃搅拌过夜。浓缩后，残余物用硅胶快速色谱法提纯(乙酸乙酯)，得到500mg(22％)标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 329(M+H)+。
                      实施例17F
       2-(2-氟-4-甲酰基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例17E(500mg，1.5mmol)在乙酸(5mL)和水(10mL)中的溶液在70℃下加热过夜。冷却后，混合物浓缩，得到400mg(94％)标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 285(M+H)+。
                      实施例17G
2-[2-氟-4-((S)-2-羟基甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
向实施例17F(70mg，0.25mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和甲醇(4mL)中的溶液中加入(S)-吡咯烷-2-基甲醇(37mg，0.37mmol)，接着将该溶液在环境温度下搅拌10分钟。加入氰基硼氢化钠(38mg)，接着将该混合物在55℃下加热过夜。冷却后，将混合物浓缩，残余物用HPLC提纯(Zorbax，C-18，250x2.54柱，流动相A:0.1％三氟乙酸在水中；B:0.1％三氟乙酸在乙腈中；0-100％梯度)，得到65mg三氟乙酸盐形式的标题化合物。
                                                                             1HNMR(CD3OD)：δ 1 87-2.07(m，2H)；2.15(d，J＝4.0Hz，1H)；2.30(dd，J＝12.5，6.41Hz，1H)；3.25-3.38(m，1H)；3.50(s，1H)；3.77(d，J＝7.3Hz，2H)；3.87(d，J＝7.6Hz，1H)；4.35(d，J＝12.8Hz，1H)；4.75(d，J＝13.1Hz，1H)；7.42(s，1H)；7.55(s，2H)；7 82(s，1H)；7.97(s，1H)；8.39(d，J＝1.2Hz，1H).
                      实施例18
2-{4-[(3-氨基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
                      实施例18A
1-{4-[4-(氨基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]苄基}吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
实施例7B(300mg，1.13mmol)和3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(631mg，3.39mmol)在1:1甲醇/N，N′-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液在环境温度下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(213mg，3.39mmol)和氯化锌(154mg，1.13mmol)，接着将该混合物在50℃搅拌18小时。将混合物浓缩，残余物用HPLC(Zorbax C-8，0.1％三氟乙酸/乙腈/水)提纯，得到标题化合物(415mg，84％)。MS(DCI/NH3)m/z 436(M+H)+。
                      实施例18B
2-{4-[(3-氨基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
在0℃下，实施例18A(410mg，0.94mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液用三氟乙酸(15mL)处理，接着将该混合物在环境温度下搅拌3小时。该溶液用乙腈稀释，浓缩，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物(300mg，96％)。
                                                                   1H NMR(CD3OD)δ2.17-2.29(m，1H)，2.59-2.71(m，1H)，3.43-3.51(m，1H)，3.56(dd，J＝12.7，4.4Hz，1H)，3.64-3.73(m，1H)，3.80(dd，J＝12.8，8.2Hz，1H)，4.14-4.24(m，1H)，4.55(d，J＝5.5Hz，2H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，2H)，7.81(dd，J＝7.9，0.9Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.6，0.9Hz，1H)，8.30(d，J＝8.2Hz，2H).
                      实施例19
2-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
将实施例18B(50mg，0.15mmol)、三乙胺(52μL，0.37mmol)和甲醛(37％在水中，8μL，0.30mmol)在1:1甲醇/N，N′-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液在环境温度下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(28mg，0.45mmol)和氯化锌(20mg，0.15mmol)，接着将该混合物在50℃搅拌18小时。将混合物浓缩，残余物用HPLC(Zorbax C-8，0.1％三氟乙酸/乙腈/水)提纯，得到标题化合物的三氟乙酸盐。通过提纯的三氟乙酸盐的甲醇溶液用在***中的盐酸溶液处理，获得盐酸盐(18mg，33％)。
                                         1H NMR(CD3OD)δ 2.46-2.59(m，1H)，2.63-2.76(m，1H)，2.99(s，6H)，3.53-3.65(m，1H)，3.70-3.83(m，1H)，3.92-4 08(m，2H)，4.23-4.38(m，1H)，4 73(s，2H)，7.69-7.75(m，1H)，8.03(dd，J＝8.3，0.9Hz，3H)，8.08(dd，J＝7.5，0.8Hz，1H)，8.30(d，J＝8.6Hz，2H).
                      实施例20
2-(4-{[3-(异丙氨基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
根据实施例19的步骤，用丙酮代替甲醛，制得盐酸盐形式的标题化合物(26％收率)。
                                                                       1H NMR(CD3OD)：δ 1.40(d，J＝6.4Hz，6H)，2.31-2.51(m，1H)，2 69-2.85(m，1H)，3.45-3.57(m，2H)，3.76-3.84(m，2H)，3.85-3.94(m，1H)，4.31-4.48(m，1H)，4.73(s，2H)，7.66-7.72(m，1H)，7.99-8.03(m，3H)，8.07(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，8.29(d，J＝8.6Hz，2H).
                      实施例21
2-[4-({3-[(环丙基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
根据实施例19的步骤，用环丙烷甲醛代替甲醛，制得盐酸盐形式的标题化合物(24％收率)。
   1H NMR(CD3OD)δ 0.40-0.54(m，2H)，0.73(d，J＝8.0Hz，2H)，1.09-1.22(m，1H)，233-2.47(m，1H)，2.65-2.86(m，1H)，3.00(d，J＝7.36Hz，2H)，3.41-3.56(m，1H)，3.73-3.85(m，2H)，3.88-4.03(m，1H)，4.17-4.36(m，1H)，4.71(s，2H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，3H)，8.07(d，J＝7.7Hz，1H)，8.30(d，J＝8.3Hz，2H).
                      实施例22
2-(4-{[3-(环丁基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
根据实施例19的步骤，用环丁酮代替甲醛，制得盐酸盐形式的标题化合物(31％收率)。
                                                                        1H NMR(CD3OD)δ 1.86-2.02(m，2H)，2.25-2.44(m，5H)，2.58-2.78(m，1H)，3 46-.3.63(m，1H)，3.71-3.82(m，2H)，3.84-3.95(m，2H)，4.10-4.22(m，1H)，4.71(s，2H)，7.64-7.70(m，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，3H)，8.06(dd，J＝7.5，0.8Hz，1H)，8.30(d，J＝8.3Hz，2H).
                      实施例23
2-(4-{[3-(二环丁基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
根据实施例19的步骤，用环丁酮代替甲醛，制得盐酸盐形式的标题化合物(14％收率)。
                                                                        1H NMR(CD3OD):δ 1.75-1.92(m，4H)，2.30-2.44(m，4H)，2.44-2.59(m，6H)，3.39-3.50(m，1H)，3.60-3.71(m，1H)，3.76-3.88(m，2H)，3.96-4.06(m，3H)，4.27-4.43(m，1H)，4.65-4.71(m，2H)，7.67(t，J＝8.0Hz，1H)，7.99(d，J＝7.4Hz，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，2H)，8.07(d，J＝6.8Hz，1H)，8.29(d，J＝8.6Hz，2H)；
                      实施例24
2-(4-{[2-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
                      实施例24A
(1-{4-[4-(氨基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]苄基}吡咯烷-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例18A的步骤，用吡咯烷-2-基甲基氨基甲酸叔丁酯代替3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷，制得标题化合物。(85％产率)。MS(DCI/NH3)m/z 450(M+H)+。
                      实施例24B
2-(4-{[2-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
根据实施例18B的步骤，用实施例24A代替实施例18A，制得三氟乙酸盐形式的标题化合物。(94％收率)。
           1H NMR(CD3OD):δ 1 97-2.11(m，2H)，2.12-2.23(m，1H)，2.41-2.53(m，1H)，3.24-3.29(m，1H)，3.33-3.37(m，1H)，3.43-3.55(m，2H)，3.79-3.89(m，1H)，4.35(d，J＝12.9Hz，1H)，4.70(d，J＝12.9Hz，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.83(d，J＝7.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，8.30(d，J＝8.3Hz，2H).
                      实施例25
2-[4-({2-[(二甲氨基)甲基]吡咯烷-1-基}甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
根据实施例19的步骤，用实施例24B代替实施例18B，制得盐酸盐形式的标题化合物。(27％收率)。
                                                                             1H NMR(CD3OD):δ 2.08-2.21(m，2H)，2.23-2.34(m，1H)，2.59-2.72(m，1H)，3.04(s，6H)，3.34-3.51(m，2H)，3.72(dd，J＝13.4，88Hz，1H)，3.99(dd，J＝13.5，4.3Hz，1H)，4.18-4 30(m，1H)，4.42-4.53(m，1H)，4.99(d，J＝9.5Hz，1H)，7.66-7 71(m，1H)，8.00(dd，J＝8.3，0.9Hz，1H)，8.06(d，J＝4.0Hz，1H)，8.06-8.09(m，2H)，8.30(d，J＝8.3Hz，2H).
                      实施例26
2-{4-[(2-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基)甲基]苯基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
根据实施例19的步骤，用环丙烷甲醛代替甲醛，以及用实施例24B代替实施例18B，制得盐酸盐形式的标题化合物(14％收率)。
                                                    1H NMR(CD3OD):δ 0.46-0.56(m，2H)，0.71-0.79(m，2H)，1.14-1.29(m，1H)，2.16(d，J＝6.4Hz，2H)，2.20-2.30(m，1H)，2.53-2 65(m，1H)，2.99-3.16(m，2H)，3.34-3.41(m，1H)，3.43-3 50(m，1H)，3.62(dd，J＝13.4，7.5Hz，1H)，3.78(dd，J＝13.5，4.6Hz，1H)，4.07-4.20(m，1H)，4.47(d，J＝12.6Hz，1H)，4.99(d，J＝12.9Hz，1H)，7.65-7.71(m，1H)，8.00(dd，J＝8.3，0.9Hz，1H)，8.07(dd，J＝7.5，0.8Hz，3H)，8.29(d，J＝8.3Hz，2H).
                      实施例27
2-[4-({2-[(二环丁基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
根据实施例19的步骤，用环丁酮代替甲醛，以及用实施例24B代替实施例18B，制得盐酸盐形式的标题化合物(39％收率)。
                                  1H NMR(CD3OD):δ 1.77-1.98(m，4H)，2.09-2.20(m，2H)，2.23-2.30(m，1H)，2.36(d，J＝2.2Hz，4H)，2.45-2.60(m，4H)，2.72-2.83(m，1H)，3.33-3.45(m，2H)，3.65(dd，J＝13.7，10.3Hz，1H)，3.84(dd，J＝13.8，3.1Hz，1H)，3.90-4.01(m，2H)，4.08-4.19(m，1H)，4.48(d，J＝12.9Hz，1H)，4.99(d，J＝12.0Hz，1H)，7.66-7.71(m，1H)，8.00(dd，J＝8.3，0.9Hz，1H)，8.03-8.09(m，3H)，8.29(d，J＝8.3Hz，2H).
                      实施例28
2-[4-({2-[(异丙氨基)甲基]吡咯烷-1-基}甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
根据实施例19的步骤，用丙酮代替甲醛，以及用实施例24B代替实施例18B，制得盐酸盐形式的标题化合物(27％收率)。
                                  1H NMR(CD3OD):δ 1.43(d，J＝6.4Hz，6H)，2.09-2.19(m，2H)，2.20-2.30(m，1H)，2.50-2.62(m，1H)，3.35-3.42(m，1H)，3.43-3.50(m，1H)，3.51-3.57(m，1H)，3.60(dd，J＝13.2，7.7Hz，1H)，3.69-3.78(m，1H)，4 06-4.14(m，1H)，4.46(d，J＝13.5Hz，1H)，4 99(d，J＝13.2Hz，1H)，7.68(t，J＝80Hz，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，8.07(d，J＝7.7Hz，3H)，8 29(d，J＝8.3Hz，2H).
                      实施例29
2-(4-{[(2S，5S)-2，5-二(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
向实施例7B(75mg，0.28mmol)在N，N′-二甲基甲酰胺(4mL)和甲醇(4mL)中的溶液中加入(S，S)-(+)-2，5-二(甲氧基甲基)吡咯烷(134mg，0.84mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌1.5小时。加入氰基硼氢化钠(53mg，0.28mmol)，接着将该混合物在55℃下加热过夜。冷却后，将混合物浓缩，残余物用HPLC提纯(Zorbax，C-18，250x2.54柱，流动相A：0.1％三氟乙酸在水中；B：0.1％三氟乙酸在乙腈中；0-100％梯度)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。溶解在甲醇中并用在***中的1M盐酸溶液处理，接着浓缩，得到盐酸盐形式的标题化合物(20mg，18％)。
         1H NMR(CD3OD)δ 1.91-1.99(m，1H)，2、13-2.19(m，1H)，2.18-2.26(m，1H)，2.32-240(m，1H)，3.22(s，3H)，3.23-3.27(m，1H)，3.45-3.51(m，1H)，3.49(s，3H)，3.78-3.83(m，1H)，3.87-3.93(m，1H)，3.99(m，1H)，4.07-4.13(m，1H)，4.52(d，J＝13.4Hz，1H)，471(d，J＝13.7Hz，1H)，7.66(t，J＝7.9Hz，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，2H)，7.99(d，J＝8.2Hz，1H)，8 06(d，J＝7.6Hz，1H)，8.31(d，J＝8.2Hz，2H).
                      实施例30
2-{2-氟-4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
向实施例17F(50mg，0.17mmol)在甲醇(10mL)中的悬浮液中加入2-甲基吡咯烷(43mg，0.5mmol)，接着将该混合物在50℃搅拌直到完全溶解为止。加入氰基硼氢化钠(38mg)，接着将该混合物在55℃下加热过夜。冷却后，将混合物浓缩，残余物用HPLC提纯(Zorbax，C-18，250x2.54柱，流动相A：0.1％三氟乙酸在水中；B：0.1％三氟乙酸在乙腈中；0-100％梯度)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物(44mg)。
                                   1H NMR(DMSO-D6)δ 1.39(d，J＝6.4Hz，3H)；1 59-1.74(m，1H)；1.84-1.93(m，1H)；1.95-2.09(m，1H)；2.18-2.38(m，1H)；3.18-3.29(m，1H)；3.30-3.44(m，1H)；3.48-3.63(m，1H)；4.29(dd，J＝12.9，7.1Hz，1H)；4 67(dd，J＝13.2，2.5Hz，1H)；7.40(t，J＝8.3Hz，1H)；7.61(dd，J＝8.3，1.53Hz，1H)；7.72(d，J＝12.0Hz，1H)；7 78(d，J＝8.3Hz，1H)；7.84(d，J＝1.5Hz1H)；7.92(d，J＝8.0Hz1H)；8.40(t，J＝8.0Hz，1H)；9.15(s，1H)；9.98(s，1H).
                      实施例31
2-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
根据实施例30的步骤，用3-二甲氨基吡咯烷代替2-甲基吡咯烷，制得三氟乙酸盐形式的标题化合物。
                    1H NMR(DMSO-D6)δ 2.05-2.26(m，1H)；2.29-2.43(m，1H)；2.83(s，6H)；320-3.31(m，1H)；3.33-3.49(m，2H)；3.65(dd，J＝12.6，8.3Hz，1H)；3.92-4 11(m，2H)；4.26(m，1H)；7.39(t，J＝8.0Hz，1H)；7.52(d，J＝8.0Hz，1H)；7.59(d，J＝11.7Hz，1H)；7.78(d，J＝1.8Hz，1H)；7.83(d，J＝7.1Hz，1H)；7.92(d，J＝7.1Hz，1H)；8.35(t，J＝8.0Hz，1H)；9.20(s，1H)；9.65(s，1H).
                      实施例32
2-{4-[(3-氨基吡咯烷-1-基)甲基]-2-氟苯基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
向实施例17F(100mg，0.3mmol)在N，N′-二甲基甲酰胺(5mL)和甲醇(10mL)中的溶液中加入吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(111mg，0.6mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌10分钟。加入氰基硼氢化钠(38mg)，接着将该混合物在55℃下加热过夜。冷却后，将混合物浓缩，残余物用二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)处理1小时，接着浓缩。残余物用HPLC提纯(Zorbax，C-18，250x2.54柱，流动相A：0.1％三氟乙酸在水中；B：0.1％三氟乙酸在乙腈中；0-100％梯度)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物(79mg)。
                                   1H NMR(DMSO-D6)δ 2.02-2.17(m，1H)；2.35-2.48(m，1H)；3.40(s，2H)；3.46-3.61(m，1H)；3.64-3.82(m，1H)；3.92-4.12(m，1H)；4.45-4.62(m，2H)；7.41(t，J＝7.7Hz，1H)；7.59(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)；7.68(d，J＝12.0Hz，1H)；7.78(s，1H)；7.84(d，J＝8.0Hz，1H)；7.93(d，J＝8.3Hz，1H)；8.27-8.52(m，J＝78，7.8Hz，2H)；9.16(s，1H).
                      实施例33
2-(2-氟-4-{[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
根据实施例30的步骤，用(R)-2-羟甲基吡咯烷代替2-甲基吡咯烷，制得三氟乙酸盐形式的标题化合物。
                                                                           1HNMR(DMSO-D6)δ 1.75-1.83(m，1H)，1.82-1.90(m，1H)，1.98-2.05(m，1H)，2.12-2 21(m，1H)，3.21-3.28(m，1H)，3.34-3 40(m，1H)，3.65(m，2H)，4.41(d，J＝12.8Hz，1H)，4.67(d，J＝12.8Hz，1H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，7.61(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71(d，J＝11.9Hz，1H)，7 81(br s，1H)，7.83(d，J＝7.9Hz，1H)，7.92(d，J＝7.3Hz，1H)，8.40(t，J＝7.8Hz，1H)，9.15(br s，1H)，9.74(br s，1H).
                      实施例34
2-[4-(1-吡咯烷-1-基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
                      实施例34A
        2-(4-乙酰基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)和吡啶(10mL)中的4-乙酰基苯甲酸(1.64g，10mmol)在40℃搅拌10分钟。加入1，1′-羰基二咪唑(1.7g，10.5mmol)，接着将该混合物在40℃搅拌30分钟。加入2，3-二氨基苯甲酰胺二盐酸盐(如US6737421中所述合成，2.2g，10mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌2.5小时。加入异丙醇(20mL)，接着将该混合物在环境温度下搅拌20小时。过滤所得固体，用异丙醇洗涤，干燥，得到2.1g黄色固体。粗物质在含有50％氢氧化钠(1mL)的水(30mL)中在环境温度下搅拌7.5小时。将溶液过滤，收集固体(1.84g)，接着在回流乙酸(25mL)中搅拌4小时。将混合物浓缩，在二氯甲烷中搅拌，过滤，接着干燥，得到标题化合物(1.78g，64％)。
                                                                             1H NMR(DMSO-d6)δ 9.27(br，1H)，8.40(d，J＝8.4Hz，2H)，8.16(d，J＝8.5Hz，2H)，7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(d，J＝6.8Hz，1H)，7.78(br，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，2.66(s，3H).
                      实施例34B
  2-[4-(1-吡咯烷-1-基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例34A(0.1g，0.4mmol)和吡咯烷(0.13mL，1.6mmol)在甲醇(1mL)中的溶液用氰基硼氢化钠(0.05g，0.8mmol)和乙酸(0.2mL)处理，接着将该混合物在70℃搅拌过夜。将残余物浓缩并用硅胶快速色谱法提纯，使用0-10％二氯甲烷/甲醇/0.1％氢氧化铵洗脱，得到标题化合物，将该标题化合物溶于甲醇(1mL)中，用1M盐酸在***(2mL)中的溶液处理，接着在环境温度下搅拌2小时。过滤沉淀，得到盐酸盐形式的标题化合物。
                       1H NMR(DMSO-d6)δ 11.26(s，1H)，8.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85-7 91(m，3H)，7.79(d，J＝7.2Hz，2H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，4.51(qd，J＝7.4，7.2Hz，1H)，3 70(dd，J＝11.4，4.5Hz，1H)，3.12-3.20(m，1Hz)，2.95-3.02(m，1H)，2.89(dq，J＝11.2，81Hz，1H)，1 91-2.00(m，2H)，1.79-1.88(m，1H)，1.69(d，J＝6.9Hz，3H).
                      实施例35
2-{4-[1-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基]苯基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
如实施例34B中所述，用1-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷代替吡咯烷，制得盐酸盐形式的标题化合物。
                                                                1H NMR(DMSO-d6)δ 11.42(s，1H)9.70(s，1H)，8.37(d，J＝7.5Hz，2H)，7.84-7.92(m，3H)，7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，7.38(t，J＝7 8Hz，1H)，3.64(s，1H)，3.51-3.58(m，3H)，3.48(s，1H)，3.17(s，4H)，2.73-2.80(m，5H)，2.11-2.20(m，3H).
                      实施例36
2-[4-(1-(氮杂环庚烷-1-基-乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
如实施例34B中所述，用氮杂环庚烷代替吡咯烷，制得盐酸盐形式的标题化合物。
                                               1H NMR(DMSO-d6)δ 8.71(s，1H)，8.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85-7.90(m，3H)，7.72-7.79(m，2H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，4.65-4.70(m，1H)3.51(s，1H)，3.02-3.06(m，5H)，2.96(d，J＝6.2Hz，2H)，1.73-1.83(m，4H)，1.47-1.67(m，4H).
                      实施例37
  2-[4-(1-(吗啉-4-基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
如实施例34B中所述，用吗啉代替吡咯烷，制得标题化合物。产物在C18柱上用HPLC提纯，使用0-100％乙腈/水/0.1％三氟乙酸洗脱，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
                         1H NMR(DMSO-d6)δ 9.24(s，1H)，8.36(d，J＝8.2Hz，2H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72-7.81(m，4H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，4.61(d，J＝7.6Hz 1H)3.60-3.77(m，5H)，2.94-3.02(m 3Hz)，1.71(d，J＝7.0Hz，4H)
                      实施例38
  2-{4-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基]苯基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
如实施例34B中所述，用1-甲基哌嗪代替吡咯烷，制得标题化合物。产物在C18柱上用HPLC提纯，使用0-100％乙腈/水/0.1％三氟乙酸洗脱，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
                         1H NMR(DMSO-d6)δ 9.25(s，1H)，8.26(d，J＝8.2Hz，2H)，7.88(d，J＝6.7Hz，1H)，7.73-7.81(m，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，3 75-3.82(m，4H)，3.36-3.42(m，1H)，3.31(s，1H)，3.03(s，1H)，2.78(s，3H)，2.40(s，1H)，145(d，J＝6.7Hz，3H)，1.03-1.11(m，1H).
                      实施例39
2-{4-[1-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
如实施例34B中所述，用1-异丙基哌嗪代替吡咯烷，制得标题化合物。产物在C18柱上用HPLC提纯，使用0-100％乙腈/水/0.1％三氟乙酸洗脱，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
                         1H NMR(DMSO-d6)δ 9.25(s，1H)，8.27(d，J＝8.2Hz，2H)，7 88(d，J＝7.6Hz，1H)，7 73-7.80(m，2H)，7.61(d，J＝8.2Hz，2H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，3.42-3.49(m，2H)，3.38(dd，J＝14.0，7.0Hz，3H)，3.07(s，3Hz)，2.41(s，1H)，1.48(d，J＝6.7Hz，3H)，1.18-1.24(m，6H).
                      实施例40
2-[4-(1-甲基-1-吡咯烷-1-基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
                      实施例40A
              (4-溴苯基)吡咯烷-1-基甲酮
将4-溴苯甲酰氯(3g，13.7mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液冷却至0℃，接着用吡咯烷(2.5mL，30.3mmol)和三乙胺(2mL，14.4mmol)处理。在3小时内，将混合物温热至环境温度，接着浓缩。残余物用硅胶快速色谱法提纯，使用10-60％己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(3.1g，89％)。MS(ESI)m/e 256(M+H)+。
                      实施例40B
         1-[1-(4-溴苯基)-1-甲基乙基]吡咯烷
将实施例40A(0.5g，2mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液冷却至-15℃，接着用氯化锆(IV)(0.46g，2mmol)处理。将混合物在-15℃搅拌30分钟，接着缓慢加入溴化甲基镁在***(4mL，12mmol)中的3M溶液。将混合物温热至环境温度过夜，然后冷却至0℃。加入25％氢氧化钠，混合物用二氯甲烷萃取，接着分离有机层，用水和盐水洗涤，接着浓缩。残余物用硅胶快速色谱法提纯，使用10-60％己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.2g，38％)。MS(ESI)m/e 270(M+H)+。
                      实施例40C
         4-(1-甲基-1-吡咯烷-1-基乙基)苯甲醛
将实施例40B(0.4g，1.5mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液冷却至-78℃，接着用仲丁基锂在环己烷(1.8mL，2.3mmol)中的1.3M溶液处理。将混合物在-78℃下搅拌30分钟并用N，N′-二甲基甲酰胺(0.4mL，5.2mmol)处理。将混合物在1.5小时内温热至环境温度，加入乙酸(1mL)，接着将该混合物在环境温度下搅拌10分钟。加入水(2mL)，接着将该混合物用乙酸乙酯稀释。分离有机层，用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，接着浓缩。残余物用硅胶快速色谱法提纯，使用10-60％己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.135g，42％)。MS(ESI)m/e 218(M+H)+。
                      实施例40D
2-[4-(1-甲基-1-吡咯烷-1-基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
将2，3-二氨基-苯甲酰胺二盐酸盐(0.134g，0.6mmol)(2.2g，10mmol)和实施例40C(0.13g，0.6mmol)在甲醇(4mL)中的溶液用10％钯/碳(0.04g)处理。将混合物回流过夜，通过硅藻土过滤，接着浓缩。残余物用硅胶快速色谱法提纯，使用0-10％二氯甲烷/甲醇/0.1％氢氧化铵洗脱，得到标题化合物。
  1H NMR(DMSO-d6)δ 9.12(s，1H)，8.36(d，J＝8.5Hz，2H)，8.06(d，J＝8.5Hz，2H)，7.90(d，J＝7.3Hz，1H)，7.75-7.84(m，2H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，3.39(s，1H)，3.17(s，2H)，1 82-1.88(m，4H)，1.81(s，6H)1.72(s，1H)，1.09(t，J＝6.9Hz，1H).
                      实施例41
2-[5-(1-吗啉-4-基乙基)噻吩-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
                      实施例41A
5-乙酰基噻吩-2-甲酸(2-氨基-3-氨基甲酰基苯基)酰胺
在45℃下，将5-乙酰基噻吩-2-甲酸(1.80g，10.55mmol)在吡啶(12mL)和N，N′-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液用1，1′-羰基二咪唑(1.88g，11.60mmol)处理4小时。加入2，3-二氨基苯甲酰胺二盐酸盐(2.36g，10.55mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物浓缩，残余物在乙酸乙酯和水中搅拌，过滤，所述黄色固体用水和乙酸乙酯洗涤，干燥，得到标题化合物(2.91g，91％)。MS(APCI)：304(M+1)+。
                      实施例41B
  2-(5-乙酰基噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
向实施例41A(1.70g)在热N，N′-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液中加入乙酸(50mL)，接着将该溶液在125℃下加热3小时。冷却后，将溶液过滤，该黄色固体用甲醇洗涤，干燥，得到标题化合物(1.52g，95％)。MS(APCI)：286(M+1)+。
                      实施例41C
  2-[5-(1-吗啉-4-基乙基)噻吩-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例41B(100mg，0.35mmol)和吗啉(61μL，0.70mmol)在二甲亚砜(3mL)中的溶液在环境温度下搅拌过夜。加入氯化锌(48mg，0.35mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(44mg，0.70mmol)和甲醇(3mL)，接着将悬浮液在80℃加热2天。冷却后，将溶剂除去，残余物用HPLC提纯(Zorbax，C-18，250x2.54柱，流动相A：0.1％三氟乙酸在水中；B：0.1％三氟乙酸在乙腈中；0-100％梯度)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物(77.6mg，34％)。
                                                                  1H NMR(CD3OD):δ 1.89(d，J＝7.2Hz，3H)，3.23-3.33(m，4H)，3.82-4.06(m，4H)，4.93(q，J＝7.0Hz，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.46(d，J＝3.7Hz，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(d，J＝3.7Hz，1H)，7.96(d，J＝7.8Hz，1H).
                      实施例42
2-(2-氟-4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
根据实施例17G的步骤，用(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-基甲醇，制得三氟乙酸盐形式的标题化合物。
                           1H NMR(CD3OD)δ 1.86-1.96(m，1H)，1.96-2.09(m，1H)，2.11-2.22(m，1H)，2.32(dd，J＝13.1，6.7Hz，1H)，3.34-3.36(m，1H)，3.44(s，3H)，3.47-3.55(m，1H)，3.64(s，2H)，3.87(d，J＝4.9Hz，1H)，4.38(d，J＝13.1Hz，1H)，4.71(d，J＝13 1Hz，1H)，7.44(t，J＝7.93Hz，1H)，7.53-7.60(m，2H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，8.00(d，J＝6.7Hz，1H)，8.45(t，J＝7.9Hz，1H).
                      实施例43
2-(2-氟-4-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
根据实施例17G的步骤，用(R)-(-)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-基甲醇，制得三氟乙酸盐形式的标题化合物。
                                1H NMR(CD3OD)δ 1.86-1.96(m，1H)1 96-2.09(m，1H)2.11-2.22(m，1H)2.32(dd，J＝13.1，6.7Hz，1H)3.34-3.36(m，1H)3.44(s，3H)3.47-3.55(m，1H)，3.64(s，2H)，3.87(d，J＝4.9Hz，1H)，4.38(d，J＝13.1Hz，1H)，4.71(d，J＝13.1Hz，1H)，7.44(t，J＝7.9Hz，1H)，7.53-7.60(m，2H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，8.00(d，J＝6.7Hz，1H)，8.45(t，J＝7.9Hz，1H).

Claims (16)

1.式(I)的化合物
Figure FSB00000988931600011
式(I)
或其治疗上可接受的盐，其中
R1、R2和R3独立地选自氢和卤素；
Ar1是苯基，其中所述苯基任选被卤素取代；
X1是C1-2亚烷基；
Z是吡咯烷基，其中所述吡咯烷基任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自C1-烷氧基-C1-烷基、卤代-C1-烷基、羟-C1-烷基、NRCRD和NRCRD-C1-烷基；和
RC和RD独立地选自氢、C1-3-烷基、C4-环烷基和C3-环烷基-C1-烷基。
2.权利要求1的化合物，其中Ar1是苯基。
3.权利要求1的化合物，其中Z是吡咯烷基。
4.权利要求1的化合物，其中Z是被NRCRD取代的吡咯烷基。
5.权利要求1的化合物，其中Z是被NRCRD-C1-烷基取代的吡咯烷基。
6.权利要求1的化合物，其中Z是被羟-C1-烷基取代的吡咯烷基。
7.权利要求1的化合物，其中Ar1是苯基和Z是吡咯烷基。
8.权利要求1的化合物，其中Ar1是被卤素取代的苯基。
9.权利要求1的化合物，其中R1、R2和R3是氢。
10.一种化合物，其选自：
6-氟-2-[4-((S)-2-羟甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
6-氟-2-[4-(2-三氟甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
6-氟-2-[4-((R)-2-羟基甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-[4-((S)-2-羟基甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-[4-(2-三氟甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-[4-((R)-2-羟基甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
6-氯-2-[4-(2-三氟甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
6-氯-2-[4-((S)-2-羟基甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
6-氯-2-[4-((R)-2-羟基甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-[2-氟-4-((S)-2-羟基甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-{4-[(3-氨基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(4-{[3-(异丙氨基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-[4-({3-[(环丙基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(4-{[3-(环丁基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(4-{[3-(二环丁基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(4-{[2-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-[4-({2-[(二甲氨基)甲基]吡咯烷-1-基}甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-{4-[(2-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基)甲基]苯基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-[4-({2-[(二环丁基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-[4-({2-[(异丙氨基)甲基]吡咯烷-1-基}甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(4-{[(2S，5S)-2，5-二(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-{4-[(3-氨基吡咯烷-1-基)甲基]-2-氟苯基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(2-氟-4-{[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(2-氟-4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；和
2-(2-氟-4-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1-10中任一项的化合物或其治疗上可接受的盐，以及与其结合的治疗上可接受的载体。
12.权利要求1-10中任一项的化合物或其盐在制备用于通过给药公认需要这种治疗的哺乳动物治疗可接受量的该化合物或其盐抑制在所述哺乳动物中的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的药物中的用途。
13.权利要求1-10中任一项的化合物或其盐在制备用于通过给药公认需要这种治疗的哺乳动物治疗可接受量的该化合物或其盐治疗在所述哺乳动物中的炎症的药物中的用途。
14.权利要求1-10中任一项的化合物或其盐在制备用于通过给药公认需要这种治疗的哺乳动物治疗可接受量的该化合物或其盐治疗在所述哺乳动物中的脓毒症的药物中的用途。
15.权利要求1-10中任一项的化合物或其盐在制备用于通过给药公认需要这种治疗的哺乳动物治疗可接受量的该化合物或其盐治疗在所述哺乳动物中的脓毒性休克的药物中的用途。
16.权利要求1-10中任一项的化合物或其盐在制备用于通过给药公认需要这种治疗的哺乳动物治疗可接受量的该化合物或其盐治疗在所述哺乳动物中的癌症的药物中的用途。
CN2007800158244A 2006-05-02 2007-05-02 取代的1h-苯并咪唑-4-羧酰胺类化合物是有效的parp抑制剂 Expired - Fee Related CN101511821B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79666306P 2006-05-02 2006-05-02
US60/796,663 2006-05-02
PCT/US2007/067991 WO2007131016A2 (en) 2006-05-02 2007-05-02 Substituted 1h-benzimidazole-4-carboxamides are potent parp inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101511821A CN101511821A (zh) 2009-08-19
CN101511821B true CN101511821B (zh) 2013-07-17

Family

ID=38668505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800158244A Expired - Fee Related CN101511821B (zh) 2006-05-02 2007-05-02 取代的1h-苯并咪唑-4-羧酰胺类化合物是有效的parp抑制剂

Country Status (9)

Country Link
US (2) US20070259937A1 (zh)
EP (1) EP2012780B1 (zh)
JP (1) JP5228237B2 (zh)
CN (1) CN101511821B (zh)
AT (1) ATE553104T1 (zh)
CA (1) CA2647373C (zh)
ES (1) ES2385849T3 (zh)
MX (1) MX2008014004A (zh)
WO (1) WO2007131016A2 (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE284392T1 (de) 1998-11-03 2004-12-15 Abbott Gmbh & Co Kg Substituierte 2-phenylbenzimidazole, deren herstellung und anwendung
US7728026B2 (en) * 2005-04-11 2010-06-01 Abbott Laboratories, Inc. 2-substituted-1 h-benzimidazile-4-carboxamides are PARP inhibitors
CN101316834A (zh) * 2005-09-29 2008-12-03 艾博特公司 在2位取代有苯基的1h-苯并咪唑-4-甲酰胺是强效parp抑制剂
TW200736229A (en) * 2005-11-15 2007-10-01 Abbott Lab Substituted 1H-benzimidazole-4-carboxamides are potent PARP inhibitors
CA2647545C (en) * 2006-04-03 2016-02-23 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Amide substituted indazole and benzotriazole derivatives as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
WO2007131016A2 (en) * 2006-05-02 2007-11-15 Abbott Laboratories Substituted 1h-benzimidazole-4-carboxamides are potent parp inhibitors
EP2109608B1 (en) * 2007-01-10 2011-03-23 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
US8067613B2 (en) * 2007-07-16 2011-11-29 Abbott Laboratories Benzimidazole poly(ADP ribose)polymerase inhibitors
KR101653548B1 (ko) * 2008-01-08 2016-09-02 머크 샤프 앤드 돔 리미티드 2-｛4-［（3ｓ）-피페리딘-3-일］페닐｝-2ｈ-인다졸-7-카복스아미드의 약제학적으로 허용되는 염
WO2010083199A1 (en) * 2009-01-19 2010-07-22 Abbott Laboratories Benzthiazole inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
CN104030987B (zh) * 2009-04-02 2017-04-12 默克雪兰诺有限公司 二氢乳清酸脱氢酶抑制剂
WO2012096813A1 (en) * 2011-01-11 2012-07-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazole derivatives
CN103242273B (zh) * 2012-02-09 2015-06-03 中国科学院上海药物研究所 2-芳基苯并呋喃-7-甲酰胺类化合物、其制备方法及用途
CN102627610B (zh) * 2012-04-11 2014-06-25 江苏先声药物研究有限公司 一类苯并咪唑类衍生物及其应用
IN2015DN02588A (zh) 2012-10-15 2015-09-11 Albemarle Corp
CN104003979B (zh) * 2013-02-21 2016-08-17 上海汇伦生命科技有限公司 苯并咪唑-2-哌嗪类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN104230896A (zh) * 2013-06-17 2014-12-24 上海汇伦生命科技有限公司 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
TW201702218A (zh) 2014-12-12 2017-01-16 美國杰克森實驗室 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法
CN109121418A (zh) 2015-03-02 2019-01-01 西奈健康*** 同源重组因子

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1331683A (zh) * 1998-11-17 2002-01-16 巴斯福股份公司 2－苯基苯并咪唑化合物和2－苯基吲哚化合物,它们的制备和用途

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1354554A (en) 1970-08-31 1974-06-05 Robins Co Inc A H 2-substituted benzimidazoles
BE789679A (fr) * 1971-10-05 1973-04-04 Leo Pharm Prod Ltd Nouveaux derives d'acide amino-5 isophtalique et leurs procedesde preparation
US4093726A (en) * 1976-12-02 1978-06-06 Abbott Laboratories N-(2-benzimidazolyl)-piperazines
DE3522230A1 (de) 1985-06-21 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3830060A1 (de) 1988-09-03 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh 2-phenylbenzimidazole - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE69624115T2 (de) 1995-08-02 2003-06-18 Univ Newcastle Ventures Ltd Benzimidazol verbindungen
EP0934307B1 (en) 1996-06-19 2011-04-27 Aventis Pharma Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
JP2000516611A (ja) 1996-08-14 2000-12-12 ワーナー―ランバート・コンパニー Ｍｃｐ―１アンタゴニストとしての２―フェニルベンズイミダゾール誘導体
GB9702701D0 (en) 1997-02-01 1997-04-02 Univ Newcastle Ventures Ltd Quinazolinone compounds
US6110903A (en) 1997-03-07 2000-08-29 Sankyo Company Ltd. Benzimidazole inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US6911462B2 (en) * 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
GB9815880D0 (en) * 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
ATE284392T1 (de) 1998-11-03 2004-12-15 Abbott Gmbh & Co Kg Substituierte 2-phenylbenzimidazole, deren herstellung und anwendung
DE19916460B4 (de) 1999-04-12 2006-12-21 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
WO2000032579A1 (de) * 1998-11-27 2000-06-08 Basf Aktiengesellschaft Substituierte benzimidazole und ihre verwendung als parp inhibitoren
DE19918211A1 (de) * 1999-04-22 2000-10-26 Basf Ag Cycloalkylsubstituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
DE19920936A1 (de) * 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
WO2001021615A1 (en) 1999-09-17 2001-03-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
WO2001021634A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Lion Bioscience Ag Benzimidazole derivatives and combinatorial libraries thereof
DE10021468A1 (de) 2000-05-04 2001-11-08 Basf Ag Verwendung von PARP-Inhibitoren in kosmetischen Zubereitungen
JPWO2002068407A1 (ja) 2001-02-28 2004-06-24 山之内製薬株式会社 ベンゾイミダゾール化合物
US7166292B2 (en) * 2001-06-29 2007-01-23 The Procter & Gamble Company Top-biased beneficial components on substrates
WO2003020698A2 (en) 2001-09-06 2003-03-13 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
EP1511744A4 (en) 2002-05-13 2009-10-21 Icagen Inc Bis-benzimidazoles and related compounds as potassium channel modulators
US20040034078A1 (en) 2002-06-14 2004-02-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole inhibitors of poly(ADP-ribosyl) polymerase
JP2006514951A (ja) 2002-12-13 2006-05-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション トロンボポエチン模倣物
US7179832B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Crystalgenomics, Inc. Glycogen synthase kinase 3β inhibitor, composition and process for the preparation thereof
HU0301154D0 (en) 2003-04-28 2003-07-28 Hideg Kalman Dr Pharmaceutical composition
EP1620413A2 (en) 2003-04-30 2006-02-01 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US7728026B2 (en) * 2005-04-11 2010-06-01 Abbott Laboratories, Inc. 2-substituted-1 h-benzimidazile-4-carboxamides are PARP inhibitors
TWI375673B (en) * 2005-04-11 2012-11-01 Abbott Lab 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors
CN101316834A (zh) * 2005-09-29 2008-12-03 艾博特公司 在2位取代有苯基的1h-苯并咪唑-4-甲酰胺是强效parp抑制剂
TW200736229A (en) * 2005-11-15 2007-10-01 Abbott Lab Substituted 1H-benzimidazole-4-carboxamides are potent PARP inhibitors
ES2437132T3 (es) * 2006-01-17 2014-01-09 Abbvie Bahamas Ltd. Tratamiento combinado con inhibidores de PARP
US20090029966A1 (en) * 2006-01-17 2009-01-29 Abbott Laboratories Combination therapy with parp inhibitors
US20080146638A1 (en) * 2006-01-17 2008-06-19 Abbott Laboratories Combination therapy with parp inhibitors
US20080293795A1 (en) * 2006-01-17 2008-11-27 Abbott Laboratories Combination therapy with parp inhibitors
US20080280867A1 (en) * 2006-01-17 2008-11-13 Abbott Laboratories Combination therapy with parp inhibitors
WO2007131016A2 (en) * 2006-05-02 2007-11-15 Abbott Laboratories Substituted 1h-benzimidazole-4-carboxamides are potent parp inhibitors
US8067613B2 (en) * 2007-07-16 2011-11-29 Abbott Laboratories Benzimidazole poly(ADP ribose)polymerase inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1331683A (zh) * 1998-11-17 2002-01-16 巴斯福股份公司 2－苯基苯并咪唑化合物和2－苯基吲哚化合物,它们的制备和用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Alex W. White, et al..Potentiation of cytotoxic drug activity in human tumour cell lines,by amine-substituted 2-arylbenzimidazole-4-carboxamide PARP-1 inhibitors.《Bioorganic &amp *
AlexW.White et al..Potentiation of cytotoxic drug activity in human tumour cell lines
Medicinal Chemistry Letters》.2004,第14卷(第10期),2433-2437. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2012780A2 (en) 2009-01-14
US20090186877A1 (en) 2009-07-23
MX2008014004A (es) 2008-11-12
WO2007131016A2 (en) 2007-11-15
WO2007131016A3 (en) 2008-12-18
US20070259937A1 (en) 2007-11-08
CN101511821A (zh) 2009-08-19
EP2012780A4 (en) 2009-06-24
ATE553104T1 (de) 2012-04-15
JP2009535427A (ja) 2009-10-01
ES2385849T3 (es) 2012-08-01
CA2647373C (en) 2014-03-18
JP5228237B2 (ja) 2013-07-03
CA2647373A1 (en) 2007-11-15
US7999117B2 (en) 2011-08-16
EP2012780B1 (en) 2012-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101511821B (zh) 取代的1h-苯并咪唑-4-羧酰胺类化合物是有效的parp抑制剂
JP4960342B2 (ja) ２位で４級炭素によって置換された１ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドは強力なｐａｒｐ阻害薬である
US8546368B2 (en) Pyrazoloquinolones are potent PARP inhibitors
DE602004010206T2 (de) Dipeptidyl Peptidase Inhibitoren.
CN101316834A (zh) 在2位取代有苯基的1h-苯并咪唑-4-甲酰胺是强效parp抑制剂
CN101506214A (zh) 作为parp抑制剂的吡唑并喹唑啉酮
TW201028386A (en) Novel bicyclic heterocyclic compound
AU2012200399B2 (en) 1H-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent PARP inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: ABBVIE INC.

Free format text: FORMER OWNER: ABBOTT GMBH. + CO. KG

Effective date: 20130619

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20130619

Address after: Illinois State

Applicant after: Abbvie Inc.

Address before: Illinois State

Applicant before: Abbott GmbH. & Co. Kg

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130717

Termination date: 20170502

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee