KR101884960B1 - 체크포인트 키나제 1 억제제 및 wee 1 키나제 억제제의 조합 - Google Patents

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Abstract

CHK1 억제제와 WEE1 억제제의 조합물이 제공된다.

Description

체크포인트 키나제 1 억제제 및 WEE 1 키나제 억제제의 조합{COMBINATION OF CHECKPOINT KINASE 1 INHIBITORS AND WEE 1 KINASE INHIBITORS}
본 발명은 CHK1 키나제 억제제의 WEE1 키나제 억제제와의 조합(혹은 병용) 및 그의 이용방법에 관한 것이다.
체크포인트(checkpoint) 키나제 1("CHK1")은 세린/트레오닌 키나제이다. CHK1은 세포 주기 진행을 조절하고, 세포내 DNA-손상 반응에 있어서 중요한 인자이다. CHK1 억제제는 종양 세포를 화학치료요법 및 방사선과 같은 다양한 유전독성물질에 대해 감작화시키는 것으로 밝혀졌다(Tse, Archie N., et al., "Targeting Checkpoint Kinase 1 in Cancer Therapeutics." Clin. Cancer Res. 13(7) (2007) 1955-1960). 많은 종양은 G1 DNA 손상 체크포인트 경로가 결손되어, S 및 G2 체크포인트에 의존하여 DNA 손상을 보수하고 생존하는 것으로 관측되어 왔다(Janetka, James W., et al., "Inhibitors of checkpoint kinases: From discovery to the clinic." Drug Discovery & Development Vol. 10, No. 4 (2007) 473-486). S 및 G2 체크포인트는 CHK1에 의해 조절된다. CHK1의 억제는 S 및 G2 체크포인트를 상쇄시킴으로써, DNA 복구를 손상시켜 종양 세포 사멸을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 비-암성 세포는 기능화 G1 체크포인트를 지니고 있어, DNA 복구 및 생존을 허용한다. CHK1의 주된 표적은 사이클린 의존적 키나제(cyclin dependent kinase)("CDK")의 활성제인 CDC25A 포스파타제이다. CHK1이 CDC25A를 인산화할 경우, CDC25A 분해가 가속되고, 이어서 DNA 복제의 속도를 늦추어, 손상이 복구될 때까지 유사분열로의 진입을 방지한다(Beck, Haldan, et al., "Regulators of cyclin dependent kinases are crucial for maintaining genome integrity in S phase." J. Cell Biol. Vol. 188, No. 5 (2010) 629-638).
CHK1 억제제는 공지되어 있고, 이에 대해서는, 예를 들어, 국제 특허 공개 공보 WO 2009/004329, 국제 특허 공개 공보 WO 2008/012635, 국제 특허 공개 공보 WO 2007/090493, 국제 특허 공개 공보 WO 2007/090494, 국제 특허 공개 공보 WO 2006/106326, 국제 특허 공개 공보 WO 2006/120573, 국제 특허 공개 공보 WO 2005/103036, 국제 특허 공개 공보 WO 2005/066163 및 국제 특허 공개 공보 WO 03/028724를 참조하면 된다.
CHK1 억제제는 PF-00477736(PF-477736으로도 공지됨), AZD7762, XL844, IC-83, CHIR-124, PD-321852, LY2603618, LY2606368 및 SCH 900776를 포함한다.
국제 특허 공개 공보 제WO 2009/140320호는 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아마이드(이하 "화합물 1") 및 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아이소뷰티르아마이드(이하 "화합물 2"), (R)-N-(5-브로모-4-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아마이드(이하 "화합물 3"), (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-메틸니코틴아마이드(이하 "화합물 4"), (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카복스아마이드(이하 "화합물 5"), (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-메틸뷰탄아마이드(이하 "화합물 6") 및 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이클로프로필아세트아마이드(이하 "화합물 7")를 포함하는 화합물들을 기재하고 있다. 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7(일괄적으로 "'926 CHK1 억제제들")은 경구 CHK1 억제제들이다.
국제 특허 공개 공보 제WO 2009/151589호는 CHK1 억제제들(이하 "'589 출원 CHK1 억제제들")을 기재하고 있다. 국제 특허 공개 공보 제WO 2009/151598호는 CHK1 억제제들(이하 "'598 출원 CHK1 억제제들")를 기재하고 있다.
Wee1-유사 단백질 키나제("WEE1")는 티로신 키나제이다. WEE1은 M 상(M phase) 동안 인산화 및 분해를 통해서 정상 세포에서 비활성화된다. WEE1은 Cdc2를 인산화함으로써 유사분열로의 진입을 음성적으로 규제한다(Stathis, Anastaslos and Amit Oza, "Targeting Wee1-like Protein Kinase To Treat Cancer." Drug News & Perspectives. 23(7) (2010) 425-429). 유사분열로의 진입은 CDC25에 의해 개시되어, Cdc2를 탈인산화시킨다. WEE1 억제는 G2/M의 폐기를 초래할 수 있었고, DNA 손상에도 불구하고 유사분열로의 진입을 제어하지 못할 수 있었다. G2/M 체크포인트가 비활성이므로, 세포는 DNA-손상제에 대해서 더욱 민감하게 될 수 있었다. 또한 정상의 G1/S 체크포인트를 지니는 건강한 세포는 여전히 살아있을 수 있다.
WEE1 억제제는 공지되어 있고, 이에 대해서는, 예를 들어, 국제 특허 공개 공보 WO 2010/098367, 국제 특허 공개 공보 WO 2010/067886, 국제 특허 공개 공보 WO 2008/115742, 국제 특허 공개 공보 WO 2008/115738, 국제 특허 공개 공보 WO 2007/126122, 국제 특허 공개 공보 WO 2007/126128, 국제 특허 공개 공보 WO 2004/007499 및 미국 특허 출원 공개 2005/0037476을 참조하면 된다.
WEE1 억제제는 MK-1775, PD-166285(PD0166285로도 공지됨) 및 PF-00120130을 포함한다.
질환, 특히, 암 등과 같은 과증식성 질환의 치료에 대한 요구가 여전히 남아 있다.
CHK1 억제제와 WEE1 억제제를 조합하여 투여하는 것은 암을 치료하는데 이용될 수 있는 것이 판명되었다. 경이롭게도, 이 조합은 상승작용적 잠재성을 나타내며, 이 조합에 의해 어느 하나의 억제제를 단독으로 투여한 것보다 커질 수 있다.
일 양상에 있어서, 본 발명은 WEE1 억제제와 조합한 CHK1 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 암과 같은 과증식성 질환을 치료하기 위하여 WEE1 억제제와 조합한 CHK1 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 암과 같은 과증식성 질환의 치료에 있어서 WEE1 억제제와 병용하기 위한 약제의 제조를 위한 CHK1 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 CHK1 억제제와 WEE1 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 CHK1 억제제와 WEE1 억제제를 포함하는, 암과 같은 과증식성 질환의 치료 혹은 예방을 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 WEE1 억제제와 조합하여 CHK1 억제제를 투여함으로써 암과 같은 과증식성 질환을 치료 혹은 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 WEE1 억제제와 조합하여 CHK1 억제제를 투여함으로써 암과 같은 과증식성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공하되, 여기서 CHK1 억제제는 생물학적 유효 용량과 최대 내약 용량(maximum tolerated dose) 사이에서 투여되고, 상기 WEE1 억제제는 상기 생물학적 유효 용량과 상기 최대 내약 용량 사이에서 투여된다.
본 발명의 다른 양상은 유효량의 WEE1 억제제와 조합하여 유효량의 CHK1 억제제를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 암과 같은 과증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 CHK1 억제제와 WEE1 억제제를 포함하는 키트를 제공한다
본 발명의 다른 양상은 암과 같은 과증식성 질환을 치료 또는 예방하기 위하여 병용하기 위한 CHK1 억제제와 WEE1 억제제를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 암과 같은 과증식성 질환을 치료 혹은 예방하기 위하여 병용하기 위한 CHK1 억제제와 WEE1 억제제의 개별의 용기를 포함하는 키트를 포함한다.
본 발명의 다른 양상은, 하나의 용기에 유효량의 CHK1 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을, 제2용기에 유효량의 WEE1 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는, 암과 같은 과증식성 질환을 치료 혹은 예방하기 위하여 병용하기 위한 단일 패키지 약제학적 조성물의 개별의 용기를 포함하는 키트를 제공한다.
도 1은 CHK1 억제제로 치료(혹은 처리)한 후의 HEL92.1.7 세포의 세포 생존율을 도시한 도면;
도 2는 WEE1 억제제로 처리한 후의 HEL92.1.7 세포의 세포 생존율을 도시한 도면;
도 3은 CHK1 억제제로 처리한 후의 카스파제 3/7 활성을 도시한 도면;
도 4는 WEE1 억제제로 처리한 후의 카스파제 3/7 활성을 도시한 도면;
도 5는 Cdk2 pY15 인산화 실험을 도시한 도면;
도 6은 Cdc2 pT14/Y15 인산화 실험을 도시한 도면;
도 7은 H2A.X pS139 인산화 실험을 도시한 도면;
도 8은 CHK1 pS345 인산화 실험을 도시한 도면;
도 9는 HEL92.1.7 세포 뉴클레오사이드 혼입 실험을 도시한 도면.
이제, 본 발명의 소정 실시형태에 대해 상세히 참조가 이루어질 것이다. 본 발명은 열거된 실시형태와 함께 설명될 것이지만, 이들이 본 발명을 이들 실시형태로 제한하도록 의도되지 않음을 이해할 것이다. 이에 대해서, 본 발명은 특허청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 커버하도록 의도된다. 당업자라면 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있었던, 본 명세서에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 재료를 인지할 것이다. 본 발명은 어떠한 방식으로도 기재된 방법 및 재료로 제한되지 않는다. 하나 이상의 병합된 문헌 및, 정의된 용어, 용어 용도, 기재된 기술 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 유사한 재료가 본원으로부터 상이하거나 모순되는 경우에도, 본원은 이를 제어한다.
정의
"암" 및 "암성"이란 용어는 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 상태를 지칭하거나 기술한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예는 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 악성 림프종(lymphoid malignancies)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 이러한 암의 보다 특별한 예는 편평세포암(예컨대, 상피 평편세포암), 소 세포 폐암, 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer: "NSCLC"), 폐의 샘암종 및 폐의 편평세포암종을 포함하는 폐암, 복막의 암, 간세포암, 위장암을 포함하는 위(gastric) 또는 위(stomach) 암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암종(hepatoma), 유방암, 결장암, 직장암, 대장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 콩팥 또는 신장암, 전립선암, 외음암, 갑상선암, 간세포 암종(hepatic carcinoma), 항문 암종, 음경 암종, 흑색종을 포함하는 피부 암, 및 두경부암을 포함한다.
"포유동물"이란 용어는 본 명세서에 기재된 질환을 발병할 위험을 지니거나 위험에 있는 온혈 동물을 지칭하며, 기니픽, 개, 고양이, 래트, 마우스, 햄스터, 및 인간을 비롯한 영장류를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"약제학적으로 허용가능한"이란 어구는, 물질 혹은 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분 및/또는 이것으로 치료 중인 포유동물에 화학적으로 및/또는 독성학적으로 적합한 것을 나타낸다.
"치료상 유효량" 또는 "유효량"이란 어구는, 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여된 경우, (i) 본 명세서에 기재된 특정 질환, 병태 혹은 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 병태 혹은 장애의 하나 이상의 증상을 감소, 개선 혹은 제거하거나, 또는 (iii) 특정 질환, 병태 혹은 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 예방 혹은 지연시키는데 충분한 본 명세서에 기재된 양을 의미한다. 이러한 양에 대응하게 될 화합물의 양은 특정 화합물, 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 포유동물의 독자성(예컨대, 체중) 등과 같은 인자에 따라서 다양할 것이지만, 그럼에도 불구하고 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다. 유효량은 생물학적 유효량 혹은 그 이상이지만, 최대 내약 용량 혹은 그 이하일 수 있다. 유효량은 최대 내약 용량에 있을 수 있다. 암의 경우에, 억제제의 유효량은 암 세포의 수를 저감시키고/시키거나; 종양 크기를 저감시키고/시키거나; 주변 기관으로의 암 세포의 침윤을 억제(즉, 어느 정도까지 늦추고 바람직하게는 정지)시키고/시키거나; 종양 전이를 억제(즉, 어느 정도까지 늦추고 바람직하게는 정지)시키고/시키거나; 종양 성장을 어느 정도까지 억제시키고/시키거나; 암과 관련된 증상들 중 하나 이상을 어느 정도까지 완화시킬 수 있다. 억제제가 기존의 암 세포의 성장을 예방하고/하거나 사멸시킬 수 있다는 의미에서, 이것은 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 치료를 위하여, 효능은, 예를 들어, 질환 진행까지의 시간(time to disease progression: "TTP")을 평가하고/하거나 반응 속도(response rate: "RR")를 결정함으로써 측정될 수 있다.
"치료하다" 또는 "치료"란 용어는 치료학적, 예방학적, 경감적 또는 방지학적 척도를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 바람직한 임상 결과는, 검출가능하든지 검출가능하지 않든지 간에, 증상의 완화, 질환의 정도의 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않은) 상태, 질환 진행의 지연 또는 지체, 질환 상태의 완화 또는 경감, 및 차도(부분적이거나 전체적으로)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니는다. "치료"는 또한 치료를 제공받지 않는 경우 예측된 생존과 비교하여 연장된 생존을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 자들은 병태 또는 질환을 이미 지닌 자들뿐만 아니라, 병태 또는 질환에 걸리기 쉬운 자들, 또는 병태 또는 질환이 예방되어야 할 자들을 포함한다.
CHK1과 WEE1의 조합
본 발명은 과증식성 질환의 치료에서 WEE1 억제제와 조합한 CHK1 억제제의 용도를 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 과증식성 질환은 암이다.
세포 주기 제어의 이용은 종양 세포가 성장에 좌우된다고 하는 기본적인 특징이다. 이것이 달성될 수 있는 하나의 기전은 세포 주기 체크포인트의 조작과 DNA 손상 복구이다. 증거는 종양 세포가 발달하여 CHK1에 좌우되는 세포 과정인 G2/M 체크포인트에서 DNA-손상 복구의 과활성화에 의해 화학요법에 불응하게 될 수 있는 것을 시사한다. CHK1의 억제는 이 생존 경로를 제거한다.
CHK1 키나제는 DNA 손상에 반응하여 세포-주기 체크포인트 활성화와 DNA 복구에 연루된다. 따라서, CHK1의 억제제는 DNA 손상제와 조합하여 임상전 활성이 입증되어 있다. CHK1은 또한 교란되지 않은 세포에서(즉, 외인성 DNA 손상의 부재에서) 세포 주기의 진행을 위하여 중요한 것으로 알려져 있고, CHK1의 단일제제 억제는 시험관내에서 배양된 암세포주에서 항증식성이다(실시예 2와 도 1 및 도 2 참조). 합성 치사율 siRNA 스크린은 CHK1 억제제와 조합하여 수행되었다. PC3, LNCaP 및 A549 세포주에서 수행된 이 스크린의 가동에 있어서, Wee1 키나제에 대한 siRNA는 CHK1 억제제의 항증식효과를 증대시키는 능력을 입증하였다(실시예 1 참조).
추적 연구는 HEL92.1.7 세포주에서 수행되었다. 이 세포주는 세포 증식의 관점에서 CHK1 억제와 WEE1 억제 둘 모두에 대해서 민감한 것으로 입증되었다(실시예 2와 도 1 및 도 2 참조). CHK1 억제제와 WEE1 억제제가 매트릭스 방식(matrix fashion)으로 조합된 경우, 상승적 효과가 관찰되었다(실시예 2 참조). 두 억제제의 조합 결과, 순수 가성성(additivity)으로부터 예상된 것과 비교해서 항증식성 활성이 대략 4배까지 증대되었다. 또한, CHK1 억제제와 WEE1 억제제는 둘 모두 단일 제제로서 투여된 경우 세포자멸사를 유발하였다(실시예 3과 도 3 및 도 4 참조). 항증식성 동반상승효과와 관련하여, 이들 억제제의 조합 결과, 가성성으로부터 예상되는 것과 비교해서 세포자멸사가 대략 5배까지 증대되었다(실시예 3 참조).
CHK1 활성은 CDC25 포스파타제의 격리(sequestration) 및 분해를 초래하므로, CDK의 억제적 인산화를 촉진시킨다. Wee1 키나제는 동일한 잔기 상의 CDK를 직접 인산화시킨다. Cdk2와 Cdc2는 S-상(S-phase) 진행 및 유사분열 진입 각각을 주로 제어하는 것으로 여겨지는 CDK이다. 예상되는 바와 같이, CHK1 억제제와 WEE1 억제제는 둘 모두 Cdk2 및 Cdc2의 억제적 인산화의 저감을 유발하고, 이 조합은 인산화를 추가로 감소시켰다(실시예 4와 도 5 및 도 6). 이와 같이 해서, CHK1 억제제와 WEE1 억제제의 조합은 Cdk2 및 Cdc2의 강력한 탈억제를 초래한다.
CDK의 탈억제는 DNA 복제 기원 폭발(origin firing)의 탈규제의 결과와 마찬가지로 S-상의 DNA 손상을 초래하는 것으로 입증된 바 있다(Beck, 상기 참조). 이에 따라서, CHK1 억제제와 WEE1 억제제는 H2A.X S139 인산화의 증가(DNA 손상용의 생화학적 마커)를 초래하고, 억제제들의 조합은 인산화를 더 증가시켰다(실시예 5 및 도 7 참조). DNA 손상은 세포-주기 체크포인트 활성화를 초래한다. 관찰된 DNA 손상과 관련하여, CHK1 억제제와 WEE1 억제제 둘 모두는 CHK1 S345 인산화를 증가시켰다(실시예 5 및 도 8 참조). 또한, CHK1 억제제와 WEE1 억제제의 조합은 CHK1 S345 인산화의 증대를 초래하였다.
CDK의 탈억제와 연관된 DNA 손상은 복제 포크 붕괴(replication fork collapse) 및/또는 유사분열로의 예상보다 이른 진입의 결과로 되는 것을 시사하였다. 이들 두 사례는 S-상에서의 DNA 합성의 억제를 유발한다. 이것을 지지하여, CHK1 억제제와 WEE1 억제제는 둘 모두 S-상 세포의 DNA 합성의 억제를 초래하고, 이 효과는 이들 억제제가 조합된 경우 증대되었다(도 9 참조).
일 실시형태는 WEE1 억제제와 조합한 CHK1 억제제의 용도를 제공한다.
다른 실시형태는 암과 같은 과증식성 질환을 치료하기 위하여 WEE1 억제제와 조합한 CHK1 억제제의 용도를 제공한다. 추가의 실시형태에 있어서, 이 용도는 DNA 손상제의 이용을 포함한다.
다른 실시형태는 암과 같은 과증식성 질환을 치료하기 위하여 WEE1 억제제를 포함하는 약제학적 조성물과 조합한 CHK1 억제제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 다른 실시형태는 암과 같은 과증식성 질환을 치료하기 위하여 유효량의 WEE1 억제제를 포함하는 약제학적 조성물과 조합한 유효량의 CHK1 억제제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 추가의 실시형태에 있어서, 상기 용도는 DNA 손상제의 이용을 포함한다.
다른 실시형태는 암과 같은 과증식성 질환의 치료에 있어서 WEE1 억제제와 병용하기 위한 약제의 제조를 위한 CHK1 억제제의 용도를 제공한다.
다른 실시형태는 WEE1 억제제와 CHK1 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 다른 실시형태는 유효량의 WEE1 억제제와 유효량의 CHK1 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 실시형태에 있어서, 상기 조합은 또한 유효량의 DNA 손상제를 포함한다.
다른 실시형태는, CHK1 억제제와 WEE1 억제제를 포함하는, 암과 같은 과증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 다른 실시형태는, 유효량의 CHK1 억제제와 유효량의 WEE1 억제제를 포함하는, 암과 같은 과증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 또한 유효량의 DNA 손상제를 포함한다.
본 발명의 다른 양상은, WEE1 억제제와 조합하여 CHK1 억제제를 투여함으로써, 암과 같은 과증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 양상은, 유효량의 WEE1 억제제와 조합하여 유효량의 CHK1 억제제를 투여함으로써, 암과 같은 과증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 추가의 실시형태에 있어서, 상기 방법은 또한 유효량의 DNA 손상제를 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시형태는, WEE1 억제제와 조합하여 CHK1 억제제를 투여함으로써, 암과 같은 과증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되, 여기서 CHK1 억제제는 생물학적 유효 용량 및 최대 내약 용량에서 혹은 생물학적 유효 용량과 최대 내약 용량 사이에서 투여되고, WEE1 억제제는 상기 생물학적 유효 용량과 상기 최대 내약 용량 사이에서 투여된다. 추가의 실시형태에 있어서, 상기 방법은 또한 유효량의 DNA 손상제를 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시형태는, 유효량의 CHK1 억제제를 유효량의 WEE1 억제제와 조합하여 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 암과 같은 과증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 추가의 실시형태에 있어서, 상기 방법은 또한 유효량의 DNA 손상제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태는 CHK1 억제제와 WEE1 억제제를 포함하는 키트를 제공한다. 추가의 실시형태에 있어서, 키트는 또한 DNA 손상제를 포함한다.
키트는 상기 조합물을 포함하는 용기를 포함할 수 있다. 적절한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 주사기, 블리스터 팩(blister pack) 등을 포함한다. 용기는 유리 혹은 플라스틱 등과 같은 각종 재질로 형성될 수 있다. 용기는 병태를 치료하는데 유효한 상기 조합물을 유지할 수 있고 멸균성 접근 포트를 지닐 수 있다(예를 들어, 용기는 피하주사바늘에 의해 침투가능한 뚜껑을 지니는 바이알 혹은 수액 백일 수 있다).
키트는 용기 상에 혹은 용기와 연관된 라벨 혹은 패키지 삽입물(package insert)을 더 포함할 수 있다. "패키지 삽입물"이란 용어는 이러한 치료 제품의 이용에 관한 지시서, 용도, 용량, 투여, 금기 및/또는 주의사항에 관한 정보를 포함하는, 치료 제품의 상업적 패키지에 통상적으로 포함되는 설명서를 지칭하는데 이용된다. 일 실시형태에 있어서, 라벨 혹은 패키지 삽입물은 CHK1 억제제 및/또는 WEE1 억제제를 포함하는 조성물이 장애를 치료하는 데 이용될 수 있다는 것을 표시한다. 라벨 혹은 패키지 삽입물은 또한 조성물이 다른 장애를 치료하는데 이용될 수 있다는 것을 표시할 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 키트는, 정제(tablet) 혹은 캡슐 등과 같은, CHK1 억제제 및 WEE1 억제제의 고형 경구 형태의 전달에 적합하다. 이러한 키트는 바람직하게는 다수의 단위 용량을 포함한다. 이러한 키트는 의도된 이용 순서로 배향된 투약량을 지니는 카드를 포함할 수 있다. 이러한 키트의 일례는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 잘 알려져 있고, 약제학적 단위 투약 형태를 포장하는데 널리 이용된다. 필요한 경우, 예를 들어, 투약량이 투여될 수 있는 치료 스케쥴에 날짜를 표기한, 캘린더 삽입물로, 또는 숫자, 문자 혹은 기타 마킹의 형태로 기억 보조물(memory aid)이 제공될 수 있다.
다른 실시형태에 따르면, 키트는 (a) CHK1 억제제가 내부에 수용된 제1용기; 및 (b) WEE1 억제제가 내부에 수용된 제2용기를 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 키트는 주사용의 정균수(bacteriostatic water for injection)(BWFI), 인산염 완충 용액, 링거액 및 덱스트로스 용액 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 완충제를 포함하는 제3용기를 더 포함할 수 있다. 이것은 또한 기타 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 비롯한, 상업적 및 이용자 견자에서 바람직한 기타 재료를 더 포함할 수 있다.
키트는 CHK1 억제제 및 WEE1 억제제의 투여를 위한 지시를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 CHK1 억제제 및 WEE1 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 동시에, 순차로 혹은 개별적으로 투여하기 위한 지시를 더 포함할 수 있다.
소정의 다른 실시형태에 있어서, 키트는 분할된 병 혹은 분할된 호일 패킷 등과 같은 개별의 조성물을 수용하는 용기를 포함할 수 있지만, 개별의 조성물은 또한 단일의 비분할된 용기 내에 수용될 수도 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 키트는 개별의 성분의 투여를 위한 지시를 포함한다. 키트 형태는, 개별의 성분이 바람직하게는 상이한 투약 형태(예컨대, 경구 및 비경구)로 투여되고, 상이한 투약 간격에서 투여될 경우, 또는 상기 조합물의 개별의 성분의 적정(titration)이 처방 의사에 의해 요망될 경우 특히 유리하다.
본 발명의 다른 양상은 암과 같은 과증식성 질환을 치료하기 위하여 병용하기 위한 CHK1 억제제와 WEE1 억제제의 개별의 용기를 포함하는 키트를 제공한다. 추가의 실시형태에 있어서, 키트는 또한 DNA 손상제를 포함한다.
본 발명의 다른 양상은, 하나의 용기에 유효량의 CHK1 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을, 제2용기에 유효량의 WEE1 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는, 암과 같은 과증식성 질환을 치료 또는 예방하기 위하여 병용하기 위한 단일 패키지 약제학적 조성물의 개별의 용기를 포함하는 키트를 제공한다. 추가의 실시형태에 있어서, 키트는 또한 DNA 손상제를 포함한다.
다른 실시형태는, 암과 같은 과증식성 질환을 치료하기 위하여 병용하기 위한,
(a) CHK1 억제제 및
(b) WEE1 억제제,
를 포함하는 키트를 제공한다.
다른 실시형태는, 암과 같은 과증식성 질환을 치료하기 위한 병용을 위하여,
(a) CHK1 억제제,
(b) WEE1 억제제 및
(c) DNA 손상제
를 포함하는 키트를 포함한다.
다른 실시형태는, 암과 같은 과증식성 질환을 치료하기 위하여 병용하기 위한,
(a) CHK1 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및
(b) WEE1 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
을 포함하는 키트를 제공한다.
다른 실시형태는, 암과 같은 과증식성 질환을 치료하기 위하여 병용하기 위한,
(a) CHK1 억제제를 포함하는 약제학적 조성물,
(b) WEE1 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및
(c) DNA 손상제를 포함하는 약제학적 조성물
을 포함하는 키트를 제공한다.
다른 실시형태는, 암과 같은 과증식성 질환을 치료하기 위하여 병용하기 위한,
(a) 유효량의 CHK1 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및
(b) 유효량의 WEE1 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
을 포함하는 키트를 제공한다.
다른 실시형태는, 암과 같은 과증식성 질환을 치료하기 위하여 병용하기 위한,
(a) 유효량의 CHK1 억제제를 포함하는 약제학적 조성물,
(b) 유효량의 WEE1 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및
(c) 유효량의 DNA 손상제를 포함하는 약제학적 조성물
을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, CHK1 억제제는 '926 CHK1 억제제들로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, CHK1 억제제는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, CHK1 억제제는 화합물 1이다. 본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, CHK1 억제제는 화합물 2이다. 본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, CHK1 억제제는 화합물 3이다. 본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, CHK1 억제제는 화합물 4이다. 본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, CHK1 억제제는 화합물 5이다. 본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, CHK1 억제제는 화합물 6이다. 본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, CHK1 억제제는 화합물 7이다.
본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, CHK1 억제제는 '926 CHK1 억제제들인 PF-00477736, AZD7762, XL844, IC-83, CHIR-124, PD-321852, LY2603618, LY2606368 및 SCH 900776으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, CHK1 억제제는 PF-00477736, AZD7762, XL844, IC-83, CHIR-124, PD-321852, LY2603618, LY2606368 및 SCH 900776으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, CHK1 억제제는 '926 CHK1 억제제들인 PF-00477736, AZD7762, XL844, IC-83 및 CHIR-124로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, CHK1 억제제는 PF-00477736, AZD7762, XL844, IC-83 및 CHIR-124로 이루어진 군으로부터 선택된다. 소정의 실시형태에 있어서, CHK1 억제제는 '926 CHK1 억제제들을 배제한다.
소정의 실시형태에 있어서, CHK1 억제제는 '589 출원 CHK1 억제제들 및 '598 출원 CHK1 억제제들로부터 선택된다. 소정의 실시형태에 있어서, CHK1 억제제는 '589 출원 CHK1 억제제들이다. 소정의 실시형태에 있어서, CHK1 억제제는 '598 출원 CHK1 억제제들이다.
경구 CHK1 억제제는 경구 투여될 수 있는 CHK1 억제제이다. CHK1 억제제가 경구 투여될 경우, 이것은 약제학적으로 허용가능한 담체 혹은 부형제와 함께, 환제, 경질 혹은 연질 캡슐, 정제, 로젠지, 수성 혹은 유성 현탁제, 에멀젼, 분산가능한 분말 혹은 과립, 시럽, 엘릭시르 등으로서 조제될 수 있다. '926 CHK1 억제제들은 경구 CHK1 억제제들이다.
본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, WEE1 억제제는 MK-1775, PD-166285 및 PF-00120130으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, WEE1 억제제는 MK-1775 및 PD-166285로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, WEE1 억제제는 MK-1775이다. 본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, WEE1 억제제는 PD-166285이다. 본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, WEE1 억제제는 PF-00120130이다.
경구 WEE1 억제제는 경구 투여될 수 있는 WEE1 억제제이다. WEE1 억제제가 경구 투여될 경우, 이것은 약제학적으로 허용가능한 담체 혹은 부형제와 함께, 환제, 경질 혹은 연질 캡슐, 정제, 로젠지, 수성 혹은 유성 현탁제, 에멀젼, 분산가능한 분말 혹은 과립, 시럽, 엘릭시르 등으로서 조제될 수 있다. MK-1775는 경구 WEE1 억제제이다.
CHK1 억제제와 WEE1 억제제는 서로 전에 투여되거나, 동시에 투여되거나 혹은 이후에 투여될 수 있다. 각 제제의 순차 투여는 가까운 시각에 혹은 먼 시각에 행해질 수 있다.
전형적으로, CHK1 억제제와 WEE1 억제제는, 생리학적으로 허용가능한 담체, 즉, 생약 투여 형태로 이용되는 농도 및 용량에서 수용체에게 비독성인 담체와 함께, 적절한 pH 및 소망의 순도에서 주위 온도에서 혼합함으로써 개별적으로 조제된다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따라 좌우되지만, 약 3 내지 약 8의 어느 곳의 범위일 수 있다. pH 5의 아세트산염 완충액 중의 제형은 적절한 실시형태이다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물을 포함하는 제형은 멸균되어 있다. 화합물은 통상적으로 고형 조성물로서 보존될 것이지만, 동결건조된 제형 혹은 수용액도 허용가능하다.
CHK1 억제제와 WEE1 억제제를 포함하는 조성물은, 양호한 의료행위에 따른 방식으로 제형화되고, 조제되며, 투여될 것이다. 이 맥락에서 고려하기 위한 인자는 치료 중인 특정 장애, 치료 중인 특정 포유동물, 개별 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 투여 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴 및 의사에게 공지된 기타 인자를 포함한다.
억제제는 임의의 편리한 투여 형태, 예컨대, 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산제, 현탁제, 시럽, 스프레이, 좌제, 겔, 에멀전, 패취 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제제 중의 통상의 성분, 예컨대, 희석제, 담체, pH 조절제, 감미료, 증량제 및 추가의 활성제를 함유할 수 있다. 비경구 투여가 요망될 경우, 조성물은 멸균되어 있을 것이고 주사 혹은 주입을 위하여 적절한 용액 혹은 현탁제 형태일 것이다.
일반적으로, 용량 당 비경구적으로 투여되는 억제제의 초기의 약제학적 유효량은 약 0.01 내지 100㎎/㎏/일(day), 예를 들어, 1일당 약 0.1 내지 20㎎/환자 체중 ㎏의 범위일 것이고, 이용되는 억제제 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15㎎/㎏/일이다. 정제 및 캡슐 등과 같은 경구 단위 투약 형태는 억제제를 약 25 내지 약 1000㎎ 포함할 수 있다.
CHK1 억제제와 WEE1 억제제는 경구, 설하, 구강, 국소, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내 및 비강, 그리고 필요한 경우, 국소 치료, 병변내 투여를 포함하는 임의의 적절한 수단에 의해 개별적으로 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 혹은 피하 투여를 포함한다. 적절한 경구 투약 형태의 일례는 약 90 내지 30㎎의 무수 락토스, 약 5 내지 40㎎의 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 30㎎의 폴리비닐피롤리돈("PVP") K30 및 약 1 내지 10㎎의 스테아르산 마그네슘과 함께 배합된 약 25㎎, 50㎎, 100㎎, 250㎎ 또는 500㎎의 억제제 화합물을 함유하는 정제이다. 분말화된 성분들은 먼저 함께 혼합되고 나서, PVP의 용액과 혼합된다. 얻어진 조성물은 건조되고, 제립화되어 스테아르산 마그네슘과 혼합되고, 통상의 장비를 이용해서 정제 형태로 압착된다. 에어로졸 제형은 예를 들어 억제제 5 내지 400㎎을 적절한 완충 용액, 예컨대, 인산염 완충액에 용해시키고, 필요한 경우, 긴장제(tonicifier), 예컨대, 이러한 염화나트륨염을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 이 용액은, 전형적으로, 불순물 및 오염물을 제거하기 위하여, 예컨대, 0.2 마이크론 필터를 이용해서 여과된다.
다른 제형은 억제제와 담체 혹은 부형제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적절한 담체 및 부형제는 당업자에게 잘 알려져 있고, 예컨대, 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 및 Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기재되어 있다. 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 안정제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 오페이킹제(opaquing agent), 유동성 개선제(glidant), 가공조제, 착색제, 감미료, 방향제, 착향료, 희석제, 및 약물(즉, CHK1 억제제 및/또는 WEE1 억제제 혹은 그의 약제학적 조성물)의 품위있는 외양을 제공하거나 또는 약제학적 제품(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 기타 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
CHK1 억제제와 WEE1 억제제는 적어도 목적으로 하는 생물학적 효과에 도달하는 수준에서 투약되어야만 한다. 따라서, 유효한 투약 요법은 목적으로 하는 생물학적 효과에 도달하는 적어도 최소량 또는 생물학적 유효 용량을 투약할 것이다.
그러나, 용량은 용인될 수 없는 부작용을 지니는 생물학적 효과의 혜택을 능가하지 않도록 높지 않아야 한다. 따라서, 효과적인 투약 요법은 최대 내약 용량("MTD") 이하를 투약할 것이다. 최대 내약 용량은 용량 제한 독성(dose-limiting toxicity: "DLT")의 허용가능한 발생을 일으키는 최고 용량으로서 규정된다. DLT의 용인될 수 없는 비율을 초래하는 용량은 용인되지 않는 것으로 간주된다. 전형적으로, 특정 스케쥴을 위한 MTD는 1상 임상 시험에서 확립된다. 이들은 통상 설치류에서 1/10 심한 독성 용량(1/10 severe toxic dose: "STD10")의 안전 개시 용량에서 시작하여(㎎/㎡ 기준) 세 코호트의 환자를 누적시켜, 훨씬 높은 상승 단계가 더욱 감소하는 상대 증분(예컨대, 그 후 100%, 65%, 50%, 40%, 및 30% 내지 35%의 용량 증가)을 지니는 변형된 피보나치 수열에 따라 용량을 단계적으로 증대시킴으로써 행해진다. 용량 단계적 증대는 용인되지 않는 용량에 도달할 때까지 3명의 환자의 코호트에서 계속된다. DLT의 허용가능한 비율을 생성하는 그 다음 낮은 용량 수준은 MTD인 것으로 간주된다.
또한, MTD는 특정 억제제, 종 및 투약 스케쥴에 따라 다양하다. 예를 들어, 7일, 14일, 21일 또는 28일 투약 주기에 걸쳐서 단지 1일 투약 대 2일 투약 대 1 내지 3일 투약은 모두 상이한 MTD를 지닐 수 있다. 또한, CHK1 억제제를 WEE1 억제제와 조합하여 투약하는 것뿐만 아니라, CHK1 억제제 단독 혹은 DNA 손상제와 조합한 투약은 상이한 MTD를 지닐 수 있다. WEE1 억제제를 CHK1 억제제와 조합하여 투약하는 것뿐만 아니라, WEE1 억제제 단독 혹은 DNA 손상제와 조합하여 투약하는 것은 상이한 MTD를 지닐 수 있다. 그러나, 위에서 논의된 바와 같이, 유효한 투약 스케쥴은 억제제를 생물학적으로 유효하도록 충분히 높게 투약할 필요가 있다. 단지 1일 투약은 생물학적 유효 용량에 도달할 수 있지만, 손상된 세포구가 DNA 복구를 하지 못하도록 충분히 길 수는 없다. 대안적으로, 1 내지 3일 투약은 충분히 길게 투약할 수 있지만, 생물학적 유효 용량에 도달하기에 충분히 높게 투약할 수 없다. 이것은 생물학적 유효 용량보다 낮은 3일 동안의 투약의 MTD에 기인할 수 있다. 이와 같이 해서, 유효 투약 스케쥴은 생물학적 유효 용량과 동일하거나 그보다 큰 MTD를 지닐 것이다. 전형적으로, 환자는, 암을 치료할 경우, 특정 화합물의 MTD에서 투약되므로, 치료의 최대 이득에 도달할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, CHK1 억제제의 목적으로 하는 생물학적 효과는 pCHK1의 80% 이상의 억제이다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, CHK1 억제제의 목적으로 하는 생물학적 효과는 (DNA 손상제 단독 투여에 비해서) DNA 손상제의 투여 후 pCHK1의 80% 이상의 억제이다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, CHK1 억제제의 목적으로 하는 생물학적 효과는 pCHK1의 90% 이상의 억제이다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, CHK1 억제제의 목적으로 하는 생물학적 효과는 (DNA 손상제 단독 투여에 비해서) DNA 손상제의 투여 후 pCHK1의 90% 이상의 억제이다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, CHK1 억제제의 목적으로 하는 생물학적 효과는 pCHK1의 95% 이상의 억제이다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, CHK1 억제제의 목적으로 하는 생물학적 효과는 (DNA 손상제 단독 투여에 비해서) DNA 손상제의 투여 후 pCHK1의 95% 이상의 억제이다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, CHK1 억제제의 목적으로 하는 생물학적 효과는 p-cdc2의 66% 이상의 억제이다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, CHK1 억제제의 목적으로 하는 생물학적 효과는 (WEE1 억제제 단독 투여에 비해서) WEE1 억제제의 투여 후 p-cdc2의 66% 이상의 억제이다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, CHK1 억제제의 목적으로 하는 생물학적 효과는 (DNA 손상제 단독 투여에 비해서) DNA 손상제의 투여 후 p-cdc2의 66% 이상의 억제이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, WEE1 억제제의 목적으로 하는 생물학적 효과는 p-cdc2의 80% 이상의 억제이다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, WEE1 억제제의 목적으로 하는 생물학적 효과는 (DNA 손상제 단독 투여에 비해서) DNA 손상제의 투여 후 p-cdc2의 80% 이상의 억제이다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, WEE1 억제제의 목적으로 하는 생물학적 효과는 p-cdc2의 90% 이상의 억제이다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, WEE1 억제제의 목적으로 하는 생물학적 효과는 (DNA 손상제 단독 투여에 비해서) DNA 손상제의 투여 후 p-cdc2의 90% 이상의 억제이다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, WEE1 억제제의 목적으로 하는 생물학적 효과는 p-cdc2의 95% 이상의 억제이다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, WEE1 억제제의 목적으로 하는 생물학적 효과는 (DNA 손상제 단독 투여에 비해서) DNA 손상제의 투여 후 p-cdc2에서 95% 이상의 억제이다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, WEE1 억제제의 목적으로 하는 생물학적 효과는 p-cdc2의 66% 이상의 억제이다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, WEE1 억제제의 목적으로 하는 생물학적 효과는 (CHK1 억제제 단독 투여에 비해서) CHK1 억제제의 투여 후 p-cdc2의 66% 이상의 억제이다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, WEE1 억제제의 목적으로 하는 생물학적 효과는 (DNA 손상제 단독 투여에 비해서) DNA 손상제의 투여 후 p-cdc2의 66% 이상의 억제이다.
일 실시형태에 있어서, CHK1 억제제는 해당 억제제의 생물학적 유효 용량 및 최대 내약 용량에서 또는 생물학적 유효 용량과 최대 내약 용량 사이에서 투여된다. 일 실시형태에 있어서, CHK1 억제제는 해당 억제제의 최대 내약 용량에서 투여된다.
일 실시형태에 있어서, WEE1 억제제는 해당 억제제의 생물학적 유효 용량 및 최대 내약 용량에서 혹은 생물학적 유효 용량과 최대 내약 용량 사이에서 투여된다. 일 실시형태에 있어서, WEE1 억제제는 해당 억제제의 최대 내약 용량에서 투여된다.
젬시타빈, 카보플라틴 및 시스플라틴과 조합한 MK-1775의 MTD에 대한 몇몇 데이터는 공개되어 있다(문헌[Leijen, S., et al. "A phase I pharmacological and pharmacodynamic study of MK-1775, a Wee1 tyrosine kinase inhibitor, in monotherapy and combination with gemcitabine, cisplatin, or carboplatin in patients with advanced solid tumors." J. Clin. Oncol. 28:15s (2010) (suppl; abstr 3067); 2010 ASCO Annual Meeting, and Schellens, J.H., et al. "A phase I and pharmacological study of MK-1775, a Wee1 tyrosine kinase inhibitor, in both monotherapy and in combination with gemcitabine, cisplatin, or carboplatin in patients with advanced solid tumors." J. Clin. Oncol. 27:15s (2009) (suppl; abstr 3510); 2009 ASCO Annual Meeting] 참조). 젬시타빈(1000㎎/㎡)과 조합하여 단일 용량으로서 MK-1775의 MTD는 200㎎으로서 보고되었다. 시스플라틴(75㎎/㎡)과 조합한 단일 용량으로서의 MK-1775의 MTD는 200㎎으로서 보고되었다. 카보플라틴(AUC 5)과 조합한 단일 용량으로서의 MK-1775의 MTD는 325㎎으로서 보고되었다. 젬시타빈(1000㎎/㎡)과 조합한 다회 용량(1일 BID, 2일 BID 및 3일 QD)으로서의 MK-1775의 MTD는 1일 BID 50㎎, 2일 BID 25㎎ 및 3일 QD 25㎎으로서 보고되었다. 시스플라틴(75㎎/㎡)과 조합한 다회 용량(5 BID 용량)으로서의 MK-1775의 MTD는 시험이 진행됨에 따라서 125㎎으로 보고되었다. 카보플라틴(AUC 5)과 조합한 다회 용량(5 BID 용량)으로서의 MK-1775의 MTD는 시험이 진행됨에 따라서 225㎎으로서 보고되었다.
본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, CHK1 및/또는 WEE1 억제제의 용량은 1일 1회 혹은 2회 투여(즉, BID는 1일 2회를 의미함)로 지켜지지 않을 수도 있다. 다회 투여는 하루에 걸쳐서 간격을 둘 수 있다. 이것은 또한 다수 일에 대한 다회 투여를 포함할 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명은 암을 치료하는 용도 혹은 조성물을 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 발명은 암을 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 연조직암: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 테라토마(teratoma); 폐: 기관지원성 암종(편평세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 샘암종), 폐포(세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종 과오종(chondromatous hamartoma), 중피종; 위장: 식도(편평세포 암종, 샘암종, 평활육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활육종), 췌장(췌관 샘암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트리노마, 카르시노이드 종양, 비포마(vipoma)), 소장(샘암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(샘암종, 관상 선종, 융모상 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관: 신장(샘암종, 빌름스 종양[신아세포종(nephroblastoma)], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평세포 암종, 이행 세포 암종, 샘암종), 전립선(샘암종, 육종), 고환(고환종, 테라토마, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선양종양, 지방종); 간: 간암(간세포 암종), 담도암, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 샘종, 혈관종; 골: 골형성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유조직구종, 연골육종, 유윙 육종, 악성 림프종(그물 세포 육종), 다발 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골증(골연골 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종(chondromyxofibroma), 유골종 및 거대세포 종양; 신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌수막(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌(성상세포종, 속질아세포종, 신경아교종, 뇌실막종, 종자세포종[솔방울샘종], 다형성 아교모세포종, 희소돌기신경아교종, 신경집종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수(신경섬유종, 수막종, 신경아교종, 육종); 부인과: 자궁(자궁내막 암종), 자궁경부(자궁경부 암종, 종양전 자궁경부 이형성증), 난소(난소 암종[장액낭 샘암종, 점액 낭샘암종, 미분류 암종], 과립난포막 세포종양, 세르톨리-라이디히 세포종양(Sertoli-Leydig cell tumor), 미분화배세포종, 악성 테라토마), 외음(편평세포 암종, 상피내 암종, 샘암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평세포 암종, 포도 육종[배아 횡문근육종], 자궁관(암종)); 혈액(Hematologic): 혈액(blood) 및 골수(골수성 백혈병[급성 및 만성], 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발 골수종, 골수형성이상 증후군), 호지킨병, 비호지킨 림프종[악성 림프종]; 피부: 악성 흑색종, 기저세포 암종, 편평세포 암종, 카포시 육종, 사마귀 이형성 모반(moles dysplastic nevi), 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경아세포종을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에서 제공되는 바와 같은 "암성 세포"란 용어는 상기 확인된 병태들 중 어느 하나에 걸린 세포를 포함한다.
본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, 암은 대장암(라스 돌연변이(Ras mutations)를 포함함), 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 신경아교종, 난소암, 전이성 유방암, 췌장암, 간담도암(간세포암, 담관암 및 담도암을 포함함), 위암, 고환암, 두경부 편평세포암종, 백혈병(급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병을 포함함), 림프종(맨틀세포 림프종, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종을 포함함) 및 전립선암으로부터 선택된다.
본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, 암은 고형 종양 암이다.
본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, 암은 췌장암, 난소암 및 대장암으로부터 선택된다.
본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, 암은 대장암(라스 돌연변이를 포함함), 소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 신경아교종으로부터 선택된다.
본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, 암은 비소세포 폐암, 난소암, 전이성 유방암, 췌장암, 간담도암(간세포암, 담관암 및 담도암을 포함함) 및 위암으로부터 선택된다.
본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, 암은 대장암(라스 돌연변이를 포함함), 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 난소암, 간담도암(간세포암, 담관암 및 담도암을 포함함), 위암, 고환암 및 두경부 편평세포암종으로부터 선택된다.
본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, 암은 백혈병(급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병을 포함함), 림프종(맨틀세포 림프종, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종을 포함함) 및 전립선암으로부터 선택된다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 DNA 손상제와 조합하는 것을 더 포함한다. DNA 손상제는 젬자(Gemzar)(등록상표)(젬시타빈), 캄프토사(Camptosar)(등록상표)(이리노테칸 또는 CPT-11), 테모다(Temodar)(등록상표)(테모졸로마이드), 젤로다(Xeloda)(등록상표)(카페시타빈), 히캄틴(Hycamtin)(등록상표)(토포테칸), 시스플라틴, 엘록사틴(Eloxatin)(등록상표)(옥살리플라틴), 파라플라틴(Paraplatin)(등록상표)(카보플라틴), 캄프토테신, 아라-C(ara-C)(시타라빈), 5-FU(플루오로유라실), 시톡산(Cytoxan)(등록상표)(사이클로포스파마이드), 에토포포스(Etopophos)(등록상표) 또는 Vepesid(등록상표)(에토포사이드 포스페이트), 부몬(Vumon)(등록상표)(테니포사이드), 아드리아마이신 PFS(Adriamycin PFS)(등록상표) 또는 아드라아마이신 RDF(Adriamycin RDF)((등록상표)(독소루비신), 다우노루비신, 알림타(Alimta)(등록상표)(페메트렉세드) 및 방사선을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, DNA 손상제는 젬시타빈, 이리노테칸, 테모졸로마이드, 카페시타빈, 캄프토테신, 시스플라틴, 아라-C 및 5-FU로 이루어진 군으로부터 선택된다. 소정의 실시형태에 있어서, DNA 손상제는 젬시타빈, 이리노테칸, 테모졸로마이드 및 카페시타빈으로부터 선택된다. 소정의 실시형태에 있어서, DNA 손상제는 젬시타빈, 이리노테칸, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴 및 시타라빈으로부터 선택된다. 소정의 실시형태에 있어서, DNA 손상제는 젬시타빈 및 이리노테칸으로부터 선택된다. DNA 손상제는 승인되거나 권장되는 용량으로 투여된다. 일 실시형태에 있어서, DNA 손상제는 최대 내약 용량으로 투여된다.
소정의 실시형태에 있어서, DNA 손상제는 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 실시형태에 있어서, DNA 손상제는 젬시타빈이다.
추가의 실시형태에 있어서, DNA 손상제는 시타라빈이다.
실시예
본 발명을 예시하기 위하여, 이하의 실시예가 포함된다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 제한하지 않고, 단지 본 발명을 실시하는 방법을 시사하는 것을 의미한다.
실시예 1
Wee1에 대한 siRNA는 Chk1 억제제의 항증식성 활성을 증대시킨다
197개의 유전자에 대해 siRNA를 이용한(유전자당 3개의 siRNA) 합성 치사율은 PC3, LNCaP(2가지 독립 실험) 및 A549 세포주에서 수행되었다. 세포는 96-웰 플레이트에서 siRNA로 역 이입(reverse transfect)시키고, 하루 후에 화합물 2 혹은 비히클로 처리하고 나서, 처리 후 3일에 셀타이터 블루 생존률 검정(CellTiter Blue viability assay)에 의해 분석하였다. 표시된 데이터는 WEE1 키나제에 대해 3개의 siRNA(A, B 및 C로 표지됨)로 얻어진 결과이다. 값들은 대조준의 퍼센트를 나타내며, 대조군은 각 개별적인 플레이트에 대해서 모든 수치의 중앙값이다.
Figure 112013052909047-pct00001
실시예 2
Chk1 억제와 Wee1 억제가 조합되어 세포 증식을 억제한다
HEL92.1.7 세포는 96-웰 플레이트에 평판배양하고(plated) 나서 단일 제제로서 화합물 2 혹은 MK-1775로 처리하였다. 처리 3일 후에, 세포 생존율을 셀타이터 블루 검정(CellTiter Blue assay)(Promega)에 의해 평가하였다. 데이터는 평균±표준오차(S.E.)(화합물 2에 대해서는 n=5, MK-1775에 대해서는 n=2)를 나타낸다. IC50은 화합물 2에 대해서 30nM이었고, MK-1775에 대해서는 103nM이었다. 이에 대해서는 도 1 및 도 2를 참조하면 된다. HEL92.1.7 세포는 96-웰 플레이트에서 평판배양하고 나서, 화합물 2와 MK-1775를 표시된 농도로 매트릭스 방식으로 조합하여 처리하였다. 처리 3일 후, 세포 생존율은 셀타이터 블루 검정에 의해 평가하였다. 각 조합에 대한 보고된 값은 조합 지수(combination index)를 나타낸다(화합물이 첨가제였다면 예상되던 것으로 나눈 실제 판독치; 예상된 값은 서로 배가된 단일 제제의 부분 효과이며, 예를 들어, 각 단일 제제가 50%만큼 성장을 억제하였다면, 예상된 값은 0.5×0.5 = 0.25일 것이다). 데이터는 두 독립 실험의 평균을 나타낸다(3개 플레이트가 각 개별 실험에 대해서 평균되었다).
Figure 112013052909047-pct00002
실시예 3
Chk1 억제와 Wee1 억제는 세포자멸사를 유도하기 위하여 조합된다
HEL92.1.7 세포는 2개 96-웰 플레이트에서 편판배양되고 나서 화합물 2 또는 MK-1775로 처리하였다. 처리 2일 후, 하나의 플레이트는 카스파제-글로(Caspase-Glo) 3/7 검정(Promega)에 의해 분석하고, 다른 것은 셀타이터 블루 검정에 의해 분석하였다. 카스파제-글로 3/7 검정으로부터의 판독치는 셀타이터 블루 검정으로부터의 판독치로 나누어서, 카스파제 활성을 세포 수의 근사치로 정규화시킬 수 있었다. 그래프는 화합물 2 및 MK-1775 단일 제제에 의한 카스파제 3/7 활성화를 나타낸다(도 3 및 도 4 참조). 화합물 2와 MK-1775는 매트릭스 방식으로 조합하였다. 값들은 화합물이 첨가제 방식으로 작용했다고 예상된 값으로 나눈 실제 값을 나타낸다(상기 예상된 값은 서로 배가된 단일 제제의 부분 효과이다).
Figure 112013052909047-pct00003
실시예 4
Chk1 억제와 Wee1 억제는 사이클린-의존성 키나제의 억제적 인산화의 증가를 초래한다
HEL92.1.7 세포를 화합물 2, MK-1775, 또는 이들 둘 모두의 조합물(저농도 조합물 = 30nM 화합물 2 + 75nM MK-1775, 중간농도 조합물 = 150nM 화합물 2 + 375nM MK-1775, 고농도 조합물 = 300nM 화합물 2 + 750nM MK-1775)로 8시간 동안 처리하였다. 세포의 용해물은 이어서 티로신 15 상에 인산화된 Cdk2(CDK2 pY15) 및 트레오닌 14 및 티로신 15 상에 인산화된 Cdc2(Cdc2 pT14/Y15)에 특이적인 항체들을 이용해서 웨스턴 블롯에 의해 분석하였다. 밴드 강도는 GAPDH 장입 대조군에 대해서 정규화하였다. 값들은 비히클 대조군에 대해서 정규화된 상태로 보고되어 있다. 이에 대해서는 도 5 및 도 6을 참조하면 된다.
실시예 5
Chk1 억제와 Wee1 억제는 DNA 손상 및 세포-주기 체크포인트 활성화를 위한 생화학적 마커의 증가를 초래한다
HEL92.1.7 세포를 화합물 2, MK-1775, 또는 이들 둘 모두의 조합물(저농도 조합물 = 30nM 화합물 2 + 75nM MK-1775, 중간농도 조합물 = 150nM 화합물 2 + 375nM MK-1775, 고농도 조합물 = 300nM 화합물 2 + 750nM MK-1775)로 8시간 동안 처리하였다. 세포의 용해물은 이어서 세린 139 상에 인산화된 H2A.X(H2A.X pS139) 및 세린 345 상에 인산화된 Chk1(Chk1 p345)에 특이적인 항체들을 이용해서 웨스턴 블롯에 의해 분석하였다. 밴드 강도는 GAPDH 장입 대조군에 대해서 정규화하였다. 값들은 비히클 대조군에 대해서 정규화된 상태로 보고되어 있다. 이에 대해서는 도 7 및 도 8을 참조하면 된다.
실시예 6
Chk1 억제와 Wee1 억제는 DNA 복제의 붕괴를 초래한다
HEL92.1.7 세포를 화합물 2, MK-1775, 또는 이들 둘 모두의 조합물로 16시간 동안 처리하였다. 이어서 세포는 제조사의 지시에 따라서 Click-iT EdU 유세포 분석 검정 키트(Flow Cytometry Assay Kit)(Invitrogen)에 의해 분석하였다. DNA 복제가 붕괴된 세포는 S-상 DNA 함량을 지니지만 EdU에 대해서 음성으로 염색되는 것으로 정의되었다. 이에 대해서는 도 9를 참조하면 된다.
본 발명은 나열된 실시형태들과 함께 기술되어 있지만, 이것이 본 발명을 이들 실시형태로 제한하도록 의도되지 않은 것이 이해될 것이다. 이에 대해서, 본 발명은 특허청구범위에 의해 정의된 것으로서 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는, 모든 대안, 변형 및 등가물을 커버하도록 의도된다. 따라서, 이하의 설명은 단지 본 발명의 원리의 예시로서 간주된다.
용어 "포함하다"(comprise), "포함하는"(comprising), "포함하다"(include), "포함하는"(including) 및 "포함하다"(includes)는, 본 명세서 및 이하의 특허청구범위에서 사용되는 경우, 기술된 특징, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 명시하도록 의도되지만, 이들은 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분, 단계 또는 이의 군의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.

Claims (93)

  1. (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아마이드;
    (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아이소뷰티르아마이드;
    (R)-N-(5-브로모-4-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아마이드;
    (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-메틸니코틴아마이드;
    (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카복스아마이드;
    (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-메틸뷰탄아마이드; 및
    (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이클로프로필아세트아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 CHK1 억제제, 및
    WEE1 억제제인 MK-1775를 포함하고,
    상기 CHK1 억제제 및 MK-1775가 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 것인, 암을 치료하기 위한 약제학적 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 CHK1 억제제 및 MK-1775가 동시에 투여되는 것인 약제학적 조합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 CHK1 억제제 및 MK-1775가 개별적으로 투여되는 것인 약제학적 조합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 CHK1 억제제 및 MK-1775가 순차적으로 투여되는 것인 약제학적 조합물.
  5. (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아마이드;
    (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아이소뷰티르아마이드;
    (R)-N-(5-브로모-4-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아마이드;
    (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-메틸니코틴아마이드;
    (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카복스아마이드;
    (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-메틸뷰탄아마이드; 및
    (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이클로프로필아세트아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 CHK1 억제제, 및
    WEE1 억제제인 MK-1775를 포함하는, 암을 치료하기 위한 약제학적 조합물.
  6. (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아마이드;
    (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아이소뷰티르아마이드;
    (R)-N-(5-브로모-4-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아마이드;
    (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-메틸니코틴아마이드;
    (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카복스아마이드;
    (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-메틸뷰탄아마이드; 및
    (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이클로프로필아세트아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 CHK1 억제제를 포함하는, WEE1 억제제인 MK-1775와 조합하여 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, CHK1 억제제가 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아마이드인 약제학적 조합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, CHK1 억제제가 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아이소뷰티르아마이드인 약제학적 조합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, CHK1 억제제가 (R)-N-(5-브로모-4-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아마이드인 약제학적 조합물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, CHK1 억제제가 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-메틸니코틴아마이드인 약제학적 조합물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, CHK1 억제제가 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카복스아마이드인 약제학적 조합물.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, CHK1 억제제가 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-메틸뷰탄아마이드인 약제학적 조합물.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, CHK1 억제제가 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이클로프로필아세트아마이드인 약제학적 조합물.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, CHK1 억제제가 억제제의 생물학적 유효 용량과 최대 내약 용량(maximum tolerated dose)에서, 혹은 생물학적 유효 용량과 최대 내약 용량 사이에서 투여되는 것인 약제학적 조합물.
  15. 제14항에 있어서, CHK1 억제제가 억제제의 최대 내약 용량에서 투여되는 것인 약제학적 조합물.
  16. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 고형암인 약제학적 조합물.
  17. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 연조직암: 육종, 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 테라토마(teratoma); 폐: 기관지원성 암종, 폐포 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종 과오종(chondromatous hamartoma) 및 중피종; 위장: 식도, 위, 췌장, 소장 및 대장; 비뇨생식관: 신장, 방광, 요도, 전립선 및 고환; 간: 간암, 담도암, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 샘종 및 혈관종; 골: 골형성 육종, 섬유육종, 악성 섬유조직구종, 연골육종, 유윙 육종(Ewing's sarcoma), 악성 림프종, 다발 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골증, 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종(chondromyxofibroma), 유골종 및 거대세포 종양; 신경계: 두개골, 뇌수막, 뇌 및 척수; 부인과: 자궁, 자궁경부, 난소, 외음, 질 및 자궁관; 혈액(Hematologic): 혈액(blood) 및 골수, 호지킨병 및 비호지킨 림프종; 피부: 악성 흑색종, 기저세포 암종, 편평세포 암종, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 사마귀, 이형성 모반(dysplastic nevi), 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드 및 건선; 및 부신: 신경아세포종으로부터 선택되거나; 또는
    췌장암, 난소암 및 결장직장암으로부터 선택되는 것인 약제학적 조합물.
  18. 제17항에 있어서,
    육종이 혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종 또는 지방육종이고;
    기관지원성 암종이 편평세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포 또는 샘암종이고;
    폐포 암종이 세기관지 암종이고;
    식도암이 편평세포 암종, 샘암종, 평활육종 또는 림프종이고;
    위암이 암종, 림프종 또는 평활육종이고;
    췌장암이 췌관 샘암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트리노마, 카르시노이드 종양 또는 비포마(vipoma)이고;
    소장암이 샘암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종 또는 섬유종이고;
    대장암이 샘암종, 관상 선종, 융모상 선종, 과오종 또는 평활근종이고;
    신장암이 샘암종, 빌름스 종양(Wilm's tumor), 신아세포종, 림프종 또는 백혈병이고;
    방광암이 편평세포 암종, 이행 세포 암종 또는 샘암종이고;
    요도암이 편평세포 암종, 이행 세포 암종 또는 샘암종이고;
    전립선암이 샘암종 또는 육종이고;
    고환암이 고환종, 테라토마, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선양종양 또는 지방종이고;
    간암이 간세포 암종이고;
    골형성 육종이 골육종이고;
    악성 림프종이 그물 세포 육종이고;
    골연골증이 골연골 외골증이고;
    두개골암이 골종, 혈관종, 육아종, 황색종 또는 변형성 골염이고;
    뇌수막암이 수막종, 수막육종 또는 신경교종증이고;
    뇌암이 성상세포종, 속질아세포종, 신경아교종, 뇌실막종, 종자세포종, 다형성 아교모세포종, 희소돌기신경아교종, 신경집종, 망막모세포종 또는 선천성 종양이고;
    척수암이 신경섬유종, 수막종, 신경아교종 또는 육종이고;
    자궁암이 자궁내막 암종이고;
    자궁경부암이 자궁경부 암종 또는 종양전(pre-tumor) 자궁경부 이형성증이고;
    난소암이 장액 낭샘암종, 점액 낭샘암종 또는 미분류 암종인 난소 암종, 과립난포막 세포종양, 세르톨리-라이디히 세포종양(Sertoli-Leydig cell tumor), 미분화배세포종 또는 악성 테라토마이고;
    외음암이 편평세포 암종, 상피내 암종, 샘암종, 섬유육종 또는 흑색종이고;
    질암이 투명 세포 암종, 편평세포 암종, 포도 육종 또는 배아 횡문근육종이고;
    자궁관암이 암종이고;
    혈액 및 골수암이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발 골수종 또는 골수형성이상 증후군이고;
    비호지킨 림프종이 악성 림프종인, 약제학적 조합물.
  19. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병으로부터 선택되는 것인 약제학적 조합물.
  20. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, DNA 손상제를 추가로 포함하는 약제학적 조합물.
  21. 제20항에 있어서, DNA 손상제가 젬시타빈, 이리노테칸, 테모졸로마이드, 카페시타빈, 토포테칸, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 캄프토테신, 시타라빈, 플루오로유라실, 사이클로포스파마이드, 에토포사이드 포스페이트, 테니포사이드, 독소루비신, 다우노루비신, 페메트렉세드 및 방사선으로부터 선택되는 것인 약제학적 조합물.
  22. 제21항에 있어서, DNA 손상제가 젬시타빈인 조합물.
  23. 제6항에 있어서, CHK1 억제제가 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아마이드인 약제학적 조성물.
  24. 제6항에 있어서, CHK1 억제제가 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아이소뷰티르아마이드인 약제학적 조성물.
  25. 제6항에 있어서, CHK1 억제제가 (R)-N-(5-브로모-4-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아마이드인 약제학적 조성물.
  26. 제6항에 있어서, CHK1 억제제가 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-메틸니코틴아마이드인 약제학적 조성물.
  27. 제6항에 있어서, CHK1 억제제가 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카복스아마이드인 약제학적 조성물.
  28. 제6항에 있어서, CHK1 억제제가 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-메틸뷰탄아마이드인 약제학적 조성물.
  29. 제6항에 있어서, CHK1 억제제가 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이클로프로필아세트아마이드인 약제학적 조성물.
  30. 제6항에 있어서, CHK1 억제제가 억제제의 생물학적 유효 용량과 최대 내약 용량(maximum tolerated dose)에서, 혹은 생물학적 유효 용량과 최대 내약 용량 사이에서 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, CHK1 억제제가 억제제의 최대 내약 용량에서 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  32. 제6항에 있어서, 암이 고형암인 약제학적 조성물.
  33. 제6항에 있어서, 암이 연조직암: 육종, 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 테라토마(teratoma); 폐: 기관지원성 암종, 폐포 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종 과오종(chondromatous hamartoma) 및 중피종; 위장: 식도, 위, 췌장, 소장 및 대장; 비뇨생식관: 신장, 방광, 요도, 전립선 및 고환; 간: 간암, 담도암, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 샘종 및 혈관종; 골: 골형성 육종, 섬유육종, 악성 섬유조직구종, 연골육종, 유윙 육종(Ewing's sarcoma), 악성 림프종, 다발 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골증, 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종(chondromyxofibroma), 유골종 및 거대세포 종양; 신경계: 두개골, 뇌수막, 뇌 및 척수; 부인과: 자궁, 자궁경부, 난소, 외음, 질 및 자궁관; 혈액(Hematologic): 혈액(blood) 및 골수, 호지킨병 및 비호지킨 림프종; 피부: 악성 흑색종, 기저세포 암종, 편평세포 암종, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 사마귀, 이형성 모반(dysplastic nevi), 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드 및 건선; 및 부신: 신경아세포종으로부터 선택되거나; 또는
    췌장암, 난소암 및 결장직장암으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  34. 제33항에 있어서,
    육종이 혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종 또는 지방육종이고;
    기관지원성 암종이 편평세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포 또는 샘암종이고;
    폐포 암종이 세기관지 암종이고;
    식도암이 편평세포 암종, 샘암종, 평활육종 또는 림프종이고;
    위암이 암종, 림프종 또는 평활육종이고;
    췌장암이 췌관 샘암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트리노마, 카르시노이드 종양 또는 비포마(vipoma)이고;
    소장암이 샘암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종 또는 섬유종이고;
    대장암이 샘암종, 관상 선종, 융모상 선종, 과오종 또는 평활근종이고;
    신장암이 샘암종, 빌름스 종양(Wilm's tumor), 신아세포종, 림프종 또는 백혈병이고;
    방광암이 편평세포 암종, 이행 세포 암종 또는 샘암종이고;
    요도암이 편평세포 암종, 이행 세포 암종 또는 샘암종이고;
    전립선암이 샘암종 또는 육종이고;
    고환암이 고환종, 테라토마, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선양종양 또는 지방종이고;
    간암이 간세포 암종이고;
    골형성 육종이 골육종이고;
    악성 림프종이 그물 세포 육종이고;
    골연골증이 골연골 외골증이고;
    두개골암이 골종, 혈관종, 육아종, 황색종 또는 변형성 골염이고;
    뇌수막암이 수막종, 수막육종 또는 신경교종증이고;
    뇌암이 성상세포종, 속질아세포종, 신경아교종, 뇌실막종, 종자세포종, 다형성 아교모세포종, 희소돌기신경아교종, 신경집종, 망막모세포종 또는 선천성 종양이고;
    척수암이 신경섬유종, 수막종, 신경아교종 또는 육종이고;
    자궁암이 자궁내막 암종이고;
    자궁경부암이 자궁경부 암종 또는 종양전(pre-tumor) 자궁경부 이형성증이고;
    난소암이 장액 낭샘암종, 점액 낭샘암종 또는 미분류 암종인 난소 암종, 과립난포막 세포종양, 세르톨리-라이디히 세포종양(Sertoli-Leydig cell tumor), 미분화배세포종 또는 악성 테라토마이고;
    외음암이 편평세포 암종, 상피내 암종, 샘암종, 섬유육종 또는 흑색종이고;
    질암이 투명 세포 암종, 편평세포 암종, 포도 육종 또는 배아 횡문근육종이고;
    자궁관암이 암종이고;
    혈액 및 골수암이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발 골수종 또는 골수형성이상 증후군이고;
    비호지킨 림프종이 악성 림프종인, 약제학적 조성물.
  35. 제6항에 있어서, 암이 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  36. 제6항에 있어서, DNA 손상제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, DNA 손상제가 젬시타빈, 이리노테칸, 테모졸로마이드, 카페시타빈, 토포테칸, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 캄프토테신, 시타라빈, 플루오로유라실, 사이클로포스파마이드, 에토포사이드 포스페이트, 테니포사이드, 독소루비신, 다우노루비신, 페메트렉세드 및 방사선으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서, DNA 손상제가 젬시타빈인 조성물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020246737A1 (ko) * 2019-06-04 2020-12-10 사회복지법인 삼성생명공익재단 콰시노이드를 포함하는 거세 저항성 전립선암 치료용 조성물

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009089352A1 (en) 2008-01-08 2009-07-16 Array Biopharma Inc. Pyrrolopyridines as kinase inhibitors
CN101965347B (zh) 2008-01-09 2013-01-02 阵列生物制药公司 作为激酶抑制剂的吡唑并吡啶
CL2009001152A1 (es) 2008-05-13 2009-10-16 Array Biopharma Inc Compuestos derivados de n-(4-(cicloalquilo nitrogenado-1-il)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)amida, inhibidores de cinasa; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
US8481557B2 (en) 2009-04-11 2013-07-09 Array Biopharma Inc. Method of treatment using checkpoint kinase 1 inhibitors
EP2640386B1 (en) 2010-11-16 2017-01-18 Array Biopharma Inc. Combination of checkpoint kinase 1 inhibitors and wee 1 kinase inhibitors
EP2755482B1 (en) * 2011-09-15 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of mk-1775 and mk-8776 for treating cancer
WO2014062454A1 (en) * 2012-10-15 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
ES2651347T3 (es) * 2012-11-28 2018-01-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer
PL3808749T3 (pl) 2012-12-07 2023-07-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazolo[1,5-a]pirymidyny użyteczne jako inhibitory kinazy atr do leczenia chorób nowotworowych
WO2014143240A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
WO2014188201A2 (en) * 2013-05-22 2014-11-27 Cancer Research Technology Limited Treatment
JP6543252B2 (ja) 2013-12-06 2019-07-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ＡＴＲキナーゼ阻害剤として有用な２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−［５−フルオロ−ピリジン−３−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド化合物、その調製、その異なる固体形態および放射性標識された誘導体
JP2017517520A (ja) * 2014-05-29 2017-06-29 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｗｅｅ１阻害剤を用いた癌を処置する方法
MX2016015874A (es) 2014-06-05 2017-03-27 Vertex Pharma Derivados radiomarcadores de un compuesto de 2-amino-6-fluoro-n-[5 -fluoro-piridin-3-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida util como inhibidor de ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionado (atr) cinasa, preparacion de tal compuesto y diferentes formas solidas del mismo.
PT3157566T (pt) * 2014-06-17 2019-07-11 Vertex Pharma Método para tratamento de cancro utilizando uma combinação de inibidores chk1 e atr
MA41599A (fr) * 2015-02-26 2018-01-02 Array Biopharma Inc Formes cristallines d'un composé pyrrolopyridine
WO2017003502A1 (en) * 2015-07-01 2017-01-05 Dignity Health Systems and methods for treating cancer
TWI725041B (zh) * 2015-07-23 2021-04-21 美商美國禮來大藥廠 用於治療神經母細胞瘤及/或軟組織肉瘤之chk1/2抑制劑
CA3000684A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
AR106772A1 (es) * 2015-12-07 2018-02-14 Lilly Co Eli Sales de (s)-lactato
SG11201803903YA (en) * 2015-12-15 2018-06-28 Lilly Co Eli Combination therapy for cancer
EP3411036B1 (en) * 2016-02-04 2021-12-29 Pharmaengine, Inc. 3,5-disubstituted pyrazoles useful as checkpoint kinase 1 (chk1) inhibitors, and their preparations and applications
MX2019011506A (es) * 2017-03-31 2019-11-01 Seattle Genetics Inc Inhibicion de cinasa 1 de punto de control (chk1) para el tratamiento de cancer.
WO2018191299A1 (en) * 2017-04-10 2018-10-18 Sierra Oncology, Inc. Chk1(sra737)wee1 inhibitor combination methods of inhibiting tumor growth
KR102645511B1 (ko) 2017-04-10 2024-03-08 시에라 온코로지 엘엘씨 종양 성장을 저해하는 CHK1(SRA737)/PARPi 조합 방법
AU2019206623A1 (en) * 2018-01-12 2020-07-16 Prolynx Llc Synergistic cancer treatment
CN110585435B (zh) * 2019-09-25 2022-04-01 香港浸会大学深圳研究院 具有抗癌效果的组合物及其应用
TW202333729A (zh) * 2021-10-28 2023-09-01 美商瑞卡瑞恩Ｉｐ控股有限責任公司 組合

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009140320A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Array Biopharma Inc. Pyrrolopyridines as kinase inhibitors

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003028724A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
WO2004007499A1 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-furanyl analogs of toxoflavine as kinase inhibitors
US20050037476A1 (en) 2003-05-29 2005-02-17 Pfizer Inc Modified Wee1, crystals of peptide: inhibitor complexes containing such modified Wee1, and methods of use thereof
RU2006112548A (ru) * 2003-09-17 2007-10-27 Айкос Корпорейшн (Us) Применение ингибиторов снк1 для регуляции пролиферации клеток
EP2305671A1 (en) 2004-01-05 2011-04-06 AstraZeneca AB Thiophene and thiazole derivatives as CHK1 inhibitors
GB0409080D0 (en) 2004-04-23 2004-05-26 Biofocus Discovery Ltd Compounds which interact with protein kinases
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
EP1869052A1 (en) 2005-04-06 2007-12-26 AstraZeneca AB Substituted heterocycles and their use as chk1, pdk1 and pak inhibitors
DE102006005179A1 (de) 2006-02-06 2007-08-09 Merck Patent Gmbh Aminoindazolderivate
DE102006005180A1 (de) 2006-02-06 2007-08-09 Merck Patent Gmbh Indazol-heteroaryl-derivate
CN101415417A (zh) 2006-04-04 2009-04-22 辉瑞产品公司 (2r,z)-2-氨基-2-环己基-n-(5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-氧代-2,6-二氢-1h-[1,2]二氮杂卓并[4,5,6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺的组合疗法
PE20080695A1 (es) 2006-04-27 2008-06-28 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de dihidropirazolopirimidinona como inhibidores de quinasa weel
WO2008012635A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
JP2010510222A (ja) * 2006-11-17 2010-04-02 シェーリング コーポレイション 増殖性障害に対する併用療法
AU2008229147A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US20100113445A1 (en) 2007-03-20 2010-05-06 Smithkline Beecham Corporation Chemical Compounds
WO2009004329A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Cancer Research Technology Limited 9h-pyrimido[4,5-b]indoles, 9h-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[2,3-d]pyridines, and 9h-1,3,6,9-tetraaza-fluorenes as chk1 kinase function inhibitors
WO2009089352A1 (en) 2008-01-08 2009-07-16 Array Biopharma Inc. Pyrrolopyridines as kinase inhibitors
CN101965347B (zh) 2008-01-09 2013-01-02 阵列生物制药公司 作为激酶抑制剂的吡唑并吡啶
KR101764556B1 (ko) 2008-06-11 2017-08-02 제넨테크, 인크. 디아자카르바졸 및 사용 방법
EP2706059A1 (en) 2008-06-11 2014-03-12 Genentech, Inc. Diazacarbazoles and methods of use
EP2376493B1 (en) 2008-12-12 2016-10-05 Msd K.K. Dihydropyrimidopyrimidine derivative
AU2010218781A1 (en) 2009-02-25 2011-07-28 Msd K.K. Pyrimidopyrimidoindazole derivative
WO2010118390A1 (en) 2009-04-11 2010-10-14 Array Biopharma Inc. Checkpoint kinase 1 inhibitors for potentiating dna damaging agents
US8481557B2 (en) 2009-04-11 2013-07-09 Array Biopharma Inc. Method of treatment using checkpoint kinase 1 inhibitors
US20140221370A1 (en) 2010-07-09 2014-08-07 Array Biopharma Inc. Pyrrolopyridines as kinase inhibitors
EP2640386B1 (en) 2010-11-16 2017-01-18 Array Biopharma Inc. Combination of checkpoint kinase 1 inhibitors and wee 1 kinase inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009140320A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Array Biopharma Inc. Pyrrolopyridines as kinase inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020246737A1 (ko) * 2019-06-04 2020-12-10 사회복지법인 삼성생명공익재단 콰시노이드를 포함하는 거세 저항성 전립선암 치료용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
EP2640386B1 (en) 2017-01-18
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JP2013542997A (ja) 2013-11-28
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WO2012074754A1 (en) 2012-06-07
CA2817968C (en) 2019-03-12
EP2640386A1 (en) 2013-09-25
TW201304778A (zh) 2013-02-01
CA2817968A1 (en) 2012-06-07

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