CN104703988B - 新的***并吡嗪衍生物及其用途 - Google Patents

新的***并吡嗪衍生物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN104703988B
CN104703988B CN201380051661.0A CN201380051661A CN104703988B CN 104703988 B CN104703988 B CN 104703988B CN 201380051661 A CN201380051661 A CN 201380051661A CN 104703988 B CN104703988 B CN 104703988B
Authority
CN
China
Prior art keywords
bases
methyl
pyrazine
triazole
pyrazoles
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201380051661.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104703988A (zh
Inventor
郑熙静
河在斗
赵成伦
金亨来
李光浩
李廷玉
催祥云
朴志勳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Han De Co Ltd
Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Original Assignee
Han De Co Ltd
Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Han De Co Ltd, Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT filed Critical Han De Co Ltd
Publication of CN104703988A publication Critical patent/CN104703988A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104703988B publication Critical patent/CN104703988B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

本发明涉及以新的***并吡嗪衍生物或药剂学上能够允许的其盐、包含它们为有效成分的肝细胞生长因子受体(c‑Met)酪氨酸激酶活性抑制用药剂学组合物及异常增殖性疾病的预防或治疗用药剂学组合物。本发明有效地抑制肝细胞生长因子受体酪氨酸激酶的活性，从而能够有用地利用于异常激酶的活性引起的过度的细胞增殖及与生长相关的多种异常增殖性疾病，例如，癌、牛皮癣、风湿性关节炎及糖尿病性网膜症等的治疗剂。

Description

新的***并吡嗪衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及具有酪氨酸激酶抑制活性的新的***并吡嗪衍生物及包含该***并吡嗪衍生物为有效成分的多种异常增殖性疾病(hyper proliferative disorder)的预防及治疗用药剂学组合物。
背景技术
蛋白激酶(PK)为用于催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸及苏氨酸残渣上的羟基组的磷酸化的酶。上述蛋白激酶在导致细胞生长、分化及增殖的生长因子信号转导方面起到重要的作用，因此，蛋白激酶的活性几乎对细胞生命的所有模式产生影响。
基于蛋白激酶的突变或超表达的细胞信号转导体系的异常对牛皮癣之类的对生命没有威胁的疾病开始，对患有癌之类的毒性(病原性)疾病的基质(stroma)疾病产生密切的影响。
蛋白激酶可分为酪氨酸激酶(TK)及丝氨酸-苏氨酸激酶(STK)。
酪氨酸激酶活性的主要模式中的一个为其与生长因子受体相关。生长因子受体作为细胞表面蛋白质，在与生长因子配体相结合的情况下，生长因子受体转换为活性形态，并与细胞膜的内部表面上的蛋白质相互作用，从而在上述受体与其他蛋白质的酪氨酸残渣上引起磷酸化，并在细胞的内部与各种细胞质信号分子形成有复合体，最终呈现出许多细胞反应，例如，细胞生长、分化及增殖、对于细胞外微小环境的代谢性效果等(Schleessingerand Ullrich，Neuron.9：303-391(1992))。
具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体被誉为受体酪氨酸激酶(RTK，Receptortyrosine kinase)。上述受体酪氨酸激酶包含呈现出多种生物学活性的大系列跨膜(transmembrane)受体。
已知以往被命名为19个以上的“人表皮生长因子受体受体酪氨酸激酶(HER RTK)”的亚类受体酪氨酸激酶，上述人表皮生长因子受体受体酪氨酸激酶包含上皮生长因子受体(EGFR)、人表皮生长因子受体2、人表皮生长因子受体3及人表皮生长因子受体4等。上述受体酪氨酸激酶由能够对细胞外糖化配体结缔组结合域、跨膜结合域及蛋白质上的酪氨酸残渣实施磷酸化的细胞内细胞质性结合域组成。
并且，受体酪氨酸激酶亚类由胰岛素受体(IR)、胰岛素样生长I受体(IGF-1R)及胰岛素受体相关受体(IRR)组成。IR及IGF-IR与胰岛素、IGF-I及IGF-II相互作用，来形成横穿细胞膜，并含有激酶结合域的2个β小单位体和2个完全被细胞外糖化的α小单位体的异四聚体(hetero-tetramer)。
并且，受体酪氨酸激酶亚类包含被命名为由血小板引导的生长因子受体(PDGFR)的生长因子受体α(PDGFRα)、生长因子受体β(PDGFRβ)、c-Kit及c-Fms。上述受体由糖化细胞外结合域组成，上述糖化细胞外结合域由可变数的免疫球蛋白样环和细胞内结合域组成。已知，因与生长因子受体(PDGFR)亚类之间的类似性而包含于上述生长因子受体(PDGFR)组的胎肝激酶(Flk)受体亚类。上述胎肝激酶亚类由激酶***物结合域-受体胎肝激酶-1(嵌合受体/胎肝激酶-1(KDR/Flk-1))、胎肝激酶-1R(Flk-1R)、胎肝激酶-1(Flk-1)、FMS样酪氨酸激酶1或3(Flt-1或Flt-3)等组成。
酪氨酸激酶生长因子受体系列，MET被命名为以肝细胞生长因子受体(c-Met)，公认为作为人肝细胞生长因子受体酪氨酸激酶(hHGFR)，对一次性肿瘤生长及转移起到规定作用(Plowman et al.，DN&P，7(6)；334-339(1994))。
除了受体酪氨酸激酶以外，也存在被称为非受体酪氨酸激酶或细胞性酪氨酸激酶(CTK)的特定系列的完整的细胞内酪氨酸激酶。上述非受体酪氨酸激酶未含有细胞外结合域和跨膜结合域，由Src、Frk、Btk、CskAbl、Zap70、Fes、Fak、Jak及Ack亚类组成。其中，Src亚类包含Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr、AUR1(Aurora-B)、AUR2(Aurora-A)、AUR3(Aurora-C)、Yrk等(Bolen，Oncogene.8：2025-2031(1993))。
与受体酪氨酸激酶及非受体酪氨酸激酶相关的病原性疾病包括牛皮癣、肝硬变、糖尿病、血管生成、再狭窄、眼疾病、风湿性关节炎、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化及肾病等。
在上述观察到的蛋白激酶中，Bcr-Abl、EGFR、VEGFR等受体酪氨酸激酶作为好的抗癌剂靶而受到广泛研究，并研发和销售格列卫、易瑞沙等抗癌剂。
并且，作为抗癌剂靶而得到研究的受体酪氨酸激酶中，开发的最多的是以作为肝细胞生长因子(HGF/SF，Hepatocyte Growth Factor/Scatter Factor)受体的肝细胞生长因子受体(c-Met)(HGFR，Hepatocyte Growth Factor Receptor)作为靶的抗癌剂(J.G.Christensen，J.Burrowsetal.，CancerLetters，2005，225，1-26；WO2004/076412；WO2006/021881A；WO2006/021886；WO2007/064797)。
肝细胞生长因子受体(c-Met)在肿瘤的形成、被增大的细胞运动性及侵入性下的肿瘤的进行及伴随着转移的肺癌、胃癌、皮肤癌、肾脏癌、直肠癌及胰腺癌等很多人类癌中被超表达或激活。(J.G.Christensen et al.，Cancer Letters，225:1-26(2005)：W.G.Jiang et al.，Critical Reviews in Oncology/Hematology，53：35-69(2005))。肝细胞生长因子受体(c-Met)及作为其配体的HGF表达于很多组织中，但在正常情况下，主要限制于上皮及间充质来源的细胞来分别表达。肝细胞生长因子受体(c-Met)及肝细胞生长因子(HGF/SF，Hepatocyte Growth Factor/Scatter Factor)对正常哺乳动物的发育是必要的，并在细胞转移、细胞增殖及生存、形态形成性分化及三维观相结构物(新肾小管细胞、线形成等)的组织化中也很重要。肝细胞生长因子为新生血管生成因子，在上皮细胞中的肝细胞生长因子受体(c-Met)的信号转导会引导新生血管生成中必要的细胞反应(增殖、运动性、侵入性等)。
并且，证明为肝细胞生长因子受体(c-Met)及作为其配体的HGF在多种人类癌中以增加的水准的共表达。但是，受体及配体通常表达为不同细胞类型，因此，肝细胞生长因子受体(c-Met)的信号转导大部分通过普遍的肿瘤-基质(tumor-stroma)的相互作用来调节。
并且，从多种人类癌中观察到了肝细胞生长因子受体(c-Met)的遗传基因的增幅突变及重排。具有用于使肝细胞生长因子受体(c-Met)激酶激活的生殖***突变的部位易得多种肾肿瘤及其他组织的肿瘤。
证明为肝细胞生长因子受体(c-Met)和/或肝细胞生长因子的表达与不同类型的癌(肺、结肠、***、***、肝、膵脏、脑、肾脏、卵巢、胃、皮肤及骨等的癌)的疾病的进行状态相关，肝细胞生长因子受体(c-Met)或肝细胞生长因子的超表达与包括肺、肝、胃及***的很多主要人类癌中与不好的预后及疾病的结构相关。并且，有报告指出，肝细胞生长因子受体(c-Met)与胰腺癌、神经胶质瘤及肝细胞癌之类的没有成功的治疗方法的癌直接相关，且在，报告为肝细胞生长因子受体(c-Met)超表达的过程中，会导致因ERBB3的信号转导体系的激活而引起的肺癌对吉非替尼(Gefitinib；易瑞沙(商品名：Irresa))具有耐药性(J.A.Engelman，K.Zejnullahu et.al.Science，316：1039-1043(2007))。
肝细胞生长因子与肝细胞生长因子受体(c-Met)细胞的结合域相结合来使肝细胞生长因子受体(c-Met)激活，肝细胞生长因子受体(c-Met)的激活引导分别通过经由Gab1及Grb2的PI3-激酶及Ras/MAPK激活的酪氨酸磷酸化及顺流信号化，从而引导细胞运动性及增殖。
证明为肝细胞生长因子受体(c-Met)与引导受体激活、形质转换及浸湿的其他蛋白质相互作用，并且，报告为肝细胞生长因子受体(c-Met)与形成焦点粘连(focaladhesion)的α6β4整合素(Integrin；对于如层粘连蛋白的细胞外基质(ECM)成分的受体)相互作用，来促进肝细胞生长因子的依赖性浸湿生长。
为此，本发明人在执行用于开发蛋白激酶抑制剂的研究的过程中，实验性地观察到特定结构的吗啉代嘧啶化合物对于如肝细胞生长因子受体(c-Met)、Ron、KDR、Lck、Flt1、Flt3、Tie2、TrkA、TrkB、b-Raf、Aurora-A等蛋白激酶具有优秀的抑制效果，从而确认了这些可以有用地利用于异常增殖性疾病的预防及治疗。
本说明书全文参照了多个的论文及专利文献，并标注了其引用。所引用的论文及专利文献的公开的内容全部作为参照***于本说明书中，从而更加明确地说明本发明所述技术领域的水准及本发明的内容。
发明内容
技术问题
本发明人通过发掘对酪氨酸激酶具有抑制活性的化合物，为了研发能够有效地预防或治疗由异常的酪氨酸激酶的活性引起的多种异常增殖性疾病(hyper proliferativedisorder)的治疗用组合物而进行了努力研究。结果，通过至今未知的以下化学式1的新的***并吡嗪(triazolopyrazine)衍生物来与肝细胞生长因子(HGF，hepatocyte growthfactor)相结合，使磷酸化激活，从而发现能够有益地抑制触发细胞的增殖、移动、浸润及新生血管的形成的肝细胞生长因子受体(c-Met)激酶的活性，由此完成了本发明。
因此，本发明的目的在于，提供新的***并吡嗪衍生物或药剂学上可允许的其盐。
本发明的再一目的在于，提供包含上述新的***并吡嗪衍生物、药剂学上可允许的其盐或该***并吡嗪衍生物的溶剂化物为有效成分的肝细胞生长因子受体(c-Met)酪氨酸激酶活性抑制用药剂学组合物。
本发明的另一目的在于，提供包含上述新的***并吡嗪衍生物、药剂学上可允许的其盐或其溶剂化物为有效成分的异常增殖性疾病(hyper proliferative disorder)的预防或治疗用药剂学组合物。
本发明的其他目的及优点将通过发明内容、发明要求保护范围及附图来更加明确。
解决问题的手段
根据本发明的一实施方式，本发明提供***并吡嗪(triazolo pyrazine)衍生物或药剂学上能够允许的其盐，其特征在于，上述***并吡嗪衍生物由以下化学式1表示：
上述化学式中,
R1至R3分别独立地表示氢；卤素；5元环-6元环的杂环烷基；5元环-6元环的杂环烯基；被5元环-6元环的杂环烷基取代的C1-C3烷氧基；被5元环-6元环的杂环烷基取代的C1-C5烷基、被5元环-6元环的杂环烷基取代的C1-C3烷氧基，被卤素、乙酰基哌嗪或被哌嗪基羰基取代的苯基；或被5元环-6元环的杂环烯基、羟基、C1-C5烷基或C1-C5烷基取代的5元环-6元环的杂芳基；R1至R3中至少一个不是氢；
R4及R5分别独立地表示氢；未被取代或被C1-C5烷基取代的5元环-6元环的杂芳基；或被氰基、卤素或被C1-C5烷基取代的苯基；R4及R5中至少一个不是氢；X为氢或碳。
本发明人通过发掘对酪氨酸激酶具有抑制活性的化合物，为了研发能够有效地预防或治疗由异常的酪氨酸激酶的活性引起的多种异常增殖性疾病(hyper proliferativedisorder)的治疗用组合物而进行了努力研究。结果，发现了至今未知的上述化学式1的新的***并吡嗪(triazolopyrazine)衍生物能够有益地抑制肝细胞生长因子受体(c-Met)激酶的活性的事实。
根据本发明，本发明的化学式1的化合物通过与肝细胞生长因子(HGF，hepatocytegrowth factor)相结合来激活磷酸化，从而有益地抑制触发细胞的增殖、移动、新生血管的形成的肝细胞生长因子受体(c-Met)激酶的活性。因此，本发明的化合物能够有用地利用于治疗或预防以细胞的异常增殖激活的过度的血管新生为媒介的多种异常增殖性疾病。
在本说明书中，术语“卤素”表示卤族元素，例如，包含氟、氯、溴及碘。
在本说明书中，术语“杂环烷基”作为杂原子，意味着环内包含氢、磺或氮的饱和碳环。优选地，杂原子为氮或氧。杂原子的数量为1-4个，优选为1个-2个。“5元环-6元环的杂环烷基”意味着形成环的碳及杂原子数之和为5-6。
在本说明书中，术语“烷氧基”意味着通过从乙醇中去除氢来形成的自由基，在C1-C3烷氧基被取代的情况下，不包含取代体的碳数。
在本说明书中，术语“烷基”意味着直链或分链的饱和烃基，例如，包含甲基、乙基、丙基、异丁基、戊基或己基等。C1-C5烷基意味着具有碳数1至5的烷基单元，在C1-C5烷基被取代的情况下，不包含取代体的碳数。在化学式1中，C1-C5烷基优选为C1-C3烷基，更优选为C1-C2烷基。
在本说明书中，术语“杂芳基”意味着在环内包含氧、磺或氮作为杂原子的杂环芳香族基。优选地，杂原子为氮或氧，更优选为氮。杂原子的数量为1-4，更优选为1-2。在芳香基中，芳基优选为单芳基或联芳。
根据本发明的优选实施例，本发明的化学式1的R1至R3各个为分别独立地表示氢；卤素；被甲基、羟基乙基、哌啶或N-甲基哌啶取代的吡唑；未被取代或被甲基或羟基乙基取代的四氢吡唑；被卤素、吗啉基乙氧基、哌嗪基乙氧基、哌嗪基甲基、哌嗪基甲基、乙酰基哌嗪或哌嗪基羰基取代的苯基；吗啉基乙氧基；哌嗪基乙氧基；未被取代或被甲基或羟基乙基取代的哌啶；R1至R3中两个是氢。
根据本发明的优选实施例，本发明的化学式1的R4及R5分别独立地表示氢；N-甲基吡唑；或被氰基或卤素取代的苯；R4及R5中一个为氢。
根据本发明的更优选的实施例，***并吡嗪衍生物或药剂学上可允许的其盐，其特征在于，本发明的由化学式1表示的***并吡嗪衍生物选自由以下化学式2至化学式50表示的化合物构成的组：
根据本发明的进而优选的实施例，本发明的***并吡嗪衍生物选自由上述化学式6至化学式9、化学式11至化学式13、化学式17、化学式23、化学式24、化学式26至化学式32及化学式38表示的化合物组成的组。
根据本发明，在肝细胞生长因子受体(c-Met)激酶阻碍活性方面，上述所罗列的18种化合物不仅具有非常低的IC50值，而且以高效率抑制癌细胞的增殖。因此，这些能够作为对包括癌在内的多种异常增殖性疾病的非常有效的治疗组合物而得到有用的利用。
本发明的***并吡嗪衍生物能够以药剂学上可允许的其盐的形态使用，而作为盐，能够有用地使用借助药剂学上可允许的游离酸来形成的酸加成盐。可以使用无机酸和有机酸作为游离酸。
优选地，本发明的***并吡嗪衍生物的药剂学上可允许的盐能够选自由盐酸盐、溴酸盐、磺酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐、乙醇酸盐、琥珀酸盐、4-甲苯磺酸盐、葡萄糖醛酸盐、双羟萘酸、谷氨酸盐或天冬氨酸盐组成的组中，但并不局限于此，包含利用所属领域通常使用的多种无机酸及有机酸来形成的盐。
并且，本发明的***并吡嗪衍生物还能以溶剂化物(例如，水合物)的形态存在。
根据本发明的再一实施方式，本发明提供包含本发明的上述***并吡嗪衍生物、药剂学上可允许的其盐或其溶剂化物为有效成分的肝细胞生长因子受体(c-Met)酪氨酸激酶活性抑制用药剂学组合物。
根据本发明的另一实施方式，本发明提供包含上述***并吡嗪衍生物、药剂学上可允许的其盐或其溶剂化物为有效成分的异常增殖性疾病(hyper proliferativedisorder)的预防或治疗用药剂学组合物。
对于本发明所使用的新的***并吡嗪衍生物已在上述内容中进行了说明，因此，为了避免过度的重复而省略了这一内容。
在本说明书中，术语“异常增殖性疾病(hyper proliferative disorder)”意味着在正常生长中的动物体内，因未被通常的限制方法调节的过度的细胞生长、***及移动而引起的病态。作为利用本发明的组合物来预防或治疗的异常增殖性疾病具有例如，癌、糖尿病性网膜症、早产儿视网膜症、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、皮肤红变,增殖性视网膜病、牛皮癣、风湿性关节炎、骨关节炎、自身免疫性疾病,克罗恩病、再狭窄、动脉粥样硬化、肠管粘连、溃疡、肝硬变、血管球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化症、血栓性微血管病、器官移植排斥及肾小球病症，但并不局限于此，包括由细胞的异常增殖及新生血管的过度生成引起的全部异常增殖性疾病。
更优选地，作为能够利用本发明的组合物来预防及治疗的异常增殖性疾病中的一个的癌为肺癌、胃癌、胰腺癌、大肠癌、卵巢癌、肾细胞癌、***癌或脑肿瘤。
在由药剂学组合物制备本发明的组合物的情况下，本发明的药剂学组合物包含药剂学上可允许的载体。本发明的药剂学组合物所包含的药剂学上可允许的载体作为在制剂时通常被利用的载体，包含乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、***树胶、磷酸钙、藻酸盐、凝胶、硅酸钙、微细结晶性纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁及矿物油等，但并不局限于此。除了上述成份以外，本发明的药剂学组合物还可以包含润滑剂、湿润剂、甜味剂、香味剂、乳化剂、悬浮剂及保鲜剂等。适合的药剂学上可允许的载体及制剂已详细记载于Remington＇sPharmaceutical Sciences(19th ed.，1995)。
本发明的药剂学组合物可以进行口服给药或肠胃外给药，在进行肠胃外给药的情况下，可以通过静脉注射、皮下注射、肌肉注射、腹腔注射剂皮肤注射等方法来给药。
本发明的药剂学组合物的适当的给药量可因制剂化方法、注射方式、患者的年龄、体重、性别、病态、饮食、给药时间、给药途径、***速度及反应感应性等因素而以多种方式处方。本发明的药剂学组合物的1日给药量为例如0.001-100mg/kg。
本发明的药剂学组合物可根据本发明所属技术领域的普通技术人员能够容易实施的方法，利用药剂学上允许的载体和/或辅料，以通常的制剂来实现剂型化，从而能够制成单位容量形态或以多容量容器化合火入的方式制备。通常的剂型是指例如，口服(片剂、胶囊剂、粉末剂)、口腔内、舌底、直肠内、***内、鼻腔内、局部或肠胃外(包括：静脉内、海绵剂型化、肌肉化、皮下及管内)给药剂型。例如，本发明的化合物能够以含有淀粉或乳糖的形态，或者单独或含有辅料的胶囊形态，或者以含有用于带味道或颜色的药剂的酏剂或悬浮剂形态，向口腔内或舌底给药。液体制剂能够与悬浮剂(例如；甲基纤维素、合成脂肪酸酯(witepsol)之类的半合成脂肪酸酯或杏仁油(apricot kernel oil)和聚乙二醇-6(PEG-6)酯的混合物或聚乙二醇-8(PEG-8)和辛酸/癸酸甘油酯混合物等甘油酯混合物)之类的药剂学上可允许的添加剂一同制备。并且，以肠胃外方式，例如，以静脉内、海绵体内、肌肉内、皮下及管内注射的情况下，最优选地，以无菌的水溶液形态使用，此时，为了与血液之间具有等张性，上述溶液可含有其他物质(例如，盐(salt)或甘露醇、葡萄糖之类的单糖类)。
根据本发明的还有一实施方式，本发明提供包括给予本发明的***并吡嗪衍生物、药剂学上可允许的其盐或其溶剂化物的异常增殖性疾病(hyper proliferativedisorder)的预防或治疗方法。
对本发明所利用的***并吡嗪衍生物、药剂学上可允许的其盐或其溶剂化物及能够利用本发明的组合物来预防或治疗的异常增殖性疾病已进行了上述，因此，为了避免过度的重复而省略了记载。
发明的效果
将本发明的特征及优点归纳如下。
(a)本发明提供新的***并吡嗪衍生物或药剂学上可允许的其盐、包含该***并吡嗪衍生物为有效成分的肝细胞生长因子受体(c-Met)酪氨酸激酶活性抑制用药剂学组合物及异常增殖性疾病(hyper proliferative disorder)的预防或治疗用药剂学组合物。
(b)本发明能够有效地抑制肝细胞生长因子受体(c-Met)酪氨酸激酶的活性，从而能够有用地利用于因与异常激酶活性的过度的细胞增殖及生长相关的多种异常增殖性疾病，例如，癌、牛皮癣、风湿性关节炎、糖尿病性网膜症等的治疗剂。
具体实施方式
以下，将通过实施例对本发明进行更加详细的说明。但这只是为了更具体地说明本发明而提到，对于本发明所属技术领域的普通技术人员而言，根据本发明的要旨，本发明的范围并不局限于这些实施例是显而易见的。
实施例
各化合物的制备方法
(S)-(4-苄基吗啉-2-基)甲醇
将38.3ml(270.22mmnol)的2-(苄胺基)乙醇和25g(270.22mmnol)的(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷溶解于H2O/IPA(26ml+26ml)之后，在常温下搅拌一整夜。之后，用1小时的时间慢慢滴落130ml的溶解于水中的Et3NOH(35％)之后，在常温下搅拌3小时。在反应结束之后，利用1N的HCl将PH调为9，再利用H2O和EA来进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤、减压浓缩，并通过色谱法(EA:Hex＝1:1)来对剩余物进行精制，从而能够得到(S)-(4-苄基吗啉-2-基甲醇无色油(50％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δδ7.36-7.22(m，5H)，3.94-3.85(m，1H)，3.76-3.42(m，6H)，2.68(d，J＝11.2Hz，2H)，2.19(dt，J＝3.1Hz，11.2Hz，1H)，2.00(t，J＝10.9Hz，1H)
(S)-(4-苄基吗啉-2-基)甲基4-甲苯磺酸盐
将36g(173.68mmnol)的(S)-(4-苄基吗啉-2-基)甲醇溶解于CH2Cl2(400ml)之后，加入TsCl(49.6g，260.52mmol)、DMAP(2.12g，17.36mmol)、Et3N(36.31ml，260.52mmol)，并在常温下搅拌一小时。在反应结束之后，利用H2O和CH2Cl2进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤、减压浓缩，并通过色谱法(EA:Hex＝1:4)来对剩余物进行精制，从而能够得到白色固体(62.15g，99％)形态的(S)-(4-苄基吗啉-2-基)甲基4-甲苯磺酸盐。
(S)-叔丁基2-((甲苯磺酰基)甲基)吗啉-4-羧酸盐
在将(S)-(4-苄基吗啉-2-基)甲基4-甲苯磺酸盐(62g，171.52mmol)溶解于MeOH(500ml)之后，在H2(gas)50psi条件下的常温下，将BOC2O(44.9g，205.83mmol)、d/C(8g)搅拌12小时。在反应结束之后，利用寅式盐(celite)进行过滤，并在进行干燥之后，继续进行反应。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δδ7.81(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，4.07-3.99(m，2H)，3.94-3.75(m，2H)，3.67-3.57(m，1H)，3.53-3.41(m，1H)，2.99-2.81(m，1H)，2.76-2.58(m，1H)，2.46(s，3H)，1.46(s，9H)
(S)-叔丁基2-(叠氮甲基)吗啉-4-羧酸盐
在将(S)-叔丁基2-((甲苯磺酰基)甲基)吗啉-4-羧酸盐(63.7g，171.52mmol)溶解于二甲基甲酰胺(DMF)(550ml)之后，加入NaN3(44.59g，686.08mmol)、NaI(2.5g，17.15mmol)，并在70℃温度下搅拌一整夜。在反应结束之后，利用H2O和EA卤水进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤、减压浓缩，并通过色谱法(EA:Hex＝1:5)来对剩余物进行精制，从而能够得到白色固体(31.1g，75％)形态的(S)-叔丁基2-(叠氮甲基)吗啉-4-羧酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δδ4.00-3.76(m，3H)，3.62-3.48(m，2H)，3.31(d，J＝3.3Hz，2H)，3.04-2.86(m，1H)，2.82-2.64(m，1H)，1.46(s，9H)
(R)-叔丁基2-(氨甲基)吗啉-4-羧酸盐
在将(S)-叔丁基2-(叠氮甲基)吗啉-4-羧酸盐(31g，127.95mmol)溶解于MeOH(400ml)之后，加入Pd/C(5％)(6g)，并在H2(gas)条件下搅拌1小时。在反应结束之后，利用卤水进行过滤，并在进行干燥之后，继续进行了反应。
(R)-叔丁基2-(((3-氨基-6-溴基吡嗪-2-基)氨基)甲基)吗啉-4-羧酸盐
在将(R)-叔丁基2-(氨甲基)吗啉-4-羧酸盐(26g，124.83mmol)溶解于二甲基亚砜(DMSO)(300ml)之后，加入3,5-二溴基吡嗪-2-胺(37.8g，149.79mmol)、Et3N(20.9ml，149.79mmol)，并在150℃温度下搅拌9小时。在反应结束之后，利用H2O和EA卤水(Brine)进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤、减压浓缩，并通过色谱法(EA:Hex＝1:1)来对剩余物进行精制，从而能够得到(R)-叔丁基2-(((3-氨基-6-溴基吡嗪-2-基)氨基)甲基)吗啉-4-羧酸盐(33.9g，70％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δδ7.46(s，1H)，4.78-4.68(m，1H)，4.25(s，1H)，4.04-3.44(m，4H)，3.39-3.24(m，1H)，3.03-2.83(m，1H)，2.80-2.63(m，1H)，1.47(s，9H)
(S)-叔丁基2-((6-溴基-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸盐
在将(R)-叔丁基2-(((3-氨基-6-溴基吡嗪-2-基)氨基)甲基)吗啉-4-羧酸盐(33.9g，87.31mmol)溶解于二甲基甲酰胺(300ml)之后，在0℃温度下慢慢滴落亚硝酸戊酯(14ml，104.77mmol)。之后，在70℃温度下搅拌1小时。在反应结束之后，利用H2O和EA卤水(Brine)进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤、减压浓缩，并通过色谱法(EA:Hex＝1:2)来对剩余物进行精制，从而能够得到(S)-叔丁基2-((6-溴基-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸盐(24.3g，70％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，4.84(dd，J＝7.5Hz，J＝14.2Hz，1H)，4.73(dd，J＝4.1Hz，14.2Hz，1H)，4.13-4.02(m，2H)，3.87-3.75(m，2H)，3.42(dt，J＝2.6Hz，J＝11.7Hz，1H)，3.05-2.79(m，2H)，1.47(s，9H)
(S)-叔丁基2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸盐
在将(S)-叔丁基2-((6-溴基-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸盐(24.3g，60.86mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(15.1g，73.03mmol)、Pd(dppf)2Cl2(2.48g，3.04mmol)、CS2CO3(59.4g，182.58mmol)溶解于二甲醚(DME)(300ml):H2O(150ml)之后，进行N2脱气，并在80℃温度下搅拌3小时。在反应结束之后，利用H2O和EA卤水(Brine)进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤、减压浓缩，并通过色谱法(EA:Hex＝1:1)来对剩余物进行精制，从而能够得到(S)-叔丁基2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸盐(21.9g，90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δδ8.93(s，1H)，8.18(s，1H)，8.16(s，1H)，4.8(dd，J＝7.5Hz，J＝14.1Hz，1H)，4.73(dd，J＝4.5Hz，J＝14.1Hz，1H),4.174.11(m，2H)，4.05(s，3H)，3.923.72(m，2H)，3.48(t，J＝11.1Hz，1H)，3.02(t，J＝11.1Hz，1H)，2.972.85(m，1H)，1.47(s，9H)
(S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉
在将(S)-叔丁基2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸盐(21.9g，54.69mmol)溶解于CH2Cl2(300ml)之后，加入三氟乙酸(TFA)(5.3g，82.04mmol)，并在常温下搅拌2小时。在反应结束之后，进行减压浓缩，并继续进行反应。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δδ8.93(s，1H)，8.18(s，1H)，8.14(s，1H)，4.87(dd，J＝7.3Hz，J＝14.1Hz，1H)，4.68(dd，J＝5.1Hz，J＝14.1Hz，1H)，4.31-4.09(m，1H)，4.05(s，3H)，3.90-3.86(m，1H)，3.57(dt，J＝2.6Hz,J＝11.2Hz，1H)，3.07-3.03(m，1H)，2.91(dt，J＝1.1Hz，J＝9.0Hz，1H)，2.86-2.78(m，2H)
(S)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸盐(化学式2)
在将(S)-叔丁基2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸盐(16.4g，54.69mmol)溶解于乙醇(EtOH)(500ml)之后，加入5-溴基-2-氯代嘧啶(12.7g，65.62mmol)、DIPEA(47.6g，273.45mmol)，并在50℃温度下搅拌9小时。在反应结束之后，利用乙醇进行再结晶，从而能够得到(S)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸盐(18.7g，75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.93(s，1H)，8.32(s,2H)，8.18(s，1H)，8.14(s，1H)，4.95(dd，J＝7.4Hz，J＝14.2Hz，1H),4.81(dd，J＝4.7Hz，j＝14.2Hz，1H)，4.694.63(m，1H)，4.414.35(m，1H)，4.284.21(m，1H)，4.074.04(m，1H)，4.04(s，3H)，3.58(dt，J＝2.6Hz，J＝11.4Hz，1H)，3.21-3.14(m，1H)，3.09(dd，J＝10.1，Hz J＝13.1Hz，1H)
(S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-4-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)吗啉(化学式7)
在将550mg(0.88mmol)的(S)-叔丁基4-(4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸盐溶解于0.5m的35％甲醛和2.5ml的甲酸，并在进行充氮之后，在90℃温度下搅拌18小时。在反应结束之后，冰块组中利用NaOH溶液来冷却至pH10左右，并利用EA和卤水进行提取，之后利用MgSO4对有机层进行干燥。通过色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)来分离并得到了161mg(34％)。
C26H31N13O的LCMS计算值＝541.28、观察值＝542.1
(S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-4-(5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)吗啉HCl盐(化学式4)
在将(S)-叔丁基4-(4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸盐463mg(0.74mmol)溶解于20ml二氯甲烷之后，加入溶解于20ml的1,4-二氧六环的4M的HCl(过量)，并在进行充氮之后，在常温下搅拌18小时。在反应结束之后，对二氯甲烷和二氧六环进行减压浓缩，从而获得了493mg(100％)的黄色固体。
C25H29N13O的LCMS计算值＝527.26、观察值＝528.1
(S)-2-(4-(4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙醇(化学式8)
将20mg(0.04mmol)的(S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-4-(5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)吗啉HCl盐溶解于1ml二甲基甲酰胺，并加入6.6mg(0.05mmol)的2-溴乙醇和15mg(0.11mmol)K2CO3之后，进行充氮，并在60℃温度下搅拌4小时。在反应结束之后，加压浓缩二甲基甲酰胺，并利用EA和卤水进行提取，之后利用MgSO4对有机层进行干燥。通过色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)来分离并获得了33mg(65％)。
C27H33N13O2的LCMS计算值＝571.29、观察值＝572.1
(S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-4-(5-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)嘧啶-2-基)吗啉(化学式14)
在将15mg(0.03mmol)的(S)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸盐溶解于1ml的二氧六环之后，加入16.5mg(0.05mmol)的4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)乙基)吗啉和98μl(0.09mmol)的1M的Na2CO3、2mg(0.001mmol)的Pd(pph3)4之后，进行充氮，并在105℃温度下搅拌18小时。在反应结束之后，利用EA和卤水进行提取，并利用MgSO4对有机层进行干燥。通过色谱法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)来分离并获得了6mg(31％)。
C29H33N11O3的LCMS计算值＝583.28、观察值＝583.8
(S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-4-(5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)羟乙基)苯基)嘧啶-2-基)吗啉(化学式15)
在将15mg(0.03mmol)的(S)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸盐溶解于1ml的二氧六环之后，加入17mg(0.05mmol)的1-甲基-4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)乙基)哌嗪和98μl(0.09mmol)的1M的Na2CO3、2mg(0.001mmol)的Pd(pph3)4，并进行充氮，之后在105℃温度下搅拌18小时。在反应结束之后，利用EA和卤水进行提取，并利用MgSO4对有机层进行干燥。通过色谱法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)来分离并得到了0.7mg(4％)。
C30H36N12O2的LCMS计算值＝596.31、观察值＝597.2
(S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-4-(5-(4-(吗啉基甲基)苯基)嘧啶-2-基)吗啉(化学式18)
在将40mg(0.08mmol)的(S)-4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)苯甲醛溶解于3ml的二氯甲烷之后，加入14μl(0.17mmol)的吗啉、5.7μl(0.09mmol)的醋酸、26.5mg(0.12mmol)的NaBH(OAc)3，之后进行充氮并在常温下搅拌18小时。在反应结束之后，利用K2CO3(aq.)冷却至pH8，接着利用MC和水进行提取，并利用MgSO4对有机层进行干燥。通过色谱法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)来分离并得到了18.7mg(41％)。
C28H31N11O2的LCMS计算值＝553.27、观察值＝554.0
(S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-4-(5-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-基)吗啉(化学式20)
在将75mg(0.16mmol)的(S)-4-(5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉溶解于3ml的甲醇和2ml的二氯甲烷之后，加入过量的氧化铂并进行脱气，之后***氢气球来在常温下反应一天。在反应结束之后，利用卤水过滤器去除氧化铂用PLC(二氯甲烷:甲醇＝5:1)，并通过分离来获得了13.3mg(18％)的黄色固体。
C23H29N11O的LCMS计算值＝475.26、观察值＝475.82
(S)-2-(4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)哌啶-1-基)乙醇(化学式21)
在将54mg(0.11mmol)的(S)-2-(4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙醇溶解于3ml的甲醇和2ml的二氯甲烷之后，加入过量的氧化铂并进行脱气，之后***氢气球来在常温下反应一天。在反应结束之后，利用卤水过滤器去除氧化铂并用PLC(二氯甲烷:甲醇＝5:1)，并通过分离来获得了7.7mg(14％)的黄色固体。
C24H31N11O2的LCMS计算值＝505.27、观察值＝506.28
(S)-叔丁基4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐
在密封管条件下将(S)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸盐(70mg，0.15mmol)、叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐(57mg，0.18mmol)、Pd(dppf)2Cl2(6.3mg，0.0078mmol)、K2CO3(64mg，0.46mmol)溶解于二氧六环(2ml)+H2O(0.5ml)之后，进行N2(气体(gas))脱气，并在80℃温度下搅拌2小时。在反应结束之后，利用H2O和EA、卤水进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤、减压浓缩，并通过色谱法(EA:Hex＝2:1)来对剩余物进行精制，从而能够得到(S)-叔丁基4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐(71mg，83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.34(s，2H)，8.16(s，1H)，8.12(s，1H)，5.92(brs，1H)，4.95(d，J＝7.5Hz，J＝14.1Hz，1H)，4.80(dd，J＝4.5Hz，J＝14.1Hz，1H)，4.75-4.66(m，1H)，4.47-4.38(m，1H)，4.32-4.20(m，1H)，4.10-3.93(m，3H)，4.03(s，3H)，3.69-3.52(m，3H)，3.25-3.03(m，2H)，2.48-2.38(m，2H)，1.49(s，9H)
(S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-4-(5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-2-基)吗啉氢氯化物(化学式9的盐)
在将(S)-叔丁基4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐(33mg，0.06mmol)溶解于CH2Cl2(2ml)之后，加入溶解于二氧六环(1ml)的4N的HCl，并在常温下搅拌一整夜。在反应结束之后，能够通过减压浓缩来得到(S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-4-(5-(1,2,3,6-四氢尿苷-4-基)嘧啶-2-基)吗啉氢氯化物(29mg，99％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.34(s，2H)，8.16(s，1H)，8.12(s，1H)，5.92(brs，1H)，4.95(d，J＝7.5Hz，J＝14.1Hz，1H)，4.80(dd，J＝4.5Hz，J＝14.1Hz，1H)，4.75-4.66(m，1H)，4.47-4.38(m，1H)，4.32-4.20(m，1H)，4.10-3.93(m，3H)，4.03(s，3H)，3.69-3.52(m，3H)，3.25-3.03(m，2H)，2.48-2.38(m，2H)
(S)-4-(5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉(化学式10)
将(S)-叔丁基4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐(36mg，0.06mmol)溶解于35％的甲醛(HCHO)(0.1ml)和乙酸(0.5ml)之后，在95℃温度下搅拌一整夜。在反应结束之后，加入NaOH(aq.)，将pH调至11-12之后，利用H2O和EA进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤、减压浓缩，并通过色谱法(MeOH:MC＝1:10)来对剩余物进行精制，从而能够得到(S)-4-(5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉(16.9mg，56％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.93(s，1H)，8.37(s，2H)，8.18(s，1H)，8.14(s，1H)，5.96(brs，1H)，4.97(d,J＝7.7Hz，J＝14.1Hz，1H)，4.81(dd，J＝4.2Hz，J＝14.1Hz，1H)，4.74-4.68(m，1H)，4.46-4.40(m，1H)，4.31-4.23(m，1H)，4.04(s，3H)，4.02-3.97(m，1H)，3.59(dt，J＝2.8Hz，J＝11.4Hz，1H)，3.23-3.16(m，1H)，3.16-3.07(m，3H)，2.71(t，J＝5.6Hz，2H)，2.55-2.50(m，2H)、2.44(s，3H)
(2S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-4-(5-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)吗啉
将300mg(0.66mmol)的(S)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸盐溶解于12ml的二甲氧基甲烷之后，加入450mg(1.39mmol)的1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑。将641mg(1.97mmol)的碳酸铯溶解于3ml的蒸馏水，并加入到反应溶液中。加入27mg(0.03mmol)的PdCl2(dppf)2，并在进行N2(g)吹扫之后，在80℃温度下搅拌4小时。在反应结束之后，利用乙酸乙酯和盐水进行提取，并利用Na2SO4对有机层进行干燥。在5％的MeOH/MC条件下，利用Prep LC来进行分离，从而得到了290mg(77％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.43(s，2H)，8.16(s，1H)，8.12(s，1H)，7.68(s，1H)，7.67(s，1H)，4.99-4.91(m，1H)，4.83-4.77(m，1H)，4.70(d，J＝12.4Hz，1H)，4.55(s，1H)，4.44(s，1H)，4.36(t，J＝5.2Hz，2H)，4.28-4.24(m，1H)，4.12-4.05(m，1H)，4.01(s，3H)，4.00(d，J＝12.4Hz，1H)，3.83-3.75(m，1H)，3.69-3.59(m，2H)，3.48-3.43(m，1H)，3.24-3.07(m，2H)，2.01(s,1H)，1.75(s，1H)，1.57-1.49(m，4H)
(S)-2-(4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇氢氯化物(化学式11的盐)
在将290mg(0.51mmol)的(2S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-4-(5-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)吗啉溶解于20ml的MC之后，加入了2ml的含有4M的HCl的二氧六环。在常温下搅拌一整夜之后，若反应结束，则通过减压浓缩来去除含有4M的HCl的二氧六环，之后加入***并向固体滴落。通过澄清(Decant)来得到236mg(89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.65(s，2H)，8.63(s，1H)，8.30(s，1H)，8.11(s，1H)，7.85(s，1H)，4.93-4.88(m，2H)，4.65(d，J＝12.1Hz，1H)，4.31(d，J＝12.1Hz，1H)，4.12(t，J＝5.1Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.92-3.87(m，1H)，3.75(t，J＝5.1Hz，1H)，3.56(s，1H)，3.07-3.03(m，2H)，2.72(s，1H)，2.27(s，1H)
(S)-叔丁基4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐
在将500mg(1.09mmol)的(S)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸盐溶解于8ml的二甲氧基甲烷之后，加入406mg(1.31mol)的叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸。将453mg(3.28mmol)的碳酸钾溶解于2ml的蒸馏水，并加入到反应溶液中。加入45mg(0.0547mmol)的PdCl2(dppf)2，并进行N2(g)吹扫后，在80℃温度下搅拌2小时。在反应结束之后，利用乙酸乙酯和盐水进行提取，并利用Na2SO4对有机层进行干燥。通过3％MeOH/MC色谱法来进行分离并得到478mg(78％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.34(s，2H)，8.16(s，1H)，8.11(s，1H)，5.91(s，1H)，4.98-4.90(m，1H)，4.80-4.72(m，1H)，4.70(d，J＝12.7Hz，1H)，4.42(d，J＝12.7Hz，1H)，4.31-4.23(m，1H)，4.06(s，2H)，4.02(s，3H)，4.02-3.93(m，1H)，3.69-3.53(m，3H)，3.23-3.06(m，2H)，2.43(s，2H)，1.95(s，1H)，1.48(s，9H)
(S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-4-(5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-2-基)吗啉HCl盐(化学式9的盐)
在将472mg(0.84mmol)的(S)-叔丁基4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐溶解于15ml MC之后，加入溶解于2.5ml的二氧六环的4M的HCl，并在常温下搅拌一整夜。在反应结束之后，通过减压浓缩来去除溶解于MC和二氧六环的4M的HCl，并通过加入***来向固体滴落，并得到330mg(79％)的目的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.35(s，2H)，8.16(s，1H)，8.11(s，1H)，5.97(s，1H)，4.99-4.93(m，1H)，4.86-4.77(m，1H)，4.75(d，J＝12.4Hz，1H)，4.48(d，J＝12.4Hz，1H)，4.37-4.29(m，1H)，4.08(s，2H)，4.04(s，3H)，4.02-3.93(m，1H)，3.72-3.58(m，3H)，3.32-3.15(m，2H)，2.45(s，2H)，1.99(s，1H)
(S)-2-(4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙醇(化学式12)
在将330mg(0.67mmol)的(S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-4-(5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-2-基)吗啉HCl盐溶解于10ml的二甲基甲酰胺之后，加入276mg(1.99mmol)的碳酸钾和71μl的(0.99mmol)溴乙醇、1ml的TEA，并在常温下搅拌一整夜。在反应结束之后，利用乙酸乙酯和盐水提取几次，并利用Na2SO4对有机层进行干燥。通过7％的MeOH/MC色谱法来进行分离，并得到210mg(62％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.35(s，2H)，8.16(s，1H)，8.11(s，1H)，5.95(s，1H)，4.98-4.95(m，1H)，4.93-4.76(m，1H)，4.70(d，J＝12.9Hz，1H)，4.42(d，J＝12.9Hz，1H)，4.25(brs，1H)，3.98-3.93(m，1H)，3.70(t，J＝4.5Hz，2H)，3.56(d，J＝12.9Hz，1H)，3.23(s，2H)，3.15(d，J＝12.9Hz，1H)，3.08(d，J＝12.9Hz，1H)，2.80(t，J＝5.2Hz，2H)，2.69(d，J＝4.8Hz，2H)、2.49(s，2H)
(S)-4-(5-(3-氟代-4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)嘧啶-2-基)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉(化学式13)
在将15mg(0.033mmol)的(S)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸盐溶解于1ml的二氧六环之后，加入17mg(0.049mmol)的4-(2-(2-氟代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基)吗啉和98.4μl(0.098mmol)的1M的碳酸钠。加入2mg(0.0016mmol)的Pd(PPh3)4，并进行N2(g)吹扫之后，在105℃温度下搅拌4小时。在反应结束之后，利用乙酸乙酯和盐水进行提取，之后利用Na2SO4对有机层进行干燥。在4％的MeOH/MC条件下，利用Prep LC来进行分离，并得到7.8mg(40％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，8.48(s，2H)，8.17(s，1H)，8.12(s，1H)，7.71-7.64(m，1H)，7.57-7.48(m，1H)，7.16(d，J＝12.1Hz，1H)，7.07-7.01(m，1H)，4.99-4.92(m，1H)，4.85-4.72(m，2H)，4.46(d，J＝12.1Hz，1H)，4.22(t，J＝5.4Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.37(s，4H)，3.63-3.56(m，2H)，3.26-3.09(m，3H)，2.86(t，J＝4.8Hz，2H)，2.62(s，4H)
(S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-基)吗啉
将100mg(0.22mmol)的(S)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸盐溶解于3ml的二氧六环之后，加入83mg(0.33mmol)的4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲磷-2,2'-双(1,3,2-二氧硼戊环)和85mg(0.87mmol)的乙酸钾，并强力地进行N2(g)吹扫。加入11mg(0.013mmol)的PdCl2(dppf)2和7mg(0.013mmol)的1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)，并进行N2(g)之后，在80℃温度下进行搅拌。在反应结束之后，利用乙酸乙酯和盐水进行提取，并利用Na2SO4对有机层进行干燥，从而得到109mg(100％)的未精制(crude)化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.16(s，1H)，8.11(s，2H)，8.10(s，1H),4.95-4.90(m，1H)，4.80-4.75(m，1H)，4.56(d，J＝12.4Hz，1H)，4.31-4.25(m，2H)，4.02(s，3H)，3.94(d，J＝12.4Hz，1H)，3.59-3.53(m，1H)，3.13-2.99(m，2H)，1.28(s，12H)
(S)-2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-醇
在将109mg(0.22mmol)的(S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-基)吗啉溶解于3ml四氢呋喃(THF)和3ml的蒸馏水之后，加入65mg的(0.651mmol)NaBO3。在常温下搅拌1小时之后，若反应结束，则利用MC和水来进行提取，并利用Na2SO4对有机层进行干燥。在4％的MeOH/MC条件下，利用Prep LC来进行分离，从而得到了54mg(63％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.16(s，1H)，8.12(s，2H)，8.11(s，1H)，4.98-4.93(m，1H)，4.82-4.77(m，1H)，4.56(d，J＝12.2Hz，1H)，4.33-4.26(m，2H)，4.02(s，3H)，3.96(d，J＝12.2Hz，1H)，3.60-3.55(m，1H)，3.15-3.00(m，2H)
(S)-4-(5-(2-氯代羟乙基)嘧啶-2-基)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉
在将15mg(0.04mmol)的(S)-2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-醇溶解于2ml的二甲基甲酰胺之后，加入16μl(0.19mmol)的1-溴-2-氯甲和16mg(0.11mmol)的碳酸钾，并在60℃温度下搅拌一整夜。若反应结束，则利用乙酸乙酯和盐水来提取多次，之后利用Na2SO4对有机层进行干燥。在4％的MeOH/MC条件下，利用Prep LC来进行分离，从而得到9.7mg(53％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.16(s，1H)，8.12(s，2H)，8.11(s，1H)，4.96-4.91(m，1H)，4.80-4.76(m，1H)，4.57(d，J＝7.6Hz，1H)，4.30-4.24(m，2H)，4.20(t，J＝3.3Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.97(d，J＝7.6Hz，1H)，3.78(t，J＝3.3Hz，2H)，3.61-3.55(m，1H)，3.15-3.01(m，2H)
(S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-4-(5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)羟乙基)嘧啶-2-基)吗啉(化合物16)
在将9mg(0.019mmol)的(S)-4-(5-(2-氯代羟乙基)嘧啶-2-基)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉溶解于1ml的二甲基甲酰胺之后，加入4μl(0.39mmol)的1-甲基哌嗪和4mg(0.022mmol)的碘化钾(KI)。在75℃温度下搅拌一整夜，若反应结束，则利用乙酸乙酯和盐水来提取多次，并利用Na2SO4对有机层进行干燥。在7％的MeOH/MC条件下，利用Prep LC来进行分离，从而得到了7.8mg(76％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.16(s，1H)，8.11(s，1H)，8.10(s，2H)，4.98-4.93(m，1H)，4.81-4.74(m，1H)，4.56(d，J＝12.1Hz，1H)，4.27(d，J＝12.1Hz，2H)，4.07(t，J＝5.6Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.97(d，J＝12.1Hz，1H)，3.66-3.54(m，2H)，3.06-2.98(m，1H)，2.78(t，J＝5.5Hz，2H)，2.62(brs，4H)，2.52(brs，4H)，2.31(s，3H)
计算的C24H32N12O2LCMS值＝520.28、测定值：520.97
(S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-基)吗啉
在压力管条件下，将50mg(0.11mmol)的(S)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸盐、42mg(0.16mmol)的4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲磷-2,2'-双(1,3,2-二氧硼戊环)、43mg(0.44mmol)的乙酸钾、5.4mg(0.007mmol)的Pd(dppf)2Cl2、3.7mg(0.007mmol)的1,1’-双(二苯基膦)二茂铁溶解于3ml的二氧六环之后，进行N2(气体)脱气，并在80℃温度下搅拌3小时。在反应结束之后，利用H2O、EA及盐水进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤及减压浓缩，接着进行反应。
(S)-2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-醇
在将55mg(0.11mmol)的(S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-基)吗啉溶解于2ml的四氢呋喃、2ml的H2O之后，加入16mg(0.16mmol)的NaBO3，并在常温下搅拌2小时。在反应结束之后，利用H2O、EA及盐水进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤及减压浓缩，并通过管色谱法(MeOH:MC＝1:10)来对剩余物进行精制，从而能够得到29mg(步骤2：67％)的(S)-2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-醇。
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ9.30(brs，1H)，9.14(s，1H)，8.58(s，1H)，8.25(s，1H)，8.01(s，2H)，4.88-4.77(m，2H)，4.46-4.34(m，1H)，4.19-4.01(m，2H)，3.90(s，3H)，3.86-3.77(m，1H)，3.47-3.34(m，1H)，2.94-2.74(m，2H)
(S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-4-(5-(2-吗啉基乙氧基)嘧啶-2-基)吗啉(化学式16)
在将26mg(0.066mmol)的(S)-2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-醇溶解于2ml的二甲基甲酰胺之后，加入14.8mg(0.079mmol)的4-(2-氯乙基)吗啉氢氯化物、28mg(0.19mmol)的碳酸钾，并在80℃温度下搅拌一整夜。在反应结束之后，利用H2O、EA及盐水进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤及减压浓缩，通过管色谱法(MeOH:MC＝1:10)来对剩余物进行精制，从而能够得到5mg(15％)的(S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-4-(5-(2-吗啉基乙氧基)嘧啶-2-基)吗啉。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.17(s，1H)，8.12(s，1H)，8.11(s，2H)，4.95(dd，J＝7.5Hz，J＝14.1Hz，1H)，4.78(dd，J＝4.5Hz，J＝14.1Hz，1H)，4.61-4.51(m，1H)，4.33-4.21(m，2H)，4.10(t，J＝4.5Hz，2H)，4.02(s，3H)，4.00-3.93(m，1H)，3.76(t，J＝3.7Hz，4H)，3.58(dt，J＝2.8Hz，J＝11.4Hz，1H)，3.17-3.07(m，1H)，3.03(dd，J＝10.1Hz，J＝13.1Hz，1H)，2.79(t，J＝4.5Hz，2H)，2.64-2.54(m，4H)
(S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-2-基)吗啉
在将16mg(0.033mmol)的(S)-2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-甲醛溶解于2ml的CH2Cl2之后，加入7.4μl(0.066mmol)的1-甲基哌嗪、2.3μl的AcOH、11mg(0.05mmol)的NaBH(OAc)3，并在常温下搅拌一整夜。在反应结束之后，利用aq.K2CO3(5％)将pH调至8，再利用H2O、EA及盐水进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤及减压浓缩，通过管色谱法(MeOH:MC＝1:10)来对剩余物进行精制，从而能够得到14.1mg(76％)的(S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-2-基)吗啉。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.55(s，2H)，8.17(s，1H)，8.12(s，1H)，7.46-7.35(m，4H)，4.96(dd，J＝7.5Hz，J＝14.1Hz，1H)，4.84(dd，J＝4.5Hz，J＝14.1Hz，1H)，4.81-4.74(m，1H)，4.52-4.41(m，1H)，4.34-4.23(m，1H)，4.01(s，3H)，4.01-3.95(m，1H)，3.63(dt，J＝2.5Hz，J＝11.5Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.29-3.21(m，1H)，3.16(dd，J＝10.1Hz，J＝13.1Hz，1H)，2.59-2.38(m，8H)，2.31(s，3H)
3-(1-(((2S)-4-(5-(1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧化)乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈
在压力管反应器中加入50mg(0.10mmol)的(S)-3-(1-((4-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]-***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈之后，加入43mg(0.31mmol)的碳酸钾。还加入4mg(0.005mmol)的Pd(dppf)2Cl2，并加入2ml的1.4-二氧六环、40mg(0.13mmol)的1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧化)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑之后，加入0.5ml的H2O。在氮气条件下的常温下搅拌10分钟之后，在80℃温度下搅拌2小时。若反应结束，则利用乙酸乙酯和水来提取有机层，并利用无水硫酸钠来去除多余的水之后，机械减压浓缩。利用50％的乙酸乙酯/己烷进行色谱法，以70％收率得到48mg(0.08mmol)的3-(1-(((2S)-4-(5-(1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧化)乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.23(s，1H)，8.51(s，1H)，8.45(s，2H)，8.38(d，J＝7.9Hz1H)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，3H)，5.09-5.01(m，1H)，4.95-4.89(m，1H),4.76(d，J＝12.9Hz，1H),4.56s，1H)，4.45-4.26(m，5H)，4.13-4.05(m，2H)，4.00-3.96(m，1H)，3.83-3.74(m，2H)，4.00-3.96(m，1H)，3.83-3.74(m，2H)，3.68-3.55(m，3H)，3.74-3.43(m，2H)，3.22-3.08(m，2H)，2.09-2.04(m，1H)，1.78-1.42(m，9H)，1.31-1.23(m，2H)
(S)-3-(1-((4-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈(化学式31)
在将48mg(0.08mmol)的3-(1-(((2S)-4-(5-(1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧化)乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈溶解于1ml的MeOH之后，加入溶解于3ml的1.4-二氧六环的4M的HCl，并在常温下搅拌13小时。在反应结束之后，通过减压浓缩来去除溶剂，并以100％的收率得到46mg(0.084mmol)的(S)-3-(1-((4-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.23(s，1H)，8.51(s，1H)，8.45(s，2H)，8.38(d，J＝7.9Hz1H)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，3H)，5.09-5.01(m，1H)，4.95-4.89(m，1H)，4.76(d，J＝12.9Hz，1H)，4.56(s，1H)，4.45-4.26(m，5H)，4.13-4.05(m，2H)，4.00-3.96(m，1H)，3.83-3.74(m，2H)，4.00-3.96(m，1H)，3.83-3.74(m，2H)，3.68-3.55(m，3H)，3.74-3.43(m，2H)，3.22-3.08(m，2H)，2.09-2.04(m，1H)
2-氟代-5-(1-(((2S)-4-(5-(1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧化)乙基)-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈
在压力管反应器中加入50mg(0.10mmol)的((S)-5-(1-((4-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟代苯甲腈之后，加入41mg(0.30mmol)的碳酸钾。还加入4mg(0.005mmol)的Pd(dppf)2Cl2，并加入2ml的1.4-二氧六环、38mg(0.12mmol)的1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧化)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑，之后加入0.5ml的H2O。在氮气条件下的常温下搅拌10分钟后，在80℃温度下搅拌2小时。在反应结束之后，用乙酸乙酯和水来提取有机层，并利用无水硫酸钠来去除多余的水后加压浓缩。利用60％的乙酸乙酯/己烷进行色谱法来以80％的收率得到49mg(0.08mmol)的2-氟代-5-(1-(((2S)-4-(5-(1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧化)乙基)-1H-吡唑-4–基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)-甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.51(d，J＝5.8Hz，1H)，8.45-8.39(m，3H)，7.69(d，J＝7.9Hz2H)，7.57(s，1H)，7.45(t，J＝8.4Hz，1H)，5.07-5.00(m，1H)，4.94-4.88(m，1H)，4.76(d，J＝13.0Hz，1H)，4.56(brs，2H)，4.45-4.28(m，5H)，4.15-4.06(m，2H)，3.97(d，J＝11.5Hz，1H)，3.83-3.74(m,2H)，3.68-3.55(m，2H)，3.47-3.44(m，1H)，3.23-3.07(m，2H)，2.04(s，1H)，1.78-1.49(m，9H)，1.25(t,J＝7.2Hz，2H)
(S)-2-氟代-5-(1-((4-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈(化学式32)
在将49mg(0.08mmol)的2-氟代-5-(1-(((2S)-4-(5-(1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧化)乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)-甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈溶解于1ml的MeOH之后，加入溶解于3ml的1.4-二氧六环的4M的HCl，并在常温下搅拌13小时。在反应结束之后，通过减压浓缩来去除溶剂，并以100％的收率得到46mg(0.084mmol)的(S)-2-氟代-5-(1-((4-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.51(d，J＝5.8Hz，1H)，8.45-8.39(m，3H)，7.69(d，J＝7.9Hz 2H)，7.57(s，1H)，7.45(t，J＝8.4Hz，1H)，5.07-5.00(m，1H)，4.94-4.88(m，1H)，4.76(d，J＝13.0Hz，1H)，4.56(brs，2H)，4.45-4.28(m，5H)，4.15-4.06(m，2H)，3.97(d，J＝11.5Hz，1H)，3.83-3.74(m，2H)，3.68-3.55(m，2H)，3.47-3.44(m，1H)，3.23-3.07(m，2H)
(S)-叔丁基4-(2-(2-((6-(3-氰基-4-氟代苯基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐
在压力管反应器中加入100mg(0.20mmol)的((S)-5-(1-((4-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟代苯甲腈之后，加入83mg(0.60mmol)碳酸钾。还加入8mg(0.01mmol)的Pd(dppf)2Cl2，并加入3ml的1.4-二氧六环和74mg(0.24mmol)的叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐，之后加入0.5ml的H2O。在氮气条件下的常温下搅拌10分钟后，在80℃温度下搅拌2小时。在反应结束之后，利用乙酸乙酯和水来提取有机层，并利用无水硫酸钠来去除多余的水之后，进行减压浓缩。利用50％的乙酸乙酯/己烷通过色谱法以87％的收率得到104mg(0.17mmol)的(S)-叔丁基4-(2-(2-((6-(3-氰基-4-氟代苯基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，8.50(d，J＝5.8Hz，1H)，8.41-8.36(m，3H)，7.44(t,J＝8.4Hz，1H)，5.06-4.99(m，1H)，4.92-4.86(m，1H)，4.77(d，J＝13.4Hz，1H)，4.44(d,J＝13.3Hz，1H)，4.26(brs，2H)，4.15-4.10(m，1H)，4.06(brs，2H)，3.96(d,J＝10.7Hz，1H)，3.65-3.61(m，2H)，3.57-3.53(m，1H)，3.20-3.06(m，2H)，2.43(brs，2H)，2.04(s，2H)，1.56(s，1H)，1.49(s，9H)，1.25(t，J＝7.1Hz，2H)
(S)-2-氟代-5-(1-((4-(5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈(化学式30)
在将104mg(0.17mmol)的(S)-叔丁基4-(2-(2-((6-(3-氰基-4-氟代苯基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐溶解于1ml的MeOH之后，加入溶解于1.4-二氧六环(3mL)的4M的HCl。在常温下搅拌3小时后，若反应结束，则通过减压浓缩来去除溶剂，并利用二氯甲和NaHCO3提取2次以上，再利用无水硫酸钠的多余的水去除有机层。在进行减压浓缩后，利用5％二氯甲/甲醇通过色谱法以51％的收率得到44mg(0.09mmol)的(S)-2-氟代-5-(1-((4-(5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，8.50(d,J＝5.8Hz，1H)，8.41-8.36(m，3H)，7.44(t,J＝8.4Hz，1H)，5.06-4.99(m，1H)，4.92-4.86(m，1H)，4.77(d，J＝13.4Hz，1H)，4.44(d，J＝13.3Hz，1H)，4.26(brs，2H)，4.15-4.10(m，1H)，4.06(brs，2H)，3.96(d，J＝10.7Hz，1H)，3.65-3.61(m，2H)，3.57-3.53(m，1H)，3.20-3.06(m，2H)，2.43(brs，2H)，2.04(s，2H)，1.56(s，1H)，1.25(t，J＝7.1Hz，2H)
(S)-2-氟代-5-(1-((4-(5-(1-(2-羟乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈(化学式38)
在将44mg(0.09mmol)的(S)-2-氟代-5-(1-((4-(5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈溶解于1ml的二甲基甲酰胺。加入36mg(0.26mmol)的碳酸钾、0.009ml(0.13mmol)的2-溴乙醇之后，加入Et3N(2drop)，并在氮气条件下的常温下搅拌13小时。在反应结束之后，利用乙酸乙酯和水提取2次以上，并进行减压。利用10％的二氯甲/甲醇进行PLC，并以19％的效率得到9mg(0.017mmol)的(S)-2-氟代-5-(1-((4-(5-(1-(2-羟乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，8.50(d，J＝5.8Hz，1H)，8.40-8.37(m，3H)，7.44(t，J＝8.4Hz，1H)，5.06-4.97(m，1H)，4.92-4.86(m，1H)，4.76(d，J＝13.2Hz，1H)，4.43(d，J＝12.6Hz，1H)，4.26(brs，1H)，3.96(d，J＝10.9Hz，1H)，3.74-3.69(m，2H)，3.57(t，J＝11.0Hz，1H)，3.49(s，1H)，3.24(brs，2H)，3.17-3.06(m，2H)，3.82-3.27(m，2H)，2.71-2.68(m，2H)，2.50(brs，2H)
4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯
在将NBS(1.07g，6.05mmol)和AIBN(83mg，0.50mmol)溶解于CCl4(10mL)之后，加入1-溴-2-氟-4-甲基苯(1g，5.04mmol)，并在100℃温度下加热回流13小时。在反应结束之后，常温下进行冷却，并对所生成的固体进行过滤。利用CCl4和水来提取2次以上，并利用无水硫酸钠去除有机层的多余的水。之后，通过进行减压浓缩来以89％的收率得到4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(1.2g，4.47mmol)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51-7.41(m，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，4.34(s，2H)
4-(4-溴-2-氟苯)吗啉
在将4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(600mg，2.24mmol)溶解于二甲基甲酰胺(8mL)之后，加入碘化钾(400mg，2.46mmol)，并加入吗啉(0.78mL，8.96mmol)，在60℃温度下搅拌13小时。在反应结束之后，通过减压浓缩来去除二甲基甲酰胺，利并用乙酸乙酯和盐水提取2次以上。在利用无水硫酸钠去除有机层的多余的水后，进行减压浓缩，并利用30％乙酸乙酯/己烷进行色谱法，以45％的收率得到4-(4-溴-2-氟代苯)吗啉(278mg，1.01mmol)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(t，J＝7.2Hz，1H)，7.15(d，J＝9.4Hz，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，3.70(brs，4H)，3.44(s，2H)，2.43(brs，4H)
4-(2-氟代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯)吗啉
在压力管反应器中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲磷-2,2'-双(1,3,2-二氧硼戊环)(2.22g，8.75mmol)之后，加入Pd(dppf)2Cl2(285mg，0.35mmol)，还加入KOAC(2.28g，23.3mmol)，之后加入二甲基甲酰胺(20mL)。还加入4-(4-溴-2-氟苯)吗啉(1.6g，5.83mmol)，并在氮气条件下的85℃温度下搅拌13小时。在反应结束之后，利用乙酸乙酯和水提取2次以上后，利用无水硫酸钠去除有机层的多余的水。通过减压浓缩，利用30％乙酸乙酯/核酸来进行色谱法，以96％的收率得到4-(2-氟代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯)吗啉(1.8g，5.6mmol)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(t，J＝7.2Hz，1H)，7.15(d，J＝9.4Hz，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，3.70(brs，4H)，3.44(s，2H)，2.43(brs，4H)，1.35(s，12H)
(S)-2-氟代-5-(1-((4-(5-(3-氟代-4-(吗啉基甲基)苯基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈(化学式41)
在压力管反应器中加入((S)-5-(1-((4-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟代苯甲腈(40mg,0.08mmol)之后，加入K2CO3(33mg，0.24mmol)。还加入Pd(dppf)2Cl2(3mg，0.004mmol)，并加入1.4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)。加入4-(2-氟代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)吗啉(12g，0.13mmol)之后，在氮气条件下的常温下搅拌10分钟，并在85℃温度下搅拌2小时。在反应结束之后，利用乙酸乙酯和水来提取有机层，并在利用无水硫酸钠来去除多余的的水后，进行减压浓缩。利用5％二氯甲/甲醇进行色谱法，以46％的收率得到(S)-2-氟代-5-(1-((4-(5-(3-氟代-4-(吗啉基甲基)苯基)-嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈(46mg，0.075mmol)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，8.53-8.49(m，2H)，8.45-8.38(m，1H)，7.44(t,J＝8.4Hz，1H)，7.33-7.26(m，2H)，7.19-7.17(m，2H)，5.08-5.11(m，1H)，4.94-4.88(m，1H)，4.83(d，J＝12.9Hz，1H)，4.50(d，J＝13.6Hz，1H)，4.29(brs，1H)，4.15-4.08(m，1H)，3.98(d,J＝11.7Hz，1H)，3.73(brs，4H)，3.63-3.55(m，1H)，3.52(s，2H)，3.26-3.12(m，2H)，2.47(brs，4H)
(S)-4-(5-(3-氟代-4-(吗啉基甲基)苯基)嘧啶-2-基)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉(化学式42)
在压力管反应器中加入(S)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸盐(40mg，0.08mmol)之后，加入K2CO3(36mg，0.26mmol)。还加入Pd(dppf)2Cl2(4mg，0.004mmol)，并加入1.4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)。加入4-(2-氟代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)吗啉(42mg，0.13mmol)之后，在氮气条件下的常温下搅拌10分钟，并在85℃温度下搅拌2小时。在反应结束之后，利用乙酸乙酯和水来提取有机层，并利用无水硫酸钠来去除多余的水，并进行减压浓缩。利用50％的乙酸乙酯/己烷进行色谱法、利用5％的二氯甲/甲醇进行色谱法，以46％的收率得到(S)-4-(5-(3-氟代-4-(吗啉基甲基)苯基)嘧啶-2-基)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉(51mg，0.089mmol)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.52(s，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32-7.26(m，2H)，7.20-7.16(m，2H)，5.08-4.92(m，1H)，4.84-4.76(m，2H)，4.49(d，J＝12.9Hz，1H)，4.28(brs，1H)，4.02(s，3H)，3.74-3.71(m，4H)，3.64-3.56(m，1H)，3.51(s，2H)，3.27-3.10(m，2H)，2.47(brs，4H)
2-氟代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲醛
在压力管反应器中加入4-溴-2-氟代苯甲醛(500mg，2.46mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲磷-2,2'-双(1,3,2-二氧硼戊环)(938mg，3.69mmol)之后，加入Pd(dppf)2Cl2(120mg，0.15mmol)，还加入1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(78mg，0.15mmol)和KOAC(965mg，9.84mmol)，再加入1.4-二氧六环(8mL)，之后在氮气条件下的85℃温度下搅拌13小时。在反应结束之后，利用乙酸乙酯和水提取2次以上，并利用无水硫酸钠来去除有机层的多余的水。进行减压浓缩，并利用20％的乙酸乙酯/核酸进行色谱法，以96％的收率得到2-氟代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲醛。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.38(s，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.67-7.65(m，1H)，7.57(s，J＝10.4Hz，1H)，1.35(s，12H)
(S)-2-氟代-5-(1-((4-(5-(3-氟代-4-甲酸苯基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈
在压力管反应器中加入((S)-5-(1-((4-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈(50mg，0.10mmol)之后，加入1M的Na2CO3(0.31mL，0.31mmol)。还加入Pd(PPh3)4(6mg，0.005mmol)，并加入1.4-二氧六环(1mL)和2-氟代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲醛(38mg，0.15mmol)之后，在氮气条件下的常温下搅拌10分钟，并在105℃温度下搅拌3小时。在反应结束之后，利用乙酸乙酯和水来提取有机层，并利用无水硫酸钠来去除多余的水后，减压浓缩。利用***和己烷来生成固体之后，通过过滤来以90％的收率得到(S)-2-氟代-5-(1-((4-(5-(3-氟代-4-甲酸苯基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈(49mg，0.091mmol)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.36(s，1H)，9.19(s，1H)，8.53-8.45(m，1H)，8.61(s，2H)，7.97-7.92(m，1H)，7.49-7.39(m，H)，5.08-5.01(m，1H)，4.94-4.88(m，1H)，4.56(d，J＝12.9Hz，1H)，4.27(brs，1H)，4.01-3.93(m，1H)，3.67-3.56(m，1H)，3.27-3.09(m，2H)
(S)-2-氟代-5-(1-((4-(5-(3-氟代-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈(化学式39)
在将S)-2-氟代-5-(1-((4-(5-(3-氟代-4-甲酸苯基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈(49mg，0.09mmol)溶解于二氯甲(3mL)之后，加入AcOH(0.006mL，0.11mmol)和1-甲基哌嗪(0.011mL，0.10mmol)。在常温下搅拌30分钟后，加入NaBH(OAC)3(29mg，0.14mmol)，并在常温下搅拌13小时。在反应结束之后，利用5％的K2CO3将pH调至8，并利用二氯甲和水提取2次以上。利用无水硫酸钠来去除有机层的多余的水后，进行浓缩。利用10％的二氯甲/甲醇进行PLC，以45％的收率得到(S)-2-氟代-5-(1-((4-(5-(3-氟代-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈(24mg，0.038mmol)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，8.54-8.50(m，3H)，8.43-8.38(m，1H)，7.49-7.41(m，1H)，7.22(d，J＝8.04Hz，2H)，7.14(d，J＝10.8Hz，1H)，5.08-5.01(m，1H)，4.94-4.81(m，2H)，4.50(d，J＝12.9Hz，1H)，4.30(brs，1H)，3.98(d，J＝10.8Hz，1H)，3.63-3.55(m，3H)，3.28-3.11(m，2H)，2.54(brs，8H)，2.30(s，3H)
(S)-2-氟代-4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)苯甲醛
在压力管反应器中加入(S)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸盐(50mg，0.11mmol)之后，加入1M的Na2CO3(0.33mL，0.33mmol)。还加入Pd(PPh3)4(6mg，0.005mmol)，并加入1.4-二氧六环(1mL)和2-氟代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲醛(41mg，0.16mmol)后，在氮气条件下的常温下搅拌10分钟，并在105℃温度下搅拌13小时。在反应结束之后，利用乙酸乙酯和水来提取有机层，吧利用无水硫酸钠来去除多余的水并进行减压。在利用***和己烷来生成固体之后，进行过滤，以76％的收率得到(S)-2-氟代-4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)-甲基)吗啉)嘧啶-5-基)苯甲醛(41mg，0.087mmol)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.36(s，1H)，8.92(s，1H)，8.59(s，2H)，8.17(s，1H)，8.12(s，1H)，7.94(t，J＝7.56Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，4.99-4.92(m，1H)，4.85-4.79(m，1H)，4.54(d，J＝12.9Hz，1H)，4.27(brs，1H)，4.02(s，3H)，3.64-3.56(m，1H)，3.28-3.13(m，2H)
(S)-4-(5-(3-氟代-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)嘧啶-2-基)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉(化学式40)
在将(S)-2-氟代-4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)-甲基)吗啉)嘧啶-5-基)苯甲醛(41mg，0.09mmol)溶解于二氯甲(3mL)之后，加入AcOH(0.006mL，0.10mmol)和1-甲基哌嗪(0.02mL，0.17mmol)。在常温下搅拌30分钟后，加入NaBH(OAC)3(28mg，0.13mmol)，并在常温下搅拌13小时。在反应结束之后，利用5％K2CO3将pH调至8后，再利用二氯甲和水提取2次以上。利用无水硫酸钠来去除多余的有机层后，进行减压。利用10％的二氯甲/甲醇进行PLC，以46％的收率得到(S)-4-(5-(3-氟代-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)嘧啶-2-基)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉(20mg，0.034mmol)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，8.52(s，2H)，8.17(s，1H)，8.12(s，1H)，7.21(t，J＝7.56Hz，1H)，7.13(d,J＝8.1Hz，1H)，4.85-4.75(m，2H)，4.49(d，J＝12.9Hz，1H)，4.27(brs，1H)，4.02(s，3H)，3.64-3.56(m，1H)，3.28-3.13(m，2H)，2.53(brs，8H)，2.30(s，3H)
叔丁基3-(叠氮甲基)哌啶-1-羧酸盐
在将叔丁基3-((甲苯磺酰基)甲基)哌啶-1-羧酸盐(8.85g，24mmol)溶解于二甲基甲酰胺(100ml)之后，加入NaN3(6.24g，96mmol)及NaI(0.36g，2.40mmol)，在70℃温度下搅拌4小时。在反应结束之后，利用H2O、EA及盐水来进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤及减压浓缩，通过管色谱法(EA:Hex＝1:10)来对剩余物进行精制，从而能够得到叔丁基3-(叠氮甲基)哌啶-1-羧酸盐(5.38g，92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.09-3.82(m，2H)，3.27-3.16(m，2H)，2.95-2.54(m，2H)，1.88-1.62(m，3H)，1.52-1.42(m，1H)，1.47(s，9H)，1.30-1.20(m，1H)
叔丁基3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸盐
在将叔丁基3-(叠氮甲基)哌啶-1-羧酸盐(5.38g，22.40mmol)溶解于MeOH(50ml)之后，加入Pd/C(5％mol)，并在H2(气体)条件下的常温下搅拌9小时。在反应结束之后，利用卤水过滤器来进行过滤、减压浓缩，并在未进行精制的情况下直接进行下一个反应。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ4.02-3.73(m，2H)，2.94-2.73(m，1H)，2.72-2.33(m，3H)，1.90-1.02(m，5H)，1.44(s，9H)
叔丁基3-(((3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸盐
在将叔丁基3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸盐(4.97g，22.40mmol)溶解于二甲基亚砜(80ml)之后，加入2-氨基-3,5-二溴吡嗪(8.5g，33.60mmol)、Et3N(6.3ml)，并在130℃温度下搅拌一整夜。在反应结束之后，利用H2O、EA及盐水进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤及减压浓缩，通过管色谱法(EA:Hex＝1:1)来对剩余物进行精制，能够得到叔丁基3-(((3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸盐(2.19g，two steps：26％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(s，1H)，4.64-4.23(m，2H)，3.79-2.92(m，5H)，2.25-1.19(m，4H)，1.46(s，9H)
叔丁基3-((6-溴-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸盐
在将叔丁基3-(((3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸盐(2.19g，5.70mmol)溶解于二甲基甲酰胺(15ml)之后，在0℃温度下慢慢滴落亚硝酸戊酯(0.92ml，6.84mmol)。之后，在70℃温度下搅拌1小时。在反应结束之后，利用H2O、EA及盐水来进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤及减压浓缩，并通过管色谱法(EA:Hex＝1:8)来对剩余物进行精制，从而能够得到叔丁基3-((6-溴-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸盐(1.39g，62％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，4.63(q，J＝7.3Hz，J＝14.1Hz，2H)，3.96-3.67(m，2H)，3.05-2.74(m，2H)，2.47-2.31(m，1H)，1.81-1.67(m，2H)，1.56-1.14(m，2H)，1.40(s，9H)
叔丁基3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸盐
在将叔丁基3-((6-溴-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸盐(0.5g，1.26mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.32g，1.51mmol)、Pd(dppf)2Cl2(82mg，0.06mmol)、Cs2CO3(1.24g，3.78mmol)溶解于二甲醚(3ml)+H2O(1ml)之后，进行N2(气体)脱气，并在80℃温度下搅拌。在反应结束之后，利用H2O、EA及盐水来进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤及减压浓缩，并通过管色谱法(EA:Hex＝1:1)来对剩余物进行精制，从而能够得到叔丁基3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸盐(0.45g，89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.87(s，1H)，8.17-8.07(m，2H)，4.59(q，J＝7.3Hz，J＝14.1Hz，2H)，4.00(s，3H)，3.96-3.68(m，2H)，3.06-2.69(m，2H)，2.45-2.27(m，1H)，1.82-1.62(m，2H)，1.53-1.17(m，2H)，1.36(s，9H)
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪
在将3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸盐(0.45g，0.89mmol)溶解于CH2Cl2(5ml)之后，加入三氟乙酸(5ml)，并在常温下搅拌一整夜。在反应结束之后，在未进行精制的情况下直接进行下一个反应。
1-((1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪(化学式3)
在将6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪(0.26g，0.89mmol)溶解于乙醇(15ml)之后，加入5-溴-2-氯代嘧啶(0.33g，1.33mmol)、DIPEA(0.77ml，4.43mmol)，并在50℃温度下搅拌一整夜。在反应结束之后，利用H2O、EA及盐水来进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤及减压浓缩，并通过管色谱法(EA:Hex＝1:1)来对剩余物进行精制，从而能够得到1-((1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪(0.28g，70％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，8.19(s，2H)，8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，4.78(dd，J＝6.9Hz，J＝13.8Hz，1H)，4.64(dd，J＝6.9Hz，J＝13.8Hz，1H)，4.34(dd，J＝3.7Hz，J＝13.3Hz，1H)，4.22(dt，J＝3.7Hz，J＝13.3Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.40-3.32(m，1H)，3.23(dd，J＝9.0Hz，J＝13.3Hz，1H)，2.59-2.50(m，1H)，1.91-1.82(m，2H)，1.62-1.44(m，2H)
叔丁基4-(2-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐
在将1-((1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪(0.2g，0.44mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(0.17g，0.53mmol)、Pd(dppf)2Cl2(18mg，0.02mmol)、K2CO3(0.19g，1.32mmol)溶解于二氧六环(4ml)+H2O(1ml)之后，进行N2(气体)脱气，并在80℃温度下搅拌2小时。在反应结束之后，利用H2O、EA及盐水来进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤及减压浓缩，并通过管色谱法(EA:Hex＝1:1)来对剩余物进行精制，从而能够得到叔丁基4-(2-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐(0.2g，82％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.26(s，2H)，8.14(s，1H)，8.08(s，1H)，5.89-5.82(m，1H)，4.79(dd，J＝6.9Hz，J＝13.8Hz，1H)，4.65(dd，J＝6.9Hz，J＝13.8Hz，1H)，4.44(dd，J＝3.7Hz，J＝13.3Hz，1H)，4.30(dt，J＝3.7Hz，J＝13.3Hz，1H)，4.08-4.04(m，2H)，4.03(s，3H)，3.63(t，J＝4.7Hz，2H)，3.40-3.33(m，1H)，3.25(dd，J＝9.0Hz，J＝13.3Hz，1H)，2.59-2.51(m，1H)，2.42-2.35(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)，1.71-1.43(m，2H)，1.51(s,9H)
1-((1-(5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪(化学式34)
在将叔丁基4-(2-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐(71mg，0.13mmol)溶解于35％的甲醛(0.2ml)+HCO2H(1ml)之后，在95℃温度下搅拌一整夜。在反应结束之后，加入NaOH(aq.)将pH调至11-12，之后利用H2O、EA及盐水来进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤及减压浓缩，并通过管色谱法(MeOH:MC＝1:10)来对剩余物进行精制，从而能够得到1-((1-(5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪(10mg，16％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，8.28(s，2H)，8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，5.91-5.88(m，1H)，4.79(dd，J＝6.9Hz，J＝13.8Hz，1H)，4.65(dd，J＝6.9Hz，J＝13.8Hz，1H)，4.44(dd，J＝3.7Hz，J＝13.3Hz，1H)，4.30(dt，J＝3.7Hz，J＝13.3Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.39-3.32(m，1H)，3.24(dd，J＝9.0Hz，J＝13.3Hz，1H)，3.13-3.07(m，2H)，2.66(t，J＝5.3Hz，2H)，2.59-2.50(m，1H)，2.49-2.43(m，2H)，2.42(s，3H)，1.91-1.41(m，4H)
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-(5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪盐酸(化学式33)
在将1-((1-(5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪(125mg，0.22mmol)溶解于CH2Cl2(5ml)之后，加入溶解于二氧六环(1ml)的4N的HCl，并在常温下进行搅拌。在反应结束之后，进行减压浓缩，并利用***精制来得到6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-(5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪氢氯化物(90mg，82％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.26(s，2H)，8.14(s，1H)，8.08(s，1H)，5.89-5.82(m，1H)，4.79(dd，J＝6.9Hz，J＝13.8Hz，1H)，4.65(dd，J＝6.9Hz，J＝13.8Hz，1H)，4.44(dd，J＝3.7Hz，J＝13.3Hz，1H)，4.30(dt，J＝3.7Hz，J＝13.3Hz，1H)，4.08-4.04(m，2H)，4.03(s，3H)，3.63(t，J＝4.7Hz，2H)，3.40-3.33(m，1H)，3.25(dd，J＝9.0Hz，J＝13.3Hz，1H)，2.59-2.51(m，1H)，2.42-2.35(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)，1.71-1.43(m，2H)
2-(4-(2-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙醇(化学式35)
在将6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-(5-(1,2,3,6-四氢尿苷-4-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪氢氯化物(71mg，0.14mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2ml)之后，加入2-溴乙醇(16μl，0.22mmol)、K2CO3(100mg，0.72mmol)、Et3N(100μl，0.72mmol)，并在常温下搅拌一整夜。在反应结束之后，利用H2O、EA及盐水来进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤及减压浓缩，并通过管色谱法(MeOH:MC＝1:10)来对剩余物进行精制，从而能够得到2-(4-(2-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙醇(10mg，13％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，8.27(s，2H)，8.14(s，1H)，8.06(s，1H)，5.92-5.87(m，1H)，4.79(dd，J＝6.9Hz，J＝13.8Hz，1H)，4.64(dd，J＝6.9Hz，J＝13.8Hz，1H)，4.40(dd，J＝3.7Hz，J＝13.3Hz，1H)，4.27(dt，J＝3.7Hz，J＝13.3Hz，1H)，4.08-4.04(m，2H)，4.03(s，3H)，3.71(t，J＝5.3Hz，2H)，3.43-3.36(m，1H)，3.27(dd，J＝9.0Hz，J＝13.3Hz，1H)，3.22-3.19(m，2H)，2.77(t，J＝5.3Hz，2H)，2.60-2.52(m，1H)，2.45-2.40(m，2H)，1.91-1.82(m，2H)，1.63-1.44(m，2H)
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-(5-(1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧化)乙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪
在将1-((1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪(30mg，0.066mmol)、1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧化)乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(32mg，0.099mmol)、Pd(dppf)2Cl2(2.7mg，0.003mmol)、K2CO3(28mg，0.20mmol)溶解于二氧六环(1.2ml)+H2O(0.3ml)之后，进行N2(气体)脱气，之后在80℃温度下搅拌2小时。在反应结束之后，利用H2O、EA及盐水来进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤及减压浓缩，并通过管色谱法(MeOH:MC＝1:20)来对剩余物进行精制，从而能够得到6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-(5-(1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧化)乙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪(28mg，78％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.90(s，1H)，8.32(d，J＝3.2Hz，2H)，8.13(s，1H)，8.06(s，1H)，7.64-7.61(m，2H)，4.64(dd，J＝6.9Hz，J＝13.8(m，2H)，4.58-4.55(m，1H)，4.43-4.38(m，1H)，4.36-4.23(m，1H)，4.13-4.06(mm，2H)，49(d，s，2H)，486-3.76(m，1H)，3.69-3.63(m，1H)，3.49-3.35(m，2H)，3.30-3.23(m，1H)，2.61-2.52(m，1H)，1.92-1.43(m，10H)
2-(3-(2-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇盐酸(化学式36)
在将6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-(5-(1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧化)乙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪(28mg，0.049mmol)溶解于CH2Cl2(5ml)之后，加入溶解于二氧六环(1ml)的4N的HCl，并在常温下搅拌1小时。在反应结束之后，进行减压浓缩，利用***来进行精制，从而能够得到2-(3-(2-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇盐酸(21.5mg，83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.90(s，1H)，8.32(d，J＝3.2Hz，2H)，8.13(s，1H)，8.06(s，1H)，7.64-7.61(m，2H)，4.64(dd，J＝6.9Hz，J＝13.8Hz，1H)，4.43-4.38(m，1H)，4.30-4.23(m，1H)，4.13-4.06(m，1H)，3.99(s，3H)，3.86-3.76(m，1H)，3.69-3.63(m，1H)，3.49-3.35(m，2H)，3.30-3.23(m，1H)，2.61-2.52(m，1H)，1.92-1.43(m，4H)
叔丁基4-(3-(2-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸盐
在将1-((1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪(20mg，0.0434mmol)、叔丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸盐(20mg，0.053mmol)、Pd(PPh3)4(2.6mg，0.0022mmol)、Na2CO3(17mg，0.13mmol)溶解于四氢呋喃(1ml)+H2O(0.6ml)之后，进行N2(气体)脱气，之后在80℃温度下搅拌2小时。在反应结束之后，利用H2O、EA及盐水来进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤及减压浓缩，并通过管色谱法(MeOH:MC＝1:20)来对剩余物进行精制，从而能够得到叔丁基4-(3-(2-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸盐(25mg，90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.32(s，2H)，8.13(s，1H)，8.05(s，1H)，7.63(s，1H)，7.51(s，1H)，4.80(dd，J＝6.9Hz，J＝13.8Hz，1H)，4.64(dd，J＝6.9Hz，J＝13.8Hz，1H)，4.40(dd，J＝3.7Hz，J＝13.3Hz，1H)，4.33-4.23(m，3H)，3.98(s，3H)，3.43-3.36(m，1H)，3.27(dtJ＝9.0Hz，J＝13.3Hz，1H)，2.98-2.84(m，1H)，2.61-2.52(m，1H)，2.19-2.13(m，2H)，2.11-2.07(m，1H)，2.01-1.80(m，4H)，1.63-1.44(m，2H)，1.49(s，9H)
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-(5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪盐酸(化学式37)
在将4-(3-(2-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸盐(25mg，0.04mmol)溶解于CH2Cl2(5ml)之后，加入溶解于二氧六环(1ml)的4N的HCl，并在常温下搅拌1小时。在反应结束之后，进行减压浓缩，并利用***进行精制，从而能够得到6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-(5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪氢氯化物(18mg，75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.32(s，2H)，8.13(s，1H)，8.05(s，1H)，7.63(s，1H)，7.51(s，1H)，4.80(dd，J＝6.9Hz，J＝13.8Hz，1H)，4.64(dd，J＝6.9Hz，J＝13.8Hz，1H)，4.40(dd，J＝3.7Hz，J＝13.3Hz，1H)，4.33-4.23(m，3H)，3.98(s，3H)，3.43-3.36(m，1H)，3.27(dtJ＝9.0Hz，J＝13.3Hz，1H)，2.98-2.84(m，1H)，2.61-2.52(m，1H)，2.19-2.13(m，2H)，2.11-2.07(m，1H)，2.01-1.80(m，4H)，1.63-1.44(m，2H)
(S)-1-叔丁基3-乙基哌啶-1,3-二羧酸盐
在将(S)-乙基哌啶-3-羧酸盐(3g，19.08mmol)溶解于CH2Cl2(50ml)之后，加入BOC2O(5g，22.90mmol)、Et3N(4ml，28.62mmol)，并在常温下搅拌3小时。在反应结束之后，利用H2O、EA及盐水来进行提取、干燥(Na2SO4)过滤及减压浓缩，并通过管色谱法(EA:Hex＝1:10)来对剩余物进行精制，从而能够得到(S)-1-叔丁基3-乙基哌啶-1,3-二羧酸盐(4.27g，87％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.14(q，J＝7.1Hz，J＝14.3Hz，2H)，4.30-4.05(m，1H)，3.92(d，J＝12.1Hz，1H)，3.11-2.87(m，1H)，2.85-2.77(m，1H)，2.44(t，J＝10.0Hz，1H)，2.09-2.00(m，1H)，1.75-1.51(m，3H)，1.47(s，9H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)
(S)-叔丁基3-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸盐
在将(S)-1-叔丁基3-乙基哌啶-1,3-二羧酸盐(4.27g，16.59mmol)溶解于四氢呋喃(100ml)之后，在0℃温度下加入LiAlH4(1.26g，33.19mmol)并搅拌1小时，并重新在常温下搅拌2小时。在反应结束之后，慢慢加入H2O(1.26ml)、NaOH(15％，1.26ml)。之后，加入H2O(4ml)，并在常温下搅拌1小时。在利用卤水来进行过滤之后，利用MgSO4来进行干燥、过滤及减压浓缩，从而能够得到(S)-叔丁基3-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸盐(3.5g，99％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.91-3.51(m，2H)，3.50(d，J＝5.9Hz，2H)，3.24-2.75(m，2H)，2.62-2.08(m，2H)，1.86-1.18(m，4H)，1.45(s，9H)
(S)-叔丁基3-((甲苯磺酰基)甲基)哌啶-1-羧酸盐
将(S)-叔丁基3-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸盐(3.5g，16.59mmol)溶解于CH2Cl2(60ml)之后，加入TsCl(3.8g，19.91mmol)、Et3N(3.47ml，24.87mmol)、DMAP(0.21g，1.66mmol)，并在常温下搅拌3小时。在反应结束之后，利用H2O和MC、盐水来进行提取、干燥(Na2SO4)、减压浓缩，并通过管色谱法(EA:Hex＝1:5)来对剩余物进行精制，从而能够得到(S)-叔丁基3-((甲苯磺酰基)甲基)哌啶-1-羧酸盐(6g，97％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，3.88(d，J＝6.4Hz，2H)，3.85-3.75(m，2H)，2.81(t，J＝11.0Hz，1H)，2.74-2.50(m，1H)，2.45(s，3H)，1.91-1.15(m，5H)，1.43(s，9H)
(S)-叔丁基3-(叠氮甲基)哌啶-1-羧酸盐
在将(S)-叔丁基3-((甲苯磺酰基)甲基)哌啶-1-羧酸盐(8.85g，24mmol)溶解于二甲基甲酰胺(100ml)之后，加入NaN3(6.24g，96mmol)、NaI(0.36g，2.40mmol)，并在70℃温度下搅拌4小时。在反应结束之后，利用H2O、EA及盐水来进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤及减压浓缩，并通过管色谱法(EA:Hex＝1:10)来对剩余物进行精制，从而能够得到(S)-叔丁基3-(叠氮甲基)哌啶-1-羧酸盐(5.38g，92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.09-3.82(m，2H)，3.27-3.16(m，2H)，2.95-2.54(m，2H)，1.88-1.62(m，3H)，1.52-1.42(m，1H)，1.47(s，9H)，1.30-1.20(m，1H)
(R)-叔丁基3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸盐
在将(S)-叔丁基3-(叠氮甲基)哌啶-1-羧酸盐(5.38g，22.40mmol)溶解于MeOH(50ml)之后，加入Pd/C(5％mol)，并在H2(气体)条件下的常温下搅拌9小时。在反应结束之后，利用卤水过滤器进行过滤、减压浓缩，并在未进行精制的情况下直接进行下一个反应。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.02-3.73(m，2H)，2.94-2.73(m，1H)，2.72-2.33(m，3H)，1.90-1.02(m，5H)，1.44(s，9H)
(R)-叔丁基3-(((3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸盐
在将(R)-叔丁基3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸盐(4.97g，22.40mmol)溶解于二甲基亚砜(80ml)之后，加入3,5-二溴吡嗪-2-氨合物(8.5g，33.60mmol)、Et3N(6.3ml)，并在130℃温度下搅拌一整夜。在反应结束之后，利用H2O、EA及盐水来进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤及减压浓缩，并通过管色谱法(EA:Hex＝1:1)来对剩余物进行精制，从而能够得到(R)-叔丁基3-(((3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸盐(2.19g，two steps，26％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(s，1H)，4.64-4.23(m，2H)，3.79-2.92(m，5H)，2.25-1.19(m，4H)，1.46(s，9H)
(S)-叔丁基3-((6-溴-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸盐
在将(R)-叔丁基3-(((3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸盐(2.19g，5.70mmol)溶解于二甲基甲酰胺(15ml)之后，在0℃温度下慢慢滴落亚硝酸戊酯(0.92ml，6.84mmol)。在70℃温度下搅拌1小时，并在反应结束之后，利用H2O、EA及盐水来进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤及减压浓缩，并通过管色谱法(EA:Hex＝1:8)来对剩余物进行精制，从而能够得到(S)-叔丁基3-((6-溴-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸盐(1.39g，62％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，4.63(q，J＝7.3Hz，J＝14.1Hz，2H)，3.96-3.67(m，2H)，3.05-2.74(m，2H)，2.47-2.31(m，1H)，1.81-1.67(m，2H)，1.56-1.14(m，2H)，1.40(s，9H)
(S)-叔丁基3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸盐
在将(S)-叔丁基3-((6-溴-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸盐(0.5g，1.26mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.32g，1.51mmol)、Pd(dppf)2Cl2(82mg，0.06mmol)、Cs2CO3(1.24g，3.78mmol)溶解于二甲醚(3ml)+H2O(1ml)之后，进行N2(气体)脱气，并在80℃温度下搅拌。在反应结束之后，利用H2O、EA及盐水来进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤及减压浓缩，并通过管色谱法(EA:Hex＝1:1)来对剩余物进行精制，从而能够得到(S)-叔丁基3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸盐(0.45g，89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.87(s，1H)，8.17-8.07(m，2H)，4.59(q，J＝7.3Hz，J＝14.1Hz，2H)，4.00(s，3H，3.96-3.68(m，2H)，3.06-2.69(m，2H)，2.45-2.27(m，1H)，1.82-1.62(m，2H)，1.53-1.17(m，2H)，1.36(s，9H)
(S)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪
在将(S)-叔丁基3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸盐(0.45g，0.89mmol)溶解于CH2Cl2(5ml)之后，加入三氟乙酸(5ml)，并在常温下搅拌一整夜。在反应结束之后，进行减压浓缩，并在未进行精制的情况下直接进行下一个反应。
(S)-1-((1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪
在将(S)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪(0.26g，0.89mmol)溶解于乙醇(15ml)之后，加入5-溴-2-氯代嘧啶(0.33g，1.33mmol)、DIPEA(0.77ml，4.43mmol)，并在50℃温度下搅拌一整夜。在反应结束之后，利用H2O、EA及盐水来进行提取、干燥(Na2SO4)、过滤及减压浓缩，并通过管色谱法(EA:Hex＝1:1)来对剩余物进行精制，从而能够得到(S)-1-((1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪(0.28g，70％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，8.19(s，2H)，8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，4.78(dd，J＝6.9Hz，J＝13.8Hz，1H)，4.64(dd，J＝6.9Hz，J＝13.8Hz，1H)，4.34(dd，J＝3.7Hz，J＝13.3Hz，1H，4.22(dt，J＝3.7Hz，J＝13.3Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.40-3.32(m，1H)，3.23(dd，J＝9.0Hz，J＝13.3Hz，1H)，2.59-2.50(m，1H)，1.91-1.82(m，2H)，1.62-1.44(m，2H)
(S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-4-(5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)嘧啶-2-基)吗啉(化学式17)
在将(S)-1-((1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪(250mg，0.55mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯)哌嗪(210mg，0.66mmol)、Pd(dppf)2Cl2(23mg，0.027mmol)、K2CO3(228mg，1.65mmol)溶解于二氧六环(6ml)+H2O(1.5ml)，并进行N2(气体)脱气，之后在80℃温度下搅拌2小时。在反应结束之后，利用H2O、EA及盐水来进行提取干燥(Na2SO4)、过滤及减压浓缩，并通过管色谱法(MeOH:MC＝1:10)来对剩余物进行精制，从而能够得到(S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-4-(5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)嘧啶-2-基)吗啉(210mg，71％)。
(S)-1-(4-(4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)苯)哌嗪-1-基)乙酮(化学式45)
在将(S)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸盐(50mg，0.11mmol)、1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(45mg，0.13mmol)、Pd(dppf)2Cl2(4.5mg，0.005mmol)、K2CO3(45mg，0.33mmol)溶解于二氧六环(4ml)+H2O(1ml)之后，进行N2(气体)脱气，之后在80℃温度下搅拌2小时。在反应结束之后，利用H2O、EA及盐水来进行提取干燥(Na2SO4)、过滤及减压浓缩，并通过管色谱法(MeOH:MC＝1:10)来对剩余物进行精制，从而能够得到(S)-1-(4-(4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)苯)哌嗪-1-基)乙酮(58mg，90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，8.55(s，2H)，8.17(s，1H)，8.13(s，1H)，7.55-7.28(m，2H)，4.96(dd，J＝7.7Hz，J＝14.2Hz，1H)，4.86-4.71(m，2H)，4.48(d，J＝13.2Hz，1H)，4.34-4.23(m，1H)，4.02(s，3H)，4.02-3.97(m，1H)，3.68-3.59(m，3H)，3.56(s，2H)，3.47(t，J＝4.3Hz，2H)，3.29-3.08(m，2H)，2.51-2.40(m，4H)，2.11(s，3H)
(S)-1-(4-(4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)苯)哌嗪-1-基)乙酮氢氯化物
在将(S)-1-(4-(4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(58mg，0.084mmol)溶解于CH2Cl2(5ml)之后，加入溶解于二氧六环(1ml)的4N的HCl，并在常温下搅拌1小时。在反应结束之后，进行减压浓缩，并利用***进行精制，从而能够得到(S)-1-(4-(4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)苯)哌嗪-1-基)乙酮氢氯化物(47mg，90％)。
(S)-1-(4-(4-(2-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)苯)哌嗪-1-基)乙酮(化学式46)
在将(S)-1-((1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪(50mg，0.11mmol)、1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯)哌嗪-1-基)乙酮(45mg，0.13mmol)、Pd(dppf)2Cl2(4.5mg，0.0054mmol)、K2CO3(45mg，0.33mmol)溶解于二氧六环(4ml)+H2O(1ml)之后，进行N2(气体)脱气，之后在80℃温度下搅拌2小时。在反应结束之后，利用H2O、EA及盐水来进行提取干燥(Na2SO4)、过滤及减压浓缩，并通过管色谱法(MeOH:MC＝1:10)来对剩余物进行精制，从而能够得到(S)-1-(4-(4-(2-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)苯)哌嗪-1-基)乙酮(48mg，74％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.90(s，1H)，8.45(s，2H)，8.13(s，1H)，8.05(s，1H)，7.27(s，1H)，4.80(dd，J＝7.0Hz，J＝14.1Hz，1H)，4.46(dd，J＝3.3Hz，J＝13.1Hz，1H)，4.38-4.27(m，1H)，3.97(s，3H)，3.63(t，J＝4.3Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.47(t，J＝4.3Hz，2H)，3.44-3.33(m，1H)，3.27(dd，J＝8.7Hz，13.4Hz，1H)，2.63-2.50(m，1H)，2.50-2.39(m，4H)，2.08(s，3H)，1.94-1.80(m，2H)，1.66-1.44(m，2H)
(S)-1-(4-(4-(2-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)苯)哌嗪-1-基)乙酮氢氯化物
在将(S)-1-(4-(4-(2-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)苯)哌嗪-1-基)乙酮(48mg，0.08mmol)溶解于CH2Cl2(5ml)之后，加入溶解于二氧六环(1ml)的4N的HCl，并在常温下搅拌1小时。在反应结束之后，进行减压浓缩，并利用***来精制，从而能够得到(S)-1-(4-(4-(2-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)苯)哌嗪-1-基)乙酮氢氯化物(46mg，90％)。
(S)-(4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(化学式47)
在将(S)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸盐(50mg，0.11mmol)、(4-甲基哌嗪-1-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲酮(45mg，0.13mmol)、Pd(dppf)2Cl2(4.5mg，0.0054mmol)、K2CO3(45mg，0.33mmol)溶解于二氧六环(4ml)+H2O(1ml)之后，进行N2(gas)脱气，并在80℃温度下搅拌2小时。在反应结束之后，利用H2O、EA及盐水来进行提取干燥(Na2SO4)、过滤及减压浓缩，并通过管色谱法(MeOH:MC＝1:10)来对剩余物进行精制，从而能够得到(S)-(4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(62mg，98％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，8.56(s，2H)，8.17(s，1H)，8.13(s，1H)，7.55-7.45(m，4H)，4.97(dd，J＝7.7Hz，J＝14.2Hz，1H)，4.87-4.73(m，2H)，4.50(d，J＝13.1Hz，1H)，4.34-4.23(m，1H)，4.02(s，3H)，4.02-3.97(m，1H)，3.90-3.69(m，2H)，3.61(dt，J＝2.4Hz，J＝11.2Hz，1H)，3.30-3.09(m，2H)，2.58-2.36(m，4H)，2.34(s，3H)
(S)-(4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮氢氯化物
在将(S)-(4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(62mg,，0.11mmol)溶解于CH2Cl2(5ml)之后，加入溶解于二氧六环(1ml)的4N的HCl，并在常温下搅拌1小时。在反应结束之后，进行减压浓缩，并利用***来精制，从而能够得到(S)-(4-(2-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)吗啉)嘧啶-5-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮氢氯化物(59mg，90％)。
(S)-(4-(2-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(化学式48)
在将(S)-1-((1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪(50mg，0.11mmol)、(4-甲基哌嗪-1-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲酮(45mg，0.13mmol)、Pd(dppf)2Cl2(4.5mg，0.0054mmol)、K2CO3(45mg，0.33mmol)溶解于二氧六环(4ml)+H2O(1ml)之后，进行N2(气体)脱气，并在80℃温度下搅拌2小时。在反应结束之后，利用H2O、EA及盐水来进行提取干燥(Na2SO4)、过滤及减压浓缩，并通过管色谱法(MeOH:MC＝1:10)来对剩余物进行精制，从而能够得到(S)-1-(4-(4-(2-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(48mg，74％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.89(s，1H)，8.45(s，2H)，8.12(s，1H)，8.04(s，1H)，7.50-7.40(m，4H)，4.80(dd，J＝7.7Hz，J＝14.2Hz，1H)，4.64(dd，J＝7.7Hz，J＝14.2Hz，1H)，4.48(dd，J＝2.4Hz，J＝13.2Hz，2H)，4.37-4.26(m，1H)，3.97(s，3H)，3.90-3.70(m，2H)，3.61-3.37(m，3H)，3.30(dd，J＝9.2Hz，J＝13.1Hz，1H)，2.65-2.37(m，5H)，2.34(s，3H)，1.95-1.78(m，2H)，1.67-1.40(m，2H)
(S)-(4-(2-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮氢氯化物
将(S)-(4-(2-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(48mg，0.083mmol)溶解于CH2Cl2(5ml)之后，加入溶解于二氧六环(1ml)的4N的HCl，并在常温下搅拌1小时。在反应结束之后，进行减压浓缩，并利用***来精制，从而能够得到(S)-(4-(2-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮氢氯化物(46mg，90％)。
(S)-3-(1-((4-(5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈(化学式49)
在将(S)-3-(1-((4-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈(30mg，0.063mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪(24mg，0.094mmol)、Pd(dppf)2Cl2(2mg，0.003mmol)、Cs2CO3(62mg，0.18mmol)溶解于二氧六环(4ml)+H2O(1ml)之后，进行N2(气体)脱气，并在80℃温度下搅拌2小时。在反应结束之后，利用H2O、EA及盐水来进行提取干燥(Na2SO4)、过滤及减压浓缩，并通过管色谱法(MeOH:MC＝1:10)来对剩余物进行精制，从而能够得到(S)-3-(1-((4-(5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈(12.1mg，33％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.25(s，1H)，8.58(s，2H)，8.54(s，1H)，8.40(d，J＝7.2Hz，1H)，7.86(d，J＝7.2Hz，1H)，7.73(t，J＝7.9Hz，1H)，7.48-7.39(m，4H)，5.08(dd，J＝7.9Hz，J＝14.1Hz，1H)，4.95(dd，J＝4.3Hz，J＝14.1Hz，1H)，4.87-4.80(m，1H)，4.54-4.48(m，1H)，4.374.29(m，1H)，4.05-3.98(m，1H)，3.63(dt，J＝2.5Hz，J＝11.4Hz，1H)，3.28-3.21(m，1H)，3.18(dt，J＝10.8Hz，J＝14.4Hz，1H)，2.62-2.35(m，8H)，2.31(s，3H)
(S)-3-(1-((4-(5-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈(化学式50)
在将(S)-3-(1-((4-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈(30mg，0.063mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯)哌嗪(24mg，0.094mmol)、Pd(dppf)2Cl2(2mg，0.003mmol)、Cs2CO3(62mg，0.18mmol)溶解于二氧六环(4ml)+H2O(1ml)之后，进行N2(气体)脱气，并在80℃温度下搅拌2小时。在反应结束之后，利用H2O、EA及盐水来进行提取干燥(Na2SO4)、过滤及减压浓缩，并通过管色谱法(MeOH:MC＝1:10)来对剩余物进行精制，从而能够得到(S)-3-(1-((4-(5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]***[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈(15.1mg，41％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.25(s，1H)，8.58(s，2H)，8.54(s，1H)，8.40(d，J＝7.2Hz，1H)，7.86(d，J＝7.2Hz，1H)，7.73(t，J＝7.9Hz，1H)，7.48-7.39(m，4H)，5.08(dd，J＝7.9Hz，J＝14.1Hz，1H)，4.95(dd，J＝4.3Hz，J＝14.1Hz，1H)，4.87-4.80(m，1H)，4.54-4.48(m，1H)，4.37-4.29(m，1H)，4.05-3.98(m，1H)，3.69-3.59(m，3H)，3.58(s，2H)，3.55-3.48(m，4H)，3.29-3.20(m，1H)，3.18(dd，J＝10.5Hz，J＝13.3Hz，1H)，2.53-2.40(m，4H)，2.11(s，3H)
制剂例
制剂例1：片剂(直接加压)
在筛选5.0mg的活性成分之后，混合14.1mg的乳糖、0.8mg的交联聚维酮USNF及0.1mg的硬脂酸镁，并通过加压来制成片剂。
制剂例2：片剂(湿式组装)
在筛选5.0mg的活性成分之后，混合16.0mg的乳糖和4.0mg的淀粉。在将聚山梨醇酯80(0.3mg)溶解于纯净水之后，添加适量的上述溶液，然后进行微粒化。在进行干燥后筛选微粒，并混合2.7mg的胶态二氧化硅及2.0mg的硬脂酸镁。通过对微粒进行加压来制成片剂。
制剂例3：粉末和胶囊剂
在筛选5.0mg的活性成分之后，与14.8mg的乳糖、10.0mg的聚乙烯吡咯烷酮、0.2mg的硬脂酸镁一同混合。使用适当的装置将混合物装入坚硬的No.5明胶胶囊。
制剂例4：注射剂
将100mg作为活性成分来含有，另外，还含有180mg的甘露醇、26mg的磷酸氢二钠二水(Na2HPO42H2O)及2974mg的蒸馏水来制备注射剂。
实验例
实验例1.肝细胞生长因子受体(c-Met)激酶抑制活性实验
为了在细胞阶段测定本发明的***并吡嗪衍生物或药剂学上可允许的其盐的异常细胞的增殖抑制活性而执行了以下实验。
利用作为时间分辨荧光(TRF，Time-resolved fluorescence)的一种的得到解离增强镧系元素荧光免疫分析(DELFIA；PerkinElmer，Dissociation Enhanced Lanthanidefluoro Immuno Assay)来对肝细胞生长因子受体(c-Met)激酶的阻碍活性进行了分析。向木纹96孔V型底板中加入10mL的作为实验化合物的在本发明中制备的化合物，并加入混合了肝细胞生长因子受体(c-Met)酶的酪氨酸激酶缓冲液(20mL)之后，混合上述酶及实验化合物15分钟并进行了培养。在此，加入ATP溶液(10mL)，并在常温下进行30分钟的激酶反应之后，加入50mM的乙二胺四乙酸溶液(EDTA，40mL)，并终止了反应。之后，向涂敷了链霉亲和素的板中移入反应物，并在振荡下进行培养，2小时之后，利用PBS-T缓冲液(磷酸缓冲盐溶液0.05％吐温20)洗涤3次。
以1:2500的比率稀释贴有铕的抗-磷酸酪氨酸抗体，每孔各加100mL，并在振荡下进行培养，1小时之后，利用PBS-T缓冲液(磷酸缓冲盐溶液0.05％吐温20)来洗涤5次。加入增强溶液(enhancement solution，100mL)，并振荡培养5分钟后，利用多标记微孔板检测仪2013(Wallac Envision 2103)在615/665nm的波长内读取。执行了上述实验的实验化合物的的每两个IC50决定为数据集合，并利用绘制(5.01版本，绘制图表)软件来进行了体现。
将用于使肝细胞生长因子受体(c-Met)激酶活性减少为50％的上述化合物的IC50值呈现于以下表1中。
表1
各化合物的肝细胞生长因子受体(c-Met)IC50(μM)值
大部分新的化合物的IC50值都呈现为0.01μM以下，从而对肝细胞生长因子受体(c-Met)活性呈现出非常优秀的体外。由此可知，本发明新的***并吡嗪衍生物或药剂学上可允许的其盐对于肝细胞生长因子受体(c-Met)激酶具有优秀的抑制效果。
实验例2.癌细胞增殖抑制实验
为了了解本发明新的***并吡嗪衍生物或药剂学上可允许的其盐的癌细胞增殖抑制能而执行以下实验。
2-1实验材料
从吉毕科(Gibco)公司(美国纽约)购买作为细胞培养液的RPMI1640培养基、胎牛血清(FBS，fetal bovine serum)及胰蛋白酶，碳酸氢钠,两性霉素B及正大霉素使用西格玛公司产品。并且，使用于细胞毒性测定实验的磺基罗丹明(SRB，sulforhodamine)B试剂、三羟甲基氨基甲烷碱(Trisma base)、三氯乙酸(TCA)等试剂从西格玛化公司购买。为了甲基三氯硅烷(MTS，methyl trichloro silane)的分析法，从普洛麦格(Promega)公司购进CellTiter 96R Aqueous非放射性细胞增殖检测试剂盒(Non-Radioactive CellProliferation Assay)产品。并且，用于细胞培养的T-25培养容器、96-孔(well)板及用于其他细胞培养的一次性玻璃类使用林肯公园公司(Lincoln Park，NJ)产品。
用于测定细胞毒性的全自动定量绘图酶标仪使用美国分子仪器(MolecularDevices)公司(Sunnyvale，CA)的E-max或SpectraMax250机种。
2-2实验方法
用于实验的试剂利用试验用培养基来稀释，直到成为实验所需要的浓度为止，并进行了使用，最终使二甲基亚砜的浓度变成0.5％以下。
用于实验的癌细胞株作为人体来院癌细胞株，使用了胃癌细胞株Hs746T及MKN-45。培养液使用添加了10％的胎牛血清(FBS，fetalbovineserum)的RPMI1640培养基，并在37℃及5％的的二氧化碳培养箱中进行培养，且每3-4天进行了继代维持。
在96孔(well)平底板(flat-bottommicroplate)的各孔(well)中，Hs746T喷注5×103大小的细胞、MKN-45喷注1×104大小的细胞，并培养24小时使细胞附着于底面之后，去除培养液，在此，加入包含有本发明的化合物的培养液并培养72小时。结束与上述化合物的培养之后，利用作为蛋白质染色试剂的磺基罗丹明(SRB，sulforhodamine)B或甲基三氯硅烷(MTS，methyl trichloro silane)的分析法来测定细胞毒性。
具体地，在结束与本发明化合物的培养之后，去除培养液，在各孔(well)中处理凉的三氯乙酸(TCA)溶液，并在4℃温度下放置1小时来固定细胞。去除上述三氯乙酸(TCA)溶液，并在常温下干燥后，加入溶解于1％的乙酸溶液的0.4％的磺基罗丹明(SRB，sulforhodamine)B的染色溶液，并在常温下放置30分钟来给细胞进行染色。未与细胞相结合的多余的磺基罗丹明(SRB，sulforhodamine)B利用1％乙酸溶液来洗涤并去除，向染上颜色细胞加入pH为10.3～10.5的三羟甲基氨基甲烷缓冲液(Trismabase；unbuffered)，从而洗脱磺基罗丹明B(SRB，sulforhodamine)。利用全自动定量绘图酶标仪(microplatereader)在520nm的波长范围内测定各孔(well)的吸光度。
基于未加入药物的孔(well)(C)、加入药物的孔(well)(T)及第一次加入药物时的孔(well)(Tz)的OD值,
在Tz＝T的情况下，通过[(T-Tz)/(C-Tz)]×100的表示式；或者
在Tz＞T的情况下，通过[(T-Tz)/(Tz)×100的表示式来计算出了药物的细胞毒性。
利用甲基三氯硅烷(MTS，methyl trichloro silane)分析法的癌细胞增殖抑制的测定以如下方式进行了实验。具体地，在结束与本发明的化合物的培养之后，对构成普洛麦格(Promega)公司的CellTiter 96R Aqueous非放射性细胞增殖检测试剂盒产品的苯甲醇(PMS，Phenyl methane sul)溶液和甲基三氯硅烷(MTS，methyl trichloro silane)溶液进行混合，并在每孔加入20μL。在培养基中繁殖4小时后拿出，并在常温下放置10分钟。利用美国分子仪器(Molecular Devices)公司的SpectraMa×250机种来测定490nM的吸光度后，计算IC50值。
使癌细胞(Hs746T)增殖抑制在50％的上述化合物的IC50值呈现于以下表2中。
表2
各化合物的癌细胞(Hs746T)增殖抑制分析[IC50(μM)]
化合物 Hs746T的IC50(μM) 化合物 Hs746T的IC50(μM)
化学式4 0.0012 化学式22 0.0098
化学式5 0.0013 化学式23 0.0001
化学式6 0.00017 化学式24 0.00008
化学式7 0.00011 化学式25 0.0011
化学式8 0.00014 化学式26 0.0009
化学式9 0.00095 化学式27 0.0007
化学式10 0.0011 化学式28 0.0007
化学式11 0.00093 化学式29 0.0001
化学式12 0.00096 化学式30 0.00011
化学式13 0.00086 化学式31 0.00018
化学式14 0.0041 化学式32 0.00014
化学式16 0.0021 化学式33 0.0095
化学式17 0.00012 化学式34 0.015
化学式18 0.0096 化学式35 0.002
化学式19 0.0012 化学式36 0.0038
化学式20 0.0020 化学式37 0.0013
化学式21 0.0056 化学式38 0.00014
如表2所示，对于癌细胞Hs746T的所有化合物的IC50值都呈现出0.01μM以下，尤其，化学式6至化学式9、化学式11至化学式13、化学式17、化学式23、化学式24、化学式26至化学式32及化学式38的化合物呈现出小于0.001μM的非常小的值。由此可知，本发明的新的***并吡嗪衍生物或药剂学上可允许的其盐具有对癌细胞等增殖的非常优秀的效果。
以下例示出用于本发明的组合物的制剂例。
制剂例1：药学制剂的制备
<1-1>散剂的制备
2g 的***并吡嗪衍生物
1g 的乳糖
在混合上述成分之后，通过向气密布填充来制备散剂。
1-2片剂的
100mg 的***并吡嗪衍生物
100mg 的玉米淀粉
100mg 的乳糖
2mg 的硬脂酸镁
在混合上述成分之后，根据通常的片剂的制备方法，通过打锭来制备片剂。
1-3胶囊剂的制备
100mg 的***并吡嗪衍生物
100mg 的玉米淀粉
100mg 的乳糖
2mg 的硬脂酸镁
在混合上述成分之后，根据通常的胶囊剂的制备方法，通过向明胶胶囊填充来制备胶囊剂。
1-4注射液剂的制备
10μg/ml的***并吡嗪衍生物
稀盐酸BP，直到pH成为3.5为止
注射用氯化钠BP，最大为1ml
在适当体积的注射用氯化钠BP中溶解根据本发明的***并吡嗪衍生物，使用稀盐酸BP将所生成的溶液的pH调至3.5，并利用氯化钠BP调节体积，并进行充分的混合。向由透明玻璃制造的5ml型I安瓿中填充溶液，并使玻璃溶解，从而在空气的在上部格子下封入，并在120℃温度下蒸压15分钟以上杀菌制备注射液剂。
以上,详细说明了本发明的特定部分，对于本发明所属技术领域的普通技术人员而言，这些具体地技术仅为优选实施例，本发明的范围并不局限于此是明确的。因此，本发明的实际范围应根据附加的发明要求报范围和其等同技术方案来定义。

Claims (5)

1.***并吡嗪衍生物或药剂学上能够允许的其盐，所述***并吡嗪衍生物选自由用以下化学式4至化学式-40、化学式42和化学式45-49表示的化合物组成的组：
2.根据权利要求1所述的***并吡嗪衍生物或药剂学上能够允许的其盐，其中所述***并吡嗪衍生物选自由化学式6至化学式9、化学式11至化学式13、化学式17、化学式23、化学式24、化学式26至化学式32及化学式38表示的化合物组成的组。
3.一种c-Met酪氨酸激酶活性抑制用药剂学组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的***并吡嗪衍生物或药剂学上能够允许的其盐作为有效成分。
4.一种胃癌的预防或治疗用药剂学组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的***并吡嗪衍生物或药剂学上能够允许的其盐作为有效成分。
5.权利要求1所述的***并吡嗪衍生物或药剂学上能够允许的其盐在制备用于预防或治疗胃癌的药物中的用途。
CN201380051661.0A 2013-09-30 2013-09-30 新的***并吡嗪衍生物及其用途 Active CN104703988B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/KR2013/008740 WO2015046653A1 (ko) 2013-09-30 2013-09-30 신규한 트리아졸로 피라진 유도체 및 그의 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104703988A CN104703988A (zh) 2015-06-10
CN104703988B true CN104703988B (zh) 2017-04-12

Family

ID=52743772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380051661.0A Active CN104703988B (zh) 2013-09-30 2013-09-30 新的***并吡嗪衍生物及其用途

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9403831B2 (zh)
EP (1) EP3053923B1 (zh)
JP (1) JP6039095B2 (zh)
CN (1) CN104703988B (zh)
AU (1) AU2013402175B2 (zh)
BR (1) BR112016006444B1 (zh)
CA (1) CA2923533C (zh)
DK (1) DK3053923T3 (zh)
ES (1) ES2675355T3 (zh)
MX (1) MX368311B (zh)
RU (1) RU2643361C2 (zh)
WO (1) WO2015046653A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20190077A1 (ar) * 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
KR20180092096A (ko) 2017-02-08 2018-08-17 에이비온 주식회사 트리아졸로 피라진 유도체의 신규한 다형체 및 이의 제조 방법
CN108570053A (zh) * 2017-03-13 2018-09-25 中国科学院上海药物研究所 五元并六元杂环化合物、制备方法、中间体、组合和应用
CA3135555C (en) 2019-04-02 2023-09-19 Array Biopharma Inc. Protein tyrosine phosphatase inhibitors
KR102267662B1 (ko) * 2019-11-19 2021-06-22 한국화학연구원 벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20220235054A1 (en) * 2021-01-27 2022-07-28 Abion Inc Novel maleate salts of triazolopyrazine derivatives, compositions, methods of use, and processes of manufacturing the same
US20230416255A1 (en) * 2022-06-27 2023-12-28 Abion Inc. Mesylate salts of triazolopyrazine derivatives
US11964979B2 (en) * 2022-06-27 2024-04-23 Abion Inc. Camsylate salts of triazolopyrazine derivatives

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101443331A (zh) * 2006-05-11 2009-05-27 辉瑞产品公司 适用作抗癌药的***并吡嗪衍生物
CN102906092A (zh) * 2009-12-31 2013-01-30 和记黄埔医药（上海）有限公司 某些***并吡啶化合物和***并吡嗪化合物、其组合物和其使用方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20084341B (en) 2003-02-26 2008-03-25 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
CN101018780B (zh) 2004-08-26 2012-01-11 辉瑞大药厂 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑取代的氨基杂芳基化合物
JP2008510792A (ja) 2004-08-26 2008-04-10 ファイザー・インク タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としてのアミノヘテロアリール化合物
WO2006090169A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Kudos Pharmaceuticals Limited 2,4-diamino-pyridopyrimidine derivatives and their use as mtor inhibitors
AU2006320580B2 (en) 2005-11-30 2011-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Met and uses thereof
DE102008037790A1 (de) * 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
WO2011058478A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Pfizer Inc. Substituted triazolopyrimidines as pde8 inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101443331A (zh) * 2006-05-11 2009-05-27 辉瑞产品公司 适用作抗癌药的***并吡嗪衍生物
CN102906092A (zh) * 2009-12-31 2013-01-30 和记黄埔医药（上海）有限公司 某些***并吡啶化合物和***并吡嗪化合物、其组合物和其使用方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
(4-(1-(Quinolin-6-ylmethyl)&#8209 *
1H&#8209;[1,2,3]triazolo[4,5&#8209;b]pyrazin-6-yl)-1H-pyrazol-1.《Journal of Medicinal Chemistry》.2012,第55卷第8091-8109页. *
J. Jean Cui et al..Discovery of a Novel Class of Exquisitely Selective Mesenchymal-Epithelial Transition Factor(c-MET)Protein Kinase Inhibitors and Identification of the Clinical Candidate 2&#8209 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015535242A (ja) 2015-12-10
BR112016006444A2 (pt) 2017-08-01
MX368311B (es) 2019-09-27
WO2015046653A1 (ko) 2015-04-02
EP3053923A1 (en) 2016-08-10
EP3053923A4 (en) 2017-04-12
JP6039095B2 (ja) 2016-12-07
CA2923533A1 (en) 2015-04-02
US20150259350A1 (en) 2015-09-17
RU2016112963A (ru) 2017-11-09
AU2013402175B2 (en) 2017-09-07
BR112016006444B1 (pt) 2021-01-19
AU2013402175A1 (en) 2016-04-28
CA2923533C (en) 2019-08-06
CN104703988A (zh) 2015-06-10
US9403831B2 (en) 2016-08-02
MX2016003968A (es) 2017-01-06
ES2675355T3 (es) 2018-07-10
DK3053923T3 (en) 2018-07-23
EP3053923B1 (en) 2018-04-11
RU2643361C2 (ru) 2018-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104703988B (zh) 新的***并吡嗪衍生物及其用途
JP6941241B2 (ja) 縮合環化合物
CN112119075A (zh) 稠环化合物
CN107001278B (zh) 四氢异喹啉衍生物
KR100979439B1 (ko) 신규 피라졸 및 벤즈옥사졸 치환된 피리딘 유도체 또는이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물
CN107072205A (zh) Smyd抑制剂
CN108659005B (zh) 作为egfr抑制剂的喹唑啉衍生物
CN102858765A (zh) 吡唑基喹唑啉激酶抑制剂
CN101868464A (zh) 作为pi3抑制剂的噻吩并嘧啶衍生物
CN106608879A (zh) 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途
CN103582638B (zh) 杂芳基并嘧啶类衍生物、其制备方法和用途
KR101745741B1 (ko) 신규한 트리아졸로 피라진 유도체 및 그의 용도
KR20230128497A (ko) 방향족 헤테로환식 화합물, 및 약학적 조성물 그리고이들의 응용
CN114127080A (zh) 作为激酶抑制剂的杂环化合物、包括该杂环化合物的组合物、及其使用方法
CN116888108B (zh) 新型egfr降解剂
CN111094292A (zh) 作为IRAK4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶衍生物
KR101245559B1 (ko) 신규 다중치환 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물
KR20110033395A (ko) 신규 다중치환 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물
KR101842645B1 (ko) 신규한 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체 및 그의 용도
CN117263940A (zh) Fgfr抑制剂及其制备方法、药物组合物和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant