CN101432284A - 二氢吡唑并嘧啶酮衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通式(I)[式中，Ar¹表示可以具有取代基的芳基或杂芳环基，R¹表示可以被取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级环烷基，或表示可以具有取代基的芳基、芳烷基或杂芳环基，R²表示氢原子、低级烷基、低级烯基或低级炔基，或表示可以具有取代基的芳基、芳烷基或杂芳环基，R³表示氢原子或低级烷基，R⁴表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷基或－N(R^1k)R^1m所示的基团，T和U表示氮原子或次甲基]所示的化合物等。本发明的化合物由于具有优异的Weel激酶抑制作用，在药物领域、特别是各种癌症治疗的领域中是有用的。

Description

二氢吡唑并嘧啶酮衍生物

技术领域

本发明用于医药领域中。更具体地说，本发明的二氢吡唑并嘧啶酮衍生物作为激酶抑制剂、特别是Weel激酶抑制剂在各种癌治疗的领域中是有用的。

背景技术

细胞具有若DNA受到损伤则细胞周期暂时性停止，对其进行修复的关卡机理[Cell Proliferation、第33卷、261-274页]。在人的约半数癌中，由于癌抑制基因p53变异或缺损而丧失G1关卡的机能。但是这种癌细胞中仍然残留有G2关卡机能，被认为是使对于DNA作用性抗癌剂或放射线的敏感性降低的重要原因之一。

Weel激酶为与细胞周期的G2关卡相关的酪氨酸激酶。Weel通过将与从细胞周期的G2期进行到M期相关的Cdc2(Cdk1)的酪氨酸15磷酸化使Cdc2失活，使细胞周期暂时性停止在G2期[The EMBO Journal、第12卷、75-85页]。因此认为，在p53机能缺损的癌细胞中，为了在DNA损伤时对其进行修复避免细胞死亡，通过Weel实现的G2关卡机能是重要的。迄今为止，有报告指出，通过RNA干扰实现的Weel表达的降低或通过化合物实现的Weel的抑制使癌细胞对于阿霉素、X射线、γ射线的敏感性增加[Cancer Biology & Therapy、第3卷、305-313页，或Cancer Research、第61卷、8211-8217页]。由上述说明认为，Weel抑制剂通过抑制p53缺损癌细胞的G2关卡机能，可以提高对于DNA作用性抗癌剂或放射线的敏感性。

作为低分子的Weel激酶抑制剂，例如已知美国专利申请US2005/0250836号公报，国际公开第2003/091255号小册子，CancerResearch、第61卷、8211-8217页或Bioorg & Med.Chem.Lett、第15卷、1931-1935页等中记载的化合物，但是这些文献中记载的化合物的结构与本发明的化合物完全不同。

另一方面，国际公开第2004/056786号小册子、国际公开第2005/021532号小册子或国际公开第2006/091737号小册子中公开了具有骨架与本发明的化合物比较类似的二氢吡唑并吡啶等的各种化合物。但是在这些文献中对于该化合物的Weel激酶抑制作用和本发明化合物没有任何具体的公开或暗示。

发明内容

本发明的目的在于，提供具有激酶抑制作用、特别是Weel激酶抑制作用的新型抗癌剂。

本发明人进行深入研究的结果发现，通式(I)

[式中，

Ar¹表示可以具有选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、羟基低级烷基氨基、氨基甲酰基、羟基低级烷基氨基甲酰基、可以被低级烷基取代的杂芳环基和-Q¹-A¹-Q²-A²(R^1a)R^1b所示基团中的取代基的芳基或杂芳环基，

A¹表示单键、氧原子或硫原子，或表示可以被低级烷基取代的亚氨基，

A²表示氮原子，或表示可以被羟基、低级烷基或羟基低级烷基取代的次甲基或1-乙烯基-2-亚基(1-vinyl-2-ylidene)，

Q¹表示单键、羰基或可以被低级烷基取代的亚甲基，

Q²表示单键或可以被低级烷基取代的亚乙基，

R^1a和R^1b各自独立地表示氢原子、低级烷基或羟基低级烷基，或一起形成低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R^1c)-所示的基团替换和/或可以被羟基或低级烷基取代，

R^1c表示氢原子、低级烯基或-Q³-A³(R^1d)R^1e所示的基团，

A³表示氮原子，或表示可以被羟基、低级烷基或羟基低级烷基取代的次甲基或1-乙烯基-2-亚基，

Q³表示单键或低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基或磺酰基替换和/或可以被卤原子、氰基、羟基或低级烷基取代，

R^1d和R^1e各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、羟基、低级烷基或羟基低级烷基，或一起形成低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R^1f)-所示的基团替换和/或可以被羟基或低级烷基取代，

R^1f表示氢原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烯基或低级烷酰基，

R¹表示可以被卤原子取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基或环低级烷基，或表示可以具有选自卤原子、氰基、氨基和低级烷基中的取代基的芳基、芳烷基或杂芳环基，

R²表示氢原子、低级烷基、低级烯基或低级炔基，或表示可以具有选自卤原子、氰基、硝基、羧基、-Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h所示基团和-Q⁵-Ar^a所示基团中的取代基的芳基、芳烷基或杂芳环基，其中，构成该低级烷基、低级烯基或低级炔基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基或-N(R^1j)-所示的基团替换和/或可以被卤原子取代，

A⁴表示氮原子，或表示可以被卤原子、羟基、低级烷基或羟基低级烷基取代的次甲基，

Ar^a表示可以具有选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基和低级烷氧基中的取代基的芳基或杂芳环基，

Q⁴表示单键或低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子或羰基替换和/或可以被低级烷基取代，

Q⁵表示单键、氧原子、硫原子、羰基或低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子或羰基替换和/或可以被卤原子或低级烷基取代，

R^1g和R^1h各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、羟基、低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基或低级烷基磺酰基，或一起形成低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基或-N(R¹ⁱ)-所示的基团替换和/或可以被卤原子或低级烷基取代，

R¹ⁱ表示氢原子、低级烷基或卤代低级烷基，

R^1j表示氢原子或低级烷基，

R³表示氢原子或低级烷基，

R⁴表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷基或-N(R^1k)R^1m所示的基团，

R^1k和R^1m各自独立地表示氢原子或低级烷基，

T和U各自独立地表示氮原子或次甲基]所示的化合物(但是R¹为甲基且R²为无取代的苯基的化合物除外)具有优异的激酶抑制作用、特别是Weel激酶抑制作用，从而完成了本发明。

本发明化合物(I)由于具有激酶抑制作用、特别是Weel激酶抑制作用，例如作为脑癌、头颈部癌(頭頸部がん)、食道癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胆囊-胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛上皮癌(絨毛上皮がん)、子宫体癌、***、肾盂-输尿管癌、膀胱癌、***癌、***癌、睾丸癌、胚胎性癌(胎児性がん)、肾母细胞瘤(ウイルムスがん)、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文瘤、软组织肉瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤等各种癌症的治疗剂是有用的。

特别是本发明化合物(I)例如作为乳腺癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤等的治疗剂是有用的。

本发明涉及通式(I)所示的化合物、其盐或酯以及它们的制备方法和用途。

具体实施方式

以下记载本说明书中使用的术语的意思，对本发明进行更具体的说明。

“卤原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

“低级烷基”表示碳原子数为1～6的直链状或支链状的烷基，可以举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等。

“卤代低级烷基”表示可以取代的任意位置被1个或2个以上、优选1～3个相同或不同的上述卤原子取代的上述低级烷基，可以举出例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1，2-二氟乙基、氯甲基、2-氯乙基、1，2-二氯乙基、溴甲基、碘甲基等。

“羟基低级烷基”表示可以取代的任意位置被1个或2个以上、优选1个或2个羟基取代的上述低级烷基，可以举出例如羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、1，2-二羟基乙基、3-羟基丙基等。

“低级烷氧基”表示碳原子数为1～6的直链状或支链状的烷氧基，可以举出例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。

“低级烷酰基”表示具有上述低级烷基的烷酰基、即碳原子数为2～7的烷酰基，可以举出例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等。

“羟基低级烷基氨基”表示被上述羟基低级烷基单取代或二取代、优选单取代的氨基，可以举出例如羟基甲基氨基、2-羟基乙基氨基、1-羟基-1-甲基乙基氨基、1，2-二羟基乙基氨基、3-羟基丙基氨基等。

“羟基低级烷基氨基甲酰基”表示被上述羟基低级烷基单取代或二取代、优选单取代的氨基甲酰基，可以举出例如羟基甲基氨基甲酰基、2-羟基乙基氨基甲酰基、1-羟基-1-甲基乙基氨基甲酰基、1，2-二羟基乙基氨基甲酰基、3-羟基丙基氨基甲酰基等。

作为“芳基”，可以举出例如苯基、萘基等。

“杂芳环基”表示含有选自氧原子、氮原子和硫原子中的相同或不同的1个或2个以上、优选1～3个杂原子的5元或6元单环芳香族杂环基、该单环芳香族杂环基与上述芳基稠合得到的稠环芳香族杂环基、或者相同或不同的该单环芳香族杂环基彼此稠合得到的稠环芳香族杂环基，可以举出例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、***基、四唑基、噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基等。

“低级亚烷基”表示碳原子数为1～6的直链或支链状的亚烷基，可以举出例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基(trimethylene)、1，4-亚丁基(tetramethylene)、1，5-亚戊基(pentamethylene)、1，6-亚己基(hexamethylene)等。

“低级烯基”表示碳原子数为2～6的直链或支链状的烯基，可以举出例如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-乙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、4-戊烯基等。

“低级炔基”表示碳原子数为2～6的直链或支链状的炔基，可以举出例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-甲基-2-丁炔基、4-戊炔基等。

“环低级烷基”表示碳原子数为3～6的环烷基，可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

“芳烷基”表示可以取代的任意位置被1个或2个以上、优选1个上述芳基取代的上述低级烷基，可以举出例如苄基、1-苯基乙基、苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。

“低级烷氧基低级烷基”表示可以取代的任意位置被1个或2个以上、优选1个或2个相同或不同的上述低级烷氧基取代的上述低级烷基，可以举出例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基、1，2-二甲氧基乙基、3-甲氧基丙基等。

“低级烷氧基羰基”表示具有上述低级烷氧基的烷氧基羰基、即碳原子数为2～7的烷氧基羰基，可以举出例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基等。

“低级烷基磺酰基”表示碳原子数为1～6的直链状或支链状的烷基磺酰基，可以举出例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、异戊基磺酰基、己基磺酰基、异己基磺酰基等。

本发明化合物的“盐”表示可药用的惯用盐，可以举出例如具有羧基、羟基或四唑基等酸性杂环基时的该羧基、羟基或酸性杂环基的碱加成盐，或者具有氨基或碱性杂环时的该氨基或碱性杂环基的酸加成盐的盐类。

作为该碱加成盐，可以举出例如钠盐、钾盐等碱金属盐，例如钙盐、镁盐等碱土类金属盐，例如铵盐，例如三甲基胺盐、三乙基胺盐、二环己基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等有机胺盐等。

作为该酸加成盐，可以举出例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐等无机酸盐，例如马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、三氟乙酸盐等有机酸盐，例如甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐等。

作为本发明化合物的“酯”，表示例如具有羧基时的该羧基的可药用的惯用酯，可以举出例如与甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基等低级烷基的酯，与苄基、苯乙基等芳烷基的酯，与烯丙基、2-丁烯基等低级烯基的酯，与甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基等低级烷氧基低级烷基的酯，与乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基等低级烷酰氧基低级烷基的酯，与甲氧基羰基甲基、异丙氧基羰基甲基等低级烷氧基羰基低级烷基的酯，与羧基甲基等羧基低级烷基的酯，与1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(环己氧基羰基氧基)乙基等低级烷氧基羰基氧基低级烷基的酯，与氨基甲酰氧基甲基等氨基甲酰氧基低级烷基的酯，与苯并呋喃酮基(phthalidy)的酯，与(5-甲基-2-氧代-1，3·二氧杂环戊烯-4-基)甲基等(5-取代-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基的酯等。

为了对本发明的化合物进行更具体的公开，对于式(I)等中使用的各种符号，举出其优选的具体例进行更具体的说明。

Ar¹表示可以具有选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、羟基低级烷基氨基、氨基甲酰基、羟基低级烷基氨基甲酰基、可以被低级烷基取代的杂芳环基和-Q¹-A¹-Q²-A²(R^1a)R^1b所示基团中的取代基的芳基或杂芳环基。

“可以具有选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、羟基低级烷基氨基、氨基甲酰基、羟基低级烷基氨基甲酰基、可以被低级烷基取代的杂芳环基和-Q¹-A¹-Q²-A²(R^1a)R^1b所示基团中的取代基的芳基或杂芳环基”表示无取代的上述芳基或杂芳环基、或在可以取代的任意位置上具有取代基的上述芳基或杂芳环基，该取代基可以从卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、羟基低级烷基氨基、氨基甲酰基、羟基低级烷基氨基甲酰基、可以被低级烷基取代的杂芳环基和-Q¹-A¹-Q²-A²(R^1a)R^1b所示基团中选择相同或不同的1个或2个以上、优选1个或2个。

作为该取代基的卤原子，优选为氟原子、氯原子等。

作为该取代基的低级烷基，优选为甲基、乙基等。

作为该取代基的卤代低级烷基，优选为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。

作为该取代基的羟基低级烷基，优选为羟基甲基、2-羟基乙基等。

作为该取代基的低级烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基等。

作为该取代基的低级烷酰基，优选为乙酰基等。

作为该取代基的羟基低级烷基氨基，优选为羟基甲基氨基、2-羟基乙基氨基等。

作为该取代基的羟基低级烷基氨基甲酰基，优选为羟基甲基氨基甲酰基、2-羟基乙基氨基甲酰基等。

该取代基的“可以被低级烷基取代的杂芳环基”表示无取代的上述杂芳环基、或在可以取代的任意位置上具有相同或不同的1个或2个以上、优选1个或2个上述低级烷基的上述杂芳环基，优选为4-甲基-1-咪唑基、1-甲基-4-吡唑基等。

该取代基的-Q¹-A¹-Q²-A²(R^1a)R^1b所示基团中，A¹表示单键、氧原子或硫原子，或表示可以被低级烷基取代的亚氨基；A²表示氮原子，或表示可以被羟基、低级烷基或羟基低级烷基取代的次甲基或1-乙烯基-2-亚基；Q¹表示单键、羰基或可以被低级烷基取代的亚甲基；Q²表示单键或可以被低级烷基取代的亚乙基；R^1a和R^1b各自独立地表示氢原子、低级烷基或羟基低级烷基，或一起形成低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R^1c)-所示的基团替换和/或可以被羟基或低级烷基取代。

A¹的“可以被低级烷基取代的亚氨基”表示无取代的亚氨基、或被上述低级烷基取代的亚氨基，作为该取代基的低级烷基，优选为甲基、乙基等。

A²的“可以被羟基、低级烷基或羟基低级烷基取代的次甲基或1-乙烯基-2-亚基”表示无取代的次甲基或1-乙烯基-2-亚基，或具有选自羟基、低级烷基和羟基低级烷基中的取代基的次甲基或1-乙烯基-2-亚基。

作为该取代基的低级烷基，优选为甲基、乙基等。

作为该取代基的羟基低级烷基，优选为羟基甲基、2-羟基乙基等。

作为该取代基，优选羟基等。

Q¹的“可以被低级烷基取代的亚甲基”表示无取代的亚甲基、或被相同或不同的1个或2个上述低级烷基取代的亚甲基。

作为该取代基的低级烷基，优选甲基等。

Q²的“可以被低级烷基取代的亚乙基”表示无取代的亚乙基、或可以取代的任意位置被相同或不同的1个或2个以上、优选1个或2个上述低级烷基取代的亚乙基。

作为该取代基的低级烷基，优选甲基等。

作为R^1a或R^1b的低级烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基等。

作为R^1a或R^1b的羟基低级烷基，优选为羟基甲基、2-羟基乙基等。

作为R^1a和R^1b一起形成的低级亚烷基，优选为1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基等。它们键合的“A²”为氮原子时，与该氮原子一起分别表示1-吖丁啶基、1-吡咯烷基、哌啶子基、全氢-IH-吖庚因-1-基，“A²”为次甲基时，与该次甲基一起分别表示环丁基、环戊基、环己基、环庚基，“A²”为1-乙烯基-2-亚基时，与该1-乙烯基-2-亚基一起分别表示1-环戊烯基、1-环己烯基、1-环庚烯基、1-环辛烯基，其中，更优选1-吡咯烷基、哌啶子基、全氢-IH-吖庚因-1-基、环丁基、环己基、1-环己烯基等。

构成上述低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R^1c)-所示的基团替换和/或可以被羟基或低级烷基取代，作为这种被替换或被取代的基团，优选为选自式(aa1)中的基团。

其中，更优选为选自式(aa1’)中的基团。

-N(R^1c)-所示的基团中，R^1c表示氢原子、低级烯基或-Q³-A³(R^1d)R^1e所示的基团。

作为R^1c的低级烯基，优选为乙烯基、烯丙基等。

R^1c的-Q³-A³(R^1d)R^1e所示的基团中，A³表示氮原子、或表示可以被羟基、低级烷基或羟基低级烷基取代的次甲基或1-乙烯基-2-亚基；Q³表示单键或低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基或磺酰基替换和/或可以被卤原子、氰基、羟基或低级烷基取代；R^1d和R^1e各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、羟基、低级烷基或羟基低级烷基，或一起形成低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R^1f)-所示的基团替换和/或可以被羟基或低级烷基取代。

A³的“可以被羟基、低级烷基或羟基低级烷基取代的次甲基或1-乙烯基-2-亚基”表示无取代的次甲基或1-乙烯基-2-亚基、或具有选自羟基、低级烷基和羟基低级烷基中的取代基的次甲基或1-乙烯基-2-亚基。

作为该取代基的低级烷基，优选为甲基、乙基等。

作为该取代基的羟基低级烷基，优选为羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-甲基-2-羟基丙基等。

作为该取代基，优选为羟基、低级烷基等。

作为Q³的低级亚烷基，优选为亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基等。

构成Q³的低级亚烷基的1个或2个以上亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基或磺酰基替换和/或可以被卤原子、氰基、羟基或低级烷基取代，作为这种被替换或被取代的基团，优选为选自式(aa2)中的基团。

作为R^1d或R^1e的卤原子，优选为氟原子、氯原子等。

作为R^1d或R^1e的低级烷基，优选为甲基、乙基等。

作为R^1d或R^1e的羟基低级烷基，优选为羟基甲基、2-羟基乙基等。

作为R^1d和R^1e一起形成的低级亚烷基，优选为亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基等。它们键合的“A³”为氮原子时，与该氮原子一起分别表示1-吖丙啶基、1-吖丁啶基、1-吡咯烷基；“A³”为次甲基时，与该次甲基一起分别表示环丙基、环丁基、环戊基；“A³”为1-乙烯基-2-亚基时，与该1-乙烯基-2-亚基一起分别表示1-环丁烯基、1-环戊烯基、1-环己烯基，其中，更优选为环丙基、环丁基、环戊基等。

构成上述低级亚烷基的1个或2个以上亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R^1f)-所示的基团替换和/或可以被羟基或低级烷基取代，作为这种被替换或被取代的基团，优选为选自式(aa3)中的基团。

-N(R^1f)-所示的基团中，R^1f表示氢原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烯基或低级烷酰基。

作为R^1f的低级烷基，优选为甲基、乙基等。

作为R^1f的卤代低级烷基，优选为氟甲基、二氟甲基等。

作为R^1f的低级烯基，优选为烯丙基等。

作为R^1f的低级烷酰基，优选为乙酰基等。

作为-Q³-A³(R^1d)R^1e所示基团的优选方式，可以举出例如：

(i)A³为可以被羟基或低级烷基取代的次甲基、Q³为单键且R^1d和R^1e各自独立地为氢原子或低级烷基的情况，

(ii)A³为次甲基、Q³为单键或低级亚烷基且R^1d和R^1e一起形成低级亚烷基，其中构成该低级亚烷基的1个亚甲基为可以被-N(R^1f)-所示的基团替换的基团的情况，

(iii)A³为可以被羟基或低级烷基取代的次甲基、Q³为低级亚烷基、其中构成该低级亚烷基的1个或2个亚甲基各自独立地可以被氧原子、羰基或磺酰基替换和/或为可以被羟基取代的基团，且R^1d和R^1e各自独立地为氢原子、卤原子、氰基或低级烷基的情况，或

(iv)A³为氮原子、Q³为低级亚烷基、其中构成该低级亚烷基的1个亚甲基为被羰基替换的基团，且R^1d和R^1e各自独立地为氢原子或低级烷基的情况，更优选上述(i)的情况等。

更具体地说，作为-Q³-A³(R^1d)R^1e所示的基团，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基甲基、1-羟基-1-甲基乙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、1-乙酰基-3-吖丁啶基、环戊基、2-羟基环戊基、2-羟基乙基、2-氰基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-氟-2-羟基丙基、乙酰基、丙酰基、2-甲氧基乙酰基、叔丁氧基羰基、甲基磺酰基、2-(甲基磺酰基)乙基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基甲基、2-(二甲基氨基)乙酰基等，其中优选甲基、乙基、叔丁基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、乙酰基，进一步优选甲基等。

作为R^1c，优选氢原子或-Q³-A³(R^1d)R^1e所示的基团，更优选-Q³-A³(R^1d)R^1e所示的基团。

作为-Q¹-A¹-Q²-A²(R^1a)R^1b所示基团的优选方式，可以举出例如：

(i)A¹、Q¹和Q²为单键，A²为氮原子且R^1a和R^1b一起形成低级亚烷基，其中构成该低级亚烷基的1个或2个亚甲基各自独立地可以被氧原子、磺酰基、羰基或-N(R^1c)-所示的基团替换和/或为可以被羟基取代的基团的情况，

(ii)A¹、Q¹和Q²为单键，A²为可以被羟基取代的次甲基或1-乙烯基-2-亚基且R^1a和R^1b一起形成低级亚烷基，其中构成该低级亚烷基的1个亚甲基为被-N(R^1c)-所示的基团替换的基团的情况，

(iii)A¹为氧原子，A²为次甲基，Q¹和Q²为单键且R^1a和R^1b一起形成低级亚烷基，其中构成该低级亚烷基的1个亚甲基为被-N(R^1c)-所示基团替换的基团的情况，

(iv)A¹为氧原子，A²为氮原子，Q¹为单键，Q²为亚乙基且R^1a和R^1b各自独立地为低级烷基的情况，或

(v)A¹和Q²为单键，A²为氮原子，Q¹为亚甲基且R^1a和R^1b各自独立地为低级烷基的情况等。

其中，优选上述(i)或(ii)的情况，更优选选自式(aa1’)中的基团。

更具体地说，作为-Q¹-A¹-Q²-A²(R^1a)R^1b所示的基团，优选为1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-乙基-1-哌嗪基、4-丙基-1-哌嗪基、4-异丙基-1-哌嗪基、4-叔丁基-1-哌嗪基、4-羟基甲基-1-哌嗪基、4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-哌嗪基、4-环丙基-1-哌嗪基、4-环丁基-1-哌嗪基、4-环丙基甲基-1-哌嗪基、4-(1-乙酰基-3-吖丁啶基)-1-哌嗪基、4-环戊基-1-哌嗪基、4-(2-羟基环戊基)-1-哌嗪基、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基、4-(2-氰基乙基)-1-哌嗪基、4-(2-甲氧基乙基)-1-哌嗪基、4-(2-乙氧基乙基)-1-哌嗪基、4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-哌嗪基、4-(3-氟-2-羟基丙基)-1-哌嗪基、4-乙酰基-1-哌嗪基、4-丙酰基-1-哌嗪基、4-(2-甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基、4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基、4-甲基磺酰基-1-哌嗪基、4-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1-哌嗪基、4-(二甲基氨基甲酰基)基、4-(二甲基氨基甲酰基甲基)-1-哌嗪基、4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-1-哌嗪基、4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基、哌啶子基、4-羟基哌啶子基、吗啉代基、硫代吗啉代基(チオモルホリノ基)、1，1-二氧化硫代吗啉代基(1，1-ジオキシドチオモルホリノ基)、全氢-1H-吖庚因-1-基、全氢-1H-1，4-二吖庚因-1-基、4-甲基-全氢-1H-1，4-二吖庚因-1-基、5-氧代-全氢-1H-1，4-二吖庚因-1-基、4-甲基-5-氧代-全氢-1H-1，4-二吖庚因-1-基、3-吖丁啶基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-乙基-4-哌啶基、1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基、1-(2-甲基磺酰基乙基)-4-哌啶基、4-羟基-4-哌啶基、4-羟基-1-甲基-4-哌啶基、1-叔丁氧基羰基-4-羟基-4-哌啶基、1，2，3，6-四氢-4-吡啶基、3-吖丁啶基氧基、1-甲基-3-吖丁啶基氧基、1-乙基-3-吖丁啶基氧基、1-丙基-3-吖丁啶基氧基、1-异丙基-3-吖丁啶基氧基、1-(2-羟基乙基)-3-吖丁啶基氧基、4-哌啶基氧基、1-甲基-4-哌啶基氧基、1-乙基-4-哌啶基氧基、1-环丁基-4-哌啶基氧基、2-二甲基氨基乙氧基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、甲基丙基氨基甲基、异丙基甲基氨基甲基等，其中更优选为1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-乙基-1-哌嗪基、4-异丙基-1-哌嗪基、4-叔丁基-1-哌嗪基、4-环丙基-1-哌嗪基、4-环丁基-1-哌嗪基、4-环丙基甲基-1-哌嗪基、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基、4-(2-甲氧基乙基)-1-哌嗪基、4-(2-甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基、4-乙酰基-1-哌嗪基、4-甲基磺酰基-1-哌嗪基、4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基、4-羟基哌啶子基、吗啉代基、1，1-二氧化硫代吗啉代基、4-甲基-5-氧代-全氢-1H-1，4-二吖庚因-1-基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基、4-羟基-1-甲基-4-哌啶基、1，2，3，6-四氢-4-吡啶基、1-乙基-3-吖丁啶基氧基、1-异丙基-3-吖丁啶基氧基、1-(2-羟基乙基)-3-吖丁啶基氧基等，进一步优选4-甲基-1-哌嗪基、4-乙基-1-哌嗪基、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基、4-乙酰基-1-哌嗪基、1-甲基-4-哌啶基等。

作为Ar¹的取代基，优选为低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、可以被低级烷基取代的杂芳环基、-Q¹-A¹-Q²-A²(R^1a)R^1b所示的基团等。

作为Ar¹的可以具有上述取代基的芳基的“芳基”本身，优选为苯基等。此外，作为Ar¹的可以具有上述取代基的杂芳环基的“杂芳环基”本身，优选为吡唑基、吡啶基等。

因此，作为Ar¹，优选为在苯基、吡唑基或吡啶基等上取代低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、可以被低级烷基取代的杂芳环基或-Q¹-A¹-Q²-A²(R^1a)R^1b所示的基团等的基团，特别优选为取代1个-Q¹-A¹-Q²-A²(R^1a)R^1b所示基团的苯基、或除了1个-Q¹-A¹-Q²-A²(R^1a)R^1b所示基团之外还取代低级烷基或羟基低级烷基等的苯基等。

更具体地说，作为Ar¹，优选例如苯基、4-羟基甲基-3-甲基苯基、4-异丙氧基苯基、4-乙酰基苯基、3，5-二甲基-4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基、4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基、4-(1-哌嗪基)苯基、3-甲基-4-(1-哌嗪基)苯基、3-羟基甲基-4-(1-哌嗪基)苯基、4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基、3-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基、3-羟基甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基、4-(4-乙基-1-哌嗪基)苯基、4-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-羟基甲基苯基、4-(4-异丙基-1-哌嗪基)苯基、3-甲基-4-(4-异丙基-1-哌嗪基)苯基、4-(4-叔丁基-1-哌嗪基)苯基、4-(4-环丙基-1-哌嗪基)苯基、4-(4-环丙基-1-哌嗪基)-3-甲基苯基、4-(4-环丙基-1-哌嗪基)-3-羟基甲基苯基、4-(4-环丁基-1-哌嗪基)苯基、4-(4-环丁基-1-哌嗪基)-3-甲基苯基、4-(4-环丙基甲基-1-哌嗪基)苯基、4-(4-环丙基甲基-1-哌嗪基)-3-甲基苯基、4-(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基)苯基、4-(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基)-3-甲基苯基、4-(4-(2-甲氧基乙基)-1-哌嗪基)苯基、4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基、4-(4-(2-甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基)苯基、3-羟基甲基-4-(4-(2-甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基)苯基、4-(4-甲基磺酰基-1-哌嗪基)苯基、3-甲基-4-(4-甲基磺酰基-1-哌嗪基)苯基、4-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)苯基、3-甲基-4-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)苯基、4-(4-羟基哌啶子基)苯基、4-(4-羟基哌啶子基)-3-甲基苯基、4-(4-羟基哌啶子基)-3-羟基甲基苯基、4-吗啉代基苯基、3-甲基-4-吗啉代基苯基、3-羟基甲基-4-吗啉代基苯基、4-(1，1-二氧化硫代吗啉代基)苯基、3-甲基-4-(1，1-二氧化硫代吗啉代基)苯基、4-(4-甲基-5-氧代-全氢-1H-1，4-二吖庚因-1-基)苯基、4-(4-哌啶基)苯基、4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基、3-甲基-4-(4-哌啶基)苯基、4-(4-羟基-4-哌啶基)苯基、4-(4-羟基-1-甲基-4-哌啶基)苯基、4-(1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基)苯基、4-(1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基)-3-甲基苯基、4-(1-叔丁氧基羰基-4-羟基-4-哌啶基)苯基、4-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)苯基、3-甲基-4-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)苯基、4-(3-吖丁啶基氧基)苯基、4-(3-吖丁啶基氧基)-3-甲基苯基、4-(1-乙基-3-吖丁啶基氧基)苯基、4-(1-乙基-3-吖丁啶基氧基)-3-甲基苯基、4-(1-异丙基-3-吖丁啶基氧基)苯基、4-(1-异丙基-3-吖丁啶基氧基)-3-甲基苯基、4-(1-(2-羟基乙基)-3-吖丁啶基氧基)苯基、4-(1-(2-羟基乙基)-3-吖丁啶基氧基)-3-甲基苯基等，其中更优选4-乙酰基苯基、3，5-二甲基-4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基、3-甲基-4-(1-哌嗪基)苯基、4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基、3-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基、3-羟基甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基、4-(4-乙基-1-哌嗪基)苯基、4-(4-异丙基-1-哌嗪基)苯基、4-(4-叔丁基-1-哌嗪基)苯基、4-(4-环丁基-1-哌嗪基)-3-甲基苯基、4-(4-环丙基甲基-1-哌嗪基)-3-甲基苯基、4-(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基)苯基、4-(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基)-3-甲基苯基、4-(4-(2-甲氧基乙基)-1-哌嗪基)苯基、4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基、3-甲基-4-(4-甲基磺酰基-1-哌嗪基)苯基、4-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)苯基、3-甲基-4-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)苯基、4-(4-羟基哌啶子基)-3-甲基苯基、4-(4-羟基哌啶子基)-3-羟基甲基苯基、3-甲基-4-吗啉代基苯基、3-羟基甲基-4-吗啉代基苯基、3-甲基-4-(1，1-二氧化硫代吗啉代基)苯基、4-(4-甲基-5-氧代-全氢-1H-1，4-二吖庚因-1-基)苯基、4-(4-哌啶基)苯基、4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基、4-(4-羟基-1-甲基-4-哌啶基)苯基、4-(1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基)-3-甲基苯基、4-(1-叔丁氧基羰基-4-羟基-4-哌啶基)苯基、3-甲基-4-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)苯基、4-(1-乙基-3-吖丁啶基氧基)-3-甲基苯基、4-(1-异丙基-3-吖丁啶基氧基)-3-甲基苯基等，进一步优选为4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基、3-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基、3-羟基甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基、4-(4-乙基-1-哌嗪基)苯基、4-(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基)苯基、4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基、4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基等。

R¹表示可以被卤原子取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基或环低级烷基，或表示可以具有选自卤原子、氰基、氨基和低级烷基中的取代基的芳基、芳烷基或杂芳环基。

R¹的“可以被卤原子取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基或环低级烷基”表示无取代的上述低级烷基、低级烯基、低级炔基或环低级烷基，或被上述卤原子取代的上述低级烷基、低级烯基、低级炔基或环低级烷基，该卤原子可以在各基团的可以取代的任意位置上相同或不同地取代1个或2个以上、优选1～3个。

作为该取代基的卤原子，优选氟原子、氯原子等。

作为R¹的“可以被卤原子取代的低级烷基”，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基等，更优选乙基、异丙基等。

作为R¹的“可以被卤原子取代的低级烯基”，优选为烯丙基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基等，特别优选为烯丙基等。

作为R¹的“可以被卤原子取代的低级炔基”，优选为2-丙炔基等。

作为R¹的“可以被卤原子取代的环低级烷基”，优选为环丙基、环丁基等。

作为R¹的“可以具有选自卤原子、氰基、氨基和低级烷基中的取代基的芳基、芳烷基或杂芳环基”表示无取代的上述芳基、芳烷基或杂芳环基，或在可以取代的任意位置上具有取代基的上述芳基、芳烷基或杂芳环基，该取代基可以从卤原子、氰基、氨基和低级烷基中选择相同或不同的1个或2个以上、优选1个或2个。

作为该取代基的卤原子，优选为氟原子、氯原子等。

作为该取代基的低级烷基，优选为甲基、乙基等。

作为该取代基，优选为卤原子、氰基、氨基等，更优选为卤原子。

作为R¹的可以具有上述取代基的芳基，优选为苯基、1-萘基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2-氰基苯基、2-氯-6-氰基苯基等。

作为R¹的可以具有上述取代基的杂芳环基，优选为2-吡啶基、3-氯-2-吡啶基等。

作为R¹的可以具有上述取代基的芳烷基，优选为苄基、α-甲基苄基等。

作为R¹的优选方式，可以举出可以被卤原子取代的低级烷基。更具体地说，为乙基、异丙基等。

作为R¹的另一优选方式，可以举出可以被卤原子取代的低级烯基。更具体地说，为烯丙基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基等，更优选为烯丙基等。

作为R¹的另一优选方式，可以举出可以被卤原子取代的低级炔基。更具体地说为2-丙炔基等。

作为R¹的另一优选方式，可以举出可以具有选自卤原子、氰基、氨基和低级烷基中的取代基的苯基或苄基。更具体地说，为2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2-氰基苯基、2-氯-6-氰基苯基、苄基、α-甲基苄基等，更优选为2-氯苯基等。

作为R¹，最优选为烯丙基等低级烯基。

R²表示氢原子、低级烷基、低级烯基或低级炔基，或表示可以具有选自卤原子、氰基、硝基、羧基、-Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h所示基团和-Q⁵-Ar^a所示基团中的取代基的芳基、芳烷基或杂芳环基，其中，构成该低级烷基、低级烯基或低级炔基的1个或2个以上亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基或-N(R^1j)-所示的基团替换和/或可以被卤原子取代。

作为R²的低级烷基，例如优选甲基、乙基等。

作为R²的低级烯基，例如优选烯丙基等。

作为R²的低级炔基，例如优选2-丙炔基等。

构成上述R²的低级烷基、低级烯基或低级炔基的1个或2个以上亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基或-N(R^1j)-所示的基团替换和/或可以被卤原子取代，作为这种被替换或被取代的基团，优选为甲氧基甲基、甲基磺酰基甲基、乙酰基或式(bb1)所示的基团等。

R^1j表示氢原子或低级烷基，例如优选氢原子、甲基等。

R²的“可以具有选自卤原子、氰基、硝基、羧基、-Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h所示基团和-Q⁵-Ar^a所示基团中的取代基的芳基、芳烷基或杂芳环基”表示无取代的上述芳基、芳烷基或杂芳环基，或在可以取代的任意位置上具有取代基的上述芳基、芳烷基或杂芳环基，该取代基可以从卤原子、氰基、硝基、羧基、-Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h所示基团和-Q⁵-Ar^a所示基团中选择相同或不同的1个或2个以上，优选1个或2个。

作为该取代基的卤原子，优选氟原子、氯原子、溴原子等。

该取代基的-Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h所示基团中，A⁴表示氮原子或表示可以被卤原子、羟基、低级烷基或羟基低级烷基取代的次甲基；Q⁴表示单键或低级亚烷基，其中构成该低级亚烷基的1个或2个以上亚甲基各自独立地可以被氧原子或羰基替换和/或可以被低级烷基取代；R^1g和R^1h各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、羟基、低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基或低级烷基磺酰基，或一起形成低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基或-N(R¹ⁱ)-所示的基团替换和/或可以被卤原子或低级烷基取代。

A⁴的“可以被卤原子、羟基、低级烷基或羟基低级烷基取代的次甲基”表示无取代的次甲基，或具有选自卤原子、羟基、低级烷基和羟基低级烷基中的取代基的次甲基。

作为该取代基的卤原子，例如优选氟原子、氯原子等。

作为该取代基的低级烷基，例如优选甲基、乙基等。

作为该取代基的羟基低级烷基，例如优选羟基甲基、2-羟基乙基等。

作为该取代基，例如优选卤原子、羟基、低级烷基等。

作为Q⁴的低级亚烷基，例如优选亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基等。

构成Q⁴的低级亚烷基的1个或2个以上亚甲基各自独立地可以被氧原子或羰基替换和/或可以被低级烷基取代，作为这种被替换或被取代的基团，优选为选自式(bb2)中的基团。

作为R^1g或R^1h的卤原子，例如优选氟原子、氯原子等。

作为R^1g或R^1h的低级烷基，例如优选甲基、乙基、异丙基等。

作为R^1g或R^1h的低级烷氧基低级烷基，例如优选甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基等。

作为R^1g或R^1h的低级烷酰基，例如优选乙酰基等。

作为R^1g或R^1h的低级烷氧基羰基，例如优选甲氧基羰基、叔丁氧基羰基等。

作为R^1g或R^1h的低级烷基磺酰基，例如优选甲基磺酰基、乙基磺酰基等。

作为R^1g和R^1h一起形成的低级亚烷基，例如优选亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基等。它们键合的“A⁴”为氮原子时，与该氮原子一起分别表示1-吖丙啶基、1-吖丁啶基、1-吡咯烷基、哌啶子基；“A⁴”为次甲基时，与该次甲基一起分别表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基，其中，更优选1-吡咯烷基、哌啶子基、环丁基、环己基等。

构成上述低级亚烷基的1个或2个以上亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基或-N(R¹ⁱ)-所示的基团替换和/或可以被卤原子或低级烷基取代，作为这种被替换或被取代的基团，优选为选自式(bb3)中的基团。

其中，更优选选自式(bb3’)中的基团。

-N(R¹ⁱ)-所示的基团中，R¹ⁱ表示氢原子、低级烷基或卤代低级烷基。

作为R¹ⁱ的低级烷基，例如优选甲基、乙基等。

作为R¹ⁱ的卤代低级烷基，例如优选氟甲基、二氟甲基等。

作为-Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h所示基团的优选的方式，可以举出例如：

(i)A⁴为氮原子，Q⁴为单键或可以被低级烷基取代的亚甲基，且R^1g和R^1h各自独立地为氢原子、低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基或低级烷基磺酰基的情况，

(ii)A⁴为氮原子或可以被卤原子、羟基、低级烷基或羟基低级烷基取代的次甲基，Q⁴为羰基；且R^1g和R^1h各自独立地为氢原子或低级烷基的情况，

(iii)A⁴为可以被卤原子、羟基、低级烷基或羟基低级烷基取代的次甲基，Q⁴为单键或可以被氧原子替换的亚甲基，且R^1g和R^1h各自独立地为氢原子、卤原子、羟基、低级烷基或低级烷氧基羰基的情况，

(iv)A⁴为可以被卤原子、羟基、低级烷基或羟基低级烷基取代的次甲基，Q⁴为亚乙基，其中构成该亚乙基的1个或2个亚甲基各自独立地可以被氧原子或羰基替换，且R^1g和R^1h各自独立地为氢原子、羟基或低级烷基的情况，

(v)A⁴为可以被卤原子、羟基、低级烷基或羟基低级烷基取代的次甲基，Q⁴为单键；且R^1g和R^1h一起形成低级亚烷基，其中构成该低级亚烷基的1个或2个以上亚甲基各自独立地可以被氧原子或-N(R¹ⁱ)-所示的基团替换的情况，或

(vi)A⁴为氮原子，Q⁴为单键且R^1g和R^1h一起形成低级亚烷基、其中构成该低级亚烷基的1个或2个以上亚甲基各自独立地可以被羰基或-N(R¹ⁱ)-所示的基团替换的情况等；更优选上述(iii)的情况等。

更具体地说，作为-Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h所示的基团，可以举出例如氨基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、异丙基甲基氨基、1-氨基-1-甲基乙基、甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基甲基、N-甲基-N-甲氧基羰基氨基甲基、N-甲基-N-甲基磺酰基氨基甲基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙酰基、甲基、三氟甲基、1-氟-1-甲基乙基、羟基甲基、1-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基-1，1-二甲基丙基、1-甲氧基羰基-1-甲基乙基、甲氧基、2-羟基乙氧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-羟基环丁基、4-羟基-四氢吡喃-4-基、2-氧代-1-吡咯烷基、3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基等，其中优选为氨基、二甲基氨基甲基、甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-甲基磺酰基氨基甲基、氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、甲基、1-氟-1-甲基乙基、羟基甲基、1-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基-1，1-二甲基丙基、甲氧基、2-羟基乙氧基、1-羟基环丁基、2-氧代-1-吡咯烷基、3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基等，更优选为1-羟基-1-甲基乙基等。

在R²的芳基、芳烷基或杂芳环基的取代基-Q⁵-Ar^a所示的基团中，Ar^a表示可以具有选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基和低级烷氧基中的取代基的芳基或杂芳环基；Q⁵表示单键、氧原子、硫原子、羰基或低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子或羰基替换和/或可以被卤原子或低级烷基取代。

Ar^a的“可以具有选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基和低级烷氧基中的取代基的芳基或杂芳环基”表示无取代的上述芳基或杂芳环基，或在可以取代的任意位置上具有取代基的上述芳基或杂芳环基，该取代基可以从卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基和低级烷氧基中选择相同或不同的1个或2个以上、优选1个或2个。

作为该取代基的卤原子，例如优选氟原子、氯原子等。

作为该取代基的低级烷基，例如优选甲基、乙基等。

作为该取代基的卤代低级烷基，例如优选氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。

作为该取代基的羟基低级烷基，例如优选羟基甲基、2-羟基乙基等。

作为该取代基的低级烷氧基，例如优选甲氧基、乙氧基等。

作为该取代基，例如优选卤原子、低级烷基、低级烷氧基等。

作为Ar^a的可以具有上述取代基的芳基的“芳基”本身，例如优选苯基等。此外，作为Ar^a的可以具有上述取代基的杂芳环基的“杂芳环基”本身，例如优选吡啶基等。

因此，作为Ar^a的可以具有上述取代基的芳基或杂芳环基的优选具体例，可以举出例如苯基、4-甲氧基苯基、2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基等。

作为Q⁵的低级亚烷基，例如优选亚甲基、亚乙基等。

构成Q⁵的低级亚烷基的1个或2个以上亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子或羰基替换和/或可以被卤原子或低级烷基取代，作为这种被替换或被取代的基团，例如优选选自(bb4)中的基团。

因此，作为-Q⁵-Ar^a所示的基团，具体地说，优选苄基、苯甲酰基、苯氧基、苄氧基、4-甲氧基苄氧基、2-吡啶基等。

作为R²的“芳基、芳烷基或杂芳环基”的取代基，优选为-Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h所示的基团等。

作为R²的可以具有上述取代基的芳基的“芳基”本身，例如优选苯基等。

作为R²的可以具有上述取代基的芳烷基的“芳烷基”本身，优选苄基等。

作为R²的可以具有上述取代基的杂芳环基的“杂芳环基”本身，优选噻吩基、吡唑基、吡啶基等。

因此，作为R²的可以具有上述取代基的芳基、芳烷基或杂芳环基，具体地说，例如优选苯基、3-氰基苯基、3-硝基苯基、3-羧基苯基、3-氨基苯基、3-二甲基氨基甲基苯基、3-甲基磺酰基氨基苯基、3-氨基甲酰基苯基、3-甲基氨基甲酰基苯基、3-二甲基氨基甲酰基苯基、3-羟基甲基苯基、4-羟基甲基苯基、3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-噻吩基、1-甲基-3-吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、6-氟-2-吡啶基、6-溴-2-吡啶基、5-氰基-2-吡啶基、5-羧基-2-吡啶基、4-甲基氨基甲基-2-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基、6-二甲基氨基甲基-2-吡啶基、6-异丙基甲基氨基-2-吡啶基、6-(1-氨基-1-甲基乙基)-2-吡啶基、6-(N-甲基-N-乙酰基氨基甲基)-2-吡啶基、6-(N-甲基-N-甲氧基羰基氨基甲基)-2-吡啶基、6-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基甲基)-2-吡啶基、6-二甲基氨基甲酰基-2-吡啶基、6-乙酰基-2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-(1-氟-1-甲基乙基)-2-吡啶基、5-三氟甲基-2-吡啶基、6-羟基甲基-2-吡啶基、6-(1-羟基乙基)-2-吡啶基、6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基、6-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-吡啶基、6-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-吡啶基、6-(2-羟基-1，1-二甲基丙基)-2-吡啶基、6-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙基)-2-吡啶基、6-甲氧基-2-吡啶基、6-(2-羟基乙氧基)-2-吡啶基、5-甲氧基羰基-2-吡啶基、6-(叔丁氧基羰基)-2-吡啶基、6-(1-羟基环丁基)-2-吡啶基、6-(4-羟基-四氢吡喃-4-基)-2-吡啶基、6-(2-氧代-1-吡咯烷基)-2-吡啶基、6-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-吡啶基等，其中更优选苯基、3-二甲基氨基甲基苯基、3-二甲基氨基甲酰基苯基、3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基、3-噻吩基、2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基、6-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基甲基)-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基、6-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-吡啶基、6-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-吡啶基、6-(2-羟基-1，1-二甲基丙基)-2-吡啶基、6-(2-羟基乙氧基)-2-吡啶基、6-(1-羟基环丁基)-2-吡啶基、6-(2-氧代-1-吡咯烷基)-2-吡啶基、6-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-吡啶基等，进一步优选6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基等。

作为R²，优选低级烷基或可以具有上述取代基的芳基或杂芳环基等。

作为通式(I)的R¹和R²的优选方式，可以举出例如R¹为可以被卤原子取代的低级烯基或低级炔基、更优选为低级烯基，且R²为具有-Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h所示基团的苯基或吡啶基、更优选为吡啶基的情况。

R³表示氢原子或低级烷基，优选为氢原子、甲基、乙基等，更优选氢原子。

R⁴表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷基或-N(R^1k)R^1m所示的基团。

作为R⁴的卤原子，优选为氟原子、氯原子等。

作为R⁴的低级烷基，优选为甲基、乙基、异丙基等。

R⁴的-N(R^1k)R^1m所示的基团中，R^1k和R^1m各自独立地表示氢原子或低级烷基。

作为R^1k或R^1m的低级烷基，优选为甲基、乙基、异丙基等。

因此，作为-N(R^1k)R^1m所示的基团，可以举出例如氨基、甲基氨基、二甲基氨基、异丙基甲基氨基等。

作为R⁴，优选为氢原子等。

T和U各自独立地表示氮原子或次甲基，优选都为氮原子的情况。

通式(I)所示的化合物中，R¹为甲基且R²为苯基的化合物不在本发明的化合物范围内。

通式(I-1)

[式中，R⁵和R⁶各自独立地表示氢原子、卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、羟基低级烷基氨基、氨基甲酰基或羟基低级烷基氨基甲酰基，R¹⁰表示可以被卤原子取代的低级烷基、低级烯基或低级炔基；R²⁰表示可以具有选自卤原子、氰基、硝基、羧基、-Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h所示基团和-Q⁵-Ar^a所示基团中的取代基的芳基或杂芳环基，A¹、A²、A⁴、Ar^a、Q¹、Q²、Q⁴、Q⁵、R^1a、R^1b、R^1g和R^1h意思与上述相同]所示的化合物(但是，R¹⁰为甲基且R²⁰为无取代的苯基的化合物除外)、通式(I-2)

[式中，R¹¹表示式(a-1)或(a-2)

所示的基团，R^7a、R^7b、R^8a和R^8b各自独立地表示氢原子、卤原子或氰基；R^8c表示氢原子或低级烷基，A¹、A²、Q¹、Q²、R^1a、R^1b、R⁵、R⁶和R²⁰意思与上述相同]所示的化合物和通式(I-3)

[式中，R¹²表示式(a-1)

所示的基团，R^7a和R^7b各自独立地表示氢原子、卤原子或氰基；R²¹表示低级烷基，A¹、A²、Q¹、Q²、R^1a、R^1b、R⁵和R⁶意思与上述相同]所示的化合物包含在上述通式(1)所示的化合物中。

以下对通式(I-1)、(I-2)或(I-3)所示化合物中的R⁵和R⁶的优选具体例、优选方式等进行说明。

作为R⁵或R⁶的卤原子，优选例如氟原子、氯原子等。

作为R⁵或R⁶的低级烷基，优选例如甲基、乙基等。

作为R⁵或R⁶的卤代低级烷基，优选例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。

作为R⁵或R⁶的羟基低级烷基，优选例如羟基甲基、2-羟基乙基等。

作为R⁵或R⁶的低级烷氧基，优选例如甲氧基、乙氧基等。

作为R⁵或R⁶的低级烷酰基，优选例如乙酰基等。

作为R⁵或R⁶的羟基低级烷基氨基，优选例如羟基甲基氨基、2-羟基乙基氨基等。

作为R⁵或R⁶的羟基低级烷基氨基甲酰基，优选例如羟基甲基氨基甲酰基、2-羟基乙基氨基甲酰基等。

作为R⁵和R⁶的优选方式，可以举出例如都为氢原子的情况或任意一方为氢原子而另一方为低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基或低级烷酰基的情况等。

通式(I-1)、(I-2)或(I-3)所示化合物中的-Q¹-A¹-Q²-A²(R^1a)R^1b所示基团的优选方式与通式(I)中的-Q¹-A¹-Q²-A²(R^1a)R^1b所示基团相同。

以下对通式(I-1)的R¹⁰和R²⁰的优选具体例、优选的方式等进行说明。

作为R¹⁰的可以被卤原子取代的低级烷基，优选例如甲基、乙基、丙基、异丙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基等，其中更优选例如乙基、异丙基。

作为R¹⁰的可以被卤原子取代的低级烯基，优选例如烯丙基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基等，特别优选烯丙基等。

作为R¹⁰的可以被卤原子取代的低级炔基，优选例如2-丙炔基等。

作为R¹⁰的优选方式，可以举出可以被卤原子取代的低级烷基。更具体地为乙基、异丙基等。

作为R¹⁰的另一优选方式，可以举出可以被卤原子取代的低级烯基。更具体地，为烯丙基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基等，更优选为烯丙基等。

作为R¹⁰的另一优选方式，可以举出可以被卤原子取代的低级炔基。更具体地，为2-丙炔基等。

作为R¹⁰，特别优选烯丙基等低级烯基。

R²⁰的“可以具有选自卤原子、氰基、硝基、羧基、-Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h所示基团和-Q⁵-Ar^a所示基团中的取代基的芳基或杂芳环基”的优选方式，与通式(I)中的R²的“可以具有选自卤原子、氰基、硝基、羧基、-Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h所示基团和-Q⁵-Ar^a所示基团中的取代基的芳基或杂芳环基”相同。

作为R²⁰的优选方式，可以举出具有-Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h所示基团的苯基或吡啶基，更优选吡啶基。

作为通式(I-1)的R¹⁰和R²⁰的优选方式，可以举出例如R¹⁰为可以被卤原子取代的低级烯基或低级炔基、更优选为低级烯基且R²⁰为具有-Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h所示基团的苯基或吡啶基、更优选为吡啶基的情况。

作为通式(I-1)的R¹⁰、R²⁰和-Q¹-A¹-Q²-A²(R^1a)R^1b所示基团的优选方式，可以举出例如R¹⁰为可以被卤原子取代的低级烯基或低级炔基、更优选为低级烯基，R²⁰为具有-Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h所示基团的苯基或吡啶基、更优选为吡啶基，且-Q¹-A¹-Q²-A²(R^1a)R^1b所示基团为选自式(aa1’)中的基团的情况。

通式(I-1)所示的化合物中，R¹⁰为甲基且R²⁰为苯基的化合物不在本发明化合物的范围。

以下对通式(I-2)的R¹¹和R²⁰的优选具体例、优选方式等进行说明。

作为R¹¹的式(a-1)或(a-2)所示基团中的R^7a、R^7b、R^8a或R^8b的卤原子，优选例如氟原子、氯原子等，作为R^8c的低级烷基，优选例如甲基、乙基等。

作为R^7a和R^7b的优选方式，可以举出例如都为氢原子的情况或任意一方为氢原子而另一方为卤原子或氰基的情况等。

作为式(a-1)所示基团的优选具体例，可以举出例如2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2-氯-6-氰基苯基等。

作为R^8a和R^8b的优选方式，可以举出例如都为氢原子的情况。

因此，作为式(a-2)所示基团的优选具体例，可以举出例如苄基、α-甲基苄基等。

以下对通式(I-3)的R¹²和R²¹的优选具体例、优选方式等进行说明。

作为R¹²的式(a-1)所示基团的优选方式，与上述通式(I-2)中的式(a-1)所示基团的优选方式相同。

作为R²¹的低级烷基，优选为甲基、乙基等。

术语“可以取代的任意位置”表示在碳、氮、氧和/或硫原子上具有可以取代的氢原子，该氢原子的取代在化学上是容许的，结果得到稳定化合物的部位。

本发明化合物中，构成低级亚烷基的亚甲基的例如通过氧、硫、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基和取代或无取代的亚胺等进行的取代在该取代在化学上容许，结果得到稳定的化合物的情况下是容许的。

本发明的化合物根据其取代基的类型或盐型，有可能存在光学异构体、非对映异构体、几何异构体等立体异构体或互变异构体，本发明的化合物也包含这些所有的立体异构体、互变异构体以及它们的混合物。

本发明含有本发明化合物的各种结晶、无定形、盐、水合物和溶剂合物。

进一步地，本发明化合物的前药也属于本发明的范围。通常，这种前药为在生物体内可以容易地转换为必要的化合物的本发明化合物的功能性衍生物。因此，在本发明涉及的各种疾病的治疗方法中，“给药”这一词不仅包括特定化合物的给药，也包括在对患者给药后、在生物体内转换为该特定化合物的化合物的给药。用于选择和制备适当的前药衍生物的常规方法，例如“Design of Prodrugs”ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985等中有记载，在此引用而使该记载全部作成本申请说明书的一部分。这些化合物的代谢物含有通过将本发明化合物置于生物学的环境中产生的活性化合物，属于本发明的范围。

作为通式(I)所示的化合物、其盐或酯的具体例，可以举出例如实施例记载的化合物、其盐或酯等，但是其中优选

3-(2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺、

2-烯丙基-6-{[3-(羟基甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-(3-噻吩基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

2-烯丙基-1-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

2-烯丙基-1-[3-(二甲基氨基甲基)苯基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

3-(2-乙基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺、

2-烯丙基-6-{[3-羟基甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

2-烯丙基-1-(6-氨基吡啶-2-基)-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

2-烯丙基-6-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

6-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

2-烯丙基-6-({4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

2-烯丙基-1-[6-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-[6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

N-{[6-(2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-N-甲基甲磺酰胺、

2-苄基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-苯基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2-(2-丙炔基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

2-(2-氯苯基)-1-[6-(1-羟基环丁基)吡啶-2-基]-6-{[3·甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-2-异丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

1-[6-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)吡啶-2-基]-2-异丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-2-异丙基-6-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、或

2-烯丙基-1-[6-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮等，更优选

3-(2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺、

2-烯丙基-6-{[3-(羟基甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-(3-噻吩基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2-(2-丙炔基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-2-异丙基-6-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、或

2-烯丙基-1-[6-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮等。

接着，对本发明的化合物的制备方法进行说明。

本发明化合物(I)例如可以通过下述制备方法或实施例、制备例所述的方法等制备。但是，本发明化合物(I)的制备方法不被这些反应例所限定。

制备方法1

通过使通式(II)

[式中，L¹表示离去基团，

R^1p表示可以被卤原子取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基或环低级烷基，或表示可以具有选自卤原子、氰基和低级烷基以及可以被保护的氨基中的取代基的芳基、芳烷基或杂芳环基，

R^2p表示氢原子、低级烷基、低级烯基或低级炔基，或表示可以具有选自卤原子、氰基、硝基、-Q^4p-A^4p(R^1gp)R^1hp所示基团和-Q^5p-Ar^ap所示基团以及可以被保护的羧基中的取代基的芳基、芳烷基或杂芳环基，其中，构成该低级烷基、低级烯基或低级炔基的1个或2个以上亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、可以被保护的羰基或-N(R^1jp)-所示的基团替换和/或可以被卤原子取代，

A^4p表示氮原子，或表示可以被卤原子、可以被保护的羟基、低级烷基或可以被保护的羟基低级烷基取代的次甲基，

Ar^ap表示可以具有选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷氧基以及可以被保护的羟基低级烷基中的取代基的芳基或杂芳环基，

Q^4p表示单键或低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上亚甲基各自独立地可以被氧原子或可以被保护的羰基替换和/或可以被低级烷基取代，

Q^5p表示单键、氧原子、硫原子、可以被保护的羰基或低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子或可以被保护的羰基替换和/或可以被卤原子或低级烷基取代，

R^1gp和R^1hp各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、可以被保护的羟基、低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基或低级烷基磺酰基，或一起形成低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、可以被保护的羰基或-N(R^1ip)-所示基团替换和/或可以被卤原子或低级烷基取代，

R^1ip表示亚氨基的保护基团、氢原子、低级烷基或卤代低级烷基，

R^1jp表示亚氨基的保护基团、氢原子或低级烷基，

^R4p表示氢原子、卤原子、可以被保护的羟基、低级烷基或-N(R^1kp)R^1mp所示的基团，

R^1kp和R^1mp各自独立地表示氨基或亚氨基的保护基团、氢原子或低级烷基，T和U意思与上述相同]所示的化合物与通式(III)

[式中，

Ar^1p表示可以具有选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、氨基甲酰基、可以被低级烷基取代的杂芳环基和-Q^1p-A^1p-Q²-A^2p(R^1ap)R^1bp所示基团以及可以被保护的羟基低级烷基、羟基低级烷基氨基和羟基低级烷基氨基甲酰基中的取代基的芳基或杂芳环基，

A^1p表示单键、氧原子或硫原子，或表示可以被亚氨基的保护基团或低级烷基取代的亚氨基，

A^2p表示氮原子，或表示可以被下述基团取代的次甲基或1-乙烯基-2-亚基，其中所述基团为可以被保护的羟基、低级烷基或可以被保护的羟基低级烷基。

Q^1p表示单键、可以被下述基团取代的亚甲基，其中所述基团为可以被保护的羰基或低级烷基。

R^1ap和R^1bp各自独立地表示氢原子、低级烷基或可以被保护的羟基低级烷基，或一起形成低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、可以被保护的羰基、亚乙烯基或-N(R^1cp)-所示基团替换和/或可以被可以被保护的羟基或低级烷基取代，

R^1cp表示氢原子、低级烯基或-Q^3p-A^3p(R^1dp)R^1ep所示的基团，

A^3p表示氮原子，或表示可以被下述基团取代的次甲基或1-乙烯基-2-亚基，其中所述基团为可以被保护的羟基、低级烷基或可以被保护的羟基低级烷基。

Q^3p表示单键或低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、可以被保护的羰基、亚磺酰基或磺酰基替换和/或可以被卤原子、氰基、可以被保护的羟基或低级烷基取代，

R^1dp和R^1ep各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、可以被保护的羟基、低级烷基或可以被保护的羟基低级烷基，或一起形成低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、可以被保护的羰基、亚乙烯基或-N(R^1fp)-所示基团替换和/或可以被可以被保护的羟基或低级烷基取代，

R^1fp表示亚氨基的保护基团、氢原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烯基或低级烷酰基，Q²和R³意思与上述相同]所示的化合物或其盐反应，形成通式(IV)所示的化合物

[式中，Ar^1p、R^1p、R^2p、R³、R^4p、T和U意思与上述相同]，根据需要，除去保护基团，可以制备通式(I)

[式中，Ar¹、R¹、R²、R³、R⁴、T和U意思与上述相同]所示的化合物。

作为L¹所示的离去基团，可以举出例如氯原子、溴原子或碘原子等卤原子，甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基等有机磺酰基，或甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、对甲苯基磺酰氧基等有机磺酰氧基等，其中，优选氯原子、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基等。

本制备方法为通式(I)所示化合物的通常制备方法。

上述反应中，在反应物质中存在不参与反应的氨基、亚氨基、羟基、羧基、羰基等时，可以在该氨基、亚氨基、羟基、羧基、羰基适当用氨基或亚氨基的保护基团、羟基的保护基团、羧基的保护基团或羰基的保护基团保护后进行反应，在反应后除去该保护基团。

作为“氨基或亚氨基的保护基团”，若为具有该功能的保护基团则不特别限定，可以举出例如苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基等低级烷酰基，例如苯甲酰基，例如苯基乙酰基、苯氧基乙酰基等芳基烷酰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等低级烷氧基羰基，例如苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、苯乙氧基羰基等芳烷氧基羰基，例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低级烷基甲硅烷基，例如四氢吡喃基，例如三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基等低级烷基磺酰基等，例如苯磺酰基、甲苯磺酰基等芳基磺酰基等，特别优选乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧基羰基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、甲基磺酰基等。

作为“羟基的保护基团”，若为具有该功能的保护基团则不特别限定，可以举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等低级烷基，例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低级烷基甲硅烷基，例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等低级烷氧基甲基，例如四氢吡喃基，例如三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，例如苄基、对甲氧基苄基、2，3-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、三苯甲基等芳烷基，例如甲酰基、乙酰基等酰基等，特别优选甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基等。

作为“羧基的保护基团”，若为具有该功能的保护基团则不特别限定，可以举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等低级烷基，例如2，2，2-三氯乙基等卤代低级烷基，例如烯丙基等低级烯基，例如苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基等，特别优选甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基等。

作为“羰基的保护基团”，若为具有该功能的保护基团则不特别限定，可以举出例如亚乙基缩酮(エチレンケタ—ル)、1，3-亚丙基缩酮(トリメチレンケタ—ル)、二甲基缩酮(ジメチルケタ—ル)等缩醛、缩酮等。

通式(II)所示的化合物与通式(III)所示化合物的反应通常相对于化合物(II)1摩尔，使用化合物(III)等摩尔～过量摩尔、优选等摩尔～1.5摩尔来进行。

反应通常在惰性溶剂中进行，作为该惰性溶剂，优选为甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等或其混合溶剂等。

此外，上述反应优选在碱的存在下进行，作为该碱，例如可以使用三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机碱或碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱。

该碱的用量通常相对于通式(II)所示化合物1摩尔，为等摩尔～过量摩尔、优选为1～3摩尔。

反应温度通常为0℃～200℃、优选为20～150℃。

反应时间通常为5分钟～7天、优选为30分钟～24小时。

反应结束后可以进行通常的处理，得到通式(IV)所示化合物的粗产物。将如此得到的通式(IV)所示化合物根据常规方法纯化或不纯化，根据需要，适当组合进行氨基、羟基、羧基和羰基的保护基团的除去反应，由此可以制备通式(I)的化合物。

保护基团的除去方法根据该保护基团的种类和目的化合物(I)的稳定性等不同而不同，例如根据文献记载的方法[参照Protective Groups inOrganic Synthesis、第3版、T.W.Greene著、John Wiley & Sons公司(1999年)]或基于其的方法，例如通过使用酸或碱的加溶剂分解、即，例如使0.01摩尔～大量过量的酸、优选三氟乙酸、甲酸、盐酸等或等摩尔～大量过量的碱、优选氢氧化钾、氢氧化钙等作用的方法，使用氢化金属络合物等的化学还原，或使用钯-碳催化剂、阮内镍催化剂等的催化还原等进行。

通式(I)的化合物通过通常的分离方法可以容易地分离纯化。作为上述方法，可以举出例如溶剂萃取、重结晶、柱色谱、制备薄层色谱等。

这些化合物可以通过常规方法制成可药用的盐或酯，此外相反地也可以通过常规方法从盐或酯转换为游离化合物。

通式(III)所示的化合物的“盐”表示在有机化学领域中惯用的盐，可以举出例如具有羧基时的该羧基的碱加成盐、或具有氨基或碱性杂环基时的该氨基或碱性杂环基的酸加成盐的盐类。

作为该碱加成盐，可以举出例如钠盐、钾盐等碱金属盐，例如钙盐、镁盐等碱土类金属盐，例如铵盐，例如三甲基胺盐、三乙基胺盐、二环己基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等有机胺盐等。

作为该酸加成盐，可以举出例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐等无机酸盐，例如马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、三氟乙酸盐等有机酸盐，例如甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐等。

通式(II)或(III)所示的化合物例如使用市售品，或可以通过根据需要适当组合文献记载的方法[参照国际公开第2006/004040号小册子、国际公开第2003/0037872号小册子、Journal of Medicinal Chemistry、第48卷、2371-2387页、Bioorg & Med.Chem.Lett.、第14卷、5793-5797页或Journal of the Chemical Society、Perkin·Transaction II、第3卷、843页等]或基于它们的方法，或以下的方法或实施例、制备例中记载的方法等来制备。

制备方法A

[式中，Et表示乙基，L²表示离去基团，Me表示甲基，R^1P、R^2P、R^4P和U意思与上述相同]

制备方法A为通式(II)所示的化合物中，L¹的离去基团为甲基亚磺酰基且T为氮原子的化合物、即通式(II-1)所示化合物的制备方法。

根据本制备方法，通式(II-1)所示的化合物可以如下制备：使式(1)所示的化合物与式(2)所示的肼衍生物在碱的存在下反应，形成式(3)所示的化合物，接着向该化合物(3)导入R^1p所示的基团形成化合物(5)，最后将该化合物(5)的甲硫基氧化，形成甲基亚磺酰基。

使式(1)所示的化合物与式(2)所示的肼衍生物在碱的存在下反应制备式(3)所示化合物的步骤通常相对于化合物(1)1摩尔，使用肼衍生物(2)0.5摩尔～过量摩尔、优选等摩尔～3.0摩尔来进行。

反应通常在惰性溶剂中进行，作为该惰性溶剂，优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、***、苯、甲苯、二甲基甲酰胺等或其混合溶剂等。

此外，上述反应优选在碱的存在下进行，作为该碱，例如可以使用三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机碱或氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱。

该碱的用量，通常相对于化合物(1)1摩尔，优选为等摩尔～过量摩尔。此外，该碱为液体时，可以将该碱兼用作溶剂和碱。

反应温度通常为-78℃～100℃、优选为20℃～80℃。

反应时间通常为5分钟～7天、优选为30分钟～24小时。

使化合物(4)作用于化合物(3)制备化合物(5)的步骤通常相对于化合物(3)1摩尔，使用化合物(4)0.5摩尔～过量摩尔、优选2.0摩尔～5.0摩尔来进行。

作为L²所示的离去基团，优选为氯原子、溴原子、碘原子等卤原子等。

反应通常例如在四氢呋喃、苯、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺等惰性溶剂中，例如在氢氧化钠、氨基钠、醇钠等碱存在下进行，或例如在甲醇、乙醇、乙腈等溶剂中，例如在氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等碱存在下进行。

反应温度通常优选为0℃～反应中使用的溶剂的沸点，反应时间通常优选为1小时～48小时。

将化合物(5)的甲硫基氧化制备化合物(II-1)的步骤可以应用本身在有机化学的领域中熟知的将甲硫基氧化为甲基亚磺酰基或甲基磺酰基的方法，通常例如在苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺等惰性溶剂中，例如相对于化合物(5)1摩尔，使用0.5摩尔～过量摩尔、优选等摩尔～1.5摩尔的间氯过苯甲酸、过硫酸氢钾制剂(オキソン)等氧化剂来进行。

反应温度通常优选为0℃～反应中使用的溶剂的沸点，反应时间通常优选为30分钟～8小时。

通式(1)或(2)所示的化合物可以使用市售品，或通过根据需要适当组合公知的方法、实施例记载的方法或基于它们的方法来制备。

制备方法B

[式中，M表示通常的有机金属原子，R^100p表示可以具有选自卤原子、氰基和低级烷基以及可以被保护的氨基中的取代基的芳基、芳烷基或杂芳环基，Me、R^2P、R^4P和U的意思与上述相同]

制备方法B为通式(II)所示的化合物中，R^1p所示的基团为可以具有选自卤原子、氰基和低级烷基以及可以被保护的氨基中的取代基的芳基、芳烷基或杂芳环基，L¹的离去基团为甲基亚磺酰基且T为氮原子的化合物，即通式(II-2)所示化合物的制备方法。

根据本制备方法，通式(II-2)所示的化合物可以如下制备：使上述制备方法A中制备的式(3)所示的化合物与式(6)所示的有机金属化合物在金属盐催化剂或金属盐试剂的存在下反应，形成式(7)所示的化合物，接着将该化合物(7)的甲硫基氧化形成甲基亚磺酰基。

使化合物(3)与化合物(6)反应制备化合物(7)的步骤通常相对于金属盐催化剂或金属盐试剂、化合物(3)1摩尔，使用化合物(6)0.5摩尔～5摩尔、优选0.7摩尔～3摩尔来进行。

作为反应中使用的金属盐催化剂或金属盐试剂，可以举出例如铜、镍、钯等交叉偶联反应中通常使用的过渡金属，优选为乙酸铜(II)、三氟甲磺酸铜、碘化铜等。

M所示的通常的有机金属原子表示在交叉偶联反应中通常使用的有机金属原子，可以举出例如锂、硼、硅、镁、铝、锌、锡等，更优选为硼、锌、锡等，作为具体的使用形态，例如硼可以举出例如硼酸或硼酸酯等，锌可以举出例如氯化锌、溴化锌或碘化锌等，锡可以举出例如三低级烷基锡等。

反应通常在惰性溶剂中进行，作为该惰性溶剂，优选为水、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺等或其混合溶剂等。

反应温度通常为室温～反应中使用的溶剂的沸点、优选为20℃～200℃。

反应时间通常为30分钟～7天、优选为24小时～3天。

此外，上述反应优选在碱的存在下进行，作为该碱，可以举出例如磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等无机碱，三乙基胺、二异丙基胺等有机碱。

作为该碱的用量，通常相对于化合物(3)1摩尔，使用该碱0.5摩尔～5摩尔、优选等摩尔～3摩尔来进行。

将化合物(7)的甲硫基氧化制备化合物(II-2)的步骤可以与制备方法A中将化合物(5)的甲硫基氧化制备化合物(II-1)的步骤相同地进行。

通式(6)所示的化合物可以使用市售品，或通过根据需要适当组合公知的方法、实施例记载的方法或基于它们的方法来制备。

制备方法C

[式中，R^P表示氢原子或亚氨基的保护基团，R^200p表示可以具有选自卤原子、氰基、硝基、-Q^4p-A^4p(R^1gp)R^1hp所示基团和-Q^5p-Ar^ap所示基团以及可以被保护的羧基中的取代基的芳基、芳烷基或杂芳环基，A^4p、Ar^ap、Et、M、Me、Q^4p、Q^5p、R^1gp、R^1hp、R^1P、R^4P和U的意思与上述相同]

作为R^p的亚氨基的保护基团，优选为苄基、对甲氧基苄基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。

制备方法C为通式(II)所示的化合物中，R^2p所示的基团为可以具有选自卤原子、氰基、硝基、-Q^4p-A^4p(R^1gp)R^1hp所示基团和-Q^5p-Ar^ap所示基团以及可以被保护的羧基中的取代基的芳基、芳烷基或杂芳环基，L¹的离去基团为甲基亚磺酰基且T为氮原子的化合物，即通式(II-3)所示化合物的制备方法。

根据本制备方法，通式(II-3)所示的化合物可以如下制备：使式(1)所示的化合物与式(8)所示的肼衍生物在碱的存在下反应，水解后，通过将该化合物环化形成式(9)所示的化合物，接着使该化合物(9)与式(10)所示的有机金属化合物在催化剂的存在下反应导入R^200p所示的基团形成化合物(11)，最后将该化合物(11)的甲硫基氧化形成甲基磺酰基。

使式(1)所示的化合物与式(8)所示的肼衍生物在碱的存在下反应的步骤通常相对于化合物(1)1摩尔，使用肼衍生物(8)0.5摩尔～过量摩尔、优选等摩尔～1.5摩尔来进行。

反应通常可以例如在三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机碱或氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱的存在下，例如在二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、***、苯、甲苯、二甲基甲酰胺等或其混合溶剂等惰性溶剂中进行。

该碱的用量，通常相对于化合物(1)1摩尔，优选为等摩尔～过量摩尔。此外，该碱为液体时，可以将该碱兼用作溶剂和碱。

反应温度通常为-78℃～200℃、优选为20℃～100℃。

反应时间通常为5分钟～7天、优选为8小时～24小时。

将上述反应中得到的化合物水解的步骤可以应用本身在有机化学的领域中熟知的羧酸酯的水解反应方法，通常可以例如在甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、水等溶剂或它们的混合溶剂中，例如使用盐酸、硫酸等酸，或例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等碱来进行。

反应温度通常优选为50℃～反应中使用的溶剂的沸点，反应时间通常优选为1小时～48小时。

上述水解反应后，将得到的化合物环化制备化合物(9)的步骤可以通过在该水解后使反应液为酸性，由此直接进行环化反应，或在不进行环化反应的情况下通过将该水解后的化合物在乙酸酐的存在下加热回流或使亚硫酰氯作用于该水解后的化合物来进行。

使用乙酸酐进行环化反应时，乙酸酐的用量优选为过量摩尔，反应时间通常优选为1小时～48小时。

使亚硫酰氯作用时，亚硫酰氯的用量优选为过量摩尔，反应时间通常优选为1小时～48小时。

使化合物(9)与式(10)所示的有机金属化合物在催化剂的存在下反应导入R^200p所示基团制备化合物(11)的步骤，可以与制备方法B中由化合物(3)制备化合物(6)的步骤相同地进行。

此外，上述步骤也可以通过使用具有R^200p所示基团的卤化化合物来替代式(10)所示的有机金属化合物来进行。使用该卤化化合物时，作为催化剂优选为碘化铜(I)-二胺络合物。

将化合物(11)的甲硫基氧化制备化合物(II-3)的步骤，可以与制备方法A中将化合物(5)的甲硫基氧化制备化合物(II-1)的步骤相同地进行。

通式(8)所示的化合物可以使用市售品，或通过根据需要适当组合公知的方法、实施例记载的方法或基于它们的方法来制备。

制备方法D

[式中、Et、Me、R^4p、R^100p和U的意思与上述相同]

制备方法D为通式(II)所示的化合物中，R^1p所示的基团为可以具有选自卤原子、氰基和低级烷基以及可以被保护的氨基中的取代基的芳基、芳烷基或杂芳环基，L¹的离去基团为甲基亚磺酰基且T为次甲基的化合物、即通式(II-4)所示化合物的制备方法。

根据本制备方法，通式(II-4)所示的化合物可以如下制备：使式(12)所示的化合物与式(13)所示的氨基化合物反应，水解后，通过将该化合物环化形成式(14)所示的化合物，接着将该化合物(14)的甲硫基氧化形成甲基亚磺酰基。

使式(12)所示的化合物与式(13)所示的氨基化合物反应通常相对于化合物(12)1摩尔，使用氨基化合物(13)0.5摩尔～过量摩尔、优选等摩尔～1.5摩尔来进行。

反应通常在惰性溶剂中进行，作为该惰性溶剂，优选为甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、***、苯、甲苯、二甲基甲酰胺等或其混合溶剂等。

此外，上述反应优选在碱的存在下进行，作为该碱，例如可以使用三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶等有机碱或氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱。

该碱的用量，通常相对于化合物(12)1摩尔，优选为等摩尔～过量摩尔。此外，该碱为液体时，可以将该碱兼用作溶剂和碱。

反应温度通常为-78℃～100℃、优选为20℃～120℃。

反应时间通常为5分钟～7天、优选为30分钟～24小时。

将上述反应中得到的化合物水解的步骤可以应用本身在有机化学领域中熟知的羧酸酯的水解反应方法，可以与制备方法C中化合物(1)与肼衍生物(8)的反应后的水解步骤同样地进行。

上述水解反应后，将得到的化合物环化制备化合物(14)的步骤可以通过例如在二氯甲烷、丁醇、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、吡啶等或其混合溶剂等惰性溶剂中，使上述水解后得到的化合物与例如N，N’-二环己基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、苯并***-1-基氧基-三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(ベンゾトリアゾ—ル-1-イルオキシ-トリス-(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフエ—ト)、苯并***-1-基氧基-三-吡咯烷鏻六氟磷酸盐(ベンゾトリアゾ—ル-1-イルオキシ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフエ—ト)、溴三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(ブロモトリス-(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフエ—ト)、叠氮磷酸二苯酯、1，1’-碳酰二咪唑等缩合剂作用来进行。

该缩合剂的用量通常相对于原料化合物1摩尔，为1摩尔～过量摩尔、优选为1摩尔～1.5摩尔。

反应温度通常为-50℃～100℃、优选为-20℃～50℃。

反应时间通常为30分钟～7天、优选为1小时～24小时。

将化合物(14)的甲硫基氧化制备化合物(II-4)的步骤可以与制备方法A中将化合物(5)的甲硫基氧化制备化合物(II-1)的步骤相同地进行。

通式(12)或(13)所示的化合物可以使用市售品，或通过根据需要适当组合公知的方法、实施例记载的方法或基于它们的方法来制备。

下述对本发明化合物的药理试验例进行说明。

药理试验1(Weel激酶抑制作用)

(1)Weel激酶的纯化

将在氨基末端融合有谷胱甘肽-S-转移酶(GST)的Weel激酶的cDNA整合到杆状病毒表达载体中，制备重组杆状病毒，使其感染昆虫细胞Sf9株并进行高水平表达。回收感染细胞并溶解后，使带GST标记的Weel激酶蛋白质吸附在谷胱甘肽柱上，用谷胱甘肽由柱洗脱，将活性流份用脱盐柱脱盐，制成纯化酶。

(2)Weel激酶的活性测定

在Weel激酶的活性测定中，底物(基質)使用从Sigma购买的合成肽Poly(Lys，Tyr)Hydrobromide(Lys:Tyr(4:1))。

反应液量为21.1μL，反应缓冲液的组成为50mM的Tris-盐酸缓冲液(pH7.4)/10mM氯化镁/1mM二硫苏糖醇，向其中添加纯化的Weel激酶、2.5μg的底物肽、10μM的非标记三磷酸腺苷(ATP)和1μCi的[γ-³³P]标记ATP(2500Ci/mmol以上)，在30℃下反应30分钟。然后，向反应体系中添加10μL的350mM磷酸缓冲液停止反应。使底物肽吸附在P81纸滤器96孔板(P81paper filter 96-well plate)上后，用130mM磷酸缓冲液洗涤数次，用液体闪烁计数器测定其放射活性。[γ-³³P]标记ATP从Amersham Bioscience购买。

被检化合物向反应体系中的添加通过首先制备化合物的二甲基亚砜(DMSO)稀释系列，将其加入1.1μL来进行。将向反应体系中加入1.1μLDMSO的作为对照。

本发明的化合物如表1所示表现出优异的Weel抑制活性作用。

表1

 

	Weel抑制作用(IC50，nM)
		实施例1	7
实施例3	7.6
		实施例19	13
实施例26	18
		实施例29	20
实施例52	12
		实施例53	11
实施例98	14
		实施例99	8.8
实施例111	24
		实施例113	6.3
实施例137	26
		实施例147	24
实施例148	17

接着，以下对本发明的通式(I)的化合物的细胞中的Cdc2-酪氨酸15磷酸化抑制作用进行说明。

药理试验2(使用细胞的药物效果判定方法(Cdc2(Cdk1)酪氨酸15-磷酸化 抑制作用))

a)试剂

胎牛血清(FBS)由Morgate公司得到、RPMI1640培养基和DMEM培养基由Invitrogen公司得到、喜树碱由Sigma公司得到、吉西他滨由日本イ—ライリリ—社(Nippon Eli Lilly)得到、诺考达唑和蛋白酶抑制剂组合(protease inhibitor cocktail)由Sigma公司得到、兔抗Cdc2抗体和小鼠抗Cdc2抗体由Santa Cruz Biotechnology社得到、兔抗酪氨酸15-磷酸化Cdc2抗体和辣根过氧化物酶标记抗小鼠IgG抗体由CellSignaling Technology公司得到、シユアブル—リザ—ブ(sure bluereserve)TMB过氧化物酶底物由Kirkegaard and Perry Laboratories公司得到。

b)细胞

人非小细胞肺癌细胞(NCI-H1299)和人大肠癌细胞(WiDr)由美国典型菌种保藏中心(American Type Culture Collection；ATCC)得到。

c)效果判定法

在使用NCI-H1299细胞的方法中，将细胞悬浮在添加有10％FBS的RPMI1640培养基中，以每孔2000个/100微升将细胞悬浮液分注到由Nunc公司购买的96孔Nunclondelta处理塑料板上，在37℃、5％CO₂-95％空气中培养1夜。将喜树碱用二甲基亚砜(DMSO)溶解进一步用添加了10％FBS的RPMI1640培养基稀释后，向预先播种了细胞的板中各分注50微升以使喜树碱的最终浓度为200nM，在37℃、5％CO2-95％空气中培养16小时。将被检化合物用DMSO梯度稀释，进一步用含有4000nM诺考达唑的添加有10％FBS的RPMI1640培养基稀释后，向播种了用喜树碱处理了的细胞的板中各分注50微升。在37℃、5％CO₂-95％空气中培养8小时后，除去培养液，各加入100微升细胞溶解缓冲液，在4℃下震荡2小时后，在-80℃下冻结，溶化，得到细胞溶解液。用酶联免疫测定法(ELISA法)测定该细胞溶解液中的Cdc2和酪氨酸15-磷酸化Cdc2，算出酪氨酸15-磷酸化Cdc2相对于Cdc2的比率，求得被检化合物对细胞的50％磷酸化抑制浓度(EC50，nM)。其中，细胞溶解缓冲液是指含有20mM的Hepes(pH7.5)、150mM氯化钠、1mM乙二胺四乙酸二钠、0.1％聚氧乙烯(10)辛基苯基醚、1％蛋白酶抑制剂组合、1mM二硫苏糖醇、2mM原钒酸钠、10mM氟化钠和10mM甘油二磷酸酯的水溶液。利用ELISA法进行的Cdc2测定如下进行。向由Nunc公司购买的96孔maxisorp免疫板中每孔各分注用50mM碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液(炭酸-重炭酸緩衝液)(pH9.6)稀释至200倍的兔抗Cdc2抗体溶液50微升，在4℃下静置1夜将抗体固相化。接着用磷酸缓冲生理食盐水(PBS)洗涤3次，各加入300微升含有5％牛血清白蛋白的PBS(5％BSA/PBS)，在室温下静置2小时，再用PBS洗涤3次，各加入用0.05％聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯和含1％BSA的Tris-盐酸缓冲生理食盐水(1％BSA/TBS-T)稀释至100倍的小鼠抗Cdc2抗体溶液50微升，添加5微升细胞溶解液，在4℃下静置1夜。接着用0.05％聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯和含0.1％BSA的Tris-盐酸缓冲生理食盐水(0.1％BSA/TBS-T)洗涤3次后，各加入用1％ BSA/TBS-T稀释至2000倍的辣根过氧化物酶标记抗小鼠IgG抗体溶液70微升，在室温下静置3小时。最后，用0.1％BSA/TBS-T洗涤5次后，各分注100微升sure bluereserve TMB过氧化物酶底物，在暗处于室温下进行15分钟显色反应，通过各分注100微升的1M盐酸停止反应，用比色法进行测定。利用ELISA法进行的酪氨酸15-磷酸化Cdc2测定如下进行。向96孔maxisorp免疫板中每孔各分注用50mM碳酸盐-碳酸氢盐缓冲夜(pH9.6)稀释至100倍的兔抗酪氨酸15-磷酸化Cdc2抗体溶液50微升，在4℃下静置1夜将抗体固相化。接着，用PBS洗涤3次，各加入300微升的5％BSA/PBS，在室温下静置2小时，再用PBS洗涤3次，各加入用1％BSA/TBS-T稀释至100倍的小鼠抗Cdc2抗体溶液50微升，添加5微升细胞溶解液，在4℃下静置1夜。接着，用0.1％BSA/TBS-T洗涤3次后，各加入用1％ BSA/TBS-T稀释2000倍的辣根过氧化物酶标记抗小鼠IgG抗体溶液70微升，在室温下静置3小时。最后用0.1％BSA/TBS-T洗涤5次后，各分注100微升的sure blue reserve TMB过氧化物酶底物，在暗处于室温下进行5分钟显色反应，通过各分注100微升的1M盐酸停止反应，用比色法进行测定。

在使用WiDr细胞的方法中，将细胞悬浮在添加了10％FBS的DMEM培养基中，以每孔2000个/100微升将细胞悬浮液分注到96孔Nunclondelta处理塑料板中，在37℃、5％CO₂-95％空气中培养1夜。将吉西他滨用PBS溶解进一步用添加了10％FBS的DMEM培养基稀释后，向预先播种了细胞的板中各分注50微升以使吉西他滨的最终浓度为100nM，在37℃、5％CO₂-95％空气中培养24小时。将被检化合物用DMSO梯度稀释，进一步用含有1200nM诺考达唑的添加了10％FBS的DMEM培养基稀释后，向播种了用吉西他滨处理后的细胞的板中各分注50微升。在37℃、5％CO₂-95％空气中培养8小时后，除去培养液，各加入100微升细胞溶解缓冲液，在4℃下震荡2小时后，在-80℃下冻结，溶化，得到细胞溶解液。用ELISA法测定该细胞溶解液中的Cdc2和酪氨酸15-磷酸化Cdc2，算出酪氨酸15-磷酸化Cdc2相对于Cdc2的比率，求得被检化合物对于细胞的50％磷酸化抑制浓度(EC50，nM)。利用ELISA法进行的Cdc2测定如下进行。向96孔maxisorp塑料板中每孔各分注用50mM碳酸盐-碳酸氢盐缓冲夜(pH9.6)稀释至200倍的兔抗Cdc2抗体溶液50微升，在4℃下静置1夜将抗体固相化。接着，用PBS洗涤3次，各加入300微升的5％BSA/PBS，在室温下静置2小时，再用PBS洗涤3次，各加入用1％BSA/TBS-T稀释至100倍的小鼠抗Cdc2抗体溶液50微升，添加10微升的细胞溶解液，在4℃下静置1夜。接着用0.1％BSA/TBS-T洗涤3次后，各加入用1％BSA/TBS-T稀释2000倍的辣根过氧化物酶标记抗小鼠IgG抗体溶液70微升，在室温下静置3小时。最后，用0.1％BSA/TBS-T洗涤5次后，各分注100微升的sure bluereserve TMB过氧化物酶底物，在暗处于室温下进行15分钟显色反应，通过各分注100微升的1M盐酸停止反应，用比色法进行测定。利用ELISA法进行的酪氨酸15-磷酸化Cdc2测定如下进行。向96孔maxisorp塑料板中每孔各分注用50mM碳酸盐-碳酸氢盐缓冲夜(pH9.6)稀释至100倍的兔抗酪氨酸15-磷酸化Cdc2抗体溶液50微升，在4℃下静置1夜将抗体固相化。接着，用PBS洗涤3次，各加入300微升的5％BSA/PBS，在室温下静置2小时，再用PBS洗涤3次，各加入用1％BSA/TBS-T稀释至100倍的小鼠抗Cdc2抗体溶液50微升，添加10微升的细胞溶解液，在4℃下静置1夜。接着，用0.1％BSA/TBS-T洗涤3次后，各加入用1％ BSA/TBS-T稀释2000倍的辣根过氧化物酶标记抗小鼠IgG抗体溶液70微升，在室温下静置3小时。最后，用0.1％BSA/TBS-T洗涤5次后，各分注100微升的sure blue reserve TMB过氧化物酶底物，在暗处于室温下进行10分钟显色反应，通过各分注100微升的1M盐酸停止反应，用比色法进行测定。

本发明的化合物如表2、表3所示，对于来源于人的癌细胞(NCI-H1299和WiDr)，表现出优异的Cdc2-酪氨酸15磷酸化抑制作用。

表2

 

	Cdc2-Y15磷酸化抑制作用(H1299、+喜树碱)(EC50、nM)
		实施例1	104
实施例3	61
		实施例19	247
实施例26	114
		实施例29	188
实施例52	46
		实施例53	68
实施例98	83
		实施例99	86
实施例111	93
		实施例137	107
实施例147	100
		实施例148	79

表3

 

	Cdc2-Y15磷酸化抑制作用(WiDr、+吉西他滨)(EC50、nM)
		实施例1	143
实施例3	130
		实施例19	350
实施例53	119
		实施例98	39
实施例99	122
		实施例113	8
实施例137	144

 

实施例148

86

以下对本发明的通式(I)的化合物的细胞中的关卡解除作用(チエックポイント除作用)进行说明。

药理试验3(使用细胞的药物效果判定方法(关卡解除作用))

a)试剂

胎牛血清(FBS)由Morgate社得到、DMEM培养基由Invitrogen社得到、吉西他滨由Nippon Eli Lilly社得到、诺考达唑和4’，6-二脒基-2-苯基吲哚由Sigma公司得到、兔抗磷酸化组蛋白H3抗体由Upstate公司得到、荧光标记(Alexa Fluor　88)抗兔IgG抗体由Molecular Probe公司得到。

b)细胞

人大肠癌细胞(WiDr)由美国典型菌种保藏中心(American TypeCulture Collection；ATCC)得到。

c)效果判定法

将细胞悬浮在添加了10％FBS的DMEM培养基中，以每孔2000个/100微升将细胞悬浮液分注到由Becton Dickinson公司购买的聚-D-赖氨酸涂布的96孔塑料板中，在37℃、5％CO₂-95％空气中培养1夜。将吉西他滨用磷酸缓冲生理食盐水(PBS)溶解，进一步用添加了10％FBS的DMEM培养基稀释后，向预先播种了细胞的板中各分注50微升以使吉西他滨的最终浓度为100nM，在37℃、5％CO₂-95％空气中培养24小时。将被检化合物用二甲基亚砜梯度稀释，进一步用含有1200nM诺考达唑的添加了10％FBS的DMEM培养基稀释后，向播种了用吉西他滨处理后的细胞的板中各分注50微升。在37℃、5％CO₂-95％空气中培养8小时后，除去培养液，各加入100微升的预先冷却至-20℃的甲醇，将板在-20℃下放置1夜，由此固定细胞。接着用PBS洗涤用甲醇固定的细胞，各加入含有1％牛血清白蛋白的PBS(1％BSA/PBS)50微升，在室温静置30分钟，接着各加入用1％BSA/PBS稀释至250倍的兔抗磷酸化组蛋白H3抗体50微升，在室温下静置90分钟。接着用PBS洗涤后，各加入含有用1％BSA/PBS稀释至10μg/mL的4’，6-二脒基-2-苯基吲哚和稀释至250倍的荧光标记(Alexa Fluor 488)抗兔IgG抗体的溶液50微升，在暗处于室温下反应60分钟。最后，用PBS洗涤后，测定荧光强度，由此算出磷酸化组蛋白H3阳性细胞(通过解除关卡转移至细胞***期的细胞)的比率，求得被检化合物对细胞的50％关卡解除作用浓度(EC50，nM)。

本发明的化合物如表4所示，对于来源于人的癌细胞(WiDr)表现出优异的关卡解除作用。

表4

 

	关卡解除作用(WiDr+吉西他滨)(EC50、nM)
		实施例3	268
实施例53	210
		实施例147	110
实施例148	100

药理试验4(肿瘤增殖抑制作用)

将人大肠癌株WiDr(由ATCC得到)移植到F344/NJcl-rnu裸大鼠的背部皮下。移植8天后静脉内给予吉西他滨(Gemcitabine)50mg/kg(Gemzar注册商标、Eli Lilly)，24小时后将被检化合物溶解在溶剂(5％葡萄糖)中，静脉内持续注入8小时。肿瘤体积(0.5×长径×短径²)的测定，以吉西他滨给药日作为第0天，在第0、3、6、10和13天进行。肿瘤体积率(Relative tumor volume)以第0天的肿瘤体积为1来算出。肿瘤增殖率(％T/C)由下式求得。

被检化合物给药组的从第0天起的肿瘤体积变化量>0时：

％T/C＝(第3、6、10、13天时各被检化合物组的肿瘤体积变化量/第3、6、10、13天的对照组的肿瘤体积变化量)×100

被检化合物给药组的从第0天起的肿瘤体积变化量<0时：

％T/C＝(第3、6、10、13天时各被检化合物组的肿瘤体积变化量/第0天时各被检化合物组的肿瘤体积)×100

肿瘤增殖抑制效果的结果如表5所示。

表5

通过给予吉西他滨肿瘤增殖率降低，但是通过将本发明化合物与吉西他滨并用给药，肿瘤增殖率进一步降低，在高用量并用组中观察到肿瘤的退化。

如上所述，本发明化合物通过与其它的抗癌剂组合使用使其它的抗癌剂的作用增强。

药理试验5(使用细胞的药物效果判定方法(放射性(X射线)敏化作用))

a)试剂

胎牛血清(FBS)由Morgate社得到、RPMI1640培养基和0.25％胰蛋白酶EDTA由Invitrogen社得到、循环试验plus DNA试剂盒由BectonDickinson社得到、尼龙网过滤器由Millipore社得到。

b)细胞

人非小细胞肺癌细胞(NCI-H1299)由ATCC得到。

c)效果判定法

将NCI-H1299细胞悬浮在添加了10％FBS的RPMI1640培养基中，以每孔100000个/2毫升将细胞悬浮液分注到由Nunc公司购买的6孔Nunclondelta处理塑料板中，在37℃、5％CO₂-95％空气中培养1夜。使用ソフテックス社的M-150WE对细胞照射5000R的X射线后，在37℃、5％CO₂-95％空气中培养16小时。将被检化合物用DMSO梯度稀释后，向播种了经过X射线处理的细胞的板中各添加2微升。在37℃、5％CO₂-95％空气中培养8小时后，取出培养液作为各样品的一部分，残留在板上的细胞各加入600微升的0.25％胰蛋白酶并在室温下静置由此得到单细胞悬浮液。将该单细胞悬浮液与保留的培养液按各样品混合，离心分离后除去上清液完成样品制备。将该样品悬浮在cycle test plusDNA试剂盒的缓冲液1毫升中，在-80℃下冷冻保存。使保存的样品在测定日熔解，离心分离后除去上清液，悬浮在cycle test plus的A溶液250微升中，于室温下静置10分钟后，加入150微升B溶液，在室温下再静置10分钟。然后，加入150微升C溶液，在4℃下静置10分钟，使其通过尼龙网过滤器，由此完成DNA的染色。使用Becton Dickinson公司的FACS Calibur，通过FACS法对各细胞的DNA量进行定量，测定产生DNA片段化(DNA断片化)的细胞的比率。

表6

本发明化合物如表6所示，对来源于人的癌细胞(NCI-H1299)表现出优异的DNA片段化诱导作用。

如上所述，本发明化合物通过与X射线组合使用，使X射线的作用增强。

通式(I)所示的化合物可以口服或非口服给药，而且，通过制剂成适于这种给药的方式，可以以药物组合物、抗癌剂的形式提供。

本说明书中使用的“癌”的术语包括各种肉瘤或癌瘤，包括实体癌和造血器官癌。其中，实体癌例如为脑癌、头颈部癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胆囊-胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛上皮癌、子宫体癌、***、肾盂-输尿管癌、膀胱癌、***癌、***癌、睾丸癌、胚胎性癌、肾母细胞瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文瘤、软组织肉瘤等。另一方面，作为造血器官癌，例如为急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、真性红细胞增多症(真性多血病)、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤等。

本说明书中使用的“癌的治疗”这一术语表示对于癌患者，通过给予抗癌剂，抑制癌细胞的增殖。优选上述治疗可以使癌增殖退化、即可缩小可以测定的癌的尺寸。更优选上述治疗使癌完全消失。

作为期待本发明的化合物的治疗效果的优选癌，可以举出例如人的实体癌等。作为人的实体癌，可以举出例如脑癌、头颈部癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胆囊-胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛上皮癌、子宫体癌、***、肾盂-输尿管癌、膀胱癌、***癌、***癌、睾丸癌、胚胎性癌、肾母细胞瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文瘤、软组织肉瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤等。

本发明的药物组合物或抗癌剂可以含有可药用的载体或稀释剂。其中，“可药用的载体或稀释剂”表示赋形剂[例如脂肪、蜂蜡、半固体和液体的多元醇、天然或固化油等]，水(例如蒸馏水，特别是注射用蒸馏水等)、生理食盐水、醇(例如乙醇)、甘油、多元醇、葡萄糖水溶液、甘露醇、植物油等，添加剂[例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、保存剂、甜味剂、着色剂、调味料或芳香剂、增稠剂(

化剤)、稀释剂、缓冲物质、溶剂或增溶剂、用于达成贮藏效果的药物、用于改变渗透压的盐、涂布剂或抗氧化剂]等。

本发明的药物组合物或抗癌剂的制剂可以选择各种形态，可以举出例如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂或液体剂等口服制剂，或例如溶液或悬浮液等经过杀菌的液态的非口服制剂、栓剂、软膏剂等。

固体的制剂可以直接制备为片剂、胶囊剂、颗粒剂或粉末的形态，但是也可以使用适当的载体(添加物)来制备。作为这种载体(添加物)，可以举出例如乳糖或葡萄糖等糖类，例如玉米、小麦或米等的淀粉类，例如硬脂酸等脂肪酸，例如偏硅酸铝酸镁(メタケィ酸アルミン酸マグネシウム)或无水磷酸钙等无机盐，例如聚乙烯吡咯烷酮或聚亚烷基二醇等合成高分子，例如硬脂酸钙或硬脂酸镁等脂肪酸盐，例如硬脂醇或苯甲醇等醇类，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素等合成纤维素衍生物，此外的明胶、滑石、植物油、***胶等通常使用的添加物。

这些片剂、胶囊剂、颗粒剂和粉末等固体制剂通常以制剂全部重量为基准，例如可以含有上述式(I)所示化合物0.1～100重量％、优选5～98重量％的有效成分。

液态制剂使用水、醇类或例如大豆油、花生油、芝麻油等来源于植物的油等在液态制剂中通常使用的适当的添加物，制备为悬浮液、糖浆剂、注射剂、点滴剂(静脉内输液)等形态。

特别是作为非口服以肌肉内注射、静脉内注射或皮下注射的方式给药时的适当的溶剂或稀释剂，可以举出例如注射用蒸馏水、盐酸利多卡因水溶液(肌肉内注射用)、生理食盐水、葡萄糖水溶液、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、静脉内注射用液体(例如柠檬酸或柠檬酸钠等水溶液)、电解质溶液(静脉点滴和静脉内注射用)等或它们的混合溶液。

这些注射剂除了预先溶解的注射剂之外，也可以采用将粉末本身或加入有适当载体(添加物)的制剂用时溶解的方式。这些注射液以制剂全部重量为基准，例如可以含有0.1～10重量％的有效成分。

此外，口服给药用悬浮剂、糖浆剂等液体剂以制剂全部重量为基准，例如可以含有0.1～10重量％的有效成分。

这些制剂所属技术领域的技术人员根据常规方法或惯用技术可以容易地制备。例如口服制剂的情况下，例如可以通过将本发明化合物适量与乳糖适量混合，填充于适于口服的硬明胶胶囊中来制备。另一方面，含有本发明化合物的制剂为注射剂的情况下，例如可以通过将本发明化合物适量与0.9％生理食盐水适量混合，将该混合物填充于注射用小瓶中来制备。

本发明化合物可以与对于各种癌症治疗有用的其它药物组合、或与放射线疗法组合使用。这种组合的各成分在治疗期间可以分别不同时间或同时以分割的或单一的制剂给药。因此，本发明应解释为包括同时或不同时的给药，本发明中的给药应如此进行解释。本发明化合物与对于上述疾病的治疗有用的其它药物的组合的范围中原则上也包括与对于上述疾病的治疗有用的任何药物制剂的组合。

放射线疗法本身表示在癌症治疗领域中的通常的方法。该放射线疗法中使用X射线、γ射线、中子射线、电子射线、质子射线等各种放射性、线源，但是最通常的放射线疗法中，利用使用线形加速器的外部放射线，照射γ射线。

本发明化合物通过与放射线疗法组合，可以提高该放射线疗法的治疗效果，在癌症治疗的领域中作为放射线敏化剂是有用的。

另一方面，本发明化合物在癌症治疗的领域中作为其它的抗癌剂的敏化剂也是有用的。

本发明化合物可以与放射线疗法组合和/或以下所述的其它抗癌剂组合使用。

其中，放射线或抗癌剂的“敏化剂”表示在癌症治疗的领域中，通过与放射线疗法和/或使用抗癌剂的化学疗法组合使用，相加或协同地提高这些放射线疗法和/或化学疗法的治疗效果的药物。

本发明的组合制剂中的各制剂可以选择各种形态，可以分别与上述制剂同样地制备。此外，即使是含有本发明化合物与其它抗癌剂的合剂的情况，根据常规方法或惯用技术，所属技术领域技术人员也可以容易地制备。

上述组合不仅包括在本发明的组合物中组合一种其它的活性物质的情况，还包括组合2种或更多种其它活性物质的情况。本发明的组合物与选自上述疾病的治疗药中的1种、2种或更多种活性物质的组合有很多例子。

作为与本药物组合的药物，可以举出例如含有选自抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来源于植物的抗癌剂、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调节物和其它抗癌剂中的抗癌剂或其可药用的盐或酯的药物。

本说明书中使用的“抗癌性烷基化剂”是指具有抗癌活性的烷基化剂，其中，“烷基化剂”通常表示在用烷基取代有机化合物的氢原子的烷基化反应中，赋予烷基的物质。“抗癌性烷基化剂”例如为氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、米尔法兰、白消安、二溴甘露醇、卡巴醌、塞替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺或卡莫司汀等。

本说明书中使用的“抗癌性代谢拮抗物质”是指具有抗癌活性的代谢拮抗物质，其中，“代谢拮抗物质”广义上包含由于与对于生物体来说重要的代谢物(维生素、辅酶、氨基酸、糖类等)在结构上或机能上类似，使正常的物质代谢不进行的物质或通过抑制电子传递***而不形成高能量中间体的物质。“抗癌性代谢拮抗物质”例如为甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠(cytarabine ocfosfate)、依诺他滨、S-1、吉西他滨、氟达拉滨或培美曲塞二钠等，优选为阿糖胞苷、吉西他滨等。

本说明书中使用的“抗癌性抗生素”是指具有抗癌活性的抗生素，其中，“抗生素”包括由微生物制备、抑制微生物及其它生物细胞的生长或其它机能的物质。“抗癌性抗生素”例如为放线菌素D、多柔比星、柔红霉素、新制癌菌素、博来霉素、培洛霉素、丝裂霉素C、阿柔比星、吡柔比星、表柔比星、净司他丁斯酯、伊达比星、西罗莫司或戊柔比星等，优选为多柔比星、丝裂霉素C等。

本说明书中使用的“来源于植物的抗癌剂”包括以植物为起源发现的具有抗癌活性的化合物或对该化合物进行化学修饰得到的化合物。“来源于植物的抗癌剂”例如为长春新碱、长春碱、长春地辛、足叶乙苷、索布佐生、多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨等，优选为足叶乙苷等。

本说明书中使用的“抗癌性喜树碱衍生物”是指包括喜树碱本身、结构上与喜树碱相关的癌细胞增殖抑制性化合物。作为“抗癌性喜树碱衍生物”不特别限定，可以举出喜树碱、10-羟基喜树碱、托泊替康、伊立替康、9-氨基喜树碱等，优选为喜树碱等。而且，伊立替康在生物体内代谢、作为SN-38表现出抗癌作用。认为喜树碱衍生物的作用机理和活性大致与喜树碱相同(新田等、癌和化学疗法(癌と化学療法)、14，850-857(1987)等)。

本说明书中使用的“抗癌性铂配位化合物”是指具有抗癌活性的铂配位化合物，其中，“铂配位化合物”是指以离子形态提供铂的铂配位化合物。作为优选的铂化合物，有顺铂、顺-二氨二水铂(II)-离子、氯(二亚乙基三胺)-氯化铂(II)、二氯(乙二胺)-铂(II)、二氨(1，1-环丁烷二羧酸根)铂(II)(卡铂)、螺铂、异丙铂、二氨(2-乙基丙二酸根)-铂(II)、乙二胺丙二酸根铂(II)、水合(1，2-二氨基二环己烷)硫酸根铂(II)、水合(1，2-二氨基二环己烷)丙二酸根铂(II)、(1，2-二氨基环己烷)丙二酸根铂(II)、(4-羧基苯二甲酸根)(1，2-二氨基环己烷)铂(II)、(1，2-二氨基环己烷)-(异柠檬酸根)铂(II)、(1，2-二氨基环己烷)草酸根铂(II)、奥马铂、四铂、卡铂、奈达铂和奥沙利铂，优选为卡铂或顺铂等。此外，本说明书中举出的其它的抗癌性铂配位化合物是公知的，可以在商业上得到和/或所属技术领域技术人员可以通过惯用技术制备。

本说明书中使用的“抗癌性酪氨酸激酶抑制剂”是指具有抗癌活性的酪氨酸激酶抑制剂，其中，“酪氨酸激酶抑制剂”是指抑制将ATP的γ-磷酸基转移至蛋白质的特定的酪氨酸的羟基的“酪氨酸激酶”的化学物质。作为“抗癌性酪氨酸激酶抑制剂”，可以举出吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼等。

本说明书中使用的“单克隆抗体”也称为单克隆性单体，是指单一克隆的抗体产生细胞所产生的抗体，可以举出例如西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗、曲妥单抗等。

本说明书中使用的“干扰素”是指具有抗癌活性的干扰素，通常为病毒感染时几乎所有动物细胞产生、分泌的分子量约2万的糖蛋白质，不仅具有病毒增殖抑制作用，还具有以细胞(特别是肿瘤细胞)的增殖抑制、自然杀伤细胞活性的增强为主的各种免疫效应作用，为细胞因子的一种。作为“干扰素”，可以举出例如干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、干扰素γ-n1等。

本说明书中使用的“生物反应调节物”即所谓的biological responsemodifier(BRM)，通常是指以通过对生物体具有的防御机理或组织细胞的生存、增殖或分化等生物学反应进行调节，对于肿瘤、感染或其它的疾病向利于个体的方向移动为目的的物质或药物的总称。作为“生物反应调节物”，可以举出例如云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、沙培林(picibanil)、乌苯美司等。

本说明书中使用的“其它抗癌剂”是指具有抗癌活性的不属于上述任意一种的抗癌剂。作为“其它抗癌剂”，可以举出米托蒽醌、L-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、喷司他丁、维甲酸、阿法赛特(Alefacept)、阿法达贝汀(darbepoetin alfa)、阿那曲唑、依西美坦、比卡鲁胺、亮丙瑞林、氟他胺、氟维司群、哌加他尼钠(pegaptanib octasodium)、地尼白介素2、阿地白介素、促甲状腺素α、三氧化二砷、硼替佐米(bortezomib)、卡培他滨、戈舍瑞林等。

上述“抗癌性烷基化剂”、“抗癌性代谢拮抗物质”、“抗癌性抗生素”、“来源于植物的抗癌剂”、“抗癌性铂配位化合物”、“抗癌性喜树碱衍生物”、“抗癌性酪氨酸激酶抑制剂”、“单克隆抗体”、“干扰素”、“生物反应调节物”和“其它抗癌剂”都是公知的，可以在商业上得到或所属技术领域技术人员可以通过本身公知的方法或周知、惯用的方法制备。此外，吉非替尼的制备方法例如在美国专利第5770599号说明书中有记载，西妥昔单抗的制备方法例如在国际公开WO96/40210号小册子中有记载，贝伐单抗的制备方法例如在国际公开WO94/10202号小册子中有记载，奥沙利铂的制备方法例如在美国专利第5420319号说明书、美国专利第5959133号说明书中有记载，吉西他滨的制备方法例如在美国专利第5434254号说明书、美国专利第5223608号说明书中有记载，喜树碱的制备方法例如在美国专利第5162532号说明书、美国专利第5247089号说明书、美国专利第5191082号说明书、美国专利第5200524号说明书、美国专利第5243050号说明书、美国专利第5321140号说明书中有记载，伊立替康的制备方法例如在美国专利第4604463号说明书中有记载，托泊替康的制备方法例如在美国专利第5734056号说明书中有记载，替莫唑胺的制备方法例如在日本专利公报平4-5029号说明书中有记载，利妥昔单抗的制备方法例如在日本公表特许公报平2-503143号说明书中有记载。

对于上述抗癌性烷基化剂，例如氮芥N-氧化物以ナイトロミン(商品名)由三菱ウエルファ—マ市售、环磷酰胺以エンドキサン(商品名)由盐野义制药市售、异环磷酰胺以イフオミド(商品名)由盐野义制药市售、米尔法兰以アルケラン(商品名)由グラクソスミスクライン市售、白消安以マブリン(商品名)由武田薬品市售、二溴甘露醇以ミエブロ—ル(商品名)由杏林制药市售、卡巴醌以エスキノン(商品名)由三共市售、塞替派以テスパミン(商品名)由住友制药市售、雷莫司汀以シメリン(商品名)由三菱ウエルファ—マ市售、尼莫司汀以ニダラン(商品名)由三共市售、替莫唑胺以テモダ—ル(商品名)由シエリング市售以及卡莫司汀以グリアデルウオフア—(商品名)由グリフオ—ド市售。

对于上述抗癌性代谢拮抗剂，例如甲氨蝶呤以メトトレキセ—ト(商品名)由武田药品市售、6-巯基嘌呤核苷以チオイノシ(商品名)由アベンテイス市售、巯嘌呤以ロイケリン(商品名)由武田药品市售、5-氟尿嘧啶以5-FU(商品名)由协和发酵市售、替加氟以フトラフ—ル(商品名)由大鹏药品市售、去氧氟尿苷以フルツロン(商品名)由日本ロシユ市售、卡莫氟以ヤマフ一ル(商品名)由山之内制药市售、阿糖胞苷以シロサイド(商品名)由日本新药市售、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠以ストラシド(商品名)由日本化药市售、依诺他滨以サンラビン(商品名)由旭化成市售、S-1以TS-1(商品名)由大鹏药品市售、吉西他滨以ゲザ—ル(商品名)由リリ—市售、氟达拉滨以フルダラ(商品名)由日本シエ—リング市售、以及培美曲塞二钠以アリムタ(商品名)由イ—ライリリ—市售。

作为上述抗癌性抗生素，例如放线菌素D以コスメゲン(商品名)由万有制药市售、多柔比星以アドリアシン(商品名)由协和发酵市售、柔红霉素以ダウノマイシン(商品名)由明治制果(明治製

)市售、新制癌菌素以ネオカルチノスタチン(商品名)由山之内制药市售、博来霉素以ブレオ(商品名)由日本化药市售、培洛霉素以ペプロ(商品名)由日本化药市售、丝裂霉素C以マイトマイシン(商品名)由协和发酵市售、阿柔比星以アクラシノン(商品名)由山之内制药市售、吡柔比星以ピノルビン(商品名)由日本化药市售、表柔比星以ファルモルビシン(商品名)由ファルマシア市售、净司他丁斯酯以スマンクス(商品名)由山之内制药市售、伊达比星以イダマイシン(商品名)由ファルマシア市售、西罗莫司以ラパムン(商品名)由ワイス市售以及戊柔比星以バルスタ—(商品名)由アンスラファ—マシユ—ティカル市售。

作为上述来源于植物的抗癌剂，例如长春新碱以オンコビン(商品名)由盐野义制药市售、长春碱以ビンブラスチン(商品名)由杏林制药市售、长春地辛以フィルデシン(商品名)由盐野义制药市售、足叶乙苷以ラステツト(商品名)由日本化药市售、索布佐生以ペラゾリン(商品名)由全药工业市售、多西他赛以タキソテ—ル(商品名)由アベンテイス市售、紫杉醇以タキソ—ル(商品名)由ブリストル市售以及长春瑞滨以ナベルビン(商品名)由协和发酵市售。

作为上述抗癌性铂配位化合物，例如，顺铂以ランダ(商品名)由日本化药市售、卡铂以パラプラチン(商品名)由ブリストル市售、奈达铂以アクプラ(商品名)由盐野义制药市售以及奥沙利铂以エロキサチン(商品名)由サノフイ市售。

作为上述抗癌性喜树碱衍生物，例如，伊立替康以カンプト(商品名)由ヤクルト市售、托泊替康以ハイカムチン(商品名)由グラクソスミスクライン市售以及喜树碱由美国アルドリツチケミカル等市售。

作为上述抗癌性酪氨酸激酶抑制剂，例如，吉非替尼以イレツサ(商品名)由アストラゼネカ市售、伊马替尼以グリベツク(商品名)由ノバルティス市售、埃罗替尼以タルセバ(商品名)由オ—エスアイフア—マシユ—ティカル市售。

作为上述单克隆抗体，例如，西妥昔单抗以エルビタツクス(商品名)由ブリストルマイヤ—ズスクイブ市售、贝伐单抗以アバスチン(商品名)由ジエネンテツク市售、利妥昔单抗以リツキサン(商品名)由バイオジエン市售、阿仑单抗以カンパス(商品名)由ベルレツクス市售、曲妥单抗以ハ—セプチン(商品名)由中外制药市售。

作为上述干扰素，例如，干扰素α以スミフエロン(商品名)由住友制药市售、干扰素α-2a以カンフエロン-A(商品名)由武田药品市售、干扰素α-2b以イントロンA(商品名)由シエリングプラウ市售、干扰素β以IFNβ(商品名)由持田制药市售、干扰素γ-1a以イムノマツクス-γ(商品名)由盐野义制药市售、干扰素γ-n1以オガンマ(商品名)由大塚制药市售。

作为上述生物反应调节物，例如，云芝多糖以クレスチン(商品名)由三共市售、香菇多糖以レンチナン(商品名)由アベンテイス市售、西佐喃以ソニフィラン(商品名)由科研制药市售、沙培林以ピシバニ—ル(商品名)由中外制药市售、乌苯美司以ベスタチン(商品名)由日本化药市售。

作为其它抗癌剂，例如，米托蒽醌以ノバントロン(商品名)由日本ワイスレダリ—市售、L-天冬酰胺酶以ロイナ—ゼ(商品名)由协和发酵市售、丙卡巴肼以ナツラン(商品名)由日本ロシユ市售、达卡巴嗪以ダカルバジン(商品名)由协和发酵市售、羟基脲以ハイドレア(商品名)由ブリストル市售、喷司他丁以コフォリン(商品名)由化学和血清疗法研究所市售、维甲酸以ベサノイド(商品名)由日本ロシユ市售、阿法赛特以アメビブ(商品名)由バイオジエン市售、阿法达贝汀以アラネスプ(商品名)由アムジエン市售、阿那曲唑以アリミデツクス(商品名)由アストラゼネカ市售、依西美坦以アロマシン(商品名)由ファイザ—市售、比卡鲁胺以カソデツクス(商品名)由アストラゼネカ市售、亮丙瑞林以リユ—プリン(商品名)由武田药品市售、氟他胺以ユ—レキシン(商品名)由シエリングプラウ市售、氟维司群以ファスロデツクス(商品名)由アストラゼネカ市售、哌加他尼钠以マクゲン(商品名)由ギリ—ドサイエンス市售、地尼白介素2以オンタツク(商品名)由リガンド市售、阿地白介素以プロリユ—キン(商品名)由キロン市售、促甲状腺素α以チロゲン(商品名)由ゲンザイム市售、三氧化二砷以トリセノツクス(商品名)由セルセラピユ—ティクス市售、硼替佐米以ベルケイド(商品名)由ミレニウム市售、卡培他滨以ゼロダ(商品名)由ロシユ市售、戈舍瑞林以ゾラデツクス(商品名)由アストラゼネカ市售。

本发明也包括包含将治疗有效量的本发明化合物、其盐或酯给予需要给药的对象的癌的治疗方法。

本发明的方法中，优选的治疗单位(治療単位)可以根据本发明化合物的给药方式、所使用的本发明化合物的种类、所使用的本发明化合物的剂型，并用的其它抗癌剂的种类、给药方式、剂型等，以及治疗的癌细胞、患者的状态等不同而变化。在规定条件下最优治疗以惯用的治疗决定单位为基础和/或所属技术领域技术人员考虑本说明书来决定。

本发明的方法中，本发明化合物的治疗单位具体地说可以根据所使用化合物的种类、配合的组合物的种类、适用频率和待治疗的特定部位、疾病的轻重、患者的年龄、医生的诊断、癌症种类等不同而改变，但是作为大致基准，例如每1天每1个成人的给药量在口服给药时例如可以为1～1000mg。此外，非口服给药、优选静脉内给药、更优选静脉点滴时，例如可以为每1天1～100mg/m²(体表面积)。其中，静脉点滴时，例如可以连续给药1～48小时。给药次数根据给药方法和症状不同而不同，例如每1天1次～5次。此外，也可以使用隔天给药、隔两天给药等间歇给药等的给药方法。非口服给药时的治疗的停药期例如为1～6周。

此外，对与本发明化合物并用的其它抗癌剂的治疗单位不特别限定，但是所属技术领域技术人员可以通过公知文献等根据需要决定。例如如下所述。

5-氟尿嘧啶(5-FU)的治疗单位为：口服给药的情况下，例如1天200～300mg、每日1～3次、连续给药，注射剂的情况下，例如最初5天连日1天1次静脉注射或静脉点滴，1天5～15mg/kg，之后隔天1天1次静脉注射或静脉点滴，每天5～7.5mg/kg(给药量可以适当增减)。

S-1(替加氟、吉美司特(Gimestat)、奥替拉西钾(Ostat potassium))的治疗单位为：例如将初次给药量(1次量)根据体表面积定为以下的基准量，在早饭后和晚饭后1天2次，连日口服给药28天，然后停药14天。将其作为1个疗程(コ-ス)重复给药。单位体表面积的初次基准量(替加氟相当量)，小于1.25m²：40mg/次、1.25m²以上～小于1.5m²：50mg/次、1.5m²以上：60mg/次，根据患者的状态进行适当增减。

吉西他滨的治疗单位：例如以吉西他滨计1次1g/m²用30分钟静脉点滴，1周给药1次，连续3周，第4周停药。将其作为1个疗程重复给药。根据年龄、症状或副作用表现适当减量。

多柔比星(例如盐酸多柔比星)的治疗单位：静脉内注射的情况下，例如1天1次10mg(0.2mg/kg)(效价)连日静脉内一次性给药4～6天后，停药7～10天，将其作为1个疗程，重复2～3个疗程。其中，总给药量优选为500mg(效价)/m²(体表面积)以下，在该范围内可以适当增减。

足叶乙苷的治疗单位：静脉内注射的情况下，例如1天60～100mg/m²(体表面积)连续给药5天，停药3周(给药量可以适当增减)。将其作为1个疗程进行重复。另一方面，口服给药的情况下，例如，1天175～200mg，连续给药5天，停药3周(给药量可以适当增减)。将其作为1个疗程进行重复。

多西他赛(多西他赛水合物)的治疗单位：例如以3～4周间隔1天1次以多西他赛计60mg/m²(体表面积)用1小时以上静脉点滴(给药量可以适当增减)。

紫杉醇的治疗单位：例如1天1次210mg/m²(体表面积)用3小时静脉点滴，至少停药3周。将其作为1个疗程进行重复。给药量可以适当增减。

顺铂的治疗单位：静脉内注射的情况下，例如1天1次给予50～70mg/m²(体表面积)，停药3周以上(给药量可以适当增减)。将其作为1个疗程进行重复。

卡铂的治疗单位：例如1天1次用30分钟以上静脉点滴300～400mg/m²，至少停药4周(给药量可以适当增减)。将其作为1个疗程进行重复。

奥沙利铂的治疗单位：1天1次静脉注射85mg/m²，停药2周。将其作为1个疗程进行重复。

伊立替康(例如盐酸伊立替康)的治疗单位：例如1天1次100mg/m²、间隔1周静脉点滴3～4次，至少停药2周。

托泊替康的治疗单位：1天1次1.5mg/m²，静脉点滴5天，至少停药3周。

环磷酰胺的治疗单位：静脉内注射的情况下，例如1天1次100mg连日静脉注射，患者耐受时可以增量至1天200mg，给药总量3000～8000mg，但是也可以适当增减。此外，根据需要也可以在肌肉内、胸腔内或肿瘤内注射或注入。另一方面，口服给药的情况下，例如1天给药100～200mg。

吉非替尼的治疗单位：例如1天1次口服给药250mg。

西妥昔单抗的治疗单位：例如第1天静脉点滴400mg/m²，然后每周静脉点滴250mg/m²。

贝伐单抗的治疗单位：例如每周静脉点滴3mg/kg。

曲妥单抗的治疗单位：例如通常对于成人1天1次以曲妥单抗计初次给药时4mg/kg(体重)、第2次以后2mg/kg用90分钟以上间隔1周静脉点滴。

依西美坦的治疗单位：通常对于成人1天1次饭后口服给药25mg。

亮丙瑞林(例如，乙酸亮丙瑞林)的治疗单位：例如通常对于成人12周1次皮下给药11.25mg。

伊马替尼的治疗单位：例如通常对于慢性骨髓性白血病慢性期的成人1天1次饭后口服给药400mg。

组合5-FU和亚叶酸时的治疗单位：例如从第1天到第5天静脉点滴425mg/m²的5-FU、200mg/m²的亚叶酸，以4周的间隔重复该治疗单位。

举出实施例、制备例对本发明进行更具体的说明，但是本发明不被它们所限定。

实施例和制备例的薄层色谱，作为板使用Silica gel₆₀F₂₅₄(Merck)，作为检测方法使用UV检测器。作为柱用硅胶，使用Wakogel^TMC-300、C-200(和光纯药)或NH(FUJI SILYSIA CHEMICAL)。MS谱使用JMS-SX102A(日本电子(JEOL))或QUATTROII(マイクロマス)测定。NMR光谱在用氘代二甲基亚砜溶液测定时使用二甲基亚砜作为内标，使用Gemini-300(300MHz；Varian)、VXR-300(300MHz；Varian)、Mercury400(400MHz；Varian)或Inova400(400MHz；Varian)型光谱仪进行测定，全部δ值以ppm表示。

NMR测定中的缩写的意思如下所示。

s：单峰

d：双峰

dd：双二重峰

t：三重峰

dt：双三重峰

q：四重峰

m：多重峰

br：宽峰

J：偶合常数

Hz：赫兹

DMSO-d₆：氘代二甲基亚砜

制备例1

2-烯丙基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)1-烯丙基肼甲酸＝叔丁酯

向邻苯二甲酸酐280g的甲苯3L溶液中加入肼甲酸＝叔丁酯250g。将该反应混合物在迪安-斯塔克分水器(ティ—ンスタ—ク水分離器)下加热回流3小时。冷却至室温后，滤取生成的固体，得到(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氨基甲酸＝叔丁酯粗产物516g。

向上述化合物的乙腈3.5L溶液中依次加入碳酸钾520g、苄基三乙基氯化铵43.3g和烯丙基溴250mL，室温下搅拌18小时。向反应溶液中加入水1.5L，分离浓缩乙腈层。向该残渣以及水层中加入水1L，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将析出的无色固体用己烷洗涤后干燥，得到烯丙基(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氨基甲酸＝叔丁酯粗产物460g。

在冰浴下向上述化合物的四氢呋喃3.0L溶液中加入甲肼100mL，恢复至室温后，搅拌18小时。过滤析出的不溶物后，浓缩滤液。向残渣中加入己烷-乙酸乙酯3:1的混合溶剂，过滤析出的不溶物。重复5次该操作后，减压蒸馏除去滤液，将得到的残渣减压蒸馏，得到淡黄色油状物形式的标题化合物211g。

ESI-MS 实测：m/z[M+H]+173.4

2)2-烯丙基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯142g的四氢呋喃1.5L溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺260mL以及上述1中得到的肼106g，加热回流下搅拌18小时。冷却至室温后，减压蒸馏除去反应溶液，向残渣中加入二乙基醚500mL，过滤析出的固体。减压蒸馏除去滤液后，用冰浴冷却残渣，缓慢加入三氟乙酸400mL，在室温下搅拌1小时，进一步在70℃下搅拌1小时。减压蒸馏除去反应溶液，加入乙醇500mL，用冰浴冷却后，加入6N氢氧化钠溶液1.0L，在室温下搅拌15分钟。通过浓盐酸400mL将用冰浴冷却的反应溶液调成酸性后，减压蒸馏。将残渣分配到氯仿和水中，萃取氯仿层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，滤取生成的黄色固体，用乙醇和二乙基醚洗涤后，干燥，得到黄色固体形式的标题化合物99.1g。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.66(1.0H，brs)，5.83(1.0H，ddt，J＝17.1，9.8，5.4Hz)，5.13(1.0H，d，J＝9.8Hz)，5.06(1.0H，d，J＝17.1Hz)，4.34(2.0H，d，J＝5.4Hz)，2.51(3.0H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+223.3

制备例2

2-(2-氯苯基)-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)4-[2-(2-氯苯基)肼基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的制备

向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯9.4g、2-氯苯肼盐酸盐8.3g的四氢呋喃300mL溶液中在室温下加入N，N-二异丙基乙基胺16.2mL，加热回流18小时。减压下浓缩溶剂后，加入水，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，得到黄色油状物形式的4-[2-(2-氯苯基)肼基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯粗产物。

2)2-(2-氯苯基)-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向上述1中得到的化合物13.8g的甲醇100mL-四氢呋喃100mL溶液中加入5N氢氧化钠水溶液50mL，在室温下搅拌3小时。将反应体系减压浓缩，向残渣中加入5N盐酸水溶液调成酸性后，用2-丙醇-氯仿(20/80)混合溶剂萃取。减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体形式的4-[2-(2-氯苯基)肼基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸粗产物。

向上述化合物中加入甲苯500mL、亚硫酰氯60mL，加热回流1小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入水，用2-丙醇-氯仿(20/80)混合溶剂萃取，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到黄色固体形式的标题化合物5.8g。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.78(1H，s)，7.44-7.77(4H，m)、2.56(3H，s).

APCI-MS实测：m/z[M+H]+293.0

制备例3

2-异丙基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)4-肼基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的制备

向将肼一水合物9.71g溶解在乙醇200mL中并冷却至0℃得到的溶液中添加将4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯15.0g溶解在乙醇200mL中得到的溶液，搅拌1小时。滤取析出的固体，用蒸馏水洗涤后干燥，得到白色固体形式的标题化合物9.66g。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ：8.56(1H，s)，4.36(2H，q，J＝7.2Hz)，2.62(3H，s)，1.39(3H，t，J＝7.2Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+229

2)4-[2-(1-甲基亚乙基)肼基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的制备

将上述化合物9.66g溶解在丙酮300mL中，在70℃搅拌12小时。将反应溶液冷却至室温后，减压下蒸馏除去溶剂，得到白色固体形式的标题化合物9.66g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.75(1H，s)，4.36(2H，q，J＝6.8Hz)，2.60(3H，s)，2.17(3H，s)，2.04(3H，s)，1.40(3H，t，J＝6.8Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+269

3)4-(2-异丙基肼基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的制备

将上述化合物9.66g溶解在甲醇180mL中，冷却至0℃。向反应溶液中添加氰基硼氢化钠2.26g的甲醇36mL溶液和0.15mL的浓盐酸，搅拌30分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥，减压下蒸馏除去溶剂，得到黄色无定形的标题化合物10.2g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.39(1H，s)，8.62(1H，s)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，3.24(1H，七重峰，J＝6.3Hz)，2.56(4H，t，J＝17.1Hz)，1.37(4H，t，J＝7.1Hz)，1.14(7H，d，J＝6.3Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+271

4)2-异丙基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向上述化合物10.2g的甲醇100mL溶液中加入5N氢氧化钠水溶液300mL并搅拌3小时。在减压下蒸馏除去甲醇，加入5N盐酸水溶液使pH为2左右，搅拌3.5小时。将反应溶液用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到橙色无定形的标题化合物7.52g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.71(1H，s)，4.85(1H，七重峰，J＝6.8，6.8Hz)，2.60(3H，s)，1.44(6H，d，J＝6.8Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+225

制备例4

6-(甲硫基)-1-苯基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯25g、苯肼12.7mL的四氢呋喃200mL溶液中加入三乙基胺60mL，在室温下搅拌18小时。减压下浓缩溶剂后，加入水，用***洗涤，加入5N盐酸水溶液调成酸性。滤取析出的固体，用水、2-丙醇洗涤，得到白色固体形式的标题化合物10.8g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：12.18(1H，s)，9.02(1H，s)，8.13(2H，dd，J＝8.8，1.0Hz)，7.52(2H，td，J＝7.1，1.6Hz)，7.26(1H，tt，J＝7.1，1.0Hz)，2.61(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+259.1

制备例5

[5-氨基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]甲醇的制备

1)[5-硝基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]甲醇的制备

向2-氟-5-硝基苯甲醇4.24g、N-乙基哌嗪4.24g的N-甲基吡咯烷酮4.24mL溶液中加入碳酸钾4.24g，在140℃下搅拌14小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。粗产物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到黄色固体形式的标题化合物。

2)[5-氨基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]甲醇的制备

向上述反应中得到化合物的乙醇-水(1/1)80mL溶液中加入铁7.0g和氯化铵15g，加热回流1小时。减压下浓缩反应液，加入5N氢氧化钠水溶液调成碱性。用氯仿-异丙醇(80/20)萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，得到标题化合物2.49g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.27(1H，d，J＝2.4Hz)，8.14(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.16(1H，d，J＝9.3Hz)，4.80(2H，s)，3.10(4H，t，J＝4.9Hz)，2.66(4H，brs)，2.51(2H，q，J＝7.3Hz)，1.14(3H，t，J＝7.1Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+235

制备例6

4-[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]-3-甲基苯胺的制备

1)1-(2-乙氧基乙基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪的制备

除了使用4-(2-乙氧基乙基)哌嗪来替代制备例5-1中使用的N-乙基哌嗪、使用4-硝基氟苯来替代2-氟-5-硝基苯甲醇、使用二甲基亚砜来替代N-甲基吡咯烷酮之外，通过与制备例5-1同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物1.50g。

2)4-[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]-3-甲基苯胺的制备

除了使用1-(2-乙氧基乙基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪来替代制备例5-2中使用的[5-硝基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与制备例5-2同样的方法得到白色固体形式的标题化合物1.01g。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：6.66(2H，dd，J＝6.6，2.2Hz)，6.47(2H，dd，J＝6.6，2.2Hz)，4.57(2H，s)，3.48(2H，t，J＝5.9Hz)，3.42(2H，q，J＝7.0Hz)，2.88(4H，t，J＝4.9Hz)，2.55-2.47(6H，m)，1.10(3H，t，J＝7.0Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+250

制备例7

4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-3-甲基苯胺的制备

1)1-(2-羟基乙基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪的制备

除了使用4-(2-羟基乙基)哌嗪来替代制备例5-1中使用的N-乙基哌嗪、使用5-硝基-2-氟甲苯来替代2-氟-5-硝基苯甲醇、使用N，N-二异丙基乙基胺来替代碳酸钾、使用二甲基亚砜来替代N-甲基吡咯烷酮之外，通过与制备例5-1同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物。

2)4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-3-甲基苯胺的制备

除了使用1-(2-羟基乙基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪来替代制备例5-2中使用的[5-硝基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与制备例5-2同样的方法得到白色固体形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：6.73(1H，d，J＝8.3Hz)，6，37(1H，d，J＝2.4Hz)，6.33(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，4.63(2H，s)，4.38(1H，t，J＝5.4Hz)，3.50(2H，q，J＝6.3Hz)，2.67(4H，t，J＝4.6Hz)，2.53-2.48(4H，m)，2.41(2H，t，J＝6.3Hz)，2.09(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+236

制备例8

4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-3-甲基苯胺的制备

1)1-(环丙基甲基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪的制备

除了使用4-(环丙基甲基)哌嗪来替代制备例5-1中使用的N-乙基哌嗪、使用2-氟-5-硝基甲苯来替代2-氟-5-硝基苯甲醇、使用N，N-二异丙基乙基胺来替代碳酸钾、使用二甲基亚砜来替代N-甲基吡咯烷酮之外，通过与制备例5-1同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物280mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.02(1H，s)，8.03(1H，d，J＝8.7Hz)，6.99(1H，d，J＝8.7Hz)，3.04-3.10(4H，m)，2.67-2.751(4H，m)，2.36(3H，s)，2.33(2H，s)，0.82-0.97(1H，m)，0.51-0.58(2H，m)，0.11-0.17(2H，m).

2)4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-3-甲基苯胺的制备

除了使用1-(环丙基甲基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪来替代制备例5-2中使用的[5-硝基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与制备例5-2同样的方法得到白色固体形式的标题化合物230mg。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：6.67(1H，d，J＝8.3Hz)，6.30(1H，d，J＝2.4Hz)，6.26(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，4.55(2H，s)，2.61(4H，t，J＝4.4Hz)，2.51-2.38(4H，m)，2.12(2H，d，J＝6.8Hz)，2.02(3H，s)，0.79-0.71(1H，m)，0.41-0.35(2H，m)，0.02--0.03(2H，m).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+246

制备例9

4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯胺的制备

1)1-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪盐酸盐的制备

除了使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯来替代制备例5-1中使用的N-乙基哌嗪、使用2-氟-5-硝基甲苯来替代2-氟-5-硝基苯甲醇、使用N，N-二异丙基乙基胺来替代碳酸钾、使用二甲基亚砜来替代N-甲基吡咯烷酮之外，通过与制备例5-1同样的方法得到黄色固体形式的4-[2-甲基-4-硝基苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯粗产物4.91g。

向上述反应得到的化合物的甲醇50mL溶液中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液，在室温下搅拌30分钟。减压下浓缩反应液，得到4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪盐酸盐粗产物3.86g。

2)1-环丙基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪的制备

向制备例9-1中得到的化合物500mg的甲醇20mL溶液中加入[(1-乙氧基环丙基)-氧基]三甲基硅烷0.777mL、氰基硼氢化钠244mg和乙酸0.1mL，在室温下搅拌15小时。减压下浓缩反应液，向残渣中加入2N氢氧化钠水溶液调成碱性。用氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。粗产物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到黄色固体形式的标题化合物441mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.03(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8.8Hz)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，2.96-3.03(4H，m)，2.76-2.81(4H，m)，2.36(3H，s)，1.66-1.73(1H，m)，0.42-0.50(4H，m).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+262

3)4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯胺的制备

除了使用1-环丙基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪来替代制备例5-2中使用的[5-硝基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与制备例5-2同样的方法得到白色固体形式的标题化合物326mg。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：6.41(1H，d，J＝8.3Hz)，6.07(1H，d，J＝2.4Hz)，6.02(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，4.33(2H，s)，2.37-2.28(4H，m)，2.21-2.17(4H，m)，1.80(3H，s)，1.36-1.31(1H，m)，0.11(2H，td，J＝6.3，4.1Hz)，0.01--0.03(2H，m).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+232

制备例10

[5-氨基-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基]甲醇的制备

1)(5-硝基-2-哌嗪-1-基苯基)甲醇盐酸盐的制备

除了使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯来替代制备例5-1中使用的N-乙基哌嗪、使用N，N-二异丙基乙基胺来替代碳酸钾、使用二甲基亚砜来替代N-甲基吡咯烷酮之外，通过与实施例制备例5-1同样的方法得到黄色固体形式的4-[2-(羟基甲基)-4-硝基苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯5.6g。

向上述反应得到的化合物5.6g的甲醇50mL溶液中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液，在室温下搅拌30分钟。减压下浓缩反应液，得到白色固体形式的(5-硝基-2-哌嗪-1-基苯基)甲醇盐酸盐粗产物4.5g。

2)[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基]甲醇的制备

除了使用(5-硝基-2-哌嗪-1-基苯基)甲醇来替代制备例9-2中使用的4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪盐酸盐之外，通过与制备例9-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物0.4g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.26(1H，d，J＝2.9Hz)，8.13(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.14(1H，d，J＝8.8Hz)，4.81(2H，s)，3.45(1H，s)，3.07-3.00(4H，m)，2.87-2.78(4H，m)，1.76-1.69(1H，m)，0.56-0.40(4H，m).

3)5-氨基-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基]甲醇的制备

除了使用[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基]甲醇来替代制备例5-2中使用的[5-硝基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与制备例5-2同样的方法得到白色固体形式的标题化合物340mg。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：6.47(1H，d，J＝8.3Hz)，6.35(1H，d，J＝2.4Hz)，6.07(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，4.65(1H，t，J＝5.6Hz)，4.44(2H，s)，4.16(2H，d，J＝5.6Hz)，2.37-2.27(4H，m)，2.20-2.19(4H，m)，1.36-1.32(1H，m)，0.11(2H，td，J＝6.2，4.2Hz)，0.01--0.02(2H，m).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+248

制备例11

4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯胺的制备

1)1-异丙基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪的制备

向制备例9-1中得到的化合物500mg的乙醇20mL溶液中加入丙酮1.13g、氰基硼氢化钠183mg，在室温下搅拌15小时。减压下浓缩反应液，向残渣中加入2N氢氧化钠水溶液调成碱性。用氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。粗产物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到黄色固体形式的标题化合物120mg。

2)4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯胺的制备

除了使用1-异丙基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪来替代制备例5-2中使用的[5-硝基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与制备例5-2同样的方法得到白色固体形式的标题化合物91mg。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：6.73(1.0H，d，J＝8，3Hz)，6.37(1.0H，d，J＝2.4Hz)，6.32(1.0H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，4.62(2.0H，s)，2.66(4.0H，t，J＝4.9Hz)，2.66-2.60(1.0H，m)，2.54-2.47(4.0H，m)，2.09(3.0H，s)，0.98(6.0H，d，J＝6.3Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+234

制备例12

{5-氨基-2-[4-(甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}甲醇的制备

1){2-[4-(甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]-5-硝基苯基}甲醇的制备

向制备例9-1中得到的化合物500mg的四氢呋喃20mL-N，N-二甲基甲酰胺5mL溶液中加入甲氧基乙酰氯0.167mL、碳酸钾506mg，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂。得到黄色固体形式的{2-[4-(甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]-5-硝基苯基}甲醇粗产物135mg。

2){5-氨基-2-[4-(甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}甲醇的制备

除了使用{2-[4-(甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]-5-硝基苯基}甲醇来替代制备例5-2中使用的[5-硝基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与制备例5-2同样的方法得到白色固体形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：6.76(1.0H，d，J＝8.3Hz)，6.67(1.0H，d，J＝2.4Hz)，6.38(1.0H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，4.89(1.0H，t，J＝5.6Hz)，4.79(2.0H，s)，4.48(2.0H，d，J＝5.6Hz)，4.09(2.0H，s)，3.54-3.41(4.0H，m)，3.28(3.0H，s)，2.70-2.62(4.0H，m).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+280

制备例13

4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪-1-基}苯胺的制备

1)1-(4-硝基苯基)哌嗪盐酸盐的制备

除了使用4-氟硝基苯来替代制备例9-1中使用的2-氟-5-硝基甲苯之外，通过与制备例9-1同样的方法得到4-(4-硝基苯基)哌嗪盐酸盐粗产物4.33g。

2)1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪的制备

向制备例13-1中得到的化合物458mg的乙醇10mL溶液中加入甲基乙烯基砜0.49mL、N，N-二异丙基乙基胺0.5mL，在室温下搅拌15小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，得到1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪粗产物。

3)4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪-1-基}苯胺的制备

向制备例13-2中得到的化合物的甲醇20mL溶液中加入10％钯碳200mg，在1个大气压氢气氛围气下、在室温下搅拌4小时。过滤除去钯碳，减压下浓缩滤液，得到标题化合物611mg。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：6.67(2H，d，J＝8.8Hz)，6.47(2H，d，J＝8.8Hz)，4.64(2H，s)，3.35-3.28(4H，m)，3.02(2H，s)，2.92(3H，s)，2.91-2.86(4H，m)，2.72(2H，t，J＝6.6Hz)，2.53(4H，t，J＝4.6Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+284

制备例14

4-(1，1-二氧化硫代吗啉(ジオキシドチオモルホリン)-4-基)-3-甲基苯胺的制备

1)4-(2甲基-4-硝基苯基)硫代吗啉-1，1-二氧化物的制备

除了使用硫代吗啉来替代制备例5-1中使用的N-乙基哌嗪、使用5-硝基-2-氟甲苯来替代2-氟-5-硝基苯甲醇、使用N，N-二异丙基乙基胺来替代碳酸钾、使用二甲基亚砜来替代N-甲基吡咯烷酮之外，通过与制备例5-1同样的方法得到4-(2-甲基-4-硝基苯基)硫代吗啉粗产物。

向上述反应得到的化合物的氯仿100mL溶液中加入间氯过苯甲酸19g，冰冷却下搅拌24小时。反应液依次用亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物4.85g。

2)4-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)-3-甲基苯胺的制备

除了使用4-(2甲基-4-硝基苯基)硫代吗啉-1，1-二氧化物来替代制备例13-3中使用的1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪之外，通过与制备例13-3同样的方法得到白色固体形式的标题化合物1.01g。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：10.08-9.87(2H，m)，7.19(1H，d，J＝8.3Hz)，7.14-7.10(1H，m)，7.13(1H，s)，3.26(8H，s)，2.28(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+241

制备例15

4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲基苯胺的制备

1)N，N-二甲基-2-(2-甲基-4-硝基苯氧基)乙胺的制备

在120℃下将2-甲基-4-硝基苯酚2g、2-二甲基氨基乙基氯化物盐酸盐1.87g和碳酸钾5.4g的乙腈30mL溶液搅拌23小时。减压下浓缩反应液，将残渣溶解在乙酸乙酯中。有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，粗产物用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，得到白色固体形式的标题化合物600mg。

2)4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲基苯胺的制备

除了使用N，N-二甲基-2-(2-甲基-4-硝基苯氧基)乙胺来替代制备例13-3中使用的1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪之外，通过与制备例13-3同样的方法得到白色固体形式的标题化合物542mg。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：6.60(1H，d，J＝8.5Hz)，6.34(1H，d，J＝2.4Hz)，6.29(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，3.98(2H，t，J＝5.6Hz)，2.98(2H，t，J＝5.6Hz)，2.49(6H，s)，2.00(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+195

制备例16

4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3，5-二甲基苯胺的制备

1)2-(2，6-二甲基-4-硝基苯氧基)-N，N-二甲基乙胺的制备

向2，6-二甲基-4-硝基苯酚1.9g、2-二甲基氨基乙醇1.71mL中加入偶氮二甲酸二异丙基酯3.4mL，在室温下搅拌16小时。反应液用乙酸乙酯稀释，有机层用2N盐酸水萃取。水层用2N氢氧化钠水溶液调成碱性后，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物667mg。

2)4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3，5-二甲基苯胺的制备

除了使用2-(2，6-二甲基-4-硝基苯氧基)-N，N-二甲基乙胺来替代制备例13-3中使用的1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪之外，通过与制备例13-3同样的方法得到白色固体形式的标题化合物305mg。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：6.19(2H，s)，3.88(2H，t，J＝4.9Hz)，3.40-3.23(2H，m)，3.25(2H，t，J＝4.9Hz)，2.72(6H，s)，2.09(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+209

制备例17

3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺的制备

1)1-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡唑的制备

向2-溴-5-硝基甲苯216mg、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷(ジオキサボロラン)-1-基)-1H-吡唑208g、四(三苯基膦)钯(O)10mg的1，2-二甲氧基乙烷10mL溶液中加入2M碳酸钠水溶液5mL，加热回流16小时。反应液用水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，粗产物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到白色固体形式的标题化合物357mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.12(1H，d，J＝2.3Hz)，8.04(1H，dd，J＝7.3，2.3Hz)，7.70(1H，s)，7.58(1H，s)，8.12(1H，d，J＝7.3Hz)，4.00(3H，s)，2.51(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+218

2)3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺的制备

除了使用1-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡唑来替代制备例5-2中使用的[5-硝基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与制备例5-2同样的方法得到白色固体形式的标题化合物311mg。

ESI-MS实测：m/z[M+H]+188

制备例18

3-甲基-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶-4-基}苯胺的制备

1)1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-(4-硝基苯基)哌啶的制备

除了使用4-(4-硝基苯基)哌啶来替代制备例13-2中使用的1-(4-硝基苯基)哌嗪盐酸盐之外，通过与制备例13-2同样的方法得到标题化合物。2)3-甲基-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶-4-基}苯胺的制备

除了使用1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-(4-硝基苯基)哌啶来替代制备例13-3中使用的1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪之外，通过与制备例13-3同样的方法得到白色固体形式的标题化合物390mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.00(2H，d，J＝8.3Hz)，6.64(2H，d，J＝8.3Hz)，3.58(2H，s)，3.17(2H，t，J＝6.6Hz)，3.07(3H，s)，3.02(2H，d，J＝11.7Hz)，2.89(2H，t，J＝6.6Hz)，2.41(1H，tt，J＝12.0，3.7Hz)，2.15(2H，td，J＝11.7，2.4Hz)，1.84(2H，d，J＝12.0Hz)，1.66(2H，ddd，J＝25.4，12.0，3.7Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+283

制备例19

2-甲基-N ¹ -(1-甲基哌啶-4-基)苯-1，4-二胺的制备

1)1-甲基-N-(2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-胺的制备

除了使用1-甲基哌啶-4-胺来替代制备例5-1中使用的N-乙基哌嗪、使用2-氟5-硝基甲苯来替代2-氟-5-硝基苯甲醇、使用二甲基亚砜来替代N-甲基吡咯烷酮之外，通过与制备例5-1同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物1.2g。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ：7.99(1H，dd，J＝9.2，2.7Hz)，7.92(1H，d，J＝2.7Hz)，6.68(1H，d，J＝9.2Hz)，3.57-3.48(1H，m)，2.97-2.89(2H，m)，2.33(3H，s)，2.30-2.21(2H，m)，2.19(3H，s)，2.09-2.01(2H，m)，1.73-1.61(2H，m).

2)2-甲基-N¹-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1，4-二胺的制备

除了使用1-甲基-N-(2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-胺来替代制备例13-3中使用的1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪之外，通过与制备例13-3同样的方法得到蓝紫色固体形式的标题化合物1.05g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.38-6.29(3H，m)，3.17(1H，d，J＝4.9Hz)，3.09-2.98(1H，m)，2.83-2.73(2H，m)，2.23(3H，s)，2.16-2.04(2H，m)，1.99(3H，s)，1.90-1.82(2H，m)，1.47-1.35(2H，m)，

ESI-MS实测：m/z[M+H]+220

制备例20

3-甲基-4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯胺的制备

1)1-(2-甲基-4-硝基苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪的制备

除了使用甲磺酰氯来替代制备例12-1中使用的甲氧基乙酰氯之外，通过与制备例12-1同样的方法得到橙色固体形式的标题化合物297mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.10-8.04(2H，m)，7.04(1H，d，J＝8.3Hz)，3.46-3.40(4H，m)，3.15-3.10(4H，m)，2.87(3H，s)，2.38(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+300

2)3-甲基-4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯胺的制备

除了使用1-(2-甲基-4-硝基苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪来替代制备例13-3中使用的1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪之外，通过与制备例13-3同样的方法得到淡褐色固体形式的标题化合物219mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，6.57(1H，d，J＝2.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝8.4，2，8Hz)，3.63(2H，brs)，3.40-3.31(4H，m)，2.95-2.90(4H，m)，2.84(3H，s)，2.23(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+270

制备例21

4-[(1-异丙基吖丁啶-3-基)氧基]-3-甲基苯胺的制备

1)3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吖丁啶盐酸盐的制备

除了使用2-甲基-4-硝基苯酚来替代制备例16-1中使用的2，6-二甲基-4-硝基苯酚、使用3-羟基吖丁啶-1-甲酸＝叔丁酯来替代2-二甲基氨基乙醇之外，通过与制备例16-1同样的方法得到3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯。

向上述反应得到的化合物的甲醇50mL溶液中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液，在室温下搅拌30分钟。减压下浓缩反应液，得到无色固体形式的3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吖丁啶盐酸盐1.46g。

¹H-NMR(400MHz，DMSO—d₆)δ：9.37(2H，brs)，8.14(1H，d，J＝2.9Hz)，8.06(1H，dd，J＝9.0，2.9Hz)，6.93(1H，d，J＝9.0Hz)，5.23(1H，tt，J＝6.6，4.8Hz)，4.47(2H，dd，J＝12.5，6.6Hz)，4.02(2H，dd，J＝12.5，4.8Hz)，2.30(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+209

2)1-异丙基-3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吖丁啶的制备

除了使用3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吖丁啶盐酸盐来替代制备例11-1中使用的1-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪盐酸盐之外，通过与制备例11-1同样的方法得到淡黄色固体形式的标题化合物142mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.09-8.02(2H，m)，6.63-6.58(1H，m)，4.84(1H，五重峰，J＝5.8Hz)，3.91-3.84(2H，m)，3.17-3.10(2H，m)，2.43(1H，七重峰，J＝6.2Hz)，2.29(3H，s)，0.99(6H，d，J＝6.2Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+251

3)4-[(1-异丙基吖丁啶-3-基)氧基]-3-甲基苯胺的制备

除了使用1-(2-甲基-4-硝基苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪来替代制备例13-3中使用的1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪之外，通过与制备例13-3同样的方法得到淡褐色固体形式的标题化合物107mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.55-6.52(1H，m)，6.47-6.40(2H，m)，4.64(1H，五重峰，J＝6.0Hz)，3.85-3.78(2H，m)，3.37(2H，brs)，3.07-3.00(2H，m)，2.40(1H，七重峰，J＝6.2Hz)，2.15(3H，s)，0.97(6H，d，J＝6.2Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+221

制备例22

3-[4-(4-氨基苯基哌嗪-1-基)丙腈的制备

1)3-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]丙腈的制备

除了使用丙烯腈来替代制备例13-2中使用的甲基乙烯基砜之外，通过与制备例13-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物1.08g。

2)3-[4-(4-氨基苯基哌嗪-1-基)]丙腈的制备

除了使用3-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]丙腈来替代制备例5-2中使用的[5-硝基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与制备例5-2同样的方法得到茶褐色固体形式的标题化合物159mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.83(2H，d，J＝8.4Hz)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，3.08(4H，brs)，2.76(2H，t，J＝6.8Hz)，2.69(4H，brs)，2.56(2H，t，J＝6.8Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+231

制备例23

1-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]-3-氟丙烷-2-醇的制备

1)1-氟-3-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇的制备

将环氧氟丙烷(epifluorohydrin)272mg、1-(4-硝基苯基)哌嗪500mg的乙醇15mL溶液加热回流15小时后，减压下浓缩反应液。使残渣由乙酸乙酯固体化，得到黄色固体形式的标题化合物300mg。

2)1-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]-3-氟丙烷-2-醇的制备

除了使用1-氟-3-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇来替代制备例5-2中使用的[5-硝基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与制备例5-2同样的方法得到褐色液体形式的标题化合物169mg。

ESI-MS实测：m/z[M+H]+254

制备例24

1-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]-3-甲基丙烷-2-醇的制备

1)2-甲基-1-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇的制备

除了使用1，2-环氧基-2-甲基丙烷来替代制备例23-1中使用的环氧氟丙烷之外，通过与制备例23-1同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物250mg。

2)1-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]-3-甲基丙烷-2-醇的制备

除了使用2-甲基-1-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇来替代制备例5-2中使用的[5-硝基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与制备例5-2同样的方法得到茶色固体形式的标题化合物180mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.81(2H，d，J＝8.4Hz)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，3.08(4H，brs)，2.83(4H，brs)，2.43(2H，s)，1.21(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+250

制备例25

2-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]环戊醇的制备

1)2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]环戊醇的制备

除了使用环氧环戊烯来替代制备例23-1中使用的环氧氟丙烷之外，通过与制备例23-1同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物670mg。

2)2-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]环戊醇的制备

除了使用2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]环戊醇来替代制备例5-2中使用的[5-硝基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与制备例5-2同样的方法得到褐色液体形式的标题化合物159mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.81(2H，d，J＝8.4Hz)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，4.20-4.24(1H，m)，3.11(4H，brs)，2.81(4H，brs)，2.58-2.64(1H，m)，1.94-2.03(2H，m)，1.59-1.74(4H，m).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+262

制备例26

4-(4-氨基苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺的制备

1)N，N-二甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酰胺的制备

除了使用二甲基氨基甲酰氯来替代制备例12-1中使用的甲氧基乙酰氯之外，通过与制备例12-1同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物560mg。

2)4-(4-氨基苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺的制备

除了使用N，N-二甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酰胺来替代制备例13-3中使用的1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪之外，通过与制备例13-3同样的方法得到茶色固体形式的标题化合物176mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.86(2H，d，J＝8.4Hz)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，3.42(4H，brs)，3.05(4H，brs)，2.86(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+249

制备例27

4-[4-(1-乙酰基吖丁啶-3-基)哌嗪-1-基]苯胺的制备

1)1-(1-乙酰基吖丁啶-3-基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪的制备

向N-(二苯基甲基)-3-羟基吖丁啶500mg的氯仿15mL溶液中加入三乙基胺0.581mL、甲磺酰氯0.185mL，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入碳酸钠水溶液，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏，得到N-(二苯基甲基)-3-(甲磺酰氧基)吖丁啶粗产物。向上述反应得到的化合物的DMSO 10mL溶液中加入1-(4-硝基苯基)哌嗪433mg、碳酸钾433mg，在100℃下加热3小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥后，减压下浓缩，粗产物用柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝2:1)纯化。向得到的二苯基甲基化合物的乙酸酐6mL溶液中加入催化剂量的三氟硼烷醚溶液，在90℃下加热4小时。减压下浓缩反应液，向残渣中加入碳酸氢钠，用氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥后，减压下浓缩。粗产物用柱色谱(甲醇:氯仿＝1:10)纯化后，由乙酸乙酯:己烷固体化，得到黄色固体形式的标题化合物160mg。2)4-[4-(1-乙酰基吖丁啶-3-基)哌嗪-1-基]苯胺的制备

除了使用1-(1-乙酰基吖丁啶-3-基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪来替代制备例5-2中使用的[5-硝基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与制备例5-2同样的方法得到茶色固体形式的标题化合物110mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.82(2H，d，J＝8.4Hz)，6.66(2H，d，J＝8.4Hz)，3.85-4.15(4H，m)，3.18-3.25(1H，m)，3.08(4H，brs)，2.54(4H，brs)，1.87(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+275

制备例28

2-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺的制备

1)N，N-二甲基-2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺的制备

除了使用2-氯-N，N-二甲基乙酰胺来替代制备例27-1中使用的N-(二苯基甲基)-3-(甲磺酰氧基)吖丁啶之外，通过与制备例27-1同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物1.53g。

2)2-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺的制备

除了使用N，N-二甲基-2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺来替代制备例5-2中使用的1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪之外，通过与制备例5-2同样的方法得到茶色固体形式的标题化合物1.2g。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：6.82(2H，d，J＝8.4Hz)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，3.23(2H，s)，3.09(4H，brs)，3.08(3H，s)，2.96(3H，s)，2.70(4H，brs).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+263

实施例1

3-(2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢-3H-吡 唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺的制备

1)3-[2-烯丙基-6-(甲硫基)-3-氧代-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]苯甲酸甲酯的制备

向2-烯丙基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮7.5g、乙酸铜(II)6.1g、[3-(甲氧基羰基)]苯基硼酸10g的氯仿溶液中加入吡啶20mL，在室温下搅拌3天。向反应液中依次加入30％氨水溶液、饱和食盐水，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。粗产物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状物形式的3-[2-烯丙基-6-(甲硫基)-3-氧代-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]苯甲酸甲酯6.7g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.92(1H，s)，8.11-8.06(2H，m)，7.65-7.59(2H，m)，5.68(1H，ddd，J＝17.1，10.2，5.9Hz)，5.13(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.97(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.45(2H，d，J＝5.9Hz)，3.96(3H，s)，2.51(3H，s).

2)3-[2-烯丙基-6-(甲基亚磺酰基)-3-氧代-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]苯甲酸甲酯的制备

向上述反应中得到的化合物6.7g的氯仿溶液中，在0℃下加入间氯过苯甲酸6.5g，搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿-异丙醇(80/20)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，得到3-[2-烯丙基-6-(甲基亚磺酰基)-3-氧代-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]苯甲酸甲酯粗产物5.6g。

3)3-(2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲酸甲酯的制备

向上述反应中得到的粗产物1.7g的甲苯溶液中加入4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺0.87g、N，N-二异丙基乙基胺2mL，在70℃下搅拌12小时。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，得到淡黄色固体形式的3-(2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲酸甲酯2.2g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.81(1H，s)，8.18-8.13(1H，m)，8.04(1H，d，J＝7.8Hz)，7.66-7.56(2H，m)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，6.88(2H，d，J＝8.5Hz)，5.68(1H，ddd，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.10(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.98(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.40(2H，d，J＝6.3Hz)，3.97(3H，s)，3.26-3.21(4H，m)，2.72-2.64(4H，m)，2.43(3H，brs).

4)3-(2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺的制备

向3-(2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲酸甲酯2.2g的1，4-二噁烷-甲醇(50/50)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌2小时。用1N盐酸中和后，蒸馏除去溶剂形成羧酸。向得到的羧酸的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐1.67g、1-羟基苯并***1.18g、二甲基胺的1.0M四氢呋喃溶液11mL，在室温下搅拌6小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、水，用氯仿-异丙醇(80/20)萃取，用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，得到淡黄色固体形式的3-(2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺560mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.81(1H，s)，7.57-7.51(2H，m)，7.49-7.38(4H，m)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.10(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，5.00(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.40(2H，d，J＝6.3Hz)，3.32(3H，s)，3.14(3H，s)，2.99-2.92(4H，m)，2.84-2.71(4H，m)，2.50(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+513

实施例2

2-烯丙基-6-{[3-(羟基甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-苯基-1，2- 二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用2-苯基-1，3，2-二氧杂环己硼烷来替代实施例1-1中使用的[3-(甲氧基羰基)]苯基硼酸、此外使用[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇来替代实施例1-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例1-1～1-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物57mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.15-7.62(8H，m)，5.65-5.76(1H，m)，5.10(1H，d，J＝10.3Hz)，4.98(1H，d，J＝17.1Hz)，4.74(2H，s)，4.40(2H，d，J＝5.8Hz)，2.97-3.06(4H，m)，2.51-2.77(4H，m)，2.38(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+472

实施例3

2-烯丙基-6-{[3-(羟基甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氧基}-1-(3-噻吩 基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用3-噻吩基硼酸来替代实施例1-1中使用的[3-(甲氧基羰基)]苯基硼酸、此外使用[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇来替代实施例1-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例1-1～1-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物17.5mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.82(1H，s)，7.17-7.63(6H，m)，5.65-5.77(1H，m)，5.13(1H，d，J＝10.2Hz)，5.04(1H，d，J＝17.1Hz)，4.76(2H，s)，4.42(2H，d，J＝6.3Hz)，2.98-3.06(4H，m)，2.50-2.76(4H，m)，2.39(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+478

实施例4

2-烯丙基-6-{[3-(羟基甲基)-4-吗啉-4-基苯基]氨基}-1-(3-噻吩基)-1，2-二 氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用3-噻吩基硼酸来替代实施例1-1中使用的[3-(甲氧基羰基)]苯基硼酸、此外使用(5-氨基-2-吗啉-4-基苯基)甲醇来替代实施例1-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例1-1～1-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物35.8mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.67-7.69(1H，bs)，7.47-7.49(2H，m)，7.37(1H，m)，7.15-7.23(2H，m)，5.66-5.77(1H，m)，5.14(1H，d，J＝10.3Hz)，5，04(1H，d，J＝18.5Hz)，4.77(2H，s)，4.42(2H，d，5.8Hz)，3.83-3.89(4H，m)，2.95-2.99(4H，m).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+465

实施例5

2-烯丙基-1-[3-(羟基甲基)苯基]-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨 基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用[3-(羟基甲基)苯基]硼酸来替代实施例1-1中使用的[3-(甲氧基羰基)]苯基硼酸、此外使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例1-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例1-1～1-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物5.0mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.80(1H，s)，7.53-7.45(2H，m)，7.41-7.32(4H，m)，6.99(1H，d，J＝8.3Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.10(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.99(1H，dd，J＝17.1，1.5Hz)，4.79(2H，s)，4.39(2H，d，J＝6.3Hz)，2.96-2.91(4H，m)，2.68-2.58(4H，m)，2.40(3H，s)，2.26(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+486

实施例6

2-烯丙基-1-[4-(羟基甲基)苯基]-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨 基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用[4-(羟基甲基)苯基]硼酸来替代实施例1-1中使用的[3-(甲氧基羰基)]苯基硼酸、此外使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例1-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例1-1～1-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物5.6mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.81(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50-7.39(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26-7.22(1H，m)，6.97(1H，d，J＝8.3Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.10(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.98(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.78(2H，s)，4.38(2H，d，J＝6.3Hz)，2.97-2.89(4H，m)，2.70-2.55(4H，m)，2.40(3H，s)，2.28(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+486

实施例7

3-(2-烯丙基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢 -3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲腈的制备

除了使用3-氰基苯基硼酸来替代实施例1-1中使用的[3-(甲氧基羰基)]苯基硼酸、此外使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例1-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例1-1～1-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物62mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.82(1H，s)，7.86(1H，s)，7.69-7.59(3H，m)，7.36-7.32(2H，m)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，5.68(1H，ddt，J＝17.1，10.2，5.9Hz)，5.13(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，5.00(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.38(2H，d，J＝5.9Hz)，2.98-2.91(4H，m)，2.66-2.52(4H，m)，2.38(3H，s)，2.31(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+481

实施例8

2-烯丙基-1-(3-甲氧基苯基)-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨 基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用3-甲氧基苯基硼酸来替代实施例1-1中使用的[3-(甲氧基羰基)]苯基硼酸、此外使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例1-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例1-1～1-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物52mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.81(1H，s)，7.50-7.40(1H，m)，7.41(1H，t，J＝8.0Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.0，2.7Hz)，7.05-6.90(4H，m)，5.71(1H，ddt，J＝17.1，10.2，5.9Hz)，5.11(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，5.01(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.40(2H，d，J＝5.9Hz)，3.83(3H，s)，2.94-2.89(4H，m)，2.64-2.54(4H，m)，2.37(3H，s)，2.27(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+486

实施例9

3-(2-烯丙基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢 -3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺的制备

除了使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例1-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例1-1～1-4同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物30mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.81(1H，s)，7.58-7.52(3H，m)，7.49-7.47(1H，m)，7.44-7.40(1H，m)，7.38-7.32(2H，m)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.1，10.2，5.9Hz)，5.10(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，5.00(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.39(2H，d，J＝5.9Hz)，3.13(3H，s)，2.97(3H，s)，2.95-2.91(4H，m)，2.67-2.55(4H，m)，2.38(3H，s)，2.28(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+527

实施例10

3-[2-烯丙基-6-({4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-3-甲基苯基}氨基)-3-氧代 -1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺的制备

除了使用3-甲基-4-[(4-羟基乙基)哌嗪-1-基]苯胺来替代实施例1-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例1-1～1-4同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物13.6mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.82(1H，s)，7.59-7.53(2H，m)，7.48(1H，d，J＝1.0Hz)，7.44-7.41(1H，m)，7.38-7，33(2H，m)，6.98(1H，d，J＝8.3Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17，1，10.2，6.3Hz)，5.11(1H，dd，J＝10.2，1.5Hz)，5.00(1H，dd，J＝17.1，1.5Hz)，4.40(2H，d，J＝6.3Hz)，3.68(2H，t，J＝5.4Hz)，3.14(3H，s)，2.98(3H，s)，2.96-2.91(4H，m)，2.76-2.67(4H，m)，2.65(2H，t，J＝5.4Hz)，2.28(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+557

实施例11

3-(2-烯丙基-6-{[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢-3H- 吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺的制备

除了使用4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例1-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例1-1～1-4同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物32.3mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.80(1H，s)，7.41-7.54(5H，m)，6.88(1H，d，J＝8.3Hz)，5.63-5.74(1H，m)，5.09(1H，d，＝10.0Hz)，4.99(1H，d，J＝17.2Hz)，4.39(2H，d，J＝5.8Hz)，3.10-3.21(6H，m)，2.75-2.99(8H，m)，1.67-1.82(1H，m)，0.45-0.55(4H，m).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+539

实施例12

3-(2-烯丙基-6-{[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二 氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺的制备

除了使用3-甲基-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例1-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例1-1～1-4同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物49.6mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.81(1H，s)，7.26-7.56(6H，m)，6，95(1H，d，J＝8.5Hz)，5.63-5.73(1H，m)，5.10(1H，d，J＝10.1Hz)，4.98(1H，d，J＝16.9Hz)，4.39(2H，d，J＝5.9Hz)，3.13(3H，s)，2.97(3H，s)，2.89(4H，s)，2.79(4H，s)，2.29(3H，s)，1，67-1.85(1H，m)，0.47-0.54(4H，m).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+553

实施例13

3-(2-烯丙基-6-{[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-3-氧代 -1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺的制备

除了使用[5-氨基-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基]甲醇来替代实施例1-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例1-1～1-4同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物24.3mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.82(1H，s)，7.27-7.65(6H，m)，7.12(1H，d，J＝8.0Hz)，6.63-6.72(1H，m)，5.10(1H，d，J＝10.0Hz)，4.97(1H，d，J＝17.1Hz)，4.74(2H，s)，4.39(2H，d，J＝5.8Hz)，3.14(3H，s)，2.99(3H，s)，2.95(4H，s)，2.75-2.92(4H，m)，2.69-2.75(1H，m)，0.45-0.56(4H，m).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+569

实施例14

3-(2-烯丙基-6-{[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-3-氧代 -1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺的制备

除了使用3-甲基-4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基)苯胺来替代实施例1-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例1-1～1-4同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物10.8mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.82(1H，s)，7.39-7.61(6H，m)，7.04(1H，d，J＝8.0Hz)，5.65-5.77(1H，m)，5.11(1H，d，J＝10.1Hz)，5.99(1H，d，J＝17.3Hz)，4.40(2H，d，J＝5.9Hz)，3.37-3.42(4H，m)，3.18-3.21(4H，m)，3.15(3H，s)，3.01(3H，s)，2.28(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+562

实施例15

3-(2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢-3H-吡 唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-N，N-二乙基苯甲酰胺的制备

除了使用N，N-二乙基胺来替代实施例1-4中使用的N，N-二甲基胺之外，通过与实施例1-1～1-4同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物58.5mg。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.80(1H，s)，7.56-7.43(5H，m)，7.37(1H，d，J＝7.3Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.1，10.2，5.9Hz)，5.10(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.99(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.39(2H，d，J＝5.9Hz)，3.57(2H，brs)，3.25(4H，brs)，2.67(4H，s)，2.42(3H，s)，1.26(3H，brs)，1.10(3H，brs).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+541

实施例16

3-(2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢-3H-吡 唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-N-乙基-N-甲基苯甲酰胺的制备

除了使用N-乙基-N-甲基胺来替代实施例1-4中使用的N，N-二甲基胺之外，通过与实施例1-1～1-4同样的方法得到黄色无定形的标题化合物65.2mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.80(1H，s)，7.57-7.35(6H，m)，6.90(2H，d，J＝8.3Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.1，10.0，6.3Hz)，5.10(1H，dd，J＝10.0，1.2Hz)，5.00(1H，dd，J＝17.1，1.5Hz)，4.40(2H，d，J＝6.3Hz)，3.60(1H，brs)，3，22(5H，s)，3.09(2H，s)，2.91(1H，s)，2.64(4H，s)，2.39(3H，s)，1.25(3H，brs)，1.10(3H，brs).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+527

实施例17

3-(2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢-3H-吡 唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺的制备

除了使用N-(2-羟基乙基)-N-甲基胺来替代实施例1-4中使用的N，N-二甲基胺之外，通过与实施例1-1～1-4同样的方法得到黄色无定形的标题化合物76.1mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.80(1H，s)，7.67-7.37(6H，m)，6.91(2H，d，J＝7.3Hz)，5.68(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.10(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.99(1H，d，J＝17.1Hz)，4.39(2H，d，J＝6.3Hz)，3.91(1H，s)，3.73(1H，s)，3.41(1H，s)，3.23-3.11(6H，brm)，3.00(2H，brs)，2.61(4H，s)，2.37(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+543

实施例18

2-烯丙基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-(3-硝基苯基)-1，2- 二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用3-硝基苯基硼酸来替代实施例1-1中使用的[3-(甲氧基羰基)]苯基硼酸、此外使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例1-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例1-1～1-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物32mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，8.41(1H，s)，8.22-8.18(1H，m)，7.81-7.77(1H，m)，7.68(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.36(1H，m)，7.30(1H，d，J＝2.4Hz)，7.02(1H，d，J＝8.0Hz)，5.70(1H，ddt，J＝17.2，10.2，6.3Hz)，5.13(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，5.01(1H，dd，J＝17.2，1.0Hz)，4.41(3H，d，J＝6.3Hz)，2.97-2.92(4H，m)，2.67-2.54(4H，m)，2.39(3H，s)，2.27(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+501

实施例19

2-烯丙基-1-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基] 氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基硼酸的制备

氮气氛围气下，向2M碘化甲基镁的二乙基醚溶液25mL的二乙基醚100mL中在冰冷却下加入3’-溴苯乙酮5.29mL，搅拌20分钟。向反应液中加入水、2N盐酸，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到2-(3-溴苯基)丙烷-2-醇粗产物。

氮气氛围气下，向得到的化合物的四氢呋喃200mL溶液中在-60℃以下滴加正丁基锂的1.66M己烷溶液33mL，搅拌20分钟。向反应液中加入三异丙氧基硼烷11.08mL，搅拌30分钟。向反应液中加入水，用二乙基醚洗涤，得到的水层用10％磷酸水溶液调成酸性。用乙酸乙酯萃取后，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，收集得到的结晶，得到白色固体形式的标题化合物3.13g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.96(2H，s)，7.88(1H，brs)，7.60(1H，d，J＝7.3Hz)，7.50(1H，d，J＝8.3Hz)，7.24(1H，t，J＝7.6Hz)，4.93(1H，s)，1.43(6H，d，J＝13.7Hz).

2)2-烯丙基-1-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用上述得到的硼酸来替代实施例1-1中使用的[3-(甲氧基羰基)]苯基硼酸之外，通过与实施例1-1～1-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物35.2mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.80(1H，s)，7.57(1H，s)，7.47(2H，d，J＝4.9Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31-7.28(1H，m)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，5.70(1H，ddt，J＝17.1，10.0，6.3Hz)，5.10(1H，dd，J＝10.0，1.2Hz)，4.98(1H，dd，J＝17.1，1.5Hz)，4.38(2H，d，J＝6.3Hz)，3.21(4H，t，J＝4.1Hz)，2.66(4H，s)，2.41(3H，s)，1.62(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+500

实施例20

2-烯丙基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-吡啶-4-基-1，2-二 氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用吡啶-4-基硼酸来替代实施例1-1中使用的[3-(甲氧基羰基)]苯基硼酸、此外使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例1-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例1-1～1-3同样的方法得到白色固体形式的标题化合物5.4mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.82(1H，s)，8.72(2H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，7.48(2H，d，J＝5.9Hz)，7.03(1H，d，J＝8.8Hz)，5.67(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.12(1H，dd，J＝10.2，1.2Hz)，5.03(1H，dd，J＝17.1，1.2Hz)，4.44(2H，d，J＝6.3Hz)，2.97(4H，t，J＝4.4Hz)，2.64(4H，s)，2.41(3H，s)，2.34(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+457

实施例21

2-烯丙基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-吡啶-3-基-1，2-二 氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用吡啶-3-基硼酸来替代实施例1-1中使用的[3-(甲氧基羰基)]苯基硼酸、此外使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例1-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例1-1～1-3同样的方法得到白色固体形式的标题化合物26.5mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，8.80(1H，d，J＝2.4Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.4，1.5Hz)，7.79(1H，d，J＝7.8Hz)，7.46(2H，dd，J＝8.0，4.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.12(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.99(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.40(2H，d，J＝6.3Hz)，2.93(4H，t，J＝4.6Hz)，2.61(4H，s)，2.39(3H，s)，2.30(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+457

实施例22

2-烯丙基-1-[3-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]-6-{[4-(，4-甲基哌嗪-1-基)苯基] 氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)1-(3-溴苯基)-2-甲基丙烷-1-醇的制备

向3-溴苯甲醛21.9g的四氢呋喃200mL溶液中在冰冷却下加入氯化异丙基镁的1.0M四氢呋喃溶液150mL。向反应液中加入4N盐酸，用二乙基醚萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝19/1～4/1)纯化，得到油状物形式的标题化合物4.20g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.48(1H，s)，7.40(1H，td，J＝2.0，7.3Hz)，7.25-7.18(2H，m)，4.36(1H，d，J＝6.8Hz)，1.94(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，0.83(3H，d，J＝6.8Hz).

2)1-溴-3-(2-甲基-1-丙烯-1-基)苯的制备

向上述1得到的醇4g的甲苯70mL溶液中加入对甲苯磺酸-一水合物2.4g，加热回流2小时。在冰冷却下，加入饱和碳酸氢钠溶液后，用乙酸乙酯稀释。有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷)分离纯化，得到油状物形式的标题化合物1.9g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.38-7.35(1H，m)，7.32-7.29(1H，m)，7.21-7.11(2H，m)，6.19(1H，s)，1.90(3H，d，J＝1.5Hz)，1.85(3H，d，J＝1.5Hz).

3)3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基环氧乙烷的制备

向上述2中得到的烯烃1.9g的氯仿40mL溶液中在冰冷却下缓慢加入间氯过苯甲酸3.4g，在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入亚硫酸钠溶液后，在室温下搅拌1小时。加入水，依次用0.1N氢氧化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到油状物形式的标题化合物2.0g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl_s)δ：7.46-7.44(1H，m)，7.43-7.38(1H，m)，7.24-7.20(2H，m)，3.82(1H，s)，1.48(3H，s)，1.08(3H，s).

4)1-(3-溴苯基)-2-甲基-2-丙醇的制备

向上述3中得到的环氧乙烷1.8g的二氯甲烷100mL溶液中在氮气氛围气、于-78℃下滴加氢化二异丁基铝的1.0M甲苯溶液16mL，搅拌20分钟。向反应溶液中加入30％罗谢尔盐水溶液20mL后，在0℃下搅拌2小时，通过硅藻土过滤除去不溶物。将滤液依次用30％罗谢尔盐水溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝4:1)分离纯化，得到油状物形式的标题化合物870mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.41-7.36(2H，m)，7.21-7.12(2H，m)，2.73(2H，s)，1.23(6H，s).

5)[3-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]硼酸的制备

向上述4中得到的醇870mg的四氢呋喃50mL溶液中在氮气氛围气下、于-78℃下滴加正丁基锂的1.58M己烷溶液5.5mL后，滴加三异丙基硼酸925mg，搅拌20分钟。向反应溶液中加入水后，用二乙基醚洗涤。使用10％磷酸将水层调成弱酸性后，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物274mg。不特别进行纯化而用于以下的反应。

6)2-烯丙基-1-[3-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用上述5中得到的硼酸来替代实施例1-1中使用的[3-(甲氧基羰基)]苯基硼酸之外，通过与实施例1-1～1-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物48mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.81(1H，s)，7.55-7.20(7H，m)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，5.70(1H，ddt，J＝17.2，10.2，5.9Hz)，5.10(1H，d，J＝10.2Hz)，4.98(1H，d，J＝17.2Hz)，4.39(2H，d，J＝5.9Hz)，3.28-3.18(4H，m)，2.84(2H，s)，2.75-2.60(4H，m)，2.43(3H，s)，1.25(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+：514

实施例23

N-[3-(2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢-3H- 吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基]乙酰胺的制备

除了使用[3-(乙酰基氨基)苯基]硼酸来替代实施例1-1中使用的[3-(甲氧基羰基)]苯基硼酸之外，通过与实施例1-1～1-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物42mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.78(1H，s)，7.65-7.55(3H，m)，7.49-7.37(4H，m)，7.22-7.14(1H，m)，6.90-6.81(2H，m)，5.68(1H，ddt，J＝17.1，10.2，5.4Hz)，5.09(1H，d，J＝10.2Hz)，5.00(1H，d，J＝17.1Hz)，4.41(2H，d，J＝5.4Hz)，3.25-3.13(4H，m)，2.69-2.55(4H，m)，2.38(3H，s)，2.22(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+499

实施例24

2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-[3-(甲基磺酰基)苯 基]-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用[3-(甲基磺酰基)苯基]硼酸来替代实施例1-1中使用的[3-(甲氧基羰基)]苯基硼酸之外，通过与实施例1-1～1-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物75mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.81(1H，s)，8.17(1H，s)，7.93-7.81(1H，m)，7.76-7.60(2H，m)，7.60-7.48(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，6.97(2H，d，J＝8.3Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.1，10.2，5.9Hz)，5.13(1H，d，J＝10.2Hz)，5.01(1H，d，J＝17.1Hz)，4.40(2H，d，J＝5.9Hz)，3.30-3.19(4H，m)，2.98(3H，s)，2.74-2.59(4H，m)，2.41(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+520

实施例25

2-烯丙基-1-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-6-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基] 氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用实施例19-1中得到的硼酸来替代实施例1-1中使用的[3-(甲氧基羰基)]苯基硼酸、此外使用4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺来替代实施例1-3中使用的4-(1-甲基哌嗪-4-基)苯胺之外，通过与实施例1-1～1-3同样的方法得到白色固体形式的标题化合物26.3mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.61(1H，s)，7.52-7.46(4H，m)，7.42(1H，brs)，7.31-7.28(1H，m)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，5.71(1H，ddt，J＝17.1，10，2，5.9Hz)，5.11(1H，d，J＝10.2Hz)，4.98(1H，d，J＝17.1Hz)，4.39(2H，d，J＝5.9Hz)，3.03(2H，d，J＝10.7Hz)，2.51-2.41(1H，m)，2.37(3H，s)，2.18-2.07(2H，m)，1.99-1.78(4H，m)，1.63(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+499

实施例26

2-烯丙基-1-[3-(二甲基氨基甲基)苯基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨 基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)2-烯丙基-1-[3-(二甲基氨基甲基)苯基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向通过使用[3-(羟基甲基)苯基]硼酸来替代实施例1-1中使用的[3-(甲氧基羰基)]苯基硼酸得到的2-烯丙基-1-[3-(羟基甲基)苯基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮3.0g的氯仿50mL溶液中依次加入甲磺酰氯2.9mL和N，N-二异丙基乙基胺11mL，在室温下搅拌1小时。反应液用0.5N盐酸水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物形式的2-烯丙基-1-[3-(甲基磺酰氧基甲基)苯基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮粗产物。

向上述化合物1.5g的四氢呋喃100mL溶液中加入二甲基胺的2M四氢呋喃溶液20mL，在室温下搅拌18小时。减压蒸馏除去溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)分离纯化，得到黄色固体形式的标题化合物2.5g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.90(1H，s)，7.53-7.26(4H，m)，5.73-5.62(1H，m)，5.11(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.95(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.44(2H，d，J＝3.7Hz)，3.49(2H，s)，2.48(3H，s)，2.27(6H，s).

ESI-MS实测：m/z M+H]+356.1

2)2-烯丙基-1-[3-(二甲基氨基甲基)苯基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向上述1中得到的化合物100mg中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液，在室温下搅拌后，减压蒸馏除去溶剂，得到2-烯丙基-1-[3-(二甲基氨基甲基)苯基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮盐酸盐。

向上述化合物的N，N-二甲基甲酰胺2mL溶液中加入间氯过苯甲酸70mg，在室温下搅拌15分钟。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体形式的2-烯丙基-1-[3-(二甲基氨基甲基)苯基]-6-(甲基亚磺酰基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮粗产物。

向上述化合物的二甲基亚砜-甲苯(1/10)10mL溶液中，依次加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺50mg和N，N-二异丙基乙基胺0.1mL，在120℃下搅拌15小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残渣用碱性硅胶柱色谱(乙酸乙酯)分离纯化，得到黄色固体形式的标题化合物11.4mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.80(1H，s)，7.48-7.33(6H，m)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，5.80-5.60(1H，m)，5.09(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.97(1H，dd，J＝17.1，1.5Hz)，4.38(1H，d，J＝5.9Hz)，3.51(2H，s)，3.18(4H，t，J＝4.9Hz)，2.60(4H，t，J＝4.9Hz)，2.37(3H，s)，2.28(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+499

实施例27

2-烯丙基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-[3-(吡咯烷-1-基 甲基)苯基]-1，2-二氢-3H-吡唑并[3、4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用吡咯烷来替代实施例26-1中使用的N，N-二甲基胺、使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例26-2中使用的4-(4-甲基哌嗪-4-基)苯胺之外，通过与实施例26-1～26-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物12mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.80(1H，s)，7.28-7.48(6H，m)，6.95(1H，d，J＝8.5Hz)，5.62-5.78(1H，m)，5.09(1h，d，J＝10.3Hz)，4.93(1H，d，J＝17.5Hz)，4.37(2H，d，J＝6.1Hz)，3.69(2H，s)，2.90(4H，t，J＝4.7Hz)，2.50-2.62(8H，m)，2.36(3H，s)，2.26(3H，s)，1.72-1.90(4H，m).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+539

实施例28

3-(2-乙基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢 -3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺的制备

1)2-乙基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用1-乙基肼甲酸＝叔丁酯来替代制备例1-2中使用的1-烯丙基肼甲酸＝叔丁酯之外，通过与制备例1-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物5.8g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.10(1H，s)，4·18(2H，q，J＝7.1Hz)，2.67(3H，s)，1.48(3H，t，J＝7.1Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+211

2)3-(2-乙基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺的制备

除了使用上述得到的2-乙基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮来替代实施例1-1中使用的2-烯丙基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例1-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例1-1～1-4同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物24.8mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.80(1H，s)，7.60-7.48(4H，m)，7.44-7.32(3H，m)，6.98(1H，d，J＝8.3Hz)，3.87(2H，q，J＝7.0Hz)，3.14(3H，s)，2.98(3H，s)，2.95-2.91(4H，m)，2.67-2.54(4H，m)，2.38(3H，s)，2.29(3H，s)，1.07(3H，t，J＝7.0Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+515

实施例29

2-烯丙基-6-{[3-羟基甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-吡啶-2-基 -1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)2-烯丙基-6-(甲硫基)-1-吡啶-2-基-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向2-烯丙基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮4.44g、碘化铜(I)3.80g、2-碘吡啶5.33g、碳酸钾3.80g的1，4-二噁烷50mL溶液中加入N，N’-二甲基乙二胺2.4mL，在95℃下搅拌整夜。冷却反应液后，加入氨水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯结晶，得到白色固体形式的标题化合物5.15g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.94(1H，s)，8.52(1H，d，J＝5.1Hz)，7.90(2H，d，J＝3.5Hz)，7.29-7.25(1H，m)，5.68(1H，ddt，J＝17.0，10.2，6.3Hz)，5.05(1H，d，J＝10.2Hz).4.91(1H，d，J＝17.0Hz)，4.85(1H，d，J＝6.3Hz)，2.58(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+300

2)2-烯丙基-6-{[3-羟基甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向2-烯丙基-6-(甲硫基)-1-吡啶-2-基-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮898mg的甲苯20mL溶液中加入间氯过苯甲酸(>65％)796mg，搅拌30分钟。向反应液中加入N，N-二异丙基乙基胺1.60mL、[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇800mg、四氢呋喃10mL搅拌整夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿-异丙醇(80/20)混合溶液萃取。用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣用碱性硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)纯化。将得到的结晶用乙醇重结晶，得到白色结晶形式的标题化合物941mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.84(1H，s)，8.53(1H，d，J＝4.8Hz)，7.91(1H，dd，7.88(1H，dd，J＝8.8，7.6Hz)，7.87(1H，d，J＝7.6Hz)，7.64(1H，s)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.8，4.8Hz)，7.19(1H，d，J＝8.8Hz)，5.68(1H，ddd，J＝17.2，10.4，5.6Hz)，5.50(1H，s)，5.01(1H，d，10.4Hz)，4.91(1H，d，J＝17.2Hz)，4.79(2H，s)，4.79(2H，d，J＝5.6Hz)，3.01(4H，m)，2.62(4H，m)，2.37(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+472

实施例30

2-烯丙基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-吡啶-2-基-1，2-二 氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例29-2中使用的[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与实施例29-1～29-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物18.8mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.88(1H，dd，J＝8，0，8.0Hz)，7.86(1H，d，J＝8.0Hz)，7.52(1H，s)，7.26(1H，d，J＝8.0，4.8Hz)，7.25(1H，J＝8.4Hz)，7.01(1H，d，J＝4.8Hz)，5.68(1H，ddd，J＝17.2，10.0，6.0Hz)，5.01(1H，d，J＝10.0Hz)，4.91(1H，J＝17.2Hz)，4.79(1H，J＝6.0Hz)，2.94(4H，m)，2.61(4H，m)，2.37(3H，s)，2.32(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+457

实施例31

2-烯丙基-6-({4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-3-甲基苯基}氨基)-1-吡啶-2- 基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-[4-(羟基乙基)哌嗪-1-基]苯胺来替代实施例29-2中使用的[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与实施例29-1～29-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物95mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.81(1H，s)，8.49(1H，dd，J＝5.0，1.1Hz)，7.88-7.80(2H，m)，7.51-7.45(1H，m)，7.29(1H，dd，J＝8.5，2.6Hz)，7.22-7.19(1H，m)，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，5.65(1H，ddt，J＝17.0，10.2，6.3Hz)，4，98(1H，dd，J＝10.2，1.4Hz)，4.88(1H，dd，J＝17.0，1.4Hz)，4.75(2H，d，J＝6.3Hz)，3.65(2H，t，J＝5.5Hz)，2.93-2.88(4H，m)，2.71-2.64(4H，m)，2.61(2H，t，J＝5.5Hz)，2.29(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+487

实施例32

2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H- 吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例29-2中使用的[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与实施例29-1～29-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物2.28g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.82(1H，s)，8.52(1H，d，J＝5.1Hz)，7.87-7.84(2H，m)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46(1H，brs)，7.26-7.21(1H，m)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，5.71(1H，ddt，J＝17.2，10.2，5.9Hz)，5.02(1H，d，J＝10.2Hz)，4.92(1H，d，J＝17.2Hz)，4.78(2H，d，J＝5.9Hz)，3.23-3.20(4H，m)，2.63-2.61(4H，m)，2.38(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+443

实施例33

2-烯丙基-6-{[3-(羟基甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-(6-甲基吡 啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用2-溴-6-甲基吡啶来替代实施例29-1中使用的2-碘吡啶之外，通过与实施例29-1～29-2同样的方法得到白色固体形式的标题化合物11.6mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.84(1H，s)，7.79(1H，dd，J＝7.8，7.4Hz)，7.64(1H，d，J＝8.2Hz)，7.59(1H，brs)，7.44(1H，brs)，7.38(1H，d，J＝6.9Hz)，7.20(1H，d，J＝8.2Hz)，7.12(1H，d，J＝7.2Hz)，5.96-5.66(1H，m)，5.02(1H，d，J＝10.4Hz)，4.92(1H，d，J＝17.0Hz)，4.78(4H，brs)，3.03(4H，brs)，2.65(4H，brs)，2.60(3H，s)，2.39(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+487

实施例34

6-(2-烯丙基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢 -3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺的制备

除了使用6-溴-N，N-二甲基-2-吡啶甲酰胺来替代实施例29-1中使用的2-碘吡啶、使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例29-2中使用的[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与实施例29-1～29-2同样的方法得到白色固体形式的标题化合物1.21g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，8.01(1H，d，J＝9.0Hz)，7.94(1H，dd，J＝7.8，7.6Hz)，7.56(1H，d，J＝7.3Hz)，7.47(2H，brs)，7.31(1H，d，J＝8.0Hz)，7.03(1H，d，J＝8.6Hz)，5.67(1H，ddt，J＝17.2，9.6，6.3Hz)，5.02(1H，d，J＝9.6Hz)，4.94(1H，d，J＝17.2Hz)，4.77(2H，d，J＝6.3Hz)，3.16(3H，s)，3.09(3H，s)，2.96(4H，t，J＝4.6Hz)，2.62(4H，brs)，2.39(3H，s)，2.33(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+528

实施例35

2-烯丙基-6-{[4-(4-羟基哌啶-1-基)-3-甲基苯基]氨基}-1-吡啶-2-基-1，2-二 氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用[4-(4-羟基哌啶-1-基)-3-甲基苯基]苯胺来替代实施例29-2中使用的[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与实施例29-1～29-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物19.2mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，8.53(1H，d，J＝3.2Hz)，7.83-7.91(2H，m)，7.21-7.79(3H，m)，7.00(1H，d，J＝7.3Hz)，5.64-5.76(1H，m)，5.02(1H，d，J＝10.3Hz)，4.92(1H，d，J＝17.1Hz)，4.79(2H，d，J＝6.0Hz)，3.81-3.91(1H，m)，3.06-3，13(2H，m)，2.68-2.79(2H，m)，2.33(3H，s)，1.99-2.08(2H，m)，1.70-1.80(2H，m).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+452

实施例36

2-烯丙基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-5-(三氟甲基)吡啶 -2-基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用2-溴-5-(三氟甲基)吡啶来替代实施例29-1中使用的2-碘吡啶、使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例29-2中使用的[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与实施例29-1～29-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物41.7mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.85(1H，s)，8.77-8.75(1H，m)，8.17(1H，d，J＝8.8Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.8，1.8Hz)，7.58-7.40(2H，m)，7.31-7.25(1H，m)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)，5.67(1H，ddt，J＝16.8，10.2，6.5Hz)，5.03(1H，dd，J＝10.2，1.3Hz)，4.95(1H，dd，J＝16.8，1.3Hz)，4.84(2H，d，J＝6.5Hz)，3.00-2.94(4H，m)，2.72-2.53(4H，m)，2.40(3H，s)，2.34(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+525

实施例37

2-烯丙基-6-{[3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-1-吡啶-2-基-1，2-二 氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)1-(4-溴-3-甲基苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯的制备

将4-溴-3-甲基苯胺9.30g、2，5-己二酮6.85g的乙酸30mL溶液在80℃下搅拌5小时。浓缩反应液后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)过滤、浓缩溶剂后，加入己烷，收集得到的固体，得到白色固体形式的标题化合物10.90g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.60(1H，d，J＝8.2Hz)，7.08(1H，d，J＝2.5Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，5.89(2H，s)，2.44(3H，s)，2.02(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+264，266

2)4-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基苯基]-4-羟基哌啶-1-甲酸＝叔丁酯的制备

将上述1中得到的化合物2.64g的四氢呋喃52mL溶液用干冰-丙酮浴冷却，在-65℃以下加入2.66M正丁基锂的己烷溶液4.14mL。搅拌15分钟后，在-65℃以下加入1-叔丁氧基羰基哌啶-4-酮2.0g的四氢呋喃10mL溶液。搅拌10分钟后，加入水，升温至室温，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物3.19g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.42(1H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，s)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，5.88(2H，s)，4.05(2H，brs)，3.31(2H，brs)，2.64(3H，s)，2.18-1.96(4H，m)，2.03(6H，s)，1.48(9H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+385

3)4-(4-氨基-2-甲基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸＝叔丁酯的制备

向上述2中得到的化合物2.64g的乙醇26mL中加入50％羟胺的水溶液4.5mL、4N盐酸10mL，在90℃下搅拌2天。浓缩反应液，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)和碱性硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到无定形的标题化合物401mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.87(1H，d，J＝7.8Hz)，6.51(1H，s)，6.48(1H，dd，J＝8.0，2.4Hz)，5.49(1H，brs)，4.00(2H，brs)，3.59(4H，t，J＝5.4Hz)，3.52(2H，brs)，2.30(2H，brs)，2.19(3H，s)，1.50(9H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+275

4)4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸＝叔丁酯的制备

向上述3中得到的化合物400mg的四氢呋喃2mL、甲醇2mL溶液中，在氮气氛围气下加入10％钯碳100mg，在氢气氛围气下搅拌4小时。将反应体系置换为氮气，滤去催化剂进行浓缩后，得到白色固体形式的标题化合物219mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，6.68-6，64(2H，m)，4.24(2H，brs)，2.79-2.75(3H，m)，2.28(3H，s)，1.72-1，54(4H，m)，1.48(9H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+277

5)2-烯丙基-6-{[3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向氢化锂铝20mg的四氢呋喃2mL中在冰冷却下、加入上述4)中得到的化合物60mg的四氢呋喃1mL溶液。将反应液加温至60℃，搅拌1小时40分钟。将反应液恢复至室温，加入4N氢氧化钠溶液0.05mL、水0.1mL，滤去析出的固体，浓缩溶剂后，得到3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺粗产物。

除了使用上述反应中得到的3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺粗产物来替代实施例29-2中使用的[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与实施例29-1～29-2同样的方法得到白色固体形式的标题化合物32.7mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.84(1H，s)，8.56-8.53(1H，m)，7.91-7.85(2H，m)，7.43-7.37(3H，m)，7.22(1H，d，J＝8.2Hz)，7.64(1H，brs)，7.46-7.42(2H，m)，7.19(1H，d，J＝8.2Hz)，5.68(1H，ddt，J＝16.4，10.4，6.3Hz)，5.02(1H，d，J＝10.4Hz)，4.92(1H，d，J＝16.4Hz)，4.79(2H，d，J＝6.3Hz)，3.03(2H，d，J＝11.4Hz)，2.74-2.62(1H，m)，2.37(3H，s)，2.35(3H，s)，2.18-2.07(2H，m)，1.94-1.73(4H，m).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+456

实施例38

2-烯丙基-6-({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-1-吡啶-2- 基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)4-{4-[(2-烯丙基-3-氧代-1-吡啶-2-基-2，3-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)氨基]-2-甲基苯基}哌啶-1-甲酸＝叔丁酯的制备

除了使用实施例37-4中得到的4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸＝叔丁酯来替代实施例29-2中使用的[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与实施例29-1～29-2同样的方法得到白色固体形式的标题化合物72mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.85(1H，s)，8.54(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，7.90-7.85(2H，m)，7.46(2H，brs)，7，37(1H，d，J＝9.2Hz)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，ddt，J＝16.4，10.4，6.3Hz)，5.02(1H，d，J＝10.4Hz)，4.92(1H，d，J＝16.4Hz)，4.79(2H，d，J＝6.3Hz)，4.34-4.22(2H，m)，2.89-2.78(3H，m)，2.37(3H，s)，1.80-1.54(4H，m)，1.50(9H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+542

2)2-烯丙基-6-[(3-甲基-4-哌啶-4-基苯基)氨基]-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向上述1中得到的化合物中加入三氟乙酸1mL，搅拌后，加入碳酸钾水溶液，用氯仿、异丙醇的混合溶剂萃取。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到白色固体形式的标题化合物34mg。

¹H-NMR(CD3OD)δ：8.87(1H，s)，8.57-8.56(1H，m)，8.08-8.04(1H，m)，7.95(1H，d，J＝8.2Hz)，7.64(1H，brs)，7.46-7.42(2H，m)，7.19(1H，d，J＝8.2Hz)，5.76(1H，ddt，J＝18.6，10.2，6.1Hz)，5.08(1H，d，J＝10.2Hz)，4.97(1H，d，J＝18.6Hz)，4.75(2H，d，J＝6.1Hz)，3.49-3.45(2H，m)，3.17-3.10(2H，m)，2.40(3H，s)，2.01-1.85(4H，m).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+442

3)2-烯丙基-6-({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向上述2)中得到的化合物34mg和甘氨醛(グリコアルテヒド)二聚物20mg的四氢呋喃1mL溶液中加入0.3M氰基硼氢化钠、0.15M氯化锌的混合甲醇溶液1mL。室温下搅拌5分钟后，加入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂后，残渣用碱性硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，得到白色固体形式的标题化合物20.2mg。

¹H-NMR(CDCl3)δ：8.85(1H，s)，8.54(1H，dt，J＝4.9，1.5Hz)，7.90-7.87(2H，m)，7.44(2H，brs)，7.38(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.20(1H，d，J＝8.3Hz)，5.74-5.64(1H，m)，5.02(1H，dd，J＝10.2，1.5Hz)，4.92(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.79(2H，d，J＝6.3Hz)，3.67(2H，t，J＝5.4Hz)，3.09(2H，d，J＝11.2Hz)，2.78-2.68(1H，m)，2.62(2H，dd，J＝5.4，4.9Hz)，2.36(3H，s)，2.30-2.20(2H，m)，1.84-1.75(4H，m).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+486

实施例39

2-烯丙基-6-{[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]氨基}-1-吡啶-2-基-1，2- 二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-(4-环丙基-1-哌嗪基)-3-甲基苯胺来替代实施例29-2中使用的[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与实施例29-1～29-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物33.2mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，8.53(1H，d，J＝2.8Hz)，7.82-7.93(2H，m)，6.98-7.62(4H，m)，5.64-5.75(1H，m)，5.01(1H，s，J＝9.9Hz)，4.92(1H，d，J＝17.0Hz)，4.78(2H，d，J＝5.8Hz)，2.90(4H，bs)，2.80(4H，bs)，2.34(3H，s)，1.72(1H，bs)，0.50(4H，bs).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+483

实施例40

2-烯丙基-6-{[4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]氨基}-1-吡啶-2-基-1，2- 二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-(4-环丁基-1-哌嗪基)-3-甲基苯胺来替代实施例29-2中使用的[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与实施例29-1～29-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物36.6mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，8.52(1H，d，J＝3.2Hz)，7.82-7.94(2H，m)，7.01-7.62(4H，m)，5.63-5.76(1H，m)，5.01(1H，d，J＝10.1Hz)，4.92(1H，d，J＝17.1Hz)，4.78(2H，d，J＝5.9Hz)，2.95(4H，bs)，2.56(4H，bs)，2.80-2.89(1H，m)，2.32(3H，s)，1.68-2.13(6H，m).

ESI-MS 实测：m/z[M+H]+497

实施例41

2-烯丙基-6-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]氨基}-1-吡啶-2-基-1，2-二 氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-甲基苯胺来替代实施例29-2中使用的[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与实施例29-1～29-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物19mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，8.53(1H，d.J＝3.2Hz)，7.83-7.92(2H，m)，7.01-7.70(4H，m)，5.63-5.76(1H，m)，5.01(1H，d，J＝10.1Hz)，4.91(1H，d，J＝16.9Hz)，4.78(2H，d，J＝6.8Hz)，2.96(4H，bs)，2.63(4H，bs)，2.52(2H，q，J＝7.5Hz)，2.33(3H，s)，1.15(3H，t，J＝4.5Hz).

ESI-MS 实测：m/z[M+H]+471

实施例42

2-烯丙基-6-{[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]氨基}-1-吡啶-2-基-1，2- 二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-(4-异丙基-1-哌嗪基)-3-甲基苯胺来替代实施例29-2中使用的[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与实施例29-1～29-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物17.5mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.83(1H，s)，8.53(1H，d，J＝3.5Hz)，7.82-7.91(2H，m)，7.01-7.57(4H，m)，5.64-5.73(1H，m)，5.02(1H，d，J＝10.5Hz)，4.91(1H，d，J＝17.5Hz)，4.78(2H，d，J＝7.2Hz)，2.97(4H，bs)，2.73(5H，m)，2.33(3H，s)，1.13(6H，d，J＝6.2Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+485

实施例43

2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1，2-二 氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用2-溴-6-甲基吡啶来替代实施例29-1中使用的2-碘吡啶、使用4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺来替代实施例29-2中使用的[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与实施例29-1～29-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物15.8mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.85(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.66(1H，d，J＝8.0Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，brs)，7.12(1H，d，J＝7.4Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，5.73(1H，ddt，J＝17.0，10.2，6.7Hz)，5.05(1H，d，J＝10.2Hz)，4.93(1H，d，J＝17.0Hz)，4.80(2H，d，J＝6.7Hz)，3.24(4H，t，J＝4.9Hz)，2.66-2.62(4H，m)，2.62(3H，s)，2.42(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+457

实施例44

2-烯丙基-6-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H- 吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-(1-甲基-4-哌啶基)苯胺来替代实施例29-2中使用的[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与实施例29-1～29-2同样的方法得到白色固体形式的标题化合物10.2mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.85(1H，s)，8.53(1H，d，J＝5.3Hz)，7.87-7.83(2H，m)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.52(1H，brs)，7.21(2H，d，J＝8.6Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.0，10.4，6.5Hz)，5.02(1H，d，J＝10.4Hz)，4.92(1H，d，J＝17.0Hz)，4.79(2H，d，J＝6.5Hz)，3.00(2H，d，J＝11.0Hz)，2.50-2.44(1H，m)，2.35(1H，s)，2.11-2.04(2H，m)，1.86-1.80(4H，m).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+442

实施例45

2-烯丙基-6-{[4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基]氨基}-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H- 吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-(1-乙基-4-哌啶基)苯胺来替代实施例29-2中使用的[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与实施例29-1～29-2同样的方法得到白色固体形式的标题化合物14.5mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.86(1H，s)，8.53(1H，d，J＝4.9Hz)，7.87-7.83(2H，m)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50(1H，brs)，7.22(2.H，d，J＝8，4Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.0，10.2，6.3Hz)，5.02(1H，d，J＝10.2Hz)，4.92(1H，dd，J＝17.0，1.2Hz)，4.79(2H，d，J＝6.3Hz)，3.11(2H，d，J＝11.4Hz)，2.49-2.47(3H，m)，2.05-1.95(2H，m)，1.90-1.80(4H，m)，1.15(3H，t，J＝7.2Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+456

实施例46

2-烯丙基-6-({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-1-吡啶-2-基-1，2-二 氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用2-[4-(4-氨基苯基)-1-哌啶基]乙醇来替代实施例29-2中使用的[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与实施例29-1～29-2同样的方法得到白色固体形式的标题化合物16mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.86(1H，s)，8.54(1H，t，J＝4.7Hz)，7.89-7.87(2H，m)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，brs)，7.21(2H，d，J＝7.6Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.0，10.0，6.5Hz)，5.02(1H，d，J＝10.0Hz)，4.92(1H，dd，J＝17.0，1.3Hz)，4.79(2H，d，J＝6.5Hz)，3.67(2H，t，J＝5.1Hz)，3.08(2H，d，J＝12.1Hz)，2.62(2H，t，J＝5.5Hz)，2.57-2.51(1H，m)，2.23(2H，t，J＝10.9Hz)，1.89-1.78(2H，m).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+472

实施例47

2-烯丙基-6-({3-甲基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}氨基)-1-吡啶-2-基 -1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用2-甲基-N¹-(1-甲基-4-哌啶基)-1，4-苯二胺来替代实施例29-2中使用的[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与实施例29-1～29-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物11mg。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ：8.78(1H，s)，8.54(1H，d，J＝4.8Hz)，8.01(1H，dd，J＝7.2，7.2Hz)，7，92(1H，d，J＝7.2Hz)，7.43(1H，s，J＝2.0Hz)，7.40(1H，dd，J＝4.8，3.2Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，6.6(1H，d，J＝8.4Hz)，5.74(1H，ddd，J＝18.4，14.8，10.0)，5.07(1H，d，J＝10.0Hz)，4.95(1H，d，J＝18.4Hz)，4.73(2H，J＝14.8Hz)，4.37(2H，d，J＝4.7Hz)，3.36-3.24(1H，m)，2.89-2.75(2H，m)，2.31(3H，s)，2.23-2.12(2H，m)，2.10-2.02(5H，m)，1.60-1.45(2H，m).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+471

实施例48

2-烯丙基-6-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-1-吡啶-2-基 -1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用[5-氨基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]甲醇来替代实施例29-2中使用的[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与实施例29-1～29-2同样的方法得到白色固体形式的标题化合物57mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.85(1H，s)，8.54(1H，d，J＝4.4Hz)，7.93-7.83(2H，m)，7.60(1H，brs)，7.52(1H，brs)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26-7.20(1H，m)，5，68(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.4Hz)，5.02(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.91(1H，dd，J＝17.1，1.5Hz)，4.82-4.77(5H，m)，3.04(4H，t，J＝4.6Hz)，2.67(4H，brs)，2.52(2H，d，J＝6.8Hz)，1.15(3H，t，J＝7.1Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+487

实施例49

2-烯丙基-1-(6-氨基吡啶-2-基)-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨 基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1){6-[2-烯丙基-6-(甲硫基)-3-氧代-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-2-吡啶基}酰亚胺二甲酸二叔丁酯的制备

除了使用(6-溴吡啶-2-基)酰亚胺二甲酸二叔丁酯来替代实施例29-1中使用的2-碘吡啶之外，通过与实施例29-1同样的方法得到白色固体形式的标题化合物2.00g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.92(1H，s)，7.92(1H，t，J＝8.0Hz)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz)，5.63(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.03(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，5.00(1H，dd，J＝17.1，1.2Hz)，4.82(2H，d，J＝6.3Hz)，2.58(3H，s)，1.51(18H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+515

2)2-烯丙基-1-(6-氨基吡啶-2-基)-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向{6-[2-烯丙基-6-(甲硫基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-2-吡啶基}酰亚胺二甲酸二叔丁酯103mg的甲苯2mL溶液中加入间氯过苯甲酸(>65％)53mg，搅拌30分钟。向反应液中加入N，N-二异丙基乙基胺0.105mL、3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺49mg搅拌整夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，残渣用碱性硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯＝1/1～0/1)纯化。浓缩后，得到白色固体93.2mg。

向得到的化合物中加入三氟乙酸2mL，搅拌后，加入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取，用食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到白色固体形式的标题化合物51.8mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.81(1H，s)，7.60(1H，t，J＝7.8Hz)，7.52(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.00(1H，d，J＝8.3Hz)，6.43(1H，d，J＝7.8Hz)，5.71(1H，ddt，J＝16.8，10.2，5.9Hz)，5.06(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，5.00(1H，dd，J＝16.8，1.2Hz)，4.71(2H，d，J＝5.9Hz)，4.58(2H，s)，2.95(4H，t，J＝4.6Hz)，2.66(4H，s)，2.42(3H，s)，2.31(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+412

实施例50

2-烯丙基-1-(6-氨基吡啶-2-基)-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二 氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例49-2中使用的3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例49-1～49-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物966mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.80(1H，s)，7.59(1H，t，J＝7.8Hz)，7.39(1H，brs)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.42(1H，d，J＝8.3Hz)，5.71(1H，ddt，J＝17.1，10.2，5.9Hz)，5.06(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，5.00(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.70(2H，d，J＝5.9Hz)，4.57(2H，s)，3.20(4H，t，J＝5.1Hz)，2.61(4H，t，J＝4.9Hz)，2.38(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+458

实施例51

2-烯丙基-1-{6-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯 基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)2-烯丙基-1-[6-(羟基甲基)-2-吡啶基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用(6-溴吡啶-2-基)甲醇来替代实施例29-1中使用的2-碘吡啶之外，通过与实施例29-1同样的方法得到白色固体形式的标题化合物3.40g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.94(1H，s)，7.91(1H，t，J＝7.8Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.0，0.7Hz)，7.27(1H，d，J＝7.8Hz)，5.76-5.66(1H，m)，5.07(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.95(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.84-4.77(4H，m)，2.58(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+330

2)2-烯丙基-1-{6-[(二甲基氨基)甲基]-2-吡啶基}-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮盐酸盐的制备

向上述1中得到的化合物1.37g的四氢呋喃20mL溶液中加入三乙基胺1.16mL、甲磺酰氯0.451mL，搅拌30分钟后，向反应液中加入二甲基胺的2.0M四氢呋喃溶液6mL，搅拌8小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。向得到的残渣中加入乙酸乙酯10mL、4N盐酸-二噁烷溶液1.5mL后，减压下浓缩溶剂，用甲醇、二乙基醚进行结晶，得到白色固体形式的标题化合物1.50g。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.17(1H，s)，7.36(1H，t，J＝7.8Hz)，7.21(1H，d，J＝7.8Hz)，6.76(1H，d，J＝7.3Hz)，4.92(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.0Hz)，4.26(1H，dd，J＝10.2，1.5Hz)，4.14(1H，dd，J＝17.1，1.5Hz)，4.00(2H，dt，J＝6.0，1.3Hz)，3.75(2H，s)，2.14(6H，s)，1.78(3H，s).

ESI-MS 实测：m/z[M+H]+357

3)2-烯丙基-1-{6-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向上述2中得到的化合物100mg的N，N-二甲基甲酰胺2mL溶液中加入间氯过苯甲酸65mg，在室温下搅拌15分钟。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体形式的2-烯丙基-1-{6-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}-6-(甲基亚磺酰基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮粗产物。

向上述化合物40mg的二甲基亚砜-甲苯(1/10)10mL溶液中依次加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺40mg和N，N-二异丙基乙基胺0.1mL，在120℃下搅拌15小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残渣用碱性硅胶柱色谱(乙酸乙酯)分离纯化，得到黄色固体形式的标题化合物8.4mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.82(1H，s)，7.82(1H，t，J＝7.8Hz)，7.74(1H，d，J＝7.8Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(1H，d，J＝7.3Hz)，6.92(2H，d，J＝6.3Hz)，5.74-5.63(1H，m)，5.00(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.89(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.80(2H，d，J＝5.9Hz)，3.64(2H，s)，3.22(4H，t，J＝4.9Hz)，2.64(4H，d，J＝4，4Hz)，2.39(3H，s)，2.34(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+500

实施例52

2-烯丙基-1-{6-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪 -1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例51中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例51-1～51-2同样的方法得到白色固体形式的标题化合物682mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.83(1H，s)，7.83(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，7.50(1H，s)，7.39(1H，brs)，7.38(1H，d，J＝7.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，5.68(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.00(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.89(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.81(2H，d，J＝6.3Hz)，3.62(2H，s)，2.95(4H，t，J＝4.6Hz)，2.61(4H，s)，2.39(3H，s)，2.33(6H，s)，2.32(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+524

实施例53

2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯 基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)2-(6-溴-2-吡啶基)-2-丙醇的制备

氮气氛围气下，向6-溴吡啶-2-甲酸甲酯8.72g的二乙基醚溶液300mL溶液中加入碘化甲基镁的3M二乙基醚30mL。向反应液中加入水、2N盐酸，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物形式的2-(6-溴-2-吡啶基)-2-丙醇粗产物8.51g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.56(1H，t，J＝7.8Hz)，7.38(1H，dd，J＝7，8，1.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，1.55(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+216，218

2)2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用上述反应中得到的化合物来替代实施例29-1中使用的2-碘吡啶之外，通过与实施例29-1同样的方法得到标题化合物12.89g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.95(1H，s)，7.91(1H，t，J＝8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝7.3Hz)，7.40(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，5.70(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.06(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.93(1H，dd，J＝17.1，1.2Hz)，4.81(2H，d，J＝6.3Hz)，2.59(4H，s)，1.59(6H，s).

ESI-MS实测 m/z[M+H]+：358

3)2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向上述产物1.10g的甲苯20mL溶液中加入间氯过苯甲酸(>65％)817mg，搅拌20分钟。向反应液中加入N，N-二异丙基乙基胺1.61mL、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺706mg搅拌整夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，残渣用碱性硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯＝1/1～0/1、乙酸乙酯/乙醇＝98/2)纯化。浓缩后，通过乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体形式的1.20g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝8.0，7.8Hz)，7.75(1H，d，J＝7.3Hz)，7.49(1H，brs)，7.48(2H，d，J＝9.0Hz)，7.34(1H，d，J＝7.4Hz)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，5.70(1H，ddt，J＝17.2，10.0，6.5Hz)，5.04(1H，d，J＝10.0Hz)，4.94(1H，d，J＝17.2Hz)，4.74(2H，d，J＝6.5Hz)，3.26(4H，t，J＝4.8Hz)，2.73(4H，brs)，2.44(3H，s)，1.59(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+501

4)2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮-一水合物的制备

向2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮(2.17g、92.2重量％、含有2.00g、5.60mmol)的甲苯30mL溶液中，搅拌下在30℃以下加入间氯过苯甲酸1.66g，在同一温度下搅拌反应液30分钟。然后，在30℃以下加入N，N-二异丙基乙基胺2.92mL和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺1.19g，室温下搅拌浆2小时以上。然后，加入甲苯30mL和异丙醇50mL，用1N氢氧化钠水溶液20mL和15％食盐水10mL的混合液洗涤有机层。分液的水层进一步用甲苯20mL萃取。将合并的有机层浓缩至40mL，加入异丙醇40mL。将该混合物浓缩至40mL，在室温下熟成一晚。滤取结晶后，用异丙醇20mL洗涤，减压下于室温下干燥1晚，得到淡黄色结晶形式的异丙醇合物(2.99g、75.6重量％)(收率81％)。

在50℃下将上述异丙醇合物(10.20g、78.4重量％、含有8.00g、15.98mol)溶解在乙醇120mL和水60mL的混合溶剂中，向其中加入乙醇-水(2:1)60mL。保持45℃以上的同时向得到的溶液中加入水160mL，向其中于50℃下加入晶种80mg。同一温度下熟成1小时后，在50℃下用1小时以上加入水160mL。然后，使浆恢复至室温，熟成一晚。在5℃以下熟成1小时后，滤取结晶，用乙醇-水(1:2.5)80mL洗涤，减压下于室温下干燥一晚，由此得到淡黄色结晶形式的2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮-一水合物(7.97g、95.6重量％)(收率95％)。熔点124～126℃。

实施例54

2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪 -1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-1～53-3同样的方法得到白色固体形式的标题化合物56.8mg。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：10.18(1H，brs)，8.82(1H，s)，8.02(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，brs)，7.62(1H，d，J＝8.2Hz)，7.40(1H，d，J＝6.8Hz)，6.99(1H，d，J＝8.6Hz)，5.66(1H，ddt，J＝17.2，10.4，6.1Hz)，5.33(1H，s)，4.99(1H，d，J＝10.4Hz)，4.81(1H，d，J＝17.2Hz)，4.68(2H，d，J＝6.1Hz)，2.82(4H，brs)，2.50(4H，brs)，2.25(6H，s)，1.46(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+525

实施例55

2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[3-(羟基甲基)-4-(4-甲 基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-1～53-3同样的方法得到白色固体形式的标题化合物48mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.86(1H，s)，7.92(1H，t，J＝8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，7.60(1H，s)，7.37(2H，d，J＝7.8Hz)，7.22(1H，d，J＝8.8Hz)，5.70(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.04(1H，d，J＝10.2Hz)，4.93(1H，d，J＝17.1Hz)，4.79(2H，s)，4.75(2H，d，J＝6.3Hz)，3.03(4H，t，J＝5.0Hz)，2.65(4H，s)，2.40(3H，s)，1.59(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+531

实施例56

2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯 基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-(1-甲基-4-哌啶基)苯胺来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-1～53-3同样的方法得到白色固体形式的标题化合物60.2g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.86(1H，s)，7.87(1H，t，J＝8，2Hz)，7.76(1H，d，J＝8.2Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，brs)，7.36(1H，d，J＝7.6Hz)，7.22(1H，d，J＝8.6Hz)，5.70(1H，ddt，J＝16.8，10.3，6.3Hz)，5.05(1H，d，J＝10.3Hz)，4.94(1H，d，J＝16.8Hz)，4.75(2H，d，J＝6.3Hz)，3.94(1H，brs)，3.01(1H，d，J＝11.5Hz)，2.49-2.47(1H，m)，2.35(3H，s)，2.08-2.04(2H，m)，1.86-1.80(2H，m)，1.70-1.60(2H，m)，1.59(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+500

实施例57

2-烯丙基-6-{[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基) 吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-(4-叔丁基-1-哌嗪基)苯胺来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-1～53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物43mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.85(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76(1H，d，J＝7.3Hz)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(1H，d，J＝8.3Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，5.76-5.65(1H，m)，5.04(1H，d，J＝10.2Hz)，4.94(1H，dd，J＝17.1，1.5Hz)，4.74(2H，d，J＝6.3Hz)，3.21(4H，brs)，2.78(4H，brs)，1.58(9H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+543

实施例58

2-烯丙基-6-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基) 吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-(4-乙基-1-哌嗪基)苯胺来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-1～53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物50.3mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.85(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝8.3Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，5.76-5.64(1H，m)，5.04(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.94(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.75(2H，d，J＝6.3Hz)，4.00(1H，brs)，3.23(4H，t，J＝4.9Hz)，2.65(4H，t，J＝4.9Hz)，2.51(2H，q，J＝7.3Hz)，1.59(6H，s)，1.16(3H，t，J＝7，3Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+515

实施例59

2-烯丙基-6-{[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基) 吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-(4-异丙基-1-哌嗪基)苯胺来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-1～53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物32.1mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.85(1H，t，J＝8.0Hz)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，5.76-5.64(1H，m)，5.04(1H，d，J＝10.2Hz)，4.93(1H，dd，J＝17.1，1.5Hz)，4.74(2H，d，J＝5.9Hz)，3.97(1H，s)，3.25-3.15(4H，m)，2.82-2.70(4H，m)，1.76-1.65(1H，m)，1.58(6H，s)，1.13(6H，d，J＝6.0Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+529

实施例60

2-烯丙基-6-{[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基) 吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-1～53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物76.6mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.85(1H，t，J＝8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝8.3Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz).6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，5.76-5.64(1H，m)，5.04(1H，d，J＝10.2Hz)，4.94(1H，dd，J＝17.1，1.5Hz)，4.74(2H，d，J＝5.9Hz)，3.98(1H，s)，3.20-3.15(4H，m)，2.85-2.79(4H，m)，1.76-1.65(1H，m)，1.58(6H，s)，0.54-0.44(4H，m).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+527

实施例61

2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-[4-(2-甲氧基乙基)哌 嗪-1-基]苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-[4-(2-甲氧基乙基)-1-哌嗪基]苯胺来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-1～53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物46.7mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.83(1H，s)，7.85(1H，t，J＝7.8Hz)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，5.75-5.65(1H，m)，5.04(1H，d，J＝10.2Hz)，4.94(1H，d，J＝17.1Hz)，4.74(2H，d，J＝6.3Hz)，3.99-3.96(1H，m)，3.58(2H，t，J＝5.4Hz)，3.39(3H，s)，3.25-3.21(4H，m)，2.73-2.63(6H，m)，1.59(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+545

实施例62

2-烯丙基-6-({4-[4-(2-乙氧基乙基)-1-哌嗪基]苯基}氨基)-1-[6-(1-羟基-1- 甲基乙基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-[4-(2-乙氧基乙基)-1-哌嗪基]苯胺来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-1～53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物48.6mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.82(1H，s)，7.85(1H，t，J＝7.8Hz)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34(1H，d，J＝7.3Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，5.76-5.64(1H，m)，5.04(1H，d，J＝10.2Hz)，4.93(1H，d，J＝17.1Hz)，4.74(2H，d，J＝6.3Hz)，4.02-3.96(1H，m)，3.62(2H，t，J＝5.6Hz)，3.53(2H，q，J＝7.0Hz)，3.25-3.18(4H，m)，2.75-2.63(6H，m)，1.58(6H，s)，1.22(3H，t，J＝7.0Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+559

实施例63

6-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基) 吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯胺来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-1～53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物66.4mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.84(1H，s)，7.87(1H，t，J＝7.8Hz)，7.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝8.3Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，5.76-5.65(1H，m)，5.04(1H，d，J＝10.2Hz)，4.94(1H，d，J＝17.1Hz)，4.74(2H，d，J＝5.9Hz)，4.03-3.95(1H，m)，3.80(2H，t，J＝4.9Hz)，3.65(2H，t，J＝5.1Hz)，3.17(2H，t，J＝4.9Hz)，3.14(2H，t，J＝5.1Hz)，2.16(3H，s)，1.59(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+529

实施例64

2-烯丙基-6-({4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-1-[6-(1-羟基-1-甲 基乙基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用2-[4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪基]乙醇来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-1～53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物40mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.86(1H，t，J＝7.8Hz)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝8.3Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，5.76-5.65(1H，m)，5.04(1H，d，J＝10.2Hz)，4.94(1H，d，J＝17.1Hz)，4.74(2H，d，J＝6.3Hz)，4.03-3.95(1H，m)，3.69(2H，t，J＝5.1Hz)，3.22(4H，t，J＝4.9Hz)，2.73(4H，t，J＝4.6Hz)，2.65(2H，t，J＝5.4Hz)，1.59(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+531

实施例65

2-烯丙基-6-({4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}氨基)-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基) 吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-[(二乙基氨基)甲基]苯胺来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-1～53-3同样的方法得到白色固体形式的标题化合物46mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.87(1.0H，s)，7.89(1.0H，d，J＝7.8Hz)，7.78(1.0H，d，J＝7.8Hz)，7.55(2.0H，d，J＝8.3Hz)，7.36(2.0H，d，J＝7.8Hz)，7.33(1.0H，brs)，5.71(1.0H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.05(1.0H，d，J＝10.2Hz)，4.94(1.0H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.76(2.4H，d，J＝6.3Hz)，3.93(1.0H，brs)，3.57(2.0H，brs)，2.54(4.0H，brs)，1.59(6.0H，s)，1.07(5.9H，t，J＝5.9Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+488

实施例66

2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基) 氨基]-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用1-甲基-1H-吡唑-3-胺来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-1～53-3同样的方法得到白色固体形式的标题化合物17.5mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.93(s，1H)，7.91(ddd，1H，J＝7.6，8.2，1.0Hz)，7.75(d，1H，J＝8.2Hz)，7.37(d，1H，J＝7.6Hz)，7.27-7.29(m，1H)，6.67-6.70(m，1H)，5.71(ddt，1H，J＝17.0，10.2，6.3Hz)，5.04(d，1H，J＝10.2Hz)，4.93(d，1H，J＝17.0Hz)，4.73(d，2H，J＝6.3Hz)，3.94(brs，1H)，3.85(s，3H)，1.59(s，6H).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+407

实施例67

2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[5-甲基-6-(4-甲基-1-哌 嗪基)-3-吡啶基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用5-甲基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶胺来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-1～53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物17.7mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.86(s，1H)，8.24-8.27(m，1H)，7.88(dd，2H，J＝7.6，8.0Hz)，7.83-7.85(m，2H)，7.73(d，1H，J＝8.0Hz)，7.37(d，1H，J＝7.6Hz)，5.70(ddt，1H，J＝17.0，10.0，6.1Hz)，5.04(d，1H，J＝10.0Hz)，4.93(d，1H，J＝17.0Hz)，4.75(d，2H，J＝6.1Hz)，3.88(brs，1H)，3.17-3.33(m，4H)，2.60-2.83(m，2H)，2.39-2.51(m，2H)，2.31(s，3H)，1.59(s，9H).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+516

实施例68

2-烯丙基-6-苯胺基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡 唑并[34-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用苯胺来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-1～53-3同样的方法得到白色固体形式的标题化合物7.0mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.87(1H，s)，7.88(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.77(1H，d，J＝8.0Hz)，7.61(1H，d，J＝8.6Hz)，7.39-7.34(2H，m)，7.13(1H，dd，J＝7.2，7.2Hz).5.70(1H，ddd，J＝17.2，10.4，6.4Hz)，4.03(1H，s)，1.56(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+403

实施例69

2-烯丙基-1-[6-(1-羟基环丁基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基] 氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)1-(6-溴-2-吡啶基)环丁醇的制备

在氮气氛围气下，向正丁基氯化镁的0.9M四氢呋喃溶液16mL中于-10℃下滴加正丁基锂的2.66M己烷溶液10.8mL后，在0℃以下滴加2，6-二溴吡啶9.48g的甲苯60mL溶液。搅拌反应液1.5小时后，用干冰-丙酮浴冷却，在-50℃以下加入环丁酮5.0g。搅拌10分钟后，向反应液中加入水、2N盐酸，分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩后，残渣用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝　20/1～4/1)纯化，得到黄色油状物形式的标题化合物5.30g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.60(1H，t，J＝7.8Hz)，7.52(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.40(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，2.53-2.48(4H，m)，2.12-2.01(1H，m)，1.91-1.82(1H，m).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+228，230

2)2-烯丙基-1-[6-(1-羟基环丁基)-2-吡啶基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用上述反应中得到的化合物来替代实施例53-2中使用的2-(6-溴-2-吡啶基)-2-丙醇之外，通过与实施例53-2同样的方法得到标题化合物1.44g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.94(1H，s)，7.95(1H，t，J＝8.0Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，7.54(1H，d，J＝7.8Hz)，5.70(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.07(1H，d，J＝10.2Hz)，4.94(1H，d，J＝17.1Hz)，4.80(2H，d，J＝6.3Hz)，2.58(3H，s)，2.56-2.50(4H，m)，2.15-2.03(1H，m)，1.97-1.84(1H，m).

ESI-MS 实测：m/z[M+H]+370

3)2-烯丙基-1-[6-(1-羟基环丁基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用上述反应中得到的化合物来替代实施例53-3中使用的2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮之外，通过与实施例53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物80.8mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.90(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，7.48(2H，dd，J＝12.2，8.3Hz)，7.48(1H，brs)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，5.70(1H，tdd，J＝5.9，17.1，10.0Hz)，5.04(1H，dd，J＝10.0，1.2Hz)，4.94(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.73(2H，d，J＝5.9Hz)，4.20(1H，s)，3.24(4H，t，J＝4.6Hz)，2.65(4H，brs)，2.53(4H，t，J＝8.0Hz)，2.41(3H，s)，2.14-2.06(1H，m)，1.96-1.84(1H，m).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+513

实施例70

2-烯丙基-6-{[4-(4-环丙基-1-哌嗪基)苯基]氨基}-1-[6-(1-羟基环丁基)-2- 吡啶基]-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例69-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例69-1～69-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物65.9mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.90(1H，t，J＝8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，7.47(4H，dd，J＝15.6，8.3Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，5.70(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.04(1H，d，J＝10.2Hz)，4.94(1H，d，J＝17.1Hz)，4.73(2H，d，J＝6.3Hz)，4.18(1H，s)，3.18(4H，s)，2.82(4H，s)，2.53(4H，t，J＝7.8Hz)，2.15-2.04(1H，m)，1.96-1.86(1H，m)，1.59(4H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+539

实施例71

2-{4-[4-({2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-3-氧代-1，2-二氢 -3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}氨基)苯基]哌啶-1-基}-N，N-二甲基乙酰胺的 制备

除了使用2-[4-(4-氨基苯基)哌啶-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-1～53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物12mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.85(1H，s)，7.88(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝7.6Hz)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.2，10.0，6.0Hz)，5.04(1H，d，J＝10.0Hz)，4.93(1H，d，J＝17.2Hz)，4.73(2H，d，J＝6.0Hz)，3.11(3H，s)，3.04-3.08(1H，m)，2.97(3H，s)，2.20-2.27(1H，m)，1.80-1.86(7H，m)，1.59(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+571

实施例72

2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡 啶-3-基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-1～53-3同样的方法得到白色固体形式的标题化合物39mg。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ：8.83(1H，s)，8.31(1H，br)，7.85(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.0，2.8Hz)，7.69(1H，d，J＝8.0Hz)，7.34(1H，d，J＝7.6Hz)，6.67(1H，d，J＝8.8Hz)，5.71(1H，ddt，J＝17.2，10.0，6.0Hz)，5.04(1H，d，J＝10.0Hz)，4.93(1H，d，J＝17.2Hz)，4.73(2H，d，J＝6.0Hz)，3.56(4H，t，J＝4.8Hz)，2.54(4H，t，J＝4.8Hz)，2.36(3H，s)，1.59(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+502

实施例73

2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基-1，4-二吖庚 因-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-(4-甲基-全氢-1H-1，4-二吖庚因-1-基)苯胺来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-1～53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物48mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.81(1H，s)，7.83(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.77(1H，d，J＝8.0Hz)，7.37(2H，brs)，7.34(1H，d，J＝7.6Hz)，6.67(1H，d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.2，10.0，6.0Hz)，5.04(1H，d，J＝10.0Hz)，4.93(1H，d，J＝17.2Hz)，4.74(2H，d，J＝6.0Hz)，3.59(2H，br)，3.51(2H，br)，2.72(2H，br)，2.58(2H，br)，2.39(3H，s)，2.04(2H，br)，1.59(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+515

实施例74

2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-丙酰基哌嗪-1-基) 苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-1～53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物50mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.84(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝7.6Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.2，10.0，6.0Hz)，5.04(1H，d，J＝10.0Hz)，4.93(1H，d，J＝17.2Hz)，4.74(2H，d，J＝6.0Hz)，3.80(2H，br)，3.65(2H，br)，3.15(4H，br)，2.41(2H，q，J＝7.6Hz)，1.59(6H，s)，1.19(3H，t，J＝7.6Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+543

实施例75

2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-({4-[4-((2RS)-3-氟-2-羟 基丙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制 备

除了使用(±)-1-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]-3-氟丙烷-2-醇来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-1～53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物41mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝7.6Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.2，10.0，6，0Hz)，5.04(1H，d，J＝10.0Hz)，4.93(1H，d，J＝17.2Hz)，4.74(2H，d，J＝6.0Hz)，4.33-4.59(2H，m)，3.99(1H，br)，3.22(4H，br)，2.89(2H，br)，2.65-2.84(3H，m)，2.49-2.53(1H，m)，1.59(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+563

实施例76

2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-({4-[4-(2-羟基-2-甲基丙 基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用1-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙烷·2-醇来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-1～53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物49mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.6Hz)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.2，10.0，6.0Hz)，5.04(1H，d，J＝10.0Hz)，4.93(1H，d，J＝17.2Hz)，4.74(2H，d，J＝6.0Hz)，3.19(4H，br)，2.83(4H，br)，2.41(2H，s)，1.59(6H，s)，1.21(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+559

实施例77

4-[4-({2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-3-氧代-1，2-二氢 -3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}氨基)苯基]-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺的制 备

除了使用4-(4-氨基苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-1～53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物33mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.6Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.2，10.0，6.0Hz)，5.04(1H，d，J＝10.0Hz)，4.93(1H，d，J＝17.2Hz)，4.74(2H，d，J＝6.0Hz)，3.41(4H，br)，3.17(4H，br)，2.88(6H，s)，1.59(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+558

实施例78

2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-[(4-哌嗪-1-基苯基)氨 基]-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用叔丁基-4-[(4-三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-1～53-3同样的方法得到黄色固体形式的2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-({4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮81mg。

向上述得到的化合物81mg中加入甲醇3.0mL、4N氢氧化钠水溶液1.0mL，在室温下搅拌1小时。减压下浓缩反应液，加入水，用四氢呋喃、乙酸乙酯混合溶剂萃取。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩后，得到黄色固体形式的标题化合物32.1mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.85(1H，s)，7.88(1H，t，J＝7.8Hz)，7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(2H，d，J＝7.3Hz)，6.94(2H，d，J＝9.3Hz)，5.71(1H，ddt，J＝17.1，10.2，5.9Hz)，5.05(1H，d，J＝10.7Hz)，4.94(1H，d，J＝17.1Hz)，4.74(2H，d，J＝5.9Hz)，3.93(1H，brs)，3.39-3.30(6H，m)，3.21(1H，brs)，1.59(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+489

实施例79

2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-[{4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢 吡啶-4-基)苯基}氨基]-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯胺来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-1～53-3同样的方法得到白色固体形式的标题化合物12.1mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.87(1H，s)，7.90(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76(1H，d，J＝7.3Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，brs)，7.38(2H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，6.05(1H，brs)，5.71(1H，ddt，J＝17.1，10.2，5.9Hz)，5.05(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.94(1H，dd，J＝17.1，1.5Hz)，4.75(2H，d，J＝5.9Hz)，3.94(1H，s)，3.26(2H，brs)，2.81(2H，brs)，2.67(2H，brs)，2.51(3H，s)，1.59(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+498

实施例80

(±)-2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-({4-[4-((2RS)-2-羟基 丙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用1-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-1～53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物21mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.6Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，5.70(1H，ddt，J＝17.2，10.0，6.0Hz)，5.04(1H，d，J＝10.0Hz)，4.93(1H，d，J＝17.2Hz)，4.74(2H，d，J＝6.0Hz)，3.93(1H，br)，3.21(4H，br).2.87(2H，brs)，2.62(2H，brs)，2.36-2.42(2H，m)，1.59(6H，s)，1.18(3H，d，J＝6.0Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+545

实施例81

2-烯丙基-1-[6-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯 基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)1-(6-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-醇的制备

在氮气氛围气下，用干冰-丙酮浴冷却二异丙基胺31mL的四氢呋喃400mL，加入正丁基锂的2.66M己烷溶液82.7mL后，在-70℃以下滴加6-溴甲基吡啶34.4g的四氢呋喃50mL。滴加后，在-60℃以下加入丙酮29.4mL。搅拌35分钟后，向反应液中加入水、减压下浓缩有机溶剂。用二乙基醚萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩后，通过蒸馏纯化残渣，得到无色油状物质形式的标题化合物27.60g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.50(1H，t，J＝7.6Hz)，7.37(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，2.91(2H，s)，1.23(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+：230，232

2)2-烯丙基-1-[6-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用上述反应中得到的化合物来替代实施例53-2中使用的2-(6-溴-2-吡啶基)-2-丙醇之外，通过与实施例53-2同样的方法得到标题化合物20.70g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.93(1H，s)，7.84(1H，t，J＝7.8Hz)，7.71(1H，d，J＝8.3Hz)，7.15(1H，d，J＝7.3Hz)，5.67(1H，ddt，J＝16.8，10.2，6.3Hz)，5.05(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.93(1H，dd，J＝16.8，1.2Hz)，4.77(2H，d，J＝6.3Hz)，2.97(2H，s)，2.58(3H，s)，1.25(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+372

3)2-烯丙基-1-[6-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用上述反应中得到的化合物来替代实施例53-3中使用的2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮之外，通过与实施例53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物1.06g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.82(1H，s)，7.79(1H，t，J＝7.8Hz)，7.66(1H，brs)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08(1H，d，J＝7.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，5.78-5.62(1H，m)，5.13-4.94(2H，m)，4.63(2H，s)，3.23(4H，t，J＝4.6Hz)，2.98(2H，s)，2.64(4H，s)，2.40(3H，s)，1.24(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+515

实施例82

2-烯丙基-1-[6-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-异丙基哌嗪-1-基) 苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例81-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例81-1～81-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物49.1mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.82(1H，s)，7.81-7.66(1H，brm)，7.78(2H，t，J＝7.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，d，J＝7.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，5.79-5.61(1H，m)，5.15-4.91(2H，m)，4.78-4.48(2H，m)，3.26-3.15(4H，m)，2.98(2H，s)，2.74(1H，septet，J＝6.8Hz)，2.73-2.69(4H，m)，1.24(6H，s)，1.11(6H，d，J＝6.8Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+543

实施例83

2-烯丙基-1-[6-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯 基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺来替代实施例81-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例81-1～81-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物36.8mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.85(1H，s)，7.89-7.76(2H，brm)，7.80(1H，t，J＝7.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，d，J＝7.8Hz)，5.77-5.64(1H，brm).5.08(1H，d，J＝9.8Hz)，5.01(1H，d，J＝17.6Hz)，4.71-4.58(2H，brm)，3.05(2H，d，J＝11.2Hz)，2.99(2H，s)，2.56-2.45(1H，m)，2.38(3H，s)，2.21-2.07(2H，m)，1.95-1.81(4H，m)，1.24(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+514

实施例84

2-烯丙基-1-[6-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基]-6-{[3-甲基-4-(4-甲 基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用四氢-4H-吡喃-4-酮来替代实施例69-1中使用的环丁酮、使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例69-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例69-1～69-3同样的方法得到白色固体形式的标题化合物49.4mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.84(1H，s)，7.92(1H，t，J＝8.0Hz)，7.84(1H，d，J＝8.3Hz)，7.47(1H，s)，7.35-7.32(2H，m)，7.03(1H，d，J＝8.3Hz)，5.70(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.04(1H，dd，J＝10.2，1.2Hz)，4.92(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.73(2H，d，J＝6.3Hz)，4.02-3.93(4H，m)，2.97(4H，t，J＝4.6Hz)，2.65(4H，s)，2.41(3H，s)，2.33(3H，s)，2.19(2H，td，J＝12.6，5.4Hz)，1.62(2H，d，J＝12.2Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+557

实施例85

2-烯丙基-1-[6-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪 -1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用四氢-4H-吡喃-4-酮来替代实施例69-1中使用的环丁酮之外，通过与实施例69-1～69-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物51.1mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.91(1H，t，J＝7.8Hz)，7.79(1H，d，J＝7.8Hz)，7.46(3H，d，J＝8.8Hz)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.04(1H，d，J＝10.2Hz)，4.93(1H，d，J＝17.1Hz)，4.72(2H，d，J＝6.3Hz)，4.17(1H，s)，4.03-3.92(4H，m)，3.26(4H，s)，2.69(4H，s)，2，43(3H，s)，2.19(2H，td，J＝12.7，5.7Hz)，1.62(2H，d，J＝12.2Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+543

实施例86～87

2-烯丙基-1-{6-[(1R ^* )-1-羟基乙基]吡啶-2-基}-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯 基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮以及2-烯丙基 -1-{6-[(1S ^* )-1-羟基乙基]吡啶-2-基}-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨 基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)1-(6-溴吡啶-2-基)乙醇的制备

对于2-乙酰基-6-溴吡啶4.50g的乙醇50mL溶液在冰冷却下，加入硼氢化钠426mg。搅拌1小时后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩后，得到无色油状物质形式的标题化合物4.58g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.56(1H，t，J＝7.8Hz)，7.39(1H，d，J＝7.8Hz)，7.29(1H，d，J＝7.8Hz)，4.88(1H，q，J＝6.7Hz)，1.51(3H，d，J＝6.3Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+202，204

2)2-烯丙基-1-{6-[(1R^*)-1-羟基乙基]吡啶-2-基}-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮以及2-烯丙基-1-{6-[(1S^*)-1-羟基乙基]吡啶-2-基}-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用上述反应中得到的化合物来替代实施例53-2中使用的2-(6-溴-2-吡啶基)-2-丙醇之外，通过与实施例53-2同样的方法得到标题化合物的外消旋混合物396mg。

将上述外消旋物6.52g用光学活性色谱柱(ダイセル社制CHIRALPAKAD柱、5cm×50cm；0.1％二乙基胺、己烷/乙醇＝60/40、流速100mL/min)光学拆分，以白色固体的形式从先行流份得到2-烯丙基-1-{6-[(1R^*)-1-羟基乙基]吡啶-2-基}-6-(甲硫基)-2，3-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮3.08g(99.5％ee)，以白色固体的形式从后流份得到2-烯丙基-1-{6-[(1S^*)-1-羟基乙基]吡啶-2-基}-6-(甲硫基)-2，3-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮2.91g(99.8％ee)。(由于两者未进行鉴定，为了方便，将一个作为1R^*体，另一个作为1S^*体。)

先行流份(1R^*)体

保留时间4.9分钟(光学活性柱；ダイセル社制CHIRALPAKAD^-H、0.46cm×15cm；0.1％二乙基胺、己烷/乙醇＝1/1；流速1mL/min)1H-NMR、APCI-MS与外消旋物相同。

后流份(1S^*)体

保留时间6.7分钟(光学活性柱；ダイセル社制CHIRALPAKAD^-H、0.46cm×15cm；0.1％二乙基胺、己烷/乙醇＝1/1；流速1mL/min)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.94(1H，s)，7.91(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，5.70(1H，ddt，J＝17.2，10.2，6.3Hz)，5.06(1H，dd，J＝10.2，1.5Hz)，4.96-4.92(2H，m)，4.80(2H，dd，J＝6.1，1.2Hz)，2.58(3H，s)，1.55(3H，d，J＝6.8Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+344

3)2-烯丙基-1-{6-[(1R^*)-1-羟基乙基]吡啶-2-基}-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮以及2-烯丙基-1-{6-[(1S^*)-1-羟基乙基]吡啶-2-基}-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用上述反应2)中得到的化合物来替代实施例53-3中使用的2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮之外，通过与实施例53-3同样的方法分别得到黄色固体形式的2-烯丙基-1-{6-[(1R^*)-1-羟基乙基]吡啶-2-基}-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮(实施例86的化合物)以及2-烯丙基-1-{6-[(1S^*)-1-羟基乙基]吡啶-2-基}-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮(实施例87的化合物)52.5mg、57.9mg。

实施例86的化合物：

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.86(1H，t，J＝7.8Hz)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，7.46(3H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝7.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，5.74-5.66(1H，m)，5.04(1H，dd，J＝8.8，1.5Hz)，4.98-4.91(2H，m)，4.73(2H，d，J＝5.9Hz)，3.47(1H，d，J＝5.4Hz)，3.26(4H，s)，2.70(4H，s)，2.44(3H，s)，1.55(3H，d，J＝6.8Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+487

实施例87的化合物：1H-NMR、ESI-MS都与实施例86的化合物相同。

实施例88

(±)-2-烯丙基-1-{6-[(1RS)-1-羟基乙基]吡啶-2-基}-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用外消旋物原料来替代实施例86-2中使用的手性原料2-烯丙基-1-{6-[(1R^*)-1-羟基乙基]吡啶-2-基}-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例86-3中使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例86-1～86-3同样的方法得到白色固体形式的标题化合物83.2mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.84(1H，s)，7.87(1H，t，J＝7.8Hz)，7.80(1H，d，J＝7.3Hz)，7.47(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.25(1H，d，J＝3.9Hz)，7.03(1H，d，J＝8.3Hz)，5.71(1H，ddt，J＝17.1，10.0，6.2Hz)，5.04(1H，dd，J＝10.0，1.2Hz)，4.94(1H，d，J＝6.3Hz)，4.94(1H，dd，J＝17.1，1.2Hz)，4.74(2H，d，J＝6.2Hz)，3.46(1H，d，J＝5.4Hz)，2.99(4H，s)，2.67(4H，s)，2.44(3H，s)，2.32(3H，s)，1.55(3H，d，J＝6.3Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+501

实施例89

1-(6-乙酰基吡啶-2-基)-2-烯丙基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨 基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用2-乙酰基-6-溴吡啶来替代实施例29-1中使用的2-碘吡啶、使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例29-2中使用的[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与实施例29-1～29-2同样的方法得到白色固体形式的标题化合物33.3mg。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：10.25(1H，brs)，8.89(1H，s)，8.27-8.22(2H，m)，7.91(1H，d，J＝8.0Hz)，7.63(1H，brs)，7.40(1H，d，J＝7.4Hz)，7.00(1H，d，J＝8.6Hz)，5.69(1H，ddt，J＝16.8，10.7，6.5Hz)，5.01(1H，d，J＝10.7Hz)，4.92(1H，d，J＝16.8Hz)，4.75(2H，d，J＝6.5Hz)，2.82(4H，t，J＝4.9Hz)，2.65(3H，s)，2.49(4H，brs)，2.24(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+499

实施例90

1-(6-乙酰基吡啶-2-基)-2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2- 二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用2-乙酰基-6-溴吡啶来替代实施例29-1中使用的2-碘吡啶、使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例29-2中使用的[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与实施例29-1～29-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物11.3mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.85(1H，s)，8.15(1H，dd，J＝7.0，2.2Hz)，8.00-7.94(2H，m)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，brs)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，5.73-5.63(1H，m)，5.02(1H，dd，J＝10.3，1.1Hz)，4.94-4.87(3H，m)，3.23(4H，t，J＝5.0Hz)，2.72(3H，s)，2.63(4H，brs)，2.39(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+485

实施例91

2-烯丙基-1-[6-(2-羟基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨 基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)(6-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯的制备

除了使用碳酸二乙酯来替代实施例81-1中使用的丙酮之外，通过与实施例81-1同样的方法得到无色油状物形式的标题化合物412mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.53(1H，t，J＝7.8Hz)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz)，7.29(1H，d，J＝7.8Hz)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，3.83(2H，s)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+244，246

2)2-(6-溴吡啶-2-基)乙醇的制备

向上述反应中得到的化合物355mg的甲苯10mL溶液中，在干冰-丙酮浴下，加入氢化二异丁基铝的1.01M甲苯溶液5.76mL，搅拌40分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩后，残渣用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1～1/1)纯化，得到无色油状物形式的标题化合物123mg。

ESI-MS实测：m/z[M+H]+202，204

3)2-烯丙基-1-[6-(2-羟基乙基)吡啶-2-基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用上述反应中得到的2-(6-溴吡啶-2-基)乙醇来替代实施例53-2中使用的2-(6-溴-2-吡啶基)-2-丙醇之外，通过与实施例53-2同样的方法得到无色固体形式的标题化合物36.6mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8，94(1H，s)，7.84(1H，t，J＝7.6Hz)，7.66(1H，d，J＝7.6Hz)，7.17(1H，d，J＝7.8Hz)，5.69-5.64(1H，m)，5.05(1H，dd，J＝10.4Hz)，4.94(1H，dd，J＝18.0Hz)，4.79(2H，d，J＝6.5Hz)，4.06(2H，t，J＝5.5Hz)，4.06(2H，t，J＝5.5Hz)，2.58(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+344

4)2-烯丙基-1-[6-(2-羟基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用上述反应中得到的化合物来替代实施例53-3中使用的2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮之外，通过与实施例53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物25.9mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.78(1H，t，J＝8.0Hz)，7.50(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.11(1H，d，J＝7.8Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，5.77-5.65(1H，brm)，5.13-4.93(2H，brm)，4.67(2H，brs)，4.07(2H，q，J＝5.5Hz)，3.23(4H，t，J＝4.9Hz)，3.09(2H，t，J＝5.4Hz)，2.64(4H，brs)，2.40(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+487

实施例92

2-{4-[4-({2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-3-氧代-1，2-二氢 -3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}氨基)苯基]哌嗪-1-基}-N，N-二甲基乙酰胺的 制备

除了使用2-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-1～53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物60mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.87(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.6Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.2，10.0，6.0Hz)，5.04(1H，d，J＝10.0Hz)，4.93(1H，d，J＝17.2Hz)，4.73(2H，d，J＝6.0Hz)，3.32(2H，brs)，3.27(4H，brs)，3.09(2H，s)，2.98(3H，s)，2.86(4H，br)，1.59(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+572

实施例93

2-{4-[4-({2-烯丙基-1-[6-(1-氟-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-3-氧代-1，2-二氢 -3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}氨基)苯基]哌嗪-1-基}-N，N-二甲基乙酰胺的 制备

将实施例92中得到的化合物16mg溶解在氯仿3mL中，向其中加入三氟化二(2-甲氧基乙基)氨基硫0.1mL，在室温下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。氯仿层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将其用柱色谱(乙酸乙酯:氯仿＝3:1)纯化后，由乙酸乙酯-己烷溶液进行固体化，得到黄色固体形式的标题化合物8mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.80-7.90(2H，m)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，overlapped)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.2，10.0，6.0Hz)，5.00(1H，d，J＝10.0Hz)，4.88(1H，d，J＝17.2Hz)，4.81(2H，J＝6.0Hz)，3.49(2H，s)，3.22(2H，J＝4.8Hz)，3.11(3H，s)，2.98(3H，s)，2.73(4H，d，J＝4.8Hz)，1.75(3H，s)，1.69(3H，s)

ESI-MS实测：m/z[M+H]+＝574

实施例94

2-烯丙基-1-{6-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]吡啶-2-基}-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1- 基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)2-[(6-溴吡啶-2-基)(甲基)氨基]乙醇的制备

将2，6-二溴吡啶7.45g和N-甲基乙醇胺12mL在140℃下搅拌整夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩后，残渣用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到无色油状物形式的标题化合物3.98g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.30(1H，dd，J＝8.3，7.3Hz)，6.73(1H，d，J＝7.8Hz)，6.45(1H，d，J＝8.3Hz)，3.87(2H，t，J＝4.9Hz)，3.73(2H，t，J＝4.9Hz)，3.07(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+231，233

2)2-烯丙基-1-{6-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]吡啶-2-基}-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用上述反应中得到的化合物来替代实施例53-2中使用的2-(6-溴-2-吡啶基)-2-丙醇之外，通过与实施例53-2～53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物40.1mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.81(1H，s)，7.58(1H，t，J＝8.0Hz)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，6.43(1H，d，J＝8.8Hz)，5.73(1H，dd，J＝17.1，10.2Hz)，5.11(1H，d，J＝10.7Hz)，5.07(1H，d，J＝17.6Hz)，4.52(2H，brs)，3.93(4H，brs)，3.24.(4H，brs)，3.12(3H，s)，2.68(4H，brs)，2.42(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+516

实施例95

2-烯丙基-1-[6-(2-羟基-1，1，2-三甲基丙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1- 基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)2-(6-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯的制备

在氮气氛围气下，用干冰-丙酮浴将二异丙基胺14mL的四氢呋喃100mL冷却，加入正丁基锂的2.66M己烷溶液38mL，制备二异丙基氨基锂，将该二异丙基氨基锂在-60℃以下滴加到6-溴甲基吡啶4.55mL、碳酸二乙酯6.06mL的四氢呋喃100mL中。搅拌20分钟后，加入碘化甲基6.23mL，升温至室温。向反应液中加入水，用二乙基醚萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩后，残渣用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝100/0～8/1)纯化，得到无色油状物形式的标题化合物10.72g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.49(1H，t，J＝7.8Hz)，7.33(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，1.59(6H，s)，1.20(3H，t，J＝7.1Hz)，0.00(1H，d，J＝3.4Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+272，274

2)3-(6-溴吡啶-2-基)-2，3-二甲基丁烷-2-醇的制备

在氮气氛围气下，向2-(6-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯2.72g的二乙基醚20mL溶液中在冰冷却下加入碘化甲基镁的2M二乙基醚溶液13mL。在室温下搅拌反应液3小时后，加入水、10％磷酸水溶液，用二乙基醚萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩后，残渣用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝9/1～8/1)纯化，得到无色油状物形式的标题化合物1.47g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.53(1H，t，J＝7.8Hz)，7.35(1H，d，J＝7.3Hz)，7.31(1H，d，J＝7.8Hz)，1.38(6H，s)，1.09(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+258，260

3)2-烯丙基-1-[6-(2-羟基-1，1，2-三甲基丙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用上述反应中得到的化合物来替代实施例53-2中使用的2-(6-溴-2-吡啶基)-2-丙醇之外，通过与实施例53-2～53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物74.5mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.82(1H，s)，7.81(1H，t，J＝7.9Hz)，7.81(1H，brs)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(1H，s)，6.93(2H，d，J＝9.2Hz)，5.71(1H，s)，5.08(2H，s)，4.63(2H，s)，3.24(4H，s)，2.66(4H，s)，2.41(3H，s)，1.47(6H，s)，1.09(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+543

实施例96

N-[6-(2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢-3H- 吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基]乙酰胺的制备

向实施例50中得到的化合物2-烯丙基-1-(6-氨基吡啶-2-基)-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮50mg的吡啶2mL溶液中加入乙酸酐0.2mL，在50℃下搅拌6小时。减压浓缩后，加入饱和碳酸氢钠溶液，用氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，得到的残渣用制备碱性薄层色谱(氯仿/甲醇＝40/1)纯化，得到黄色固体形式的标题化合物47mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃，2drops of CD₃OD)δ：8.81(1H，brs)，8.14(1H，d，J＝8.3Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.3，8.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，7.47(1H，d，J＝8.0Hz)，6.91(2H，d，J＝8.5Hz)，5.67(1H，ddt，J＝17.0，10.2，6.3Hz)，5.06(1H，dd，J＝10.2，1.1Hz)，4.96(1H，dd，J＝17.0，1.1Hz)，4.67(2H，d，J＝6.3Hz)，3.34-3.13(4H，m)，2.87-2.55(4H，m)，2.44(3H，s)，2.24(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+：500

实施例97

2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-[6-(2-氧代吡咯烷-1-基) 吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向实施例50中得到的化合物2-烯丙基-1-(6-氨基吡啶-2-基)-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮20mg的四氢呋喃1mL溶液中在冰冷却下加入三乙基胺0.012mL和4-氯丁酰氯12.4mg，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水后，用氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺1mL中，加入叔丁氧基钾5mg，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，得到的残渣用制备用薄层色谱(氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到黄色固体形式的标题化合物5mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.82(1H，s)，8.34(1H，d，J＝8.0Hz)，7.85(1H，t，J＝8.0Hz)，7.58(1H，d，J＝8.0Hz)，7.49-7.34(1H，brm)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，5.68(1H，ddt，J＝17，1，10.2，5.9Hz)，5.04(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.94(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.76(2H，d，J＝5.9Hz)，4.13-4.04(2H，m)，3.30-3.20(4H，m)，2.76-2.61(6H，m)，2.42(3H，s)，2.21-2，09(2H，m).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+：526

实施例98

2-烯丙基-1-[6-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基]-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基) 苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)2-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]乙醇的制备

向氢化钠(55％～72％)2.4g的甲苯100mL悬浮液中加入乙二醇单乙烯基醚8.81g后，加入2，6-二溴吡啶9.48g，在110℃下搅拌整夜。将反应液放冷至室温后，加入水分离有机层。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。向得到的残渣中加入甲醇100mL和对甲苯磺酸水合物576mg，搅拌5小时。减压下浓缩后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩，得到的残渣用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝9/1～2/1)纯化，得到无色油状物形式的标题化合物7.74g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.45(1H，t，J＝7.5Hz)，7.09(1H，d，J＝7.4Hz)，6.74(1H，d，J＝8.2Hz)，4.46(2H，t，J＝4.4Hz)，3.96(2H，t，J＝4.4Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+218，220

2)2-烯丙基-1-[6-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基]-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用上述反应中得到的化合物来替代实施例53-2中使用的2-(6-溴-2-吡啶基)-2-丙醇、使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-2～53-3同样的方法得到白色固体形式的标题化合物870mg。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：10.19(1H，brs)，8.86(1H，s)，7.96(1H，t，J＝8.0Hz)，7.68(1H，brs)，7.46(1H，d，J＝7.6Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.00(1H，d，J＝8.6Hz)，6.82(1H，d，J＝8.2Hz)，5.70(1H，ddt，J＝18.6，11.3，5.5Hz)，5.05(1H，d，J＝11.3Hz)，4.93(1H，d，J＝18.6Hz)，4.87(1H，t，J＝5.5Hz)，4.65(2H，d，J＝4.9Hz)，4.30(2H，t，J＝5.1Hz)，3.73(2H，dd，J＝10.0，5.3Hz)，2.82(4H，t，J＝4.7Hz)，2.47(4H，brs)，2.25(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+517

实施例99

N-{[6-(2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢 -3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-N-甲基甲磺酰胺的制备

1)2-烯丙基-1-[6-(羟基甲基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向实施例51-1中得到的化合物3.29g的N，N-二甲基甲酰胺30mL的溶液中加入咪唑1.36g、叔丁基(氯)二甲基硅烷1.81g搅拌整夜。向反应液中加入水，用二***萃取。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩，得到的残渣用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝9/1～4/1)纯化，减压下蒸馏除去溶剂。向残渣中加入甲苯40mL、间氯过苯甲酸(>65％)3.20g，搅拌30分钟。向反应液中加入N，N-二异丙基乙基胺5.20mL、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺2.29g搅拌整夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶色谱(氯仿/乙醇＝100/1～100/3)纯化，减压下蒸馏除去溶剂。向残渣中加入4N盐酸50mL搅拌后，用4N氢氧化钠水溶液将溶液调成碱性。用氯仿-异丙醇(80/20)混合溶液萃取，用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯结晶，以黄色结晶的形式得到标题化合物3.78g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.86(1H，t，J＝6.0Hz)，7.75(1H，d，J＝8.2Hz)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)，7.40(1H，brs)，7.22(1H，d，J＝7.6Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，5.71(1H，ddt，J＝16.8，10.2，5.9Hz)，5.06(1H，d，J＝10.2Hz)，4.96(1H，d，J＝16.8Hz)，4.81(2H，d，J＝5.5Hz)，4.71(1H，d，J＝5.9Hz)，3.23(4H，brs)，3.14(1H，t，J＝5.5Hz)，2.64(4H，brs)，2.40(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+473

2)2-烯丙基-1-{6-[(甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向上述1中得到的化合物3.78g的四氢呋喃120mL溶液中加入三乙基胺4.46mL、甲磺酰氯1.0mL进行搅拌。向反应液中加入甲基胺的2.0M四氢呋喃溶液20mL搅拌整夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩，得到的残渣用碱性硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100～氯仿)纯化，得到黄色固体形式的标题化合物3.38g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.82(1H，s)，7.81(1H，t，J＝7.8Hz)，7.72(1H，d，J＝7.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，d，J＝7.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.02(1H，dd，J＝10.2，1.5Hz)，4.92(1H，dd，J＝17.1，1.5Hz)，4.75(2H，d，J＝6.3Hz)，3.91(2H，s)，3.21(4H，t，J＝4.9Hz)，2.62(4H，t，J＝4.9Hz)，2.51(3H，s)，2.38(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+486

3)N-{[6-(2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-N-甲基甲磺酰胺的制备

向上述2中得到的化合物1.70g的四氢呋喃50mL溶液中加入三乙基胺1.50mL、甲磺酰氯0.4mL并进行搅拌。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩，通过乙酸乙酯15mL、乙醇10mL使得到的残渣结晶，得到黄色固体形式的标题化合物849mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.89(1H，t，J＝7.8Hz)，7.81(1H，d，J＝8.3Hz)，7.48(1H，d，J＝9.3Hz)，7.47(1H，brs)，7.41(2H，d，J＝7.3Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，5.68(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.03(1H，d，J＝10.2Hz)，4.92(1H，d，J＝18.0Hz)，4.75(2H，d，J＝6.3Hz)，4，50(2H，s)，3.38(4H，brs)，2.95(3H，s)，2.92(4H，brs)，2.91(3H，s)，2.58(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+564

实施例100

N-{[6-(2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢 -3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-N-甲基乙酰胺的制备

除了使用乙酸酐来替代实施例99-3中使用的甲磺酰氯之外，通过与实施例99-1～99-3同样的方法得到黄色无定形的标题化合物77.5mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(0.33H，s)，8.82(0.67H，s)，7.87-7.64(2.00H，m)，7.47(2.00H，dd，J＝8.8，4.9Hz)，7.17(0.67H，d，J＝8.3Hz)，7.07.(0.33H，d，J＝7.8Hz)，6.93(2.00H，dd，J＝9.3，3.4Hz)，5.73-5.62(1.00H，m)，5.05-4.99(1.00H，m)，4.92(1.00H，d，J＝17.1Hz)，4.78(2.00H，d，J＝6.3Hz)，4.70(1.33H，s)，4.62(0.67H，s)，3.22(4.00H，t，J＝5.0Hz)，3.12(2.00H，s)，3.02(1.00H，s)，2.63(4.00H，t，J＝5.0Hz)，2.39(3.00H，s)，2.19(3.00H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+528

实施例101

N-{[6-(2-烯丙基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2- 二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-N-甲基乙酰胺的制备

除了使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例99-1中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺、此外使用乙酸酐来替代实施例99-3中使用的甲磺酰氯之外，通过与实施例99-1～99-3同样的方法得到白色无定形的标题化合物21.9mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.84(0.33H，s)，8.83(0.67H，s)，7.88-7.80(2.00H，m)，7.58(0.33H，s)，7.49(0.67H，s)，7.34-7.30(1.00H，m)，7.18(0.67H，t，J＝4.1Hz)，7.09(0.33H，t，J＝4.1Hz)，7.03(1.00H，dd，J＝8.5，4.6Hz)，5.73-5.61(0.99H，m)，5.05-4.99(1.00H，m)，4.94-4.88(1.00H，m)，4.81-4.75(2.00H，m)，4.70(1.33H，s)，4.62(0.67H，s)，3.12(2.00H，s)，3.03(1.00H，s)，2.97(4.00H，t，J＝5.1Hz)，2.65(4.00H，brs)，2.41(3.00H，s)，2.33(1.00H，s)，2.32(2.00H，s)，2.19(3.00H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+542

实施例102

N-{[6-(2-烯丙基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2- 二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-N-甲基甲磺酰胺的制 备

除了使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例99-1中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例99-1～99-3同样的方法得到白色固体形式的标题化合物10.4mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.89(1H，t，J＝7.8Hz)，7.81(1H，d，J＝8.3Hz)，7.49(1H，s)，7.48(1H，d，J＝9.3Hz)，7.41(1H，d，J＝7.3Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，5.68(1H，ddt，J＝17，1，10.2，6.3Hz)，5.03(1H，d，J＝10.2Hz)，4.92(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.75(2H，d，J＝6.3Hz)，4.50(2H，s)，3.38(4H，brs)，2.95(3H，s)，2.92(4H，brs)，2.91(3H，s)，2.58(3H，s)，2.32(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+578

实施例103

2-烯丙基-1-[6-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1- 基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)2-(6-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-醇的制备

向实施例95-1中得到的化合物10.72g的甲苯50mL的溶液中在干冰-丙酮浴中加入1.01M氢化二异丁基铝的甲苯溶液100mL，升温至室温，搅拌40分钟。向反应液中在冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液，分离有机层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩后，残渣用硅胶色谱(乙酸乙酯)纯化，得到无色油状物形式的标题化合物8.74g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.52(1H，t，J＝7.8Hz)，7.33(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.27(1H，d，J＝7.8Hz)，3.74(2H，s)，1.32(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+230，232

2)2-烯丙基-1-[6-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)吡啶-2-基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用上述反应中得到的化合物来替代实施例53-2中使用的2-(6-溴-2-吡啶基)-2-丙醇之外，通过与实施例53-2同样的方法得到标题化合物7.45g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.93(1H，s)，7.86(1H，t，J＝8.0Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝7.8Hz)，5.67(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.05(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.92(1H，dd，J＝17.1，1.5Hz)，4.79(2H，d，J＝6.3Hz)，3.78(2H，s)，2.58(3H，s)，1.37(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+372

3)2-烯丙基-1-[6-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用上述反应中得到的化合物来替代实施例53-3中使用的2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮之外，通过与实施例53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物1.4g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.81(1H，t，J＝7.8Hz)，7.52-7.41(3H，m)，7.25(1H，d，J＝9.3Hz)，6.92(2H，dd，J＝6.8，2.4Hz)，5.72(1H，brs)，5.14-4.96(2H，brm)，4.64(2H，brs)，3.79(2H，d，J＝6.3Hz)，3.24(4H，t，J＝5.0Hz)，2.65(4H，brs)，2.41(3H，s)，1.38(6H，s).

ESI-MS 实测：m/z[M+H]+515

实施例104

2-烯丙基-1-[6-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)吡啶-2-基]-6-({4-[4-(2-甲氧基乙 基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯胺来替代实施例103-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例103-1～103-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物72mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.82(1H，s)，7.81(1H，t，J＝7.8Hz)，7.50(1H，brs)，7.42(2H，d，J＝7.8Hz)，7.25(1H，d，J＝8，3Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，5.71(1H，brs)，5.07(2H，brs)，4.61(2H，brs)，3.79(2H，d，J＝6.3Hz)，3.58(2H，s)，3.38(3H，s)，3.23(4H，t，J＝4.6Hz)，2.69(6H，brs)，1.38(6H，s).

ESI-MS 实测：m/z[M+H]+559

实施例105

2-烯丙基-6-({4-[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-1-[6-(2-羟基 -1，1-二甲基乙基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]苯胺来替代实施例103-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例103-1～103-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物73.3mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.82(1H，s)，7.81(1H，t，J＝8.0Hz)，7.54(1H，s)，7.43(2H，d，J＝7.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)，5.70(1H，brs)，5.08(2H，brs)，4.61(2H，brs)，3.79(2H，s)，3.64(2H，t，J＝5.6Hz)，3.53(2H，q，J＝7.0Hz)，3.23(4H，t，J＝4.4Hz)，2.79-2.65(6H，m)，1.38(6H，s)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+573

实施例106

2-烯丙基-1-[6-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[3-甲基-4-(4-甲基 哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例103-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例103-1～103-3同样的方法得到白色固体形式的标题化合物83.6mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.84(1H，s)，7.83(1H；t，J＝7.8Hz)，7.51(1H，brs)，7.37(2H，d，J＝8.3Hz)，7.26-7.25(1H，m)，7.03(1H，d，J＝8.5Hz)，5.78-5.65(1H，brm)，5.14-4.94(2H，brm)，4.66(2H，brs)，3.79(2H，d，J＝6.3Hz)，3.00(4H，brs)，2.69(4H，brs)，2，45(3H，brs)，2.31(3H，s)，1.39(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+529

实施例107

2-烯丙基-1-[6-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(1-甲基哌啶-4- 基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺来替代实施例103-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例103-1～103-3同样的方法得到白色固体形式的标题化合物49.5mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.86(1H，s)，7.83(1H，t，J＝8.0Hz)，7.59(1H，brs)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝5.4Hz)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，d，J＝7.3Hz)，5.78-3.66(1H，m)，5.08(1H，d，J＝10.2Hz)，5.00(1H，d，J＝15.6Hz)，4.67(2H，brs)，3.79(2H，d，J＝6.8Hz)，3.07(2H，brs)，2.51(1H，brs)，2.41(3H，s)，2.36(1H，s)，2.17(2H，brs)，1.95-1.82(4H，brm)，1.39(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+514

实施例108

2-乙基-1-[6-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用实施例28-1中得到的化合物来替代实施例103-2中使用的2-烯丙基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例103-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例103-1～103-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物27mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.83(1H，dd，J＝8.0，7.2Hz)，7.55(1H，s)，7.38-7.35(2H)，7.28-7.26(2H)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，4.09(2H，d，J＝7.2Hz)，3.79(2H，s)，2.96(4H，m)，2.63(4H，m)，2.41(3H，s)，2.31(3H，s)，1.39(6H，s)，1.21(3H，t，J＝7.2Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+517

实施例109

2-乙基-1-[6-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[3-(羟基甲基)-4-(4-甲 基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用实施例28-1中得到的化合物来替代实施例103-2中使用的2-烯丙基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、使用[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇来替代实施例103-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例103-1～103-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物11mg。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ：8.83(1H，s)，8.03(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.91(1H，s)，7.88(1H，d，J＝8.0Hz)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46(1H，d，J＝8.0Hz)，7.16(1H，d，J＝8.0Hz)，4.76(2H，s)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，3.00(4H，m)，2.67(4H，m)，2.41(3H，s)，1.38(6H，s)，1.12(3H，t，J＝7.2Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+533

实施例110

2-乙基-1-[6-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基) 苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用实施例28-1中得到的化合物来替代实施例103-2中使用的2-烯丙基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮之外，通过与实施例103-1～103-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物21mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.82(1H，s)，7.82(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.52(1H)，7.43(2H，d，J＝9.2Hz)，7.26-7.25(1H，)，6.92(1H，d，J＝9.2Hz)，4.05(1H，q，J＝7.6Hz)，3.80(2H，s)，3.23(4H，m)，2.64(4H，m)，2.94(3H，s)，1.39(6H，s)，1.11(3H，t，J＝7.6Hz).

ESI-MS 实测：m/z[M+H]+503

实施例11

2-苄基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-苯基-1，2-二氢-3H- 吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)2-苄基-6-(甲硫基)-1-苯基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向制备例4中得到的化合物100mg的乙醇10mL溶液中依次加入氢氧化钾33mg和苄基溴0.092mL，加热回流23小时。减压浓缩反应液后，残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝60/40)分离纯化，得到白色固体形式的标题化合物74mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.80(1H，s)，7.53-7.20(10H，m)，2.48(3H，s).

ESI-MS 实测：m/z[M+H]+349

2)2-苄基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-苯基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向上述1中得到的化合物74mg的氯仿2mL溶液中加入间氯过苯甲酸46mg，在室温下搅拌20分钟。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体形式的2-苄基-6-(甲基亚磺酰基)-1-苯基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮粗产物。

向上述化合物25mg的甲苯5mL溶液中，依次加入4-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)]苯胺25mg和N，N-二异丙基乙基胺0.05mL，在120℃下搅拌15小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残渣用碱性硅胶柱色谱(乙酸乙酯)分离纯化，得到黄色固体形式的标题化合物24.7mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.80(1H，s)，6.91-7.53(13H，m)，4.97(2H，s)，2.91(4H，s)，2.55-2.69(4H，bs)，2.38(3H，s)，2.25(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+506

实施例112

6-{[3-(羟基甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-苯基-2-(2-丙炔 基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用3-溴-1-丙炔来替代实施例111-1中使用的苄基溴、使用[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇来替代实施例111-2中使用的3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例111-1～111-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物65.3mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.62-7.18(9H，m)，4，75(2H，s)，4.51(2H，d，J＝2.1Hz)，3.02-2.99(4H，m)，2.74-2.63(4H，m)，2.38(3H，s)，2.16(1H，d，J＝2.1Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+470

实施例113

1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨 基}-2-(2-丙炔基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-(甲硫基)-2-(2-丙炔基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向实施例53中合成的2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮500mg的四氢呋喃13.6mL溶液中加入甲酸铵440mg、[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(^II)230mg，在90℃下搅拌3小时。将反应液冷却至室温，加入蒸馏水，用氯仿-异丙醇(80/20)混合溶液萃取。用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到黑色无定形770mg。向所得化合物的N，N-二甲基甲酰胺14.0mL溶液中添加氢化钠61.0mg，搅拌30分钟。向反应溶液中加入炔丙基溴0.316mL，搅拌3.5小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水，用氯仿-异丙醇(80/20)混合溶液萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到黑色无定形。得到的无定形用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色化合物形式的标题化合物254mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.94(1H，s)，7.94(2H，d，J＝3.6Hz)，7.43(1H，t，J＝3.6Hz)，4，97(2H，d，J＝2.4Hz)2.62(3H，s)，2.16(1H，t，J＝2.4Hz)，1.59(6H、s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+357

2)1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2-(2-丙炔基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用上述反应中得到的化合物来替代实施例53-3中使用的2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮之外，通过与实施例53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物7.3mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.47(2H，d，J＝7.6Hz)，7.35(1H，d，J＝8.0Hz)，6.94(2H，d，J＝7.6Hz)，4.89(2H，d，J＝2.0Hz)，3.23(4H，m)，2.63(4H，m)，2.39(3H，s)，2.13(1H，t，J＝2.0Hz)，1.59(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+499

实施例114

6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2-(2-丙炔基)-1-吡啶-2-基 -12-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用实施例29-1中得到的2-烯丙基-6-(甲硫基)-1-吡啶-2-基-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮来替代实施例113-1中使用的2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例113-2中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例113-1～113-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物17.0mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.84(1H，s)，8.49(1H，d，J＝4.0Hz)，8.19(1H，d，J＝4.0Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.0，4.0Hz)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，4.99(2H，d，J＝1.6Hz)，2.96(4H，m)，2.61(4H，m)，2.39(3H，s)，2.34(3H，s)，2.07(1H，d，J＝1.6Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+455

实施例115

6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2-(2-丙炔基)-1-吡啶-2-基-1，2-二氢 -3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用实施例29-1中得到的2-烯丙基-6-(甲硫基)-1-吡啶-2-基-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮来替代实施例113-1中使用的2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮之外，通过与实施例113-1～113-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物20mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.82(1H，s)，8.07(1H，d，J＝7.6Hz)，7.85，(1H，dd，J＝8.4，7.6Hz)，7.47(2H，d，J＝9.2Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.6，4.8Hz)，6.96(1H，d，J＝9.2Hz)，4.99(2H，d，J＝1.6Hz)，3.23(4H，m)，2.62(4H，m)，2.39(3H，s)，2.07(1H，d，J＝1.6Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+441

实施例116

6-{[3-羟基甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2-(2-丙炔基)-1-吡啶-2- 基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用实施例29-1中得到的2-烯丙基-6-(甲硫基)-1-吡啶-2-基-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮来替代实施例113-1中使用的2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、使用[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇来替代实施例113-2中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例113-1～113-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物10mg。

¹H-NMR(400MHz，CD_sOD)δ：8.84(1H，s)，8.50(1H，d，J＝9.0Hz)，8.16(1H，d，J＝8.4Hz)，8.08(1H，dd，J＝8.8，8.4Hz)，7.94(1H，d，J＝2.0Hz)，7.53(1H，d，J＝8.4，2.0Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.8，3.6Hz)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，4.94(2H，d，J＝2.0Hz)，4.78(2H，s)，3.01(4H，m)，2.68(4H，m)，2.62(1H，d，J＝2.0Hz)，2.41(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+470

实施例117

1-[6-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨 基}-2-(2-丙炔基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用实施例81-2中得到的2-烯丙基-1-[6-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮来替代实施例113-1中使用的2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮之外，通过与实施例113-1～113-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物76mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.98(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.45(2H、m)，7.85(1H，d，J＝8.0Hz)，6.94(1H，d，8.8Hz).4.80(1H，s)，3.22(4H，m)，2.37(2H，s)，2.33(1H，s)，1.24(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+513

实施例118

6-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2- 基]-2-(2-丙炔基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮

除了使用4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例113-2中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例113-1～113-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物7.4mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.84(1H，s)，7.92-7.86(2H、m)，7.51(2H，d，J＝9.2Hz)，7.36(1H，d，J＝6.8Hz)，6.95(2H，d，J＝9.2Hz)，4.90(2H，s)，3.81-3.65(4H)，3.66(4H，m)，3.17(4H，m)，2.17(3H，s)，2.13(1H，s)，1.59(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+527

实施例119

2-{4-[4-({1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-3-氧代-2-(2-丙炔基)-1，2- 二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}氨基)苯基]哌嗪-1-基}-N，N-二甲基乙酰 胺的制备

除了使用2-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺来替代实施例113-2中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例113-1～113-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物14mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.91(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.86(1H，d，J＝8.0Hz)，7.47(2H，d，J＝9.2Hz)，7.35(1H，d，J＝8.0H)，6.94(2H，d，J＝9.2Hz)，4.89(2H，d，J＝2.4Hz)，3.27(4H，m)，3.23(3H，s)，2.98(3H，s)，2.74(4H，m)，2.13(1H，t，J＝2.4Hz)，1.58(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+570

实施例120

1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-({4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基] 苯基}氨基)-2-(2-丙炔基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯胺来替代实施例113-2中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例113-1～113-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物14mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.91(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.85(1H，d，J＝8.0Hz)，7.47(1H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝8.0Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，4.89(2H，d，J＝2.8Hz)，3.82-3.60(4H)，3.27(4H，m)，2.74(4H，m)，2，13(1H，t，J＝2.8Hz)，1.58(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+543

实施例121

6-({4-[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基) 吡啶-2-基]-2-(2-丙炔基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]苯胺来替代实施例113-2中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例113-1～113-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物14mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，7.91(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.85(1H，d，J＝8.0Hz)，7.47(2H，d，J＝9.2Hz)，6.94(2H，d，J＝9.2Hz)，4.89(2H，d，J＝2.4Hz)，3.82-3.64(4H)，3.25(4H，m)，2.75(4H，m)，2.13(1H，t.J＝2.4Hz)，1.58(6H，s)，1.23(3H，t，J＝6.8Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+557

实施例122

6-({4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(2- 丙炔基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用2-烯丙基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮来替代实施例113-1中使用的2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、使用4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯胺来替代实施例113-2中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例113-1～113-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物45.3mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.81(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8.0Hz)，7.73(1H，t，J＝8.0Hz)，7.48(2H，d，J＝9.0Hz)，7.07(1H，d，J＝8.0Hz)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，4.98(2H，d，J＝2.3Hz)，3.62-3.55(2H，brm)，3.39(3H，s)3.28-3.20(4H，brm)，2.76-2.64(6H，brm)，2.57(3H，s)，2.07(1H，t，J＝2.3Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+499

实施例123

6-({4-[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(2- 丙炔基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用2-烯丙基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮来替代实施例113-1中使用的2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、使用4-[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]苯胺来替代实施例113-2中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例113-1～113-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物31.8mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.81(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8.0Hz)，7.73(1H，t，J＝8.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，d，J＝8.0Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，4.98(2H，d，J＝2.0Hz)，3.63(2H，t，J＝5.7Hz)，3.53(2H，q，J＝7.0Hz)，3.27-3.19(4H，brm)，2.78-2.64(6H，brm)，2.57(3H，s)，2.07(1H，t，J＝2.0Hz)，1.23(3H，t，J＝7.0Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+513

实施例124

N，N-二甲基-2-[4-(4-{[1-(6-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2-(2-丙炔基)-1，2-二氢 -3H-吡唑并[34-d]嘧啶-6-基]氨基}苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺的制备

除了使用2-烯丙基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮来替代实施例113-1中使用的2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、使用2-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺来替代实施例113-2中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例113-1～113-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物34.3mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.81(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8.0Hz)，7.74(1H，t，J＝8.0Hz)，7.48(2H，d，J＝9.0Hz)，7.07(1H，d，J＝8.0Hz)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，4.98(2H，d，J＝2.3Hz)，3.28(2H，s)，3.27-3.21(4H，brm)，3.11(3H，s)，2.98(3H，s)，2.82-2.71(4H，brm)，2.57(3H，s)，2.07(1H，t，J＝2.3Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+526

实施例125

6-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-[6-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2- 基]-2-(2-丙炔基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用实施例81-2中得到的2-烯丙基-1-[6-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮来替代实施例113-1中使用的2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、使用4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例113-2中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例113-1～113-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物23mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.84(1H，s)，7.80(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.08(1H，d，J＝8.0Hz，6.94(2H，d，J＝8.4Hz)，4.80(2H，s)，3.80(2H，m)，3.65(2H，m)，3.17(4H，m)，2.98(2H，s)，2.15(3H，s)，2.12(1H，s)，1.26(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+541

实施例126

2-{4-[4-({1-[6-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-基]-3-氧代-2-(2-丙炔基)-1，2- 二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}氨基)苯基]哌嗪-1-基}-N，N-二甲基乙酰 胺的制备

除了使用实施例81-2中得到的2-烯丙基-1-[6-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮来替代实施例113-1中使用的2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、使用2-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺来替代实施例113-2中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例113-1～113-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物27mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.82(1H，s)，7.80(1H，dd，J＝8.0，7.2Hz)，7.80-7.60(1H)，7.45(2H，d，J＝9.6Hz)，7.07(2H，d，J＝7.2Hz)，6.93(2H，d，J＝9.6Hz)，4.83(1H，s)，3.26-3.23(6H)，3.11(3H，s)，2.98(3H，s)，2.73(4H，m)，2.11(1H，s)，1.24(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+541

实施例127

1-[6-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-基]-6-({4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基] 苯基}氨基)-2-(2-丙炔基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用实施例81-2中得到的2-烯丙基-1-[6-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮来替代实施例113-1中使用的2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、使用4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯胺来替代实施例113-2中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例113-1～113-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物31mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.82(1H，s)，7，79(1H，d，J＝7.6Hz)，7.79(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，d，J＝7.6Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，5.0-4.8(2H，m)，3.57(2H，d，J＝5.6Hz)，3.39(3H，s)，3.23(4H，m)，2.64-2.69(6H，m)2.11(1H，s)，1.24(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+557

实施例128

6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(2-丙炔 基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用2-烯丙基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮来替代实施例113-1中使用的2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮之外，通过与实施例113-1～113-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物51.4mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.81(1H，s)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，7.74(1H，t，J＝7.8Hz)，7.62-7.43(1H，brm)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，d，J＝7.8Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，4.98(2H，d，J＝2.4Hz)，3.30-3.19(4H，m)，2.71-2.61(4H，m)，2.57(3H，s)，2.40(3H，s)，2.07(1H，t，J＝2.4Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+455

实施例129

[6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-(6-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-1，2-二 氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基]乙腈的制备

除了使用2-烯丙基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮来替代实施例113-1中使用的2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、同样地使用碘乙腈来替代实施例113-1中使用的3-溴-1-丙炔之外，通过与实施例113-1～113-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物21mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.79(1H，)，7.87(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，s)，7.10(1H，d，J＝8.0Hz)，6.98(2H，d，J＝8.0Hz)，5.23(2H，s)，3.22(4H，m)，2.72(3H，s)，2，63(4H，m)，2.39(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+456

实施例130

2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2- 二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮-1三氟乙酸盐的制备

1)1-甲基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用甲肼来替代制备例4中使用的苯肼之外，通过与制备例4同样的方法得到淡黄色固体形式的标题化合物2.3g。

2)2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向1-甲基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮90mg的氯仿-N，N-二甲基甲酰胺(1:1)溶液中加入邻甲氧基苯基硼酸280mg、乙酸铜(II)320mg、吡啶0.15mL，在室温下搅拌。向反应液中加入28％氨水溶液和饱和碳酸氢钠溶液，用氯仿萃取。粗产物用硅胶柱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮68mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.88(1H，s)，7.52-7.47(1H，m)，7.38(1H，dd，J＝7.6，1.7Hz)，7.11(1H，dd，J＝7.6，1.0Hz)，7.07(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，3.81(3H，s)，3.33(3H，s)，2.63(3H，s).

3)2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮-1三氟乙酸盐的制备

向2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮91mg的氯仿溶液中在0℃下加入间氯过苯甲酸68mg，搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，得到2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-6-(甲基亚磺酰基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮粗产物。

向得到的上述化合物30mg的甲苯溶液中加入3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺58mg、N，N-二异丙基乙基胺0.1mL，在130℃下搅拌12小时。蒸馏除去溶剂，用反相色谱纯化，得到淡黄色无定形的2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3·酮-1三氟乙酸盐56mg。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ：8.74(1H，s)，7.62-7.57(2H，m)，7.55-7.52(1H，m)，7.46(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，7.24(1H，d，J＝8.4Hz)，7.18-7.11(2H，m)，3.83(3H，s)，3.62-3.55(2H，m)，3.37-3.24(7H，m)，3.13-3.03(2H，m)，2.97(3H，s)，2.35(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+460

实施例131

2-(2-氯苯基)-6-{[3-(羟基甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基 -1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)2-(2-氯苯基)-1-甲基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向制备例2中得到的化合物2g的乙腈50mL溶液中依次加入碘甲烷2mL和碳酸钠2.2g，加热回流1小时。减压浓缩反应液后，残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝60/40)分离纯化，得到白色固体形式的标题化合物1.14g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.91(1H，s)，7.42-7.63(4H，m)，3.34(3H，s)，2.64(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+307

2)2-(2-氯苯基)-6-{[3-(羟基甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向上述1中得到的化合物1.14g的氯仿10mL溶液中加入间氯过苯甲酸916mg，在室温下搅拌20分钟。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体形式的2-(2-氯苯基)-1-甲基-6-(甲基亚磺酰基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮粗产物。

向上述化合物200mg的甲苯20mL溶液中，依次加入4-[3-(羟基甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)]苯胺200mg和N，N-二异丙基乙基胺0.2mL，在120℃下搅拌15小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残渣用碱性硅胶柱色谱(乙酸乙酯)分离纯化，得到黄色固体形式的标题化合物161mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.84(1H，s)，7.43-7.58(7H，m)，4.82(2H，s)，3.28(3H，s)，2.52-3.04(8H，m)，2.38(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+480

实施例132

2-(2-氯苯基)-1-甲基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢 -3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例131-2中使用的[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，通过与实施例131-1～131-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物10mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.82(1H，s)，7.37-7.61(6H，m)，7.06(1H，d，J＝8.3Hz)，3.27(3H，s)，2.95(4H，t，J＝4.1Hz)，2.53-2.75(4H，m)，2.38(3H，s)，2.23(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+464

实施例133

2-(2-氯苯基)-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-(3-噻吩 基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)2-(2-氯苯基)-6-(甲硫基)-1-(3-噻吩基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用3-噻吩基硼酸来替代实施例1-1中使用的[3-(甲氧基羰基)]苯基硼酸之外，通过与实施例1-1同样的方法得到白色固体形式的标题化合物15mg。

2)2-(2-氯苯基)-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-(3-噻吩基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用上述反应中得到的化合物来替代实施例1-2中使用的3-[2-烯丙基-6-(甲硫基)-3-氧代-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]苯甲酸甲酯、使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例1-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例1-2～1-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物10.1mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.88(1H，s)，7.20-7.53(9H，m)，7.01(1H，d，J＝7.6Hz)，2.96(4H，m)，2.64(4H，brs)，2.39(3H，s)，2，31(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+533

实施例134

2-(2-氯苯基)-6-{[3-(羟基甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-吡啶-2- 基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)2-(2-氯苯基)-6-(甲硫基)-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向制备例2中得到的化合物292mg的N，N-二甲基甲酰胺50mL溶液中依次加入(2-吡啶基)三丁基锡736mg、乙酸铜(II)362mg和吡啶1.1mL，在室温下搅拌48小时。向反应液中加入28％氨水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝80/20)分离纯化，得到白色固体形式的标题化合物65.2g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.02(1H，s)，8.30(1H，d，J＝5.2Hz)，7.76-7.84(2H，m)，7.58-7.65(1H，m)，7.42-7.47(1H，m)，7.26-7.33(2H，m)，7.12-7.16(1H，m)，2.62(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+370

2)2-(2-氯苯基)-6-{[3-(羟基甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向上述1中得到的化合物65.2mg的氯仿5mL溶液中加入间氯过苯甲酸44.2mg，在室温下搅拌30分钟。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体形式的2-(2-氯苯基)-6-(甲基亚磺酰基)-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮粗产物。

向上述化合物的甲苯5mL溶液中，依次加入4-[3-(羟基甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)]苯胺60mg和N，N-二异丙基乙基胺0.1mL，在120℃下搅拌15小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残渣用碱性硅胶柱色谱(乙酸乙酯)分离纯化，得到黄色固体形式的标题化合物24.7mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.93(1H，s)，8.37(1H，d，J＝3.9Hz)，7.79(1H，t，J＝6.8Hz)，7.71(1H，d，J＝7.8Hz)，7.68-7.57(1H，m)，7.57(1H，dd，J＝6.1，3.7Hz)，7.44(1H，dd，J＝6.1，3.7Hz)，7.41-7.36(1H，m)，7.30-7.24(2H，m)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，dd，J＝6.8，5.4Hz)，4.79(2H，s)，3.03(4H，t，J＝4.6Hz)，2.77-2.53(4H，m)，2.39(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+543

实施例135

2-苄基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-吡啶-2-基-1，2-二氢 -3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)2-苄基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用苄肼来替代制备例1-2中使用的1-烯丙基肼甲酸＝叔丁酯之外，通过与制备例1-2同样的方法得到白色固体形式的标题化合物2.9g。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：12.8(1H，s)，8.63(1H，s)，7.20-7.33(5H，m)，4.94(2H，s)，2.49(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+273

2)2-苄基-6-(甲硫基)-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向上述1中得到的化合物200mg的N，N-二甲基甲酰胺10mL溶液中依次加入(2-吡啶基)三丁基锡300mg、乙酸铜(II)267mg和吡啶1.0mL，在室温下搅拌48小时。向反应液中加入28％氨水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝80/20)分离纯化，得到白色固体形式的标题化合物111.2mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.94(1H，s)，8.56(1H，d，J＝4.9Hz)，7.83(1H，t，J＝8.5Hz)，7.66(1H，d，J＝8.5Hz)，7.12-7.31(4H，m)，6.92(1H，d，J＝6.8Hz)，5.44(2H，s)，2.53(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+350

3)2-苄基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向上述1中得到化合物111.2mg的氯仿10mL溶液中加入间氯过苯甲酸78.1mg，在室温下搅拌15分钟。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体形式的2-苄基-6-(甲基亚磺酰基)-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮粗产物。

向上述化合物的甲苯5mL溶液中，依次加入4-[3-(羟基甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)]苯胺30mg和N，N-二异丙基乙基胺0.05mL，在120℃下搅拌15小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残渣用碱性硅胶柱色谱(乙酸乙酯)分离纯化，得到黄色固体形式的标题化合物22.6mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.84(1H，s)，8.58(1H，m)，7.81(1H，t，J＝3.8Hz)，7.68(1H，d，J＝3.8Hz)，7.43(1H，bs)，6.92-7.40(8H，m)，5.37(2H，s)，2.92-2.99(4H，bs)，2.57-2.77(4H，bs)，2.42(3H，s)，2.29(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+507

实施例136

2-(2-氯苯基)-1-[6-(1-羟基环丁基)吡啶-2-基]-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1- 基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)1-[6-(三丁基甲锡烷基)吡啶-2-基]环丁醇的制备

将实施例69-1中得到的1-(6-溴-2-吡啶基)环丁醇293.1mg的四氢呋喃10mL溶液在氮气氛围气下，用丙酮-干冰浴冷却至-78℃，缓慢加入正丁基锂的1.58M己烷溶液1.8mL，搅拌30分钟。接着，在-78℃下加入氯化三正丁基锡0.36mL的四氢呋喃2.0mL溶液，将反应溶液搅拌30分钟。用饱和氯化铵水溶液处理后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到淡黄色油状物形式的标题化合物48.7mg。

ESI-MS实测：m/z[M+H]+439

2)2-(2-氯苯基)-1-[6-(1-羟基环丁基)吡啶-2-基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用上述反应中得到的化合物来替代实施例135-2中使用的2-(三丁基甲锡烷基)吡啶之外，通过与实施例135-2同样的方法得到淡黄色固体形式的标题化合物6.7mg。

ESI-MS实测：m/z[M+H]+440

3)2-(2-氯苯基)-1-[6-(1-羟基环丁基)吡啶-2-基]-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用上述反应中得到的化合物来替代实施例1-2中使用的原料、此外使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例1-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例1-2～1-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物3.4mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.92(1H，s)，7.99(1H，d，J＝8.3Hz)，7.83(1H，dd，J＝7.8，3.9Hz)，7.62-7.45(3H，m)，7.47-7.35(2H，m)，7.34-7.20(3H，m)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，3.07-2.93(4H，m)，2.80-2.55(3H，m)，2.43(3H，s)，2.35(3H，s)，2.33-2.08(3H，m)，2.03-1.89(1H，m)，1.75-1.58(1H，m)，1.33-1.19(2H，m).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+598

实施例137

1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-2-异丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯 基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用制备例3中得到的2-异丙基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮来替代实施例53-2中使用的2-烯丙基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮之外，通过与实施例53-2～53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物35mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₉)δ：8.77(1H，s)，7.88(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.67(1H，d，J＝7.6Hz)，7.44(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35(1H，d，J＝8.0Hz)，6.92(2H，d，J＝8.0Hz)，4.24(1H，septet，J＝6.8Hz)，3，21(4H，m)，2.61(4H，m)，2.38(3H，s)，1.58(6H，s)，1.48(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+503

实施例138

1-[6-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)吡啶-2-基]-2-异丙基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基 哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用制备例3中得到的2-异丙基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮来替代实施例53-2中使用的2-烯丙基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、使用实施例103-1中得到的2-(6-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-醇来替代实施例53-2中使用的2-(6-溴-2-吡啶基)-2-丙醇、使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-2～53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物55mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.79(1H，s)，7.82(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.56(1H)，7.37-7.32(2H)，7.30-7.24(1H)，7.01(1H，d，J＝8，8Hz)，3.81(1H，d，J＝7.2Hz)，2.94(4H，m)，2.62(4H，m)，2.39(3H，s)，2.30(3H，s)，1.52(6H，d，J＝7.2Hz)，1.39(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+531

实施例139

1-[6-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)吡啶-2-基]-2-异丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1- 基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用制备例3中得到的2-异丙基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮来替代实施例53-2中使用的2-烯丙基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、使用实施例103-1中得到的2-(6-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-醇来替代实施例53-2中使用的2-(6-溴-2-吡啶基)-2-丙醇之外，通过与实施例53-2～53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物43mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.78(1H，s)，7.83(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.58(1H，d，J＝2，0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，d，J＝8.0Hz)，6.91(2H，J＝8.8Hz)，4.12(1H，septet，J＝6.8Hz)，3.82(2H，s)，3.20(4H，m)，2.61(4H，m)，2.37(3H，s)，1.52(6H，d，J＝6.8Hz)，1.39(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+517

实施例140

2-异丙基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-吡啶-2-基-1，2-二 氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用制备例3中得到的2-异丙基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮来替代实施例53-2中使用的2-烯丙基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、使用2-溴吡啶来替代实施例53-2中使用的2-(6-溴-2-吡啶基)-2-丙醇、使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例53-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过与实施例53-2～53-3同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物14.5mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.78(1H，s)，8.57(1H，d，J＝4.9Hz)，7.88(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，7.59-7.20(2H，m)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，4.33-4.26(1H，m)，2.95(4H，t，J＝4.6Hz)，2.82-2.49(4H，m)，2.40(3H，s)，2.30(3H，s)，1.44(6H，d，J＝6.8Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+459

实施例141

3-氯-2-(1-(6-氯吡啶-2-基)-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3- 氧代-1，3-二氢-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯甲腈的制备

1)丙酮(6-氯吡啶-2-基)腙的制备

向2-氯-6-腙中加入丙酮，在减压下浓缩，得到白色固体形式的标题化合物3.10g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.67(1H，brs)，7.49(1H，t，J＝7.8Hz)，7.10(1H，d，J＝8.2Hz)，6.72(1H，d，J＝7.4Hz)，2.05(3H，s)，1.88(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+184，186

2)丙酮(6-氯吡啶-2-基)[5-碘-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]腙的制备

向上述化合物367mg和4-氯-5-碘-2-(甲硫基)嘧啶287mg的N，N-二甲基甲酰胺5.0mL溶液中在冰冷却下加入氢化钠(55％～72％)48mg。搅拌3小时后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水与饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝9/1～4/1)纯化，得到白色固体形式的标题化合物128mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.67(1H，s)，7.62(1H，t，J＝8.0Hz)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，6.92(1H，d，J＝8.0Hz)，2.40(3H，s)，2.22(3H，s)，1.72(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+434，436

3)4-[1-(6-氯吡啶-2-基)肼基]-5-碘-2-(甲硫基)嘧啶的制备

向上述化合物200mg的甲醇2mL溶液中加入2N盐酸1mL搅拌整夜。进一步加入2N盐酸2mL，搅拌4天后，向反应液中加入碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝6/1～5/1)纯化，得到白色固体形式的标题化合物129mg。

ESI-MASS(m/e)：392，394(M+H)

4)2-(6-氯吡啶-2-基)-2-[5-碘-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]肼甲酸甲酯的制备

向上述化合物129mg的氯仿2.0mL、吡啶1mL溶液中在冰冷却下加入氯碳酸甲酯0.1mL，搅拌50分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用10％磷酸水溶液、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。得到白色固体形式的标题化合物147mg。5)1-(2-氯-6-氰基苯基)-2-(6-氯吡啶-2-基)-2-[5-碘-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]肼甲酸甲酯的制备

在90℃下将上述化合物147mg、碳酸钾90mg、3-氯-2-氟苯甲腈67mg的N-甲基吡咯烷酮2.5mL溶液搅拌3小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水与饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝80/20)纯化，得到白色无定形的标题化合物62.1mg。

ESI-MS实测：m/z[M+H]+587，589

6)3-氯-2-[1-(6-氯吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-3-氧代-1，3-二氢-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基]苯甲腈的制备

向上述化合物62mg的四氢呋喃3.0mL溶液中在冰冷却下加入异丙基氯化镁的2.0M四氢呋喃溶液0.1mL，搅拌15分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用碱性硅胶色谱(己烷/氯仿＝90/10～2/1)纯化，通过二乙基醚进行结晶，得到白色固体形式的标题化合物8.5mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.04(1H，s)，8.19(1H，d，J＝8.2Hz)，7.77(1H，t，J＝8.0Hz)，7，74(1H，dd，J＝7.8，1.4Hz)，7.48(1H，d，J＝8.0Hz)，7.10(1H，d，J＝7.8Hz)，2.68(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+429，431

7)3-氯-2-(1-(6-氯吡啶-2-基)-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，3-二氢-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯甲腈的制备

向上述得到的化合物8.5mg中加入甲苯3mL、间氯过苯甲酸(>65％)8.5mg，搅拌40分钟。向反应液中加入N，N-二异丙基乙基胺0.05mL、3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺5mg搅拌整夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，残渣用碱性硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1～0/100)纯化，得到白色固体形式的标题化合物7.06mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.93(1H，s)，8.17(1H，d，J＝6.2Hz)，7.73-7.63(4H，m)，7.50(1H，brs)，7.44(1H，dd，J＝8.2，7.8Hz)，7.34(1H，d，J＝6.0Hz)，7.08-7.04(2H，m)，2.97(4H，t，J＝4.6Hz)，2.62(4H，brs)，2.39(3H，s)，2.34(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+586，588

实施例142

3-氯-2-(1-甲基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，3-二 氢-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯甲腈的制备

1)5-碘-4-(1-甲基肼基)-2-(甲硫基)嘧啶的制备

向4-氯-5-碘-2-(甲硫基)嘧啶1.25g的乙醇15mL溶液中加入碳酸钾603mg，冰冷却下，滴加甲肼0.28mL。在室温下搅拌整夜后，加入水，滤取析出的结晶，干燥后，得到白色固体形式的标题化合物851mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.43(1H，s)，4.16(2H，brs)，3.37(3H，s)，2.49(3H，s)，

ESI-MS实测：m/z[M+H]+297

2)2-[5-碘-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-2-甲基肼甲酸甲酯的制备

向上述化合物160mg的吡啶2mL溶液中加入氯碳酸甲酯0.05mL搅拌整夜后，进一步加入氯碳酸甲酯0.08mL。减压下浓缩反应液后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩，得到白色固体形式的标题化合物132mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.47(1H，s)，6.95(1H，brs)，3.78(3H，s)，3.37(3H，s)，2.50(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+355

3)1-(2-氯-6-氰基苯基)-2-[5-碘-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-2-甲基肼甲酸甲酯的制备

在90℃下将上述化合物36mg、碳酸钾26mg、3-氯-2-氟苯甲腈20mg的N-甲基吡咯烷酮1mL溶液搅拌整夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水与饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1～6/1)纯化，得到白色固体形式的标题化合物32mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.57(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.8，1.4Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.2，7.8Hz)，3.89(3H，s)，3.61(3H，s)，2.47(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+490，492

4)3-氯-2-[1-甲基-6-(甲硫基)-3-氧代-1，3-二氢-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基]苯甲腈的制备

向上述化合物56mg的四氢呋喃2.0mL溶液中在冰冷却下加入异丙基氯化镁的2.0M四氢呋喃溶液0.1mL，搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶色谱(己烷/氯仿＝6/1～2/1)纯化，得到白色固体形式的标题化合物12.2mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.92(1H，s)，7.84(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz)，7.79(1H，dd，J＝7.8，1.4Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.2，7.8Hz)，3.39(3H，s)，2.64(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+332，334

5)3-氯-2-(1-甲基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，3-二氢-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯甲腈的制备

除了使用上述反应中得到的化合物12.2mg来替代实施例141-7中使用的3-氯-2-(1-(6-氯吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-3-氧代-1，3-二氢-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯甲腈之外，通过进行与实施例141-7同样的方法，得到白色固体形式的标题化合物11.1mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.84(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.2Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.4Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.2，7.8Hz)，7.55(1H，brs)，7.45(1H，brs)，7.37(1H，d，J＝2.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.8Hz)，3.32(3H，s)，2.96(4H，t，J＝4.7Hz)，2.61(4H，brs)，2.38(3H，s)，2.33(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+489，491

实施例143

2-(1-甲基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，3-二氢 -2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯甲腈的制备

1)2-{2-[5-碘-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-2-甲基肼基}苯甲腈的制备

在90℃下将实施例142-2中得到的化合物443mg、碳酸钾519mg、2-氟苯甲腈0.679mL的N-甲基吡咯烷酮5mL溶液搅拌整夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水与饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝19/1～2/1)纯化，得到白色固体形式的标题化合物125mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.50(1H，s)，7.53(1H，d，J＝7.8Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.0、7.8Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.8，7.4Hz)，6.81(1H，d，J＝8.6Hz)，6.65(1H，brs)，3.41(3H，s)，2.53(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+397

2)2-[1-甲基-6-(甲硫基)-3-氧代-1，3-二氢-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基]苯甲腈的制备

将上述反应得到的化合物125mg、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物25mg、碳酸氢钠50mg的二噁烷5mL的溶液在4个大气压的一氧化碳氛围气下，在90℃下搅拌6小时。过滤反应液后，浓缩滤液，用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1～1/1)纯化，得到白色固体形式的标题化合物22.7mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.92(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.76(1H，td，J＝8.0，1.5Hz)，7.54(1H，td，J＝7.8，1.0Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.0，0.7Hz)，3.40(3H，t，J＝13.7Hz)，2.65(3H，t，J＝13.7Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+298

3)2-(1-甲基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，3-二氢-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯甲腈的制备

除了使用上述反应中得到的化合物16mg来替代实施例141-7中使用的3-氯-2-(1-(6-氯吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-3-氧代-1，3-二氢-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯甲腈之外，通过进行与实施例141-7同样的方法，得到白色固体形式的标题化合物12.1mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.82(1H，s)，7.83(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.72(1H，td，J＝7.8，1.5Hz)，7.56-7.37(4H，m)，7.07(1H，d，J＝8.3Hz)，3.34(3H，s)，2.96(4H，t，J＝4.6Hz)，2.61(4H，brs)，2.38(3H，s)，2.34(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+455

实施例144

6-(2-氯苯基)-2-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6，7-二氢-5H-吡 咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮的制备

1)4-(氯甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的制备

向4-氯-3-氧代丁酸乙酯(4-クロロ-3-オキソブタン酸エチルエステル)30.4g中加入原甲酸三乙酯60mL和乙酸酐70mL，在110℃下加热搅拌反应溶液3小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入正己烷100mL，滤取产生的淡黄色的针状结晶，进行干燥，得到4-氯-2-(乙氧基亚甲基)-2-氧代丁酸乙酯粗产物19.5g。

向甲基酰亚胺硫代氨基甲酸酯0.5硫酸盐(メチルイミドテオカルバメ—ト0.5硫酸塩)6.31g的四氢呋喃100mL悬浮液中加入氢氧化钠1.81g的20mL水溶液，在室温下搅拌10分钟。向该溶液中加入上述得到的粗产物10.0g的四氢呋喃100mL溶液，在室温下搅拌10分钟。用乙酸乙酯和水分配反应溶液，有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到淡黄色无定形的标题化合物7.60g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.04(1H，s)，4.97(1H，s)，4.44(2H，q，J＝7.0Hz)，2.63(3H，s)，1.42(3H，t，J＝7.0Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+389

2)4-{[(2-氯苯基)氨基]甲基}-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的制备

向上述反应中得到的化合物205mg的乙醇溶液3.0mL中加入2，6-二甲基吡啶0.15mL和2-氯苯胺0.13mL，加热回流18小时。将反应溶液冷却至室温，滤取产生的无色固体后，用乙醇洗涤，由此得到标题化合物169mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.02(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.17(1H，ddd，J＝7.8，7.3，1.4Hz)，6.79(1H，dd，J＝6.8，1.4Hz)，6.66(1H，ddd，J＝　7.3，6.8，1.4Hz)，4.84(2H，s)，4.43(2H，q，J＝7.0Hz)，2.66(3H，s)，1.44(3H，t，J＝7.0Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+338

3)6-(2-氯苯基)-2-(甲硫基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮的制备

向上述反应中得到的化合物741mg的3mL甲醇溶液中加入2N氢氧化钠水溶液3mL，在室温下搅拌18小时。加入2N盐酸调成酸性后，用氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，由此得到4-{[(2-氯苯基)氨基]甲基}-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸粗产物684mg。

将该粗产物溶解在N，N-二甲基甲酰胺3.0mL中，加入1-羟基苯并***86mg和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐108mg，在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯和水，进行分配，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到无色无定形的标题化合物42.0mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.00(1H，s)，7.56-7.44(1H，m)，7.42-7.31(3H，m)，4.80(2H，s)，2.66(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+292

4)6-(2-氯苯基)-2-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6，7-二氢·5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮的制备

除了使用上述反应中得到的化合物来替代实施例1-2中使用的原料、此外使用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例1-3中使用的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，用与实施例1-2～1-3同样的方法得到淡黄色固体形式的标题化合物19.2mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.87(1H，s)，7.55-7.34(7H，m)，7.06(1H，d，J＝8.4Hz)，4.71(2H，s)，2.96-2.93(4H，m)，2.60-2.47(4H，m)，2.37(3H，s)，2.33(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+429

实施例145

6-苄基-2-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6，7-二氢-5H-吡咯并 [3，4-d]嘧啶-5-酮的制备

除了使用苄胺来替代实施例144-2中使用的2-氯苯胺之外，用与实施例144-2～144-4同样的方法得到淡黄色固体形式的标题化合物4.0mg。

1H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.79(1H，s)，7.43-7.29(8H，m)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，4.75(2H，s)，4.17(2H，s)，2.98-2.92(4H，m)，2.75-2.57(4H，m)，2.38(3H，s)，2.30(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+449

实施例146

2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯 基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-2-酮的制备

1)4-[2-烯丙基-2-(叔丁氧基羰基)肼基]-6-氯烟酸乙酯的制备

向4，6-二氯烟酸乙酯4.40g和制备例1-1中得到的1-烯丙基肼甲酸＝叔丁酯3.44g的四氢呋喃70mL溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺7.0mL，在70℃下搅拌整夜。向反应液中加入甲苯30mL，蒸馏除去四氢呋喃后，在120℃下搅拌6小时，进一步加热回流整夜。使反应液恢复室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝16/1～12/1)纯化，得到无色油状物质形式的标题化合物1.29g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.47(1H，s)，8.74(1H，s)，6.75(1H，s)，5.93-5.78(1H，m)，5.28-5.15(2H，m)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，4.00(2H，d，J＝5.9Hz)，1.43(9H，s)，1.40(3H，t，J＝7.3Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+356，358

2)2-烯丙基-6-氯-1，2-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]嘧啶-3-酮的制备

除了使用上述反应中得到的化合物1.29g来替代制备例1-2中使用的1-烯丙基肼甲酸＝叔丁酯之外，通过进行与制备例1-2同样的方法，得到白色固体形式的标题化合物739mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.20(1H，s)，7.30(1H，s)，5.97(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.33(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，5.31(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.76(2H，d，J＝6.3Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+210，212

3)2-烯丙基-6-氯-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]吡啶-3-酮的制备

除了使用上述反应中得到的化合物来替代实施例29-1中使用的2-碘吡啶之外，用与实施例29-1同样的方法得到标题化合物47mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.91(1H，d，J＝1.0Hz)，7.93(1H，t，J＝7.8Hz)，7.54-7.52(2H，m)，7.12(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，5.72(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.2Hz)，5.11(1H，dd，J＝10.2，1.5Hz)，4.98(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.60(2H，dt，J＝6.2，1.3Hz)，3.69(1H，s)，1.65(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+345，347

4)2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-2-酮的制备

向上述反应中得到的化合物46mg和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺51mg的甲苯5.0mL溶液中加入二异丙基乙基胺0.07mL。在耐压反应管中，于200℃下搅拌3天。使反应液恢复至室温后，浓缩，残渣用碱性硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1～乙酸乙酯～乙酸乙酯/乙醇＝49/1)以及硅胶色谱(氯仿/甲醇＝29/1)纯化，得到黄色固体形式的标题化合物6.2mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.70(1H，s)，7.78(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30(1H，d，J＝7.3Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，6.96-6.86(5H，m)，5.73(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.09(1H，d，J＝10.2Hz)，5.02(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.43(2H，d，J＝6.3Hz)，3.25(4H，t，J＝4.9Hz)，2.66(4H，t，J＝4.9Hz)，2.41(3H，s)，1.44(6H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]+500

实施例147

1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-2-异丙基-6-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯 基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用制备例3中合成的2-异丙基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮来替代实施例29-1中使用的2-烯丙基-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、此外使用实施例53-1中合成的2-(6-溴-2-吡啶基)-2-丙醇来替代2-碘吡啶、使用4-(1-甲基哌嗪-4-基)苯胺来替代实施例29-2中使用的[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇之外，用与实施例29-1～29-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物39.9mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.80(1H，s)，7.88(1H，t，J＝7.8Hz)，7.69(1H，d，J＝7.8Hz)，7.50(3H，d，J＝8.3Hz)，7.38(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，4.26(1H，t，J＝6.8Hz)，4.18(1H，s)，2.98(2H，d，J＝11.7Hz)，2.52-2.43(1H，m)，2.33(3H，s)，2.09-2.02(2H，m)，1.86-1.77(4H，m)，1.58(6H，s)，1.48(6H，d，J＝6.8Hz).

ESI-MS实测：m/z[M+H]502

实施例148

2-烯丙基-1-[6-(3-甲基-2-氧代(オキソ)咪唑烷-1-基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲 基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

1)2-烯丙基-1-(6-溴吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用2，6-二溴吡啶来替代实施例29-1中使用的2-碘吡啶之外，用与实施例29-1同样的方法得到白色固体形式的标题化合物2.94g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.94(1H，s)，7.95(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73(1H，t，J＝8.0Hz)，7.43(1H，d，J＝7.8Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.06(1H，dd，J＝10.2，1.2Hz)，5.00(1H，d，J＝17.1Hz)，4.88(2H，d，J＝6.3Hz)，2.60(3H，s).

2)2-烯丙基-1-[6-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)吡啶-2-基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

向2-烯丙基-1-(6-溴吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮(150mg)的二噁烷溶液5mL中加入1-甲基咪唑烷-2-酮(96mg)、碘化铜(76mg)、碳酸钾(110mg)、N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(85μl)，在密封管中，在100℃下加热搅拌一晚。

冷却反应液后，加入氨水溶液，用氯仿萃取3次。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸馏除去溶剂。得到的粗纯化物用硅胶柱色谱纯化，得到白色固体物质形式的标题化合物136.4mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.92(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.4Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.4，7.6Hz)7.41(1H，d，J＝7.6Hz)，5.66(1H，ddd，J＝16.8，10.0，6.4Hz)，5.06(1H，d，J＝10.0Hz)，4.95(1H，d，J＝16.8Hz)，4.80(2H，d，J＝6.4Hz)，4.01(2H，t，J＝8.0Hz)，3.51(1H，t，J＝8.0Hz)，2.94(3H，s)，2.57(3H，s).

ESI-MS实测：m/z[M+H]398

3)2-烯丙基-1-[6-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮的制备

除了使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来替代实施例29-2中使用的[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲醇、使用2-烯丙基-1-[6-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)吡啶-2-基]-6-(甲硫基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮来替代2-烯丙基-6-(甲硫基)-1-吡啶-2-基-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮之外，用与实施例29-2同样的方法得到黄色固体形式的标题化合物115.6mg。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.81(1H，s)，8.22(1H，d，J＝8.4Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.4，8.0Hz)，7.46(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.0Hz)，6.90(2H，d，J＝8.0Hz)，5.68(1H，ddd，J＝16.8，10.4，6.0Hz)，5.04(1H，d，J＝10.4Hz)，4.95(1H，d，J＝16.8Hz)，4.74(2H，d，J＝6.0Hz)，4.02(2H，t，J＝8.4Hz)，3.49(2H，t，J＝8.4Hz)，3.02(4H，m)，2.94(3H，S)，2.60(4H，m)2.37(3H，s)

ESI-MS实测：m/z[M+H]541

使用适当对应的原料，通过与上述实施例同样的方法，得到下表所示化合物编号1a～189a的化合物。

下表所示为上述化合物的¹H-NMR和MS数据。

 

化合物编号	1H NMR(400MHz)	ESI-MS(M+H)+
			1a	(CDCl3)δ：8.80(1H，s)，7.45(1H，bs)，7.42(1H，t，J＝8.3Hz)，7.30(1H，d，J＝8.3Hz)，7.02(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，s)，6.95(1H，d，J＝8.3Hz)，6.91(1H，d，J＝8.3Hz)，3.89(2H，q，J＝6.9Hz)，3.84(3H，s)，3.89-3，96(4H，m)，2.54-2.72(4H，m).2.39(3H，s)，2.28(3H，s)，1.08(3H，t，J＝6.9Hz).	474
2a	(CDCl3)δ：8.80(1H，s)，7.59(1H，bs)，7.37(1H，d，J＝9.3Hz)，7.21-7.38(1H，m)，7，04(2H，d，J＝9，3Hz)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，3.88(3H，s)，3，83(2H，q，J＝6.8Hz)，3.88-3.99(4H，m)，3.52-3.77(4H，m)，2，40(3H，s)，2.27(3H，s)，1.09(3H，t，J＝6.8Hz).	474
			3a	(CD3OD)δ：8.79(1H，s)，7.65(1H，d，J＝7，4Hz)，7.59-7.56(2H，m)，7.47-7.43(2H，m)，7.41-7.33(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8.8Hz)，3.62-3.55(2H，m)，3.39-3.24(7H，m)，3.11-3.01(2H，m)，2.98(3H，s)，2.36(3H，s)，2.26(3H，s).	444
4a	(CD3OD)δ：8.78(1H，s)，7.69-7.63(1H，m)，7.63-7.49(3H，m)，7.41-7.36(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，3.62-3.56(2H，m)，3.38-3.24(7H，m)，3.10-3.02(2H，m)，2.99(3H，s)，2.36(3H，s).	448
			5a	(CD3OD)δ：8.74(1H，s)，7.62-7.55(1H，m)，7.53-7.48(1H，m)，7.15(1H，d，J＝8.6Hz)，7.04(1H，d，J＝8.6Hz)，6.85-6.80(1H，m)，6.78-6.71(1H，m)，3.24(3H，s)，2.95-2.89(4H，m)，2.68-2.56(4H，m)，2.35(3H，s)，2.30(3H，s)，2.11(3H，s).	460
6a	(CDCl3)δ：8.79(1H，s)，7.24-7.57(6H，m)，6.99(1H，d，J＝8.6Hz)，3.89(2H，t，J＝7.8Hz)，2.94(4H，t，J＝3.0Hz)，2.55-2.70(4H.m)，2.39(3H，s).2.30(3H，s)，1.09(3H，t，J＝7.8Hz).	469
			7a	(CDCl3)δ：8.81(1H，s)，7.89(1H，s)，7.61-7.71(3H，m)，7.22-7，27(2H，m).7.07(1H，d，J＝8.9Hz)，3.86(2H，t，J＝7.4Hz)，2.93-2.99(4H，m)，2.56-2.68(4H，m).2.38(3H，s)，2.32(3H，s)，1.07(3H，t，J＝7.4Hz).	450
8a	(DMSO-d6)δ：8.78(1H，s)，7.59-7.78(1H，m)，7.29-7.45(5H.m)，6.92(1H.d.J＝8.3Hz)，3.64-3.72(2H，m)，2.77(4H，t，J＝3.1Hz)，2.40-2.55(4H，m)，2.37(3H，s)，2.22(3H，s)，2.18(3H，s)，0.95(3H，t.J＝6.9Hz).	458
			9a	(DMSO-d6)δ：8.78(1H，s)，7.45-7.52(2H，m)，7.12(2H，s)，7.05(1H，s)，6.92(1H，d，J＝8.7Hz)，3.66-3.75(2H，m)，2.77(4H，bs).2.39-2.50(4h，m)，2.34(6H，s)，2.23(3H，s)，2.17(3H，s).0.95(3H，t.J＝7.4Hz).	472
10a	(DMSO-d6)δ：8.78(1H，s)，7.59(2H.d.J＝8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz).7.21-7.32(2H，m)，6.92(1H，d，J＝8.7Hz)，3.65-3.77(2H，m).2.73-2.81(4H，m)，2.38-2.55(4H，m)，2.21(3H，s).2.17(3H，s)，0.96(3H，t.J＝7.3Hz).	500
			11a	(CDCl3)δ：8.78(1H，s)，7.31-7.55(6H，m)，6.97(1H，d，J＝8.2Hz)，4.79(2H，s)，3.86(2H，q，J＝7.2Hz)，2.87-2.94(4H，m)，2.51-2.70(4H.m)，2.36(3H，s)，2.27(3H，s)，1.07(3H，t，J＝7.2Hz).	474
12a	(CDCl3)δ：8.80(1H，s)，7.53(2H.d，J＝8.0Hz)，7.48(2H，d，J＝8.0Hz)，6.97(1H，d，J＝8.2Hz)，4.78(2H，s)，3.86(2H，q，J＝7.2Hz)，2.89-2.95(4H，m)，2.56-2.71(4H，m)，2.39(3H，s)，2.29(3H.s)，1.07(3H，t，J＝7.2Hz).	474

 

13a	(CDCl3)δ：8.80(1H，s)，7.23-7.58(7H，m)，6.98(1H，d，J＝8.7Hz)，3.88(2H，q，J＝7.4Hz)，2.90-2.98(4H，m)，2.52-2，73(4H，m)，2.40(3H，s)，2，29(3H，s)，1.08(3H，t，J＝7.4Hz).	444
			14a	(CDCl3)δ：8.81(1H，s)，7.20-7.58(5H，m)，6.99(1H，d，J＝8.2Hz)，5.66-5.78(1H，m)，5.13(1H，d，J＝9.3Hz)，5，04(1H，d，J＝17.0Hz)，4.43(2H，d，J＝7.6Hz)，2.89-2.96(4H，m)，2.53-2.73(4H，m)，2.38(3H，s)，2.29(3H，s).	462
15a	(CDCl3)δ：8.82(1H，s)，8.13(1H，s)，7.93(1H，bs)，7.19-7.44(3H，m)，5.67-5.77(1H，m9，5.15(1H，d，J＝10.3Hz)，5.06(1H，d，J＝17.0Hz)，3.12-3.21(4H，m)，2.58-2.69(4H，m)，2.38(3H，s)，2.27(3H，s).	463
			16a	(DMSO-d6)δ：8.79(1H，s)，8.31(1H，s)，7.28-7.80(2H，m)，7.28-7.38(2H，m)，6.92(1H，d，J＝8.7Hz)，3.65-3.78(2H，m)，2.75-2.82(4H，m)，2.38-2.53(4H，m)，2.22(3H，s)，2.19(3H，s)，1.39-1.49(2H，m)，0.70(3H，t，J＝7.3Hz).	464
17a	(CDCl3)δ：8.88(1H，s)，7.41-7.99(9H，m)，7.07(1H，d，J＝8.8Hz)，3.25(3H，s)，2.95(4H，m)，2.64(4H，br6)，2.38(3H，s)，2.34(3H，s).	480
			18a	(CDCl3)δ：8.81(1H，s)，7.21-7.57(5H，m)，6.98(1H，d，J＝8.3Hz)，5.66-5.77(1H，m)，5.14(1H，d，J＝9.3Hz)，5.04(1H，d，J＝17.1Hz)，4.42(2H，d，J＝5.9Hz)，3.82-3.89(4H，m)，2.86-2，93(4H，)，2.31(3H，s).	449
19a	(CDCl3)δ：8.84(1H，s)，8，22(1H，s)，7.62(1H，bs)，7.22-7.46(6H，m)，7.09(1H，s)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，5.68-5.78(1H，m)，5.14(1H，d，J＝10.3Hz)，5.05(1H，d，J＝17.1Hz)，4，43(2H，d<J＝5.9Hz)，2.54(3H，s)，2.21(3H，s).	471
			20a	(CDCl3)δ：8.80(1H，s)，7.30-8.45(5H，m)，7.08(1H，d，J＝8.0Hz)，3.38(3H，s)，2.96(4H，m)，2.64(4H，brs)，2.38(3H，s)，2.34(3H，s).	464
21a	(CDCl3)δ：8.82(1H，s)，7.18-7.66(6H，m)，4.78(2H，s)，3.74(2H，d，J＝6.9Hz)，3.02(4H，s)，2.50-78(4H，m)，2.39(3H，s)，0.89-0.97(1H，m)，0.38-0.44(2H，m)，0.17-0.21(2H，m).	492
			22a	(CDCl3)δ：9.82(1H，bs)，8.84(1H，s)，8.42(1H，bs)，7.77(1H，bs)，7.64(1H，bs)，7.44(1H，s)，7.21-7.26(2H，m)，5.82(1H，bs)，5.67-5.77(1H，m)，5.14(1H，d，J＝10.2Hz)，5.04(1H，d，J＝17.1Hz)，4.44(2H，d，J＝5.9Hz)，2.99-3.09(4H，bs)，2.51-2.79(4H，bs)，2.40(3H，s).	491
23a	(CDCl3)δ：8.83(1H，s)，7.21-7.78(6H，m)，5.68-6.77(1H，m)，5.01-5.17(2H，m)，5.43(2H，d，J＝5.6Hz)，3.88(2H，t，J＝3.9Hz)，3.67(2H，t，J＝3.9Hz)，3.00-3.11(4H，m)，2.55-2.83(4H，m)，2.42(3H，s).	535
			24a	(CDCl3)δ：8.83(1H，s)，8.24(1H，s)，7.10-7.93(8H，m)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，5.65-5.78(1H，m)，5.13(1H，d，J＝10.2Hz)，5.04(1H，d，J＝17.0Hz)，4.72(2H，s)，4.42(2H，d，J＝5.8Hz)，2.54(3H，s).	487

 

25a	(CDCl3)δ：8.74(1H，s)，7.43-7.33(2H，m)，7.29-7.25(1H，m)，7.21-7.15(1H，m)，7.13-7.08(1H，m)，6.53(1H，d，J＝8.6Hz)，5.73-5.62(1H，m)，5.09(1H，d，J＝10.2Hz)，5，03-4.97(1H，m)，4.37(2H，d，J＝4.7Hz)，3，36-3，24(1H，m)，2，89-2.75(2H，m)，2.31(3H，s)，2.23-2.12(2H，m)，2.10-2.02(5H，m)，1.60-1.45(2H，m).	476
			26a	(CDCl3)δ：8.82(1H.s).7.21-7.69(5H，m)，6，93(1H，d，J＝7.8Hz)，5.66-5.77(1H，m)，5.13(1H，d，J＝10.0Hz)，5.03(1H，d，J＝16.9Hz)，4.42(2H，d，J＝6.1Hz)，3.60(2H，s)，3.43(2H.t，J＝6.2Hz)，3.16(2H，t，J＝6，2Hz)，3.04(3H，s)，2.30(3H，s).	476
27a	(CDCl3)δ：8.83(1H，s)，7.03-7.78(6H，m)，5.66-5.77(1H，m)，5.13(1H，d，J＝10.1Hz)，5.03(1H，d，J＝17，0Hz)，4.74(2H，s)，4，42(2H，d.J＝5，9Hz)，3.63(2H，s)，3.41-3.47(2H，m)，3.20-3，26(2H，m)，3.04(3H，s).	492
			28a	(CDCl3)δ：8.92(1H，s)，7.28-7.71(6H，m)，4.88(2H，s)，4.06(2H，t，J＝7.3Hz)，3.11-3.13(4H，m)，2.60-2，85(4H，m)，2.49(3H.s)，1.53(2H，q，J＝7.3Hz)，1.60-1.70(1H，m).1.45-1.49(2H，m)，-0.5--0.4(2H.m).	506
29a	(CDCl3)δ：8.83(1H.s)，7.50-7.70(1H，m)，7.52(1H，t，J＝8.4Hz)，7.44(1H.t，J＝3.4Hz)，7.29-7.38(1H.m).7.23(1H，d，J＝4.5Hz)，7，18(1H，d，J＝8.7Hz)，4.76(2H，s)，4.10(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00(4H，t，J＝4.7Hz)，2.64(2H，t，J＝6.6Hz)，2.55-2.74(4H.m).2.38(3H.s)..	491
			30a	(CDCl3)δ：8.82(1H，s)，8.00(1H，dd，J＝7.8.1，5Hz)，7.67-7.59(2H，m)，7.52-7，47(2H，m)，7.41(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.25(1H.d，J＝8.8Hz)，4.82(2H，s)，4.30-4.18(2H，m)，3.33(3H.s)，3.07-2.99(4H，m)，2.78-2.51(4H，m)，2.39(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.1Hz).	518
31a	(CDCl3)δ：5.70(1H，ddt，J＝17.1，10.2，5.9Hz)，5.12(1H，dd，J＝10.2，1.5Hz)，4.99(1H，dd，J＝17.1，1.5Hz)，4.72(2H，s)，4.40(2H，d，J＝5.9Hz)，4.33-4.26(1H，m)，3.02-2.96(4H，m)，2.72-2.51(4H，m)，2.38(3H，s).	515
			32a	(CDCl3)δ：8.83(1H，s)，8.02(2H，d，J＝8.3Hz)，7.58-7.50(3H，m)，7.22-7.18(1H，m)，7.17-7.08(1H，m)，5.68(1H，ddt，J＝17.1，10.2，5.9Hz)，5.10(1H，dd，J＝10.2，1.5Hz)，4.99(1H，dd，J＝17.1，1.5Hz)，4.62(2H.s)，4.45(2H，d，J＝5.9Hz)，3.05-2.99(4H，m)，2.73-2.55(4H，m)，2.39(3H，s).	515
33a	(CD3OD)δ：8.79(1H，s)，7.99(1H，s)，7.71(1H，s)，7.56(1H，d，J＝2.4Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8，4Hz)，5.79(1H，ddd，J＝17.2，10.4，5.6Hz)，5.20(1H，d，J＝10.4Hz)，5.07(1H，d，J＝17.2Hz)，4.43(2H，d，J＝5.6Hz)，3.99(3H.s)，2.92(4H，m)，2.66(4H，m)，2.40(3H，s)，2.26(3H，s).	460
			34a	(CD3OD)δ：8.81(1H，s)，8，02(1H，s)，7.83(1H，d，J＝2.4Hz)，7.71(1H.s)，7.51(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.10(1H，d，8.4Hz)，5.79(1H，ddd.J＝17.2.10.0，5.2Hz)，5.20(1H，d，J＝10.0Hz)，5.07(1H，d，J＝17，2Hz)，4.71(2H，s)，4.44(2H，d，J＝5.2Hz)，4.00(3H.s)，2.98(4H，m)，2.91(4H，m)，2.38(3H，s).	476

 

35a	(CDCl3)δ：8.79(1H，s)，8.12(1H，d，J＝6.8Hz)，8.06(1H，brs)，7.63-7.50(3H，m)，7.22-7.09(1H，m)，6.96(1H，d，J＝8.3Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17，1，9.8，5.9Hz)，5，08(1H，d，J＝9.8Hz)，4.97(1H，d，J＝17.1Hz)，4.41(2H，d，J＝5，9Hz)，3.22-2.80(8H，m)，2.67(3H，s)，2，24(3H，s)，	500
			36a	(CDCl3)δ：8.81(1H，s)，7，86-7.85(1H，m)，7.80-7，76(1H，m)，7，61-7.56(2H，m)，7.47-7.38(1H，m)，7.36-7.30(2H，m)，6.97(1H，d，J＝8.3Hz)，6.24-6.18(1H，m)，5.69(1H，ddt，J＝17.1，10.2，5.9Hz)，5.10(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.98(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.39(2H，d，J＝5.9Hz)，3.03(3H，d，J＝4.9Hz)，2.94-2.89(4H，m)，2.64-2.53(4H，m)，2.37(3H，s)，2，25(3H，s).	513
37a	(CDCl3)δ：8.77(1H，s)，7.17-7.49(5H，m)，6.91(1H，d，J＝8.1Hz)，5.65-5.71(1H，m)，5.12(1H，d，J＝10.2Hz)，5.06(1H，d，J＝17.0Hz)，4，63(2H，s)，4.40(2H，d，J＝6.0Hz)，3，57(3H，s)，1，30(6H，s).	467
			38a	(CDCl3)δ：8.84(1H，s)，7.20-7.60(7H，m)，5.65-5.80(1H，m)，5.14(1H，d，10.3Hz)，5.04(1H，d，J＝17.1Hz)，4.42(2H，d，J＝5.8Hz)，3.67(2H，s)，3.38(2H，s)，1.17(6H，s).	451
39a	(CDCl3)δ：8.84(1H，s)，7.24-7.71(8H，m)，5.69-5.78(1H，m)，5.15(1H，d，J＝10.1Hz)，5.04(1H，d，J＝17.0Hz)，4.43(2H，d，J＝6.1Hz)，3.96(3H，s)，2.38(3H，s).	444
			40a	(CDCl3)δ：8.77(1H，s)，7.18-7.50(5H，m)，6.65(1H，d，J＝7.5Hz)，5.65-5.78(1H，m)，5.12(1H，d，J＝10.5Hz)，5.04(1H，d，J＝16.8Hz)，4.63(2H，s)，4.38-3.43(2H，m)，3.27-3.30(2H，m)，2.61-2.67(2H，m)，2.31(6H，s).	466
41a	(CDCl3)δ：8.74(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.4Hz)，7.79-7.89(2H，m)，7.19-7.70(3H，m)，6.92(1H，d，J＝7.3Hz)，5.59-5.71(1H，m)，5.00(1H，d，J＝10.2Hz)，4.91(1H，d，J＝16.8Hz)，4.74(2H，d，J＝6.5Hz).4.64(2H，s)，3.60(2H，s)，1.32(6H，s).	462
			42a	(CDCl3)δ：8.82(1H，s)，7.46-7.43(2H，m)，7.38-7.28(2H，m)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，6.48(1H，d，J＝1.5Hz)，5.73(1H，ddt，J＝17.0，10.2，4.4Hz)，5.10-5.06(2H，m)，4.60(2H，d，J＝4.4Hz)，3.95(3H，s)，2.97-2，90(4H，m)，2，69-2.53(4H，m)，2.38(3H，s)，2.29(3H，s).	460
43a	(CDCl3)δ：8.80(1H，s)，7.72(1H，brs)，7.52-7.47(1H，m)，7.46-7.41(1H，m)，7.41-7.36(2H，m)，7.34-7.31(2H，m)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，3.87(2H，q，J＝7.0Hz)，2.96-2.91(4H，m)，2.66-2.53(4H，m)，2.38(3H，s)，2.30(3H，s)，1.07(4H，t，J＝7.0Hz).	522
			44a	(DMSO-d6)δ：8.85(1H，s)，8.54(1H，d，J＝2.5Hz)，8.05(1H，t，J＝8.3Hz)，7.88(1H，d，J＝8.3Hz)，7.59-7.77(1H，m)，7.38-7.43(2H，m)，6.97(1H，d，J＝8.3Hz)，5.61-5.72(1H，m)，5.01(1H，d，J＝10.2Hz)，4.85(1H，d，J＝17.0Hz)，4.59(2H，m)，2.93-3.01(4H，m)，3.78-3.86(4H，m)，2.24(3H，s).	443
45a	(CDCl3)δ：8.81(1H，s)，7.80(1H，s)，7.66(1H，s)，7.56(1H，brs)，7.53-7.46(3H，m)，7.39-7.29(3H，m)，6.90-6.81(1H，m)，3.97(3H，s).3.90(3H，q，J＝7.0Hz)，2.92-2.84(4H，m)，2.66-2.50(4H，m)，2.38(3H，s)，2.19(3H，s)，1.10(4H，t，J＝7.0Hz).	524

 

46a	(DMSO-d6)δ：10.15(1H.brs).8.85(1H.s).8.05(1H.dd.J＝8.0，7.8Hz).7.76(1H.d，J＝8.4Hz).7.66(1H，brs).7.45(1H.d，J＝8.2Hz).7.41(1H.d.J＝9.0Hz).6.99(1H.d.J＝8.6Hz).5.75-5.60(1H.m).5.54(1H.t.J＝5.7Hz).5.01(1H.d.J＝10.0Hz).4.87(1H.d.J＝17.2Hz).4.60-4.58(4H.m).2.81(4H.brs).2.45(4H.brs)，2.24(6H.s).	487
			47a	(CDCl3)δ：8.82(1H.s)，8.54(1H.d.J＝4.9Hz).7.93-7.84(2H.m).7.55-7.48(1H.m).7.33-7.24(2H.m).7.02(1H.d.J＝8.8Hz)，4.19(2H.q.J＝7.2Hz).2.97-2.91(4H，m).2.66-2.54(4H.m).2.38(3H，s)，2.33(3H.s).1.07(3H.t.J＝7.2Hz).	461
48a	(CDCl3)δ：8.84(1H，s).8.55(1H.dd.J＝4.4，2.0Hz).7.94(1H.td.J＝7.8.2.0Hz)，7.87(1H.d，J＝8.8Hz).7.66-7.58(1H.m).7.38-7.32(1H.m).7.31-7.27(1H.m).7.20(1H.d.J＝8.8Hz).4.80(2H.s).4.19(2H.q.J＝7.2Hz).3.05-2.99(4H.m).2.73-2.53(4H.m).2.38(3H.s).1.08(3H.t.J＝7.2Hz).	445
			49a	(CD3OD)δ：8.80(1H.s).7.99(1H.s).7.82(1H.d.J＝2.0Hz).7.69(1H，s).7.57(1H.dd.J＝8.8.2.0Hz).7.11(1h.J＝8.8Hz).5.80(1H.ddd.J＝17.2.10.4.5.2Hz).5.19(1H.d.J＝10.4Hz).5.10(1H.d.J＝17.2Hz).4.72(2H.s).4.60(2H.d.J＝5.2Hz).2.97(4H.m).2.66(4H.m).2.39(3H.s).	462
50a	(CD3OD)δ：9.38(1H.s).8.85(1H，s).8.56(1H.d.J＝11.2Hz).8.56(1H.d.J＝11.2Hz).8.56(1H.d.J＝11.2Hz).7.83(1H.J＝2.0Hz).7.53(1H.dd.J＝8.8.2.0Hz).7.18(1H.d.J＝8.8Hz).5.78(1H.ddd.J＝16.8.10.6.8Hz).5.09(1H.d.J＝10Hz).5.00(1H，d，J＝16.8Hz)，4.79(1H.d，J＝6.8Hz).4.78(2H.s).3.02(4H.m)，2.69(4H.m).2.41(3H.s).	474
			51a	(CD3OD)δ：8.78(1H.s).8.42(1H.brs).8.04(1H.d.J＝7.3Hz).7.73-7.66(1H.m).7.61(1H.t，J＝7.8Hz).7.31(1H.d.J＝7.8Hz)，7.15-7.06(1H.m)，6.36-6.17(1H，m).5.77(1H，ddt.J＝17.1.10，2，5.4Hz).5.14(1H.d.J＝10.2Hz).5.04(1H.d.J＝17.1Hz).4.52(2H.d.J＝5.4Hz).3.38-3.25(4H.m).2.97(3H.s).2.96-2.88(4H.m).2.08(3H.s).	524
52a	(CDCl3)δ：8.85(1H，s)，7.81-7.53(1H.m)，7.50(1H，dd，J＝5.1.3.2Hz).7.42(1H.dd.J＝3.2.1.2Hz).7.37-7.28(1H.m)，7.17(1H，d.J＝8.8Hz).7.14(1H.d.J＝5.4Hz).4.74(2H.s).4.40(2H.q.J＝8.1Hz)，3.00(4H，t，J＝4.6Hz).2.86-2.44(4H.m).2.38(3H.s).	520
			53a	(CDCl3)δ：8.82(1H，s)，8.36(1H，d.J＝4.9Hz).7.68(1H.brs)，7.59-7.50(1H，m)，7.22(1H，brs)，7.06-7.03(1H.m).7.03(1H.d.J＝8.8Hz).5.68(1H.ddt，J＝17.1.10.2.6.3Hz).5.02(1H.dd.J＝10.2.1.5Hz).4.92(1H，dd.J＝17.1.1.5Hz).4.77(2H.d.J＝6.3Hz).2.97-2.90(4H.m).2.69-2.52(4H.m).2.46(3H.s).2.38(3H.s).2.30(3H.s).	471
54a	(CDCl3)δ：8.84(1H.s).7.64-7.53(1H.m).7.51(1H，dd.J＝5.1.3.2Hz).7.42(1H.d.J＝2.0Hz).7.37-7.28(1H.m).7.22-7.14(2H.m).6.01(1H.tt.J＝55.6.4.4Hz).4.75(2H.s)，4.12(1H.td.J＝13.0.4.2Hz).3.01(4H.t.J＝4.6Hz).2.80-2.46(4H.m).2.39(3H.s).	502
			55a	(CDCl3)δ：8.77(1H.s).7.62-7.47(1H，m).7.45(1H.dd.J＝5.1.3.2Hz).7.39(1H.dd.J＝3.4.1.5Hz).7.34-7.28(1H.m).7.21-7.14(2H.m).4.76(2H.s).4.32-4.25(1H.m).3.00(4H.t.J＝4.9Hz).2.78-2.47(4H.m).2.38(3H.s)，1，39(6H，d.J＝6.8Hz).	480

 

56a	(DMSO—d6)δ：10，22(1H，brs)，8.87(1H，s)，8.56(1H，dd，J＝4.9，1.0Hz)，8.10—8.06(1H，m)，7.89(1H.d，J＝8.3Hz)，7.69(1H，brs)，7.49—7.37(2H，m)，7.10(1H，d，J＝8.8Hz)，5.68(1H，ddt，J＝17.1，10.2，5.9Hz)，5.02(1H，dd，J＝10.2，1.5Hz)，4.87(1H.dd.J＝17.1，1.5Hz)，4.60(2H，d，J＝5.9Hz)，3.32(2H，s)，3.26(8H，s)，2.28(3H，s).	492
			57a	(CDCl3)δ：9.10(1H.d，J＝2.3Hz).8.85(1H，s)，8.39(1H，dd，J＝8，6，2.3Hz)，8.11(1H，d，J＝8.6Hz)，7.57—7.39(2H，m)，7.31(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，7.05(1H，d，J＝8.6Hz)，5.65(1H，ddt，J＝17.0，10.2，6.3Hz)，5.01(1H，dd，J＝10.2，1.2Hz)，4.92(1H，dd，J＝17.0，1.2Hz)，4.86(2H，d，J＝6.3Hz)，3.99(3H，s)，2.98—2.93(4H，m)，2.72—2.52(4H，m)，2.38(3H，s)，2.35(3H，s).	515
58a	(CDCl3)δ：8.83(1H，s)，8.54(1H，d，J＝5.3Hz)，7.90—7.83(2H，m)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，brs)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.6，10.4，6.5Hz)，5.02(1H，d，J＝10.4Hz)，4.92(1H，d，J＝17.6Hz)，4.78(2H，d，J＝6.5Hz)，2.84—2.80(2H，m)，2.55—2.49(2H，m)，2.41(3H，s)，2.25—2.22(2H，m)，1.81—1.77(2H，m).	548
			59a	(CD3OD)δ：8.87(1H，s)，8.57(1H，d，J＝8.3Hz)，8.06(1H，t，J＝8.5Hz)，7.93(1H，d，J＝7.6Hz)，7.68(2H，d，J＝8.2Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.4，4.9Hz)，7.26(2H，d，J＝8.6Hz)，5.80—5.70(1H，m)，5.08(1H，d，J＝9.6Hz)，4.96(1H，d，J＝17.8Hz)，4，74(2H，d，J＝5.9Hz)，3.52(2H，d，J＝12.7Hz)，3.14(2H，dd.J＝13.3，10.2Hz)，2.93—2.88(1H，m)，2.10(2H，d，J＝12.7Hz)，1.98—1.87(2H，m).	428
60a	(CDCl3)δ：8.81(1H.s)，7.63—7.53(5H，m)，7.43(1H，d，J＝6.8Hz)，7.38—7.32(1H，m)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，4.75(2H，s)，3.87(2H，q，J＝7.0Hz)，3.15(3H，s)，3.05—2.95(7H，m)，2.74—2.52(4H，m)，2.38(3H，s)，1.07(3H，t.J＝7.0Hz).	531
			61a	(CDCl3)δ：8.80(1H，s)，7.63—7.48(4H，m)，7.46—7.33(3H，m).6.98(1H，d，J＝8，3Hz)，3.87(2H，q，J＝7.0Hz)，3.68(2H，t，J＝5.4Hz)，3.14(3H，s)，2.98(3H，s)，2.96—2.91(4H，m)，2.76—2.67(4H，m)，2.65(2H，t，J＝5.4Hz)，2.29(3H，s)，1.07(3H，t，J＝7.0Hz).	545
62a	(CDCl3)δ：8.85(1H，s)，8.58(1H，d，J＝1.5Hz)，7.86(1H，dt，J＝4.5，1.5Hz)，7.65(1H，d，J＝4.5Hz)，6.92—7.29(8H，m)，5.36(2H，s)，4.75(2H，s)，3.00—3.03(4H，m)，2.52—2.79(4H，m)，2.40(3H，s).	523
			63a	(CDCl3)δ：9.17(1H，s)，8，84—8.87(3H，m)，7.55—7.80(3H，bs)，7.00—7.26(5H，m)，4.99(2H，s)，4.77(2H，m)，2.98—3.01(4H，m)，2.63(4H.bs)，2.37(3H，s).	524
64a	(CDCl3)δ：8.89(1H，s)，8.55(1H，d，J＝5.1Hz)，8.14—7.85(3H，m)，7.63—7.16(4H.m)，5.71(1H，ddt，J＝17.1，10.2，5.9Hz)，5.03(1H，d，J＝10.2Hz).4.92(1H，d，J＝17.1Hz)，4.72(2H，d，J＝5.9Hz)，3.26(0.75H，t，J＝7.0Hz).3.13(1.25H，s)，2.87(1.75H，s)，2.62(1.25H，t，J＝7.0Hz)，2.34(3H，s)，2.32(3H，s)，2.05(3H，s)，2.04—1.90(2H，m)	487
			65a	(CDCl3)δ：8.83(1H，s)，8.53(1H，d，J＝4.9Hz)，7.93—7.31(6H，m)，5.69(1H，ddt，J＝17.1，10.2，5.9Hz)，5.02(1H，d，J＝10.2Hz)，4.92(1H，d，J＝17.1Hz)，4.80(2H，d，J＝5.9Hz)，3.88(2H，t，J＝6.0Hz)，2.76(2H，t，J＝6.0Hz)，2.38(6H，s)，2.30(6H，s).	460

 

66a	(CDCl3)δ：8.83(1H，s)，7.74(1H，brs)，7.52(1H，brs)，7.44(2H，brs)，7.27(2H，brs)，7.01(1H，d，J＝8.5Hz)，6.70(1H，brs)，5，78-5，65(1H，m)，5.06-4.90(2H，m)，4.81(2H，brs)，3.94(3H，s)，2.94(4H，brs)，2.61(4H，brs)，2.39(3H，s)，2.32(3H，s).	487
			67a	(CDCl3)δ：8.88(1H，s)，7.82(1H，dd，J＝8，2，7.8Hz)，7.64(1H，brs)，7.47(1H，brs)，7.43(1H，d，J＝7.4Hz)，7.41(1H，brs)，7.24(1H，d，J＝8.2Hz)，5.80-5，70(1H.m)，5.08(1H，d，J＝9.2Hz)，5.00(1H，d，J＝18.0Hz)，4.85-4.81(4H，m)，3.97(3H，s)，3.00(3H，brs)，2.67(4H，brs).2.43(3H.s).	503
68a	(CD3OD)δ：8.79(1H，s)，7.89(1H，t，J＝7.8Hz)，7.66(1H，d，J＝7.9Hz)，7.55(1H，brs)，7.39(1H，d，J＝8，8Hz)，7.25(1H，d，J＝7.8Hz)，7.00(1H，d.J＝8.6Hz)，5.72(1H，ddt，J＝17.2，10，8，6.1Hz)，5.04(1H，d，J＝10.8Hz).4.92(1H，d，J＝17.2Hz)，4.69(2H，d，J＝6.1Hz)，2.91(4H，brs)，2.62(4H，brs)，2.56(3H，s)，2.36(3H，s)，2.27(3H，s).	471
			69a	(CDCl3)δ：8.84(1H，s)，7.92(1H，d，J＝8.3Hz)，7.68(1H，t，J＝7.8Hz)，7.43(1H，brs)，7.40(1H.d，J＝6.8Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，7.05(1H，d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.04(1H，dd，J＝10.2，1.5Hz)，4.99(1H，dd，J＝17.1，1.5Hz)，4.81(2H，d，J＝6.3Hz)，3.01(4H，brs)，2.71(4H.brs)，2.46(3H，s)，2.32(3H，s)，1.13(1H，d，J＝6.3Hz)，0.00(6H，t，J＝3，4Hz)，	535
70a	(CD3OD)δ：8.80(1H，s)，8.12(1H，dd，J＝15.6，7.6Hz)，7.87(1H，d，J＝7.8Hz)，7.56(1H，brs)，7.40(1H，d.J＝11.2Hz)，7.05-7.01(2H，m)，5，73(1H，ddt，J＝16，2，10.2，6.3Hz)，5.06(1H，d，J＝10.2Hz)，4.98(1H，d，J＝16.2Hz)，4.74(2H，d，J＝6.3Hz)，2，93(4H，brs)，2，63(4H，brs)，2.36(3H，s)，2.30(3H，s).	475
			71a	(CDCl3)δ：8.85(1H，s)，7.99(1H，dd，J＝15.9，7.8Hz)，7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，7.59(1H，brs)，7.52(1H，brs)，7.37(1H，brs)，7.22(1H，d，J＝8，2Hz)，6.87(1H，dd，J＝5.7，2.4Hz)，5.75-5.60(1H，m)，5.02(1H，d，J＝10.2Hz)，4.98(1H.d，J＝17，2Hz)，4.80(4H，brs)，3.04(4H，brs)，2.64(4H，brs)，2.40(3H，s)	491
72a	(CDCl3)δ：8.85(1H，s)，8.53(1H，d，J＝3.1Hz)，7.83-7.95(2H，m)，7.17-7.80(4H，)，5.62-5.73(1H，m)，5.60(1H，bs).5.02(1H，d，J＝10.0Hz)，4.91(1H，d.J＝17.2Hz)，4.76-4.81(4H，m)，3.91(1H，bs)，3.12-3.20(2H，m)，2.79-2.87(2H，m)，2.06-2.12(2H，m)，1.73-1.86(2H，m).	474
			73a	(DMSO-d6)δ：8.83(1H.s).8.03-7.99(1H，m)，7.96(1H，d，J＝6.8Hz)，7.73-7.65(2H，m)，7.52-7.45(2H，m)，6.93(1H，d.J＝9.3Hz)，5.66(1H，ddt，J＝17.1，10.2，8.3Hz)，5.07(1H，dd，J＝10.2.1.5Hz)，4.92(1H，dd，J＝17.1，1.5Hz)，4.29(2H，brs)，3.73-3.69(4H，m)，2.79-2.74(4H，m)2.16(3H，s)，	487
74a	(CDCl3)δ：8.83(1H.s)，7.62-7.49(5H，m)，7.43(1H，dd，J＝7.3.1.0Hz)，7.36-7.29(1H，m)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，5.68(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.10(1H，d，J＝10.2Hz)，4.98(1H.d，J＝17.1Hz)，4.73(2H，s)，4.40(2H，d，J＝6.3Hz)，3.14(3H，s)，3.04-2.96(7H，m)，2.72-2.54(4H.m)，2.38(3H，s).	543

 

75a	(CDCl3)δ：8.84(1H，s)，8.58(1H，dd，J＝2.3，0.7Hz)，8.05(1H，d，J＝8.5Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，7.63-7.40(2H，m)，7.30(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，7.03(1H，d，J＝8.6Hz)，5.67(1H，ddt，J＝16.8，10.0，6，6Hz)，5.03(1H，dd，J＝10.2，1.2Hz)，4.95(1H，dd，J＝16.8，1.2Hz)，4.82(2H，d，J＝6.6Hz)，3，17(3H，brs)，3.08(3H，brs)，2.99-2.89(4H，m)，2.72-2，51(4H，m)，2.39(3H.s)，2.34(3H，s).	528
			76a	(CD3OD)δ：8.78(1H，s)，8.07(1H，brs)，7.91(1H，brs)，7.88-7.83(1H，m)，7.61-7.56(2H，m)，7.52-7.43(2H，m)，7.42-7.36(1H.m)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，5.61(1H，ddt，J＝17.3，10.5，6.3Hz)，5.02(1H，dd.J＝10.5，1.2Hz)，4.86(1H，dd，J＝17.3，1.2Hz)，4.24(2H，brs)，3.67-3.62(4H，m)，2.72-2.68(4H，m)，2.11(3H，s).	486
77a	(CDCl3)δ：8.84(1H，s)，8.55(1H，d，J＝5，1Hz)，7.96-7.94(1H，m)，7.60-7.44(2H，m)，7.19(1H，dd，J＝5.1，1.2Hz)，7.05(1H，d，J＝8.3Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.1，10.0，6.3Hz)，5.04(1H，dd，J＝10.0，1.2Hz)，4.96(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.80(2H，d，J＝6.3Hz)，3.15(3H，s)，2.99-2.95(4H，m)，2.81(3H，s)，2.68-2.57(4H，m)，2.39(3H，s)，2.31(3H，s).	528
			78a	(CDCl3)δ：8.85(1H，s)，8，56(1H.d，J＝5，4Hz).7.95(1H，s)，7.80-7.66(1H，m)，7.52-7.46(2H，m)，7.23-7.17(2H，m)，5.68(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.03(1H，d，J＝10.2Hz)，4.94(1H，d，J＝17.1Hz)，4.79(2H，d，J＝6.3Hz)，4.77(2H，s)，3.16(3H，s)，3.04-2.99(4H，m)，2.90(3H.s).2.71-2，55(4H，m)，2.38(3H.s).	544
79a	(CDCl3)δ：8.79(1H，s)，8.56-8.54(1H，m)，7.87(1H，td，J＝7.8，2.0Hz)，7.74(1H，d，J＝7.8Hz)，7.52-7.37(2H，m)，7.30-7.26(1H，m)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，4.71-4.69(1H，m)，2.94(4H，t，J＝4.6Hz)，2.69-2.45(6H，m)，2.39(3H，s)，2.32(3H，s)，2.23-2.15(2H，m)，1.74-1，56(2H，m)，1.26(3H，ddd，J＝36.2.20.6，16，5Hz).	471
			80a	(CDCl3)δ：8.83(1H，s)，8.37(1H，d，J＝2.7Hz)，7.91-7.85(1H，m)，7.64-7.35(3H，m)，7.33-7.22(1H，m)，7.02(1H，d，J＝8.5Hz).5.67(1H，ddt，J＝16.8，10.2，6.5Hz)，5.03(1H，d，J＝10.2Hz).4.93(1H，d，J＝16.8Hz)，4.73(2H，d，J＝6.5Hz).2.98-2.92(4H，m)，2.72-2.50(4H，m)，2.39(3H，s)，2.32(3H，s).	475
81a	(CDCl3)δ：8.81(1H，s)，8.51(1H，d，J＝3.2Hz)，7.79-7.92(2H，m).7.18-7.70(3H，m)，6.86(1H.d，J＝8.5Hz)，5.63-5.75(1H，m)，5.01(1H，d，J＝10.2Hz)，4.91(1H，d，J＝17.1Hz)，4.78(2H.d.J＝6.0Hz)，3.59(2H，s)，2.22(3H，s)，1.30(9H，s).	446
			82a	(CD30D)δ：8.88(1H，s)，8.59-8.57(1H，m)，8.06(1H，t，J＝8.2Hz)，7.95(1H，d，J＝8.2Hz)，7.70(1H，brs).7，50-7.42(2H，m)，7.10(1H，d，J＝8.6Hz)，5.76(1H，ddt，J＝16.8，10.8，6.3Hz)，5.09(1H.d，J＝10.8Hz)，4.96(1H，d，J＝16.8Hz)，4.75(2H，d，J＝6.3Hz).3.86(2H，brs)，3.49(2H，t，J＝6，0Hz)，2.64(2H，brs)，2.36(3H.s).	440
83a	(CD3OD)δ：8，87(1H.s).8.57-8.56(1H，m)，8.08-8.04(1H，m)，7.95(1H，d，J＝8.2Hz)，7.64(1H，brs)，7.46-7.42(2H，m).7.19(1H，d，J＝8.2Hz)，5.76(1H，ddt，J＝18.6，10.2，6.1Hz)，5.08(1H，d，J＝10.2Hz)，4.97(1H，d，J＝18.6Hz)，4.75(2H，d，J＝6.1Hz)，3.49-3.45(2H，m)，3.17-3.10(2H，m)，2.40(3H，s)，2.01-1.85(4H，m).	442

 

84a	(CDCl3)δ：8.83(1H，s)，7.64(1H，brs)，7.61(1H，dd，J＝8.2，7.8Hz)，7.42-7.34(2H，m)，7.26(1H，d，J＝9.0Hz)，6.98(1H，d，J＝8.0Hz)，6.41(1H，d，J＝8.8Hz)，5.77-5.63(1H，m)，5.04(1H，d，J＝10.0Hz)，4.97(1H，d.J＝15.3Hz)，4.86-4.70(5H，m)，3.10-2.91(4H，brs)，2.85(3H，s)，2.76-2.60(4H，brs)，2.40(3H，s)，1.16(6H，d，J＝6.9Hz).	544
			85a	(CDCl3)δ：8.85(1H，s)，8.54(1H，d，J＝4.9Hz)，7.90-7.84(2H，m)，7.76-7.45(2H，m)，7.36(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.30-7.24(1H，m)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，5.69(1H，ddt，J＝16.8，10.2，6.5Hz)，5.02(1H，d，J＝10.2Hz)，4.92(1H，d，J＝16.8Hz)，4.78(2H，d，J＝6.5Hz)，3.43-3.37(4H，m)，3.03-2.98(4H，m)，2.86(3H，s)，2.33(3H，s).	521
86a	(CDCl3)δ：8.83(1H，s)，8.52(1H，d，J＝2.8Hz)，7.01-7.80(4H，m)，5.63-5.74(1H，m)，5.02(1H，d，J＝9.9Hz)，4.91(1H，d，J＝17.5Hz)，4.79(2H，d，J＝6.0Hz)，2.96-2.98(4H，m)，2.63(4H，bs)，2.34(3H，s)，2.32-2.382H，m)，0.89-0.99(1H，m)，0.54-0.59(2H，m)，0.15-0.192H，m).	497
			87a	(CDCl3)δ：8.78(1H，s)，8.55(1H，d，J＝3.9Hz)，7.89(2H，dt，J＝3.9，8.3Hz)，7.81(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49(1H，brs)，7.30-7.25(3H，m)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，3.33(1H，s)，2.94(4H，t，J＝4.9Hz)，2.62(4H，brs)，2.39(3H，s)，2.31(3H，s)，0.95-0.89(4H，m).	457
88a	(CDCl3)δ：8.80(1H，s)，8.52(1H，dt，J＝4.8，1.4Hz)，7.89(1H，d，J＝7.6Hz)，7.84(1H，dt，J＝1.7，7.6Hz)，7.57-7.14(4H，m)，6.48(1H，d，J＝8.5Hz)，5.68(1H，ddt，J＝16.8，10.2，6.5Hz)，5.01(1H，dd，J＝10.2，1.2Hz)，4.92(1H，dd，J＝16.8，1.2Hz)，4.78(2H，d，J＝6.5Hz)，4.76-4.68(1H，m)，4.24-4.19(2H，m)，3.71-3.65(2H，m)，2.30-2.18(1H，m)，2.22(3H，s).	430
			89a	(CDCl3)δ：8.83(1H，s)，7.47(1H，s)，6.96-7.36(9H，m)，4.96(2H，s)，3.92(3H，s)，2.92(4H，s)，2.55-2.72(4H，bs)，2.39(3H，s)，2.26(3H，s).	510
90a	(CDCl3)δ：8.80(1H，s)，7.46(1H，brs)，7.32(1H，dd，J＝8.8.2.0Hz)，7.27(1H，t，J＝8.0Hz)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，6.81(1H，d，J＝8.0Hz)，6.74(1H，s)，6.68(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，5.71(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.11(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，5.02(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.40(2H，d，J＝6.3Hz)，3.84(2H，s)，2.95-2.89(4H，m)，2.66-2.52(4H，m)，2.37(3H，s)，2.28(3H，s).	471
			91a	(CDCl3)δ：8.82(1H，s)，7.57-7.49(1H，m)，7.47(1H，t，J＝7.8Hz)，7.43-7.32(5H，m)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，5.70(1H，ddt，J＝17.1，10.0，5.9Hz)，5.09(1H，dd，J＝10.0，1.5Hz)，4.97(1H，dd，J＝17.1，1.5Hz)，4.39(2H，d，J＝5.9Hz)，3.87-3.82(4H，m)，3.51(2H，s)，2.89-2.85(4H，m)，2.28(9H，s).	500
92a	(CDCl3)δ：8.85(1H，s)，8.76(1H，dd，J＝2.2，0.7Hz)，8.25(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，8.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69-7.22(3H，m)，7.06(1H，d，J＝8.5Hz)，5.64(1H，ddt，J＝16.8，10.2，6.6Hz)，5.03(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.95(1H，dd，J＝16.8，1.0Hz)，4.85(2H，d，J＝6.6Hz)，3.00-2.94(4H，m)，2.75-2.50(4H，m)，2.40(3H，s)，2.35(3H，s).	482

 

93a	(CDCl3)δ：8.81(1H，s)，7，47(1H，t，J＝8.0Hz)，7.43-7.32(6H.m)，6.96(1H，d，J＝8.0Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.1，10，2.5.9Hz)，5.09(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.96(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.39(2H，d，J＝5.9Hz)，3.50(2H，s)，2.94-2.90(4H，m).2.65-2.55(4H，m).2.38(3H，s)，2.27(6H，s)，2.17(3H.s).	513
			94a	(CDCl3)δ：8.81(1H，s)，7.73-7.62(1H，m)，7.50-7.34(6H，m)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.1，10.2，5.9Hz)，5.09(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.98(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.39(2H，d，J＝5，9Hz)，3，88(2H，s)，3，86-3.82(4H，m)，2.89-2.85(4H，m)，2.50(3H，s)，2.28(3H，s).	486
95a	(CDCl3)δ：8.81(1H，s)，7.49(1H，t，J＝8.8Hz)，7.40-7.23(6H，m)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.10(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，5.00(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4，41(2H，d，J＝6.3Hz)，3.04(3H，s)，2.94-2.89(4H，m)，2.66-2.55(4H，m)，2，37(3H.s).2.27(3H，s).	549
			96a	(CDCl3)δ：8.91(1H，s)，8.19(1H，d，J＝8.0Hz)，8.09(1H，dd，J＝8.0.7.6Hz)，8.01(1H，d，J＝7.5Hz)，7.61(1H，brs)，7.39(1H，brs)，7.25(1H，d，J＝8.8Hz)，5.76-5.68(1H，m)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，4.94-4.82(3H，m).4.82(2H，s)，3，07(4H，t，J＝4.9Hz)，2.75(3H，s)，2.72(4H，brs)，2.43(3H.s).	515
97a	(CDCl3)δ：8.86(1H，s)，8.53(1H，d，J＝4.7Hz).7.86(1H，d，J＝4.3Hz)，7.72(1H，brs)，7.51(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(2H，dd，J＝4.9，4.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，5.69(1H，ddt，J＝16.8，10.4，5.8Hz)，5.02(1H，d，J＝10.4Hz)，4.92(1H，d，J＝16.8Hz)，4.79(2H，d，J＝5.8Hz)，3.06(2H，d，J＝11.6Hz)，2.82(1H，septet，J＝6.5Hz)，2.50-2.26(1H，m)，1.85-1.81(4H，m)，1.12(6H，d，J＝6.5Hz).	470
			98a	(CD30D)δ：8.91(1H，s)，8.57(1H，d，J＝5.2Hz)，8.12(1H，dd，J＝8.8，8.4H)，8.01(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.88(2H，d，J＝9.2Hz)，7.51(2H，d，J＝9.2Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.8，5.2Hz)，7.30(1H，s)，5.76(1H，ddd，J＝17.2，10.4，6.0Hz)，5.09(1H，d，J＝10，4Hz)，4.97(1H，d，J＝17.2Hz)，4.76(2H，d，J＝6.0Hz)，2.29(3H，s).	439
99a	(CDCl3)δ：8.82(1H，s)，8.52(1H，td，J＝3.2，1.7Hz)，7.89-7.81(2H，m)，7.72-7.32(2H，m)，7.28-7.17(2H，m)，6.55(1H，d，J＝8.8Hz)，5，68(1H，ddt，J＝17.0，10.3，6.3Hz)，5.01(1H，dd，J＝10.3，1.3Hz)，4.92(1H，dd，J＝17.0，1.3Hz)，4.81-4.71(3H，m)，3.89-3.83(2H，m)，3.12-3.06(2H，m)，2.42(1H，ttt，J＝6.1，6.1，6.1Hz)，2.24(3H，s)，0.99(6H，d，J＝6.1Hz).	482
			100a	(CDCl3)δ：8.84(1H，s)，8.54(1H，d，J＝4.6Hz)，7.82-7.92(2H，m)，7.18-7.78(4H，m)，5.63-5.72(1H，m)，5.02(1H，d，J＝10.2Hz)，4.91(1H，d，J＝17.3Hz)，4.77-4.80(4H，m)，2.98(4H，bs)，2.83(4H，bs)，1.62(1H，bs)，0.43-0.59(4H，m).	499
101a	(CDCl3)δ：8.82(1H，s)，7.50(1H，t，J＝8.3Hz)，7.41(1H，s)，7.37(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.34-7.28(3H，m)，7.00(1H，d，J＝8.3Hz)，5.70(1H，ddt，J＝17.1，10.0，6.3Hz)，5.11(1H，dd，J＝10.0，1.0Hz)，5.00(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.42(2H，d，J＝6.3Hz)，3.87-3.83(4H，m)，3.05(3H，s)，2.91-2.87(4H，m)，2.31(3H，s).	536

 

102a	(CDCl3)δ：8.84(1H，s).8.54(1H.d.J＝4.9Hz).7.90-7.87(2H.m).7.50(1H，brs).7.40(1H.brs)，7.31(1H，d.J＝9.0Hz).7.03(1H.d，J＝8.6Hz).3.56(3H，s).2.96(4H.t.J＝4.5Hz).2.62(4H.brs).2.39(3H.s).2.33(3H.s).	431
			103a	(CD3OD)δ：8.80(1H.s).7.69(1H.s).7.53(2H.m).7.32(1H.s).7.01(1H.d，J＝8.8Hz)，5.77(1H，ddd.J＝16.8.10，4，10.0Hz)，5.16(1H.d.J＝10.4Hz).5.06(1H.d.J＝16.8Hz)，4.48(2H.d.J＝10.0Hz).3.16(6H.s)，3.01(6H.s).2.95(4H.m).2.66(4H.m)，2.39(3H.s).2.27(3H.s).	598
104a	(CDCl3)δ：8.81(1H，s)，7.47(2H.t.J＝7.8Hz).7.43-7.29(4H.m).6.94(1H.d.J＝8.8Hz).5.75-5.64(1H.m).5.09(1H.dd.J＝10.2，1.0Hz).4.96(1H，dd.J＝17.1.1.0Hz)，4.39(2H.d.J＝6.3Hz).3.51(2H.s).2.86(4H.t，J＝4.4Hz).2.82-2.74(4H.m)，2.28(6H.s).1.74-1.66(1H.m).0.52-0.43(4H.m).	539
			105a	(CDCl3)δ：8.82(1H.s)，7.66-7.55(1H.m).7.46(2H.t，J＝7.8Hz).7.45-7.40(1H.m).7.32(2H，t.J＝9.0Hz).7.11(1H.d，J＝8.3Hz).5.75-5.64(1H.m).5.10(1H.dd.J＝10.2.1.0Hz).4.97(1H.dd.J＝17.1.1.5Hz).4.74(2H.s).4.39(2H.d.J＝5.9Hz)，3.51(2H.s)，2.93(4H.t，J＝4.6Hz)，2.88-2.69(4H.m).2.25(6H.s).1.71-1.68(1H.m).0.53-0.42(4H.m).	555
106a	(CDCl3)δ：8.83(1H，s)，7..61-7.33(6H，m).6.99(1H.d.J＝8.3Hz).5.75-5.64(1H.m).5.10(1H.d.J＝10.2Hz).4.96(1H.d，J＝17.1Hz)，4.39(2H.d.J＝5.9Hz).3.51(2H.s).3.38(4H.t.J＝5.1Hz).3.20(4H.t.J＝5.1Hz).2.27(6H.s).	548
			107a	(CDCl3)δ：8.80(1H.s)，7.48-7.33(6H.m).6.87(2H.d.J＝8.8Hz).5.80-5.60(1H.m)，5.09(1H，dd，J＝10.2，1，0Hz).4.97(1H.dd.J＝17.1.1.5Hz)，4.38(1H，d.J＝5.9Hz).3.51(2H.s).3.18(4H.t，J＝4.9Hz).2.60(4H.t.J＝4.9Hz).2.37(3H.s).2.28(6H.s).	499
108a	(CDCl3)δ：8.83(1H，s)，7.86(1H.t.J＝6.0Hz).7.75(1H.d.J＝8.2Hz).7.46(2H.d.J＝8.6Hz).7.40(1H，brs).7.22(1H.d，J＝7.6Hz).6.92(2H.d.J＝9.0Hz).5.71(1H.ddt.J＝16.8.10.2.5.9Hz).5.06(1H，d.J＝10.2Hz).4.96(1H.d.J＝16.8Hz).4.81(2H.d.J＝5.5Hz).4.71(1H.d.J＝5.9Hz).3.23(4H.brs).3.14(1H.t.J＝5.5Hz).2.64(4H，brs)，2.40(3H，s).	473
			109a	(CDCl3)δ：8.80(1H.s).7.39-7.58(6H.m).6.89(2H.d.J＝8.1Hz).5.62-5.77(1H.m).5.10(1H.d.J＝9.9Hz).4.99(1H，d.J＝17.0Hz)，4.40(2H.d.J＝5.8Hz).3.69(2H.t.J＝5.9Hz).3.190-03.28(4H.m)，3.14(3H.s).2.95(3H.s).3.68-3.74(4H.m).2.65(2H.t.J＝5.9Hz).	543
110a	(CDCl3)δ：8.80(1H.s).7.26-7.68(6H.m).6.80(1H.d.J＝8，2Hz).5.65-5.75(1H.m).5.09(1H，d.J＝10.0Hz)，4.99(1H.d.J＝17.2Hz).4.39(2H，d.J＝5.9Hz).4.31(1H.bs).3.12(3H.s)，2.85-2.99(5H.m)，2.51(2H.bs).2.21(3H.s).1.92-2.01(2H，m).1.77-1.89(2H.m)，1.62-1.70(1H.m).0.42-0.53(4H.m).	568
			111a	(CD3OD)δ：8.81(1H.s).8.55(1H.d.J＝4.8Hz).8.02(1H.dd.J＝8.0.8.0Hz).7.91(1H.d.J＝8.0Hz)，7.56(1H，s).7.42(1H，dd.8.0，4.8Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz).6.60(1H.d，J＝8.8Hz)，5.75(1H.ddd.J＝16.8.10.4.6.0Hz).5.07(1H.d.J＝10，4Hz).4.95(1H.d.J＝16.8Hz).4.81(1H.m).4.74(2H.d.J＝6.0Hz).3.87(1H.m).3.28(1H.m)，2.67(3H，s)，2.49(3H，s).	444

 

112a	(CD3OD)δ：8.80(1H，s)，8.55(1H，d，J＝4.8Hz)，8.03(1H，dd，8.0，8.0Hz)，7.91(1H，d，J＝8.0Hz)，7.56(1H，s)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.60(1H，d，J＝8.4Hz)，5.73(1H，ddd，J＝17.2，10.0，6.4Hz)，5.65(1H.d，J＝10.0Hz)，4.94(1H，d，J＝17.2Hz)，4.83(1H，m)，4.73(2H，d，J＝6.4Hz)，3.83(1H，m).3，22(1H，m)，2.63(2H，q，J＝7.2Hz)，2.39(3H，s)，1.05(3H，t，J＝7.2Hz).	458
			113a	(CD3OD)δ：8.80(1H，s)，8.50(1H，d，J＝4.8Hz)，8.03(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.91(1H，d，J＝8，0Hz)，7，56(1H.s)，7.41(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.33(1H，d，J＝8，4Hz)，6.59(1H，d，J＝8.4Hz)，5.74(1H，ddd，J＝16.8，10.0，6.0Hz)，5.07(1H，d，J＝10.0Hz)，4.95(1H，d，J＝16.8Hz)，4.83(1H，m)，4.73(1H，d，J＝6.0Hz)，3.91(1H，m)，3.63(1H，t，J＝5.6Hz)，3.29(1H，m)，2.74(1H，t.J＝5.6Hz)，2.04(3H，s).	474
114a	(CDCl3)δ：8.82(1H，s)，8.54(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，7.91-7.84(2H，m)，7.67-7.44(1H，m)，7.33-7.23(2H，m)，7.02(1H，d，J＝8.3Hz)，4.21(2H，d.J＝7.3Hz)，2.95(4H，t，J＝4.9Hz)，2.72-2.50(4H，m)，2.49-2.40(1H，m)，2.39(3H，s)，2.33(3H，s)，1.90-1.69(4H.m)，1.65-1.53(2H，m)，	485
			115a	(CDCl3)δ：8.78(1H，s).8，54(1H，d，J＝4.9Hz)，7.87-7.82(1H，m)，7.81-7.75(1H，m)，7.67-7.41(2H，m)，7.40-7，10(3H，m)，7，10-6，95(3H，m)，4.42(2H，t，J＝7.3Hz)，2，96(4H，t，J＝4.6Hz)，2.82(2H，t，J＝7.6Hz)，2.75-2.50(4H，m)，2.40(3H，s)，2.33(3H，s)	521
116a	(CDCl3)δ：8，83(1H，s)，7.87-7.77(2H，m)，7.52(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝8，5，2.7Hz)，7.00(1H.d.J＝8.8Hz)，5.68(1H，ddt，J＝16.8，10，2，6.3Hz)，5.01(1H，dd，J＝10.2，1.5Hz)，4.89(1H，dd，J＝16.8，1.2Hz)，4.81(2H，d，J＝6.3Hz)，3.86(4H，t，J＝4.4Hz)，3.65(2H，s)，2.90(4H，t，J＝4.4Hz)，2，35(6H，s)，2.34(3H，s).	501
			117a	(CDCl3)δ：8.82(1H，s)，7.81(1H，t，J＝7.8Hz)，7.73(1H，d，J＝7.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝7.8Hz)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，5.68(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.00(1H，dd.J＝10.2.1.0Hz)，4.89(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.80(2H，dd，J＝6.3，0.5Hz)，4.53(1H，septet，J＝5.9Hz)，3.63(2H，s)，2.34(6H，s)，1，35(6H，d，J＝5.9Hz).	460
118a	(CDCl3)δ：8.85(1H，s)，7.89(1H，t，J＝7.8Hz)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，7.71-7.66(1H，m)，7.42(2H，d，J＝7.3Hz)，7.11(1H，d，J＝8.3Hz).5，74-5.62(1H，m)，5.01(1H，d，J＝10.2Hz)，4.89(1H，d，J＝17.1Hz)，4.85-4.71(2H，m)，4.80(2H，s)，4.16(2H，s)，3.87-3.74(2H，m)，3.74-3.65(2H，m)，3.63(2H，s)，3.46(3H，s)，2.99-2.93(4H，m)，2.34(6H，s)，	588
			119a	(CDCl3)δ：8.91(1H，s)，7.99-7，90(3H.m)，7.77-7.70(3H，m)，7.49(1H，d，J＝7.8Hz)，5.80-5.60(1H，m)，5.03(1H，dd，J＝10.0，1.2Hz)，4.91(1H，dd，J＝17.1，1.5Hz)，4.80(2H，d，J＝5.9Hz)，3.69(2H，s)，3.49(2H，s)，2.62(3H，s)，2.38(3H，s).	444
120a	(CDCl3)δ：8.84(1H，s)，7.87(1H，t，J＝7.8Hz)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，7，61-7.55(1H.m).7.39(1H，d，J＝7.3Hz)，7，37-7.34(1H，m)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，5.71-5.63(1H，m)，5.00(1H，dd，J＝10.2，1，0Hz)，4.88(1H，dd，J＝17，1，1.5Hz)，4.84-4.77(4H.m)，3.61(2H.s)，3，02(4H，t，J＝4.6Hz)，2.83-2.64(4H，m).2.33(3H，s)，1.11(3H，d，J＝6，3Hz).	558

 

121a	(CDCl3)δ：8.82(1H.s).7.47-7.23(6H.m).6.96(1H.d.J＝8.3z).5.75-5.64(1H.m).5.09(1H.d.J＝10.2Hz).4.96(1H.d.J＝16.6Hz).4.39(2H.d.J＝6.3Hz).3.62(2H.s).3.05-2.96(1.m).2.91(4H，t.J＝4.6Hz).2.67-2.43(6H，m).2.38(3H.s).2.26(3H.s).1.03(6H.d.J＝6.3Hz).0.99(3H.t.J＝7.3Hz).	555
			122a	(CDCl3)δ：8.90-8.70(1H.m).7.47(1H.t.J＝7.8Hz)，7.43-7.29(5H，m).6.96(1H.d.J＝8.3Hz).5.75-5.64(1H.m).5.09(1H.dd.J＝10.2.1.0Hz).4.96(1H.dd.J＝17.1.1.5Hz).4.38(2H.d.J＝6.3Hz).3.70(4H，t.J＝4.6Hz).3.56(2H.s).2.92(4H.t.J＝4.9Hz)，2.71-2.52(4H.m).2.51-2.43(4H.m).2.38(3H.s).2.26(3H.s).	555
123a	(CDCl3)δ：8.81(1H，s).7.27-7.46(6H.m).6.94(1H.d.J＝8.5Hz).5.62-5.75(1H.m).5.07(1H，d.J＝10.3Hz).4.95(1H.d.J＝17.1Hz).4.37(2H，d.J＝5.9Hz).3.62(2H.s)，2.90(4H.t.J＝4.5Hz).2.50-2.63(4H，m).2.54(4H.q.J＝7.1Hz).2.36(3H.s)；2.25(3H.s).1.04(6H.t.J＝7.1Hz).	541
			124a	(CDCl3)δ：8.82(1H.s).7，82(1H.t.J＝7.8Hz)，7.74(1H.d.J＝7.8Hz)，7.47(2H，d.J＝8.8Hz).7.38(1H.d.J＝7.3Hz).6.92(1H.d，J＝9.3Hz).5.73-5.63(1H.m).5.00(1H.dd.J＝10，0，1.2Hz).4.89(1H.dd.J＝17.1，1.5Hz).4.80(2H.d.J＝6.3Hz).3.63(2H.s).3.23(4H.t.J＝4.9Hz).2.72-2.63(4H，m)，2.52(2H，t，J＝7.1Hz).2.33(6H.s)，1.16(3H.t.J＝7.3Hz).	514
125a	(CDCl3)δ：8.87-8.76(1H.m).7.82(1H.t.J＝7.8Hz).7.74(1H，d.J＝7.8Hz).7.47(2H.d.J＝8.8Hz).7.38(1H.d.J＝7.3Hz)，6.92(2H.d，J＝8.8Hz).5.74-5.62(1H.m).5.00(1H.d.J＝10.2Hz).4.89(1H.dd.J＝17.1.1.5Hz)，4.80(2H.d，J＝6.3Hz)，3.63(2H.s).3.32-3.20(4H.m).2.90-2.70(4H.m).2.34(6H.s).1.16(6H.d，J＝5.9Hz).	528
			126a	(CDCl3)δ：8.81(1H.s).7.81-7.63(1H.m).7.48-7.28(5H.m).6.96(1H.d.J＝8.3Hz).5.75-5.64(1H.m).5.09(1H.dd.J＝10.7.1.0Hz).4.97(1H.dd.J＝17.1.1.0Hz).4.40(2H，d.J＝6.3Hz).3.63(2H，s).3.52(2H.t，J＝5.9Hz).3.33(3H.s).2.91(4H.t.J＝4.6Hz)，2.67-2.49(4H.m).2.63(2H.t.J＝5.9Hz).2.37(3H.s).2.29(3H.s).2.26(3H.s).	557
127a	(CDCl3)δ：8.86(1H.s).8.54(1H.d.J＝4.9Hz).7.90-7.85(2H.m).7.61(2H.d.J＝8.4Hz).7.60(1H.brs).7.35(2H.d.J＝8.4Hz).7.19-7.16(1H.m)，5.67(1H，ddt，J＝17.2，10.0，6.4Hz).5.03(1H.d.J＝10.0Hz).4.93(1H.d.J＝17.2Hz).4.79(2H.d.J＝6.4Hz).E	375
			128a	(CDCl3)δ：8.86(1H.s).8.53(1H.td.J＝1.5，4.9Hz).7.88(2H.d.J＝2.9Hz).7.71(1H.brs).7.55(2H.d.J＝8.3Hz)，7.31(2H.d.J＝8.3Hz).7.25(1H.t.J＝4.4Hz).5.69(1H.ddt.J＝17.1.10.0.6.3Hz).5.02(1H.dd.J＝10.0.1.2Hz).4.92(1H.dd.J＝17.1.1.0Hz).4.79(2H.d.J＝6.3Hz).3.56(2H.s).2.54(4H.q.J＝7.2Hz).1.06(7H.t.J＝7.1Hz).	430
129a	(CDCl3)δ：8.83(1H.s).7.74(1H.t，J＝8.0Hz).7.52(1H.s).7.41(2H.d.J＝7.8Hz).7.36(2H，d.J＝8.8Hz).7.30(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，6.90(2H，dd，J＝6.6，2.2Hz).6.74(1H.d.J＝7.8Hz).5.65(1H.ddt.J＝17.1.10.2.5.9Hz).5.30(2H.s).5.01(1H.dd.J＝10.2.1.5Hz).4.89(1H.dd.J＝17.1.1.5Hz).4.66(2H.d.J＝5.9Hz).3.80(3H.s).2.93(4H.t，J＝4.9Hz).2.59(4H，s).2.38(3H.s).2.31(3H，s).	593

 

130a	(DMSO-d6)δ：8.83(1H，s)，7.85(1H，t，J＝7.8Hz)，7，7O(1H，brs)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，7.27(1H，d，J＝6.8Hz)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，6.62(1H，d，J＝7，8Hz)，5.67(1H，ddt，J＝17.1，10.2.5.9Hz)，5.03(1H，dd，J＝10，2.1.0Hz)，4.90(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.56(2H，s)，3.32(4H，s).2.89(4H，brs)，2.49(3H，s)，2.22(3H，s).	473
			131a	(CDCl3)δ：8.83(1H，s)，8.03-7.79(3H，m)，7.51(1H，s)，7.33(1H.d，J＝8.4Hz)，7.18-6.98(2H，m)，5.71-5.66(1H，m)，5.01(1H，d，J＝10.0Hz).4.91(1H，d，J＝17.6Hz)，4.80(1H，d，J＝6.3Hz)，4.61.4.57(2H，s).3，76，3.72(3H，s)，3.04-2.95(7H，m)，2.66(4H，brs)，2.41(3H，s)，2.32(3H，s).	588
132a	(CDCl3)δ：8.83(1H，s)，7.86(1H，d，J＝7.8Hz)，7.80(1H，t，J＝7.8Hz)，7.52(1H，s)，7.45(1H，s)，7.31(1H，d，J＝8.3Hz)，7.20(1H，dd.J＝7.3，1.0Hz)，7.02(1H，d，J＝8.3Hz)，5.69-5.59(1H，m)，4，98(1H，d，J＝11.2Hz)，4.90-4.84(3H，m)，3.70(3H，s)，2.95(4H，t.J＝4.6Hz)，2.61(3H，s)，2.38(4H，s)，2.33(3H，s)，1.63(6H，s).	557
			133a	(CDCl3)δ：8.84(1H，s)，8.55(1H，td，J＝3.2，1.6Hz)，7.89(2H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，7.52(2H，s)，7，38-7.27(3H，m)，5，69(1H，ddt，J＝17.1，10.1，6.3Hz)，5，02(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.92(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.79(2H，d，J＝6.3Hz)，4.69(2H，s)，2.39(3H，s)，1.27(0H，d，J＝6.8Hz).0.00(5H，t，J＝3.2Hz)，	389
134a	(CDCl3)δ：8.85(1H，s)，8.54-8.52(1H，m)，7.94-7.85(2H，m)，7.49(2H，s)，7.29(2H，s)，7.26-7.23(1H，m)，5.69(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.02(4H，d，J＝10.2Hz)，4.92(4H，d，J＝17.1Hz)，4.79(4H，d，J＝6.3Hz)，3.50(2H，s)，2.52(4H，q，J＝7.0Hz)，2，38(3H.s)，1.04(7H，t.J＝7.1Hz).	444
			135a	(CDCl3)δ：8.84(1H，s)，7.82(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76(1H，d，J＝8.3Hz)，7.50(1H，s).7.40(2H，dd，J＝7.3，1.0Hz)，7.33(1H.dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，5.68(1H，ddt，J＝17，1，10，0，6.3Hz)，5.01(1H，dd.J＝10.0，1.2Hz)，4.90(1H，dd，J＝17.1，1.5Hz)，4.83(2H，d，J＝6.3Hz)，2.98(4H，t，J＝4.4Hz)，2.67(4H，brs)，2.43(3H，s)，2.32(3H，s)，1.54(6H，s).	514
136a	(CDCl3)δ：8.81(1H.s).7.59-7.31(6H，m).6.83(2H.d.J＝8.8Hz)，5.75-5.63(1H.m).5.11(1H.d.J＝1.0Hz)，5.09(2H，dd，J＝10.2.1.0Hz).4.97(1H.dd，J＝17.1.1.0Hz).4.39(2H.d，J＝5.9Hz).3.83(2H.s).3.50-3.38(6H.m)，3.04(3H.s).2.45-2.21(6H，m).	513
			137a	(CDCl3)δ：8.82(1H.s).7.84(1H.t.J＝7.8Hz).7.74(1H，d.J＝7.8Hz).7.52(2H.d.J＝8.8Hz).7.42(1H，d.J＝7.3Hz)，6.88(2H.d.J＝9.3Hz).5.74-5.63(1H.m).5.01(1H.d.J＝10.2Hz).4.89(1H.d.J＝17.1Hz).4.80(2H.d.J＝6.3Hz).3.87(2H.s).3.66(2H.s).3.52-3.45(4H.m).3.05(3H.s)，2.36(6H.s).	514
138a	(CDCl3)δ：8.81(1H.s).7.49-7.40(6H.m)，7.34(2H.d，J＝7.8Hz).6.82(2H.d.J＝8.8Hz)，5.75-5.63(1H.m).5.09(1H.dd，J＝10，2.1，0Hz)，4.97(1H.dd，J＝17.1，1.0Hz)，4，38(2H.d，J＝5.9Hz)，3.59-3.51(4H，m)，3.44-3.38(4H，m)，3，04(3H，s)，2.82-2.78(2H，m)，2.30(6H，s).	527

 

139a	(CDCl3)δ：8.82(1H，s)，7.83(1H，t，J＝7.8Hz)，7.74(1H，d，J＝8.3Hz)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，d，J＝7.3Hz)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，5.74-5.62(1H，m)，5.01(1H，d，J＝10.2Hz)，4.89(1H，d，J＝17.1Hz)，4.79(2H，d，J＝6.3Hz)，3：64(2H，s)，3.59-3.55(2H，m)，3.47-3.42(4H，m)，3.05(3H，s)，2.85-2.81(2H，m)，2.35(6H，s).	528
			140a	(CDCl3)δ：8.85(1.0H，s)，7.82(1.0H，t，J＝7.8Hz)，7.74(1.0H，d，J＝7.8Hz)，7.59(1.0H，brs)，7.52(2.0H，d，J＝8.8Hz)，7.37(2.0H，d，J＝8.3Hz)，7.34(1.0H，d，J＝7.3Hz)，5.70(1.0H，ddt，J＝16.8，10.5，5.9Hz)，5.04(1.0H，dd，J＝10.5，0.7Hz)，4.93(1.0H，dd，J＝16.8，1.2Hz)，4.75(2.0H，d，J＝5.9Hz)，3.92(1.0H，s)，3.57(2.0H，s)，2.99-2.93(1.0H，m)，1.13(3.0H，d，J＝6.3Hz)，1.10(3.0H，d，J＝6.8Hz).	474
141a	(CDCl3)δ：8.84(1H，s)，7.93(1H，t，J＝7.8Hz)，7.80(1H，d，J＝7.8Hz)，7.51(1H，d，J＝7，8Hz)，7.46(1H，brs)，7.37(1H，brs)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，5.70(1H，tdd，J＝6.3，16.6，10.0Hz)，5.05(1H，dd，J＝10.0，1.7Hz)，4.94(1H，dd，J＝16.6，1.5Hz)，4.74(2H，d，J＝6.3Hz)，4.14(1H，brs)，3.01(4H，brs)，2.57-2.43(4H，m)，2.32(3H，s)，2.14-2.06(1H，m)，1.97-1.85(1H，m).	527
			142a	(CDCl3)δ：8.84(1H，s)；7.80(1H，t，J＝7.8Hz)，7.64(1H，brs)，7.42(1H，brs)，7.35(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.09(1H，d，J＝7.8Hz)，7.03(1H，d，J＝8.3Hz)，5.77-5.64(1H，m)，5.11-4.95(2H，m)，4.65(2H，brs)，2.98(6H，brs)，2.67(4H，brs)，2.43(3H，brs)，2.32(3H，s)，1.24(6H，s).	529
143a	(CDCl3)δ：8.83(1H，s)，7.87(1H，t，J＝8.0Hz)，7.74(1H，d，J＝7.3Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝7.3Hz)，6.88(2H，d，J＝9.3Hz)，5.76-5.65(1H，m)，5.05(1H，d，J＝10.2Hz)，4.93(1H，d，J＝17.1Hz)，4.74(2H，d，J＝6.3Hz)，4.06-3.95(1H，m)，3.87(2H，s)，3.52-3.45(4H，m)，3.06(3H，s)，1.59(6H，s).	515
			144a	(CDCl3)δ：8.87(1H，s)，7.89(1H，t，J＝7.8Hz)，7.75(1H，d，J＝7.3Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝6.8Hz)，7.30(2H，d，J＝8.8Hz)，5.76-5.66(1H，m)，5.05(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.94(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.75(2H，d，J＝6.3Hz)，3.95(1H，brs)，3.63(2H，t，J＝4.9Hz).3.52(2H.s)，3.47(2H，t，J＝4.9Hz)，2.48-2.40(4H，m)，2.09(3H，s)，1.59(6H，s).	543
145a	(CDCl3)δ：8.87(1H，s)，7.90(1H，t，J＝7.8Hz)，7.75(1H，d，J＝7.3Hz)，7.58(2H，d，J＝8.3Hz)，7.38(1H，d，J＝7.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，5.76-5.66(1H，m)，5.05(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.94(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4，75(2H，d，J＝5.9Hz)，3，93(1H，s)，3.54(2H，s)，3.29-3.22(4H，m)，2.79(3H，s)，2.60-2.54(4H，m)，1.59(6H，s).	579
			146a	(CDCl3)δ：8.86(s，1H)，7.90(t，1H，J＝7.8Hz)，7.78(d，1H，J＝7.8Hz)，7.55(d，2H，J＝8.3Hz)，7.36(d，1H，J＝7.8Hz)，7.32(d，2H，J＝8.3Hz)，5.71(ddt，1H，J＝17.1，10.2，5.9Hz)，5.05(d，1H，J＝10.2Hz)，4.94(d，1H，J＝17.1Hz)，4.75(d，2H，J＝5.9Hz)，3.94(brs，1H)，3.51(s，2H)，2.91(t，1H，J＝6.3Hz)，2.17(s，3H)，1.59(s，6H)，1.08(d，6H，J＝6.3Hz).	488

 

147a	(CDCl3)δ：8.87(s，1H)，7.90(t，1H，J＝7.8Hz)，7.77(d，1H，J＝7.8Hz)，7.56(d，2H，J＝8.3Hz)，7.36(d，1H，J＝7.8Hz)，7.30(d，2H，J＝8.3Hz)，5.71(ddt，1H，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.05(d，1H，J＝10.2Hz)，4.94(d，1H，J＝17.1Hz)，4.75(d，2H，J＝6.3Hz)，3.93(brs，1H)，3.48(s，2H)，2.34(t，2H，J＝7.3Hz)，2.21(s，3H)，1.59(s，6H)，1.49—1.59(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.3Hz).	488
			148a	(CDCl3)δ：8.87(s，1H)，7.90(t，1H，J＝7.8Hz)，7.76(d，1H，J＝7.8Hz)，7.57(d.2H，J＝8.3Hz)，7.37(d，1H，J＝7.8Hz)，7.32(d，2H，J＝8.3Hz)，5.71(ddt，1H，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.05(d，1H，J＝10.2Hz)，4.94(d，1H.J＝17.1Hz)，4.75(d.2H，J＝6.3Hz)，3.92(brs，1H)，3.66—3.79(brm.4H)，3.50(s，2H)，2.38—2.54(brm，4H)，1.59(s，6H).	502
149a	(CDCl3)δ：8.86(s，1H)，7.90(t，1H，J＝7.8Hz)，7.77(d，1H，J＝7.8Hz)，7.56(d，2H，J＝8.8Hz)，7.36(d，3H，J＝7.8Hz)，7.32(d，3H，J＝8.8Hz)，5.71(ddt，1H，J＝17.1，10.2，5.9Hz)，5.05(d，1H.J＝10.2Hz)，4.94(d，1H，J＝17.1Hz)，4.76(d，2H，J＝5.9Hz)，3.95(brs，1H)，3.61(s，2H)，2.48—2.56(brm，4H)，1.76—1.84(brm，5H)，1.59(s，6H).	486
			150a	(CDCl3)δ：8.82(1H，s)，7.78(1H，t，J＝7.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz).7.07(1H.d.J＝7.8Hz)，6.92(2H，d.J＝9.3Hz).5.77—5.64(1H，brm)，5.12—4.95(2H，brm)，4.63(2H，brs)，3.16(4H，s)，2.98(2H，s)，2.80(4H，s)，1.69(1H，brs)，1.24(6H，s)，0.50(4H.brs).	541
151a	(CDCl3)δ：8.84(1H，s)，7.87(1H，dd，J＝8.3，7.8Hz)，7.74(1H，d，J＝7.3Hz)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，d，J＝8.3Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，5.70(1H，ddt，J＝17.1，10.2，5.9Hz)，5.05(1H，dd，J＝10.2，1.5Hz)，4.94(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.74(2H.d.J＝5.9Hz)，3.33—3.14(5H，m)，3.07(3H，s)，3.04—2.93(2H.m).2.86—2.62(5H.m).1.59(6H，s).	593
			152a	(CDCl3)δ：8.86(1.0H，s)，7.89(1.0H，t，J＝7.8Hz)，7.73(1.0H，d，J＝8.8Hz)，7.63(2.0H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1.0H，d，J＝8.3Hz)，7.26(2.0H，d，J＝9.8Hz)，5.76—5.65(1.0H，m)，5.05(1.0H，dd，J＝10.0，1.2Hz)，4.93(1.0H，dd，J＝17.1，1.2Hz)，4.75(2.0H，d，J＝6.3Hz)，4.06—3.95(1.0H，m)，3.72(2.0H，t，J＝5.4Hz)，3.31(2.0H，s)，2.81(2.0H，t，J＝5，4Hz)，2.43(3.0H，s)，1.59(6.0H，s).	515
153a	(CDCl3)δ：8.83(1H，s)，7.83(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(1H，d，J＝7.6Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，ddt，J＝16.8，10.4，5.6Hz)，5.04(1H，d，J＝10.4Hz)，4.92(1H，d，J＝16.8Hz)，4.74(2H，d，J＝5.6Hz)，3.22(4H，t，J＝4.8Hz)，3.04(3H，s)，2.96(3H，s)，2.86(2H，t，J＝7.6Hz)，2.74(2H，t，J＝4.8Hz)，2.62(2H，t，J＝7.6Hz)，1.59(6H.s).	586
			154a	(CDCl3)δ：8.83(1H，s)，8.30(1H，br)，7，86(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.0，2.8Hz)，7.68(1H，d，J＝8.8Hz)，6.66(1H.d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，ddt，J＝16.8，10.4，5.6Hz)，5.04(1H，d，J＝10.4Hz)，4.92(1H，d，J＝16.8Hz)，4.73(2H，d，J＝5.6Hz)，3.58(4H，t，J＝4，8Hz)，3.26(2H，s)，3.11(3H，s)，2.98(3H，s)，2.70(4H，t，J＝4.8Hz)，2.62(2H，t，J＝7.6Hz)，1.58(6H，s).	573

 

155a	(CDCl3)δ：8.83(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝7.6Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，ddt，J＝16.8，10.4，5.6Hz)，5.04(1H，d，J＝10.4Hz)，4.92(1H，d，J＝16.8Hz)，4.74(2H，d，J＝5.6Hz)，3.99(1H，brs)，3.40-3.45(1H，m)，3.14-3.24(4H，m)，2.92(2H，br)，2.61(2H，br)，2.30(1H，br)，2.18(1H，br)，1.68-1.88(4H，m)，1.59(6H，s).	585
			156a	(CDCl3)δ：8.83(1H，s)，7.89-7.75(2H，m)，7.49(1H，s)，7.42(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.24(1H，d，J＝6.3Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.5，3.2Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.02(1H，dd，J＝10，2，1.5Hz)，4.92(1H，dd，J＝17.1，1.5Hz)，4.77(2H，d，J＝6.3Hz)，3.90(1H，s)，2.96(4H，t，J＝4.6Hz)，2.63(3H，s)，2.51(2H，s)，2.40(3H，s)，2.32(3H，s)，	500
157a	(CDCl3)δ：8.84(s，1H)，7.85(dd，1H，J＝7.8，8.0Hz)，7.74(d，1H，J＝8.0Hz)，7.46(d，2H，J＝8.8Hz)，7.34(d，1H，J＝7.8Hz)，6.90(d，2H，J＝8.8Hz)，5.70(ddt，1H，J＝17.1，10.2，8.3Hz)，5.04(dd，1H，J＝10.2，1.0Hz)，4.94(dd，1H，J＝17.1，1.0Hz)，4.74(d，2H，J＝6.3Hz)，4.36-4.26(brm，1H)，3.96(s，1H)，2.79-2.72(m，1H)，2.70-2.58(brm，2H)，2.25-2.11(brm，2H)，2.10-1.63(m，10H)，1.58(s，6H).	556
			158a	(CDCl3)δ：8.84(1H，s)，7.86(1H，t，J＝7.8Hz)，7.73(1H，d，J＝7.8Hz)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，5.70(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.04(1H，d，J＝10.2Hz)，4.94(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.74(2H，d，J＝6.3Hz)，4.39-4.27(1H，brm)，4.01-3.88(1H，brm)，2.84-2.69(2H，brm)，2.49-2.29(2H，brm)，2.37(3H，s)，2.15-2.02(2H，brm)，1.97-1.83(2H，brm)，1.59(6H，s).	516
159a	(CD30D)δ：8.82(1H，s)，7.89(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz)，7.49(2H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝7.6Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，ddt，J＝16.8，10.4，5.6Hz)，5.04(1H，d，J＝10.4Hz)，4.92(1H，d，J＝16.8Hz)，4.77(2H，d，J＝5.6Hz)，3.21(4H，t，J＝4.8Hz)，2.79(2H，t，J＝6.8Hz)，2.72(4H，t，J＝4.8Hz)，2.62(2H，t，J＝6.8Hz)，1.59(6H，s).	540
			160a	(CDCl3)δ：8.82(1H，s)，7.81(1H，t，J＝7.8Hz)，7.72(1H，d，J＝7.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，d，J＝7.3Hz)，6.92(2H，d，J＝9.3Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.02(1H，dd，J＝10.2，1.5Hz)，4.92(1H，dd，J＝17.1，1.5Hz)，4.75(2H，d，J＝6.3Hz)，3.91(2H，s)，3.21(4H，t，J＝4.9Hz)，2.62(4H，t，J＝4.9Hz)，2.51(3H，s)，2.38(3H，s).	486
161a	(CDCl3)δ：8.80(1H，s)，7.57(1H，s)，7.47-7.46(2H)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，m)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，5.70(1H，ddd，J＝17.2，10.0，6.4Hz)，5.10(1H，d，J＝10.0Hz)，4.98(1H，d，J＝17.2Hz)，4.37(1H，d，J＝6.4Hz)，3.11(4H，m)，2.79(4H，m)，1.87-1.68(1H，m)，1.61(6H，s)，0.50-0.49(4H，m).	526

 

162a	(CDCl3)δ：8.86(1H，s)，7.87(1H，t，J＝8.0Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.0，1.0Hz)，7.58(1H，brs)，7.37(1H，dd，J＝8.0，1，0Hz)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.11(1H，d，J＝8.0Hz)，7.11-7.07(1H，m)，6.71(1H，dd，J＝8.0，1.7Hz)，5.70(1H，ddt，J＝17.3，10.0，5.9Hz)，5.04(1H，dd，J＝10.0，1.5Hz)，4.93(1H，dd，J＝17.3，1.5Hz)，4，74(2H，d，J＝5.9Hz)，3.97(1H，brs)，3.23-3.11(4H，m)，2.62-2，51(4H.m)，2，37(3H，s)，1.58(6H，s)，	501
			163a	(CDCl3)δ：8.87(1H，s)，7.90(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，7.60-7.47(1H，brm)，7.55(2H，d，J＝8.3Hz).7.37(1H，d，J＝7.8Hz)，7.33(2H，d，J＝8，3Hz)，5.71(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6，3Hz)，5.05(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.94(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.75(2H，d，J＝6.3Hz)，3.94(1H，brs)，3.63(2H，s)，2.78-2.69(6H，m)，2.68-2.61(2H，m)，2.40(3H，s).1.90-1.80(2H.m)，1.59(6H，s).	529
164a	(CDCl3)δ：8.87(1H.s)，7，90(1H，t，J＝8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.60-7.50(1H，brm)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，d，J＝8.0Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，5.71(1H，ddt，J＝17，2，10.4，6.3Hz)，5.05(1H，d，J＝10.4Hz)，4.94(1H，d，J＝17.2Hz)，4.75(2H，d，J＝6.3Hz)，3.51(2H，s)，2.61-2.40(4H，brm)，2.33(3H，s)，1.82-1.62(4H，brm)，1.59(6H，s).	515
			165a	(CDCl3)δ：8.87(1H，s)，7.90(1H，t，J＝8.0Hz)，7.77(1H，d，J＝8.0Hz)，7.60(1H，brs)，7.56(3H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，d，J＝8.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，5.87(1H，ddt，J＝18.4，11.0，6.7Hz)，5.71(1H，ddt，J＝17.0，10.2，6，3Hz)，5.19(1H，d，J＝18.4Hz)，5.15(1H，d，J＝11.0Hz)，5.05(1H，d，J＝10.2Hz)，4.94(1H，d，J＝17，0Hz)，4.75(2H，d，J＝6.3Hz)，3.94(1H，brs)，3.51(2H，s)，3，02(2H，d，J＝6.7Hz)，2.68-2.36(8H，brm)，1.59(6H，s).	541
166a	(CDCl3)δ：8.82(1H，s)，7.82-7.61(1H，m).7.78(1H，t，J＝7.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08(1H，d，J＝7.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，5.81-5.61(1H，m)，5.16-4.91(2H，m)，4.78-4.48(2H，m)，3.57(2H，t，J＝5.4Hz)，3.38(3H，s)，3.26-3.18(4H，m)，2.98(2H，s)，2.75-2.61(6H，m)，1.24(6H，s).	559
			167a	(CDCl3)δ：8.82(1H，s)，7，82-7.62(1H，brm)，7.78(2H，t，J＝7.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08(1H，d，J＝7.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，5.79-5.62(1H，m)，5.16-4.91(2H，m)，4.78-4.51(2H，m)，3.62(2H，t，J＝5.9Hz)，3.53(2H，q，J＝7，0Hz)，3.24-3.17(4H，m)，2，98(2H，s)，2.75-2.62(4H，m)，2，67(2H，t，J＝5.9Hz)，1.24(6H，s)，1.22(3H，t，J＝7.0Hz).	573
168a	(CD30D)δ：8.82(1H，s)，7.91(1H，dd，J＝8，0，7.6Hz)，7.77(1H，d，J＝8.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，overlapped)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，5.68(1H，ddt，J＝17，2，10.4，6，4Hz)，5.04(1H，d，J＝10.4Hz)，4，92(1H，d，J＝17.2Hz)，4.80(2H，d，J＝6.4Hz).4.16-4.19(1H，m)，3.24(4H，t，J＝4.8Hz)，2.78-2.93(4H，m)，2.57-2.61(1H，m)，1.96-2.03(2H，m)，1.58(6H，s)，1，50-1.75(5H，m).	571
			169a	(CD30D)δ：8.82(1H，s)，7.91(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝7.6Hz)，6.95(2H.d，J＝8.8Hz)，5.68(1H，ddt，J＝17.2，10.0，5.6Hz)，5.04(1H，d，J＝10.0Hz)，4.92(1H，d，J＝17.2Hz)，4.77(2H，d，J＝5.6Hz)，3.78(4H，brs).3.20(2H，s)，3.16(4H，t，J＝4.8Hz)，2.33(6H.s)，1.59(6H，s).	572

 

170a	(CD30D)δ：8.83(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.6Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，5.70(1H，ddt，J＝17.2，10.0，5.6Hz)，5.04(1H，d，J＝10.0Hz)，4.92(1H，d，J＝17.2Hz)，4.74(2H，d，J＝5.6Hz).4.16-4.20(1H，m)，4.03-4.09(2H，m)，3.21-3.24(5H，brs)，2.56(4H.t.J＝4.8Hz)，1.89(3H，s)，1.59(6H，s).	584
			171a	(CDCl3)δ：8.83(1H，s).7，88(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝8.3Hz)，6，94(2H，d，J＝8.8Hz)，3.93(1H，brs)，3.55(3H，s).3.25(4H，t，J＝4.6Hz)，2，67(4H，brs).2.42(3H，s)，1.58(6H，s).	475
172a	(CDCl3)δ：8.87(1H，s)，7.89(1H.dd，J＝8.0，7.8Hz)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)，7.54(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51-7.41(1H，m)，7.37(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，5.70(1H，ddt，J＝17.1，10.2，6.3Hz)，5.05(1H，d，J＝10.2Hz)，4.94(1H，dd，J＝17.1，1.0Hz)，4.74(2H，d，J＝6.3Hz)，3.40-2.74(7H，m)，3.08(3H，s)，2.64-2.50(1H，m)，2.37-2.08(2H，m)，1.98-1.85(3H，m).1.59(6H，s).	606
			173a	(CDCl3)δ：8.87(1H，s)，7.84-7.77(2H，m)，7.54(2H.d，J＝8.7Hz)，7.20(2H，d.J＝8.7Hz)，7.13-7.09(1H.m).5.74-5.70(1H，m).5.10-5.02(2H.m)，4.73-4.60(2H，m)，3.30-2.89(6H，m)3.09(3H，s)，3.00(2H.s)2.61-2.10(3H.m)1.98-1.40(4H.m).1.25(6H.s).	606
174a	(CDCl3)δ：8.86(1H，s)，7.83(1H，t，J＝8.3Hz).7.61(1H.brs).7.52(2H.d.J＝8.8Hz)，7.19(2H.d.J＝8.8Hz).7，00(1H，d，J＝8.3Hz).6.64(1H，d.J＝8.3Hz).5.80-5.64(1H.m).5.14-4.93(2H.m).4.73-4.56(2H，m)，3.84-3.76(2H，m)，3.36-2.84(6H，m)，3.07(3H，s).2.61-2.46(1H.m).2.32-2.13(2H，m).1.94-1.82(4H，m)，1.39(6H.s).	606
			175a	(CDCl3)δ：8.87(1.0H.s).7.92(1.0H.t.J＝8.0Hz).7.74(1.0H，d，J＝8.0Hz)，7.55(2.0H，t，J＝11.3Hz).7.38(1.0H.d，J＝7.4Hz)，7.28-7.24(2.0H，m).5.76-5.65(1.0H.m)，5.05(1.0H，d.J＝9.8Hz).4.94(1.0H，d，J＝17.0Hz)，4.75(2.0H.d，J＝6.3Hz)，4.57(2.0H，s)，3.97-3.92(1.0H，m)，3.52(2.0H，t，J＝5.5Hz)，3.35(3.0H，s)，3.31(2.0H，s)，3.27(2.0H，t，J＝5.2Hz)，2.72(2.0H，t，J＝5.1Hz)，2.64(2.0H，t，J＝5.3Hz)，1.57(6.0H，s)，	528
176a	(CDCl3)δ：8.80(1H，s).7.48-7，28(6H，m).7，24(1H，d，J＝7.3Hz)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，ddt，J＝17.0，10.2，6.0Hz)，5.09(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.97(1H，dd，J＝17.0，1.0Hz)，4.39(2H，d，J＝5.9Hz)，3，61-3.54(2H.m).3.38(3H.s).3.24-3.16(4H，m)，2.83(2H，s)，2.74-2.62(7H，m)，1.25(6H，s)，	558
			177a	(CDCl3)δ：8.83(1H，s)，7.90(1H.dd，J＝8.4，7.6Hz)，7.82(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48(1H，s)，7.37(1H，d，J＝7.6Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7，03(1H，d，J＝8.8Hz)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，2.95(4H，m)，2.61(4H，m)，2.39(3H，s)，2.33(3H，s)，1，58(6H，s)，1.08(3H，s)	503
178a	(CD3OD)δ：8.81(1H，s)，7.82(2H，br)，7.37-7.47(3H.m)，6.67(2H，d，J＝8.8Hz)，5.67(1H，ddt，J＝16.8，10.0，6.4Hz)，5.00(1H，d，J＝10.0Hz)，4.88(1H，d，J＝16.8Hz)，4.80(2H，d，J＝6.4Hz)，3.64(2H，brs)，3，50(2H.brs).2.82(2H，brs)，2.69(2H，brs)，2.47(3H，s)，2.12(2H，brs)，1.75(3H，s)，1.69(3H，s).	517

 

179a	(CD30D)δ：8.82(1H.s).7.93(1H.dd.J＝8.0.7.6Hz).7.77(1H.d.J＝8.0Hz).7.56(2H.d.J＝8.8Hz).7.56(1H.overlapped).6.96(2H.d.J＝8.8Hz).5.68(1H.ddt.J＝17.2.10.0.5.6Hz).5.04(1H.d.J＝10.0Hz).4.92(1H.d.J＝17.2Hz).4.81(2H.d.J＝5.6Hz).3.62(4H.t.J＝4.8Hz).3.17(4H.t.J＝4.8Hz).1.59(6H.s).	530
			180a	(CD30D)δ：8.83(1H.s).7.81-7.90(2H.m).7.47(2H.d.J＝8.8Hz).7.47(1H.overlapped).6.92(2H，d.J＝8.8Hz).5.67(1H.ddt，J＝17.2.10.0.5.6Hz).5.00(1H.d.J＝10.0Hz).4.88(1H.d.J＝17.2Hz).4.81(2H.d.J＝5.6Hz).3.20(4H.brs).2.84(4H.brs).2.42(2H.s).1.75(3H.s).1.69(3H.s).1.21(6H.s).	561
181a	(CDCl3)δ：8.83(1H.s).7.80-7.90(2H.m).7.47(2H.d.J＝8.8Hz).7.47(1H.overlapped).6.93(2H.d.J＝8.8Hz).5.67(1H.ddt.J＝17.2.10.0.5.6Hz).5.00(1H.d.J＝10.0Hz).4.88(1H.d.J＝17.2Hz).4.80(2H.d.J＝5.6Hz).3.25(4H.brs).2.67(4H.brs).2.42(3H.s).1.75(3H.s).1.69(3H.s).	503
			182a	(CD3OD)δ：8.82(1H.s).7.97(1H.dd.J＝8.0.7.6Hz).7.89(1H.d.J＝8.0Hz).7.58(2H.d.J＝8.8Hz).7.52(2H.d.J＝7.6Hz).6.98(2H.d.J＝8.8Hz).5.69(1H，ddt.J＝17.2，10.0.5.6Hz).5.04(1H.d.J＝10.0Hz).4.92(1H.d.J＝17.2Hz).4.81(2H，d.J＝5.6Hz).3.77(4H.brs)，3.29(2H.s).3.18(4H.brs).2.37(6H.s).1.75(3H.s).1.70(3H.s).	574
183a	(CD3OD)δ：8.82(1H.s).7.83(1H.dd.J＝8.0.7.6Hz).7.63(1H，brs)，7.42(2H.br)，7.26(1H.d，J＝7.6Hz).6.91(2H，d，J＝8.8Hz).5.70(1H.br).5.07(4H.br).3.78(2H.s).3.22(4H.brs)，3.10(3H.s).2.97(3H.s).2.72(4H.s).1.38(6H，s).	586
			184a	(CD3OD)δ：8.82(1H.s).7.74-7.80(2H.m).7.47(2H.d.J＝8.8Hz).7.27(1H.br).6.91(2H.d.J＝8.8Hz).5.61-5.69(1H.m)，4.83-4.99(4H.m).4.60(2H.J＝47.6Hz).3.22(4H.brs).3.11(3H.s).2.98(3H.s).2.73(4H.brs).2.72(4H.s).1.40(6H.s).	588
185a	(DMSO-d6)δ：11.68(1H.s).10.18(1H.s).8.83(1H.s).8.06(1H.t.J＝7.8Hz)，7.91-7.76(2H.m).7.56(2H.brs).6.90(2H.d.J＝8.8Hz).5.68(1H.ddt.J＝17.1.10.2.5.4Hz).5.00(1H.dd.J＝10.2，1.5Hz)，4.87(1H.dd，J＝17.1.1.5Hz).4.66(2H.d，J＝5.4Hz).3.08(4H.t，J＝4.9Hz).2.44(4H.t.J＝4.9Hz).2.21(3H.s).2.21(3H.s).	500
			186a	(CDCl3)δ：8.83(1H.s).7.86-7.81(3H.m).7.46(2H.d.J＝8.8Hz).6.92(2H.d.J＝8.8Hz).5.67(1H.ddt.J＝17.1.10.2.6.3Hz).5.01(1H.dd.J＝10.2.1.0Hz).4.90(1H.dd.J＝17.1，1.0Hz)，4.82(2H，d，J＝6.3Hz)，4.05(3H，s)，3.28(4H，brs)，2，72(4H，brs)，2.45(3H，s)，2.30(3H，s).	514
187a	(CDCl3，2dropsofCD3OD)δ：8.82(1H，brs)，7.80(1H，dd，J＝8.3，8.0Hz)，7.56(1H，d，J＝8.3Hz)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，6.90(1H，d，J＝8.0Hz)，5.70-5.58(1H，m)，5.05-4.95(2H，m)，4，87(2H，d，J＝6.3Hz)，3.30(3H，s)，3.29-3.20(4H，m)，2.87-2.57(4H，m)，2.44(3H，s)，	536
			188a	(CDCl3)δ：8.85(1H，s)，7.88(1H，t，J＝7.8Hz)，7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(2H，d，J＝7.3Hz)，6.94(2H，d，J＝9.3Hz)，5.71(1H，ddt，J＝17.1，10.2，5.9Hz)，5.05(1H，d，J＝10.7Hz)，4.94(1H，d，J＝17.1Hz)，4.74(2H，d，J＝5.9Hz)，3.93(1H，brs)，3.39-3.30(6H，m)，3.21(1H，brs)，1.59(6H，s).	487
189a	(DMSO-d6)δ：10.09(1H，s)，9.24(1H，s)，8.81(1H，s)，7.96(1H，t，J＝8.0Hz)，7.71(1H，d，J＝7.3Hz)，7.59(1H，d，J＝7.8Hz)，7.47(2H，d，J＝6.8Hz)，6.72(2H，d，J＝8.8Hz)，5.64(1H，ddt，J＝17，1，10.2，5.9Hz)，5.32(1H，s)，4.98(1H，dd，J＝10.2，1.0Hz)，4.80(1H，dd，J＝17.1，1.5Hz)，4.66(2H，d，J＝5.9Hz)，1.45(6H，s).	419

产业实用性

本发明的化合物由于具有优异的Weel激酶抑制作用，在医药领域、特别是各种癌症治疗的领域中是有用的。

Claims (28)

1.通式(I)所示的化合物、其盐或酯，

[式中，

Ar¹表示可以具有选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、羟基低级烷基氨基、氨基甲酰基、羟基低级烷基氨基甲酰基、可以被低级烷基取代的杂芳环基和-Q¹-A¹-Q²-A²(R^1a)R^1b所示基团中的取代基的芳基或杂芳环基，

A¹表示单键、氧原子或硫原子，或表示可以被低级烷基取代的亚氨基，

A²表示氮原子，或表示可以被羟基、低级烷基或羟基低级烷基取代的次甲基或1-乙烯基-2-亚基，

Q¹表示单键、羰基或可以被低级烷基取代的亚甲基，

Q²表示单键或可以被低级烷基取代的亚乙基，

R^1a和R^1b各自独立地表示氢原子、低级烷基或羟基低级烷基，或一起形成低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R^1c)-所示的基团替换和/或可以被羟基或低级烷基取代，

R^1c表示氢原子、低级烯基或-Q³-A³(R^1d)R^1e所示的基团，

A³表示氮原子，或表示可以被羟基、低级烷基或羟基低级烷基取代的次甲基或1-乙烯基-2-亚基，

Q³表示单键或低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基或磺酰基替换和/或可以被卤原子、氰基、羟基或低级烷基取代，

R^1d和R^1e各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、羟基、低级烷基或羟基低级烷基，或一起形成低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R^1f)-所示的基团替换和/或可以被羟基或低级烷基取代，

R^1f表示氢原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烯基或低级烷酰基，

R¹表示可以被卤原子取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基或环低级烷基，或表示可以具有选自卤原子、氰基、氨基和低级烷基中的取代基的芳基、芳烷基或杂芳环基，

R²表示氢原子、低级烷基、低级烯基或低级炔基，或表示可以具有选自卤原子、氰基、硝基、羧基、-Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h所示基团和-Q⁵-Ar^a所示基团中的取代基的芳基、芳烷基或杂芳环基，其中，构成该低级烷基、低级烯基或低级炔基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基或-N(R^1j)-所示的基团替换和/或可以被卤原子取代，

A⁴表示氮原子，或表示可以被卤原子、羟基、低级烷基或羟基低级烷基取代的次甲基，

Ar^a表示可以具有选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基和低级烷氧基中的取代基的芳基或杂芳环基，

Q⁴表示单键或低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子或羰基替换和/或可以被低级烷基取代，

Q⁵表示单键、氧原子、硫原子、羰基或低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子或羰基替换和/或可以被卤原子或低级烷基取代，

R^1g和R^1h各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、羟基、低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基或低级烷基磺酰基，或一起形成低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基或-N(R¹ⁱ)-所示的基团替换和/或可以被卤原子或低级烷基取代，

R¹ⁱ表示氢原子、低级烷基或卤代低级烷基，

R^1j表示氢原子或低级烷基，

R³表示氢原子或低级烷基，

R⁴表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷基或-N(R^1k)R^1m所示的基团，

R^1k和R^1m各自独立地表示氢原子或低级烷基，

T和U各自独立地表示氮原子或次甲基]，

R¹为甲基且R²为无取代的苯基的化合物除外。

2.权利要求1所述的化合物、其盐或酯，其中，所述化合物用通式(I-1)表示，

[式中，

A¹表示单键、氧原子或硫原子，或表示可以被低级烷基取代的亚氨基，

A²表示氮原子，或表示可以被羟基、低级烷基或羟基低级烷基取代的次甲基或1-乙烯基-2-亚基，

Q¹表示单键、羰基或可以被低级烷基取代的亚甲基，

Q²表示单键或可以被低级烷基取代的亚乙基，

R^1a和R^1b各自独立地表示氢原子、低级烷基或羟基低级烷基，或一起形成低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R^1c)-所示的基团替换和/或可以被羟基或低级烷基取代，

R^1c表示氢原子、低级烯基或-Q³-A³(R^1d)R^1e所示的基团，

A³表示氮原子，或表示可以被羟基、低级烷基或羟基低级烷基取代的次甲基或1-乙烯基-2-亚基，

Q³表示单键或低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基或磺酰基替换和/或可以被卤原子、氰基、羟基或低级烷基取代，

R^1d和R^1e各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、羟基、低级烷基或羟基低级烷基，或一起形成低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R^1f)-所示的基团替换和/或可以被羟基或低级烷基取代，

R^1f表示氢原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烯基或低级烷酰基，

R⁵和R⁶各自独立地表示氢原子、卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、羟基低级烷基氨基、氨基甲酰基或羟基低级烷基氨基甲酰基，

R¹⁰表示可以被卤原子取代的低级烷基、低级烯基或低级炔基，

R²⁰表示可以具有选自卤原子、氰基、硝基、羧基、-Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h所示基团和-Q⁵-Ar^a所示基团中的取代基的芳基或杂芳环基，

A⁴表示氮原子，或表示可以被卤原子、羟基、低级烷基或羟基低级烷基取代的次甲基，

Ar^a表示可以具有选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基和低级烷氧基中的取代基的芳基或杂芳环基，

Q⁴表示单键或低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子或羰基替换和/或可以被低级烷基取代，

Q⁵表示单键、氧原子、硫原子、羰基或低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子或羰基替换和/或可以被卤原子或低级烷基取代，

R^1g和R^1h各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、羟基、低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基或低级烷基磺酰基，或一起形成低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基或-N(R¹ⁱ)-所示的基团替换和/或可以被卤原子或低级烷基取代，

R¹ⁱ表示氢原子、低级烷基或卤代低级烷基]，

R¹⁰为甲基且R²⁰为无取代的苯基的化合物除外。

3.权利要求1所述的化合物、其盐或酯，其中，所述化合物用通式(I-2)表示，

[式中，

A¹表示单键、氧原子或硫原子，或表示可以被低级烷基取代的亚氨基，

A²表示氮原子，或表示可以被羟基、低级烷基或羟基低级烷基取代的次甲基或1-乙烯基-2-亚基，

Q¹表示单键、羰基或可以被低级烷基取代的亚甲基，

Q²表示单键或可以被低级烷基取代的亚乙基，

R^1a和R^1b各自独立地表示氢原子、低级烷基或羟基低级烷基，或一起形成低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R^1c)-所示的基团替换和/或可以被羟基或低级烷基取代，

R^1c表示氢原子、低级烯基或-Q³-A³(R^1d)R^1e所示的基团，

A³表示氮原子，或表示可以被羟基、低级烷基或羟基低级烷基取代的次甲基或1-乙烯基-2-亚基，

Q³表示单键或低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基或磺酰基替换和/或可以被卤原子、氰基、羟基或低级烷基取代，

R^1d和R^1e各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、羟基、低级烷基或羟基低级烷基，或一起形成低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R^1f)-所示的基团替换和/或可以被羟基或低级烷基取代，

R^1f表示氢原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烯基或低级烷酰基，

R⁵和R⁶各自独立地表示氢原子、卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、羟基低级烷基氨基、氨基甲酰基或羟基低级烷基氨基甲酰基，

R¹¹表示式(a-1)或(a-2)所示的基团，

R^7a、R^7b、R^8a和R^8b各自独立地表示氢原子、卤原子或氰基，

R^8c表示氢原子或低级烷基，

R²⁰表示可以具有选自卤原子、氰基、硝基、羧基、-Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h所示基团和-Q⁵-Ar^a所示基团中的取代基的芳基或杂芳环基，

A⁴表示氮原子，或表示可以被卤原子、羟基、低级烷基或羟基低级烷基取代的次甲基，

Ar^a表示可以具有选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基和低级烷氧基中的取代基的芳基或杂芳环基，

Q⁴表示单键或低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子或羰基替换和/或可以被低级烷基取代，

Q⁵表示单键、氧原子、硫原子、羰基或低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子或羰基替换和/或可以被卤原子或低级烷基取代，

R^1g和R^1h各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、羟基、低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基或低级烷基磺酰基，或一起形成低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基或-N(R¹ⁱ)-所示的基团替换和/或可以被卤原子或低级烷基取代，

R¹ⁱ表示氢原子、低级烷基或卤代低级烷基]。

4.权利要求1所述的化合物、其盐或酯，其中，所述化合物用通式(I-3)表示，

[式中，

A¹表示单键、氧原子或硫原子，或表示可以被低级烷基取代的亚氨基，

A²表示氮原子，或表示可以被羟基、低级烷基或羟基低级烷基取代的次甲基或1-乙烯基-2-亚基，

Q¹表示单键、羰基或可以被低级烷基取代的亚甲基，

Q²表示单键或可以被低级烷基取代的亚乙基，

R^1a和R^1b各自独立地表示氢原子、低级烷基或羟基低级烷基，或一起形成低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R^1c)-所示的基团替换和/或可以被羟基或低级烷基取代，

R^1c表示氢原子、低级烯基或-Q³-A³(R^1d)R^1e所示的基团，

A³表示氮原子，或表示可以被羟基、低级烷基或羟基低级烷基取代的次甲基或1-乙烯基-2-亚基，

Q³表示单键或低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基或磺酰基替换和/或可以被卤原子、氰基、羟基或低级烷基取代，

R^1d和R^1e各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、羟基、低级烷基或羟基低级烷基，或一起形成低级亚烷基，其中，构成该低级亚烷基的1个或2个以上的亚甲基各自独立地可以被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R^1f)-所示的基团替换和/或可以被羟基或低级烷基取代，

R^1f表示氢原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烯基或低级烷酰基，

R⁵和R⁶各自独立地表示氢原子、卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、羟基低级烷基氨基、氨基甲酰基或羟基低级烷基氨基甲酰基，

R¹²表示式(a-1)所示的基团，

R^7a和R^7b各自独立地表示氢原子、卤原子或氰基，

R²¹表示低级烷基]。

5.如权利要求2所述的化合物、其盐或酯，其中，R¹⁰为可以被卤原子取代的低级烷基。

6.如权利要求2所述的化合物、其盐或酯，其中，R¹⁰为可以被卤原子取代的低级烯基或低级炔基。

7.如权利要求2所述的化合物、其盐或酯，其中，R¹⁰为可以被卤原子取代的低级烯基。

8.如权利要求5所述的化合物、其盐或酯，其中，R¹⁰为乙基或异丙基。

9.如权利要求7所述的化合物、其盐或酯，其中，R¹⁰为烯丙基、2-甲基-2-丙烯基或3-甲基-2-丁烯基。

10.如权利要求2所述的化合物、其盐或酯，其中，R²⁰为可以具有选自卤原子、氰基、硝基、羧基、-Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h所示基团和-Q⁵-Ar^a所示基团中的取代基的苯基、噻吩基、吡唑基或吡啶基。

11.如权利要求2所述的化合物、其盐或酯，其中，R²⁰为具有-Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h所示基团的苯基或吡啶基。

12.如权利要求2所述的化合物、其盐或酯，其中，-Q¹-A¹-Q²-A²(R^1a)R^1b所示基团中，

(i)A¹、Q¹和Q²为单键，A²为氮原子，且R^1a和R^1b一起形成低级亚烷基，其中构成该低级亚烷基的1个或2个亚甲基各自独立地可以被氧原子、磺酰基、羰基或-N(R^1c)-所示的基团替换和/或为可以被羟基取代的基团，

(ii)A¹、Q¹和Q²为单键，A²为可以被羟基取代的次甲基或1-乙烯基-2-亚基，且R^1a和R^1b一起形成低级亚烷基，其中构成该低级亚烷基的1个亚甲基为被-N(R^1c)-所示的基团替换的基团，

(iii)A¹为氧原子，A²为次甲基，Q¹和Q²为单键，且R^1a和R^1b一起形成低级亚烷基，其中构成该低级亚烷基的1个亚甲基为被-N(R^1c)-所示的基团替换的基团，

(iv)A¹为氧原子，A²为氮原子，Q¹为单键，Q²为亚乙基，且R^1a和R^1b各自独立地为低级烷基，或

(v)A¹和Q²为单键，A²为氮原子，Q¹为亚甲基，且R^1a和R^1b各自独立地为低级烷基。

13.如权利要求2所述的化合物、其盐或酯，其中，R¹⁰为可以被卤原子取代的低级烯基或低级炔基，R²⁰为具有-Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h所示基团的苯基或吡啶基，且-Q¹-A¹-Q²-A²(R^1a)R^1b所示基团为选自式(aa1’)中的基团，

14.如权利要求12或13所述的化合物、其盐或酯，其中，R^1c为氢原子或-Q³-A³(R^1d)R^1e所示的基团，其中，-Q³-A³(R^1d)R^1e所示的基团中，

(i)A³为可以被羟基或低级烷基取代的次甲基、Q³为单键，且R^1d和R^1e各自独立地为氢原子或低级烷基，

(ii)A³为次甲基、Q³为单键或低级亚烷基，且R^1d和R^1e一起形成低级亚烷基，其中构成该低级亚烷基的1个亚甲基为可以被-N(R^1f)-所示的基团替换的基团，

(iii)A³为可以被羟基或低级烷基取代的次甲基、Q³为低级亚烷基、其中构成该低级亚烷基的1个或2个亚甲基各自独立地可以被氧原子、羰基或磺酰基替换和/或为可以被羟基取代的基团，且R^1d和R^1e各自独立地为氢原子、卤原子、氰基或低级烷基，或

(iv)A³为氮原子、Q³为低级亚烷基、其中构成该低级亚烷基的1个亚甲基为被羰基替换的基团，且R^1d和R^1e各自独立地为氢原子或低级烷基。

15.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为下述化合物，

3-(2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺、

2-烯丙基-1-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

2-烯丙基-1-[3-(二甲基氨基甲基)苯基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

3-(2-乙基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺、

2-烯丙基-6-{[3-羟基甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

2-烯丙基-1-(6-氨基吡啶-2-基)-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

2-烯丙基-6-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

6-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

2-烯丙基-6-({4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

2-烯丙基-1-[6-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-[6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

N-{[6-(2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-N-甲基甲磺酰胺、

2-苄基-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-苯基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2-(2-丙炔基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

2-(2-氯苯基)-1-[6-(1-羟基环丁基)吡啶-2-基]-6-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、

1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-2-异丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮、或

1-[6-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)吡啶-2-基]-2-异丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮。

16.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为3-(2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-3-氧代-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺。

17.权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物为2-烯丙基-6-{[3-(羟基甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-(3-噻吩基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮。

18.权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物为2-烯丙基-1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮。

19.权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物为1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2-(2-丙炔基)-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮。

20.权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物为1-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-2-异丙基-6-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮。

21.权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物为2-烯丙基-1-[6-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮。

22.药物组合物，其特征在于，含有在治疗上有效量的权利要求1所述的化合物、其盐或酯以及可药用的载体或稀释剂。

23.抗癌剂，其特征在于，含有权利要求22所述的药物组合物。

24.组合制剂，其为在癌症治疗中同时、分别或依次施与的组合制剂，其特征在于，含有以下的(a)和(b)的两种不同的制剂，

(a)含有可药用的载体或稀释剂、和上述通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或酯的制剂，以及

(b)含有可药用的载体或稀释剂、和选自抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来源于植物的抗癌剂、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调节物和其它抗癌剂中的抗癌剂或其可药用的盐或酯的制剂，

其中，抗癌性烷基化剂为氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、米尔法兰、白消安、二溴甘露醇、卡巴醌、塞替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺或卡莫司汀，

抗癌性代谢拮抗剂为甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、依诺他滨、S-1、吉西他滨、氟达拉滨或培美曲塞二钠，

抗癌性抗生素为放线菌素D、多柔比星、柔红霉素、新制癌菌素、博来霉素、培洛霉素、丝裂霉素C、阿柔比星、吡柔比星、表柔比星、净司他丁斯酯、伊达比星、西罗莫司或戊柔比星，

来源于植物的抗癌剂为长春新碱、长春碱、长春地辛、足叶乙苷、索布佐生、多西他赛、紫杉醇或长春瑞滨，

抗癌性铂配位化合物为顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂，

抗癌性喜树碱衍生物为伊立替康、托泊替康或喜树碱，

抗癌性酪氨酸激酶抑制剂为吉非替尼、伊马替尼或埃罗替尼，

单克隆抗体为西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗或曲妥单抗，

干扰素为干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a或干扰素γ-n1，

生物反应调节物为云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、沙培林或乌苯美司，

其它抗癌剂为米托蒽醌、L-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、喷司他丁、维甲酸、阿法赛特、阿法达贝汀、阿那曲唑、依西美坦、比卡鲁胺、亮丙瑞林、氟他胺、氟维司群、哌加他尼钠、地尼白介素2、阿地白介素、促甲状腺素α、三氧化二砷、硼替佐米、卡培他滨或戈舍瑞林。

25.药物组合物，其特征在于，含有可药用的载体或稀释剂；权利要求1所述的化合物或其可药用的盐或酯；以及选自抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来源于植物的抗癌剂、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、生物反应调节物和其它抗癌剂(其中，各抗癌剂的定义与权利要求24的记载相同)中的抗癌剂或其可药用的盐。

26.放射线敏化剂，其特征在于，含有权利要求22所述的药物组合物。

27.选自抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来源于植物的抗癌剂、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、生物反应调节物和其它抗癌剂(其中各抗癌剂的定义与权利要求24的记载相同)中的抗癌剂或其可药用的盐的敏化剂，其特征在于，含有权利要求22所述的药物组合物。

28.权利要求1所述的化合物、其盐或酯在制备抗癌剂中的应用。