RU2008146759A

RU2008146759A - Производные дигидропиразолопиримидинона

Info

Publication number: RU2008146759A
Application number: RU2008146759/04A
Authority: RU
Inventors: Тосихиро САКАМОТО (JP); Тосихиро Сакамото; Сатоси СУНАМИ (JP); Сатоси Сунами; Фуюки ЯМАМОТО (JP); Фуюки Ямамото; Кендзи НИИЯМА (JP); Кендзи Ниияма; Макото БАМБА (JP); Макото Бамба; Кейдзи ТАКАХАСИ (JP); Кейдзи Такахаси; Хидетомо ФУРУЯМА (JP); Хидетомо Фуруяма; Такеси САГАРА (JP); Такеси Сагара; Сатие ОТСУКИ (JP); Сатие Отсуки; Тосихиде НИСИБАТА (JP); Тосихиде Нисибата
Original assignee: Банью Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp); Банью Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 2006-04-27
Filing date: 2007-04-25
Publication date: 2010-06-10
Also published as: PL2016080T3; DE602007008085D1; CA2650119C; ECSP088812A; EP2016080A4; HUE032987T2; CA2650119A1; LT2017278T; MX2008013063A; EP2016080B1; SV2009003060A; US20110189130A1; UA96152C2; EP2017278A4; EP2016080A1; JP4513919B2; PL2017278T3; US20070254892A1; MY145408A; BRPI0710081A2

Abstract

1. Соединение общей формулы (I) ! ! где A1 выбирают из следующей формулы (aa1) ! ! R1C представляет собой атом водорода, низшую алкенильную группу или группу -Q3-A3(R1d)R1e; !A3 представляет собой атом азота или представляет собой метин или 1-винил-2-илиденовую группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, низшей алкильной группой или гидроксилсодержащей низшей алкильной группой; ! Q3 представляет собой одинарную связь или низшую алкиленовую группу, в которой одна или две, или несколько метиленовых групп, составляющих низшую алкиленовую группу, могут быть независимо заменены атомом кислорода, атомом серы, карбонильной группой, сульфинильной группой или сульфонильной группой, и/или замещены атомом галогена, цианогруппой, гидроксильной группой или низшей алкильной группой; ! R1d и R1e представляют собой независимо атом водорода, атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, низшую алкильную группу или гидроксилсодержащую низшую алкильную группу, или вместе образуют низшую алкиленовую группу, в которой одна или две, или несколько метиленовых групп, составляющих низшую алкиленовую группу, могут быть независимо заменены атомом кислорода, атомом серы, сульфинильной группой, сульфонильной группой, карбонильной группой, виниленовой группой или группой -N(R1f)-, и/или замещены гидроксильной группой или низшей алкильной группой; ! R1f представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, галогенсодержащую низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу или низшую алканоильную группу; ! R1 представляет собой низшую алкенильную группу или низшую алкинильную группу; ! R2 представляет собой фенильную, пиридильную

Claims

1. Соединение общей формулы (I)

где A¹ выбирают из следующей формулы (aa1)

R^1C представляет собой атом водорода, низшую алкенильную группу или группу -Q³-A³(R^1d)R^1e;

A³ представляет собой атом азота или представляет собой метин или 1-винил-2-илиденовую группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, низшей алкильной группой или гидроксилсодержащей низшей алкильной группой;

Q³ представляет собой одинарную связь или низшую алкиленовую группу, в которой одна или две, или несколько метиленовых групп, составляющих низшую алкиленовую группу, могут быть независимо заменены атомом кислорода, атомом серы, карбонильной группой, сульфинильной группой или сульфонильной группой, и/или замещены атомом галогена, цианогруппой, гидроксильной группой или низшей алкильной группой;

R^1d и R^1e представляют собой независимо атом водорода, атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, низшую алкильную группу или гидроксилсодержащую низшую алкильную группу, или вместе образуют низшую алкиленовую группу, в которой одна или две, или несколько метиленовых групп, составляющих низшую алкиленовую группу, могут быть независимо заменены атомом кислорода, атомом серы, сульфинильной группой, сульфонильной группой, карбонильной группой, виниленовой группой или группой -N(R^1f)-, и/или замещены гидроксильной группой или низшей алкильной группой;

R^1f представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, галогенсодержащую низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу или низшую алканоильную группу;

R¹ представляет собой низшую алкенильную группу или низшую алкинильную группу;

R² представляет собой фенильную, пиридильную или тиенильную группу, которая может содержать группу -Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h _;

A⁴ представляет собой атом азота или метиновую группу, необязательно замещенную атомом галогена, гидроксильной группой, низшей алкильной группой или гидрокси-низшей алкильной группой;

Q⁴ представляет собой одинарную связь или низшую алкиленовую группу, в которой одна или две, или несколько метиленовых групп, составляющих низшую алкиленовую группу, могут быть независимо заменены атомом кислорода или карбонильной группой, и/или замещены низшей алкильной группой;

R^1g и R^1h представляют собой независимо атом водорода, атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, содержащую низшую алкоксигруппу низшую алкильную группу, низшую алканоильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или низшую алкилсульфонильную группу, или вместе образуют низшую алкиленовую группу, в которой одна или две, или несколько метиленовых групп, составляющих низшую алкиленовую группу, могут быть независимо заменены атомом кислорода, атомом серы, сульфинильной группой, сульфонильной группой, карбонильной группой или группой -N(R¹ⁱ)-, и/или замещены атомом галогена или низшей алкильной группой;

R¹ⁱ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или галогенсодержащую низшую алкильную группу;

R⁵ и R⁶ представляют собой независимо атом водорода, низшую алкильную группу или гидроксилсодержащую низшую алкильную группу,

или его соль.

2. Соединение по п.1 или его соль, где R¹ представляет собой низшую алкенильную группу.

3. Соединение по п.2 или его соль, где R¹ представляет собой аллильную группу.

4. Соединение по п.1 или его соль, где R² представляет собой фенильную или пиридильную группу, содержащую группу -Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h.

5. Соединение по п.1 или его соль, где R^1c представляет собой атом водорода или группу -Q³-A³(R^1d)R^1e, и в группе -Q³-A³(R^1d)R^1e

(i) A³ представляет собой метиновую группу, необязательно замещенную гидроксильной группой или низшей алкильной группой, Q³ представляет собой одинарную связь, и R^1d и R^1e представляет собой независимо атом водорода или низшую алкильную группу; или

(ii) A³ представляет собой метиновую группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, или низшую алкильную группу, Q³ представляет собой низшую алкиленовую группу, в которой одна или две метиленовые группы, образующие низшую алкиленовую группу, могут быть независимо заменены атомом кислорода, карбонильной группой или сульфонильной группой, и/или замещены гидроксильной группой, и R^1d и R^1e представляют собой независимо атом водорода, атом галогена, цианогруппу или низшую алкильную группу.

6. Соединение по п.1 или его соль, представляющее собой:

3-(2-аллил-6-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-3-оксо-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-N,N-диметилбензамид,

2-аллил-1-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]-6-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он,

2-аллил-1-[3-(диметиламинометил)фенил]-6-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он,

2-аллил-6-{[3-гидроксиметил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-1-пиридин-2-ил-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он,

2-аллил-1-(6-аминопиридин-2-ил)-6-[{4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он,

2-аллил-1-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-ил]-6-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он,

2-аллил-6-{[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-1-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-ил]-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он,

6-{[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-2-аллил-1-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-ил]-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он,

2-аллил-6-({4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)-1-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-ил]-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он,

2-аллил-1-[6-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиридин-2-ил]-6-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]амино}-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он,

2-аллил-6-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-1-[6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он,

N-{[6-(2-аллил-6-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-3-оксо-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиридин-2-ил]метил}-N-метилметансульфонамид или

1-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-ил]-6-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-2-(2-пропинил)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он.

7. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его соли и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

8. Противораковый агент, включающий фармацевтическую композицию по п.7.

9. Комбинированный лекарственный препарат для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении злокачественной опухоли, включающий два отдельных лекарственных препарата (a) и (b):

(a) лекарственный препарат, включающий, совместно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, соединение указанной выше формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль; и

(b) лекарственный препарат, включающий, совместно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, один противораковый агент, выбранный из группы, состоящей из противораковых алкилирующих агентов, противораковых антиметаболитов, противораковых антибиотиков, противораковых агентов растительного происхождения, противораковых координационных комплексных соединений платины, противораковых производных камптотецина, противораковых ингибиторов тирозин-киназы, моноклональных антител, интерферонов, модификаторов биологической чувствительности и других противораковых агентов или их фармацевтически приемлемых солей, в числе которых

противораковые алкилирующие агенты представляют собой N-оксид азотистого иприта, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, бусульфан, митобронитол, карбоквон, тиотепу, ранимустин, нимустин, темозоломид и кармустин;

противораковые антиметаболиты представляют собой метотрексат, 6-меркаптопуринрибозид, меркаптопурин, 5-фторурацил, тегафур, доксифлуридин, кармофур, цитарабин, цитарабина окфосфат, эноцитабин, S-1, гемцитабин, флударабин и пеметрексед динатрия;

противораковые антибиотики представляют собой актиномицин D, доксорубицин, даунорубицин, неокарциностатин, блеомицин, пепломицин, митомицин C, акларубицин, пирарубицин, эпирубицин, зиностатин стималамер, идарубицин, сиролимус и вальрубицин;

противораковые агенты растительного происхождения представляют собой винкристин, винбластин, виндезин, этопозид, собузоксан, доцетаксел, паклитаксел и винорелбин;

противораковые координационные комплексные соединения платины представляют собой цисплатин, карбоплатин, недаплатин и оксалиплатин;

противораковые производные камптотецина представляют собой иринотекан, топотекан и камптотецин;

противораковые ингибиторы тирозин-киназы представляют собой гефитиниб, иматиниб и эрлотиниб;

моноклональные антитела представляют собой цетуксимаб, бевацизумаб, ритуксимаб, алемтузумаб и трастузумаб;

интерфероны представляют собой интерферон α, интерферон α-2a, интерферон α-2b, интерферон β, интерферон γ-1a и интерферон γ-n1;

модификаторы биологической чувствительности представляют собой крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил или убенимекс; и

другие противораковые агенты представляют собой митоксантрон, L-аспарагиназу, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пентостатин, третиноин, алефасепт, дарбепоэтин альфа, анастрозол, экземестан, бикалутамид, леупрорелин, флутамид, фулвестрант, пегаптаниб октанатрия, денилейкин дифтитокс, алдеслейкин, тиротропин альфа, триоксид мышьяка, бортезомиб, капецитабин и гозерелин.

10. Фармацевтическая композиция, включающая совместно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль, и противораковый агент, выбранный из группы, состоящей из противораковых алкилирующих агентов, противораковых антиметаболитов, противораковых антибиотиков, противораковых агентов растительного происхождения, противораковых координационных комплексных соединений платины, противораковых производных камптотецина, противораковых ингибиторов тирозин-киназы, моноклональных антител, модификаторов биологической чувствительности и других противораковых агентов, для которых определение каждого противоракового агента такое же, как определено в п.9, или их фармацевтически приемлемых солей.

11. Сенсибилизатор облучения, включающий фармацевтическую композицию по п.7.

12. Сенсибилизатор для противоракового агента, включающий фармацевтическую композицию по п.7, в которой противораковый агент выбирают из группы, состоящей из противораковых алкилирующих агентов, противораковых антиметаболитов, противораковых антибиотиков, противораковых агентов растительного происхождения, противораковых координационных комплексных соединений платины, противораковых производных камптотецина, противораковых ингибиторов тирозинкиназы, моноклональных антител, модификаторов биологической чувствительности и других противораковых агентов, для которых определение каждого противоракового агента такое же, как определено в п.9, или их фармацевтически приемлемых солей.

13. Применение соединения по п.1 или его соли для получения противоракового агента.