CN115968289A - 用于治疗贫血的alk2抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本文提供治疗有需要的受试者的贫血的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的ALK2抑制剂。
Description
相关申请
本申请要求2021年2月23日提交的第63/152,516号美国临时申请、2020年7月27日提交的第63/056,761号美国临时申请和2020年6月16日提交的第63/039,742号美国临时申请的优先权，上述美国临时申请的内容特此以引用的方式全文并入。
背景技术
骨髓增生异常综合征(MDS)是克隆性干细胞病症，其特征为无效造血、形态发育不良、外周血细胞减少和进展为急性髓性白血病的风险高。根据国际预后评分***标准，大多数患者呈现低风险或中等风险的MDS。贫血是这些患有MDS的患者面临的主要治疗挑战，并且他们中有85％存在贫血。MDS中的贫血的病理生理学可能与炎症的贫血的病理生理学重叠，特别是在早期(即，较低风险的)MDS中。在许多患有MDS的患者中，已显示促炎性细胞因子(例如，IL-6中)的水平在炎症期间诱导铁调素的合成。对于这些患者，护理标准主要包括针对他们的症状的支持性护理：针对贫血患者的RBC输血和ESA以及出血和感染风险的管理。慢性贫血和RBC输血是影响生存率的独立风险因素，并且与铁超负荷、疲劳、生活质量受损和心血管风险增加相关。ESA可以为患有MDS的一些患者提供临床益处。然而，接受ESA治疗的患者仅有大约30％获得改善。受益通常限于在基线处具有低***水平的少数患者。大多数患者具有升高的血清***浓度，这表明MDS中的贫血是由于往往不能通过外源性ESA施用来纠正的无效红细胞生成。治疗贫血和减少输血负担是对患有低风险或中等风险的MDS的患者的主要治疗目标。这些患者的治疗选择很少，特别是在ESA失败后。
贫血也影响多发性骨髓瘤(MM)的患者：几乎所有患有MM的患者在他们的病程期间都会受到贫血的影响。多发性骨髓瘤是恶性浆细胞恶病质，其特征在于骨髓中的浆质细胞的克隆性增殖和单克隆丙种球蛋白病。根据CRAB标准，有症状的患者以及他们的治疗需求由高钙血症(C)、肾功能不全(R)、贫血(A)和/或骨病变的存在来界定(Kyle,R.A.；Rajkumar,S.V.Leukemia 2009；23:3-9)。对美国1,027名MM患者的回顾性研究显示73％的患者在诊断时存在贫血(血红蛋白浓度<120g/l)(Kyle等人，2003，Mayo Clin Proc.2003；78:21-33)。欧洲针对720名患有MM的患者的广泛调查显示，29.7％的患者在诊断时的血红蛋白水平≤9.9g/dL，这些患者有85.3％在调查期间的任何时间都存在贫血(Birgegard G等人，Eur J Haematol.2006；77:378-386)。大约10％的MM患者的血红蛋白值低于8g/dL(VanderWall K等人，Crit.Rev.Oncog.2013；18:449–461)。无反应者和复发性骨髓瘤患者往往持续患有贫血。
贫血也构成对患有骨髓纤维化(MF)的患者的管理的挑战：据报道35-54％的患有MF的患者的血红蛋白水平<10g/dL，且这些患者中有大约25％在诊断时依赖红细胞(RBC)输血。已显示血清铁调素水平升高与血红蛋白减少、RBC输血需求增加和患有MF的患者的总体生存率降低相关。贫血也是慢性肾脏疾病(CKD)的常见并发症。目前对CKD中贫血的患者的管理存在争议，近期的临床试验表明与红细胞生成刺激剂有关的患病率和死亡率增加。
贫血仍然需要新的治疗方法，特别是与MDS、MM、CKD或MF相关的贫血。
发明内容
本文提供了治疗有需要的受试者的贫血的方法，包括向受试者施用式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中变量在本文中定义。
在本文提供的方法中，式I的化合物的R1可以是被羟基取代的桥接的C8-环烷基。进一步地，式I的化合物的R2可以是四氢吡喃。
式I的化合物可以是化合物2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
式I的化合物也可以是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
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式I的化合物也可以是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺富马酸盐二水合物。
在本文提供的治疗贫血的方法中，受试者可能患有骨髓增生异常综合征(MDS)。骨髓增生异常综合征(MDS)可选自由以下组成的组：伴多系发育不良的MDS(MDS-MLD)、伴单系发育不良的MDS(MDS-SLD)、伴过多原始细胞的MDS(MDS-EB)、伴孤立del(5q)的MDS和不可分类的MDS(MDS-U)。
此外，在本文提供的治疗贫血的方法中，受试者可能患有多发性骨髓瘤(MM)。受试者也可能依赖于输血或不依赖于输血。
在治疗贫血的方法中，受试者也可能患有骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)重叠综合征，如慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)和不可分类的MDS/MPN重叠综合征。
本文所提供的方法的贫血可以是铁难治性缺铁性贫血(IRIDA)。
在本文提供的治疗贫血的方法中，受试者可能患有骨髓纤维化(MF)。患有MF的受试者可能依赖于输血或不依赖于输血。
可以口服施用式I的化合物。也可以施用式I的化合物作为治疗贫血的单一疗法。此化合物可以按约5mg至约500mg的剂量每天一次(QD)施用，或者更具体地按约50mg的剂量每天一次(QD)施用。式I的化合物可作为5mg、25mg或50mg片剂或其组合施用。
本文还提供了降低有需要的受试者的铁调素水平的方法，包括向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
降低铁调素水平的方法的受试者可能患有贫血。贫血可以是铁难治性缺铁性贫血(IRIDA)。受试者可能依赖于输血或不依赖于输血。
本文还提供了降低患有骨髓增生异常综合征(MDS)的受试者的铁调素水平的方法。骨髓增生异常综合征(MDS)可选自由以下组成的组：伴多系发育不良的MDS(MDS-MLD)、伴单系发育不良的MDS(MDS-SLD)、伴过多原始细胞的MDS(MDS-EB)、伴孤立del(5q)的MDS和不可分类的MDS(MDS-U)。
降低铁调素水平的方法的受试者可能患有多发性骨髓瘤(MM)。降低铁调素水平的方法的受试者可能患有骨髓纤维化(MF)。降低铁调素水平的方法的受试者可能患有骨髓增殖性肿瘤(MPN)。降低铁调素水平的方法的受试者可能患有慢性肾脏疾病(CKD)。
当降低有需要的受试者的铁调素水平时，可以口服施用式I的化合物。也可以施用式I的化合物作为治疗贫血的单一疗法。此化合物可以按约5mg至约500mg的剂量每天一次(QD)施用，或者更具体地按约50mg的剂量每天一次(QD)施用。式I的化合物可作为5mg、25mg或50mg片剂或其任何组合施用。
附图说明
图1显示小鼠腺嘌呤诱导的慢性肾脏疾病模型的结果，其中*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001，单向ANOVA与Tukey多重比较检验，LLN＝正常的下限。
图2显示肾脏疾病-贫血模型的左图中的预防性给药和右图中的伴随给药的结果，其中**p<0.01；***p<0.001，单向ANOVA与Tukey多重比较检验，LLN＝正常的下限。
具体实施方式
本文提供了治疗有需要的受试者的贫血的方法，包括向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。贫血的特征在于红细胞数量减少，或低于血液中的血红蛋白的正常量。贫血也可能由血红蛋白的氧结合能力降低引起。
本文还提供了降低有需要的受试者的铁调素水平的方法，包括向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。铁调素是主要在肝细胞中合成的小肽激素，其通过与铁转运蛋白结合并诱导铁转运蛋白的内化和降解来减少十二指肠铁吸收以及铁从单核细胞和巨噬细胞中的转运(Nemeth E等人，Science.2004；306:2090–2093；Theurl I等人，Haematologica.2011；96:1761–1769，Zhao N、Zhang AS等人，J Clin Invest.2013；123(6):2337–2343)。升高的血清铁调素水平增强了铁在网状内皮***内的储存，并导致铁的可用性降低和铁受限的红细胞生成。铁调素表达的不当增加导致人的严重功能性缺铁性贫血，并且是慢性疾病的贫血的病理生理学的核心(Weiss G、Goodnough LT.N Engl J Med2005；352:1011-1023)。
作为铁调素的上游调控子的激活素受体样激酶2(ALK2)的抑制应该会增加循环铁水平并改善贫血。本文提供的化合物具有针对ALK2激酶的有效活性，并且抑制骨形态发生蛋白(BMP)诱导的铁调素产生。
观察到铁对铁调素的稳态控制在大多数MDS亚型中被破坏，并且在具有显著骨髓细胞生成障碍的疾患如具有过量原始细胞的难治性贫血和在慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)中几乎完全丧失(Santini V等人，PLoS ONE.2011；6:e23109)。
MM患者贫血的原因可能是多因素的：骨髓瘤本身对BM的浸润导致红细胞前体细胞数量减少、***缺乏(肾脏损害的患者)、前成红血球细胞和CFU-E细胞对***的反应性降低、由于慢性炎症引起铁调素产生增加所致的铁利用削弱和副蛋白诱导的血浆容量增加(
等人，Clin Lymphoma Myeloma Leuk.2013；13:671-680)。
已经显示与健康个体和年龄匹配的对照组相比，血清铁调素在MM患者中显著更高(Ibricevic-Balic等人，Med Arch.2016Dec；70:429-432；Victor等人，Clin Lab.2017；63:1273-1277；和Maes等人，Blood.2010；116:3635-3644)。诊断时患有III期MM的患者的尿铁调素水平高于正常对照组。在MM患者中，铁调素血清水平与血红蛋白浓度呈负相关(Katodritou等人，Am J Hematol.2008；83:697-701)，并且在肾功能正常的MM患者中也是如此，表明铁调素增加对MM贫血的发病机制可能有贡献(Maes等人，2010)。此外，在肾功能正常的骨髓瘤患者中，在诊断时尿铁调素与血红蛋白水平呈负相关，强有力地表明上调的铁调素表达与贫血之间存在因果关系。尿铁调素还与血清铁蛋白和C反应蛋白显著相关(Sharma等人，Clin Cancer Res.2008；14:3262-3267)。
铁难治性缺铁性贫血(IRIDA)是罕见的遗传型缺铁性贫血。当由于缺铁导致红细胞计数低时发生缺铁性贫血。虽然缺铁性贫血通常是由于人的饮食中铁不足或慢性失血导致的后天性疾病，但IRIDA是由TMPRSS6基因中的突变引起的常染色体隐性疾患，其导致缺铁(Bhatia,P等人，Pediatr.Hematol.Oncol.J.2017；2；48-53)。常见形式的获得性缺铁性贫血通常是通过口服补铁剂或静脉内(IV)铁输注治疗的，但患有IRIDA的患者对这些治疗反应不完全。
患有骨髓纤维化(MF)的患者可能会出现脾肿大(由于髓外造血)、过度分解代谢症状(由于炎性细胞因子的过度表达)和贫血(由于骨髓衰竭和脾隔离)。MF仍然是可治愈的，主要采用同种异体造血干细胞移植(ASCT)，这是少数MF患者认为适合接受的疗法。治疗的目标因此往往是姑息性的。JAK抑制剂可能为患有MF的患者提供治疗；然而，与治疗相关的贫血往往是这种治疗的不利方面。因此贫血仍然是MF管理中的挑战，并且代表主要未被满足的需求。顽固性贫血降低生活的质量，预示后果不良，并且在一些患者中可能会限制获得姑息性JAK抑制。虽然确实存在针对MF相关贫血的疗法，但它们的功效、持久性和耐受性有限。
CKD中的贫血通常是正常红细胞性、正常色素性和低增殖性的。随着重组人EPO的引入，贫血管理在20世纪80年代后期发生了革命性变化。这种剂以及相关的红细胞生成刺激剂(ESA)通过改善患者的虚弱症状并使他们的相关并发症(继发性铁超负荷、感染和阻碍移植的过敏作用)摆脱对输血的依赖性而使患者受益良多。然而，即使在最初的研究中，在接受ESA的患者中也注意到了副作用，包括高血压恶化、癫痫发作和透析通路凝血。此外，在前瞻性随机对照试验中，ESA并未减少与贫血相关的不良后果，如死亡、非致命性心血管事件、左心室肥大、住院和肾脏疾病的进展。
目前正在开发的疗法有望改善贫血特异性结果；然而，这些疗法仍处于通往监管批准和常规临床使用的早期阶段。
定义
下面列出本文所用的各种术语的定义。这些定义适用于贯穿本说明书和权利要求书使用的术语，除非在特定情况下单独或作为更大群组的一部分另有限制。除另有定义外，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的含义相同的含义。采用标准命名法描述本公开的化合物。
除另有定义外，本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本领域普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。一般地，本文采用的命名法以及细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室程序是本领域中熟知和常用的。
如本文所用，冠词“一个(种)”是指该冠词的一个或一个以上(即，至少一个)语法对象。举例来说，“元素”意指一种元素或一种以上元素。此外，术语“包括(including)”以及其它形式(如include/includes/included)的使用不是限制性的。
如本文所用，“药物组合”或“组合”是指有或没有组合使用的说明的分开的化合物的制剂或指组合产品。组合化合物因此可以是完全分开的药物剂型或呈现为药物组合物，它们也彼此独立地销售，且其中在包装设备(例如，小册子等)或例如提供给医生和医务人员(例如，口头交流、书面交流等)的其它信息中仅提供针对它们的组合使用的说明书，用于同时或顺序使用以联合起效。
如本文所用，术语“治疗(treating/treatment)”是指抑制疾病；例如抑制正在经历疾病、疾患或病症或显示出疾病、疾患或病症的病理学或症状学的个体的疾病、疾患或病症(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)或改善疾病；例如改善正在经历疾病、疾患或病症或显示出疾病、疾患或病症的病理学或症状学的个体的疾病、疾患或病症(即，逆转病理学和/或症状学)，如降低疾病的严重程度。
如本文所用的术语“预防(prevent/preventing/prevention)”包括预防与所预防的状态、疾病或病症相关或由其引起的至少一种症状。
如本文所用，术语“患者”、“个体”或“受试者”是指人或非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括例如家畜和宠物，如羊、牛、猪、犬、猫和海洋哺乳动物。优选地，患者、受试者或个体是人。
如本文所用，短语“依赖于输血”意指受试者由于持续低的血小板和/或红细胞(RBC)计数而比每8周更频繁地接受定期血小板和/或RBC输血。
如本文所用，短语“不依赖于输血”意指受试者至少连续8周不接受血小板和/或红细胞(RBC)输血。
如本文所用，术语“单一疗法”意指治疗使用单一活性药物成分来治疗疾病或疾患。单一疗法仍可包括用药学上可接受的载体或赋形剂进行治疗。在本文提供的方法的一个实施方案中，单一活性药物成分是式I的化合物。在另一实施方案中，式I的化合物作为不与Janus激酶抑制剂联合的单一疗法施用。
如本文所用，术语“有效量”、“药学有效量”和“治疗有效量”是指无毒但足以提供所需生物学结果的剂的量。该结果可以是疾病的体征、症状或病因的减轻或缓和，或生物***的任何其它所需的改变。任何个体病例中的适当治疗量可由本领域普通技术人员采用例行实验来确定。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不破坏化合物的生物活性或性质并且相对无毒的物质，如载体或稀释剂，即可以对个体施用该物质而不会引起不良的生物学效果或以有害的方式与含有其的组合物的任何组分相互作用。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过将存在的酸或碱部分转化为其盐形式而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐；等等。本文所述的药学上可接受的盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本文讨论的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般地，这类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在这两者的混合物中反应来制备；一般地，使用非水介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。短语“药学上可接受的盐”不限于单盐或1:1盐。例如，“药学上可接受的盐”还包括双盐，如双盐酸盐。合适的盐的列表见于Remington’sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中，上述文献每一者以全文引用的方式并入本文。
如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指至少一种化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物便于对患者或受试者施用组合物。本领域中有多种施用化合物的技术，包括但不限于静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、经眼、经肺和局部施用。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指参与运送或输送对患者有用的化合物以使其可以发挥其预期作用的药学上可接受的物质、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封物质。通常，这类构建物被从身体的一个器官或部分运送或输送到身体的另一器官或部分。每种载体在与制剂的其它成分(包括本文公开的化合物)相容的意义上必须是“可接受的”，并且对患者无害。可用作药学上可接受的载体的物质的一些实例包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和药物制剂中使用的其它无毒相容物质。
如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与本文公开的化合物的活性相容并且是患者生理上可接受的任何及所有包衣、抗细菌剂和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。补充活性化合物也可以被掺入到组合物中。“药学上可接受的载体”可还包括本文公开的化合物的药学上可接受的盐。可包括在药物组合物中的其它附加成分是本领域中已知的，并且描述于例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(Genaro,Ed.,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)，该文献以引用的方式并入本文。
如本文所用，术语“ALK2”或“ALK-2”是指I型激活素A受体(ACVRI)，也称为ACVRLK2；SKR1；ACVR1A；I型激活素受体；激活素受体样激酶2；丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶受体R1；I型TGF-B超家族受体；ACTRI；TSRI；激活素A受体，II型样激酶2；1型激活素受体；羟烷基-蛋白激酶；ACTR-I；TSR-I。因此，如本文所用的“ALK2抑制剂”是指调节ALK2的活性的化合物。
如本文所用的术语“单一制剂”是指被配制成对患者递送有效量的两种治疗剂的单一载体或媒介物。单一媒介物被设计成递送有效量的每种剂连同任何药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，媒介物是片剂、胶囊、丸剂或贴剂。在其它实施方案中，媒介物是溶液或悬浮液。
术语“单位剂量”在本文中用于意指将两种剂一起以一种剂型同时对所治疗的患者施用。在一些实施方案中，单位剂量是单一制剂。在某些实施方案中，单位剂量包括一种或多种媒介物，以使得每种媒介物包括有效量的至少一种剂连同药学上可接受的载体和赋形剂。在一些实施方案中，单位剂量是同时对患者施用的一个或多个片剂、胶囊、丸剂或贴剂。
“口服剂型”包括开出或旨在用于口服施用的单位剂型。
如本文所用，除另有说明外，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指具有指定碳原子数的直链或支链烃(即，C1-C6-烷基意指具有一至六个碳原子的烷基)，并且包括直链和支链。在一实施方案中，本文提供了C1-C3、C1-C4、C1-C6烷基。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。
如本文所用，术语“烯基”是指衍生自烃部分的一价基团，其在某些实施方案中含有二至四、二至六或二至八个碳原子，具有至少一个碳-碳双键。烯基可以是或可以不是与另一个基团的连接点。术语“烯基”包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、庚烯基、辛烯基等。
如本文所用，术语“炔基”是指衍生自烃部分的一价基团，其在某些实施方案中含有二至四、二至六或二至八个碳原子，具有至少一个碳-碳三键。炔基可以是或可以不是与另一个基团的连接点。术语“炔基”包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
如本文所用，术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如本文所定义。烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。在一实施方案中，本文提供了C1-C3、C1-C4、C1-C6烷氧基。
如本文所用，除另有说明外，术语“卤基”或“卤素”单独或作为另一取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。
如本文所用，术语“羟基”是指基团-OH，其中氧原子与取代基和氢原子单键结合。
如本文所用，术语“氰基”是指基团-CN，在碳原子与取代基之间具有单键，并且在碳原子与氮原子之间具有三键。
如本文所用，术语“环烷基”意指具有1、2或3个环的部分或完全饱和的非芳族碳环体系，其中这类环可以是稠合的。术语“稠合”意指第二环通过与第一环共有(即，共享)两个相邻原子而存在(即，连接或形成)。环烷基还包括在性质上可以是桥接或螺环的双环结构，双环内的每个单独的环为3-10、3-8、3-7、3-6和5-10个原子不等。术语“环烷基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[3.1.0]己基、螺[3.3]庚基、双环[2.2.2]辛基和双环[1.1.1]戊基。在一实施方案中，本文提供了3-10元环烷基。在另一实施方案中，本文提供了C8环烷基。在又一实施方案中，本文提供了双环-C8环烷基。还在另一实施方案中，本文提供了桥接-C8环烷基。
如本文所用，术语“杂环烷基”意指含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子且具有1、2或3个环的非芳族碳环体系，其中这类环可以是稠合的，其中稠合定义如上。杂环烷基还包括在性质上可以是桥接或螺环的双环结构，双环内的每个单独的环为3-8、5-10、4-6或3-10个原子不等，并且含有0、1或2个N、O或S原子。术语“杂环烷基”包括环酯(即，内酯)和环酰胺(即，内酰胺)，并且还具体包括但不限于环氧化物基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基(即，噁烷基)、吡喃基、二噁烷基、氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、1,3-噁嗪烷基、1,3-噻嗪烷基、2-氮杂-双环[2.1.1]己基、5-氮杂双环[2.1.1]己基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环-[2.2.1]庚基、3-氮杂-双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氮杂双环-[3.1.0]己基、2-氮杂-双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂螺[3.3]庚基、2-氧杂螺[3.5]壬基、3-氧杂螺[5.3]壬基和8-氧杂双环-[3.2.1]辛基。在一实施方案中，本文提供了3-10元杂环烷基。在另一实施方案中，本文提供了5-10元杂环烷基。还在另一实施方案中，本文提供了4-6元杂环烷基。
要理解的是，如果环烷基或杂环烷基部分可以通过不同的环原子与指定的部分键合或以其它方式连接(即，没有指示具体的连接点显示或描述)，则所有可能的点都是预期的，无论是通过碳原子还是例如三价氮原子。例如，术语“吡啶基”意指2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”意指2-或3-噻吩基，等等。
如本文所用，术语“硝基”是指基团-NO2，其中氮原子与取代基单键连接，与第一氧原子双键连接，并且与第二氧原子单键连接。因此，氮原子带正电荷，且第二氧原子带负电荷。
如本文所用，术语“取代的”意指原子或原子团置换氢作为与另一基团连接的取代基。
本文提供的化合物、它们的合成以及它们针对ALK2的生物活性可见于PCT/CN2017/093385(WO2018014829)，该专利文献以引用的方式全文并入。
治疗方法
一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的贫血的方法，包括向受试者施用式I的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是任选被羟基或C1-C3烷氧基取代一次、两次或三次的桥接的5-10元环烷基；
R2选自由C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、3-6元环烷基和3-6元杂环烷基组成的组，所有这些任选被R3取代；且
R3选自由羟基、卤基、氰基、硝基、SO2-C1-C3烷基和SO3H组成的组。
在一实施方案中，R1是被羟基取代的桥接的C8-环烷基。
在另一实施方案中，R2是四氢吡喃。
在又一实施方案中，式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
还在另一实施方案中，式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基-双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在一实施方案中，式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺富马酸盐二水合物。
在另一实施方案中，受试者患有骨髓增生异常综合征(MDS)。
在又一实施方案中，骨髓增生异常综合征(MDS)选自由以下组成的组：伴多系发育不良的MDS(MDS-MLD)、伴单系发育不良的MDS(MDS-SLD)、伴过多原始细胞的MDS(MDS-EB)、伴孤立del(5q)的MDS和不可分类的MDS(MDS-U)。
还在另一实施方案中，骨髓增生异常综合征(MDS)是伴多系发育不良的MDS(MDS-MLD)。在一实施方案中，骨髓增生异常综合征(MDS)是伴单系发育不良的MDS(MDS-SLD)。在另一实施方案中，骨髓增生异常综合征(MDS)是伴过多原始细胞的MDS(MDS-EB)。在又一实施方案中，骨髓增生异常综合征(MDS)是伴孤立del(5q)的MDS。还在另一实施方案中，骨髓增生异常综合征(MDS)是不可分类的MDS(MDS-U)。
在一实施方案中，受试者患有多发性骨髓瘤(MM)。
在另一实施方案中，受试者患有骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)重叠综合征。在又一实施方案中，MDS/MPN重叠综合征是慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)或不可分类的MDS/MPN重叠综合征。
在另一实施方案中，受试者患有骨髓纤维化(MF)。在又一实施方案中，贫血的特征为MF诱导的贫血。
在另一实施方案中，贫血是铁难治性缺铁性贫血(IRIDA)。
在又一实施方案中，受试者依赖于输血。还在另一实施方案中，受试者不依赖于输血。
在一实施方案中，式I的化合物是口服施用的。
在另一实施方案中，作为贫血治疗的单一疗法施用式I的化合物。在另一实施方案中，作为不与Janus激酶抑制剂联合的单一疗法施用式I的化合物。
在又一实施方案中，以约5mg至约500mg的剂量每天一次(QD)施用式I的化合物。还在另一实施方案中，以约50mg的剂量每天一次(QD)施用式I的化合物。
在一实施方案中，以选自由5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg和500mg组成的组的剂量施用式I的化合物。
在另一实施方案中，以5mg的剂量施用式I的化合物。在又一实施方案中，以10mg的剂量施用式I的化合物。还在另一实施方案中，以15mg的剂量施用式I的化合物。在一实施方案中，以20mg的剂量施用式I的化合物。在另一实施方案中，以25mg的剂量施用式I的化合物。在又一实施方案中，以50mg的剂量施用式I的化合物。在另一实施方案中，以75mg的剂量施用式I的化合物。还在另一实施方案中，以100mg的剂量施用式I的化合物。在另一实施方案中，以125mg的剂量施用式I的化合物。在实施方案中，以150mg的剂量施用式I的化合物。在另一实施方案中，以175mg的剂量施用式I的化合物。在另一实施方案中，以200mg的剂量施用式I的化合物。在另一实施方案中，以225mg的剂量施用式I的化合物。在又一实施方案中，以250mg的剂量施用式I的化合物。在另一实施方案中，以275mg的剂量施用式I的化合物。还在另一实施方案中，以300mg的剂量施用式I的化合物。在另一实施方案中，以325mg的剂量施用式I的化合物。在实施方案中，以350mg的剂量施用式I的化合物。在另一实施方案中，以375mg的剂量施用式I的化合物。在另一实施方案中，以400mg的剂量施用式I的化合物。在另一实施方案中，以425mg的剂量施用式I的化合物。在又一实施方案中，以450mg的剂量施用式I的化合物。在另一实施方案中，以475mg的剂量施用式I的化合物。还在另一实施方案中，以500mg的剂量施用式I的化合物。
在一实施方案中，式I的化合物作为片剂口服施用。在另一实施方案中，式I的化合物作为5mg、25mg或50mg片剂或其任何组合施用。
另一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的贫血的方法，包括向受试者施用2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺富马酸盐二水合物。
另一方面，本文提供了降低有需要的受试者的铁调素水平的方法，包括向受试者施用式I的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是任选被羟基或C1-C3烷氧基取代一次、两次或三次的桥接的5-10元环烷基；
R2选自由C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、3-6元环烷基和3-6元杂环烷基组成的组，所有这些任选被R3取代；且
R3选自由羟基、卤基、氰基、硝基、SO2-C1-C3烷基和SO3H组成的组。
在一实施方案中，R1是被羟基取代的桥接的C8-环烷基。
在另一实施方案中，R2是四氢吡喃。
在又一实施方案中，式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
还在另一实施方案中，式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在一实施方案中，式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，受试者患有贫血。在又一实施方案中，贫血是铁难治性缺铁性贫血(IRIDA)。
在一实施方案中，受试者依赖于输血。在另一实施方案中，受试者不依赖于输血。
在又一实施方案中，受试者患有骨髓增生异常综合征(MDS)。
在另一实施方案中，骨髓增生异常综合征(MDS)选自由以下组成的组：伴多系发育不良的MDS(MDS-MLD)、伴单系发育不良的MDS(MDS-SLD)、伴过多原始细胞的MDS(MDS-EB)、伴孤立del(5q)的MDS和不可分类的MDS(MDS-U)。
还在另一实施方案中，骨髓增生异常综合征(MDS)是伴多系发育不良的MDS(MDS-MLD)。在一实施方案中，骨髓增生异常综合征(MDS)是伴单系发育不良的MDS(MDS-SLD)。在另一实施方案中，骨髓增生异常综合征(MDS)是伴过多原始细胞的MDS(MDS-EB)。在又一实施方案中，骨髓增生异常综合征(MDS)是伴孤立del(5q)的MDS。还在另一实施方案中，骨髓增生异常综合征(MDS)是不可分类的MDS(MDS-U)。
在一实施方案中，受试者患有多发性骨髓瘤(MM)。
在另一实施方案中，受试者患有骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)重叠综合征。在又一实施方案中，MDS/MPN重叠综合征是慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)或不可分类的MDS/MPN重叠综合征。
在另一实施方案中，受试者患有骨髓纤维化(MF)。在又一实施方案中，贫血的特征为MF诱导的贫血。还在另一实施方案中，MF诱导的贫血是铁难治性缺铁性贫血(IRIDA)。
在一实施方案中，式I的化合物是口服施用的。
在另一实施方案中，作为单一疗法施用式I的化合物以降低铁调素水平。在另一实施方案中，作为不与Janus激酶抑制剂联合的单一疗法施用式I的化合物。
另一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的慢性肾脏疾病(CDK)诱导的贫血的方法，包括向受试者施用式I的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是任选被羟基或C1-C3烷氧基取代一次、两次或三次的桥接的5-10元环烷基；
R2选自由C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、3-6元环烷基和3-6元杂环烷基组成的组，所有这些任选被R3取代；且
R3选自由羟基、卤基、氰基、硝基、SO2-C1-C3烷基和SO3H组成的组。
在一实施方案中，式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在一实施方案中，式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺富马酸盐二水合物。
在又一实施方案中，作为单一疗法施用式I的化合物以治疗慢性肾脏疾病(CDK)诱导的贫血。
另一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的贫血的方法，包括向受试者施用式I的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是任选被羟基或C1-C3烷氧基取代一次、两次或三次的桥接的5-10元环烷基；
R2选自由C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、3-6元环烷基和3-6元杂环烷基组成的组，所有这些任选被R3取代；且
R3选自由羟基、卤基、氰基、硝基、SO2-C1-C3烷基和SO3H组成的组；
其中受试者患有骨髓纤维化(MF)，并且先前用JAK抑制剂治疗过，或者不适合接受JAK抑制剂治疗。
在一实施方案中，受试者先前用JAK抑制剂治疗过。在另一实施方案中，受试者不适合接受JAK抑制剂治疗。在又一实施方案中，受试者不适合接受JAK抑制剂治疗，因为受试者对JAK抑制剂治疗不耐受。
在一实施方案中，R1是被羟基取代的桥接的C8-环烷基。
在另一实施方案中，R2是四氢吡喃。
在又一实施方案中，式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
还在另一实施方案中，式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在一实施方案中，式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在所述方法的一实施方案中，以约5mg至约500mg的剂量每天一次(QD)施用式I的化合物。还在另一实施方案中，以约50mg的剂量每天一次(QD)施用式I的化合物。
在一实施方案中，以选自由5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg和500mg组成的组的剂量施用式I的化合物。
在另一实施方案中，以5mg的剂量施用式I的化合物。在又一实施方案中，以10mg的剂量施用式I的化合物。还在另一实施方案中，以15mg的剂量施用式I的化合物。在一实施方案中，以20mg的剂量施用式I的化合物。在另一实施方案中，以25mg的剂量施用式I的化合物。在又一实施方案中，以50mg的剂量施用式I的化合物。在另一实施方案中，以75mg的剂量施用式I的化合物。还在另一实施方案中，以100mg的剂量施用式I的化合物。在另一实施方案中，以125mg的剂量施用式I的化合物。在实施方案中，以150mg的剂量施用式I的化合物。在另一实施方案中，以175mg的剂量施用式I的化合物。在另一实施方案中，以200mg的剂量施用式I的化合物。在另一实施方案中，以225mg的剂量施用式I的化合物。在又一实施方案中，以250mg的剂量施用式I的化合物。在另一实施方案中，以275mg的剂量施用式I的化合物。还在另一实施方案中，以300mg的剂量施用式I的化合物。在另一实施方案中，以325mg的剂量施用式I的化合物。在实施方案中，以350mg的剂量施用式I的化合物。在另一实施方案中，以375mg的剂量施用式I的化合物。在另一实施方案中，以400mg的剂量施用式I的化合物。在另一实施方案中，以425mg的剂量施用式I的化合物。在又一实施方案中，以450mg的剂量施用式I的化合物。在另一实施方案中，以475mg的剂量施用式I的化合物。还在另一实施方案中，以500mg的剂量施用式I的化合物。
在一实施方案中，式I的化合物作为片剂口服施用。在另一实施方案中，式I的化合物作为5mg、25mg或50mg片剂或其任何组合施用。
在又一方面，本文提供了降低有需要的受试者的铁调素水平的方法，包括向受试者施用2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺富马酸盐二水合物。
一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，包括向受试者施用式I的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是任选被羟基或C1-C3烷氧基取代一次、两次或三次的桥接的5-10元环烷基；
R2选自由C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、3-6元环烷基和3-6元杂环烷基组成的组，所有这些任选被R3取代；且
R3选自由羟基、卤基、氰基、硝基、SO2-C1-C3烷基和SO3H组成的组。
在又一实施方案中，式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
还在另一实施方案中，式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在一实施方案中，式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺富马酸盐二水合物。
另一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤(MM)的方法，包括向受试者施用式I的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是任选被羟基或C1-C3烷氧基取代一次、两次或三次的桥接的5-10元环烷基；
R2选自由C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、3-6元环烷基和3-6元杂环烷基组成的组，所有这些任选被R3取代；且
R3选自由羟基、卤基、氰基、硝基、SO2-C1-C3烷基和SO3H组成的组。
在又一实施方案中，式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
还在另一实施方案中，式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在一实施方案中，式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺富马酸盐二水合物。
在所述方法的另一实施方案中，受试者是人。
在一些实施方案中，所述方法或治疗使患者的铁调素血清水平相对于基线或与健康个体中的水平相比降低。铁调素血清水平可降低超过约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或约100％。在一些实施方案中，铁调素血清水平相对于基线降低约50％或更多。在一些实施方案中，铁调素血清水平降低至不到约150ng/mL、140、130、120、110、100、90、80、70、60或约50ng/mL。可以通过包括放射免疫测定、ELISA、配体结合测定或质谱法在内的标准技术测试铁调素水平。
在一些实施方案中，所述方法或治疗使患者的血清铁浓度相对于基线或与健康个体中的水平相比增加。血清铁浓度可增加超过约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或约100％。可通过标准技术测试血清铁浓度。
在一些实施方案中，所述方法或治疗使患者的血红蛋白血清水平相对于基线或与健康个体中的水平相比增加。血红蛋白血清水平可增加超过约5％、10％、15％、20％、25％或约30％。可通过标准技术测试血红蛋白水平。
在一些实施方案中，所述方法或治疗使患者的转铁蛋白饱和度(TSAT)相对于基线或与健康个体中的水平相比增加。TSAT可增加超过约5％、10％、15％、20％、25％或约30％。可通过标准技术测试TSAT。
在一些实施方案中，所述方法或治疗使患者的铁蛋白血液水平相对于基线或与健康个体中的水平相比降低。铁蛋白血液水平可降低超过约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或约100％。可通过标准技术测试铁蛋白血液水平。
施用/剂量/制剂
另一方面，本文提供包含本文公开的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物或药物组合。
组合的施用包括以单一制剂或单位剂型施用组合、同时但分开施用组合的单独的剂或通过任何合适的途径顺序施用组合的单独的剂。组合的单独的剂的剂量可能需要剂之一与组合中的其它剂相比更频繁地施用。因此，为了允许适当地给药，包装的药物产品可含有一种或多种含有剂的组合的剂型，和一种或多种含有剂的组合中的一种但不含组合中的其它剂的剂型。
可以改变药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以便获得对于特定患者、组合物和施用方式有效实现所需治疗反应而不会对患者产生毒性的活性成分的量。
特别地，选定的剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的特定化合物的活性、施用时间、化合物的***速率、治疗的持续时间；与所述化合物组合使用的其它药物、化合物或物质；所治疗的患者的年龄、性别、体重、状态、一般健康状况和既往病史；以及医学领域中熟知的类似因素。
具有本领域普通技能的医生(例如，医师或兽医)可以很容易地确定和开出所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医开始施用药物组合物时所公开的化合物的给药可以低于达到所需治疗效果所需的水平，并且逐渐增加剂量，直至达到所需效果。
在特定的实施方案中，特别有利的是以便于施用和剂量均匀的单位剂型配制化合物。如本文所用的单位剂型是指适合作为用于要治疗的患者的单一剂量的物理上离散的单位；每个单位含有经计算与所需药物媒介物结合产生所需治疗效果的预定量的所公开的化合物。单位剂型由以下因素决定并直接取决于以下因素：(a)所公开的化合物的独特特性和要达到的特定治疗效果，和(b)混配/配制用于治疗患者疼痛、抑郁病症或药物成瘾的这种公开化合物的领域中固有的限制。
在一个实施方案中，使用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体配制本文提供的化合物。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含治疗有效量的所公开的化合物和药学上可接受的载体。
本文讨论的任何组合物的施用途径包括口服、鼻腔、直肠、***内、肠胃外、经颊、舌下或局部。所述化合物可以被配制成通过任何合适的途径施用，如口服或肠胃外施用，例如透皮、经粘膜(例如，舌下、舌、(经)颊、(经)尿道、***(例如，经***和***周围)、鼻(内)和(经)直肠)、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌肉内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部施用。在一个实施方案中，优选的施用途径是口服。
合适的组合物和剂型包括例如片剂、胶囊、囊片、丸剂、凝胶帽、糖锭、分散体、混悬液、溶液、糖浆、颗粒、珠粒、透皮贴剂、凝胶、粉末、小丸、乳浆剂(magma)、锭剂、霜剂、糊剂、膏药、洗剂、小圆片、栓剂、用于鼻腔或口服施用的液体喷雾剂、用于吸入的干粉或雾化制剂、用于膀胱内施用的组合物和制剂等。应当理解的是，制剂和组合物不限于本文所述的特定制剂和组合物。
对于口服应用，特别合适的是片剂、糖衣丸、液体、滴剂、栓剂或胶囊、囊片和凝胶帽。可以根据本领域中已知的任何方法制备旨在用于口服使用的组合物，并且这类组合物可含有一种或多种选自由适合制成片剂的惰性无毒药物赋形剂组成的组的剂。这类赋形剂包括例如惰性稀释剂，如乳糖；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉；粘结剂，如淀粉；和润滑剂，如硬脂酸镁。片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知技术包衣，以增加美观或延迟活性成分的释放。用于口服使用的制剂也可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性稀释剂混合。
对于肠胃外施用，所公开的化合物可以配制成用于注射或输注，例如静脉内、肌肉内或皮下注射或输注，或用于以推注剂量或连续输注进行施用。可以使用在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液，任选含有其它配制剂。如助悬剂、稳定剂或分散剂。
试剂盒
本公开还包括可用于例如治疗或预防与ALK2的活性相关的疾病或病症(如贫血)的药物试剂盒，其包括一个或多个含有药物组合物的容器，所述药物组合物包含治疗有效量的式I的化合物或其任何实施方案。这类试剂盒可还包括一种或多种各种常规的药物试剂盒组件，比如具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、另外的容器等，这些对本领域技术人员而言将是显而易见的。试剂盒中还可以包括作为插页或标签的说明书，其指示要施用的组分的量、施用指南和/或混合组分的指南。
本领域技术人员将会认识到或者能够仅采用例行实验确定本文所述的具体程序、实施方案、权利要求和实施例的许多等同方案。这类等同方案被视为在本公开的范围内，并且由所附权利要求涵盖。例如，应当理解的是，反应条件的改变，包括但不限于反应时间、反应规模/体积和实验试剂如溶剂、催化剂、压力、大气条件例如氮气氛和还原/氧化剂，与本领域公认的替代方案以及仅采用例行实验，这些都在本申请的范围内。
要理解的是，无论本文提供什么值和范围，这些值和范围所涵盖的所有值和范围都旨在涵盖于本公开的范围内。此外，落入这些范围内的所有值以及值范围的上限或下限也在本申请的预期之内。
以下实施例进一步说明本公开的各方面。然而，它们绝不是对所阐述的本公开的教导的限制。
实施例
通过以下实施例进一步说明本文公开的化合物和方法，这些实施例不应被解释为进一步的限制。除另指出外，本公开的实施将采用本领域技术范围内的有机合成、细胞生物学、细胞培养和分子生物学的常规技术。
制备本文公开的化合物的方法至少可见于WO 2018/014829中，该专利文献的内容特此以全文并入。
实施例1：临床方案
利用2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺(“化合物A”)进行1a期双盲、随机、安慰剂对照的单剂量、剂量递增和食物影响研究，以便评估化合物A作为单剂量对健康成人参与者施用时的安全性、耐受性和药代动力学(PK)。
化合物A已作为单剂量以10mg、25mg、50mg、100mg和175mg的剂量水平对9名健康参与者按每个剂量水平施用一次。没有观察到严重不良事件(SAE)，并且对于所有剂量水平来说，所有不良事件(AE)都是轻微的和自限性的。
1.1.受益/风险评估
研究设计将在收集重要的PK信息的同时最大限度地提高参与者的安全性。随着研究的进展，将根据收集到的安全信息和PK数据进行剂量递增。将在所有参与者中监测所有AE(包括血液学、血液化学和肝功能测试异常)，以确认任何安全信号的出现。
在化合物A在大鼠和狗中的28天重复剂量毒性研究中，在两物种中均未观察到不良作用水平(NOAEL)的发现限于肝脏中的铁染色轻微增加，而肝脏功能测试(LFT)或肝脏的显微镜检查结果中没有相关的增加；这些发现归因于ALK2介导的铁代谢的改变。在较高剂量下，观察到血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)增加以及肝脏中的显微镜检查结果被认为是继发于肝脏铁积累。将在临床上监测铁参数和肝脏功能测试。
被认为与较高剂量下的ALK3的抑制相关的另外的不良发现包括胃肠道中的粘膜肥厚和增生与肠系膜***的相关变化、毛囊的毛发生长期停滞和铁代谢的进一步改变。另外，在较高剂量下观察到狗的心率增加。还将在临床上监测潜在的心率增加、皮肤/毛发和胃肠道。
非临床毒理学研究中的所有不良发现均与超过参与者在计划剂量范围内的预期暴露的暴露相关。
1.2.目标和终点的细节
表1展示研究目标和终点。
表1：目标和终点
ECG＝心电图；DLT＝剂量限制毒性；MTD＝最大耐受剂量；RDE＝用于扩大的推荐剂量；Hgb＝血红蛋白；TI＝不依赖于输血；CR＝完全反应；PR＝部分反应
2.研究设计
2.1.总体设计
这项1/2期、开放标签、多中心、剂量探索研究旨在评价作为单一疗法施用的化合物A在依赖于输血或呈现有症状的贫血的患有MDS或MM的参与者中的安全性和耐受性、PK、PD和初步功效。
2.2.总体研究持续时间
当第一名参与者签署知情同意书(ICF)时，研究开始。当所有参与者已完成长达6个月的治疗或者已经提前中止治疗并完成了适用的安全性随访评估或者主办方终止研究时，研究将结束。仍在接受化合物A、获得临床受益和在研究终止时没有任何进展性疾病迹象的参与者可选择按照这项试验或延期方案继续接受用化合物A的治疗。
如果参与者已经完成了所有阶段的研究，包括安全性随访，则认为他/她已经完成了研究。
对于每名参与者，研究将包括以下内容：
·长达28天的筛查。
·只要参与者从研究药物中获得受益并且不符合研究药物中止的任何标准，则在连续28天的治疗周期直到6个月中进行持续的研究药物治疗。
·另外30天的安全性随访期。
·每6个月的治疗后随访。
2.3.研究终止
根据研究合同中规定的条款，研究者保留随时终止研究参与的权利。研究者要将研究完成或提前终止的情况通知给机构审查委员会/独立伦理委员会(IRB/IEC)，将通知的副本发送给主办方或主办方指定的人员，并保留1份副本供现场研究监管机构存档。
如果监管机构决定要求或经数据监测委员会(DMC)建议，主办方可选择终止研究。如果研究提前终止，则主办方将通知研究者、IRB/IEC和监管机构关于终止研究的决定和原因。如果有必要，DMC可建议终止研究。
3.研究人群
不允许偏离合格标准，因为其可能会损害研究的科学完整性、监管可接受性和/或参与者的安全。因此，必须遵守方案中规定的标准。不允许前瞻性批准对招募和入组标准的方案偏离，也称为方案放弃或豁免。
3.1.纳入标准
参与者只有在以下所有标准都适用的情况下才有资格纳入研究：
1.能够理解并愿意书面签署研究的知情同意书(ICF)。
2.签署ICF时年满18岁。
3.东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分如下：
a.剂量递增阶段为0或1。
b.剂量扩增阶段为0、1或2。
4.预期寿命超过6个月。
5.基于以下标准同意避免怀孕或生育子女：
a.具有生殖潜力的男性参与者必须同意采取适当的预防措施，以避免在最后一次服用研究药物后经过90天筛查生育子女，并且必须避免在此时段期间捐献***。应告知参与者预防怀孕的许可方法并确认她们已理解。
b.作为有生育潜力的妇女(WOCBP)的女性参与者必须在首次服药(首次服用研究药物3天内)之前的血清妊娠测试筛查时呈阴性，并且必须同意采取适当的预防措施以避免经过安全性随访筛查怀孕(参见表2)。应告知参与者预防怀孕的许可方法并确认她们已理解，
c.认为不处于生育期的女性参与者符合条件。
表2
C3D1-第3周期，第1天；C4DI-第4周期，第1天；其中1个周期为28天。
定义疾病特征的纳入标准：
6.依赖于输血或呈现有症状的贫血的参与者定义如下：
a.贫血：在3个单独场合记录的筛查期间显示的Hgb值<10g/dL，两次测量之间隔至少7天(注：RBC输血必须在筛查期间的Hgb测量之前至少2周)。
b.依赖于输血：对于Hgb水平<8.5g/dL，在没有出血或治疗诱导的贫血的情况下，参与者在临第1周期第1天之前的28天期间已接受至少4个单位的RBC输血，或者在临第1周期第1天之前的8周内已接受至少4个单位的RBC输血。此外，最近的输血事件必须发生在第1周期第1天之前的28天内。
对于MDS参与者：
7.不适合接受贫血的可用疗法(如ESA或来那度胺)或对贫血的可用疗法无反应。
8.不需要除羟基脲之外的细胞减灭疗法的参与者。
9.具有BM且外周血成髓细胞计数<10％的参与者。
10.以下情况的组织学确诊(根据2016WHO标准[Swerdlow等人，2017])：
a.MDS。
b.CMML。
c.不可分类的MDS/MPN重叠综合征。
注：不包括呈现MDS-RS或呈现非典型慢性髓性白血病、幼年髓单核细胞性白血病或具有环形铁粒幼红细胞的MDS/MPN和血小板增多症的参与者。
对于MM参与者：
11.多发性骨髓瘤的组织学确诊(根据2016WHO标准[Swerdlow等人，2017])：
12.在可用的标准治疗失败后；标准治疗选择包括以下：烷化剂、糖皮质激素、免疫调节药物IMiD(来那度胺、泊马度胺或沙利度胺)、蛋白酶体抑制剂(硼替佐米或卡非佐米)和达雷木单抗。
3.2.排除标准
如果以下任何标准适用，则参与者将被排除在研究之外：
1.接受过任何先前的同种异体干细胞移植或者是这种移植的候选者。
2.在首次服用研究药物之前28天内有过任何大手术。
3.在首次服用研究药物之前5个半衰期或28天(以较短者为准)内有过用于治疗参与者的疾病的任何先前的化学疗法、免疫调节药物疗法、免疫抑制疗法、生物疗法、内分泌疗法、靶向疗法、抗体或低甲基化剂。
a.除了允许的糖皮质激素(如果参与者在临C1D1之前4周具有稳定的剂量，并且没有因治疗而出现任何2级或更高的毒性，则可在研究期间继续使用类固醇)和羟基脲(可能被要求在剂量递增队组中从第2周期开始和在剂量扩增中从第1周期开始治疗过度增殖性疾病)。
4.正在进行用另一种研究性药物治疗或在首次服用研究药物之前28天内已经用研究性药物治疗过。注：如果参与者必须接受任何治疗以治疗COVID-19征兆或症状，则应联系主办方的医疗监护者。
5.参与者在首次服用研究药物之前28天内的任何时间正在进行用ESA、G-CSF或GM-CSF、罗米斯汀或艾曲波帕治疗。
6.在首次服用研究药物之前28天或5个半衰期(以较长者为准)内正在进行用CYP3A4/5的强效/强抑制剂或诱导剂治疗，或预计在研究期间接受这种治疗。
7.在首次服用研究药物之前28天内有任何既往的放射疗法。在首次服用研究药物之前允许对单一部位或小区域进行姑息性放射疗法，有至少1周的冲洗。
8.如适用，存在除MDS或MM以外的任何血液学恶性肿瘤。
9.在之前5年中有活动性侵袭性恶性肿瘤。例外的情况包括患有早期基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、完全切除的宫颈上皮内癌或完全切除的***状甲状腺癌和滤泡性甲状腺癌的参与者，由研究者酌情决定，他们可能有资格参与。有无痛反应的恶性肿瘤(如用放射或手术治疗的***癌)参与者可入组，只要他们有通过所接受的治疗模式治愈的合理预期即可。
10.涉及CNS的已知活动性疾病。
11.有临床意义或不受控制的心脏病史，包括近期(过去12个月内)不稳定型心绞痛或急性心肌梗塞，或纽约心脏协会III级或IV级充血性心力衰竭，或药物无法控制的有临床意义的心律失常。在将允许首次服用研究药物之前至少1个月使用起搏器且心律控制良好的参与者。
12.在研究者看来异常ECG的病史或存在是有临床意义的。筛查QTc间隔>450毫秒被排除在外，除非由主办方的医疗监护者批准。对于心室内传导延迟(QRS间隔120毫秒)的参与者，经主办方批准，可以使用JTc间隔代替QTc。左束支传导阻滞的参与者被排除在外。因起搏器而导致QTc延长的参与者可经由主办方的医疗监护者事先批准入组。
13.存在需要全身性抗生素、抗真菌或抗病毒治疗的慢性或当前活动性传染病。患有需要使用抗生素、抗真菌或抗病毒治疗的急性感染的参与者应延迟筛查/入组，直到抗生素抗真菌或抗病毒疗法的疗程已结束，并且感染不再活跃。
14.诊断患有慢性肝病(例如，慢性酒精性肝病、自身免疫性肝炎、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、血色病、非酒精性脂肪性肝炎)的参与者。
15.已知患有活动性甲型肝炎、HBV或HCV感染或已知为HIV阳性的参与者。
16.不愿意利用包括RBC包和血小板输血在内的成分血进行输血。
17.研究者判断会干扰研究的完全参与的任何状况(例如，不能、不太可能或不愿意遵守给药方案和研究评估)，包括研究药物的施用和参加所要求的研究访视；对参与者构成重大风险；或干扰研究数据的解释。
18.有干扰遵守研究要求能力的活跃的酒精或药物成瘾。
19.在首次服用研究药物之前28天内有无法通过药物控制的胃食管反流病(即，当前有症状或有食管炎的内窥镜证据)。
20.除了预期消退不了的稳定慢性毒性(≤2级)如稳定的2级周围神经病变外，既往疗法中有任何≥2级未消退的毒性。
21.对在包含化合物A的药物组合物中使用任何活性物质或赋形剂有已知的超敏反应、严重反应或任何已知的禁忌。
22.怀孕或哺乳期妇女。
23.无法吞咽和保留口服药物。
24.当前使用违禁药物。
25.参与者筛查时的实验室值如表3中所定义。
表3：排除性实验室值
ANC＝绝对嗜中性粒细胞计数；ALP＝碱性磷酸酶；ULN＝正常值的上限
初步分析和研究关闭
在所有参与者已完成至少6个月的研究药物治疗并在第6周期完成了所有安全性评估或提前停止研究药物后将进行初步分析。仍在接受化合物A的参与者获得了临床受益，并且在研究关闭时没有任何进展性疾病的迹象，他们可选择继续接受用化合物A治疗。当所有参与者都停止治疗并完成了适用的安全性随访评估时或当主办方终止研究时，研究将结束。
实施例2：MF诱导的贫血的临床方案
这项研究是1/2期、开放标签、多中心、剂量递增和扩增研究，在依赖于输血或呈现有症状的贫血的患有MF的患者中评估单独的化合物A(治疗组A[TGA])或与鲁索替尼的组合(治疗组B[TGB])。对于TGA，必须要么先前用JAK抑制剂治疗过(持续至少12周，并且对JAK抑制剂有抗性、难治性或失去反应)，要么是不耐受的，或者不适合接受JAK抑制剂治疗(例如，由于严重贫血和/或除了因贫血导致的症状外没有任何症状且没有脾肿大而没有接受任何JAK抑制剂治疗的参与者)，并且根据动态国际预后评分体系(DIPSS)具有中等2级或高风险类别；对于TGB，患者在研究治疗的首次剂量之前必须已接受鲁索替尼的治疗性和稳定的方案持续≥连续12周，并且DIPSS风险类别为中等1或2级或高。要符合条件，患者必须≥18岁，东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态对于剂量递增阶段为0-1，或者对于剂量扩增阶段为0-2，预期寿命>6个月，并且具有经组织学证实的原发性或继发性(后真性红细胞增多、后原发性血小板增多)MF。
如果患者患有任何其它血液***恶性肿瘤；之前接受过任何同种异体或自体干细胞移植；在首次服用研究药物28天内进行过大手术；或在首次服用研究药物之前5个半衰期或28天内接受过既往化疗、免疫调节药物、免疫抑制、生物、内分泌或靶向疗法或抗体/低甲基化剂，则他们不符合条件。
在研究的第1部分(剂量递增)中，患者将入组TGA或TGB。在TGA中将以50mg/天的起始剂量口服施用化合物A单一疗法(28天周期)。剂量递增阶段将采用贝叶斯最佳间隔设计来确定最大耐受剂量(MTD)，剂量增加不超过100％(2倍)，直至观察到治疗相关毒性等级≥2。TGB中的剂量递增将以在TGA中确定为安全和耐受的最大评估剂量以下2个剂量水平开始(推荐的剂量扩增[RDE])；TGB中的患者将接受化合物A与鲁索替尼组合。在第1部分的每个治疗组中，≤24名患者将在剂量递增阶段进行治疗。在第2部分(剂量扩增)中，TGB中的RDE将在大约25名患者中与鲁索替尼组合进行评估。患者将接受长达12个月的治疗，并且如果患者获得了临床受益且没有进展性疾病的迹象，则可以继续治疗。
初步研究的目的是确定化合物A单一疗法或与鲁索替尼组合的安全性和耐受性(通过不良事件[AE]的频率和严重程度、身体检查及监测生命体征和实验室值以及确认TGB的剂量限制毒性、MTD和RDE来评估)。次要目的是确定化合物A单一疗法或与鲁索替尼组合的功效(通过贫血反应、贫血反应的持续时间、血红蛋白相对于基线的平均变化和第24周到第48周的RBC输血率来评估)，评价化合物A的药代动力学，并评价化合物A作为单一疗法或与鲁索替尼组合对铁调素水平、铁稳态和红细胞生成的影响。
实施例3：小鼠腺嘌呤诱导的慢性肾脏疾病模型
与慢性肾脏疾病相关的贫血与肝激素铁调素相关(Akchurin等人，Am.J.Physiol.Renal Physiol.,2016)。因此，通过抑制ALK2来降低铁调素水平将是对抗该疾病的这一方面的有用的治疗策略。为了验证这一假设，使用也会导致贫血的慢性肾脏疾病的小鼠模型。口服施用的腺嘌呤代谢为2,8-二羟基腺嘌呤，后者在肾小管中结晶。这种代谢物的积累导致肾损伤(肾病变)、炎症和随后的贫血。通过口服强饲法持续28天给小鼠(通常为6-10周龄的雄性C57B/6小鼠)施用腺嘌呤(最大剂量为50mg/kg QD)。在此期间，每周监测小鼠的肾功能和血液学的变化。通过抽血跟踪贫血发作以测量全血细胞计数(CBC)，其包括红细胞计数、血红蛋白水平和血细胞比容。这些血液参数的下降将表明贫血。已发现贫血发作发生在腺嘌呤施用28天后，并且在停止口服腺嘌呤后持续数周(Rahman等人，PLoSOne,2018)。在腺嘌呤施用10天内可检测到肾功能的变化(Jia等人，BMC Nephrology,2013；Rahman等人，PLoS One,2018)，并通过分析肌酐和血尿素氮(BUN)的血浆水平进行监测(Rahman等人，PLoS One,2018)。血浆肌酐、血浆BUN和尿蛋白的增加(>2倍)表明肾损伤。每周还监测体重作为整体健康状况的标志。
内部初步研究表明，腺嘌呤施用10天内确实发生肾损伤，腺嘌呤施用3-4周内铁调素水平确实增加，并且腺嘌呤施用4周后血红蛋白和血细胞比容水平确实下降，如别处所述(Rahman等人，PLoS One,2018)。
研究是在兽医监督下进行的，并且遵照Incyte IACUC制定和批准的指南和方案。
结果
为了研究ALK2抑制剂减轻由肾损伤带来的贫血的能力，持续28天给雄性C57BL/6小鼠(Charles River Laboratories)口服施用腺嘌呤(45mg/kg QD)。也给一组小鼠施用媒介物溶液以维持正常血液水平基线用于比较(n＝10)。每周通过CBC监测小鼠血液参数的变化，并监测小鼠的体重变化。在第一次施用腺嘌呤后14天开始，用30mg/kg QD(n＝8)或100mg/kg QD(n＝9)的化合物A或媒介物对照(n＝10)对接受腺嘌呤的小鼠给药。对小鼠给药21天，其包括停止腺嘌呤施用后的14天。在最后服用化合物A后一周进行最终分析，即腺嘌呤施用开始后42天。图1中显示的是此实验的结果。左图显示研究第42天的血红蛋白水平。用腺嘌呤和媒介物给药的小鼠显示出贫血的体征，如通过血红蛋白水平降低所示，而用不含腺嘌呤的媒介物给药的小鼠显示正常的血红蛋白水平。化合物A剂量依赖性地改善了此模型中的血红蛋白(HGB)水平。对于施用了腺嘌呤的小鼠，当与用媒介物处理的小鼠相比时，化合物A治疗的小鼠中的HGB水平的变化显著增加。此外，通过化合物A减少贫血导致总体健康状况提高，如图1的右图中所示通过体重所确定。与施用腺嘌呤而没有化合物A的小鼠相比，施用了化合物A的小鼠体重增加。
进行研究以探讨在肾脏疾病进展后期大致施用腺嘌呤时铁调素水平增加的时间点开始化合物A的给药的影响。持续28天给雄性C57BL/6小鼠口服施用腺嘌呤(45mg/kgQD)。也给一组小鼠施用媒介物溶液以维持正常血液水平基线用于比较(n＝8)。每周通过CBC监测小鼠血液参数的变化，并监测小鼠的体重变化。用30mg/kg QD(n＝8)或100mg/kgQD(n＝8)的化合物A或媒介物对照(n＝8)对接受腺嘌呤的小鼠给药。化合物A给药开始于腺嘌呤施用后14或21天，并持续21天，接着再持续一周，直到进行血液分析。在第14天开始的给药被称为“预防性的”，因为其在铁调素增加之前开始。在第21天开始的给药被称为“伴随的”，因为给药与铁调素水平增加同时发生。图2显示了左图中预防性给药和右图中伴随给药的结果。化合物A的预防性给药导致血红蛋白水平的剂量依赖性增加，表明这些动物的贫血得到改善。100mg/kg QD剂量的化合物A也使血红蛋白水平恢复到C57BL/6小鼠的正常范围内。同样，化合物A的伴随给药也导致剂量依赖性的血红蛋白水平显著增加。总体而言，化合物A能够改善此模型中产生的贫血。当在该模型中造成贫血的铁调素增加之前或增加的同时给药可实现血红蛋白水平改善。
所公开的主题范围不受本文所述的具体实施方案和实施例的限制。实际上，除了所描述的那些之外，根据上文的描述和附图，本公开的各种修改对于本领域技术人员来说是显而易见的。这类修改旨在落入所附权利要求的范围内。
本文引用的所有参考文献(例如，出版物或专利或专利申请)均以全文引用的方式和出于所有目的并入本文，其程度如同具体和单独地指出将每个单独的参考文献(例如，出版物或专利或专利申请)以引用的方式和出于所有目的全文并入。其它实施方案在所附权利要求范围内。
Claims (48)
1.一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是任选被羟基或C1-C3烷氧基取代一次、两次或三次的桥接的5-10元环烷基；
R2选自由C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、3-6元环烷基和3-6元杂环烷基组成的组，所有这些任选被R3取代；且
R3选自由羟基、卤基、氰基、硝基、SO2-C1-C3烷基和SO3H组成的组；
其用于治疗有需要的受试者的贫血。
2.如权利要求1所述的使用的化合物，其中R1是被羟基取代的桥接的C8-环烷基。
3.如权利要求1或2所述的使用的化合物，其中R2是四氢吡喃。
4.如权利要求1-3中任一项所述的使用的化合物，其中所述式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求4所述的使用的化合物，其中所述式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求4所述的使用的化合物，其中所述式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1-6中任一项所述的使用的化合物，其中所述受试者患有骨髓增生异常综合征(MDS)。
8.如权利要求7所述的使用的化合物，其中所述骨髓增生异常综合征(MDS)选自由以下组成的组：伴多系发育不良的MDS(MDS-MLD)、伴单系发育不良的MDS(MDS-SLD)、伴过多原始细胞的MDS(MDS-EB)、伴孤立del(5q)的MDS和不可分类的MDS(MDS-U)。
9.如权利要求1-6中任一项所述的使用的化合物，其中所述受试者患有多发性骨髓瘤(MM)。
10.如权利要求1-6中任一项所述的使用的化合物，其中所述受试者患有骨髓纤维化(MF)。
11.如权利要求1-6中任一项所述的使用的化合物，其中所述贫血是铁难治性缺铁性贫血(IRIDA)。
12.如权利要求1-11中任一项所述的使用的化合物，其中所述受试者依赖于输血。
13.如权利要求1-11中任一项所述的使用的化合物，其中所述受试者不依赖于输血。
14.如权利要求1-13中任一项所述的使用的化合物，其中所述式I的化合物是口服施用的。
15.如权利要求1-14中任一项所述的使用的化合物，其中所述式I的化合物是作为用于贫血治疗的单一疗法施用的。
16.如权利要求1-15中任一项所述的使用的化合物，其中所述式I的化合物以约5mg至约500mg的剂量每天一次(QD)施用。
17.如权利要求1-16中任一项所述的使用的化合物，其中所述式I的化合物以约50mg的剂量每天一次(QD)施用。
18.如权利要求1-17中任一项所述的使用的化合物，其中所述式I的化合物作为5mg、25mg或50mg片剂或其组合施用。
19.一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是任选被羟基或C1-C3烷氧基取代一次、两次或三次的桥接的5-10元环烷基；
R2选自由C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、3-6元环烷基和3-6元杂环烷基组成的组，所有这些任选被R3取代；且
R3选自由羟基、卤基、氰基、硝基、SO2-C1-C3烷基和SO3H组成的组；
其用于降低有需要的受试者的铁调素水平。
20.如权利要求19所述的使用的化合物，其中R1是被羟基取代的桥接的C8-环烷基。
21.如权利要求19或20所述的使用的化合物，其中R2是四氢吡喃。
22.如权利要求19-21中任一项所述的使用的化合物，其中所述式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
23.如权利要求22所述的使用的化合物，其中所述式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
24.如权利要求22所述的使用的化合物，其中所述式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
25.如权利要求19-24中任一项所述的使用的化合物，其中所述受试者患有贫血。
26.如权利要求25所述的使用的化合物，其中所述贫血是铁难治性缺铁性贫血(IRIDA)。
27.如权利要求19-26中任一项所述的使用的化合物，其中所述受试者依赖于输血。
28.如权利要求19-26中任一项所述的使用的化合物，其中所述受试者不依赖于输血。
29.如权利要求19-28中任一项所述的使用的化合物，其中所述受试者患有骨髓增生异常综合征(MDS)。
30.如权利要求29所述的使用的化合物，其中所述骨髓增生异常综合征(MDS)选自由以下组成的组：伴多系发育不良的MDS(MDS-MLD)、伴单系发育不良的MDS(MDS-SLD)、伴过多原始细胞的MDS(MDS-EB)、伴孤立del(5q)的MDS和不可分类的MDS(MDS-U)。
31.如权利要求19-28中任一项所述的使用的化合物，其中所述受试者患有多发性骨髓瘤(MM)。
32.如权利要求19-28中任一项所述的使用的化合物，其中所述受试者患有骨髓纤维化(MF)。
33.如权利要求19-32中任一项所述的使用的化合物，其中所述式I的化合物是口服施用的。
34.如权利要求19-33中任一项所述的使用的化合物，其中所述式I的化合物作为单一疗法施用以降低铁调素水平。
35.如权利要求19-34中任一项所述的使用的化合物，其中所述式I的化合物以约5mg至约500mg的剂量每天一次(QD)施用。
36.如权利要求19-35中任一项所述的使用的化合物，其中所述式I的化合物以约50mg的剂量每天一次(QD)施用。
37.如权利要求19-36中任一项所述的使用的化合物，其中所述式I的化合物作为5mg、25mg或50mg片剂或其组合施用。
38.一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是任选被羟基或C1-C3烷氧基取代一次、两次或三次的桥接的5-10元环烷基；
R2选自由C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、3-6元环烷基和3-6元杂环烷基组成的组，所有这些任选被R3取代；且
R3选自由羟基、卤基、氰基、硝基、SO2-C1-C3烷基和SO3H组成的组；
其用于治疗有需要的受试者的慢性肾脏疾病(CKD)诱导的贫血。
39.如权利要求38所述的使用的化合物，其中R1是被羟基取代的桥接的C8-环烷基。
40.如权利要求38或39所述的使用的化合物，其中R2是四氢吡喃。
41.如权利要求38-40中任一项所述的使用的化合物，其中所述式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
42.如权利要求41所述的使用的化合物，其中所述式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
43.如权利要求41所述的使用的化合物，其中所述式I的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
44.如权利要求38-43中任一项所述的使用的化合物，其中所述式I的化合物是口服施用的。
45.如权利要求38-44中任一项所述的使用的化合物，其中所述式I的化合物作为单一疗法施用以治疗慢性肾脏疾病(CKD)诱导的贫血。
46.如权利要求38-45中任一项所述的使用的化合物，其中所述式I的化合物以约5mg至约500mg的剂量每天一次(QD)施用。
47.如权利要求38-45中任一项所述的使用的化合物，其中所述式I的化合物以约50mg的剂量每天一次(QD)施用。
48.如权利要求38-47中任一项所述的使用的化合物，其中所述式I的化合物作为5mg、25mg或50mg片剂或其组合施用。
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