CN101410390A - 治疗炎性疾病的乙内酰脲化合物 - Google Patents

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B·B·仙卡
石南洋
M·A·西迪昆
K·E·罗斯纳
戴朝阳
J·波普维琪-慕勒
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李丹夙
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金喜尚
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，此类化合物可用于治疗由MMP、ADAM、TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF－α或其组合介导的疾病或病症。

Description

治疗炎性疾病的乙内酰脲化合物
发明背景
发明领域
本发明主要涉及新的乙内酰脲衍生物，此类乙内酰脲衍生物可抑制基质金属蛋白酶(MMP)、解联蛋白和金属蛋白酶(ADAM)和/或肿瘤坏死因子α-转化酶(TACE)从而阻止肿瘤坏死因子α(TNF-α)释放；含此类化合物的药用组合物；以及利用此类化合物的治疗方法。
阐述
骨关节炎和类风湿性关节炎(分别为OA和RA)是特征在于软骨表面局部侵蚀的破坏性关节软骨疾病。研究结果表明，OA患者的股骨头的关节软骨例如相对于对照具有减少的放射性标记的硫酸盐结合，提示在OA中一定存在增加的软骨降解速度(Mankin et al.J.BoneJoint Surg.52A(1970)424-434)。哺乳动物细胞中存在4类蛋白降解酶：丝氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸和金属蛋白酶。有证据支持金属蛋白酶决定OA和RA中软骨的细胞外基质降解的观念。在OA软骨中发现增加的胶原酶和溶基质素的活性，该活性与损害严重程度相关(Mankinet al.Arthritis Rheum.21，1978，761-766，Woessner et al.ArthritisRheum.26，1983，63-68和同上，27，1984，305-312)。另外，还鉴别聚集蛋白聚糖酶(新鉴别的金属蛋白酶)提供蛋白聚糖的特定分解产物，在RA和OA患者中发现该产物(Lohmander L.S.et al.Arthritis Rheum.36，1993，1214-22)。
金属蛋白酶(MP)是涉及破坏哺乳动物软骨和骨的关键酶。可以预计，可通过给予MP抑制剂，按有益方式减轻此类疾病的发病机理(参见Wahl et al.Ann.Rep.Med.Chem.25，175-184，AP，San Diego，1990)。
MMP是不同的20多种酶的家族，它们涉及***未控制的分解的重要的多种生物过程，该***包括导致细胞外基质吸收的蛋白多糖和胶原。这是许多病症的特征，这些病症是例如RA和OA、角膜、表皮或胃溃疡；肿瘤转移或侵袭；牙周病和骨病。通常，通过与MMP形成无活性复合物的特异性抑制剂例如α-2-巨球蛋白和TIMP(MP的组织抑制剂)的作用，使这些分解代谢酶的合成水平和细胞外活性水平受严格控制。
肿瘤坏死因子α(TNF-α)是由26kDa前体加工为17kd活性形式的细胞相关细胞因子。参见Black R.A.″Tumor necrosis factor-alphaconverting enzyme″(肿瘤坏死因子-α转化酶)Int J Biochem Cell Biol.2002Jan；34(1)：1-5 and Moss ML，White JM，Lambert MH，Andrews RC.″TACE and other ADAM proteases as targets for drug discovery″(以TACE和其它ADAM蛋白酶为靶标的药物发现)Drug Discov Today.2001 Apr 1；6(8)：417-426，各自通过引用结合到本文中。
已证明TNF-α在免疫和炎性反应起关键作用。TNF-α的不适当或过度表达是多种疾病的特征，这些疾病包括RA、节段性回肠炎、多发性硬化、银屑病和脓毒症。已在多种临床前炎性疾病模型中证明，抑制TNF-α产生是有利的，使得TNF-α产生或信号抑制成为开发新的抗炎药的有价值的目标。
TNF-α是在类似于急性感染和休克期间观察到的那些人和动物的发炎、发烧和急性期反应的主要递质。已证明过量TNF-α可致命。在多种病症中，用特异性抗体阻滞TNF-α作用可有利，这些病症包括自身免疫性疾病例如RA(Feldman et al，Lancet，(1994)344，1105)、非胰岛素依赖性糖尿病(Lohmander L. S.et al.，Arthritis Rheum.36(1993)1214-22)和节段性回肠炎(Macdonald T.et al.，Clin.Exp.Immunol.81(1990)301)。
因此，抑制TNF-α产生的化合物具有治疗炎性疾病的治疗重要性。近来，有证据表明金属蛋白酶例如TACE可将无活性的TNF-α转化为其活性形式(Gearing et al Nature，1994，370，555)。因为在特征也在于MMP介导的组织降解的几种疾病环境中发现过度TNF-α产生。抑制MMP和TNF-α产生的化合物在两种机制均涉及的疾病中也可具有独特的优点。
抑制TNF-α有害作用的一个方法是抑制酶，在它之前，TACE可将TNF-α加工成可溶形式。TACE是I型膜蛋白的ADAM家族的成员，它介导各种膜锚固信号和粘着蛋白的胞外域脱落(shedding)。在包括炎性疾病的几种疾病的研究中，TACE变得越来越重要，因为它有将TNF-α从其“柄”序列中解离从而释放可溶性TNF-α蛋白的作用(BlackR.A.Int J Biochem Cell Biol.200234，1-5)。
有无数公开的基于MMP抑制剂的异羟肟酸酯(hydroxamate)、磺酰胺、乙内酰脲、羧酸酯和/或内酰胺的专利和出版物。
US 6,677,355和US 6,534,491(B2)中阐述了异羟肟酸衍生物和MMP抑制剂的化合物。
US 6,495,565公开了是MMP和/或TNF-α的潜在抑制剂的内酰胺衍生物。
PCT公布WO2002/074750、WO2002/096426、WO20040067996、WO2004012663、WO200274750和WO2004024721公开了是潜在MMP抑制剂的乙内酰脲衍生物。
PCT公布WO2004024698和WO2004024715公开了是潜在MMP抑制剂的磺酰胺衍生物。
PCT公布WO2004056766、WO2003053940和WO2003053941也阐述了TACE和MMP的潜在抑制剂。
PCT公布WO2006/019768涉及是TACE抑制剂的乙内酰脲衍生物。
在本领域中，需要可作为抗炎化合物和软骨保护药物使用的MMP、ADAM、TACE和TNF-α的抑制剂。TNF-α、TACE和或其它MMP抑制可防止由这些酶造成的软骨降解，从而缓解OA和RA病症以及多种其它自身免疫性疾病。
发明概述
在其多种实施方案中，本发明提供作为TACE、TNF-α产生、MMP、ADAM、聚集蛋白聚糖酶或其任何组合抑制剂的一类新化合物；制备此类化合物的方法；含一种或多种此类化合物的药用组合物；制备含一种或多种此类化合物的药物制剂的方法；和用此类化合物或药用组合物治疗、预防、抑制或缓解与TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合有关的一种或多种疾病的方法。
在一个实施方案中，本发明申请公开了化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯具有式(I)所示通用结构：
Figure A20078000912700581
其中：
A环选自芳基和杂芳基，它们各自被所示-Y-R1和-Z-R2取代；
X选自-S-、-O-、-S(O)2、-S(O)-、-(C(R3)2)m-和-N(R3)-；
T不存在或存在，如果存在，T选自烷基、芳基和杂芳基，其中当所述T芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基或杂芳基环，其中前述T芳基和杂芳基任选和所述5元-8元芳基或杂芳基各自独立未被取代或被1-4个可相同或不同的R10部分取代；
U不存在或存在或不存在，如果存在，U选自-O-、-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-C(＝N-OH)-烷基-和-C(＝N-O-烷基)-烷基-；
V不存在或存在，如果存在，V选自烷基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和所述杂环基和杂芳基的N-氧化物，其中当所述V环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和所述杂环基和杂芳基的N-氧化物各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环；其中所述V烷基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、杂环基任选和所述5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基各自独立未被取代或被1-4个可相同或不同的R10部分取代；
Y选自共价键、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；
Z选自共价键、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；
m为1-3；
n为1-3；
R1选自H、氰基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、炔基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中当所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环；其中R1烷基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基任选和5元或6元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环各自未被取代或任选独立被1-4个可相同或不同的R20部分取代；条件是当Y为-N(R4)-、-S-或-O-时，则R1不为卤素或氰基；
R2选自H、氰基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、炔基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中当所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环；其中R2烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选和5元或6元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环各自未被取代或任选独立被1-4个可相同或不同的R20部分取代；条件是当Y为-N(R4)-、-S-或-O-时，则R2不为卤素或氰基；
各R3相同或不同，且独立选自H、烷基和芳基；
各R4相同或不同，且独立选自H、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基、-烷基环烷基、-烷基-N(烷基)2、杂环基、芳基和杂芳基，其中当所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环；
R10选自氢、氰基、硝基、-C(R4)＝N-OR4、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(O)-N(R4)2、-N(R4)-C(O)-OR4、-OC(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-S(O)2N(R4)2、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2、-卤代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基，其中R10烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基各自未被取代或任选独立被可相同或不同的1-4个R30部分取代；
或其中当与同一或相邻碳原子连接时，两个R10部分可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基环；
R20选自氰基、硝基、-C(R4)＝N-OR4、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(O)-N(R4)2、-N(R4)-C(O)-OR4、-OC(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-S(O)2N(R4)2、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2、-卤代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；其中当所述R20芳基、杂芳基、杂环基和环烷基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选和它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环；其中所述R20烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选和所述5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环各自未被取代或被1-4个部分取代，所述部分独立选自烷基、卤基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、氰基、硝基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；
或当与同一或相邻碳原子连接时，两个R20部分可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基环；
R30选自氰基、硝基、-C(R4)＝N-OR4、-OR4、-SR4、-N(R4)2·-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(O)-N(R4)2、-N(R4)-C(O)-OR4、-OC(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-S(O)2N(R4)2、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2、-卤代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；其中当所述R30芳基、杂芳基、杂环基和环烷基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选和它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环；其中所述R30烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选和所述5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环各自未被取代或被1-4个部分取代，所述部分独立选自烷基、卤基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；
或当与同一或相邻碳原子连接时，两个R30部分可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基环；
条件是必须存在T、U和V中的至少一个；和进一步满足以下(1)-(5)条件中至少一项：
(1)存在T和V中的至少一个，且V不为炔基；其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述部分选自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-SR4、-S(O)2R4、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)-C(O)-R4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2和-C(R4)＝N-OR4，其中各R4独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中当所述R4环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基、杂环基、杂芳基或环烷基环，条件是当R10为-S(O)2R4，V不为哌啶基，和当R10为氰基时，式(I)化合物不为
(2)存在U，且选自-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-C(＝N-OH)-烷基-和-C(＝N-O-烷基)-烷基-；
(3)-Y-R1和-Z-R2各自独立选自氰基、-(C(R4)2)n-C(O)OH、-(C(R4)2)n-C(O)O-烷基、-(C(R4)2)n-C(O)NH2、-(C(R4)2)n-C(O)NH(烷基)和-(C(R4)2)n-C(O)N(烷基)2，其中各R4独立为H或烷基；且n为1-3；
(4)T为芳基或杂芳基，它们各自任选被1-4个独立选择的R10部分取代；V为任选被1或2个独立选择的R10部分取代的炔基；和
(5)A环为杂芳基，且V不为炔基。
在另一个实施方案中，本申请公开化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体具有式(II)所示通用结构：
Figure A20078000912700631
其中：
标记为A的环选自芳基和杂芳基，它们各自被所示-Y-R1和-Z-R2取代；
X选自-S-、-O-、-C(R3)2-或-N(R3)-；
T不存在或存在，如果存在，T选自H(并且U和V都不存在)、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基-和芳基烷基-，所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基-和芳基烷基-任选与一个或多个部分稠合，所述部分选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基，其中任何前述T烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基各自未被取代或任选独立被可相同或不同的1-4个R10部分取代，各R10部分独立选自以下R10部分；
U不存在或存在，如果存在，U选自炔基、-C(O)-、-C(O)O-和-C(O)NR4-；
V不存在或存在，如果存在，V选自氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基-、环烷基、烷基芳基-和芳基烷基-，所述芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基-、环烷基、烷基芳基-和芳基烷基-任选与一个或多个部分稠合，所述部分选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基，其中任何前述烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基各自未被取代或任选独立被1-4个可相同或不同的R10部分取代，各R10部分独立选自以下R10部分：
Y选自共价键、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；
Z选自共价键、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；
n为1-3；
R1选自H、-OR4、氰基、-C(O)OR4、-C(O)N(R4)2、卤素、烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和芳基烷基，其中R1烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和芳基烷基各自未被取代或任选独立被1-4个可相同或不同的R20部分取代，各R20部分独立选自以下R20部分，条件是当存在Y，且Y为N、S或O时，R1不为卤素或氰基；
R2选自H、-OR4、氰基、-C(O)OR4、-C(O)N(R4)2、卤素、烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和芳基烷基，其中R2烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和芳基烷基各自未被取代或任选独立被1-4个可相同或不同的R20部分取代，各R20部分独立选自以下R20部分，条件是当存在Z，且Z为N、S或O时，R2不为卤素；
各R3相同或不同，且独立选自H、烷基和芳基；
各R4相同或不同，且独立选自H、烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R10选自氰基、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)R4-、-S(O)2R4-、-N(R4)S(O)2R4、-S(O)2N(R4)2、-O(氟烷基)、-C(O)OR4、-C(O)N(R4)2、卤素、烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基，其中R10烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基各自未被取代或任选独立被1-4个可相同或不同的R30部分取代，各R30部分独立选自以下R30部分；
R20选自卤素、烷基、氟烷基、-N(R4)2和-C(O)N(R4)2；和
R30选自卤素、烷基、氟烷基、-N(R4)2和-C(O)N(R4)2。
式I化合物可用作TACE抑制剂，并可用于治疗和预防与TACE、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合有关的疾病。
发明详述
在其几个实施方案中，本发明提供新的一类TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-α产生、MMP、ADAM或其任何组合的抑制剂；含一种或多种此类化合物的药用组合物；制备含一种或多种此类化合物的药物制剂的方法；和治疗、预防或缓解一种或多种炎症症状的方法。
在一个实施方案中，本发明提供以上结构式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中各部分同上述。
在另一个实施方案中，前文段落中所述异构体是立体异构体。
在另一个实施方案中，在式(I)中，X选自-(C(R3)2)m-和-N(R3)-。
在另一个实施方案中，在式(I)中，X为-(C(R3)2)m，其中m为1或2。
在另一个实施方案中，在式(I)中，X为-(C(R3)2)m，其中m为1。
在另一个实施方案中，在式(I)中，R3为H。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，且V不为炔基；其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述R10部分选自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-SR4、-S(O)2R4、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)-C(O)-R4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2和-C(R4)＝N-OR4，其中各R4独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中当所述R4环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基、杂环基、杂芳基或环烷基环；条件是当R10为-S(O)2R4，V不为哌啶基，和当R10为氰基时，式(I)化合物不为
Figure A20078000912700661
在另一个式(I)实施方案中，存在T和V中的至少一个，且V不为炔基；其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述R10部分选自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-SR4、-S(O)2R4、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)-C(O)-R4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2和-C(R4)＝N-OR4，其中各R4独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中当所述R4环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基、杂环基、杂芳基或环烷基环；条件是当R10为-S(O)2R4，V不为哌啶基，和当R10为氰基时，式(I)化合物不为
Figure A20078000912700671
其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述R10部分选自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2和-C(R4)＝N-OR4。
在另一个式(I)实施方案中，存在T和V中的至少一个，且V不为炔基；其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述R10部分选自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-SR4、-S(O)2R4、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)-C(O)-R4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2和-C(R4)＝N-OR4，其中各R4独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中当所述R4环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子一起形成5元-8元芳基、杂环基、杂芳基或环烷基环；条件是当R10为-S(O)2R4，V不为哌啶基，和当R10为氰基时，式(I)化合物不为
其中所述T或V被至少一个R10部分取代，R10部分为氰基。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，且V不为炔基；其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述R10部分选自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-SR4、-S(O)2R4、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)-C(O)-R4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2和-C(R4)＝N-OR4，其中各R4独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中当所述R4环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基、杂环基、杂芳基或环烷基环；条件是当R10为-S(O)2R4，V不为哌啶基，和当R10为氰基时，式(I)化合物不为
Figure A20078000912700681
其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述R10部分为-SR4。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，且V不为炔基；其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述R10部分选自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-SR4、-S(O)2R4、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)-C(O)-R4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2和-C(R4)＝N-OR4，其中各R4独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中当所述R4环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基、杂环基、杂芳基或环烷基环，条件是当R10为-S(O)2R4，V不为哌啶基，和当R10为氰基时，式(I)化合物不为
Figure A20078000912700691
其中所述T或V被至少一个R10部分取代，R10部分为-S(O)2R4。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中至少一个，且V不为炔基；其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述R10部分选自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-SR4、-S(O)2R4、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)-C(O)-R4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2和-C(R4)＝N-OR4，其中各R4独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中当所述R4环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基、杂环基、杂芳基或环烷基环；条件是当R10为-S(O)2R4，V不为哌啶基，和当R10为氰基时，式(I)化合物不为
Figure A20078000912700692
其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述R10部分为-S(O)2N(R4)2。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，且V不为炔基；其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述R10部分选自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-SR4、-S(O)2R4、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)-C(O)-R4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2和-C(R4)＝N-OR4，其中各R4独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中当所述R4环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基、杂环基、杂芳基或环烷基环；条件是当R10为-S(O)2R4，V不为哌啶基，和当R10为氰基时，式(I)化合物不为
Figure A20078000912700701
其中A环选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和
Figure A20078000912700702
它们各自被所示-Y-R1和-Z-R2取代。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，且V不为炔基；其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述R10部分选自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-SR4、-S(O)2R4、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)-C(O)-R4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2X和-C(R4)＝N-OR4，其中各R4独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中当所述R4环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基、杂环基、杂芳基或环烷基环，条件是当R10为-S(O)2R4，V不为哌啶基，和当R10为氰基时，式(I)化合物不为
Figure A20078000912700711
其中A环为苯基。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，且V不为炔基；其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述R10部分选自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-SR4、-S(O)2R4、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)-C(O)-R4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2和-C(R4)＝N-OR4，其中各R4独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中当所述R4环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基、杂环基、杂芳基或环烷基环；条件是当R10为-S(O)2R4，V不为哌啶基，和当R10为氰基时，式(I)化合物不为
Figure A20078000912700712
其中T选自烷基、芳基、杂芳基，其中当所述T芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基或杂芳基环；其中前述T芳基和杂芳基任选和所述5元-8元芳基或杂芳基各自独立未被取代或被1-4个可相同或不同的R10部分取代。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，且V不为炔基；其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述R10部分选自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-SR4、-S(O)2R4、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)-C(O)-R4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2和-C(R4)＝N-OR4，其中各R4独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中当所述R4环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基、杂环基、杂芳基或环烷基环；条件是当R10为-S(O)2R4，V不为哌啶基，和当R10为氰基时，式(I)化合物不为
Figure A20078000912700721
其中T选自-CH2-、苯基、
Figure A20078000912700722
除-CH2-外，它们各自任选被1-4个R10部分取代，以使每个T中的R10部分的数目不超过4。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，且V不为炔基；其中所述T或V被至少一个R10部分取代，R10部分选自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-SR4、-S(O)2R4、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)-C(O)-R4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2和-C(R4)＝N-OR4，其中各R4独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中当所述R4环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基、杂环基、杂芳基或环烷基环；条件是当R10为-S(O)2R4，V不为哌啶基，和当R10为氰基时，式(I)化合物不为
Figure A20078000912700731
其中U不存在或存在，如果存在，则选自-C(O)-和-C(O)O-。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，且V不为炔基；其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述R10部分选自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-SR4、-S(O)2R4、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)-C(O)-R4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2和-C(R4)＝N-OR4，其中各R4独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中当所述R4环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基、杂环基、杂芳基或环烷基环；条件是当R10为-S(O)2R4，V不为哌啶基，和当R10为氰基时，式(I)化合物不为
Figure A20078000912700741
其中V不存在或存在，如果存在，则选自芳基和杂芳基，其中当所述V芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基或杂芳基环；其中前述V芳基和杂芳基任选和所述5元-8元芳基或杂芳基各自独立未被取代或被1-4个可相同或不同的R10部分取代。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，且V不为炔基；其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述R10部分选自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-SR4、-S(O)2R4、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)-C(O)-R4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2和-C(R4)＝N-OR4，其中各R4独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中当所述R4环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基、杂环基、杂芳基或环烷基环；条件是当R10为-S(O)2R4，V不为哌啶基，和当R10为氰基时，式(I)化合物不为
Figure A20078000912700742
其中V选自苯基、吡啶基、吡嗪基、吲唑基、
Figure A20078000912700751
它们各自任选被1-4个可相同或不同的R10部分取代。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，且V不为炔基；其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述R10部分选自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-SR4、-S(O)2R4、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)-C(O)-R4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2和-C(R4)＝N-OR4，其中各R4独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中当所述R4环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基、杂环基、杂芳基或环烷基环；条件是当R10为-S(O)2R4，V不为哌啶基，和当R10为氰基时，式(I)化合物不为
Figure A20078000912700752
其中Y和Z各自独立选自共价键和-O-。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，且V不为炔基；其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述R10部分选自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-SR4、-S(O)2R4、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)-C(O)-R4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2和-C(R4)＝N-OR4，其中各R4独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中当所述R4环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基、杂环基、杂芳基或环烷基环；条件是当R10为-S(O)2R4，V不为哌啶基，和当R10为氰基时，式(I)化合物不为
Figure A20078000912700761
其中Y为-O-，Z为共价键。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，且V不为炔基；其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述R10部分选自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-SR4、-S(O)2R4、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)-C(O)-R4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2和-C(R4)＝N-OR4，其中各R4独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中当所述R4环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基、杂环基、杂芳基或环烷基环；条件是当R10为-S(O)2R4，V不为哌啶基，和当R10为氰基时，式(I)化合物不为
Figure A20078000912700762
其中R1和R2各自独立选自H和烷基。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，且V不为炔基；其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述R10部分选自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-SR4、-S(O)2R4、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)-C(O)-R4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2和-C(R4)＝N-OR4，其中各R4独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中当所述R4环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基、杂环基、杂芳基或环烷基环，条件是当R10为-S(O)2R4，V不为哌啶基，和当R10为氰基时，式(I)化合物不为
Figure A20078000912700771
其中R1为烷基，R2为H。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，且V不为炔基；其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述R10部分选自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-SR4、-S(O)2R4、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)-C(O)-R4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-CO)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2和-C(R4)＝N-OR4，其中各R4独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中当所述R4环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基、杂环基、杂芳基或环烷基环；条件是当R10为-S(O)2R4，V不为哌啶基，和当R10为氰基时，式(I)化合物不为
其中R1为甲基。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，且V不为炔基；其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述R10部分选自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-SR4、-S(O)2R4、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)-C(O)-R4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2和-C(R4)＝N-OR4，其中各R4独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中当所述R4环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基、杂环基、杂芳基或环烷基环；条件是当R10为-S(O)2R4，V不为哌啶基，和当R10为氰基时，式(I)化合物不为
其中式(I)化合物选自：
Figure A20078000912700783
Figure A20078000912700791
Figure A20078000912700801
Figure A20078000912700811
Figure A20078000912700821
Figure A20078000912700831
Figure A20078000912700841
Figure A20078000912700851
Figure A20078000912700861
Figure A20078000912700871
Figure A20078000912700881
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在U和V，且U选自-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-C(＝N-OH)-烷基-和-C(＝N-O-烷基)-烷基-。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在U和V，且U选自-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-C(＝N-OH)-烷基-和-C(＝N-O-烷基)-烷基-；
其中A环选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和
Figure A20078000912700892
它们各自被所示-Y-R1和-Z-R2取代。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在U和V，且U选自-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-C(＝N-OH)-烷基-和-C(＝N-O-烷基)-烷基-；其中A环为苯基。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在U和V，且U选自-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-C(＝N-OH)-烷基-和-C(＝N-O-烷基)-烷基-；和其中T存在或不存在，当存在时，则选自烷基和芳基，它们各自未被取代或被1-4个可相同或不同的R10部分取代。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在U和V，且U选自-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-C(＝N-OH)-烷基-和-C(＝N-O-烷基)-烷基-；且其中T不存在或存在，当存在时，则选自-CH2-和苯基。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在U和V，且U选自-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-C(＝N-OH)-烷基-和-C(＝N-O-烷基)-烷基-；且其中V选自烷基、杂环基和环烷基，其中当所述V杂环基或环烷基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，其中前述V烷基、杂环基和环烷基任选和所述5元-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环各自独立未被取代或被1-4个可相同或不同的R10部分取代。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在U和V，且U选自-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-C(＝N-OH)-烷基-和-C(＝N-O-烷基)-烷基-；且其中V选自任选被氰基或苯基取代的甲基、乙基、异丙基、吗啉基、环己基、哌啶基、被四氢呋喃基和
Figure A20078000912700911
取代的-CH2-、被苯基取代的-CH(CH3)-、被甲基取代的哌嗪基、被-CH2-苯基取代的吡咯烷基、
Figure A20078000912700912
被环丙基取代的
Figure A20078000912700913
和
Figure A20078000912700914
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在U和V，且U选自-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-C(＝N-OH)-烷基-和-C(＝N-O-烷基)-烷基-；且其中Y和Z各自独立选自共价键和-O-。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在U和V，且U选自-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-C(＝N-OH)-烷基-和-C(＝N-O-烷基)-烷基-；且其中Y为-O-，Z为共价键。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在U和V，且U选自-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-C(＝N-OH)-烷基-和-C(＝N-O-烷基)-烷基-；和其中R1和R2各自独立选自H和烷基。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在U和V，且U选自-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-C(＝N-OH)-烷基-和-C(＝N-O-烷基)-烷基-；和其中R1为烷基，R2为H。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在U和V，且U选自-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-C(＝N-OH)-烷基-和-C(＝N-O-烷基)-烷基-；和其中R1为甲基。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在U和V，且U选自-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-C(＝N-OH)-烷基-和-C(＝N-O-烷基)-烷基-；和其中式(I)化合物选自：
Figure A20078000912700921
Figure A20078000912700931
Figure A20078000912700941
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，-Y-R1和-Z-R2各自独立选自氰基、-(C(R4)2)n-C(O)OH、-(C(R4)2)n-C(O)O-烷基、-(C(R4)2)n-C(O)NH2、-(C(R4)2)n-C(O)NH(烷基)和-(C(R4)2)n-C(O)N(烷基)2，其中各R4独立为H或烷基；n为1-3。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，-Y-R1和-Z-R2各自独立选自氰基、-(C(R4)2)n-C(O)OH、-(C(R4)2)n-C(O)O-烷基、-(C(R4)2)n-C(O)NH2、-(C(R4)2)n-C(O)NH(烷基)和-(C(R4)2)n-C(O)N(烷基)2，其中各R4独立为H或烷基；n为1-3；其中A环选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和
Figure A20078000912700952
它们各自被所示-Y-R1和-Z-R2取代。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，-Y-R1和-Z-R2各自独立选自氰基、-(C(R4)2)n-C(O)OH、-(C(R4)2)n-C(O)O-烷基、-(C(R4)2)n-C(O)NH2、-(C(R4)2)n-C(O)NH(烷基)和-(C(R4)2)n-C(O)N(烷基)2，其中各R4独立为H或烷基；n为1-3；其中所述A环为苯基。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，-Y-R1和-Z-R2各自独立选自氰基、-(C(R4)2)n-C(O)OH、-(C(R4)2)n-C(O)O-烷基、-(C(R4)2)n-C(O)NH2、-(C(R4)2)n-C(O)NH(烷基)和-(C(R4)2)n-C(O)N(烷基)2，其中各R4独立为H或烷基；n为1-3；其中T或V为未被取代或被1-4个R10部分取代的芳基。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，-Y-R1和-Z-R2各自独立选自氰基、-(C(R4)2)n-C(O)OH、-(C(R4)2)n-C(O)O-烷基、-C(R4)2)n-C(O)NH2、-(C(R4)2)n-C(O)NH(烷基)和-(C(R4)2)n-C(O)N(烷基)2，其中各R4独立为H或烷基；n为1-3；其中所述T或V为未被取代或被1-4个R10部分取代的苯基。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，-Y-R1和-Z-R2各自独立选自氰基、-(C(R4)2)n-C(O)OH、-(C(R4)2)n-C(O)O-烷基、-C(R4)2)n-C(O)NH2、-(C(R4)2)n-C(O)NH(烷基)和-(C(R4)2)n-C(O)N(烷基)2，其中各R4独立为H或烷基；n为1-3；其中R10为氟。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，-Y-R1和-Z-R2各自独立选自氰基、-(C(R4)2)n-C(O)OH、-(C(R4)2)n-C(O)O-烷基、-(C(R4)2)n-C(O)NH2、-(C(R4)2)n-C(O)NH(烷基)和-(C(R4)2)n-C(O)N(烷基)2，其中各R4独立为H或烷基；n为1-3；其中仅存在T和V中之一。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，-Y-R1和-Z-R2各自独立选自氰基、-(C(R4)2)n-C(O)OH、-(C(R4)2)n-C(O)O-烷基、-(C(R4)2)n-C(O)NH2、-(C(R4)2)n-C(O)NH(烷基)和-(C(R4)2)n-C(O)N(烷基)2，其中各R4独立为H或烷基；n为1-3；其中U不存在。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，-Y-R1和-Z-R2各自独立选自氰基、-(C(R4)2)n-C(O)OH、-(C(R4)2)n-C(O)O-烷基、-(C(R4)2)n-C(O)NH2、-(C(R4)2)n-C(O)NH(烷基)和-(C(R4)2)n-C(O)N(烷基)2，其中各R4独立为H或烷基；n为1-3，其中n为1。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，-Y-R1和-Z-R2各自独立选自氰基、-(C(R4)2)n-C(O)OH、-(C(R4)2)n-C(O)O-烷基、-(C(R4)2)n-C(O)NH2、-(C(R4)2)n-C(O)NH(烷基)和-(C(R4)2)n-C(O)N(烷基)2，其中各R4独立为H或烷基；n为1-3；其中Y和Z各自独立选自共价键和-CH2-，且R1和R2各自独立选自氰基、-C(O)OH或-C(O)NH2。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，-Y-R1和-Z-R2各自独立选自氰基、-(C(R4)2)n-C(O)OH、-(C(R4)2)n-C(O)O-烷基、-(C(R4)2)n-C(O)NH2、-(C(R4)2)n-C(O)NH(烷基)和-(C(R4)2)n-C(O)N(烷基)2，其中各R4独立为H或烷基；n为1-3；其中Y为共价键，R1为H。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，-Y-R1和-Z-R2各自独立选自氰基、-(C(R4)2)n-C(O)OH、-(C(R4)2)n-C(O)O-烷基、-(C(R4)2)n-C(O)NH2、-(C(R4)2)n-C(O)NH(烷基)和-(C(R4)2)n-C(O)N(烷基)2，其中各R4独立为H或烷基；n为1-3；其中Z为共价键，R2为氰基。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，-Y-R1和-Z-R2各自独立选自氰基、-(C(R4)2)n-C(O)OH、-(C(R4)2)n-C(O)O-烷基、-(C(R4)2)n-C(O)NH2、-(C(R4)2)n-C(O)NH(烷基)和-(C(R4)2)n-C(O)N(烷基)2，其中各R4独立为H或烷基；n为1-3；其中Z为-CH2-，R2为-C(O)OH或-C(O)NH2。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，-Y-R1和-Z-R2各自独立选自氰基、-(C(R4)2)n-C(O)OH、-(C(R4)2)n-C(O)O-烷基、-(C(R4)2)n-C(O)NH2、-(C(R4)2)n-C(O)NH(烷基)和-(C(R4)2)n-C(O)N(烷基)2，其中各R4独立为H或烷基；n为1-3；其中式(I)化合物选自：
Figure A20078000912700971
Figure A20078000912700981
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，在式(I)中，T为芳基或杂芳基，它们各自任选被1-4个独立选择的R10部分取代，V为任选被1或2个独立选择的R10部分取代的炔基。
在另一个实施方案中，在式(I)中，T为芳基或杂芳基，它们各自任选被1-4个独立选择的R10部分取代，V为任选被1或2个独立选择的R10部分取代的炔基；其中A环选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和
Figure A20078000912700982
它们各自被所示-Y-R1和-Z-R2取代。
在另一个实施方案中，在式(I)中，T为芳基或杂芳基，它们各自任选被1-4个独立选择的R10部分取代，V为任选被1或2个独立选择的R10部分取代的炔基，其中所述A环为苯基。
在另一个实施方案中，在式(I)中，T为芳基或杂芳基，它们各自任选被1-4个独立选择的R10部分取代，V为任选被1或2个独立选择的R10部分取代的炔基；其中T为芳基，U为-O-或不存在，V为未被取代或被1或2个R10部分取代的炔基，所述R10部分选自-OR4、-N(R4)2和杂芳基；其中当所述杂芳基在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子一起形成5元-8元芳基、杂环基、杂芳基或环烷基环；其中各R4独立为H或烷基，且所述R10杂芳基任选被1-4个可相同或不同的R30部分独立取代。
在另一个实施方案中，在式(I)中，T为芳基或杂芳基，它们各自任选被1-4个独立选择的R10部分取代，V为任选被1或2个独立选择的R10部分取代的炔基，其中T为苯基。
在另一个实施方案中，在式(I)中，T为芳基或杂芳基，它们各自任选被1-4个独立选择的R10部分取代，V为任选被1或2个独立选择的R10部分取代的炔基；其中所述V炔基选自-CH2-C≡C-CH3和R10取代的-C≡C-和-CH2-C≡C-CH2-。
在另一个实施方案中，在式(I)中，T为芳基或杂芳基，它们各自任选被1-4个独立选择的R10部分取代，V为任选被1或2个独立选择的R10部分取代的炔基；其中所述R10取代基选自-N(烷基)2、-OH、-OCH3和吡啶基。
在另一个实施方案中，在式(I)中，T为芳基或杂芳基，它们各自任选被1-4个独立选择的R10部分取代，V为任选被1或2个独立选择的R10部分取代的炔基；其中式(I)化合物选自：
Figure A20078000912701011
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，A环为杂芳基，V不为炔基。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，A环为杂芳基，V不为炔基；其中A环选自噻吩基、吡啶基、嘧啶基和
它们各自被所示-Y-R1和-Z-R2取代。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，A环为杂芳基，V不为炔基；其中T选自烷基和卤代芳基。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，A环为杂芳基，V不为炔基；其中U和V不存在。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，A环为杂芳基，V不为炔基；其中Y选自共价键和-O-，Z为共价键。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，A环为杂芳基，V不为炔基；其中R1选自H和-CH3；R2为H。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，A环为杂芳基，V不为炔基；其中Y为共价键，R1为H。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，A环为杂芳基，V不为炔基；其中Y为-O-，R1为-CH3。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，A环为杂芳基，V不为炔基；其中Z为共价键，R2为H。
在另一个实施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一个，A环为杂芳基，V不为炔基；其中式(I)化合物选自：
Figure A20078000912701031
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，式(I)化合物选自列于下表(表1)中的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。该表还列出了各化合物的质谱数据和Ki等级。Ki值小于10nM(＜10nM)的那些化合物用字母″A″代表；Ki值在10至小于100nM之间(10-＜100nM)的那些用字母″B″代表；Ki值在100-1000nM之间的那些用字母″C″代表；以及Ki值大于1000nM(＞1000nM)的那些用字母″D″代表。在下文本发明申请“实施例”部分中阐述这些化合物的合成和表征。
表1
Figure A20078000912701041
Figure A20078000912701061
Figure A20078000912701081
Figure A20078000912701101
Figure A20078000912701111
Figure A20078000912701121
Figure A20078000912701141
Figure A20078000912701151
Figure A20078000912701161
Figure A20078000912701171
Figure A20078000912701181
Figure A20078000912701191
Figure A20078000912701201
Figure A20078000912701211
在另一个实施方案中，式(I)化合物选自：
Figure A20078000912701221
Figure A20078000912701231
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
以下列出本发明某些代表性化合物的特异性TACE抑制活性(Ki值)。
Figure A20078000912701241
Figure A20078000912701251
除另有说明外，在以上和本发明公开全文中使用的以下术语应理解为具有以下含义：
“患者”包括人和动物。
“哺乳动物”表示人和其它哺乳动物。
“烷基”表示可为直链或支链并在链中含约1-约20个碳原子的脂族烃基。优选的烷基在链中含约1-约12个碳原子。更优选的烷基在链中含约1-约6个碳原子。支链表示与直链烷基链连接的一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基。“低级烷基”表示链中具有约1-约6个碳原子的可为直链或支链的基团。烷基可被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“烯基”表示含至少一个碳-碳双键和在链中含约2-约15个碳原子的脂族烃基，该烃基可以是直链或支链。优选的烯基在链中具有约2-约12个碳原子；更优选在链中约2-约6个碳原子。支链表示与直链烯基链连接的一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基。“低级烯基”表示可在链中具有约2-约6个碳原子的直链或支链基团。合适的烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”表示含至少一个碳-碳三键和在链中含约2-约15个碳原子的脂族烃基，该烃基可以是直链或支链。优选的炔基在链中具有约2-约12个碳原子；更优选在链中约2-约4个碳原子。支链表示与直链炔基链连接的一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基。“低级炔基”表示可以是在链中具有约2-约6个碳原子的直链或支链基团。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。术语“取代的炔基”表示可被一个或多个可相同或不同的取代基取代的炔基，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
“芳基”表示含约6-约14个碳原子，优选约6-约10个碳原子的芳族单环或多环环***。芳基可任选被一个或多个“环***取代基”取代，所述取代基可相同或不同，定义同本文。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”表示含约5-约14个环原子，优选约5-约10个环原子的芳族单环或多环环***，其中一个或多个环原子是非碳元素例如单独结合的氮、氧或硫。优选的杂芳基含约5-约6个环原子。“杂芳基”可任选被一个或多个可相同或不同的“环***取代基”取代，所述取代基定义同本文。杂芳基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示存在作为环原子的至少一个氮、氧或硫原子。杂芳基的氮原子可任选氧化为相应的N-氧化物。“杂芳基”也可包括与以上定义的芳基稠合的定义同上的杂芳基。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异唑基、异噻唑基、
Figure A20078000912701271
基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、***基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基(benzoazaindolyl)、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”表示芳基-烷基-，其中芳基和烷基同前述。优选的芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基键合至母体部分。
“烷基芳基”表示烷基-芳基-，其中烷基和芳基同前述。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性实例是甲苯基。通过芳基键合至母体部分。
“环烷基”表示含约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子的非芳族单环或多环环***。优选的环烷基环含约5-约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个可相同或不同“环***取代基”取代，所述取代基定义同上。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷基、降冰片烷基、金刚烷基等。
“环烯基”表示含约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子的含至少一个碳-碳双键的非芳族单环或多环环***。优选的环烯基环含约5-约7个环原子。环烯基可任选被一个或多个可相同或不同的“环***取代基”取代，该取代基定义同上。合适的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。合适的多环环烯基的非限制性实例是降冰片烯基。
“卤素”(或“卤基”)表示氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。
“环***取代基”表示与芳族或非芳族环***连接的取代基，该取代基例如取代环***上的可用氢。环***取代基可相同或不同，各自独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、G1G2N-、G1G2N-烷基-、G1G2NC(O)-、G1G2NSO2-和-SO2NG1G2，其中G1和G2可相同或不同，它们独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环***取代基”也可表示同时取代环***上的两个相邻碳原子上的两个可用氢(每个碳上一个H)的单一部分。这种部分的实例是亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，它们形成部分例如：
Figure A20078000912701281
“杂环基”表示含约3-约10个环原子，优选约5-约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环***，其中环***中的一个或多个原子是非碳元素例如单独或组合的氮、氧或硫。在环***中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含约5-约6个环原子。杂环基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示存在作为环原子的至少一个氮、氧或硫原子。杂环基环中的任何-NH均可存在保护形式例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等；此类保护也认为是本发明的一部分。杂环基可任选被一个或多个可相同或不同的“环***取代基”取代，该取代基定义同本文。杂环基的氮或硫原子可任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。“杂环基”也可表示同时取代环***上同一碳原子上的两个可用氢的单个部分(例如羰基)。这种部分的实例是吡咯烷酮：
Figure A20078000912701291
应注意互变异构形式例如以下部分：
Figure A20078000912701292
在某些本发明实施方案中认为等同。
“炔基烷基”表示炔基-烷基-，其中炔基和烷基同前述。优选的炔基烷基含低级炔基和低级烷基。通过烷基键合至母体部分。合适的炔基烷基的非限制性实例包括丙炔基甲基。
“杂芳烷基”表示杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基同前述。优选的杂芳烷基含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基键合至母体部分。
“羟基烷基”表示HO-烷基-，其中烷基定义同前。优选的羟基烷基含低级烷基。合适的羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。
“酰基”表示H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中各种基团同前述。通过羰基键合至母体部分。优选的酰基含低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”表示芳基-C(O)-，其中芳基同前述。通过羰基键合至母体部分。合适的基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烷氧基”表示烷基-O-，其中烷基同前述。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧键合至母体部分。
“芳氧基”表示芳基-O-，其中芳基同前述。合适的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧键合至母体部分。
“芳烷氧基”表示芳烷基-O-，其中芳烷基同前述。合适的芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。通过醚氧键合至母体部分。
“烷硫基”表示烷基-S-，其中烷基同前述。合适的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。通过硫键合至母体部分。
“芳硫基”表示芳基-S-，其中芳基同前述。合适的芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫键合至母体部分。
“芳烷硫基”表示芳烷基-S-，其中芳烷基同前述。合适的芳烷硫基的非限制性实例是苄硫基。通过硫键合至母体部分。
“烷氧基羰基”表示烷基-O-CO-。合适的烷氧基羰基的非限制实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基键合至母体部分。
“芳氧基羰基”表示芳基-O-C(O)-。合适的芳氧基羰基的非限制实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基键合至母体部分。
“芳烷氧基羰基”表示芳烷基-O-C(O)-。合适的芳烷氧基羰基的非限制性实例是苄氧基羰基。通过羰基键合至母体部分。
“烷基磺酰基”表示烷基-S(O2)-。优选的基团是其中烷基是低级烷基的那些。通过磺酰基键合至母体部分。
“芳基磺酰基”表示芳基-S(O2)-。通过磺酰基键合至母体部分。
术语“取代的”表示在指定原子上的一个或多个氢被选择的指定基团取代，条件是在存在环境下指定原子的正常化合价未超出，和该取代导致稳定的化合物。只有此类组合导致稳定的化合物，才允许取代基和/或变量的组合。“稳定化合物”或“稳定结构”表示足够稳定以致经过由反应混合物分离为有效纯度和配制为有效治疗药物后仍存在的化合物。
术语“任选取代的”表示任选的被特定基团、原子团或部分取代。
用于化合物的术语“分离的”或“分离形式”是指从合成过程或天然来源或其组合分离后的所述化合物的物理状态。用于化合物的术语“纯化的”或“纯化形式”是指由纯化处理或本文中所述或技术人员熟知的处理后得到的所述化合物的物理状态，在该状态下，化合物的纯度可足以通过本文中所述或技术人员熟知的标准分析技术表征。
应注意，在本文正文、流程、实施例和表中具有不饱和化合价的任何碳和杂原子假设为具有使化合价饱和的足够数目的氢原子。
当称化合物中的官能团“被保护”时，表示当化合物经历反应时，在保护部位上排除发生不需要的副反应的该基团的修饰形式。本领域普通技术人员和通过参考标准教材例如T.W.Greene etal，ProtectiveGroups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York会认识到合适的保护基团。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何成分或式I中出现一次以上时，其在每次出现时的定义独立于其在另外每次出现时的定义。
本文中使用的术语“组合物”包括含特定量的特定成分的产品和由特定量的特定成分的组合直接或间接产生的任何产品。
在本文中还考虑本发明化合物的前药和溶剂合物。本文中使用的术语“前药”表示给予患者后，通过代谢或化学处理经历化学转化产生式I化合物或其盐和/或溶剂合物的药物前体化合物。在T.Higuchi andV.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association andPergamon Press中提供了前药的论述，均通过引用结合到本文中。术语“前药”表示在体内转化产生式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。该转化可通过各种机制(例如通过代谢或化学处理)例如通过在血液中水解发生。T.Higuchi and W.Stella.″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″Vol.14 ofthe A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987提供了前药用途的论述。
例如，如果式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含羧酸官能团，则前药可含通过用基团例如以下基团取代酸基的氢原子形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷-1-基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
类似地，如果式(I)化合物含醇官能团，则可通过用基团例如以下基团取代醇基的氢原子形成前药：(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基(succinoyl)、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立选自自然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由除去半缩醛形式的碳水化合物的羟基得到的基团)等。
如果式(I)化合物含胺官能团，可通过用基团例如以下基团取代胺基的氢原子形成前药：R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各自独立为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY1，其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基、-C(OY2)Y3，其中Y2为(C1-C4)烷基，Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基、-C(Y4)Y5，其中Y4为H或甲基，Y5为一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
“溶剂合物”表示本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合物。该物理缔合涉及各种程度的离子键和包括氢键的共价键。在某些情况中，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格时，可将溶剂合物分离。“溶剂合物”包含溶液相和可分离溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”为其中溶剂分子是H2O的溶剂合物。
“有效量”或“治疗有效量”表示描述有效抑制TACE、TNF-α产生、MMP、ADAMS或其任何组合从而得到需要的治疗、缓解、抑制或预防作用的本发明化合物或组合物的量。
式I化合物可形成盐，该盐也在本发明范围内。除另有说明外，本文中所述式I化合物可理解为包括其盐。本文中使用的术语“盐”表示由无机和/或有机酸形成的酸式盐和由无机和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当式I化合物同时含碱性部分例如但不限于吡啶或咪唑和酸性部分例如但不限于羧酸时，可形成两性离子(“内盐”)，它们包括在本文中使用的术语“盐”中。优选药学上可接受的(即无毒、生理上可接受的)盐，尽管其它盐也有用。可通过在介质例如在其中盐沉淀的介质或在水介质中，使式I化合物与一定量例如当量的酸或碱反应，然后冷冻，形成式I化合物的盐。
示范性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)等。另外，由例如P.Stahl et al，Camille G.(eds.)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson et al，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和在The Orange Book(Food&DrugAdministration，Washington，D.C.在其网页上)论述了通常认为适合由碱性药用化合物形成药学上有用盐的酸。这些公开内容通过引用结合到本文中。
示范性的碱式盐包括铵盐；碱金属盐例如钠、锂和钾盐；碱土金属盐例如钙和镁盐；有机碱盐(例如有机胺)例如二环己胺、叔丁胺盐和氨基酸盐例如精氨酸、赖氨酸等的盐。可用例如以下试剂将含碱性氮的基团季铵化：低级烷基卤(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤(例如苄基溴和苯乙基溴)等。
所有此类酸式盐和碱式盐均为本发明范围内的药学上可接受的盐，且对于本发明目的而言，认为所有酸式盐和碱式盐均等同于相应化合物的游离形式。
式I化合物及其盐、溶剂合物和前药可存在互变异构形式(例如酰胺或亚氨基醚)。在本文中考虑所有此类互变异构形式均为本发明的一部分。
本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物和前药以及前药的盐和溶剂合物的那些)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如因各种取代基上的不对称碳而可存在的那些包括对映异构形式(即使不存在不对称碳其也可存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式均应视为在本发明范围内，同样，位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)也在本发明范围内。本发明化合物的单一立体异构体可为例如基本上不含其它异构体，或可混合为例如外消旋体或与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明手性中心可具有由IUPAC 1974 Recommendations定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“前药”等的用法应同样适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物和前药。
本发明包括式I化合物的多晶型和式I化合物的盐、溶剂合物和前药的多晶型。
本发明化合物具有药理性质；尤其是，式I化合物可以是TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-α和/或MMP活性的抑制剂。
在一个方面，本发明提供含作为活性成分的至少一种式(I)化合物的药用组合物。
在另一方面，本发明提供还含至少一种药学上可接受的载体的式(I)的药用组合物。
在另一方面，本发明提供治疗与TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合有关的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗与TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合有关的疾病。
式(I)化合物可具有抗炎活性和/或免疫调节活性，可用于治疗疾病，这些疾病包括但不限于败血病性休克、血液动力学休克、脓毒症综合征、局部缺血后再灌注损伤、疟疾、分支杆菌感染、脑膜炎、银屑病、充血性心衰、纤维变性疾病、恶病质、移植物排斥、癌症例如皮肤T-细胞淋巴瘤；涉及血管生成的疾病；自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病、炎性肠病例如节段性回肠炎和结肠炎；OA和RA、关节强硬性脊椎炎、银屑病性关节炎；成人斯蒂尔病、尿道炎(ureitis)、韦格纳肉芽肿病、Behcehe氏病、斯耶格伦综合征、结节病、多肌炎、皮肌炎、多发性硬化、坐骨神经痛、复杂性区域疼痛综合征、辐射损害、高氧牙槽损伤(hyperoxic alveolar injury)、牙周病、HIV、非胰岛素依赖性糖尿病、全身性红斑狼疮、青光眼、结节病、特发性肺纤维变性、支气管肺发育异常、视网膜病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球肾炎、隐原性纤维化肺泡炎(cryptogenic fibrosing aveolitis)、银屑病、移植排斥、异位性皮炎、脉管炎、过敏、季节性***反应性鼻炎、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和/或支气管炎。考虑本发明化合物可用于治疗一种或多种列举的疾病。
在另一个方面，本发明提供制备治疗与TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合有关的疾病的药用组合物的方法，所述方法包括使至少一种式(I)化合物和至少一种药学上可接受的载体充分接触。
在另一个方面，本发明提供具有TACE、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合抑制活性的式(I)化合物，它们包括所述化合物的对映体、立体异构体和互变异构体；和所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，所述化合物选自以上表1中列举结构的化合物。
在另一个方面，本发明提供在患者中治疗与TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合有关的疾病的药用组合物，包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
在另一个方面，本发明提供纯化形式的式(I)化合物。
在另一个方面，本发明提供在患者中治疗由TACE、MMP、TNF-α、聚集蛋白聚糖酶或其任何组合介导的病症或疾病的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
在另一个方面，本发明提供在患者中治疗选自以下的病症或疾病的方法：类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、龈炎、角膜溃疡、继发性转移性病灶引起的实体瘤生长和肿瘤侵袭、新血管形成性青光眼、炎性肠病、多发性硬化和银屑病，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
在另一个方面，本发明提供在患者中治疗选自以下的病症或疾病的方法：发烧、心血管病、出血、凝血、恶病质、厌食症、酒精中毒、急性期反应、急性感染、休克、移植物对宿主反应、自身免疫性疾病和HIV感染，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
在另一个方面，本发明提供在患者中治疗选自以下的病症或疾病的方法：败血病性休克、血液动力学休克、脓毒症综合征、局部缺血后再灌注损伤、疟疾、分支杆菌感染、脑膜炎、银屑病、充血性心衰、纤维变性疾病、恶病质、移植物排斥、癌症例如皮肤T-细胞淋巴瘤、涉及血管生成的疾病；自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病、炎性肠病例如节段性回肠炎和结肠炎；骨和类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、银屑病性关节炎；成人斯蒂尔病、尿道炎、韦格纳肉芽肿病、Behcehe氏病、斯耶格伦综合征、结节病、多肌炎、皮肌炎、多发性硬化、坐骨神经痛、复杂性区域疼痛综合征、辐射损害、高氧牙槽损伤、牙周病、HIV、非胰岛素依赖性糖尿病、全身性红斑狼疮、青光眼、结节病、特发性肺纤维变性、支气管肺发育异常、视网膜病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球肾炎、隐原性纤维化肺泡炎、银屑病、移植排斥、异位性皮炎、脉管炎、过敏、季节性***反应性鼻炎、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支气管炎，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
在另一个方面，本发明提供治疗与COPD有关的病症或疾病的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
在另一个方面，本发明提供治疗与类风湿性关节炎有关的病症或疾病的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
在另一个方面，本发明提供治疗与节段性回肠炎有关的病症或疾病的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
在另一个方面，本发明提供治疗与银屑病有关的病症或疾病的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
在另一个方面，本发明提供治疗与关节强硬性脊椎炎有关的病症或疾病的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
在另一个方面，本发明提供治疗与坐骨神经痛有关的病症或疾病的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
在另一个方面，本发明提供治疗与复杂性区域疼痛综合征有关的病症或疾病的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
在另一个方面，本发明提供治疗与银屑病性关节炎有关的病症或疾病的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
在另一个方面，本发明提供治疗与多发性硬化有关的病症或疾病的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，和组合应用的选自以下的化合物：Avonex、Betaseron、克帕松(Copaxone)或治疗适应症为多发性硬化的其它化合物。
另外，还可将本发明化合物和缓解疾病的抗风湿药(DMARDS)例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特、青霉胺(pencillinamine)、金盐、麦考酚酸吗乙酯、环磷酰胺和其它类似药物一起给予或联用。也可将它们和以下药物一起给予或联用：非甾体抗炎药(NSAID)例如吡罗昔康、萘普生、吲哚美辛、布洛芬等；环氧合酶-2选择性(COX-2)抑制剂例如万络
Figure A20078000912701391
和西乐葆
Figure A20078000912701392
；免疫抑制剂例如甾体、环胞菌素、他克莫司、雷帕霉素等；生物反应调节剂(BRM)例如依那西普
Figure A20078000912701393
、英夫利昔单抗
Figure A20078000912701394
、IL-1拮抗剂、抗-CD40、抗-CD28、IL-10、抗粘着分子等；和其它抗炎药例如p38激酶抑制剂、PDE4抑制剂、其它化学上不同的TACE抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、沙利度胺和促炎性细胞因子产生的其它小分子抑制剂。
也可将本发明化合物和治疗季节性***反应性鼻炎和/或哮喘的H1拮抗剂一起给予或联用。合适的H1拮抗剂可以是例如克敏能
Figure A20078000912701395
Clarinex
Figure A20078000912701396
、Allegra
Figure A20078000912701397
或仙特明
Figure A20078000912701398
在另一方面，本发明提供在患者中治疗TACE、MMP、TNF-α、聚集蛋白聚糖酶或其任何组合介导的病症或疾病的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，和组合应用的治疗有效量的至少一种药物，所述药物选自缓解疾病的抗风湿药(DMARDS)、NSAID、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、生物反应调节剂(BRM)、抗炎药和H1拮抗剂。
在另一方面，本发明提供在患者中治疗选自以下的病症或疾病的方法：类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、龈炎、角膜溃疡、继发性转移性病灶引起的实体瘤生长和肿瘤侵袭、新血管形成性青光眼、炎性肠病、多发性硬化和银屑病，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，和组合应用的治疗有效量的至少一种药物，所述药物选自DMARDS、NSAD、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、BRM、抗炎药和H1拮抗剂。
在另一方面，本发明提供在患者中治疗选自以下的病症或疾病的方法：败血病性休克、血液动力学休克、脓毒症综合征、局部缺血后再灌注损伤、疟疾、分支杆菌感染、脑膜炎、银屑病、充血性心衰、纤维变性疾病、恶病质、移植物排斥、癌症例如皮肤T-细胞淋巴瘤、涉及血管生成的疾病、自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病、炎性肠病例如节段性回肠炎和结肠炎；骨和类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、银屑病性关节炎；成人斯蒂尔病、尿道炎、韦格纳肉芽肿病、Behcehe氏病、斯耶格伦综合征、结节病、多肌炎、皮肌炎、多发性硬化、坐骨神经痛、复杂性区域疼痛综合征、辐射损害、高氧牙槽损伤、牙周病、HIV、非胰岛素依赖性糖尿病、全身性红斑狼疮、青光眼、结节病、特发性肺纤维变性、支气管肺发育异常、视网膜病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球肾炎、隐原性纤维化肺泡炎、银屑病、移植排斥、异位性皮炎、脉管炎、过敏、季节性***反应性鼻炎、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支气管炎，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，和组合应用的治疗有效量的至少一种药物，所述药物选自DMARDS、NSAID、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、BRM、抗炎药和H1拮抗剂。
在另一方面，本发明提供治疗RA的方法，该方法包括给予式I化合物和组合应用的选自以下的化合物：COX-2抑制剂例如西乐葆或万络
Figure A20078000912701402
；COX-1抑制剂例如Feldene
Figure A20078000912701403
；免疫抑制剂例如甲氨蝶呤或环胞菌素；甾体例如倍他米松(β-methasone)；和抗TNF-α化合物例如依那西普
Figure A20078000912701411
或英夫利昔单抗；PDE IV抑制剂或治疗适应症为RA的其它类化合物。
在另一方面，本发明提供治疗多发性硬化的方法，该方法包括给予式(I)化合物和组合应用的选自以下的化合物：Avonex
Figure A20078000912701413
、Betaseron、克帕松或治疗适应症为多发性硬化的其它化合物。
通过测量由TACE催化的内淬灭的肽底物(SPDL-3)分解产生的荧光强度的增加率的动力学测定，测定TACE活性。该测定使用重组人TACE的纯化催化域(rhTACEc，具有两个突变点(S266A和N452Q)和6xHis尾的残基215-477)。用亲和色谱，通过杆状病毒/Hi5细胞表达***纯化。底物SPDL-3是内淬灭肽(MCA-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Dpa-Arg-NH2)，其序列源自pro-TNFα分解部位。MCA是(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基。Dpa是N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基。
50μl测定混合物含20mM HEPES，pH 7.3，5mM CaCl2，100μMZnCl2，2％DMSO，0.04％甲基纤维素，30μM SPDL-3，70pM rhTACEc和试验化合物。在25℃下，将RhTACEc与试验化合物预温育90min。加入底物，起动反应。用荧光分光计(GEMINI XS，Molecular Devices)，每45秒测量一次荧光强度(在320nm激发，在405nm发射)，连续测量30min。酶反应的速度以单位/秒表示。试验化合物的作用以不存在化合物的TACE活性％表示。
含活性成分的药用组合物可以是适合口服使用的形式，例如片剂、锭剂、水或油混悬剂、可分散散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂，或糖浆或酏剂。可按照制备药用组合物技术的任何已知方法制备预定口服用的组合物，此类组合物可含有选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种物质，以便得到药剂美观和爽口的制剂。片剂含活性成分和用于混合的无毒的药学上可接受的赋形剂，该赋形剂适合制备片剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶或***胶；和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣，或可通过已知技术将它们包衣，以便在胃肠道延迟崩解和吸收，从而提供较长时间缓释作用。例如，可使用延时物质例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。也可通过U.S.专利号4,256,108；4,166,452和4,265,874中所述技术将它们包衣，形成控释的渗透治疗片剂。
术语药用组合物还包括散装组合物和单个剂量单位，它们由一种以上(例如两种)药物活性物质例如本发明化合物和选自本文中所列举其它药物的另外药物，和任何药学惰性赋形剂组成。散装组合物和各单个剂量单位可含固定量的前述“一种以上药物活性物质”。散装组合物是尚未形成单个剂量单位的物质。示例性剂量单位是口服剂量单位例如片剂、丸剂等。类似的，本文中所述通过给予本发明药用组合物治疗患者的方法也包括给予前述散装组合物和单个剂量单位。
也可提供以下形式的口服用制剂：硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水混悬液含活性成分和用于混合的适合制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和***胶；分散剂或湿润剂可以是自然存在的磷脂例如卵磷脂，或环氧烷和脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷和长链脂肪醇的缩合产物例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷和由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的缩合产物例如聚乙烯山梨坦单油酸酯。水混悬液也可含一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；和一种或多种甜味剂例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
可通过将活性成分悬浮于植物油例如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油例如液体石蜡，制备油混悬液。油混悬液可含增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂例如以上列举的那些和矫味剂，以提供爽口的口服制剂。可通过加入抗氧剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
适合通过加入水制备水混悬液的可分散粉末和颗粒，提供与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂已通过上述那些举例说明。也可加入其它赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明药用组合物也可以是水包油乳液形式。油相可以是植物油例如橄榄油或落花生油，或矿物油例如液体石蜡或这些油的混合物。合适的乳化剂可以是自然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂；和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或部分酯例如山梨坦单油酸酯；和所述部分酯和环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯山梨坦单油酸酯。乳液也可含甜味剂和矫味剂。
可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含镇痛剂、防腐剂和矫味剂和着色剂。
药用组合物可以是无菌注射水或油混悬液形式。可按照已知技术，用上述那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射剂也可以是用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂制备的无菌注射溶液或混悬液，例如用1，3-丁二醇制备的溶液。可使用的可接受的溶媒和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油通常作为溶剂或悬浮介质使用。为此目的，可使用包括合成的甘油单酯或甘油二酯的任何刺激性小的不挥发性油。另外，脂肪酸例如油酸可用于注射剂的制备。
也可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过使药物与合适的非刺激性赋形剂混合，制备组合物，这种赋形剂在普通温度下为固体但在直肠温度下为液体，因此在直肠中融化，释放药物。此类物质是可可脂和聚乙二醇。
对于局部使用，使用含本发明化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等。(按照该应用目的，局部应用应包括漱口水和漱口剂)。
可通过合适的鼻内溶媒的局部使用或通过透皮途径，用本领域普通技术人员熟知的那些透皮贴剂形式给予鼻内形式的本发明化合物。为按透皮递药***形式给药，在整个剂量方案中，给药剂量自然要连续而非间歇。也可用栓剂递送本发明化合物，该栓剂使用基质例如可可脂、甘油化明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
根据多种因素包括患者的类型、种族、体重、性别和病情；所治疗的病症的严重性、给药的途径；患者的肾和肝功能；及所使用的具体化合物，选择使用本发明化合物的剂量方案。普通医师或兽医可容易地确定和开出预防、抵消、抑制或反转病症发展需要的有效量的药物的处方。获得处于有效力无毒性范围内的药物浓度的最佳精度需要基于靶标部位对药物利用度的动力学的方案。这涉及药物的分布、平衡和消除的考量。优选，可用于本发明方法的式I化合物的剂量范围为0.01-1000mg/日。更优选，剂量范围为0.1-1000mg/日。最优选，剂量范围为0.1-500mg/日。对于口服给药，优选按含0.01-1000毫克活性成分，尤其0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克活性成分的片剂形式提供组合物，根据所治疗患者的症状调节剂量。一般按约0.0002mg/kg-约50mg/kg体重/日剂量水平，提供有效量的药物。该范围更尤其为约0.001mg/kg-1mg/kg体重/日。
最好，可按单一日剂量给予本发明活性药物，或按每日2次、3次或4次分剂量给予总日剂量。
可与载体物质组合产生单一剂量形式的活性成分的量可变化，取决于所治疗的宿主和具体的给药模式。
但可以理解，对于任何具体患者的特定剂量水平应取决于多种因素，它们包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、***速度、联合药物和经历治疗的具体疾病的严重性。
可通过本领域技术人员已知的方法和以下反应流程所示和下述制备和实施例所述，制备本发明化合物。
实施例
以下缩写可用于以下方法和流程：
ACN           腈
AcOH          酸
Aq            水性
BOC           叔丁氧基羰基
BOC2O         BOC酐
C             摄氏度
CBZCl         氯甲酸苄酯
DBU           1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM           二氯甲烷
DEAD          偶氮二羧酸二乙酯
(DHQ)2PHAL    氢化奎宁1，4-酞嗪二基二醚
DIAD          偶氮二羧酸二异丙酯
DIPEA         二异丙基乙胺
DMA           N，N-二甲基乙酰胺
DMAP          4-二甲基氨基吡啶
DME           二甲氧基乙烷
DMF           二甲基甲酰胺
DMPU          1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1h)-嘧啶酮
DMSO              二甲基亚砜
EDCI              1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EI                电子撞击
eq                当量
EtOAc             乙酸乙酯
EtOH              乙醇
g                 克
h                 小时
hr                小时
1H                质子
HATU              六氟磷酸N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并***
                  -1-基)脲
Hex               己烷
HOBT              1-羟基苯并***
HMPA              六甲基磷酰胺
HPLC              高效液相色谱
HPLC/MS           高效液相色谱/质谱
LC/MS             液相色谱/质谱
LAH               氢化锂铝
LDA               二异丙基氨基化锂
M                 摩尔浓度
mmol              毫摩尔
mCPBA             间氯过氧苯甲酸
Me                甲基
MeCN              乙腈
MeOH              甲醇
min               分钟
mg                毫克
MHz                 兆赫
mL                  毫升
MPLC                中压液相色谱
NMR                 核磁共振
MS                  质谱
NBS                 N-溴代琥珀酰亚胺
NMM                 N-甲基吗啉
NMP                 1-甲基-2-吡咯烷酮
ON                  过夜
PCC                 氯铬酸吡啶
PTLC                制备薄层色谱
PyBrOP              六氟磷酸溴-三-吡咯烷-1-基-磷
Pyr                 吡啶
RT                  室温
SEM                 2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基
sgc                 硅胶60层析
tBOC                叔丁氧基羰基
TACE                肿瘤坏死因子-α转化酶
TEA                 三乙胺
TFA                 三氟乙酸
THF                 氢呋喃
TLC                 薄层色谱
TR                  保留时间
X-PHOS              2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1′1-联苯
合成路线和实施例
实施例1
Figure A20078000912701481
实施例1通用方法：
按照步骤1，将化合物1A(市售或通过类似于Abdalla，G.M.andSowell，J.W.Journal of Heterocyclic Chemistry，1987，24(2)，297-301所述方法制备)在极性溶剂例如DMF中用1当量二碳酸二叔丁酯处理30分钟-12小时。将溶剂除去，化合物1B可无需进一步纯化或通过硅胶层析纯化使用。
按照步骤2，在50℃-90℃下，使化合物1B与***和碳酸铵的醇和水溶液反应5小时-48小时。冷却后，加入水，可通过过滤将化合物1C收集。
按照步骤3，将化合物1C和2-20当量氯化氢的甲醇溶液搅拌5-48小时。加入***后，可通过过滤将化合物1D收集。
实施例2
步骤1
在25℃下，将化合物2A(Abdalla，G.M.and Sowell，J.W.Journalof Heterocyclic Chemistry，1987，24(2)，297-301)(盐酸盐，8.60g，45.4mmol)、三乙胺(19.0ml，136mmol)和二碳酸二叔丁酯(11.9g，54.4mmol)在二氯甲烷(100mL)中搅拌16小时。加入饱和NaHCO3水溶液(150mL)。将水层用CH2Cl2(100ml.)萃取两次。将有机相用盐水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥。将溶剂通过旋转蒸发仪除去，得到化合物2B，使用时无需进一步纯化。
步骤2
将化合物2B(9.06g，35.8mmol)、KCN(3.49g，53.7mmol)和(NH4)2CO3(12.0g，125.2mmol)悬浮于EtOH(35mL)和水(35mL)的混合物中。将溶液在70℃下搅拌3天。冷却后，加入水(35mL)。将固体过滤，用水洗涤三次。在40℃下，将固体真空干燥16小时，得到化合物2C(7.9g，68％)。
步骤3
将化合物2C(4.0g)悬浮于甲醇(50mL)，加入HCl(4M的二烷溶液，20mL)。将溶液在25℃下搅拌3小时。加入***(50ml)。将固体过滤，用***洗涤两次，在真空下干燥12小时，得到化合物2D(2.7g，84％)。
实施例3
Figure A20078000912701491
步骤1
将化合物3A(按照Wyrick，S.D.et al.Journal of MedicinalChemistry，1987，30(10)，1798-806所述方法制备)(3.33g，18.5mmol)溶于无水苯(40mL)。加入NBS(3.45g，19.4mmol)和过氧化苯甲酰(134mg，0.55mmol)。将溶液在75℃油浴中搅拌约2小时。冷却后，将固体过滤，用Et2O(150ml)洗涤。然后将有机溶液用水(50mL)洗涤两次，经Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，通过旋转蒸发仪浓缩。将粗产物真空干燥，得到3B化合物，使用时无需进一步纯化。1H-NMR表明约75％该物质为3B化合物。
步骤2
将化合物3B(4.62mmol)、化合物3C(824mg，4.62mmol)和K2CO3(1.28g，9.24mmol)在DMF(30mL)中混合。将溶液在室温下搅拌20小时。加入DMF(15mL)，将固体过滤，用DMF洗涤。将所有DMF溶液合并，浓缩至25mL。将得到的溶液通过反相MPLC(CH3CN/水，5％-90％，含0.1％HCO2H)纯化，得到3D化合物(198mg，15％)。
实施例4
Figure A20078000912701501
步骤1
在氮气下，将化合物4A(20g，81.61mmol)、4B(13.36mL，97.93mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0g，1.36mmol)、二烷(350mL)、水(50mL)和Cs2CO3(22.5g，163mmol)在110℃下(油浴)搅拌16小时。冷却后，将固体通过过滤除去。将溶液浓缩，通过sgc(己烷/EtOAc，10∶1)纯化，得到4C(12.1g，80％)。
步骤2
用类似于实施例3中所述方法，将化合物4C转化为化合物4D。
实施例5
Figure A20078000912701502
用类似于实施例1、2、3和4中所述化学制备5A化合物。
步骤1
将化合物5A(1.18g，3.36mmol)和盐酸吡啶(2.33g，20.17mmol)加入20mL微波反应器试管中，在200℃下反应1小时。冷却后，将固体溶于DMF，通过C-18短柱反相层析(CH3CN/水5％-90％，含0.1％HCO2H)纯化，得到5B化合物(0.87g，77％)。
步骤2
将化合物5B(0.75g，2.22mmol)溶于DMF(12mL)。加入SEMCl(0.48mL，2.44mmol)和DIPEA(0.775mL，4.44mmol)，将溶液在25℃下搅拌4小时。将DMF在真空下除去，产物经sgc(己烷/EtOAc：3∶1-1∶1)纯化，得到化合物5C(0.81g，78％)。
实施例6
用类似于实施例1、2、3、4和5中所述化学制备6A化合物。
步骤1
通过Chiralcel OD柱(流动相：己烷∶2-丙醇4∶1)将6A化合物拆分。将第一峰流分收集，浓缩，得到6B化合物。
步骤2
将化合物6B(0.2g，0.36mmol)、烯丙基氯化钯二聚体(3mg，0.008mmol)和DMF(3mL)加入圆底烧瓶，在真空和氮气之间循环三次。通过注射器加入三叔丁基膦(30微升10％己烷-Strem溶液)、哌啶(61mg，0.7mmol)和3-二甲基氨基-1-丙炔。将反应物在室温下搅拌过夜。次日晨，将反应物在50℃下搅拌1h。将得到的物质用EtOAc稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩至干。粗产物通过闪硅胶层析纯化，用70％(5％甲醇的EtOAC溶液)/己烷-100％(5％甲醇的EtOAc溶液)梯度洗脱，得到55mg 6C化合物。
步骤3
将化合物6C(55mg)溶于10ml 4M HCl的二烷溶液(Aldrich)和10ml甲醇，将该溶液加入压力试管中。将试管加盖密封，加热至90℃。将反应混合物在90℃下搅拌4h，然后让其冷却至室温。将反应混合物浓缩至干。加入甲醇，将反应混合物再浓缩至干。加入甲醇(5ml)和三乙胺(1mL)，将反应混合物在室温下搅拌2h。将得到的溶液浓缩至干。粗产物经C-18Isco短柱纯化，用(乙腈∶水(+0.1％甲酸))梯度作流动相，得到6D。
用类似于实施例6、8、1、2、3、4和5中所述化学方法制备表1中化合物18、19、20、21和22。
实施例7
Figure A20078000912701521
步骤1
将化合物4D(16.26g，62.77mmol)溶于100mL DMF，加入甘氨酸乙酯盐酸盐(9.68g，69.35mmol)。加入二异丙基乙胺(21mL，15.6mmol)，将反应混合物放入70℃油浴。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。17h后，让反应混合物冷却至室温。加入EtOAc、水和5mL 1MNaHSO4水溶液，将各液层分离。将有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩至橙色油状物(14.8g)。粗产物通过闪硅胶层析纯化，用20％-60％EtOAc∶己烷梯度作流动相，得到6.8g 7A产物。
步骤2
将化合物7A(6.31g，25.3mmol)溶于二烷(88mL)。依次加入1.0M LiOH水溶液(28mL，28mmol)、10mL无水乙醇。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后在旋转蒸发仪上部分浓缩。加入二氯甲烷和1MNaHSO4水溶液，将各液层分离。将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层过滤，用MgSO4干燥，再次过滤，浓缩至干，得到4.04g 7B。
步骤3
将化合物7B(2.02g，9.13mmol)悬浮于15mL THF。一次性加入羰基二咪唑。10min后，加入乙腈(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h。加入氯化镁和丙二酸乙酯钾。在室温下，将反应混合物在干燥试管中搅拌过夜。将反应混合物浓缩至近干。加入EtOAc和1.0MpH 5.5磷酸钠缓冲液。将各液层分离。将有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩至干。得到灰白色固体。粗产物通过硅胶层析纯化，用50％-100％EtOAc∶己烷梯度作流动相，得到1.87g 7C。
步骤4
将化合物7C溶于18ml无水乙醇和8ml水。将溶液加入厚壁玻璃压力瓶，加入碳酸铵(2.21g，23.0mmol)。将瓶加盖密封，将反应混合物在室温下搅拌15min。加入***，将瓶再加盖密封，将反应混合物在70℃下搅拌16h。将得到的混合物倾入250mL水中，抽滤，得到7D(1.86g)，为白色固体。
步骤5
将化合物7D(0.83g，2.29mmol)悬浮于9mL二烷。加入1.0MLiOH水溶液(4.6mL，4.6mmol)，将物质溶解。将反应混合物在室温下搅拌5.5h。再加入LiOH(1.0mL.1.0mmol)，将反应混合物搅拌1h。将反应混合物浓缩至近干。将得到的混合物用1M NaHSO4水溶液酸化，致使沉淀形成。将烧瓶放入冰水浴中，搅拌30min。将得到的混合物抽滤，得到7E(0.70g)，为白色固体。
步骤6
将化合物7E(31mg，0.093mmol)溶于DMF(400μL)。加入羰基二咪唑(18mg，0.11mmol)，将反应混合物在室温下搅拌30min。加入吡咯烷(20μL)，将反应混合物在室温下搅拌5h。依次加入1M NaHSO4水溶液(7mL)、EtOAc。将各液层分离。将有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，粗产物通过反相层析(C-18Isco短柱)纯化，用10％-60％乙腈∶水+(0.1％甲酸)梯度作流动相。得到白色固体产物，为表1中的化合物5，它是7F类化合物的一个实施方案。
用实施例7中所述方法制备表1中化合物1-17。
实施例8
Figure A20078000912701541
用类似于实施例1、2、3、4和5中所述化学制备化合物8A。
步骤1
通过Chiralcel OD柱(流动相：己烷∶2-丙醇4∶1)将化合物8A拆分。将第一峰流分收集，浓缩，得到化合物8B。
实施例9：
Figure A20078000912701551
用类似于实施例1、2、3、4和5中所述化学制备外消旋化合物9A。通过Chiralcel OD柱(流动相：己烷/2-丙醇3∶1)将对映体拆分。将第一峰流分收集，浓缩，得到对映体纯形式的化合物9A。
步骤1
向干燥烧瓶中加入化合物9A(1.5g，2.73mmol)和4-吡啶基硼酸(670mg，5.50mmol)。将烧瓶抽真空再充入氮气，重复三次。依次加入Pd(dppf)Cl2(220mg，0.30mmol)、CH3CN(20ml)和K2CO3水溶液(1M，15ml)。将溶液在80℃(油浴)下搅拌16小时。冷却后，加入CH3CN(100ml)，通过过滤将固体除去。将水层分离，用EtOAc(20ml)萃取一次。将有机液合并，浓缩。产物经SGC(CH2Cl2/MeOH/NH4OH：20∶1∶0.1)纯化，得到化合物9B。
步骤2
将化合物9B溶于甲醇和HCl(4M的二烷溶液)的混合物(2∶1，30ml)，在密闭压力烧瓶中，将混合物在90℃下(油浴)搅拌过夜。溶液冷却后，将溶液转移到250mL圆底烧瓶中。将它浓缩，真空下干燥。将粗混合物溶于甲醇(50mL)，加入Et3N(0.5mL)，在25℃下搅拌过夜。然后将溶剂除去，产物经C18反相层析(CH3CN/水5％-90％，加入0.1％HCO2H)纯化，得到化合物9C(815mg)。
用类似于实施例8和9中所述化学制备表1中化合物24。
实施例10
Figure A20078000912701561
步骤1
使化合物9A(0.3g，0.55mmol)、二硼酸二(频哪醇)酯(10A；170mg，0.65mmol)、乙酸钾(170mg，1.70mmol)和[PdCl2(dppf]CH2Cl2(50mg，0.05mmol)在1，4-二烷(10mL)中的混合物在真空和氩气之间循环三次。将反应混合物在100℃下(油浴)搅拌1.5小时。冷却后，将混合物用EtOAc(50ml)稀释，通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，残余物经硅胶柱层析(2％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到化合物10B(300mg，91％收率)。
步骤2
将化合物10B(60mg，0.10mmol)、3-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(30mg，0.15mmol)和[PdCl2(dppf)]CH2Cl2(8.2mg，0.01mmol)的CH3CN(3ml)溶液用碳酸钾(0.6mL，0.6mmol，1M的H2O溶液)处理。将混合物抽真空再充入氩气，重复三次。将反应混合物在90℃下(油浴)搅拌17小时。冷却后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释，通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，残余物经制备TLC(10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到化合物10C(42mg，71％收率)。
实施例11
Figure A20078000912701571
通过类似于实施例8和10中所述方法制备化合物11A。
步骤1
在15mL压力试管中，将化合物11A(53mg)溶于2ml甲醇。加入HCl(4M的二烷溶液，1mL)。将试管密闭，放入80℃油浴中保持16h。冷却后，将溶液转移到100mL烧瓶中，将溶剂除去。加入NH3(7N的甲醇溶液，3mL)，将溶液转移到15mL压力管中。将试管密闭，放入70℃油浴中保持3小时。冷却后，将溶液转移到100mL烧瓶中，将溶剂除去。产物经C18反相层析(CH3CN/水，5％-90％，含0.1％HCO2H)纯化，得到化合物23。将化合物23溶于甲醇，加入HCl(4M的二烷溶液，0.5mL)。将溶液在25℃下搅拌30分钟。将溶剂除去，使产物悬浮于水中。通过冻干将水除去，得到表1中的化合物23(22mg)。
将胺盐酸盐2D(1.13g，3.75mmol)的DMF(30mL)溶液用噻吩二甲醛(0.3g，1.9mmol)处理，将混合物在环境温度下搅拌1h。将反应物用乙酸乙酯(100mL)稀释，将有机液用水(3×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到粗油状物。使粗产物通过硅胶层析，用CH2Cl2-5％CH3OH/CH2Cl2作梯度洗脱溶剂，得到26(0.08g)。
Figure A20078000912701581
将胺盐酸盐2D(2.7g，8mmol)的DMF(30ml)溶液用溴代乙基酯27A(3.6g，15mmol)和二异丙基乙胺(2.6ml)处理。将混合物加热至55℃，搅拌24h。将反应物用乙酸乙酯(200ml)稀释，将有机液用水(3×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到粗固体。通过重结晶(乙酸乙酯∶***；2∶1)将产物27(1.8g)分离。用实施例3步骤1中所述方法，由市售(Aldrich)nicitinate乙酯制备产物27A。
用适当原料，按相似方法制备#25化合物(表1)。
实施例300A
Figure A20078000912701582
A部分：
在氮气下，在110℃下(油浴)，将化合物300(20.0g，81.61mmol)、三甲基环三硼氧烷(13.36mL，97.93mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0g，1.36mmol)、二烷(350mL)、水(50mL)和碳酸铯(22.5g，163mmol)搅拌16小时。冷却后，通过过滤将固体除去。将溶液浓缩，经sgc(10∶1EtOAc/己烷)纯化，得到301(12.1g，80％)。
B部分：
将化合物301(4.4g，24.2mmol)溶于四氯化碳(80mL)和N-溴代琥珀酰亚胺(4.48g，24.2mmol)，加入过氧化苯甲酰(276mg，1.13mmol)。将反应混合物搅拌回流3小时，然后将固体过滤，用***洗涤。将合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到需要的产物302(6.1g，98％)。
C部分：
将化合物302(32.0g，124.0mmol)溶于7M氨的MeOH溶液(150mL)，在60℃下，在密闭压力烧瓶中搅拌过夜。将反应混合物冷却，将溶剂减压除去。将残渣悬浮于乙酸乙酯，搅拌30分钟。将固体过滤，溶于二氯甲烷。将该二氯甲烷用水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到需要的产物303(13.5g，67％)。
D部分：
将化合物303(2.2g，13.4mmol)溶于THF(250mL)和DMPU(40mL)。加入叔丁醇钠(1.55g，16.13mmol)，搅拌5小时。滴加新戊酸氯甲酯(3.0mL，20.1mmol)，搅拌过夜。将反应物用饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到需要的产物304(2.5g，67％)。
E部分：
将化合物304(288mg，1.04mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，在冰浴中冷却。滴加溴代三甲基硅烷(0.3mL，2.08mmol)，在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，再溶于二氯甲烷(2mL)。加入己烷(8mL)，将固体过滤，得到需要的产物305(218mg，83％)。
实施例400：
Figure A20078000912701601
A部分：
将一水合乙醛酸(20.0g，218mmol)和氨基甲酸甲酯(16.3g，218mmol)溶于***(200mL)，搅拌过夜。将固体过滤，得到需要的产物306B(32.0g，98％)。
B部分：
将化合物306B(32.0g，214mmol)溶于MeOH(200mL)，在冰浴中冷却。滴加浓硫酸(8mL)，将反应物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物306C，使用时无需纯化(27.0g，71％)。
C部分：
将化合物306C(27.0g，152mmol)溶于四氯化碳(700ml)。加入五氯化磷(50g，240mmol)，将悬浮液搅拌18小时(溶液逐渐变澄清)。将溶剂减压除去，将残渣在石油醚(500mL)中搅拌过夜。将固体过滤，得到化合物307(26.5g，96％)，无需纯化。如果质量产量太高，则重复研磨步骤。
D部分：
将化合物307(15.0g，82.7mmol)溶于二氯甲烷(140mL)，在冰浴中冷却。将二(三甲基甲硅烷基)乙炔(15.0g，88.2mmol)加入二氯甲烷(20mL)。在20分钟内，分批加入新制氯化铝粉末(11.0g，82.7mmol)。让反应混合物缓慢升温至室温，搅拌过夜。将反应物在冰浴中冷却，用水缓慢淬灭。将有机层用水洗涤几次，经硫酸钠干燥，浓缩。将残渣在己烷中研磨/重结晶，得到需要的产物308(14.8g，69％)。HPLC-MS tR＝1.84min(ELSD)；式C10H17NO4Si的理论质量243.09，实测LCMS m/z 244.1(M+H)。
E部分：
将化合物308(24.0g，98.7mmol)和化合物305(25.1g，99.0mmol)溶于THF(300mL)，冷却至-78℃。在30分钟内，滴加1M LiHM S(198mL，198mmol)溶液，将反应混合物搅拌2小时。缓慢加入饱和氯化铵溶液，让反应物升温至室温。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到需要的产物309(26.0g，63％)。HPLC-MS tR＝1.90min(UV254nm)；式C20H26N2O6Si的理论质量418.15，实测LCMS m/z 419.2(M+H)。
F部分：
用手性OD柱将两种异构体分离。将1克物质注射到柱中，用85％己烷/乙醇的溶剂混合物将两峰分离。第二个异构体是需要的化合物309B(400mg，80％)。
G部分：
将化合物309B(8.0g，19.1mmol)溶于THF(250mL)，冷却至0℃。滴加氟化四丁铵(1M的THF溶液，22.9mL，22.9mmol)，将反应物在室温下搅拌1小时。将反应物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物400(5.8g，88％)。产物使用时无需纯化。
H部分：
将化合物400(75mg，0.22mmol)与3-溴喹啉(0.032mL，0.24mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(3mg，0.0044mmol)、CuI(2mg，0.009mmol)、二异丙胺(0.062mL，0.44mmol)在DMF(1mL)中混合，在80℃下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷-80％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到需要的产物400A(93mg，89％)。HPLC-MS tR＝1.66min(UV254nm)；式C26H23N3O6的理论质量473.16，实测LCMS m/z474.1(M+H)。
I部分：
将化合物400A(77mg，0.16mmol)溶于7M氨溶液(3mL)，在90℃下，在密闭的压力试管中搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩，得到化合物400B。HPLC-MS tR＝1.41min(UV254nm)；式C24H18N4O4理论质量426.13，实测LCMS m/z 427.0(M+H)。
实施例300E
Figure A20078000912701631
A部分：
在0℃下，将钠粒(3.6g，156mmol)溶于MeOH(100mL)。加入化合物320(3.0g，15.6mmol)，在100℃下，在密闭压力烧瓶中搅拌过夜。将反应物冷却至室温，用乙酸乙酯和1N HCl稀释。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，得到需要的产物321，无需纯化(2.1g，72％)。
B部分：
将化合物321(2.1g，11.1mmol)溶于甲苯(30mL)和甲醇(30ml)，在冰浴中冷却。滴加TMS重氮甲烷(2M的己烷溶液，11mL)至黄色不退。将溶剂减压蒸发，得到需要的产物322，无需纯化(2.2g，定量)。
C部分：
将化合物322(1.0g，5.0mmol)与Pd(P-tBu3)2(128mg，0.25mmol)、Pd(dba)3(250mg，0.25mmol)、三甲基环三硼氧烷(1.0mL，6.5mmol)、磷酸钾一水合物(3.69g，15mmol)在二烷(25mL)中混合，在90℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤，将溶剂减压蒸发。通过柱层析(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到需要的产物323(0.500g，55％)。
D部分：
将化合物323(210mg，1.16mmol)溶于四氯化碳(6mL)和N-溴代琥珀酰亚胺(228mg，1.28mmol)，加入过氧化苯甲酰(10mg)。将反应混合物搅拌回流过夜，冷却至室温，过滤(用***洗涤固体)。将合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到需要的产物324(0.20g，67％)。
E部分：
将化合物324(75mg，0.29mmol)和化合物2D(75mg，0.29mmol)溶于DMF(5mL)和DIEA(0.15mL，0.87mmol)，在70℃下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。残渣经反相层析纯化，得到需要的产物325(24.1mg，22％)。HPLC-MS tR＝1.269min(UV254nm)；式C18H15N4O4F的理论质量370.10，实测LCMS m/z 371.1(M+H)。
实施例300F
Figure A20078000912701641
A部分：
将化合物325(140mg，0.378mmol)、氯代三甲基硅烷(226mg，1.89mmol)和碘化钠(283mg，1.89mmol)溶于乙腈(5ml)，搅拌回流10分钟。加入水(0.3ml)，将反应物回流3小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯和水稀释。有机层经硫酸钠干燥，浓缩。经反相层析纯化，得到需要的产物326(7.1mg，5％)。HPLC-MS tR＝0.855min(UV254nm)；式C17H13N4O4F的理论质量356.09，实测LCMS m/z 357.1(M+H)。
实施例82
Figure A20078000912701651
用基于E.Buck and Z.J.Song在Organic Synthesis Vol 82，p.69中所述方法，然后按照标准SEM脱保护顺序，由化合物8B制备芳醚化合物82-90。以下提供实施例。
将化合物8B(0.248g，0.442mmol)、5-氟-2-羟基吡啶(128mg，1.13mmol)、碳酸铯(374mg，1.14mmol)和氯化铜(I)(48mg，0.48mmol)加入装有搅拌棒的10mL Schlenck试管。将试管用隔膜密闭，在真空和N2之间循环三次。通过注射器加入N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)，使Schlenck试管在真空和N2之间循环三次。通过注射器加入2，2，6，6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮(33μL)。将Schlenck试管放入100℃油浴，加热至150℃。将反应混合物在150℃下搅拌23h。让反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc和水稀释。加入1％EDTA水溶液，将各液层分离。将有机层用1％EDTA水溶液、水和盐水洗涤。将得到的有机液用MgSO4干燥，过滤，浓缩至干。得到棕色固体。粗产物通过BiotageSiO2短柱sgc纯化，用1％-2.5％MeOH/CH2Cl2梯度作流动相。将产物主斑点收集，得到0.04g化合物8C。
将化合物8C(0.04g)溶于(10mL)无水乙腈，在旋转蒸发仪上浓缩至干。重复该步骤。将化合物再溶于无水乙腈(3mL)，置于N2下。将烧瓶在冰水浴中冷却。加入BF3醚合物(90μL)，撤去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌7h。将反应混合物加盖密闭，在4℃冰柜中贮存过夜。将反应混合物在冰水浴中冷却。依次加入二异丙基乙胺(1.5mL)、3.0M氢氧化钠水溶液。将反应物搅拌15min。撤去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌3h。加入乙酸至反应混合物为弱酸性。将反应混合物在旋转蒸发仪上部分浓缩。加入EtOAc和水。将各液相分离。将有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩至干。粗产物经Isco C-18短柱(43g)反相层析纯化。流动相是15％-80％CH3CN/H2O梯度，将0.1％(体积)甲酸加入流动相的两组分中。将主峰产物分离，得到化合物8D。
实施例93A
Figure A20078000912701661
将化合物8B(1.50g，2.68mmol)、二硼酸二(频哪醇)酯(816mg，3.21mmol)、乙酸钾(785mg，8.0mmol)和二氯(dppf)合钯(II)CH2Cl2络合物(250mg，0.306mmol)加入装有搅拌棒的100ml Schlenck烧瓶中。将烧瓶用隔膜密闭，然后在真空和氮气之间循环4次。通过注射器加入二烷(20mL，Aldrich无水)。将烧瓶在真空和氮气之间循环三次，然后放入85℃油浴中。将油浴加热至100℃，然后搅拌1.5h，使反应混合物冷却至室温，用EtOAc(80mL)稀释。将得到的混合物通过硅藻土过滤。将该硅藻土用EtOAc冲洗。将合并的滤液浓缩至近干，然后再溶于EtOAc。将有机液用1.0M pH 7磷酸钠缓冲水溶液、水和盐水洗涤。用MgSO4干燥后，将有机层浓缩至干。粗产物经sgc纯化，用2％-4％MeOH/CH2Cl2梯度作流动相。得到棕色固体(1.9g)。将固体溶于二烷(16mL)，加入水(11mL)。加入过硼酸钠(3.0g，19.5mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc和1M NH4Cl水溶液稀释。将各液层分离。将有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，得到灰白色固体(1.37g)。SGC用25％-100％(5％甲醇的EtOAc溶液)/己烷梯度作流动相，得到0.25g纯93A和0.62g不纯的93A。
将化合物93A(0.70g，1.40mmol)溶于50ml Aldrich 4N HCl的二烷溶液和50mL甲醇。将溶液加入装有搅拌棒的压力试管中。将试管加盖密闭，放入油浴，加热至95℃。将反应物在95℃下搅拌4h，然后冷却至室温。将反应混合物浓缩至干。加入甲醇，将反应混合物再浓缩。依次加入甲醇(50mL)、三乙胺(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后浓缩至干。加入EtOAc和1.0M pH 5.5磷酸钠缓冲水溶液。分层。将有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩至干。粗产物通过SiO2层析纯化。流动相是10％-100％(100∶10∶1-CH2Cl2∶MeOH∶浓 NH4OH)/CH2Cl2梯度。将主要的UV活性产物峰分离，得到0.42g化合物93B，为白色固体。
实施例93
Figure A20078000912701671
将化合物93A(0.05g，0.10mmol)溶于CH2Cl2(5mL)。加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(18μL)、DMAP(8mg)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用1.0M pH 7.0磷酸钠缓冲水溶液、水和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩至干。粗产物通过sgc纯化，在40g Isco SiO2短柱上用0.5％-5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱。将主要UV活性产物峰分离，为化合物93C。
用类似于前述那些SEM脱保护方法，将化合物93C转化为化合物93。
实施例401：
Figure A20078000912701681
A部分：
在压力瓶中，将化合物309B(1.26g，3.0mmol)在7M氨的甲醇溶液(20ml)中加热至85℃，过夜。将反应混合物浓缩，得到401(900mg，100％)，使用时无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝1.00min(UV254nm)；式C15H13N3O4的理论质量299.09，实测LCMS m/z 300.1(M+H)。
实施例45
Figure A20078000912701682
步骤1
将化合物401(100mg，0.33mmol)与化合物45A(80mg，0.4mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(8mg，0.012mmol)、CuI(17mg，0.1mmol)、二异丙胺(0.08mL，0.58mmol)在DMF(1mL)中混合，在85℃下搅拌2h。将反应混合物在Gilson反相HPLC(0-40％乙腈/H2O，含甲酸0.1％)上纯化，得到需要的产物45B(18mg，13％)。
步骤2
将化合物45B(20mg，0.23mmol)在MeOH(5mL)和HCl(1N，水溶液，催化量)中搅拌。将该反应物在室温下搅拌2h。将溶剂除去，将粗物质在Gilson反相HPLC(0-50％乙腈/H2O，含0.1％甲酸)上纯化，得到需要的产物45(20mg，99％)。
实施例48
Figure A20078000912701691
步骤1
在25℃下，将48A(161mg，0.86mmol)、SEMCl(0.17mL，0.94mmol)和二异丙基乙胺(0.22mL，1.28mmol)在CH2Cl2(3mL)中的混合物搅拌2h。将混合物加入NaHCO3水溶液，将有机层用CH2Cl2萃取。将合并的有机溶液用盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。残渣经SiO2柱层析(CH2Cl2/己烷＝2∶1)纯化，得到48B(200mg，74％收率)。
步骤2
将401(100mg，0.33mmol)、48B(165mg，0.52mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.9mg，7□mol)、CuI(1.9mg，10□mol)和二异丙基乙胺(0.17ml，0.99mmol)在DMF(1.5ml)中的混合物用N2吹扫，加热至70℃。加热17h后，将混合物冷却至25℃，通过反相C-18柱(0.01％HCO2H水溶液/0.01％HCO2H CH3CN溶液)柱层析纯化，得到48C(78mg，44％收率)。
步骤3
将48C(78mg，0.14mmol)溶于MeOH(15mL)，用4N HCl的二烷溶液(3mL)处理。在压力容器中，将混合物加热至60℃保持16h，冷却至25℃。将混合物用NH3-MeOH(7N溶液)中和，将得到的沉淀滤出。将滤液真空浓缩，残渣通过制备TLC(10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到48D(25mg，40％收率)。
步骤4
在25℃下，向48D(12mg，0.028mmol)的EtOH(4mL)溶液中加入NH2OH HCl盐(10mg，0.14mmol)和吡啶(34mL，0.42mmol)。将混合物加热回流16h，真空浓缩。残渣通过制备TLC(10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到48(5mg，42％收率)。
实施例47
Figure A20078000912701701
将化合物47A(20mg)溶于无水乙醇(10mL)。加入Lindlar催化剂(18mg)，将反应混合物置于氢气球压力下。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干。加入CH2Cl2，将得到的物质加载到1g SiO2 Sep-Pak上。将产物用95∶5的CH2Cl2∶MeOH洗脱。将滤液浓缩，得到457，为透明油状物。
用实施例400制备化合物47A。
实施例41：
Figure A20078000912701711
A部分：
按照实施例300D的A和B部分中所述方法，由化合物41A制备化合物41B。
B部分：
向41b(7.87g，21.7mmol)和二异丙基乙胺(7.5mL，43.4mmol)在DMF(80mL)中的混合物中加入2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯(4.7mL，23.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。残渣经柱层析(SiO2，15％EtOAc/己烷-30％EtOAc/己烷)纯化，得到41C，为白色固体(10.2g，95％)。HPLC-MS tR＝2.17min(UV254nm)；式C23H35N3O7Si的理论质量493.2，实测LCMS m/z 516.1(M+Na)。
C部分：
用手性AD柱将41C的两种异构体分离。将1克物质注射到柱中，用80％己烷/2-丙醇的溶剂混合物将两峰分离。第二个异构体是需要的化合物41D(400mg，80％)。
D部分：
按照实施例2的步骤3，实施例300E的C部分和实施例8中所述方法，由41D制备化合物41。HPLC-MS tR＝1.32min(UV254nm)；式C21H19N3O6的理论质量409.13，实测LCMS m/z 410.2(M+H)。
实施例44
Figure A20078000912701721
A部分：
将化合物44A(670mg，3.91mmol)和碘(2.10g，8.0mmol)溶于THF(20mL)和1M碳酸钠(20mL)，搅拌4小时。将反应物用乙酸乙酯和水稀释。有机层经硫酸钠干燥，浓缩(1.05g不能分离的一碘代和二碘代产物的混合物)。将残渣与甲基碘(1.5mL)和碳酸铯(5g)在DMF(20mL)中混合，在60℃下搅拌3小时。将反应物用水和乙酸乙酯稀释。有机层经硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析(2∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到一碘代甲醚(460mg)。将该甲醚溶于二氯甲烷(7mL)和1M三溴化硼(7ml)，在室温下搅拌5小时。将反应用水缓慢淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，得到需要的产物(390mg，34％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(d，1H)，7.85-7.8(m，1H)，7.1(d，1H)，3.0(s，3H).
B部分：
将化合物401(130mg，0.43mmol)、化合物44B(130mg，0.43mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(15mg)、CuI(8mg)和三乙胺(0.4mL)溶于DMF(3mL)，在惰性气氛下，在80℃下搅拌。将溶剂蒸发，残渣经反相层析纯化，得到需要的产物(112.3mg，55％)。HPLC-MS tR＝1.2min(UV254 nm)；式C22H19N3O7S的理论质量469.47，实测LCMS m/z 470.0(M+H)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.2(s，1H)，9.0(s，1H)，8.3(m，2H)，7.9(s，1H)，7.5(d，1H)，7.35(s，1H)，7.2-7.1(m，2H)，4.5-4.3(m，4H).3.8(s，3H)，3.2(s，3H).
实施例46
Figure A20078000912701731
步骤1
将化合物46A(80mg，0.29mmol)与化合物401(100mg，0.33mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(5mg，0.007mmol)、CuI(12mg，0.06mmol)、二异丙胺(0.16mL，1.13mmol)在DMF(1mL)中混合，在85℃下搅拌。将反应混合物用乙酸中和，经Gilson反相(0-40％乙腈/H2O，含0.1％甲酸)纯化，得到需要的产物46B(3mg，3％)，式C20H17N5O4的理论质量391.13，实测LCMS m/z 392.2(M+H)和化合物46(22mg，15％)，式C25H25N5O6的理论质量491.18，实测LCMS m/z 492.2(M+H)。
实施例49
Figure A20078000912701741
步骤1
将市售2，6-二溴-3-羟基吡啶(588mg，2.32mmol)溶于THF(6mL)，在0℃下，将溶液用三乙胺(0.49mL，3.48mmol)和三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷基酯(0.75mL，2.78mmol)处理。将混合物在该温度下搅拌10mim，然后加入NaHCO3水溶液中。将有机层用CH2Cl2萃取，将合并的有机液用盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到粗49A(1.11g，定量)，使用时无需进一步纯化。
步骤2
在-78℃下，将49A(100mg，0.24mmol)的甲苯(1mL)溶液用t-BuLi(1.7M的戊烷溶液，0.32mL，0.54mmol)处理。在该温度下搅拌0.5h后，将二甲二硫(65μL，0.72mmol)缓慢加入混合物，在-78℃至25℃下，将得到的混合物搅拌4.5h。将混合物用MeOH(0.3mL)淬灭，用CH2Cl2稀释，然后通过SiO2垫过滤。将澄清滤液真空浓缩，得到49B及其溴化物区域异构体的混合物(～1∶1，62mg)，使用时无需进一步纯化。
步骤3
将49B及其区域异构体的混合物(62mg，～0.16mmol)溶于THF，在0℃下，用TBAF(1M的THF溶液，0.24mL，0.24mmol)处理该溶液。将混合物在该温度下搅拌1h，倾入EtOAc和水的冷混合物中。将有机层通过EtOAc萃取，将合并的有机液用盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到49C及其溴化物区域异构体的粗混合物(～1∶1，41mg)，使用时无需进一步纯化。
步骤4
将401(150mg，0.50mmol)、49C(～50％纯度，460mg，～1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(7mg，10μmol)、CuI(1.9mg，10μmol)和二异丙基乙胺(0.43mL，2.5mmol)在DMF(3ml)中的混合物用N2吹扫，加热至60℃。加热18h后，将混合物冷却至25℃，经反相C-18柱层析(0.01％HCO2H的水溶液/0.01％HCO2H的CH3CN溶液)纯化，得到粗49，通过制备TLC(5％MeOH/CH2Cl2)将其进一步纯化，得到纯49(27mg，12％收率)。
实施例50
Figure A20078000912701751
在0℃下，将49(27mg，0.06mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液用3-氯过苯甲酸(约70％纯度，30mg，0.12mmol)处理。将混合物在25℃下搅拌1.5h。将悬浮液溶于10％MeOH-CH2Cl2，用离子交换树脂(Amberlyst，A-21，弱碱性)处理，然后过滤。将滤液真空浓缩，残渣经制备TLC(10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到50，为白色固体(18mg，61％收率)。
实施例32：
Figure A20078000912701761
A部分
向4-乙酰基苯甲酸甲酯(1.9g，10.6mmol)的乙酸(10mL)溶液中滴加溴(1.7g，21.3mmol)。将混合物在60℃下加热30min，然后在室温下搅拌1小时，倾入冷水(30mL)中。将浅黄色沉淀收集，用水洗涤，干燥(2.6g，96％)。
B部分
将化合物32A用1当量六亚甲基四胺的氯仿溶液处理约1小时。将产物通过过滤收集，然后用HCl的甲醇溶液处理2小时。然后通过过滤将固体收集，得到化合物32B。
C部分
按照实施例2的步骤1、2、3和实施例300E的E部分中所述方法，制备化合物30：HPLC-MS tR＝1.36min(UV254nm)；式C21H19N3O6的理论质量409.1，实测LCMS m/z 410.1(M+H)。
D部分
在60℃下，将化合物30(60mg，0.147mmol)在5％KOH的MeOH溶液(2mL)中加热过夜，冷却至室温，浓缩。将残渣溶于水(5mL)，用浓HCl酸化，过滤。将固体收集，干燥，得到化合物32(23mg，40％)：HPLC-MS tR＝1.04min(UV254nm)；式C20H17N3O6的理论质量395.1，实测LCMS m/z 396.1(M+H)。
E部分
在60℃下，将化合物30(39mg，0.095mmol)在吡咯烷(2mL)中加热过夜，冷却至室温，浓缩。残渣经反相层析纯化，得到31：HPLC-MStR＝1.19min(UV254nm)；式C24H24N4O5的理论质量448.2，实测LCMS m/z 449.2(M+H)。
F部分
在室温下，将化合物32(49mg，0.12mmol)、盐酸二甲胺(20mg，0.25mmol)、HATU(61mg，0.16mmol)、DMAP(2mg，0.012mmol)和二异丙基乙胺(0.065mL，0.37mmol)的混合物在DMF(2mL)中搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，用0.1N HCl、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。残渣经反相层析纯化，得到34：HPLC-MS tR＝1.09min(UV254nm)；式C22H22N4O5的理论质量422.2，实测LCMS m/z 423.1(M+H)。
实施例33：
Figure A20078000912701771
A部分
按照实施例32的B部分和C部分中所述方法，由33A制备化合物33：HPLC-MS tR＝1.08min(UV254nm)；式C20H19N3O6S的理论质量429.1，实测LCMS m/z 430.0(M+H)。
实施例35：
Figure A20078000912701781
A部分：
将5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮(5.0g，31.4mmol)和1N NaOH(31.4ml)的混合物在100℃下搅拌1h。将溶液与甲苯通过共沸蒸馏浓缩至干。将得到的白色固体溶于无水DMF(30mL)。缓慢加入甲基碘(5.88mL，94.2mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2h。然后用H2O稀释，用EtOAc(30mL×4)反萃取。将EtOAc萃取液合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶闪柱层析(EtOAc/己烷40∶60)纯化，得到化合物35A，为白色固体(5.5g，91％)。
B部分：
向化合物35A(5.5g，28.77mmol)的THF(60mL)溶液中加入四溴化碳(11.45g，34.52mmol)。将溶液在冰/水浴中冷却至0℃，分次加入三苯膦(9.05g，34.52mmol)。在氩气下，将反应混合物在室温下搅拌3h。通过过滤将沉淀除去后，将溶液浓缩。将残渣溶于EtOAc(100mL)，用1N HCl、H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。经硅胶闪柱层析(EtOAc/己烷20∶80)纯化，得到化合物35B，为淡黄色固体(6.8g，93％)。
C部分：
用前述方法由2D和35B制备化合物35。HPLC-MS tR＝2.943min(UV254nm)，式C19H13FN4O3的理论质量364.1，实测LCMS m/z 365.0(M+H)。
实施例37：
Figure A20078000912701791
用实施例375中所述方法制备化合物37A。
A部分：
在氩气下，向化合物37A(550mg，1.32mmol)和Pd(t-Bu3P)2(34mg，0.066mmol，5mol％)的NMP(5mL)溶液中加入0.5M氯化2-叔丁氧基-2-氧代乙基锌的THF溶液(10.5mL，5.2mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。经硅胶柱层析(MeOH/DCM，10∶90)纯化，得到37B，为淡黄色固体(260mg，43％)。HPLC-MS(5min)tR＝1.69min(UV254nm)，式C19H13FN4O3的理论质量453.2，实测LCMS m/z 454.1(M+H)。
B部分：
在室温下，将化合物37B(40mg，0.088mmol)用TFA的DCM溶液处理，得到36，为白色固体(20mg，27％)。HPLC-MS tR＝2.64min(UV254nm)。式C20H16FN3O5的理论质量397.1，实测LCMS m/z 398.0(M+H)。
C部分：
向化合物36(20mg，0.05mmol)的DMF(1ml)溶液中加入HOBt(14mg，0.1mmol)和EDC(19mg，0.1mmol)。在室温下搅拌10min后，依次加入NH4Cl(20mg，0.15mol)、DIEA(0.026mL)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释，用1N HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。在EtOAc中重结晶，得到37(7.4mg，37％)，为白色固体。HPLC-MS tR＝2.64min(UV254nm)，式C20H17FN4O4的理论质量396.1，实测LCMS m/z 397.1(M+H)。
以下提供部分以上化合物的NMR波谱数据：
化合物50
1H NMR(500Hz，CD3OD)
Figure A20078000912701801
8.27(d，1H，J＝8.6Hz)，8.14(d，1H，J＝8.6Hz)，7.45(d，1H，J＝8.3Hz)，7.37(s，1H)，7.29(d，1H，J＝2.5Hz)，7.20(dd，1H，J＝8.3Hz，2.5Hz)，4.56(d，1H，J＝8.7Hz)，4.53(d，1H，J＝8.7Hz)，4.50(d，1H，J＝12.5Hz)，4.46(d，1H，J＝12.6Hz)，3.87(s，3H)，3.30(s，3H).
化合物98
1H NMR(400Hz DMSO-d6)δ(ppm)：11.24(s，1H)，8.97(s，1H)，8.80(d，J＝2.01Hz，1H)，8.57(d，J＝2.46Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.60(s，1H)，7.49(d，J＝8.19Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.17-7.14(m，2H)，4.46-4.25(m，4H)，3.79(s，3H).
化合物68
1H NMR(500Hz，CD3OD)
Figure A20078000912701802
8.42(s，1H)，8.32(d，1H，J＝2.1Hz)，7.79(d，2H，J＝8.5Hz)，7.74(d，2H，J＝8.5Hz)，7.42(d，1H，J＝8.4Hz)，7.28-7.32(m，1H)，7.19(dd，1H，J＝8.4，2.5Hz)，4.32-4.46(m，3H)，4.24(d，1H，J＝14.2Hz)，3.87(s，3H).
化合物66
1H NMR(500Hz，CD3OD)
Figure A20078000912701811
8.88(d，1H，J＝5.0Hz)，8.30(s，1H)，8.19(d，2H，J＝8.5Hz)，7.88(d，2H，J＝8.2Hz)，7.67(dd，1H，J＝5.1，1.3Hz)，7.41(d，1H，J＝8.6Hz)，7.31(d，1H，J＝2.5Hz)，7.19(dd，1H，J＝8.2，2.5Hz)，4.34-4.47(m，3H)，4.26(d，1H，J＝14.7Hz)，3.87(s，3H).
化合物64
1H NMR(500Hz，CD3OD)
Figure A20078000912701812
8.10(d，2H，J＝8.5Hz)，7.99(s，1H)，7.84(d，2H，J＝8.5Hz)，7.56(s，1H)，7.37(d，1H，J＝8.2Hz)，7.27(d，1H，J＝2.7Hz)，7.15(dd，1H，J ＝8.4，2.5Hz)，4.28-4.43(m，3H)，4.24(d，1H，J＝14.5Hz)，3.84(s，3H)，2.65(s，3H)，0.84-0.89(m，1H)，0.69-0.74(m，2H)，0.49-0.52(m，2H).
化合物97
1H NMR(500MHz，MeOH-d4)
Figure A20078000912701813
8.19(s，1H)，7.83(s，1H)，7.66-7.70(m，1H)，7.55-7.58(m，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.17-7.21(m，1H)，7.07(s，1H)，4.35-4.55(m，4H)，3.87(s，3H).
化合物85
1H NMR(500MHz，MeOH-d4)
Figure A20078000912701814
7.70-7.75(m，2H)7.65-7.70(m，1H)，7.41-7.56(m，3H)，7.28-7.31(m，1H)，7.17-7.23(m，2H)，7.08-7.13(m，2H)，4.29-4.47(m，3H)，4.15-4.24(m，1H)，3.87(s，3H).
化合物84
1H NMR(500MHz，MeOH-d4)
Figure A20078000912701815
7.80-7.88(m，2H)，7.70-7.78(m，2H)7.38-7.46(m，1H)，7.26-7.33(m，1H)，7.16-7.24(m，1H)，7.08-7.15(m，2H)，6.98-7.06(m，2H)，4.29-4.46(m，3H)，4.15-4.26(m，1H)，3.87(s，3H)，2.93(s，3H).
化合物43
(400Hz DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，7.98(dd，J＝14.8Hz，2Hz，2H)，7.90(dd，J＝14.8Hz，2Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(m，2H)，4.26(m，3H)，4.08(m，1H)，3.79(s，3H)，3.22(s，3H).
化合物76
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)10.97(s，1H)，9.00(d，J＝2.0Hz，1H)，8.39(d，J＝8.5Hz，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，8.08(t，J＝7.5Hz，1H)，8.00(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(br.s，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19(d，J＝2.5Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.34(d，J＝17.5Hz，1H)，4.26(d，J＝17.5Hz，1H)，4.24(d，J＝14.5Hz，1H)，4.17(d，J＝14.5Hz，1H)，3.81(s，3H).
本领域技术人员会认识到，在不偏离其广义的发明概念的前提下，可对上述实施方案进行改变。因此，可理解本发明不限于所公开的具体实施方案，它还包括在本发明宗旨和范围内的各种改进，由权利要求限定。
为了所有目的，本文中引用的各文件通过引用整体结合到本文中。

Claims (110)

1.一种式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：
Figure A2007800091270002C1
其中：
A环选自芳基和杂芳基，它们各自被所示-Y-R1和-Z-R2取代；
X选自-S-、-O-、-S(O)2、-S(O)-、-(C(R3)2)m-和-N(R3)-；
T不存在或存在，且如果存在，T选自烷基、芳基和杂芳基，其中当所述T芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基或杂芳基环，其中前述T芳基和杂芳基任选和所述5元-8元芳基或杂芳基各自独立未被取代或被1-4个可相同或不同的R10部分取代；
U不存在或存在或不存在，且如果存在，U选自-O-、-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-C(＝N-OH)-烷基-和-C(＝N-O-烷基)-烷基-；
V不存在或存在，且如果存在，V选自烷基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和所述杂环基和杂芳基的N-氧化物，其中当所述V环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和所述杂环基和杂芳基的N-氧化物各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环；其中所述V烷基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基杂环基任选和所述5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基各自独立未被取代或被1-4个可相同或不同的R10部分取代；
Y选自共价键、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；
Z选自共价键、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；
m为1-3；
n为1-3；
R1选自H、氰基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、炔基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中当所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环；其中R1烷基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基任选和5元或6元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环各自未被取代或任选独立被1-4个可相同或不同的R20部分取代；条件是当Y为-N(R4)-、-S-或-O-时，则R1不为卤素或氰基；
R2选自H、氰基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、炔基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中当所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环；其中R2烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选和5元或6元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环各自未被取代或任选独立被1-4个可相同或不同的R20部分取代；条件是当Y为-N(R4)-、-S-或-O-时，则R2不为卤素或氰基；
各R3相同或不同，且独立选自H、烷基和芳基；
各R4相同或不同，且独立选自H、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基、-烷基环烷基、-烷基-N(烷基)2、杂环基、芳基和杂芳基，其中当所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环；
R10选自氢、氰基、硝基、-C(R4)＝N-OR4、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(O)-N(R4)2、-N(R4)-C(O)-OR4、-OC(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-S(O)2N(R4)2、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2、-卤代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基，其中R10烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基各自未被取代或任选独立被1-4个可相同或不同的R30部分取代；
或其中当与同一或相邻碳原子连接时，两个R10部分可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基环；
R20选自氰基、硝基、-C(R4)＝N-OR4、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(O)-N(R4)2、-N(R4)-C(O)-OR4、-OC(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-S(O)2N(R4)2、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2、-卤代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；其中当所述R20芳基、杂芳基、杂环基和环烷基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环；其中所述R20烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选和所述5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环各自未被取代或被1-4个部分取代，所述部分独立选自烷基、卤基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、氰基、硝基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；
或当与同一或相邻碳原子连接时，两个R20部分可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基环；
R30选自氰基、硝基、-C(R4)＝N-OR4、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(O)-N(R4)2、-N(R4)-C(O)-OR4、-OC(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-S(O)2N(R4)2、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2、-卤代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；其中当所述R30芳基、杂芳基、杂环基和环烷基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环；其中所述R30烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选和所述5元-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环各自未被取代或被1-4个部分取代，所述部分独立选自烷基、卤基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；
或当与同一或相邻碳原子连接时，两个R30部分可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基环；
条件是T、U和V中的至少一个必须存在；和进一步满足以下(1)-(5)条件中的至少一项：
(1)T和V中的至少一个存在，和V不为炔基；其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述部分选自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-SR4、-S(O)2R4、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)-C(O)-R4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2和-C(R4)＝N-OR4，其中R4独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中当所述R4环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基、杂环基、杂芳基或环烷基环，条件是当R10为-S(O)2R4时，V不为哌啶基，和当R10为氰基时，式(I)化合物不为
Figure A2007800091270006C1
(2)U和V存在，且U选自-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-C(＝N-OH)-烷基-和-C(＝N-O-烷基)-烷基-；
(3)T和V中的至少一个存在，且-Y-R1和-Z-R2各自独立选自氰基、-(C(R4)2)n-C(O)OH、-(C(R4)2)n-C(O)O-烷基、-(C(R4)2)n-C(O)NH2、-(C(R4)2)n-C(O)NH(烷基)和-(C(R4)2)n-C(O)N(烷基)2，其中各R4独立为H或烷基；且n为1-3；
(4)T为芳基或杂芳基，它们各自任选被1-4个独立选择的R10部分取代；且V为任选被1或2个独立选择的R10部分取代的炔基；和
(5)T和V中的至少一个存在，A环为杂芳基，且V不为炔基。
2.权利要求1的化合物，其中X选自-(C(R3)2)m-和-N(R3)-。
3.权利要求2的化合物，其中X为-(C(R3)2)m，其中m为1或2。
4.权利要求3的化合物，其中m为1。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R3为H。
6.权利要求1的化合物，其中T和V中的至少一个存在，且V不为炔基；其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述部分选自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-SR4、-S(O)2R4、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)-C(O)-R4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2和-C(R4)＝N-OR4，其中各R4独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中当所述R4环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基、杂环基、杂芳基或环烷基环；条件是当R10为-S(O)2R4时，V不为哌啶基，和当R10为氰基时，式(I)化合物不为
Figure A2007800091270007C1
7.权利要求6的化合物，其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述部分选自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2和-C(R4)＝N-OR4。
8.权利要求6的化合物，其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述部分为氰基。
9.权利要求6的化合物，其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述部分为-SR4。
10.权利要求6的化合物，其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述部分为-S(O)2R4。
11.权利要求6的化合物，其中所述T或V被至少一个R10部分取代，所述部分为-S(O)2N(R4)2。
12.权利要求6的化合物，其中A环选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和
Figure A2007800091270007C2
它们各自被所示-Y-R1和-Z-R2取代。
13.权利要求12的化合物，其中所述A环是苯基。
14.权利要求6的化合物，其中X选自-(C(R3)2)m-和-N(R3)-。
15.权利要求14的化合物，其中X为-(C(R3)2)m，其中m为1或2。
16.权利要求15的化合物，其中m为1。
17.权利要求14的化合物，其中R3为H。
18.权利要求6的化合物，其中T选自烷基、芳基、杂芳基，其中当所述T芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基或杂芳基环；其中前述T芳基和杂芳基任选和所述5元-8元芳基或杂芳基各自独立未被取代或被1-4个可相同或不同的R10部分取代。
19.权利要求18的化合物，其中T选自-CH2-、苯基、
Figure A2007800091270008C1
除-CH2-外，它们各自任选被1-4个R10部分取代，以使每个T上的R10部分数目不超过4。
20.权利要求6的化合物，其中U不存在或存在，且如果存在，则选自-C(O)-和-C(O)O-。
21.权利要求6的化合物，其中V不存在或存在，且如果存在，则选自芳基和杂芳基，其中当所述V芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基或杂芳基环；其中前述V芳基和杂芳基任选和所述5元-8元芳基或杂芳基各自独立未被取代或被1-4个可相同或不同的R10部分取代。
22.权利要求21的化合物，其中V选自苯基、吡啶基、吡嗪基、吲唑基、
Figure A2007800091270009C1
它们各自任选被1-4个可相同或不同的R10部分取代。
23.权利要求6的化合物，其中Y和Z各自独立选自共价键和-O-。
24.权利要求23的化合物，其中Y为-O-，且Z为共价键。
25.权利要求6的化合物，其中R1和R2各自独立选自H和烷基。
26.权利要求25的化合物，其中R1为烷基，且R2为H。
27.权利要求26的化合物，其中R1为甲基。
28.权利要求6的化合物，所述化合物选自：
Figure A2007800091270009C2
Figure A2007800091270012C1
Figure A2007800091270013C1
Figure A2007800091270014C1
Figure A2007800091270016C1
Figure A2007800091270017C1
Figure A2007800091270018C1
Figure A2007800091270019C1
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
29.权利要求1的化合物，其中U和V存在；且U选自-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-C(＝N-OH)-烷基-和-C(＝N-O-烷基)-烷基-。
30.权利要求29的化合物，其中A环选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和
Figure A2007800091270020C2
它们各自被所示-Y-R1和-Z-R2取代。
31.权利要求30的化合物，其中A环为苯基。
32.权利要求29的化合物，其中X选自-(C(R3)2)m-和-N(R3)-。
33.权利要求32的化合物，其中X为-(C(R3)2)m，其中m为1或2。
34.权利要求33的化合物，其中m为1。
35.权利要求32的化合物，其中R3为H。
36.权利要求29的化合物，其中T不存在或存在，且当存在时，选自烷基和芳基，它们各自未被取代或被1-4个可相同或不同的R10部分取代。
37.权利要求36的化合物，其中T不存在或存在，且当存在时，选自-CH2-和苯基。
38.权利要求29的化合物，其中V选自烷基、杂环基和环烷基，其中当所述V杂环基或环烷基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；其中前述V烷基、杂环基和环烷基任选和所述5元-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环各自独立未被取代或被1-4个可相同或不同的R10部分取代。
39.权利要求38的化合物，其中V选自任选被氰基或苯基取代的甲基、乙基、异丙基、吗啉基、环己基、哌啶基、被四氢呋喃基和
Figure A2007800091270021C1
取代的-CH2-、被苯基取代的-CH(CH3)-、被甲基取代的哌嗪基、被-CH2-苯基取代的吡咯烷基、
Figure A2007800091270021C2
被环丙基取代的
Figure A2007800091270021C3
Figure A2007800091270021C4
40.权利要求29的化合物，其中Y和Z各自独立选自共价键和-O-。
41.权利要求40的化合物，其中Y为-O-，且Z为共价键。
42.权利要求29的化合物，其中R1和R2各自独立选自H和烷基。
43.权利要求42的化合物，其中R1为烷基，且R2为H。
44.权利要求43的化合物，其中R1为甲基。
45.权利要求29的化合物，所述化合物选自：
Figure A2007800091270022C1
Figure A2007800091270023C1
Figure A2007800091270024C1
Figure A2007800091270025C1
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
46.权利要求1的化合物，其中T和V中的至少一个存在，且-Y-R1和-Z-R2各自独立选自氰基、-(C(R4)2)n-C(O)OH、-(C(R4)2)n-C(O)O-烷基、-(C(R4)2)n-C(O)NH2、-(C(R4)2)n-C(O)NH(烷基)和-(C(R4)2)n-C(O)N(烷基)2，其中各R4独立为H或烷基；且n为1-3。
47.权利要求46的化合物，其中A环选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和
Figure A2007800091270025C2
它们各自被所示-Y-R1和-Z-R2取代。
48.权利要求47的化合物，其中所述A环为苯基。
49.权利要求46的化合物，其中X选自-(C(R3)2)m-和-N(R3)-。
50.权利要求49的化合物，其中X为-(C(R3)2)m，其中m为1或2。
51.权利要求50的化合物，其中m为1。
52.权利要求49的化合物，其中R3为H。
53.权利要求46的化合物，其中T或V为芳基，该芳基未被取代或被1-4个R10部分取代。
54.权利要求53的化合物，其中所述T或V为苯基，该苯基未被取代或被1-4个R10部分取代。
55.权利要求54的化合物，其中R10为氟。
56.权利要求55的化合物，其中只存在T和V之一。
57.权利要求46的化合物，其中U不存在。
58.权利要求46的化合物，其中n为1。
59.权利要求46的化合物，其中Y和Z各自独立选自共价键和-CH2-，且R1和R2各自独立选自氰基、-C(O)OH或-C(O)NH2。
60.权利要求55的化合物，其中Y为共价键，且R1为H。
61.权利要求55的化合物，其中Z为共价键，且R2为氰基。
62.权利要求55的化合物，其中Z为-CH2-，且R2为-C(O)OH或-C(O)NH2。
63.权利要求46的化合物，所述化合物选自：
Figure A2007800091270026C1
Figure A2007800091270026C2
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
64.权利要求1的化合物，其中T为芳基或杂芳基，它们各自任选被1-4个独立选择的R10部分取代，且V为任选被1或2个独立选择的R10部分取代的炔基。
65.权利要求64的化合物，其中A环选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和
Figure A2007800091270027C1
它们各自被所示-Y-R1和-Z-R2取代。
66.权利要求65的化合物，其中所述A环是苯基。
67.权利要求64的化合物，其中X选自-(C(R3)2)m-和-N(R3)-。
68.权利要求67的化合物，其中X为-(C(R3)2)m，其中m为1或2。
69.权利要求68的化合物，其中m为1。
70.权利要求66的化合物，其中R3为H。
71.权利要求64的化合物，其中T为芳基，U为-O-或不存在，且V为未被取代或被1或2个R10部分取代的炔基，所述R10部分选自-OR4、-N(R4)2和杂芳基；其中当所述杂芳基在相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成5元-8元芳基、杂环基、杂芳基或环烷基环；其中各R4独立为H或烷基，且所述R10杂芳基任选独立被1-4个可相同或不同的R30部分取代。
72.权利要求71的化合物，其中T为苯基。
73.权利要求71的化合物，其中所述V炔基选自-CH2-C≡C-CH3、R10取代的-C≡C-和R10取代的-CH2-C≡C-CH2-。
74.权利要求71的化合物，其中所述R10取代基选自-N(烷基)2、-OH、-OCH3和吡啶基。
75.权利要求64的化合物，所述化合物选自：
Figure A2007800091270028C1
Figure A2007800091270029C1
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
76.权利要求1的化合物，其中T和V中的至少一个存在，A环为杂芳基，且V不为炔基。
77.权利要求76的化合物，其中A环选自噻吩基、吡啶基、嘧啶基和
Figure A2007800091270030C2
它们各自被所示-Y-R1和-Z-R2取代。
78.权利要求77的化合物，其中X选自-(C(R3)2)m-和-N(R3)-。
79.权利要求78的化合物，其中X为-(C(R3)2)m，其中m为1或2。
80.权利要求79的化合物，其中m为1。
81.权利要求78的化合物，其中R3为H。
82.权利要求76的化合物，其中T选自烷基和卤代芳基。
83.权利要求76的化合物，其中U和V不存在。
84.权利要求76的化合物，其中Y选自共价键和-O-，且Z为共价键。
85.权利要求76的化合物，其中R1选自H和-CH3；且R2为H。
86.权利要求76的化合物，其中Y为共价键，R1为H。
87.权利要求76的化合物，其中Y为-O-，且R1为-CH3。
88.权利要求76的化合物，其中Z为共价键，且R2为H。
89.权利要求76的化合物，所述化合物选自：
Figure A2007800091270031C1
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
90.一种化合物，所述化合物选自：
Figure A2007800091270032C1
Figure A2007800091270034C1
Figure A2007800091270034C2
Figure A2007800091270035C1
Figure A2007800091270036C1
Figure A2007800091270038C1
Figure A2007800091270040C1
Figure A2007800091270041C1
Figure A2007800091270042C1
Figure A2007800091270043C1
Figure A2007800091270044C1
Figure A2007800091270045C1
Figure A2007800091270046C1
Figure A2007800091270047C1
Figure A2007800091270048C1
Figure A2007800091270049C1
Figure A2007800091270050C1
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
91.权利要求90的化合物，所述化合物选自：
Figure A2007800091270050C2
Figure A2007800091270051C1
Figure A2007800091270051C2
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
92.权利要求1的化合物，所述化合物为纯化形式。
93.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯和至少一种药学上可接受的载体。
94.一种治疗与TACE、TNF-α、MMP、聚集蛋白聚糖酶、ADAM或其任何组合有关的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
95.一种治疗与TACE、TNF-α、聚集蛋白聚糖酶、MMP、ADAM或其任何组合有关的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者权利要求92的药用组合物。
96.一种在患者中治疗选自以下的病症或疾病的方法：类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、龈炎、角膜溃疡、继发性转移性病灶引起的实体瘤生长和肿瘤侵袭、新血管形成性青光眼、炎性肠病、多发性硬化和银屑病，所述方法包括：给予需要这种治疗的所述患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
97.一种在患者中治疗选自以下的病症或疾病的方法：发烧、心血管病、出血、凝血、恶病质、厌食症、酒精中毒、急性期反应、急性感染、休克、移植物对宿主反应、自身免疫性疾病和HIV感染，所述方法包括给予需要这种治疗的所述患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
98.一种在患者中治疗选自以下的病症或疾病的方法：败血病性休克、血液动力学休克、脓毒症综合征、局部缺血后再灌注损伤、疟疾、分支杆菌感染、脑膜炎、银屑病、充血性心衰、纤维变性疾病、恶病质、移植物排斥；癌症例如皮肤T-细胞淋巴瘤、涉及血管生成的疾病；自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病、炎性肠病例如节段性回肠炎和结肠炎；骨关节炎和类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、银屑病性关节炎；成人斯蒂尔病、尿道炎、韦格纳肉芽肿病、Behcehe氏病、斯耶格伦综合征、结节病、多肌炎、皮肌炎、多发性硬化、坐骨神经痛、复杂性区域疼痛综合征、辐射损害、高氧牙槽损伤、牙周病、HIV、非胰岛素依赖性糖尿病、全身性红斑狼疮、青光眼、结节病、特发性肺纤维变性、支气管肺发育异常、视网膜病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球肾炎、隐原性纤维化肺泡炎、银屑病、移植排斥、异位性皮炎、脉管炎、过敏、季节性***反应性鼻炎、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支气管炎，所述方法包括给予需要这种治疗的所述患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
99.一种治疗与COPD有关的病症或疾病的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
100.一种治疗与类风湿性关节炎有关的病症或疾病的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
101.一种治疗与节段性回肠炎有关的病症或疾病的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
102.一种治疗与银屑病有关的病症或疾病的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
103.一种治疗与关节强硬性脊椎炎有关的病症或疾病的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
104.一种治疗与坐骨神经痛有关的病症或疾病的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
105.一种治疗与复杂性区域疼痛综合征有关的病症或疾病的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
106.一种治疗与银屑病性关节炎有关的病症或疾病的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
107.一种治疗与多发性硬化有关的病症或疾病的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，和组合应用的选自以下的化合物：
Figure A2007800091270054C1
Betaseron、克帕松或其它治疗适应症为多发性硬化的化合物。
108.权利要求96的方法，所述方法还包括给予所述患者治疗有效量的至少一种选自以下的药物：缓解疾病的抗风湿药物(DMARDS)、非甾体类抗炎药(NSAID)、环氧合酶-2选择性(COX-2)抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、生物反应调节剂(BRM)、抗炎药和H1拮抗剂。
109.权利要求97的方法，所述方法还包括给予所述患者治疗有效量的至少一种选自以下的药物：DMARDS、NSAID、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、BRM、抗炎药和H1拮抗剂。
110.权利要求98的方法，所述方法还包括给予所述患者治疗有效量的至少一种选自以下的药物：DMARDS、NSAID、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、BRM、抗炎药和H1拮抗剂。
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