CN101171254A - 用于抑制ksp驱动蛋白活性的稠合噻吩并[2,3-b]吡啶和噻唑并[5,4-b]吡啶化合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了式(I)化合物(其中R¹、R³、X、W、Z和环Y如本文中所定义)。本发明还提供了含有这些化合物的组合物，其可以用于治疗细胞增生疾病或者与KSP驱动蛋白活性相关的疾病和用于抑制KSP驱动蛋白活性。

Description

用于抑制KSP驱动蛋白活性的稠合噻吩并[2，3-B]吡啶和噻唑并[5，4-B]吡啶化合物

发明领域

本发明涉及化合物和组合物，它们可以用于治疗细胞增殖疾病或者与驱动蛋白轴蛋白(“KSP”)驱动蛋白活性相关的疾病和用于抑制KSP驱动蛋白活性。

发明背景

在美国和全世界范围内，癌症是死亡的主要原因。癌细胞的特征通常在于构造增殖信号、在细胞周期关卡中存在缺陷以及在细胞死亡途径中存在缺陷。显著需要研制可以阻断细胞增殖和增强肿瘤细胞细胞程序死亡的新化学治疗药物。

常规用于治疗癌症的治疗剂包括紫杉烷和长春花生物碱，它们都靶向微管。微管是有丝***纺锤体的整体结构单元，其负责将复制的姐妹染色分体分布到源于细胞***的每个子细胞。微管的***或者干涉微管动力学可以抑制细胞***和诱发细胞程序死亡。

然而，微管同样是非增殖细胞的重要结构成分。例如，在细胞内或者沿轴突运送细胞器和水泡需要它们。由于微管靶向药物不能区分这些不同结构，因此它们会具有限制有效性和剂量的不期望副作用。因此，需要具有改良特异性的化学治疗剂，从而避免副作用和改善效果。

微管为实现它们的功能而依赖于两种类型的推动蛋白——驱动蛋白和动力蛋白。驱动蛋白是沿微管产生运动的推动蛋白。它们的特征是长度大约为320个氨基酸的保留推动域。所述推动域结合和水解ATP作为能源，从而驱动细胞货物沿微管进行定向运动，并且其含有微管结合界面(Mandelkow和Mandelkow，Trends Cell Biol.2002，12：585-591)。

驱动蛋白表现出高度的功能多样性，并且在有丝***和细胞***期间明确需要几种驱动蛋白。在有丝***的所有方面中涉及不同的有丝***驱动蛋白，所述有丝***方面包括双极轴的形成、轴动力学和染色体移动。由此，干扰有丝***驱动蛋白的功能可以破坏正常的有丝***和阻断细胞***。明确地，已经证实，中心体分离所需的有丝***驱动蛋白KSP(还称为EG5)在有丝***期间具有实质性的作用。其中KSP功能受到抑制的细胞阻止具有未分离中心体的有丝***(Blangy等人，Cell 1995，83：1159-1169)。这导致微管单星形系列的形成，在此结束时复制的染色单体连接成玫瑰花结状构型。此外，该有丝***阻止导致肿瘤细胞的生成受到抑制(Kaiser等人，J.Biol.Chem.1999，274：18925-18931)。由此，KSP抑制剂将可以合意地用于治疗增殖疾病，比如癌症。

驱动蛋白抑制剂是已知的，并且最近有几种分子已经被描述在文献中。例如，adociasulfate-2抑制几种驱动蛋白的微管刺激ATP酶活性，包括CENP-E(Sakowicz等人，Science 1998，280：292-295)。玫瑰红内酯，另一种非选择性抑制剂，通过阻断微管结合位点干扰驱动蛋白功能(Hopkins等人，Biochemistry 2000，39：2805-2814)。Monastrol，一种利用表型筛选分离的化合物，是KSP推动域的选择性抑制剂(Mayer等人，Science 1999，286：971-974)。利用monastrol处理细胞阻止具有单极轴的细胞进行有丝***。

KSP以及其它有丝***驱动蛋白是发现具有抗增殖活性的新颖化学疗法的诱人靶体。需要可以用于抑制KSP和用于治疗增殖疾病(比如癌症)的化合物。

发明概述

在一种实施方案中，本发明提供了结构式I所示的化合物：

或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或者酯，其中：

环Y为如式I所示进行稠合的选自环烷基、环烯基、杂环基或者杂环烯基的5-～7-元环，其中在各个所述5-～7-元环中，各个可取代环碳原子独立地被1-2个R²部分取代和各个可取代环杂原子独立地被R⁶取代；

W为N或者C(R¹²)；

X为N或者N-氧化物；

Z为S、S(＝O)或者S(＝O)₂；

R¹为H、烷基、烷氧基、羟基、卤素、-CN、-S(O)_m-烷基、-C(O)NR⁹R¹⁰、-(CR⁹R¹⁰)_1-6OH或者-NR⁴(CR⁹R¹⁰)_1-2OR⁹；其中m为0～2；

R²各自独立地选自H、卤素、烷基、环烷基、烷基甲硅烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CR¹⁰R¹¹)_0-6-OR⁷、-C(O)R⁴、-C(S)R⁴、-C(O)OR⁷、-C(S)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OC(S)R⁷、-C(O)NR⁴R⁵、-C(S)NR⁴R⁵、-C(O)NR⁴OR⁷、-C(S)NR⁴OR⁷、-C(O)NR⁷NR⁴R⁵、-C(S)NR⁷NR⁴R⁵、-C(S)NR⁴OR⁷、-C(O)SR⁷、-NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(S)R⁵、-NR⁴C(O)OR⁷、-NR⁴C(S)OR⁷、-OC(O)NR⁴R⁵、-OC(S)NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)NR⁴R⁵、-NR⁴C(S)NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)NR⁴OR⁷、-NR⁴C(S)NR⁴OR⁷、-(CR¹⁰R¹¹)_0-6SR⁷、SO₂R⁷、-S(O)_1-2NR⁴R⁵、-N(R⁷)SO₂R⁷、-S(O)_1-2NR⁵OR⁷、-CN、-OCF₃、-SCF₃、-C(＝NR⁷)NR⁴、-C(O)NR⁷(CH₂)_1-10NR⁴R⁵、-C(O)NR⁷(CH₂)_1-10OR⁷、-C(S)NR⁷(CH₂)_1-10NR⁴R⁵和-C(S)NR⁷(CH₂)_1-10OR⁷，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基各自独立地任选被1-5个R⁹部分取代；

或者在相同碳原子上的两个R²任选与它们连接的碳原子合起来形成C＝O、C＝S或者亚乙二氧基基团；

R³独立地选自H、卤素、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CR¹⁰R¹¹)_0-6-OR⁷、-C(O)R⁴、-C(S)R⁴、-C(O)OR⁷、-C(S)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OC(S)R⁷、-C(O)NR⁴R⁵、-C(S)NR⁴R⁵、-C(O)NR⁴OR⁷、-C(S)NR⁴OR⁷、-C(O)NR⁷NR⁴R⁵、-C(S)NR⁷NR⁴R⁵、-C(S)NR⁴OR⁷、-C(O)SR⁷、-NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(S)R⁵、-NR⁴C(O)OR⁷、-NR⁴C(S)OR⁷、-OC(O)NR⁴R⁵、-OC(S)NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)NR⁴R⁵、-NR⁴C(S)NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)NR⁴OR⁷、-NR⁴C(S)NR⁴OR⁷、-(CR¹⁰R¹¹)_0-6SR⁷、SO₂R⁷、-S(O)_1-2NR⁴R⁵、-N(R⁷)SO₂R⁷、-S(O)_1-2NR⁵OR⁷、-CN、-C(＝NR⁷)NR⁴R⁵、C(O)N(R⁷)-(CR⁴⁰R⁴¹)_1-5-C(＝NR⁷)NR⁴R⁵、-C(O)N(R⁷)(CR⁴⁰R⁴¹)_1-5-NR⁴R⁵、-C(O)N(R⁷)(CR⁴⁰R⁴¹)_1-5-C(O)-NR⁴R⁵、-C(O)N(R⁷)(CR⁴⁰R⁴¹)_1-5-OR⁷、-C(S)NR⁷(CH₂)_1-5NR⁴R⁵和-C(S)NR⁷(CH₂)_1-5OR⁷，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基各自独立地任选被1-5个R⁹部分取代；

R⁴和R⁵各自独立地选自H、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-OR⁷、-C(O)R⁷和-C(O)OR⁷，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基各自任选被1-4个R⁸部分取代；

或者R⁴和R⁵，当连接在相同氮原子上时，任选与它们连接的氮原子合起来形成具有0-2个另外选自N、O或者S的杂原子的3-6元杂环；

R⁶各自独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CH₂)_1-6CF₃、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷和-SO₂R⁷；

R⁷各自独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中除H之外的各个R⁷成员任选被1-4个R⁸部分取代；

R⁸各自独立地选自卤素、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-NO₂、-OR¹⁰、-(C₁-C₆烷基)-OR¹⁰、-CN、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-CF₃、-OCF₃、-CF₂CF₃、-C(＝NOH)R¹⁰、-N(R¹⁰)C(O)R¹¹、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹和-NR¹⁰C(O)OR¹¹；其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基各自独立地任选被1-4个R⁴²部分取代；其中当所述环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基在所述环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基中任何位置的相邻碳原子上各自含有两个自由基时，所述自由基在各次存在时可以任选和独立地与它们连接的碳原子合起来形成五元或者六元碳环或者杂环；

或者，当两个R⁸基团连接在相同碳原子上时，任选与它们连接的碳原子合起来形成C＝O或者C＝S基团；

R⁹各自独立地选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、卤素、-(CR¹⁰R¹¹)_0-4NR⁴R⁵、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、-C(O)NR⁴R⁵、-C(O)OR⁷、-OC(O)NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)R⁵和-NR⁴C(O)NR⁴R⁵；

R¹⁰各自独立地为H或者烷基；或者R⁹和R¹⁰，当连接在相同氮原子上时，任选与它们连接的氮原子合起来形成具有0-2个另外选自N、O或者S的杂原子的3-6元杂环；

R¹¹各自独立地为H、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或者杂芳基；或者R¹⁰和R¹¹，当连接在相同氮原子上时，任选与它们连接的氮原子合起来形成具有0-2个另外选自N、O或者S的杂原子的3-6元杂环；其中所述R¹¹的烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基和杂芳基各自独立地任选被1-3个选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤素、卤代烷基、CF₃、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基和杂芳基的部分取代；

R¹²各自独立地选自H、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR¹⁰R¹¹)_0-6-OR⁷、-C(O)R⁴、-C(S)R⁴、-C(O)OR⁷、-C(S)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OC(S)R⁷、-C(O)NR⁴R⁵、-C(S)NR⁴R⁵、-C(O)NR⁴OR⁷、-C(S)NR⁴OR⁷、-C(O)NR⁷NR⁴R⁵、-C(S)NR⁷NR⁴R⁵、-C(S)NR⁴OR⁷、-C(O)SR⁷、-NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(S)R⁵、-NR⁴C(O)OR⁷、-NR⁴C(S)OR⁷、-OC(O)NR⁴R⁵、-OC(S)NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)NR⁴R⁵、-NR⁴C(S)NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)NR⁴OR⁷、-NR⁴C(S)NR⁴OR⁷、-(CR¹⁰R¹¹)_0-6SR⁷、SO₂R⁷、-S(O)_1-2NR⁴R⁵、-N(R⁷)SO₂R⁷、-S(O)_1-2NR⁵OR⁷、-CN、-OCF₃、-SCF₃、-C(＝NR⁷)NR⁴、-C(O)NR⁷(CH₂)_1-10NR⁴R⁵、-C(O)NR⁷(CH₂)_1-10OR⁷、-C(S)NR⁷(CH₂)_1-10NR⁴R⁵、-C(S)NR⁷(CH₂)_1-10OR⁷、卤代烷基和烷基甲硅烷基，其中所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或者杂芳烷基各自独立地任选被1-5个R⁹部分取代；

R⁴⁰和R⁴¹可以相同或者不同，各自独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、环烷基和环烯基；

R⁴²各自独立地选自卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO₂、-OR¹⁰、-(C₁-C₆烷基)-OR¹⁰、-CN、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-CF₃、-OCF₃、-N(R¹⁰)C(O)R¹¹和-NR¹⁰C(O)OR¹¹；

条件是，当W为C(R¹²)时，R¹²和R³任选与它们连接的两个环碳原子合起来形成选自环烯基、芳基、杂芳基、杂环基和杂环烯基的6元环，其中所述6元环任选被1-3个独立地选自氧代、硫代、-OR¹¹、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)或者-N(R¹⁰)C(O)R¹¹的部分取代；

进一步的条件是式(I)化合物不是以下任意化合物：

其中：

R¹⁹是-NHOH，-OMe，-OEt，-O-n-propyl，或者-O-i-propyl；

其中：

R²⁰是-CN，-C(O)C₆H₅，-CO₂C₂H₅，-CO₂H，或者-C(O)NH₂；

其中：

R²¹是4-ClC₆H₄C(O)-或者4-PhC₆H₄C(O)-；

其中：

R²²是-CN，-C(O)CH₃或者-CO₂C₂H₅；

其中：

R²³是-C(O)NH₂，-C(O)NHPh，或者苯甲酰基和R²⁴是H或者甲基；

和

在另一实施方案中，本发明提供了结构式I所示的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或者酯，其中在式I中：

环Y为选自环烷基、环烯基、杂环基或者杂环烯基的、如式I所示稠合的5-～7-元环，其中在各个所述5-～7-元环中，各个可取代环碳原子独立地被1-2个R²部分取代和各个可取代环杂原子独立地被R⁶取代；

W为N或者C(R¹²)；

X为N或者N-氧化物；

Z为S、S(＝O)或者S(＝O)₂；

R¹为H、烷基、烷氧基、羟基、卤素、-CN、-S(O)_m-烷基、-C(O)NR⁹R¹⁰、-(CR⁹R¹⁰)_1-6OH或者-NR⁴(CR⁹R¹⁰)_1-2OR⁹；其中m为0～2；

R²各自独立地选自H、卤素、烷基、环烷基、烷基甲硅烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CR¹⁰R¹¹)_0-6-OR⁷、-C(O)R⁴、-C(S)R⁴、-C(O)OR⁷、-C(S)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OC(S)R⁷、-C(O)NR⁴R⁵、-C(S)NR⁴R⁵、-C(O)NR⁴OR⁷、-C(S)NR⁴OR⁷、-C(O)NR⁷NR⁴R⁵、-C(S)NR⁷NR⁴R⁵、-C(S)NR⁴OR⁷、-C(O)SR⁷、-NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(S)R⁵、-NR⁴C(O)OR⁷、-NR⁴C(S)OR⁷、-OC(O)NR⁴R⁵、-OC(S)NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)NR⁴R⁵、-NR⁴C(S)NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)NR⁴OR⁷、-NR⁴C(S)NR⁴OR⁷、-(CR¹⁰R¹¹)_0-6SR⁷、SO₂R⁷、-S(O)_1-2NR⁴R⁵、-N(R⁷)SO₂R⁷、-S(O)_1-2NR⁵OR⁷、-CN、-OCF₃、-SCF₃、-C(＝NR⁷)NR⁴、-C(O)NR⁷(CH₂)_1-10NR⁴R⁵、-C(O)NR⁷(CH₂)_1-10OR⁷、-C(S)NR⁷(CH₂)_1-10NR⁴R⁵和-C(S)NR⁷(CH₂)_1-10OR⁷，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基各自独立地任选被1-5个R⁹部分取代；

或者在相同碳原子上的两个R²任选与它们连接的碳原子合起来形成C＝O、C＝S或者亚乙二氧基基团；

R³独立地选自H、卤素、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CR¹⁰R¹¹)_0-6-OR⁷、-C(O)R⁴、-C(S)R⁴、-C(O)OR⁷、-C(S)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OC(S)R⁷、-C(O)NR⁴R⁵、-C(S)NR⁴R⁵、-C(O)NR⁴OR⁷、-C(S)NR⁴OR⁷、-C(O)NR⁷NR⁴R⁵、-C(S)NR⁷NR⁴R⁵、-C(S)NR⁴OR⁷、-C(O)SR⁷、-NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(S)R⁵、-NR⁴C(O)OR⁷、-NR⁴C(S)OR⁷、-OC(O)NR⁴R⁵、-OC(S)NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)NR⁴R⁵、-NR⁴C(S)NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)NR⁴OR⁷、-NR⁴C(S)NR⁴OR⁷、-(CR¹⁰R¹¹)_0-6SR⁷、SO₂R⁷、-S(O)_1-2NR⁴R⁵、-N(R⁷)SO₂R⁷、-S(O)_1-2NR⁵OR⁷、-CN、-C(＝NR⁷)NR⁴R⁵、-C(O)N(R⁷)-(CR⁴⁰R⁴¹)_1-5-C(＝NR⁷)NR⁴R⁵、-C(O)N(R⁷)(CR⁴⁰R⁴¹)_1-5-NR⁴R⁵、-C(O)N(R⁷)(CR⁴⁰R⁴¹)_1-5-C(O)-NR⁴R⁵、-C(O)N(R⁷)(CR⁴⁰R⁴¹)_1-5-OR⁷、-C(S)NR⁷(CH₂)_1-5NR⁴R⁵和-C(S)NR⁷(CH₂)_1-5OR⁷，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基各自独立地任选被1-5个R⁹部分取代；

R⁴和R⁵各自独立地选自H、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-OR⁷、-C(O)R⁷和-C(O)OR⁷，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基各自任选被1-4个R⁸部分取代；

或者R⁴和R⁵，当它们连接在相同氮原子上时，任选与它们连接的氮原子合起来形成具有0-2个另外选自N、O或者S的杂原子的3-6元杂环；

R⁶各自独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CH₂)_1-6CF₃、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷和-SO₂R⁷；

R⁷各自独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中除H之外，R⁷的各个成员任选被1-4个R⁸部分取代；

R⁸各自独立地选自卤素、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基-NO₂、-OR¹⁰、-(C₁-C₆烷基)-OR¹⁰、-CN、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-CF₃、-OCF₃、-CF₂CF₃、-C(＝NOH)R¹⁰、-N(R¹⁰)C(O)R¹¹、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹和-NR¹⁰C(O)OR¹¹；其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基各自独立地任选被1-4个R⁴²部分取代；其中当所述环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基在所述环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基中任何位置的相邻碳原子上各自含有两个自由基时，所述自由基在各次存在时可以任选和独立地与它们连接的碳原子合起来形成五元或者六元碳环或者杂环；

或者两个R⁸基团，当它们连接在相同碳原子上时，任选与它们连接的碳原子合起来形成C＝O或者C＝S基团；

R⁹各自独立地选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、卤素、-(CR¹⁰R¹¹)_0-4NR⁴R⁵、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、-C(O)NR⁴R⁵、-C(O)OR⁷、-OC(O)NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)R⁵和-NR⁴C(O)NR⁴R⁵；

R¹⁰各自独立地为H或者烷基；或者R⁹和R¹⁰，当它们连接在相同氮原子上时，任选与它们连接的氮原子合起来形成具有0-2个另外选自N、O或者S的杂原子的3-6元杂环；

R¹¹各自独立地为H、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或者杂芳基；或者R¹⁰和R¹¹，当它们连接在相同氮原子上时，任选与它们连接的氮原子合起来形成具有0-2个另外选自N、O或者S的杂原子的3-6元杂环；和

R¹²各自独立地选自H、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR¹⁰R¹¹)_0-6-OR⁷、-C(O)R⁴、-C(S)R⁴、-C(O)OR⁷、-C(S)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OC(S)R⁷、-C(O)NR⁴R⁵、-C(S)NR⁴R⁵、-C(O)NR⁴OR⁷、-C(S)NR⁴OR⁷、-C(O)NR⁷NR⁴R⁵、-C(S)NR⁷NR⁴R⁵、-C(S)NR⁴OR⁷、-C(O)SR⁷、-NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(S)R⁵、-NR⁴C(O)OR⁷、-NR⁴C(S)OR⁷、-OC(O)NR⁴R⁵、-OC(S)NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)NR⁴R⁵、-NR⁴C(S)NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)NR⁴OR⁷、-NR⁴C(S)NR⁴OR⁷、-(CR¹⁰R¹¹)_0-6SR⁷、SO₂R⁷、-S(O)_1-2NR⁴R⁵、-N(R⁷)SO₂R⁷、-S(O)_1-2NR⁵OR⁷、-CN、-OCF₃、-SCF₃、-C(＝NR⁷)NR⁴、-C(O)(CH₂)_1-10NR⁴R⁵、-C(O)NR⁷(CH₂)_1-10OR⁷、-C(S)NR⁷(CH₂)_1-10NR⁴R⁵、-C(S)NR⁷(CH₂)_1-10OR⁷、卤代烷基和烷基甲硅烷基，其中所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或者杂芳烷基各自独立地任选被1-5个R⁹部分取代；

R⁴⁰和R⁴¹可以相同或者不同，各自独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、环烷基和环烯基；

R⁴²各自独立地选自卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO₂、-OR¹⁰、-(C₁-C₆烷基)-OR¹⁰、-CN、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-CF₃、-OCF₃、-N(R¹⁰)C(O)R¹¹和-NR¹⁰C(O)OR¹¹；

其中条件是，当W为C(R¹²)时，R¹²和R³任选与它们连接的两个环碳原子合起来形成选自环烯基、芳基、杂芳基、杂环基和杂环烯基的6元环，其中所述6元环任选被1-3个独立地选自氧代、硫代、-OR¹¹、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)或者-N(R¹⁰)C(O)R¹¹的部分取代；

进一步的条件是式(I)化合物不是以下任何化合物：

其中：

R¹⁹是-NHOH，-OMe，-OEt，-O-n-propyl，或者-O-i-propyl；

其中：

R²⁰是-CN，-C(O)C₆H₅，-CO₂C₂H₅，-CO₂H，或者-C(O)NH₂；

其中：

R²¹是4-ClC₆H₄C(O)-或者4-PhC₆H₄C(O)-；

其中：

R²²是-CN，-C(O)CH₃或者-CO₂C₂H₅；

其中：

R²³是-C(O)NH₂，-C(O)NHPh，或者苯甲酰基和R²⁴是H或者甲基；

和

本发明还提供了用于对患者治疗细胞增殖疾病、与KSP驱动蛋白活性相关的病症和/或用于抑制KSP驱动蛋白活性的药物制剂或者组合物，包括将有效量的至少一种本发明化合物和药学上可接受的载体给药至患者。

本发明还提供了治疗患者的细胞增殖疾病、与KSP驱动蛋白活性相关的病症和/或用于抑制KSP驱动蛋白活性的方法，包括将有效量的至少一种本发明化合物给药至需要所述治疗的患者。

除非在操作实施例中或者另外说明时，在所有情况下，在说明书和权利要求中使用的所有表示成分的量、反应条件等等的数字都应当理解为由术语“约”进行修饰。

详细说明

在一种实施方案中，本发明公开了由结构式I表示的化合物或者其药学上可接受的盐或者酯，其中多种部分如上所述。

在一种实施方案中，本发明公开了式II表示的化合物：

其中环Y、X、Z、R¹、R³和R¹²如以上式I中所述。

在一种实施方案中，本发明公开了式III表示的化合物：

其中环Y、X、R¹和R³如以上式I中所述。

在另一实施方案中，在式I、II或者III中，X为N。

在另一实施方案中，在式I、II或者III中，X为N-氧化物。

在另一实施方案中，在式I或者II中，Z为S。

在另一实施方案中，在式I或者II中，Z为S(＝O)。

在另一实施方案中，在式I或者II中，Z为S(＝O)₂。

在另一实施方案中，在式I、II或者III中，环Y为5-～7-元环烷基，其中各个可取代的环碳原子独立地被1-2个R²部分取代。

在另一实施方案中，在式I、II或者III中，环Y为5-～7-元环烯基，其中各个可取代的环碳原子独立地被1-2个R²部分取代。

在另一实施方案中，在式I、II或者III中，环Y为6元环烷基环，其中各个可取代的环碳原子独立地被1-2个R²部分取代。

在另一实施方案中，在式I、II或者III中，环Y为6元环烯基，其中各个可取代的环碳原子独立地被1-2个R²部分取代。

在另一实施方案中，在式I、II或者III中，环Y为5-～7-元杂环基，其中在所述环Y中，各个可取代的环碳原子独立地被1-2个R²部分取代，和各个可取代的环杂原子为氮时，独立地被R⁶取代。

在另一实施方案中，在式I、II或者III中，环Y为5-～7-元杂环烯基，其中在所述环Y中，各个可取代的环碳原子独立地被1-2个R²部分取代，和各个可取代的环杂原子为氮时，独立地被R⁶取代。

在另一实施方案中，在式I、II或者III中，环Y为5-～7-元杂环烯基，其中在所述环Y中，至少一个杂原子为S，和各个可取代的环碳原子独立地被1-2个R²部分取代。

在另一实施方案中，在式I、II或者III中，R²为H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、-CF₃、烷基甲硅烷基、烷氧基或者-NR⁴R⁵；或者两个连接在相同环碳原子上的R²与碳原子合起来形成C＝O、C＝S或者亚乙二氧基基团。

在另一实施方案中，在式I、II或者III中，R⁶选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、-(CH₂)_1-6CF₃和-C(O)OR⁷，其中R⁷为烷基。

在另一实施方案中，在式I、II或者III中，R⁶选自H、烷基、环烷基烷基、芳烷基、-(CH₂)_1-6CF₃和-C(O)OR⁷，其中R⁷为烷基。

在另一实施方案中，在式I或者II中，R¹²为H、卤素、-NR⁴R⁵或者-OR⁷。

在另一实施方案中，在式I、II或者III中，R³为H、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、-C(O)OR⁷、-C(O)NR⁴R⁵、-C(S)NR⁴R⁵、-C(O)NR⁴OR⁷、-NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)NR⁴R⁵、-(CR¹⁰R¹¹)_0-6SR⁷、S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁴R⁵、-CN或者-C(＝NR⁷)NR⁴R⁵，其中所述烷基、杂环基或者杂芳基任选被1-3个R⁹部分取代。

在另一实施方案中，在式I、II或者III中，R¹为H、卤素、-S-烷基、烷氧基或者羟基。

在另一实施方案中，在式I、II或者III中，R¹为H、Cl、OH或者-SCH₃。

在另一实施方案中，在式II中：Y为5-～7-元环烷基环，其中各个可取代的环碳原子独立地被1-2个R²部分取代；

X为N；和

Z为S。

在另一实施方案中，在式II中：

Y为5-～7-元环烷基环，其中各个可取代的环碳原子独立地被1-2个R²部分取代；

X为N；和

Z为S；

R¹选自H、羟基、卤素和-S(O)_m-烷基，其中m为0；

R²各自独立地选自H、烷基、烯基、芳基、烷基甲硅烷基、环烷基和-CF₃；其中所述烷基或者烯基或是未被取代或者是任选被芳基或者环烷基取代；

或者在相同碳原子上的两个R²任选与它们连接的碳原子合起来形成C＝O、C＝S或者亚乙二氧基基团；

R³选自H、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、-C(O)OR⁷、-C(O)NR⁴R⁵、-C(S)NR⁴R⁵、-C(O)NR⁴OR⁷、-NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)NR⁴R⁵、-(CR¹⁰R¹¹)_0-6SR⁷、S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁴R⁵、-CN或者-C(＝NR⁷)NR⁴R⁵，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基或者杂芳基任选被1-3个R⁹部分取代；和

R¹²为H、卤素、-NR⁴R⁵或者-OR⁷。

在另一实施方案中，本发明公开了式II-a表示的化合物：

在另一实施方案中，在式II-a中，R³为-CN。

在另一实施方案中，在式II-a中：

R³为-C(O)NR⁴R⁵，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自未被取代或者任选被1-4个R⁸部分取代；

或者R⁴和R⁵，当它们连接在相同氮原子上时，任选与它们连接的氮原子合起来形成具有0-2个另外选自N、O或者S的杂原子的3-6元杂环。

在另一实施方案中，在式II-a中：

R³为-C(O)NR⁴R⁵，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自未被取代或者任选被1-4个R⁸部分取代；

或者R⁴和R⁵，当它们连接在相同氮原子上时，任选与它们连接的氮原子合起来形成具有0-2个另外选自N、O或者S的杂原子的3-6元杂环；

所述R⁴和R⁵的烷基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自-OR¹⁰、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-CN、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、杂环基和芳基的R⁸部分取代；其中所述R⁸的杂环基和芳基部分各自未被取代或者任选被1-3个选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、-NO₂、-CN、-NR¹⁰R¹¹、-OR¹⁰、-N(R¹⁰)C(O)R¹¹、-N(R¹⁰)C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹和-C(O)OR¹⁰的R⁴²部分取代；其中当所述R⁴²的各个芳基和杂芳基在所述芳基或者杂芳基中任何位置上的相邻碳原子上含有两个自由基时，所述自由基在各次存在时可以任选和独立地与它们连接的碳原子合起来形成五元～六元碳环或者杂环；

所述R⁴和R⁵的环烷基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自卤素、羟基和烷基的R⁸部分取代；

所述R⁴和R⁵的杂环基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自卤素、羟基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基的R⁸部分取代；

所述R⁴和R⁵的芳基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自-OR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、卤素和烷基的R⁸部分取代；

所述R⁴和R⁵的杂芳基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自-OR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、卤素和烷基的R⁸部分取代；

由R⁴、R⁵和R⁴与R⁵连接的氮原子形成的所述3-6元杂环未被取代或者任选被1-3个选自羟基、卤素、烷基-C(O)OH和-C(O)O-烷基的取代基取代。

在另一实施方案中，在式II-a中：

R³为-C(O)NR⁴R⁵，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H和烷基；其中所述烷基任选被1-4个R⁸部分取代；

R⁸选自-NR¹⁰R¹¹、-CN、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-OR¹⁰、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述R⁸的烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选被1-4个R⁴²部分取代；

R¹⁰各自独立地为H或者烷基；

R¹¹各自独立地为H、烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中所述R¹¹的烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自独立地任选被1-3个独立地选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤素、卤代烷基、CF₃、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂芳基的部分取代；和

所述R⁴²各自独立地选自卤素、烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO₂、-NR¹⁰R¹¹、-OR¹⁰、-CN、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-CF₃、-OCF₃、-N(R¹⁰)C(O)R¹¹和-NR¹⁰C(O)OR¹¹。

在另一实施方案中，在式II-a中，R³为-C(O)NR⁴R⁵，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H和烷基；其中所述烷基任选被1-4个R⁸部分取代；

R⁸选自-NR¹⁰R¹¹、-CN、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-OR¹⁰、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述R⁸的烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选被1-4个R⁴²部分取代；其中所述R⁸的芳基为苯基，和所述R⁸的杂芳基选自吡啶基和噻吩基；

R¹⁰各自独立地为H或者烷基；

R¹¹各自独立地为H、烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中所述R¹¹的烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自独立地任选被1-3个独立地选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤素、卤代烷基、CF₃、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂芳基的部分取代；和所述R⁴²各自独立地选自卤素、烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO₂、-NR¹⁰R¹¹、-OR¹⁰、-CN、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-CF₃、-OCF₃、-N(R¹⁰)C(O)R¹¹和-NR¹⁰C(O)OR¹¹。

在另一实施方案中，在式II-a中，R³为-C(O)NR⁴R⁵，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H和烷基；其中所述烷基任选被1-4个R⁸部分取代；

R⁸选自-NR¹⁰R¹¹、-CN、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-OR¹⁰、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述R⁸的烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选被1-4个R⁴²部分取代；其中所述R⁸的芳基为苯基，和所述R⁸的杂芳基选自吡啶基和噻吩基；

R¹⁰各自独立地为H或者烷基；

R¹¹各自独立地为H、烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中所述R¹¹的烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自独立地任选被1-3个独立地选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤素、卤代烷基、CF₃、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂芳基的部分取代；和

R⁴²各自为-N(R¹⁰)C(O)R¹¹，其中所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹的R¹⁰为H，和所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹的R¹¹选自杂环基和杂芳基，各自任选被取代。

在另一实施方案中，在式II-a中，R³为-C(O)NR⁴R⁵，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H和烷基；其中所述烷基任选被1-4个R⁸部分取代；

R⁸选自-NR¹⁰R¹¹、-CN、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-OR¹⁰、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述R⁸的烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选被1-4个R⁴²部分取代；其中所述R⁸的芳基为苯基，和所述R⁸的杂芳基选自吡啶基和噻吩基；

R¹⁰各自独立地为H或者烷基；

R¹¹各自独立地为H、烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中所述R¹¹的烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自独立地任选被1-3个独立地选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤素、卤代烷基、CF₃、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂芳基的部分取代；和

R⁴²各自为-N(R¹⁰)C(O)R¹¹，其中所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹的R¹⁰为H，和所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹的R¹¹选自杂环基和杂芳基，各自任选被取代；其中所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹的R¹¹的杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，各自任选被取代。

在另一实施方案中，在式II-a中，R³为-C(O)NR⁴R⁵，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H和烷基；其中所述烷基任选被1-4个R⁸部分取代；

R⁸选自-NR¹⁰R¹¹、-CN、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-OR¹⁰、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述R⁸的烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选被1-4个R⁴²部分取代；其中所述R⁸的芳基为苯基，和所述R⁸的杂芳基选自吡啶基和噻吩基；

R¹⁰各自独立地为H或者烷基；

R¹¹各自独立地为H、烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中所述R¹¹的烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自独立地任选被1-3个独立地选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤素、卤代烷基、CF₃、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂芳基的部分取代；和

R⁴²各自为-N(R¹⁰)C(O)R¹¹，其中所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹的R¹⁰为H，和所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹的R¹¹选自杂环基和杂芳基，各自任选被取代；其中所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹的R¹¹杂芳基选自苯并吡嗪基、吡嗪基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、***基、1，2，3-***基、噻二唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基和嘧啶基，各自任选被取代。

在另一实施方案中，在式II-a中，R³为烷基，其中所述烷基未被取代或者任选被1-3个独立地选自-OH、-CN、卤素、烷氧基、-OC(O)NR⁴R⁵、-C(O)NR⁴R⁵、-(CR¹⁰R¹¹)_0-4NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)R⁵和-NR⁴C(O)NR⁴R⁵的R⁹部分取代。

在另一实施方案中，式III化合物由式III-a表示：

在另一实施方案中，在式III-a化合物中：

R²为烷基；和

R³选自-(CR¹⁰R¹¹)_0-6SR⁷、-CN、-C(O)NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)NR⁴R⁵、-NR⁴R⁵和-NR⁴C(O)R⁵。

在另一实施方案中，在式III-a化合物中：

R³为-C(O)NR⁴R⁵，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自未被取代或者任选被1-4个R⁸部分取代；

或者R⁴和R⁵，当它们连接在相同氮原子上时，任选与它们连接的氮原子合起来形成具有0-2个另外选自N、O或者S的杂原子的3-6元杂环。

在另一实施方案中，在式IIIa化合物中，R³为-C(O)NR⁴R⁵，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自未被取代或者任选被1-4个R⁸部分取代；

或者R⁴和R⁵，当它们连接在相同氮原子上时，任选与它们连接的氮原子合起来形成具有0-2个另外选自N、O或者S的杂原子的3-6元杂环；

所述R⁴和R⁵的烷基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自-OR¹⁰、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-CN、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、杂环基、芳基和杂芳基的R⁸部分取代；其中所述R⁸的杂环基、芳基和杂芳基部分各自未被取代或者任选被1-3个选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、-NO₂、-CN、-NR¹⁰R¹¹、-OR¹⁰、-N(R¹⁰)C(O)R¹¹、-N(R¹⁰)C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹和-C(O)OR¹⁰的R⁴²部分取代；其中当所述R⁴²的各个芳基和杂芳基在所述芳基或者杂芳基中任何位置上的相邻碳原子上含有两个自由基时，在各次存在时所述自由基可以任选和独立地与它们连接的碳原子合起来形成五元～六元碳环或者杂环；

所述R⁴和R⁵的环烷基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自卤素、羟基和烷基的R⁸部分取代；

所述R⁴和R⁵的杂环基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自卤素、羟基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基的R⁸部分取代；

所述R⁴和R⁵的芳基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自-OR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、卤素和烷基的R⁸部分取代；

所述R⁴和R⁵的杂芳基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自-OR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、卤素和烷基的R⁸部分取代；

由R⁴、R⁵和R⁴与R⁵连接的氮原子形成的所述3-6元杂环未被取代或者任选被1-3个选自羟基、卤素、烷基-C(O)OH和-C(O)O-烷基的取代基取代。

在另一实施方案中，在式IIIa化合物中，R³为-C(O)NR⁴R⁵，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H和烷基；

其中所述烷基任选被1-4个R⁸部分取代；

R⁸选自-NR¹⁰R¹¹、-CN、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-OR¹⁰、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述R⁸的烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选被1-4个R⁴²部分取代；

R¹⁰各自独立地为H或者烷基；

R¹¹各自独立地为H、烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中所述R¹¹的烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被1-3个独立地选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤素、卤代烷基、CF₃、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂芳基的部分取代；和

所述R⁴²各自独立地选自卤素、烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO₂、-NR¹⁰R¹¹、-OR¹⁰、-CN、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-CF₃、-OCF₃、-N(R¹⁰)C(O)R¹¹和-NR¹⁰C(O)OR¹¹。

在另一实施方案中，在式IIIa化合物中，R³为-C(O)NR⁴R⁵，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H和烷基；其中所述烷基任选被1-4个R⁸部分取代；

R⁸选自-NR¹⁰R¹¹、-CN、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-OR¹⁰、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述R⁸的烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选被1-4个R⁴²部分取代；其中所述R⁸的芳基为苯基，和所述R⁸的杂芳基选自吡啶基和噻吩基；

R¹⁰各自独立地为H或者烷基；

R¹¹各自独立地为H、烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中所述R¹¹的烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被1-3个独立地选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤素、卤代烷基、CF₃、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂芳基的部分取代；和

所述R⁴²各自独立地选自卤素、烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO₂、-NR¹⁰R¹¹、-OR¹⁰、-CN、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-CF₃、-OCF₃、-N(R¹⁰)C(O)R¹¹和-NR¹⁰C(O)OR¹¹。

在另一实施方案中，在式IIIa化合物中，R³为-C(O)NR⁴R⁵，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H和烷基；

其中所述烷基任选被1-4个R⁸部分取代；

R⁸选自-NR¹⁰R¹¹、-CN、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-OR¹⁰、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述R⁸的烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选被1-4个R⁴²部分取代；其中所述R⁸的芳基为苯基，和所述R⁸的杂芳基选自吡啶基和噻吩基；

R¹⁰各自独立地为H或者烷基；

R¹¹各自独立地为H、烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中所述R¹¹的烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被1-3个独立地选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤素、卤代烷基、CF₃、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂芳基的部分取代；和

R⁴²为-N(R¹⁰)C(O)R¹¹，其中在所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹中，R¹⁰为H，和在所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹中，R¹¹选自杂环基和杂芳基，各自任选被取代。

在另一实施方案中，在式IIIa化合物中，R³为-C(O)NR⁴R⁵，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H和烷基；其中所述烷基任选被1-4个R⁸部分取代；

R⁸选自-NR¹⁰R¹¹、-CN、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-OR¹⁰、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述R⁸的烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选被1-4个R⁴²部分取代；其中所述R⁸的芳基为苯基，和所述R⁸的杂芳基选自吡啶基和噻吩基；

R¹⁰各自独立地为H或者烷基；

R¹¹各自独立地为H、烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中所述R¹¹的烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被1-3个独立地选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤素、卤代烷基、CF₃、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂芳基的部分取代；和

R⁴²为-N(R¹⁰)C(O)R¹¹，其中在所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹中，R¹⁰为H，和在所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹中，R¹¹选自杂环基和杂芳基，各自任选被取代；其中在所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹中，R¹¹杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，各自任选被取代。

在另一实施方案中，在式IIIa化合物中，R³为-C(O)NR⁴R⁵，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H和烷基；其中所述烷基任选被1-4个R⁸部分取代；

R⁸选自-NR¹⁰R¹¹、-CN、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-OR¹⁰、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述R⁸的烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选被1-4个R⁴²部分取代；其中所述R⁸的芳基为苯基，和所述R⁸的杂芳基选自吡啶基和噻吩基；

R¹⁰各自独立地为H或者烷基；

R¹¹各自独立地为H、烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中所述R¹¹的烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被1-3个独立地选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤素、卤代烷基、CF₃、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂芳基的部分取代；和

R⁴²为-N(R¹⁰)C(O)R¹¹，其中在所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹中，R¹⁰为H，和在所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹中，R¹¹选自杂环基和杂芳基，各自任选被取代；其中在所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹中，R¹¹杂芳基选自苯并吡嗪基、吡嗪基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、***基、1，2，3-***基、噻二唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基和嘧啶基，各自任选被取代。

在另一实施方案中，在式II或者III化合物中：

环Y为5-～7-元杂环基，其中在所述环Y中，各个可取代的环碳原子独立地被1-2个R²部分取代，和各个可取代的环杂原子，当为氮时，独立地被R⁶取代；和其中所述环Y由式IV表示：

在另一实施方案中，在式IV化合物中：

R¹为H；

R³为-CN；

R⁶选自H、烷基、环烷基烷基、芳烷基、-(CH₂)_1-6CF₃和-C(O)OR⁷，其中R⁷为烷基；和

R¹²为-NR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵都为H。

在另一实施方案中，在式(IV)中，R³为-C(O)NR⁴R⁵，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自未被取代或者任选被1-4个R⁸部分取代；

或者R⁴和R⁵，当它们连接在相同氮原子上时，任选与它们连接的氮原子合起来形成具有0-2个另外选自N、O或者S的杂原子的3-6元杂环。

在另一实施方案中，在式(IV)中，R³为-C(O)NR⁴R⁵，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自未被取代或者任选被1-4个R⁸部分取代；

或者R⁴和R⁵，当它们连接在相同氮原子上时，任选与它们连接的氮原子合起来形成具有0-2个另外选自N、O或者S的杂原子的3-6元杂环；

所述R⁴和R⁵的烷基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自-OR¹⁰、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-CN、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、杂环基、芳基和杂芳基的R⁸部分取代；其中所述R⁸的杂环基、芳基和杂芳基部分各自未被取代或者任选被1-3个选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、-NO₂、-CN、-NR¹⁰R¹¹、-OR¹⁰、-N(R¹⁰)C(O)R¹¹、-N(R¹⁰)C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹和-C(O)OR¹⁰的R⁴²部分取代；其中当所述R⁴²的各个芳基和杂芳基在所述芳基或者杂芳基中任何位置上的相邻碳原子上含有两个自由基时，在各次存在时所述自由基可以任选和独立地与它们连接的碳原子合起来形成五元～六元碳环或者杂环；

所述R⁴和R⁵的环烷基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自卤素、羟基和烷基的R⁸部分取代；

所述R⁴和R⁵的杂环基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自卤素、羟基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基的R⁸部分取代；

所述R⁴和R⁵的芳基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自-OR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、卤素和烷基的R⁸部分取代；

所述R⁴和R⁵的杂芳基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自-OR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、卤素和烷基的R⁸部分取代；

由R⁴、R⁵和R⁴与R⁵连接的氮原子形成的所述3-6元杂环未被取代或者任选被1-3个选自羟基、卤素、烷基-C(O)OH和-C(O)O-烷基的取代基取代。

在另一实施方案中，在式(IV)中，R³为-C(O)NR⁴R⁵，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H和烷基；其中所述烷基任选被1-4个R⁸部分取代；

R⁸选自-NR¹⁰R¹¹、-CN、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-OR¹⁰、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述R⁸的烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选被1-4个R⁴²部分取代；

R¹⁰各自独立地为H或者烷基；

R¹¹各自独立地为H、烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中所述R¹¹的烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被1-3个独立地选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤素、卤代烷基、CF₃、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂芳基的部分取代；和

所述R⁴²各自独立地选自卤素、烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO₂、-NR¹⁰R¹¹、-OR¹⁰、-CN、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-CF₃、-OCF₃、-N(R¹⁰)C(O)R¹¹和-NR¹⁰C(O)OR¹¹。

在另一实施方案中，在式(IV)中，R³为-C(O)NR⁴R⁵，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H和烷基；其中所述烷基任选被1-4个R⁸部分取代；

R⁸选自-NR¹⁰R¹¹、-CN、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-OR¹⁰、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述R⁸的烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选被1-4个R⁴²部分取代；其中所述R⁸的芳基为苯基，和所述R⁸的杂芳基选自吡啶基和噻吩基；

R¹⁰各自独立地为H或者烷基；

R¹¹各自独立地为H、烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中所述R¹¹的烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被1-3个独立地选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤素、卤代烷基、CF₃、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂芳基的部分取代；和

所述R⁴²各自独立地选自卤素、烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO₂、-NR¹⁰R¹¹、-OR¹⁰、-CN、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-CF₃、-OCF₃、-N(R¹⁰)C(O)R¹¹和-NR¹⁰C(O)OR¹¹。

在另一实施方案中，在式(IV)中，R³为-C(O)NR⁴R⁵，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H和烷基；其中所述烷基任选被1-4个R⁸部分取代；

R⁸选自-NR¹⁰R¹¹、-CN、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-OR¹⁰、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述R⁸的烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选被1-4个R⁴²部分取代；其中所述R⁸的芳基为苯基，和所述R⁸的杂芳基选自吡啶基和噻吩基；

R¹⁰各自独立地为H或者烷基；

R¹¹各自独立地为H、烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中所述R¹¹的烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被1-3个独立地选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤素、卤代烷基、CF₃、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂芳基的部分取代；和

R⁴²各自为-N(R¹⁰)C(O)R¹¹，其中在所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹中，R¹⁰为H，和在所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹中，R¹¹选自杂环基和杂芳基，各自任选被取代。

在另一实施方案中，在式(IV)中，R³为-C(O)NR⁴R⁵，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H和烷基；其中所述烷基任选被1-4个R⁸部分取代；

R⁸选自-NR¹⁰R¹¹、-CN、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-OR¹⁰、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述R⁸的烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选被1-4个R⁴²部分取代；其中所述R⁸的芳基为苯基，和所述R⁸的杂芳基选自吡啶基和噻吩基；

R¹⁰各自独立地为H或者烷基；

R¹¹各自独立地为H、烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中所述R¹¹的烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被1-3个独立地选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤素、卤代烷基、CF₃、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂芳基的部分取代；和

R⁴²各自为-N(R¹⁰)C(O)R¹¹，其中在所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹中，R¹⁰为H，和在所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹中，R¹¹选自杂环基和杂芳基，各自任选被取代；

其中在所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹中，R¹¹杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，各自任选被取代。

在另一实施方案中，在式(IV)中，R³为-C(O)NR⁴R⁵，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H和烷基；其中所述烷基任选被1-4个R⁸部分取代；

R⁸选自-NR¹⁰R¹¹、-CN、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-OR¹⁰、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述R⁸的烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选被1-4个R⁴²部分取代；其中所述R⁸的芳基为苯基，和所述R⁸的杂芳基选自吡啶基和噻吩基；

R¹⁰各自独立地为H或者烷基；

R¹¹各自独立地为H、烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中所述R¹¹的烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被1-3个独立地选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤素、卤代烷基、CF₃、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂芳基的部分取代；和

R⁴²各自为-N(R¹⁰)C(O)R¹¹，其中在所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹中，R¹⁰为H，和在所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹中，R¹¹选自杂环基和杂芳基，各自任选被取代；

其中在所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹中，R¹¹杂芳基选自苯并吡嗪基、吡嗪基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、***基、1，2，3-***基、噻二唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基和嘧啶基，各自任选被取代。

本发明代表性的化合物包括选自以下的那些化合物：

或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物。

在另一实施方案中，本发明化合物选自化合物#6、10、12、25、26、28、30、40、43、58、59、62、63、64、65、67、68、74、75、79、83、85、86、99、104、123、131、131A、131B、144、157、158、160、167、168、169、170、177、178、179、180、181、183、184、189、191、210、211、212、217、218、222、223、224、225、226A、226B、226C、226D、226E、226F、226J、227和228-284；或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物。

在另一实施方案中，本发明化合物选自#40、59、63、64、65、67、68、99、144、168、177、178、189、191、210、211、212、217、218、222、223、224、225、226A、226B、226C、226D、226E、226F、226J、227和228-284；或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物。

在其它实施方案中，本发明提供了制备所述化合物的方法、含有一种或者多种所述化合物的药物制剂或者组合物，和提供了治疗或者预防一种或者多种与KSP驱动蛋白活性相关的状况或者疾病(比如，以下详述的那些)的方法。

如上所应用，以及在整个说明书中，除非另有说明，以下术语应当理解为下列含义：

“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。

“哺乳动物”包括人类以及其它哺乳动物。

术语“取代的”是指指定原子上的一个或者多个氢原子被替换为选定的指定基团，条件是在当前条件下没有超出指定原子的正常价，并且所述取代可以形成稳定的化合物。只有当所述结合能够产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的结合才是允许的。术语“稳定化合物”或者“稳定结构”是指具有足以从反应混合物中分离至有效纯度和配制成有效治疗剂的稳定性的化合物。

术语“任选取代的”是指任选被特定基团、自由基或者部分取代。应当指出，任何在本文文本、方案、实施例和表格中具有不饱和化合价的原子被认为是用氢原子饱和其化合价。

除非另有说明，不论术语单独使用还是与其它术语联合使用，以下定义均适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟烷基”、“卤代烷基”、“烷氧基”等等的“烷基”部分。

“烷基”是指可以为直链或者支链并且在链上含有约1～约20个碳原子的脂族烃基。优选烷基在链上含有约1～约12个碳原子。更优选烷基在链上含有约1～约6个碳原子。支链是指一个或者多个低级烷基(比如甲基、乙基或者丙基)连接在直链烷基链上。“低级烷基”是指可以为直链或者支链的在链上具有约1～约6个碳原子的基团。“烷基”可以未被取代或者任选被一个或者多个可以相同或者不同的取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)₂、羧基和-C(O)O-烷基。适宜的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。“烷基”包括是指通过从以上定义的烷基中除去氢原子而获得的双官能基团“亚烷基”。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)和亚丙基(-C₃H₆-；其可以为直链或者支链)。

“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键、可以为直链或者支链并且在链上含有约2～约15个碳原子的脂族烃基。优选烯基在链上还有约2～约12个碳原子；并且更优选在链上含有约2～约6个碳原子。支链是指一个或者多个低级烷基(比如甲基、乙基或者丙基)连接在直链烯基链上。“低级烯基”是指可以为直链或者支链的在链上具有约2～约6个碳原子的烯基。“烯基”可以未被取代或者任选被一个或者多个可以相同或者不同的取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。适宜烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、n-戊烯基、辛烯基和癸烯基。

“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键、可以为直链或者支链并且在链上含有约2～约15个碳原子的脂族烃基。优选炔基在链上具有约2～约12个碳原子；并且更优选在链上具有约2～约4个碳原子。支链是指一个或者多个低级烷基(比如甲基、乙基或者丙基)连接在直链炔基链上。“低级炔基”是指可以为直链或者支链的在链上具有约2～约6个碳原子的炔基。适宜的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。“炔基”可以未被取代或者任选被一个或者多个可以相同或者不同的取代基取代，各个取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。

“芳基”是指含有约6～约14个碳原子的芳香单环或者多环***，优选含有约6～约10个碳原子。所述芳基可以任选被一个或者多个可以相同或者不同的如本文所定义的“环系取代基”所取代。适宜的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。

“杂芳基”是指含有约5～约14个环原子的芳香单环或者多环环状***，优选约5～约10个环原子，其中一个或者多个环原子为不是碳原子的元素，例如单个或者联合的氮、氧或者硫。优选杂芳基含有约5～约6个环原子。“杂芳基”可以任选被一个或者多个可以相同或者不同的如本文所定义的“环系取代基”所取代。在杂芳基母体名称前的前缀氮杂、氧杂或者硫杂分别指至少一个氮、氧或者硫原子作为环原子存在。杂芳基中的氮原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物。适宜的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代吡啶酮)、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、***基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、吲哚酮基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基和苯并噻唑基等等。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分，比如，例如四氢异喹啉基和四氢喹啉基等等。

“芳烷基”或者“芳基烷基”是指其中烷基和芳基如先前所述的烷基-芳基-基团。优选芳烷基包含低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。其经烷基键接至母体部分上。

“烷基芳基”是指其中烷基和芳基如先前所述的烷基-芳基-基团。优选烷基芳基包含低级烷基。适宜的烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。其经芳基键接至母体部分上。

“环烷基”是指含有约3～约10个碳原子的非芳香单环或者多环***，优选含有约5～约10个碳原子。优选环烷基环含有约5～约7个环原子。所述环烷基可以任选被一个或者多个可以相同或者不同并且如上所定义的“环系取代基”所取代。适宜的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基和环庚基等等。适宜的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢化萘基、降冰片基和金刚烷基等等。

“环烷基烷基”是指经烷基部分(如上所定义)连接在母体核上的如上所定义的环烷基部分。适宜的环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基和金刚烷基甲基等等。

“环烯基”是指含有约3～约10个碳原子的非芳香单环或者多环***，优选含有约5～约10个碳原子，其含有至少一个碳-碳双键。优选环烯基环含有约5～约7个环原子。所述环烯基可以任选被一个或者多个可以相同或者不同的如上所定义的“环系取代基”所取代。适宜的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基和环庚-1，3-二烯基等等。适宜的多环环烯基的非限制性实例为降莰烯基。

“环烯基烷基”是指经烷基部分(如上所定义)连接在母体核上的如上所定义的环烯基部分。适宜的环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基和环己烯基甲基等等。

“卤素”是指氟、氯、溴或者碘。优选卤素为氟、氯和溴。

“环系取代基”是指连接在芳环或者非芳环***上的取代基，例如，其替换所述环状***上存在的氢。所述环系取代基可以相同或者不同，各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH₂、-C(＝NH)-NH₂、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y₁Y₂N-、Y₁Y₂N-烷基-、Y₁Y₂NC(O)-、Y₁Y₂NSO₂-和-SO₂NY₁Y₂，其中Y₁和Y₂可以相同或者不同并且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系取代基”还可以指同时替换环状***上两个相邻碳原子上存在的两个氢原子(一个H在一个碳上)的单个部分。所述部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基和-C(CH₃)₂-等等，它们形成例如以下部分，例如为：

和

“杂芳基烷基”是指经烷基部分(如上所定义)连接在母体核上的如上所定义的杂芳基部分。适宜的杂芳基烷基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基和喹啉基甲基等等。

“杂环基”是指含有约3～约10个环原子的非芳香饱和单环或者多环环状***，优选约5～约10个环原子，其中所述环***中的一个或者多个原子为不是碳原子的元素，例如单个或者联合的氮、氧或者硫。在所述环状***中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选杂环基含有约5～约6个环原子。在杂环基母体名称前的前缀氮杂、氧杂或者硫杂分别指至少一个氮、氧或者硫原子作为环原子存在。杂环基环中任何-NH都可以以受保护的形式存在，比如，例如为-N(Boc)、-N(CBz)和-N(Tos)基团等等；所述保护同样认为是本发明的一部分。所述杂环基可以任选被一个或者多个可以相同或者不同并且如本文所定义的“环系取代基”所取代。所述杂环基的氮或者硫原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或者S，S-二氧化物。适宜的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺和内酯等等。“杂环基”还可以指同时替换环状***上相同碳原子上存在的两个氢原子的单个部分(例如，羰基)。所述部分的实例为吡咯烷酮：

“杂环基烷基”是指经烷基部分(如上所定义)连接在母体核上的如上所定义的杂环基部分。适宜的杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基和哌嗪基甲基等等。

“杂环烯基”是指含有约3～约10个环原子的非芳香单环或者多环环状***，优选约5～约10个环原子，其中环***中的一个或者多个原子为不是碳原子的元素(例如单独或者联合存在的氮、氧或者硫)并且其中含有至少一个碳-碳双键或者碳-氮双键。在所述环状***中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选杂环烯基环含有约5～约6个环原子。在杂环烯基母体名称前的前缀氮杂、氧杂或者硫杂分别指至少一个氮、氧或者硫原子作为环原子存在。所述杂环烯基可以任选被一个或者多个环系取代基所取代，其中“环系取代基”如上所定义。所述杂环烯基的氮或者硫原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或者S，S-二氧化物。适宜的杂环烯基基团的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑、二氢唑、二氢二唑、二氢噻唑、3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基和二氢噻喃基等等。“杂环烯基”还可以指同时替换环状***上相同碳原子上存在的两个氢原子的单个部分(例如，羰基)。所述部分的实例为吡咯烷酮(pyrrolidinone)：

“杂环烯基烷基”是指经烷基部分(如上所定义)连接在母体核上的如上所定义的杂环烯基部分。

应当指出，在本发明含杂原子的环状***中，在与N、O或者S邻接的碳原子上没有羟基，以及在与另一杂原子邻接的碳原子上没有N或者S基团。由此，例如，在以下环中：

没有-OH直接连接在标记为2和5的碳原子上。

还应当指出，互变异构形式，比如，例如为以下部分：

和

在本发明的某些实施方案中被认为是等价的。

“炔基烷基”是指其中炔基和烷基为如先前所述的炔基和烷基的炔基-烷基-基团。优选炔基烷基包含低级炔基和低级烷基。其经烷基键接至母体部分上。适宜的炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。

“杂芳烷基”是指其中所述杂芳基和烷基如先前所述的杂芳基-烷基基团。优选杂芳烷基包含低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。其经烷基键接至母体部分上。

“羟烷基”是指HO-烷基-基团，其中烷基如先前所定义。优选羟烷基包含低级烷基。适宜的羟烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙基。

“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或者环烷基-C(O)-，其中各种基团如先前所述。其经羰基键接至母体部分的键。优选酰基包含低级烷基。适宜的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。

“芳酰基”是指芳基-C(O)-基团，其中芳基如先前所述。其经羰基键接至母体部分上。适宜芳酰基的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。

“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如先前所述。适宜的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。其经醚氧键接至母体部分上。

“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中所述芳基如先前所述。适宜的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。其经醚氧键接至母体部分上。

“芳烷基氧基”是指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如先前所述。适宜芳烷基氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或者2-萘甲氧基。其经醚氧键接至母体部分上。

“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中所述烷基如先前所述。适宜的烷硫基基团的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。其经硫原子键接至母体部分上。

“芳硫基”是指芳基-S-基团，其中芳基如先前所述。适宜的芳基硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。其经硫原子键接至母体部分上。

“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-基团，其中所述芳烷基如先前所述。适宜的芳烷基硫基的非限制性实例为苯甲硫基。其经硫原子键接至母体部分上。

“烷基甲硅烷基”是指烷基-Si-基团，其中烷基如先前所定义和连接母体部分的连接点在Si上。优选烷基甲硅烷基包含低级烷基。烷基甲硅烷基基团的实例是三甲基甲硅烷基(-Si(CH₃)₃)。

“烷氧羰基”是指烷基-O-CO-基团。适宜的烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基。其经羰基键接至母体部分上。

“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-基团。适宜的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧羰基和萘氧羰基。其经羰基键接至母体部分上。

“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基团。适宜的芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧羰基。其经羰基键接至母体部分上。

“烷基磺酰基”是指烷基-S(O₂)-基团。优选其中烷基为低级烷基的那些烷基磺酰基。其磺酰基键接至母体部分上。

“芳基磺酰”是指芳基-S(O₂)-基团。其通过磺酰基键接至母体部分上。

术语“取代”是指指定原子上的一个或者多个氢原子被替换为选定的指定基团，条件是在当前条件下没有超出指定原子的正常价，并且所述取代可以形成稳定的化合物。只有当所述结合能够产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的结合才是允许的。术语“稳定化合物”或者“稳定结构”是指具有足以从反应混合物中分离至有效纯度和配制成有效治疗剂的稳定性的化合物。

术语“任选取代”是指任选被特定基团、自由基或者部分取代。

对于化合物，术语“纯化的”、“纯化形式”或者“分离和纯化的形式”是指在从合成工艺或者天然来源或者其组合中分离之后的所述化合物的物理状态。由此，对于化合物而言，术语“纯化的”、“纯化形式”或者“分离和纯化的形式”是指通过在此所述的标准分析技术或者本领域熟练技术人员熟知的标准分析技术表征为充分纯度的由纯化工艺或者在此所述的方法或者本领域熟练技术人员熟知的方法获得之后的所述化合物的物理状态。

还应当指出，在此认为正文、方案、实施例和表格中出现的具有不饱和化合价的任何碳原子以及杂原子具有饱和其化合价的充分数量氢原子。

当化合物中的官能团被称为“受保护”官能团时，这是指该基团处于修饰形式，从而当所述化合物进行反应时排除受保护位置的不期望副反应。适宜的保护基团可以由本领域熟练技术人员确认并且可以参考标准教科书，比如，例如T.W.Greene等人的Protective Groups in organicSynthesis(1991)，Wiley，New York。

当任何变量(例如，芳基、杂环、R²等等)在任何构成或者在式I-IV中任意一种中出现超过一次时，它在各次出现时的定义独立于其它各次出现时的定义。

在本文中使用的术语“组合物”意图包括含有指定量的指定成分的产品，以及任何由指定量的指定成分组合直接或者间接得到的产品。

术语“药物组合物”还意图包括含有多于一种(例如，两种)药学活性剂以及任何药学上惰性赋形剂的散装组合物和单一剂量单元，所述活性剂比如，例如为本发明化合物和选自在此所述的其它试剂列表中的其它试剂。所述散装组合物和各个单一剂量单元可以含有固定量的先前所述“多于一种药学活性剂”。散装组合物是还没有成型为单一剂量单元的物质。例证性的剂量单元是口服剂量单元，比如片剂和丸剂等等。类似地，在此所述的通过给药本发明药物组合物治疗患者的方法还意图包括给药上述散装组合物和单一剂量单元。

在此还预期本发明化合物的前药和溶剂化物。关于前药的论述提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)Volume 14 of the A.C.S.Symposium Series以及提供于BioreversibleCarriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche主编，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press中。术语“前药”体内转化形成式(I)化合物或者该化合物的药学上可接受的盐、水合物或者溶剂化物的化合物(例如，药物前体)。所述转化可以通过多种机制存在(例如，通过新陈代谢或者化学过程)，比如，例如通过在血液中水解。关于使用前药的论述由T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as NovelDelivery Systems”，Volume 14 of the A.C.S.Symposium Series提供以及由Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche主编，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987提供。

例如，如果式(I)化合物或者化合物的药学上可接受的盐、水合物或者溶剂化物含有羧酸官能团，那么前药可以包含通过用以下基团替换酸根中的氢原子而形成的酯，所述基团比如，例如为(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₁₂)烷酰氧基甲基、具有4～9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5～10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3～6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4～7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5～8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3～9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨甲基、具有4～10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-crotonolactonyl、γ-butyrolacton-4-基、二-N，N-(C₁-C₂)烷基氨基(C₂-C₃)烷基(比如，β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C₁-C₂)烷基、N，N-二(C₁-C₂)烷基氨基甲酰基-(C₁-C₂)烷基和哌啶子基-、吡咯烷基-或者吗啉子基-(C₂-C₃)烷基等等。

类似地，如果式(I)化合物含有醇官能团，那么前药可以通过用以下基团替换醇基团中的氢原子而得到形成，所述基团比如，例如为(C₁-C₆)烷酰氧基甲基、1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基、(C₁-C₆)烷氧基羰氧基甲基、N-(C₁-C₆)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C₁-C₆)烷酰基、α-氨基(C₁-C₄)烷基、芳基酰基和α-氨酰基、或者α-氨酰基-α-氨酰基(其中α-氨酰基基团各自独立地选自天然存在的L-氨基酸)、P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C₁-C₆)烷基)₂或者糖基(该自由基通过除去碳水化合物半缩醛式的羟基得到)等等。

如果式(I)化合物含有胺官能团，那么其前药可以通过用以下基团替换胺基中的氢原子而得到形成，所述基团比如，例如为R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其中R和R′各自独立地为(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₇)环烷基、苄基，或者R-羰基为天然的α-氨酰基或者天然的α-氨酰基)、-C(OH)C(O)OY¹(其中Y¹为H、(C₁-C₆)烷基或者苄基)、-C(OY²)Y³(其中Y²是(C₁-C₄)烷基和Y³为(C₁-C₆)烷基、羧基(C₁-C₆)烷基、氨基(C₁-C₄)烷基或者单-N-或者二-N，N-(C₁-C₆)烷基氨基烷基)、-C(Y⁴)Y⁵(其中Y⁴为H或者甲基和Y⁵为单-N-或者二-N，N-(C₁-C₆)烷基氨基吗啉代、哌啶-1基或者吡咯烷-1-基)等等。

一种或者多种本发明化合物可以以非溶剂化形式或者与药学上可接受的溶剂(比如水和乙醇等等)形成的溶剂化形式存在，并且本发明意图包括上述溶剂化或者非溶剂化形式。“溶剂化物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合。这种物理结合涉及不同程度的离子键和共价健，包括氢键连接。在某些情形中所述溶剂化物可以进行分离，例如，当一个或者多个溶剂分子结合入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。适宜的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物和甲醇化物等等。“水合物”为其中溶剂分子为H₂O的溶剂化物。

可以任选将一种或者多种本发明化合物转化为溶剂化物。溶剂化物的制备通常是已知的。由此，例如，M.Caira等人，J.Pharmaceutical ScL，93(3)，601-611(2004)描述了抗真菌氟康唑在乙酸乙酯以及水中的溶剂化物的制备。溶剂化物、半水合物和水合物等等的类似制备由E.C.vanTonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)；和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)进行了描述。一般的非限制性方法涉及在高于环境温度的温度下将本发明化合物溶于期望量的期望溶剂(有机溶剂或者水或者其混合物)中，并且以足以形成晶体的速度冷却溶液，然后通过标准方法进行分离。分析技术，比如，例如为I.R.光谱，表明了在为溶剂化物(或者水合物)的晶体中溶剂(或者水)的存在。

“有效量”或者“治疗有效量”意图是描述本发明化合物或者组合物有效抑制上述疾病并且由此产生期望治疗学、改善、抑制或者预防作用的量。

式I-IV化合物可以形成盐，这些盐也包括在本发明范围内。除非另有说明，在此涉及的式I-IV化合物应当理解为包括其盐。在此使用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当任何一种式I-IV化合物兼具碱性部分(比如但不限于，吡啶或者咪唑)和酸性部分(比如但不限于，羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)，其包括在在此使用的术语“盐”中。优选药学上可接受的(即，无毒、生理学可接受的)盐，不过其它盐也是有用的。式I-IV化合物的盐可以通过以下方式形成，例如，通过使式I-IV化合物与一定量(比如等当量)的酸或者碱在介质(比如盐沉淀的介质)中反应，或者在水介质中反应，随后将其冻干。

例证性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐和甲苯磺酸盐(亦称甲苯磺酸盐)等等。此外，通常认为适用于由碱性药物化合物形成药学上有效的盐的酸在以下文献中得到了论述，例如，

P.Stahl等人，Camille G.(eds.)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，lnternational J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等人，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和in TheOrange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.on their website).这些公开文献都在此引入作为参考。

例证性的碱式盐包括铵盐、碱金属盐(比如，钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(比如，钙和镁盐)、与有机碱(例如，有机胺)形成的盐(比如，二环己基胺、叔丁胺)和与氨基酸(比如，精氨酸和赖氨酸等等)形成的盐。碱性含氮基团可以与以下试剂进行季铵化，所述试剂比如低级卤代烷基(例如，甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如，二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)以及其它试剂。

认为所有上述酸式盐和碱式盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，并且基于本发明的目的，认为所有的酸式盐和碱式盐都等同于相应化合物的游离形式。

本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下组：(1)通过酯化羟基获得的羧酸酯，其中酯基羧酸部分的非羰基部分选自直链或者支链烷基(例如，乙酰基、正丙基、叔丁基或者正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，苄基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，任选被例如卤素、C₁-C₄烷基或者C₁-C₄烷氧基或者氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，比如烷基-或者芳烷基磺酸酯(例如，甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬氨酰或者L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)单、二或者三磷酸酯。所述磷酸酯可以通过，例如C_1-20醇或者其活性衍生物或者通过2，3-二(C_6-24)酰基甘油进行进一步酯化。

式I-IV化合物及其盐、溶剂化物、酯和前药可以以它们的互变异构形式(例如，作为酰胺或者亚氨醚)存在。在此预期所有上述互变异构形式都包括在本发明范围内。

式(I)化合物可以含有不对称或者手性中心，并且，因此可以以不同的立体异构形式存在。意图式(I)化合物的所有立体异构形式及其混合物，包括外消旋混合物，都构成本发明的一部分。此外，本发明包含所有的几何和位置异构体。例如，如果式(I)化合物含有双键或者稠环，那么顺式和反式形式以及其混合物都包括在本发明范围内。

基于它们的物理化学差异，通过本领域熟练技术人员熟知的方法，可以将非对映体混合物分离成它们的单一非对映异构体，比如，例如通过色谱法和/或分级结晶。对映异构体可以通过以下方式进行分离，通过与适当的旋光化合物(例如，手性助剂，比如手性醇或者Mosher′s酰氯)反应，将光学异构混合物转化为非对映体混合物，分离非对映异构体和将单个非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯对映异构体。并且，一些式(I)化合物可以是阻转异构体(例如，取代的双芳基化合物)，同样认为它们是本发明的一部分。对映异构体还可以通过使用手性HPLC柱进行分离。

式(I)还可以以不同的互变异构形式存在，所有这些形式都包括在本发明范围内。例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本发明内。

如同位置异构体(比如，例如为4-吡啶基和3-吡啶基)一样，本发明化合物(包括这些化合物的盐、溶剂化物、酯和前药以及前药的盐、酯和溶剂化物)的所有立体异构体(例如，几何异构体和光学异构体等等)都预期包括在本发明范围内，比如由于多种取代基上的不对称碳原子而可以存在立体异构体的化合物，包括光学异构体形式(即使在不存在不对称碳原子时都可以存在)、旋光异构体、阻转异构体和非对映异构体形式。(例如，如果式(I)化合物含有双键或者稠环，那么顺式和反式形式及其混合物都包括在本发明范围内。又例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本发明内。)本发明化合物的单个立体异构体，例如，可以基本上不含其它异构体，或者可以例如，作为外消旋物存在或者与所有其它或其它选定的立体异构体混合存在。本发明手性中心可以具有如IUPAC 1974 Recommendations所定义的S或者R构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”和“前药”等等的应用意图同样适用于本发明化合物对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或者前药的盐、溶剂化物、酯和前药。

本发明还包括与在此所述的化合物等同，但是一个或者多个原子被原子质量或者质量数不同于通常自然界遇到的原子质量或者质量数的原子替换的本发明的同位素标记化合物。可以包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，比如分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。

某些同位素标记的式(I)化合物(例如，用³H和¹⁴C标记的那些化合物)可以用于化合物和/或基质组织分布测定中。由于它们易于制备和检测，因此氚(即³H)和碳14(即¹⁴C)是特别优选的同位素。此外，用较重同位素(比如氘，即²H)取代可能会提供某些源于更强的新陈代谢稳定性(例如，延长体内半衰期或者降低剂量需要)的治疗学优点，并且因此可能在一些情形下是优选的。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过类似于下文方案和/或实施例中的方法进行制备，用适当同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂。

在此还意图将式I-IV化合物的多晶型物以及式I-IV化合物的盐、溶剂化物、酯和前药包括在本发明范围内。

通常，式I-IV化合物可以通过本领域熟练技术人员熟知的多种方法进行制备，例如，通过如以下方案1和在此公开的实施例中所示的方法：

方案1

其中R²如上所定义。

本发明化合物可以用于多种涉及有丝***变化的应用中。如本领域熟练技术人员所理解，有丝***可以以多种方式发生改变；即，可以通过升高或者降低有丝***途径中的一种组分的活性影响有丝***。有丝***可以通过干扰平衡，或者抑制或者活化某些组分而受到影响(例如，破坏)。可以使用类似的方法改变成熟***。

在具体实施方案中，本发明化合物可以用于抑制有丝***纺锤体形成，由此导致有丝***的延长的细胞周期停滞。在上下文中，“抑制”是指降低或者干涉有丝***纺锤体形成或者引起有丝***纺锤体功能障碍。在本文中，“有丝***纺锤体形成”是指通过有丝***驱动蛋白使微管组织成为双极结构。在本文中，“有丝***纺锤体功能障碍”是指使有丝***受到阻止和形成单极纺锤体。

本发明化合物可以用于结合于有丝***驱动蛋白KSP和/或抑制有丝***驱动蛋白KSP的活性。在一种实施方案中，KSP为人类KSP，不过所述化合物可以用于结合于其它有机体中的KSP驱动蛋白或者抑制它的活性。在上下文中，“抑制”是指升高或者降低纺锤极分离，导致畸形，即，使有丝***纺锤体极展开，或者另外导致有丝***纺锤体的形态学破坏。基于这些目的，KSP的定义范围内还包括KSP的变体和/或片段(参见U.S.专利6,437,115)。此外，本发明化合物还可以用于结合于或者调节其它有丝***驱动蛋白。

本发明化合物可以用于治疗细胞增殖疾病。可以通过在此提供的化合物、组合物和方法治疗的所述疾病包括但不限于，癌症(下文进一步描述)、增生、心脏肥大、自身免疫疾病、真菌病症、关节炎、移植排斥、炎症性肠病、免疫病症、炎症、医疗处理(包括但不限于手术和血管成形术等等)后诱发的细胞增殖。治疗包括抑制细胞增殖。应当理解，在一些情形中，细胞可能并不处于过度增殖或者低增殖状态(反常状态)，但是仍然需要治疗。例如，在伤口愈合期间，细胞可以“正常”增殖，但是会期望增殖增强。由此，在一种实施方案中，本发明在此包括对受所述任何病症或者状态之一折磨或者即将经受所述任何病症或者状态之一折磨的细胞或者患者进行的应用。

在此提供的化合物、组合物和方法特别可以用于治疗癌症，包括实性肿瘤，比如皮肤癌、乳腺癌、脑瘤、结肠癌、胆囊癌、甲状腺癌、***、睾丸癌等等。更特别而言，可以通过本发明化合物、组合物和方法治疗的癌症包括但不限于：

心脏：(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸态瘤；

肺：支气管癌(鳞状上皮细胞、未异化小细胞、未异化大细胞、恶性腺瘤)、肺泡(bronchiolar)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤、间皮瘤；

胃肠：食道(鳞状细胞癌、恶性腺瘤、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺胰腺(ductal ductal ductal恶性腺瘤、胰岛瘤、胰升血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、vipoma)、小肠(恶性腺瘤、淋巴瘤、类癌瘤、Karposi′s sarcoma、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤纤维神经瘤、纤维瘤)、大肠(恶性腺瘤、管腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；

泌尿生殖道：肾(恶性腺瘤、韦母氏瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、血癌)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、转移细胞癌、恶性腺瘤)、***(恶性腺瘤、肉瘤)、睾丸(***瘤、畸态瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、***癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；

肝：肝癌(肝细胞癌)、胆管细胞癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；

骨骼：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索癌、osteochronfroma(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、chondromyxofibroma、骨样骨瘤和巨细胞瘤；

神经***：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、佩吉特氏病)、脑膜(脑膜瘤、meningiosarcoma、神经胶质瘤)、大脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚组织瘤(松果状瘤)、恶性胶质瘤多型、少枝胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓纤维神经瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；

妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(***、预肿瘤子宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、一般性癌症]、肉芽瘤-膜细胞肿瘤、卵巢塞-莱二氏细胞瘤、无性细胞瘤、卵巢未成熟畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、恶性腺瘤、纤维肉瘤、黑素瘤)、***(明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤))、输卵管(癌)；

血液：血液(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴母细胞性白血病、急性和慢性淋巴细胞性白血病、骨髓及外骨髓增殖病、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良综合征、淋巴肉芽肿病、非何杰金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)、B细胞淋巴腺癌、T细胞淋巴腺癌、毛细胞淋巴腺癌、伯克特淋巴瘤、前髓细胞血癌；

皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、Karposi′s sarcoma、moles dysplastic nevi、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；

肾上腺：成神经细胞瘤；和

其它肿瘤：包括xenoderoma pigmentosum、keratoctanthoma和甲状腺小囊肿瘤。

如在此所应用，癌症的治疗包括癌细胞的治疗，所述细胞包括受任何一种上述状况折磨的细胞。

本发明化合物还可以用于癌症的化学预防中。化学预防的定义是或者通过阻断引发诱变事件或者通过阻断已经受到损害的前恶性肿瘤的发展或者抑制肿瘤再发来抑制侵入性癌症的发展。

本发明化合物还可以用于抑制肿瘤血管形成和转移。

本发明化合物还可以用作抗真菌药，调节bimC驱动蛋白亚组的真菌成员的活性，如美国专利6,284,480中所述。

本发明化合物还可以与一种或者多种已知的治疗剂和抗癌剂组合使用。本发明化合物与其它抗癌剂或者化学治疗剂的组合同样在本发明范围之内。所述试剂的实例可以发现于由V.T.Devita和S.Hellman(主编)，第6版(February 15，2001)，Lippincott Williams & Wilkins Publishers的Cancer Principles and Practice of Oncology中。本领域普通技术人员能够基于药物的特性以及所涉及的癌症辨别哪些试剂的联合有用。所述抗癌剂包括但不限于以下试剂：***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、含异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其它血管形成抑制剂、细胞增殖和生存信号抑制剂、细胞程序死亡诱发试剂和妨碍细胞周期关卡的试剂。当结合放射治疗共同给药时，本发明化合物同样有效。

短语“***受体调谐剂”是指干扰或者抑制***结合至受体的化合物，与机制无关。***受体调节剂的实例包含但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、idoxifene、LY353381、LY117081、托瑞米芬、fulvestrant、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。

短语“雄激素受体调节剂”是指干扰或者抑制雄激素结合至受体的化合物，与机制无关。雄激素受体调节剂的实例包含finasteride以及其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他米特、bicalutamide、liarozole和abiraterone醋酸盐。

短语“类视黄醇受体调节剂”是指干扰或者抑制类视黄醇结合至受体的化合物，与机制无关。这些类视黄醇受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维A酸、13-顺-视黄酸、9-顺-视黄酸、a-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反-N-(4′-羟基苯基)视黄酰胺和N-4-羧基苯基视黄酰胺。

短语“细胞毒剂/细胞抑制剂”是指主要通过直接干扰细胞功能引起细胞死亡或抑制细胞增殖、或者抑制或干扰细胞减数***的化合物，包括烷基化试剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、低氧可激活化合物、微管抑制剂/微管稳定剂、有丝***驱动蛋白抑制剂、参与有丝***进程的激酶抑制剂、抗代谢药、生物反应调节剂、激素/抗激素治疗药物、造血生长因子、单克隆抗体定向治疗药、单克隆抗体治疗、局部异构酶抑制剂、蛋白体抑制剂和遍在蛋白连接酶抑制剂。

细胞毒素试剂的实例包括但不限于sertenef、恶液质素(cachectin)、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺(Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey的TEMODARTM)、环磷酰胺、heptaplatin、雌莫司汀、托西酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、泊非霉素(profiromycin)、顺铂、依罗夫文、右异环磷酰胺、顺-胺二氯(2-甲基-吡啶)合铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、四氯化(反式，反式，反式)-双-m-(己烷-1，6-二胺)-m-[二胺-铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]、二吖丙啶基精氨、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3′-脱氨基-3′-吗啉代-13-脱氧代-10-羟基洋红霉素、脂质体蒽环霉素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-吖丙啶基-4-甲基磺酰基-daunombicin(参见WO 00/50032)、methoxtrexate、gemcitabine及其混合物。

可低氧激活化合物的实例为替拉扎明。

蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于：lactacystin和bortezomib。

微管抑制剂/微管稳定剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3′，4′-二脱氢-4′-脱氧-8′-去甲长春碱、多西他赛、根霉素、多拉司他汀、依西酸米伏布林、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、缩酚酸肽类抗肿瘤药(cryptophycin)、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁酰胺、TDX258、大环内酯类抗肿瘤药(epothilone)(参见，例如美国专利6,284,781和6,288,237)和BMS188797。

拓扑异构酶抑制剂的一些实例为托泊替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-外亚苄基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙酰胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]呋喃并[3′，4′：b，7]-吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲氨基-2′-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3′，4′：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶、6，9-双[(2-氨乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟乙基氨甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙氨基)乙氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮、地美司钠和camptostar。

其它可以用于与本发明化合物联用的有效抗癌剂包括thymidilate合成酶抑制剂，比如5-氟尿嘧啶。

在一种实施方案中，有丝***驱动蛋白抑制剂包括但不限于KSP抑制剂、MKLP1抑制剂、CENP-E抑制剂、MCAK抑制剂、Kifl4抑制剂、Mphosph1抑制剂和Rab6-KIFL抑制剂。

短语“参与有丝***进程的激酶抑制剂”包括但不限于aurora激酶抑制剂、Polo样激酶抑制剂(PLK)(特别是PLK-1抑制剂)、bub-1抑制剂和bub-R1抑制剂。

短语“抗增殖药”包括反义RNA寡核苷酸和反义DNA寡核苷酸，比如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，还包括抗代谢药，比如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷ocfosfate、fosteabine钠水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋啉、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2′-脱氧-2′-亚甲基胞苷、2′-氟亚甲基-2′-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四烷二烯酰]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露糖基-吡喃庚糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟脲嘧啶、丙氨菌素、11-乙酰基-8-氨基甲酰基氧甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环[7.4.1.0.0]-十四-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、Swainsonine、洛美曲索、右丙亚胺、蛋氨酸酶、2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰-1-B-D-树脂醛糖呋喃糖基胞核嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛硫代半卡巴腙。

单克隆抗体靶向治疗剂的实例包括那些具有连接癌细胞特异性单克隆抗体或靶细胞特异性单克隆抗体的细胞毒素剂或放射性同位素的治疗剂。其实例包括托西莫单抗(Bexxar)。

可以用于治疗癌症的单克隆抗体疗法的实例包括Erbitux(Cetuximab)。

短语“HMG-CoA还原酶抑制剂”是指3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂。可以使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR^，参见美国专利4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR^，参见美国专利4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOL^，参见美国专利4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(LESCOL^，参见美国专利5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)和阿托伐他汀(LIPITOR^，参见美国专利5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)。这些化合物和另外可以用于本发明方法中的HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式描述于MYalpani，“Cholesterol Lowering Drugs”，Chemistry & Industry，pp.85～89的第87页(1996年2月5日)中和美国专利4,782,084以及4,885,314中。在此使用的术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”包含所有药学上可接受的内酯和开放酸形式(即，其中内酯环开放从而形成游离酸)，以及具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的盐和酯形式，并且因此上述盐、酯、开放酸和内酯形式的用途都包括在本发明范围内。

短语“含异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂”是指抑制任意一种异戊二烯基蛋白转移酶或者任意异戊二烯基蛋白转移酶组合物的化合物，所述异戊二烯基-蛋白转移酶包括法呢基蛋白转移酶(FPTase)、香叶基香叶基-蛋白转移酶类型I(GGPTase-I)和香叶基香叶基-蛋白转移酶类型-II(GGPTase-II，还称为Rab GGPTase)。

异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂的实例可以发现于以下公开文本和专利中：

WO96/30343，WO 97/18813，WO 97/21701，WO 97/23478，WO 97/38665，WO 98/28980，WO 98/29119，WO 95/32987，美国专利5,420,245，5,523,430，5,532,359，5,510,510，5,589,485，5,602,098，

欧洲专利公开  0 618 221，欧洲专利公开  0 675 112，欧洲专利公开0 604181，欧洲专利公开  0 696 593，WO 94/19357，WO95/08542，WO 95/11917，WO 95/12612，WO 95/12572，WO 95/10514，美国专利No.5,661,152，WO 95/10515，WO 95/10516，WO 95/24612，WO 95/34535，WO95/25086，WO 96/05529，WO 96/06138，WO 96/06193，WO 96/16443，WO96/21701，WO 96/21456，WO 96/22278，WO 96/24611，WO 96/24612，WO96/05168，WO 96/05169，WO 96/00736，美国专利5,571,792，WO 96/17861，WO 96/33159，WO 96/34850，WO 96/34851，WO 96/30017，WO 96/30018，WO96/30362，WO 96/30363，WO 96/31111，WO 96/31477，WO 96/31478，WO96/31501，WO 97/00252，WO 97/03047，WO 97/03050，WO 97/04785，WO97/02920，WO 97/17070，WO 97/23478，WO 97/26246，WO，97/30053，WO97/44350，WO 98/02436，和美国专利  5,532,359.异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂对血管形成的作用的实例参见EuropeanJ.of Cancer，Vol.35，No.9，pp.1394-1401(1999)。

法呢基蛋白转移酶抑制剂的实例包括SARASAR^TM(得自于Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey的4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酰胺)、tipifamib(得自于JanssenPharmaceuticals的)Zarnestra^或者R115777、L778，123(得自于Merck&Company，Whitehouse Station，New Jersey的法呢基蛋白转移酶抑制剂)、BMS 214662(得自于Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals，Princeton，New Jersey的法呢基蛋白转移酶抑制剂)。

短语“血管生成抑制剂”是指抑制新血管形成的化合物，与机制无关。血管生成抑制剂的实例包括但不限于：酪氨酸激酶抑制剂(例如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)抑制剂)、表皮衍生生长因子抑制剂、成纤维细胞衍生生长因子抑制剂或血小板衍生生长因子抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α(例如lntron和Peg-lntron)、白介素-12、聚硫酸戊聚糖、环加氧酶抑制剂(包括非甾族抗炎剂(NSAIDs)，比如阿斯匹林和布洛芬，以及选择性环氧加酶-2抑制剂，比如西利考昔和罗非考昔)(PNAS，第89卷，第7384页(1992年)；JNCI，第69卷，第475页(1982年)；Arch.Opthalmol.，第108卷，第573页(1990年)；Anat.Rec.，第238卷，第68页(1994年)；FEBS Letters，第372卷，第83页(1995年)；Clin，Orthop.第313卷，第76页(1995年)；J.Mol.Endocrinol.，第16卷，第107页(1996年)；Jpn.J.Pharmacol.，第75卷，第105页(1997年)；Cancer Res.，第57卷，第1625页(1997年)；Cell，第93卷，第705页(1998年)；Intl.J.Mol.Med.，第2卷，第715页(1998页)；J.Biol..Chem.，第274，第9116页(1999年))、甾族抗炎药(例如皮质甾类、盐皮质甾类固醇、***、***、***龙、甲泼尼龙、培他米松)、羧基酰胺基***、考布他汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰-羰基-烟曲霉醇、沙利度胺、血管生长抑素、肌原蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez等人，J.Lab.Clin.Med.105：141-145(1985))和抗VEGF抗体(参见Nature Biotechnology，第17卷，第963-968页(1999年10月)；Kim等，Nature，362，841-844(1993)；WO 00/44777和WO00/61186)。

其它调节或者抑制血管形成并且可以与本发明化合物组合使用的治疗剂包括调节或者抑制凝血和纤维蛋白溶解***的试剂(参见reviewin Clin.Chem.La.Med.38：679-692(2000))。上述调节或者抑制凝血和纤维蛋白溶解途径的试剂的实例包括但不限于肝磷脂(参见Thromb.Haemost.80：10-23(1998))、低分子量肝磷脂和羧肽酶U抑制剂(也称为活性可活化凝血酶纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa])(参见ThrombosisRes.101：329-354(2001))。TAFIa抑制剂的实例已经在PCT公开WO03/013,526中进行了描述。

短语“干扰细胞周期检验点的试剂”是指抑制传感细胞周期检验点信号的蛋白激酶，从而使癌细胞对DNA损伤剂敏感的化合物。所述始基包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶抑制剂以及cdk和cdc激酶抑制剂，其具体例证为7-hydroxystaurosporin、flavopiridol、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。

短语“细胞增殖和存活信号通路抑制剂”是指抑制细胞表面受体和那些表面受体的信号转导级联下游的试剂。所述试剂包括EGFR抑制剂(例如gefitinib和erlotinib)、EGFR的抗体(例如C225)、ERB-2抑制剂(例如曲妥珠单抗)、IGFR抑制剂、细胞因子受体抑制剂、MET抑制剂、PI3K抑制剂(例如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶(包括但不限于Akt抑制剂，比如WO 02/083064、WO 02/083139、WO 02/083140和WO 02/083138中所述的那些抑制剂)、Raf激酶抑制剂(例如BAY-43-9006)、MEEK抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)、mTOR抑制剂(例如Wyeth CCI-779)和C-abl激酶抑制剂(例如GLEEVEC^TM，NovartisPharmaceuticals)。所述试剂包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。

短语“细胞程序死亡诱发剂”包括TNF受体家族成员(包括TRAIL受体)活化剂。

本发明还包括与选择性COX-2抑制剂NSAID′s的联用。基于本说明书，COX-2选择性抑制剂NSAID′s的定义为相对于COX-1，抑制COX-2的特异性至少为100倍的那些抑制剂，根据通过细胞或者微粒体测定测定的COX-2的IC₅₀与COX-1的IC₅₀的比例进行衡量。在本发明方法中特别有效地COX-2抑制剂为：3-苯基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和5-氯-3-(4-甲磺酰基)苯基2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或者其药学上可接受的盐。

已经作为COX-2特异抑制剂公开并且由此可用于本发明中的化合物包括但不限于：parecoxib、CELEBREX^和BEXTRA^或者其药学上可接受的盐。

其它血管形成抑制剂的实例包括但不限于endostatin、ukrain、ranpimase、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)oxiranyl]-1-oxaspiro[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-***-4-羧酰胺、CM101、squalamine、combretastatin、RPI4610、NX31838、sulfated mannopentaose磷酸酯、7，7-(羰基-二[亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亚氨基[N-甲基-4，2-吡咯]羰基亚胺基]-二-(1，3-萘二磺酸盐)和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-吲哚啉酮(SU5416)。

如上所述，“整联蛋白阻断剂”是指选择性对抗、抑制或者抵消生理配体结合至α_vβ₃整联蛋白的化合物，指选择性对抗、抑制或者抵消生理配体结合至α_vβ₅整联蛋白的化合物，指选择性对抗、抑制或者抵消生理配体结合至α_vβ₃整联蛋白和α_vβ₅整联蛋白的化合物，和指对抗、抑制或者抵消表达于毛细血管内皮细胞上的特定整联蛋白的化合物。该术语还指任何α_vβ₆，α_vβ_B，α₁β₁，α₂β₁，α₅β₁，α₆β₁和α₆β₄整联蛋白的拮抗剂。该术语还指任何α_vβ₃，α_vβ₅，α_vβ₆，α_vβ₈，α₁β₁，α₂β₁，α₅β₁，α₆β₁和α₆β₄整联蛋白的组合拮抗剂。

酪氨酸激酶抑制剂的一些具体实例包括：N-(三氟甲基苯基)-5-甲基异唑-4-甲酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)甲基茚基]二氢吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氢-10-(羟甲基)-10-羟基-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg：3′，2′，1′-kl]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二吖辛因-1-酮、SH268、金雀异黄素、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基甲基磺酸酯、4-(3-溴-4-羟苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4′-羟苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-二氮杂萘胺和EMD121974。

与除抗癌化合物外的其它化合物的组合也包括在本发明的方法内。例如，本申请要求保护的化合物与PPAR-γ激动剂和PPAR-δ激动剂的组合可用于治疗某些恶性肿瘤。PPAR-γ和PPAR-δ是核过氧化物酶体增殖物激活受体γ和核过氧化物酶体增殖物激活受体δ。PPAR-γ在内皮细胞上的表达及其参与血管生成已经在文献中得到了报道(参见J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31：909-913；J.Biol.Chem.1999；274：9116-9121；Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2000；41：2309-2317)。最近，有报告说明PPAR-γ激动剂在体外抑制血管生成对VEGF的反应；在小鼠中，马来酸曲格列酮和马来酸罗西格列酮两者都抑制视网膜新血管形成的发育(Arch.Ophthamol.2001；119：709-717)。PPAR-γ激动剂和PPAR-γ/α激动剂的实例包括但不限于噻唑烷二酮(例如DRF2725、CS-011、曲格列酮、罗西格列酮和吡格列酮)、非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、G1262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯基异唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基苯并二氢吡喃-2-甲酸。

在一种实施方案中，可以与本发明化合物组合使用的有效抗癌(亦称抗肿瘤药)试剂包括但不限于尿嘧啶氮芥、氮芥、Ifosfamide、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、双溴丙基哌嗪、***津、Triethylenethiophosphoramine、白消安、亚硝脲氮芥、环己亚硝脲、链脲霉素、氮烯唑胺、5-氟脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、Fludarabine磷酸盐、oxaliplatin、leucovirin oxaliplatin(ELOXATINTM，得自于Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals，France)、Pentostatine、长春花碱、长春新碱去乙酰长春酰胺、博来霉素、放线菌素、道诺红菌素、阿霉素、表柔比星、Idarubicin、光神霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素-C、左旋天冬醯胺、表鬼臼毒噻吩糖苷、17α-乙炔***、己烯雌酚、***、***、氟烃甲基***、Dromostanolone丙酸酯、睾内酯、Megestrolacetate、甲基强的松龙、甲基睾甾酮、***龙、曲安西龙、氯三芳乙烯、羟孕酮、氨鲁米特、雌氮芥、6α-甲-17-羟孕酮醋酸酯、Leuprolide、氟他米特、托瑞米芬、性激素素阻滞药、顺氯氨铂、卡铂、羟基脲、Amsacrine、普鲁苄肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、Navelbene、Anastrazole、Letrazole、Capecitabine、Reloxafine、Droloxafine、六甲三聚氰胺、阿霉素(亚德里亚霉素)、环磷酰胺(Cytoxan)、gemcitabine、干扰素、pegylated干扰素、Erbitux及其混合物。

本发明的另一实施方案为本发明公开的化合物联用基因疗法用于治疗癌症的用途。关于治疗癌症的遗传策略综述参见Hall等人(Am JHum Genet 61：785-789，1997)和Kufe等人(Cancer Medicine，5th Ed，pp876-889，BC Decker，Hamilton 2000)所述。基因疗法可以用于转移任何消除基因的肿瘤。所述基因的实例包括但不限于p53，其可以经重组病毒介导的基因转移(例如，参见美国专利No.6,069,134)、uPA/uPAR拮抗剂(“Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist SuppressesAngiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice”，GeneTherapy，August 1998；5(8)：1105-13)和干扰素γ(JImmunol 2000；164：217-222)进行递送。

本发明化合物还可以联合一种或者多种固有多抗病性(MDR)抑制剂一起给药，特别是与转运蛋白高水平表达相关的MDR。所述MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)抑制剂，比如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(valspodar)。

本发明化合物还可以用于联合一种或者多种抗呕吐试剂治疗恶心或者呕吐，包括急性、延迟、迟发和预先性呕吐，这些呕吐可能由于单独或者联合放射治疗使用本发明化合物而导致。为了预防或治疗呕吐，本发明化合物可与一种或者多种其它止吐药联合使用，特别是神经激肽-1受体拮抗剂；5HT3受体拮抗剂，例如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼和zatisetron；GABAB受体激动剂，例如巴氯芬；皮质甾类，例如地卡特隆(***)、丙酮缩去炎松、曲安西龙、鼻松(Nasalide)、布***(Preferid)、Benecorten或其它如美国专利2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中所述的皮质甾类；抗多巴胺能药，例如吩噻嗪(如丙氯拉嗪、氟奋乃静、硫利达嗪和美索达嗪)、甲氧氯普胺或屈***酚。在一种实施方案中，将选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇激素的抗呕吐剂作为添加剂进行给药，用于治疗或者预防由于给药本发明化合物而可能产生的呕吐。

可以用于与本发明化合物联用的神经激肽-1受体拮抗剂的实例描述于美国专利5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699和5,719,147中，其全文在此引入作为参考。在一种实施方案中，用于与本发明化合物联合应用的神经激肽-1受体拮抗剂选自：2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***)甲基)吗啉或者其药学上可接受的盐，该物质描述于美国专利No.5,719,147中。

本发明化合物还可与一种或者多种免疫增强药一起给药，比如，例如为左旋咪唑、异丙肌苷和日达仙(Zadaxin)。

由此，本发明包括与选自以下的第二化合物联用的本发明化合物的用途(例如，用于治疗或者预防细胞增殖疾病)：***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素/细胞生长抑制剂、抗增殖试剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管形成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、固有多抗病性抑制剂、抗呕吐剂、免疫增强药物、细胞增殖和生存信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的试剂和细胞程序死亡诱发试剂。

在一种实施方案中，本发明包括与选自以下的第二化合物联用的本发明化合物的组合物和用途：细胞生长抑制剂、细胞毒素剂、紫杉烷、局部异构酶II抑制剂、局部异构酶I抑制剂、微管蛋白相互作用试剂、激素试剂、thymidilate合酶抑制剂、抗代谢物、烷基化剂、法呢基蛋白转移酶抑制剂、信号转导抑制剂、EGFR激酶抑制剂、EGFR抗体、C-abl激酶抑制剂、激素疗法联用和芳香酶组合物。

术语“治疗癌症”或者“癌症的治疗”是指给药遭受癌症症状折磨的哺乳动物和指通过杀死癌细胞从而减轻癌症症状的作用，并且是指导致癌症生长和/或转移受到抑制的作用。

在一种实施方案中，意欲用作第二化合物的血管形成抑制剂选自酪氨酸激酶抑制剂、表皮源生长因子抑制剂、成纤维细胞源生长因子抑制剂、血小板源生长因子抑制剂、MW(基体金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻断剂、干扰素-α、白细胞间介素-12、戊聚糖多硫酸盐、环加氧酶抑制剂、羧酰胺基***、考布他汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基-烟曲霉醇、沙立度胺、血管生长抑素、肌钙蛋白-1或者VEGF抗体。在一种实施方案中，***受体调节剂为他莫昔芬或者雷洛昔芬。

本发明还包括治疗癌症的方法，包括协同放射治疗和至少一种选自以下的化合物给药治疗学有效量的至少一种式I-IV化合物：***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素/细胞生长抑制剂、抗增殖试剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管形成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、固有多抗病性抑制剂、抗呕吐剂、免疫增强药物、细胞增殖和生存信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的试剂和细胞程序死亡诱发试剂。

本发明的另一实施方案为治疗癌症的方法，包括协同紫杉醇或者司徒曼布给药治疗有效量的至少一种式I-IV化合物。

本发明还包括用于治疗或者预防细胞增殖疾病(比如癌症、增生、心脏肥大、自身免疫疾病、真菌病症、关节炎、移植排斥、炎症性肠病、免疫病症、炎症和医学处理之后诱发的细胞增殖)的药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种式I-IV化合物和至少一种选自以下的化合物：***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管形成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、细胞增殖和生存信号抑制剂、干扰细胞周期检验点的试剂和细胞程序死亡诱发试剂。

本发明的另一方面涉及在有此需要的患者(比如，细胞、动物或者人类)中选择性抑制KSP驱动蛋白活性的方法，包括使所述患者接触至少一种式I-IV化合物或者其药学上可接受的盐或者酯。

优选的KSP驱动蛋白抑制剂是那些可以在低浓度时特定抑制KSP驱动蛋白活性的抑制剂，例如，在浓度为50μM或者更低时产生50％或者更高抑制水平的那些抑制剂，更优选100nM或者更低，最优选50nM或者更低。

本发明的另一方面涉及在有此需要的患者(例如，人类)中治疗或者预防与KSP相关的疾病或者状况的方法，包括给药所述患者治疗有效量的至少一种式I-IV化合物或者其药学上可接受的盐或者酯。

优选式I-IV化合物或者其药学上可接受的盐或者酯的剂量为约0.001～500mg/kg体重/天。特别优选式I-IV化合物或者其药学上可接受的盐或者酯的剂量为约0.01～25mg/kg体重/天。

短语“有效量”和“治疗有效量”是指在此所述的式I-IV化合物和其它药理学或者治疗学试剂的量，是将引起给药者(比如研究人员、医生或者兽医)寻求的组织、***或者患者(例如，动物或者人类)生物学或者医学响应的量，包括进行治疗的状况或者疾病的症状的缓解和一种或者多种细胞增殖疾病的发展的预防、放慢或者停止。本发明的制剂或者组合物、联用和治疗可以通过任何合意的使这些化合物与体内(例如，哺乳动物或者人类体内)作用位置产生接触的方法进行给药。

对于给药上述化合物的药学上可接受的盐，上述重量是指源于所述盐的治疗学化合物的酸当量或者碱当量重量。

如上所述，本发明包括包括一定量的至少一种式I-IV化合物或者其药学上可接受的盐或者酯和一定量的一种或者多种以上所列的另外治疗剂的联用(一起给药或者顺序给药)，其中化合物的量/治疗可以导致期望的治疗学效果。

当对需要所述给药的患者施加联合疗法时，含有所述治疗剂的联用或药物组合物或组合物中的治疗剂可以以任何顺序进行给药，比如，例如顺序、并行、一起和同时给药等等。在所述联合疗法中，多种活性剂的量可以是不同的量(不同的剂量)或者相同的量(相同剂量)。由此，为了例证说明的目的，式I-IV化合物和其它化合物可以以固定的量(剂量)存在于单一剂量单元(例如，胶囊和片剂等等)中。含有固定量的两种不同的活性化合物的所述单一剂量单元的市售实例为VYTORIN^(可以得自于Merck Schering-Plough Pharmaceuticals，Kenilworth，NewJersey)。

如果配制成固定剂量，那么所述组合物产品使用在在此所述剂量范围内的本发明化合物和在其剂量范围内的其它药学活性剂或者治疗。当结合制剂不适当时，式I-IV化合物还可以与已知的治疗剂顺序给药。本发明并不限制给药顺序；式I-IV化合物可以在已知的治疗剂给药之前或者之后给药。所述技术在本领域熟练技术人员以及主治医师的能力范围之内。

本发明化合物的药理学性能可以通过多种药理学测定法得到证实。本发明化合物对KSP的抑制活性可以通过本领域已知的方法进行测定，例如，通过使用如实施例中所述的方法。

虽然可以将活性成分单独给药，但是优选使其成为药物组合物。本发明的组合物包含至少一种如上所定义的活性成分与一种或者多种其可接受的载体、添加剂或者其赋形剂和任选其它的治疗剂。各种载体、添加剂或者赋形剂必须在与组合物中的其它成分相容并且对需要治疗的哺乳动物无害的意义上是可以接受的。

据此，本发明还涉及药物组合物，其包括至少一种式I-IV化合物或者其药学上可接受的盐或者酯和至少一种药学上可接受的载体、添加剂或者赋形剂。

为了由本发明所述化合物制备药物组合物，惰性、药学上可接受的载体可以为固体或者液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散的粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包括约5％～约95％的活性成分。适宜的固体载体是本领域已知的固体载体，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖或者乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊可以用作适于口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体的实例和制造多种组合物的方法可以发现于A.Gennaro(主编)，Remington′s PharmaceuticalSciences，第十八版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中。

术语“药物组合物”还意图包括含有多于一种(例如，两种)药学活性剂以及任何药学上惰性赋形剂的散装组合物和单一剂量单元，所述活性剂比如，例如为本发明化合物和选自在此所述的其它试剂的其它试剂。所述散装组合物和各个单一剂量单元可以含有固定量的先前所述“多于一种药学活性剂”。散装组合物是还没有成型为单一剂量单元的物质。例证性的剂量单元是口服剂量单元，比如片剂和丸剂等等。类似地，在此所述的通过给药本发明药物组合物治疗患者的方法还意图包括给药上述散装组合物和单一剂量单元。

另外，可以将本发明组合物配制成缓释形式，从而提供任意一种或者多种组分或者活性成分的控释速率，从而最优化治疗学作用。用于缓释的适宜剂型包括含有不同崩解速率的层的层状片剂，或者渗透有活性成分并成成形为含有所述渗透或者封装多孔聚合物基体的片剂形式或者胶囊的控释聚合物基体。

液态制剂包括液剂、混悬剂和乳剂。可以提及的实例是，用于胃肠外注射的水或者水-丙二醇溶液或者加入甜味剂和遮光剂用于口服液剂、混悬剂和乳剂。液体形式的制剂还可以包括用于鼻内给药的液剂。

适用于吸入的气雾制剂可以包括液剂或者粉末形式的固体，其可以与药学上可接受的载体联合使用，比如惰性压缩气体(例如氮气)。

还包括意图在使用前不久转化为用于口服或者胃肠外给药的液体形式制剂的固体形式制剂。上述液体形式包括液剂、混悬剂和乳剂。

本发明化合物还可以经皮递送。经皮给药组合物可以为乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可以包含在本领域用于此目的通常所用的基质或者容器型透皮贴片中。

本发明化合物还可以皮下进行递送。

优选所述化合物口服给药。

优选所述药物制剂为单位剂型形式。在这种形式下，将制剂再分成含有适当量的活性成分的适宜大小的单位剂量，例如实现期望目的的有效量。

单位制剂剂量中活性化合物的量可以根据具体应用进行变化或者调节，其量为约1mg～约100mg，优选约1mg～约50mg，更优选约1mg～约25mg。

取决于患者需要以及进行治疗的症状的严重程度，使用的实际剂量可以变化。对于具体情形确定适当的剂量方案在本领域熟练技术人员的能力范围内。为了方便起见，可以根据需要在每日期间将总每日剂量分开和分份给药。

本发明化合物和/或其药学上可接受的盐或者酯的给药量和给药频率可以根据主治临床医生的判断进行调节，考虑比如患者年龄、状况和体型大小以及进行治疗的症状的严重程度。一般口服给药的推荐日剂量方案可以为约1mg/天～约500mg/天，优选1mg/天～200mg/天，分为2～4个剂量服用。

本发明的另一方面是试剂盒，其中包含治疗有效量的至少一种式I-IV化合物或者其药学上可接受的盐或者酯和至少一种药学上可接受的载体、添加剂或者赋形剂。

本发明的另一方面是试剂盒，其中包含一定两的至少一种式I-IV化合物或者其药学上可接受的盐或者酯和一定量的至少一种以上列举的其它治疗剂，其中两种或者更多种成分的量可以导致期望的治疗学作用。

在此公开的本发明通过以下制剂和实施例进行例证说明，并不能将其视为对本发明公开范围的限制。其它机制途径和类似结构对于本领域熟练技术人员将是显而易见的。

以下溶剂和试剂可以由括号内的它们的缩略语进行表示：

薄层色谱法：TLC

二氯甲烷：CH₂Cl₂

乙酸乙酯：AcOEt或者EtOAc

甲醇：MeOH

三氟乙酸盐：TFA

三乙胺：Et₃N或者TEA

丁氧羰基：n-Boc或者Boc

核磁共振光谱法：NMR

液相色谱法质谱：LCMS

高分辨质谱法：HRMS

毫升：mL

毫摩尔：mmol

微升：μl

克：g

毫克：mg

室温或者rt(环境温度)：约25℃

乙二醇二甲醚：DME

实施例

本发明的例证是以下实施例，然而，并不能认为本发明限于这些详述。除非另有说明，在下文实施例以及整个说明书中的所有份数和百分比都以重量计。

制备实施例1：

步骤A：

在25℃下，用3-乙基-3-戊醇(1.4mL，1.1当量)对苯酚(1.0g，10.62mmol)的TFA(6.6mL)溶液进行处理，随后用浓H₂SO₄(0.14mL)进行处理。在25℃下继续搅拌18小时。将上述溶液浓缩并且用CH₂Cl₂(25mL)对所得残余物进行稀释。所得有机层用H₂O(50mL)、饱和NaHCO₃(50mL)和饱和NaCl(50mL)洗涤。对合并的有机层进行干燥(Na₂SO₄)、过滤和在减压下进行浓缩，从而得到1.92g(94％)4-(1，1-二乙基-丙基)苯酚。

制备实施例2-6：

通过基本上与制备实施例1中所述相同的方法，仅仅替换为表1第2栏中所示的醇，第3栏中的化合物得到制备：

表1

制备实施例7：

步骤A：

将4-溴苯甲醚(3.01g，16.11mmol)溶于无水THF(15mL)中并且将其冷却至-78℃。将正丁基锂(7.1mL，2.5M己烷溶液，1.10当量)滴加加入其中，并且将反应搅拌45分钟。将3-戊酮(1.45g，1.04当量)溶于无水THF(3mL)中并且将其滴加加入到上述反应中。在-78℃下2.15小时之后，用H₂O(30mL)将反应猝灭并且将其升温至室温。所得混合物用醚(30mL)提取一次，所得有机层用H₂O和盐水洗涤、进行干燥(Na₂SO₄)、过滤并且在减压下进行浓缩。得到2.68g 4-(1-乙基-1-羟丙基)苯甲醚(86％)。

步骤B：

将醇(2.66g，13.73mmol)溶于无水二氯甲烷(25mL)中，并且将其冷却至0℃。将三乙基硅烷(4.3mL，1.96当量)和三氟化硼-***配合物(3.4mL，1.95当量)连续加入其中。将反应搅拌15小时，升温至室温。将饱和碳酸氢钠(25mL)加入其中，并且用醚(1×50mL，1×25mL)对所得混合物进行提取。合并的有机层用盐水洗涤、进行干燥(Na₂SO₄)、过滤并且在减压下进行浓缩。得到2.45g 4-(1-乙基丙基)苯甲醚(100％)。

步骤C：

将苯甲醚(2.44g，13.7mmol)溶于无水二氯甲烷(60mL)中，并且将其冷却至-78℃。将三溴化硼(2.8mL，2.16当量)缓缓加入其中，将反应搅拌15小时，使其升温至室温。冷却至0℃之后，反应用饱和碳酸氢钠(20mL)和H₂O(10mL)缓缓猝灭。5分钟之后，将有机层分离，并且所得水层用二氯甲烷(1×40mL)进行提取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠、H₂O和盐水洗涤、进行干燥(Na₂SO₄)、过滤并且在减压下进行浓缩。得到2.013g 4-(1-乙基丙基)苯酚(90％)。

制备实施例8-13：

通过基本上与制备实施例7中所述相同的方法，仅仅在制备实施例7步骤A中替换为表2第2栏中所示的酮或者醛，第3栏中的化合物得到制备：

表2

制备实施例14：

步骤A：

在25℃下，用三氯化铑水合物(38％Rh w/w，0.068g，0.323mmol)和四正丁基硫酸铵(0.19g，0.55mmol)对在己烷(10mL)和pH7.4磷酸盐缓冲液(10mL)中的得自于制备实施例1步骤A的产品(1.0g，5.21mmol)进行处理。在60psi下将该溶液氢化20小时。将所得溶液滤过硅藻土垫片。将两层分离。所得水层用EtOAc(3×25mL)提取，和合并的有机层用饱和NaCl(2×25mL)洗涤、进行干燥(Na₂SO₄)、过滤和在减压下进行浓缩，从而得到顺式和反式异构产品的混合物。

步骤B：

在25℃下，用在CH₂Cl₂(5mL)中的得自于制备实施例14步骤A的产品(0.92g，4.64mmol)对Dess-Martin过碘烷(2.16g，1.10当量)的CH₂Cl₂(13mL)溶液进行处理。将三氟乙酸(0.36mL，1.0当量)加入其中并且在25℃下将所得溶液搅拌2小时。所得溶液用CH₂Cl₂(18mL)和Et₂O(60mL)进行稀释。将1N NaOH水溶液(27mL)滴加加入其中，将所得混合物搅拌1小时并且将有机层分离。所得有机层用1NNaOH(30mL)和H₂O(30mL)洗涤。对有机层进行干燥(Na₂SO₄)、过滤并且在减压下进行浓缩，从而得到为油的酮。

制备实施例15-32：

通过基本上与制备实施例14中所述相同的方法，仅仅在步骤A中替换为表3第2栏中所示的苯酚，表3第3栏中的化合物得到制备：

表3

制备实施例33：

步骤A：

将丁基三苯基溴化(5.11g，1.98当量)悬浮在无水1，2-乙二醇二甲醚(25mL)中。将正丁基锂(4.9mL，2.5M己烷溶液，1.9当量)滴加加入其中并且将反应搅拌60分钟。将环己二酮-单-乙二醇缩酮(1.01g，6.45mmol)溶于无水DME(3mL)中，将其加入到反应混合物中，并且在室温下将反应搅拌15小时。然后，将反应加热至70℃并且将其搅拌2天。冷却之后，在减压下将反应蒸干。将所得残余物悬浮于二氯甲烷中并且通过快速色谱法对其进行进行纯化，从而得到(4-(2-亚丁基)环己酮乙二醇缩酮(56％产率)。

制备实施例34-39：

通过基本上与制备实施例33中所述相同的方法，仅仅在步骤A中替换为表4第2栏中所示的三苯基卤化，表4第3栏中的化合物得到制备：

表4

制备实施例40：

步骤A：

用10％钯/碳(0.429g)对溶于EtOAc(40mL)的得自于制备实施例33的产品(0.70g，3.55mmol)进行处理。在1大气压下，将上述混合物氢化14小时。将混合物滤过硅藻土，并且在减压下将EtOAc除去，从而以95％的产率得到4-丁基环己二酮乙二醇缩酮(0.673g)。

制备实施例41-42：

通过基本上与制备实施例40中所述相同的方法，仅仅在步骤A中替换为表5第2栏中所示的缩酮，第3栏中的化合物得到制备：

表5

制备实施例43：

步骤A：

在无水甲苯(50mL)中，将4-氧代环己烷甲酸乙酯(15.01g，88.16mmol)与乙二醇(21mL，4.27当量)和对甲苯磺酸一水合物(0.200g，0.012当量)混合，并且在室温下将上述混合物搅拌14小时。上述反应用醚(200ml)进行稀释，并且用H₂O(2×200ml)、饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和盐水(80ml)进行洗涤。对有机层进行干燥(Na₂SO₄)、过滤和在减压下进行浓缩，从而得到18.15g 4-氧代环己烷甲酸乙酯乙二醇缩酮(96％产率)。

步骤B：

将4-氧代环己烷甲酸乙酯乙二醇缩酮(5.01g，23.42mmol)溶于无水THF(50mL)中。将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.971g，1.30当量)加入其中，并且将所得悬浮液冷却至-20℃。将甲基氯化镁(25mL，3MTHF溶液，3.2当量)滴加加入其中，并且在-20℃～-10℃下将反应搅拌1小时。将甲基氯化镁(40mL，3M THF溶液，5.1当量)加入其中，并且在-10℃～0℃下将反应搅拌1.5小时。用饱和氯化铵溶液(50mL)和H₂O(50mL)将反应猝灭，然后将4N HCl水溶液(30mL)加入其中以分解镁盐配合物。所得混合物用醚(2×200mL)进行提取，合并的醚提取物用盐水洗涤、进行干燥(Na₂SO₄)、过滤和在减压下进行浓缩，从而得到4.26g 4-乙酰基环己烷酮乙二醇缩酮(99％产率)。

步骤C：

将甲基三苯基溴化(10.34g，1.25当量)溶于无水二甲亚砜(35mL)中，并且在室温下将正丁基锂(12mL，2.5M己烷溶液，1.3当量)滴加加入其中。搅拌45分钟之后，将4-乙酰基环己酮乙二醇缩酮(4.273g，23.2mmol)的二甲亚砜(10mL)溶液滴加加入其中。在50℃下将上述反应搅拌14小时。将反应冷却至5℃，用H₂O(100mL)缓缓将其猝灭并且用醚(2×150mL)进行提取。合并的有机提取物用盐水洗涤、进行干燥(Na₂SO₄)、过滤并且在减压下进行浓缩。通过快速色谱法对所得粗产品进行纯化，从而得到3.61g 4-异丙烯基环己酮乙二醇缩酮(85％产率)。

步骤D：

在无水1，3-乙二醇二甲醚(70mL)中，将4-异丙烯基环己酮乙二醇缩酮(1.18g，6.5mmol)、二碘甲烷(2.7mL，5.15当量)、锌-铜偶合物(3.88g)和碘(2薄片)混合，并且在70℃下将其搅拌4天。冷却至室温之后，将混合物滤过硅藻土。将饱和氯化铵(60mL)和H₂O(60mL)加入其中，并且将有机层分离。水层用EtOAc(100mL)进行提取，和合并的有机层进行干燥(Na₂SO₄)、过滤并且在减压下进行浓缩。通过快速色谱法对所得粗产品进行纯化，从而得到0.98g比例为1∶1.33的不可分离的原料(34％回收率)和4-(1-甲基环丙基)环己酮乙二醇缩酮(45％产率)的混合物。

将缩酮混合物(含有2.19mmol烯烃和2.92mmol环丙烷)溶于丙酮(40mL)和H₂O(10mL)中，并且将4-甲基吗啉-N-氧化物(1.01g，8.6mmol，以烯烃为基准为3.9当量)和4wt％四氧化锇的H₂O(1.0mL，0.157mmol，以烯烃为基准为0.07当量)溶液加入其中。在室温下将上述反应搅拌4小时。将亚硫酸氢钠(1.03g)加入其中并且将反应另外搅拌45分钟。然后，反应用盐水(40mL)稀释并且用EtOAc(40mL)进行提取。EtOAc提取物用H₂O洗涤、用盐水洗涤、进行干燥(Na₂SO₄)、过滤并且在减压下进行浓缩。通过快速色谱法对所得粗物质进行纯化，从而得到0.525g纯4-(1-甲基环丙基)环己酮乙二醇缩酮(92％产率)。

制备实施例44：

步骤A：

将4-氧代环己烷甲酸乙酯乙二醇缩酮(1.203g，5.62mmol)溶于无水醚(25mL)中，并且在室温下将甲基溴化镁(5.6mL，3M醚溶液，3.0当量)滴加加入其中。将反应回流3.5小时，然后用饱和氯化铵(10mL)和H₂O(10mL)将反应猝灭。所得混合物用EtOAc(3×20mL)进行提取，合并的提取物用盐水洗涤、进行干燥(Na₂SO₄)、过滤和在减压下进行浓缩，从而得到1.12g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己酮乙二醇缩酮(99％产率)。

制备实施例45：

通过基本上与制备实施例44中所述相同的方法，仅仅在步骤B中替换为表6第2栏中所示的Grignard试剂，第3栏中的化合物得到制备：

表6

制备实施例46：

步骤A：

在THF(4mL)和4N HCl水溶液(4mL)中，将得自于制备实施例40的产品(0.67g，3.37mmol)搅拌14小时。用饱和碳酸氢钠(12mL)将反应猝灭，并且用EtOAc(3×25mL)进行提取。合并的有机层用盐水洗涤、进行干燥(Na₂SO₄)、过滤和在减压下进行浓缩，从而得到4-丁基环己酮(0.49g，94％产率)。

制备实施例47-55：

通过基本上与制备实施例46中所述相同的方法，仅仅在步骤A中替换为表7第2栏中所示的缩酮，第3栏中的化合物得到制备：

表7

制备实施例56：

步骤A：

在-13℃下，用三氟化硼二乙基***配合物(1.5当量)对4-叔戊基-环己酮(5.94mmol)的CH₂Cl₂(60mL)溶液进行处理。在20分钟时间内，将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M己烷溶液，1.5当量)滴加加入其中。在-13℃～-10℃下将上述溶液搅拌2小时，并且逐渐将其升温至25℃。将溶液倾倒入冰-水中，并且用CH₂Cl₂(3×10mL)进行提取。对有机提取物进行合并，用饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤、进行干燥(Na₂SO₄)并且在减压下进行浓缩。所得油状残余物不需进一步纯化即可使用。

制备实施例57：

通过基本上与制备实施例56中所述相同的方法，仅仅在步骤A中替换为表8第2栏中所示的酮，第3栏中的化合物得到制备：

表8

制备实施例58：

步骤A：

将4，4-二甲基环己酮(2.01g，16.2mmol)溶于戊烷(50mL)中，并且在1大气压下用10％钯/碳催化剂(0.05g)将其氢化14小时。将所得反应混合物滤过硅藻土并且在减压下进行浓缩，从而得到1.54g 4，4-二甲基环己酮(75％产率)。

实施例1：

步骤A：

将矿物油中的氢化钠60％分散体(0.225g，1.54当量)悬浮在无水醚(12mL)中并且将其冷却至0℃，将4-异丙基环己酮(0.511g，3.64mmol和甲酸乙酯(0.45mL，1.53当量)溶于无水醚(5mL)中并且将其加入到NaH悬浮液中。将乙醇(0.15mL，0.7当量)加入其中，在0℃下将反应搅拌5小时，逐渐将其升温至25℃。所得悬浮液用H₂O(1×15mL，2×10mL)提取，并且用4N HCl水溶液(1.15mL)将合并的含水提取物酸化至pH 3。所得悬浮液用醚(1×25mL，1×15mL，1×10mL)提取，并且合并的醚提取物用盐水洗涤、进行干燥(Na₂SO₄)、过滤和在减压下进行浓缩，从而得到0.537g 2-甲酰基-4-异丙基环己酮(88％产率)。

步骤B：

将2-甲酰基-4-异丙基环己酮(0.526g，3.13mmol)悬浮在H₂O(6.5mL)中，并且将哌啶乙酸盐[由哌啶(0.94mL，3当量)、乙酸(0.54mL，3当量)和H₂O(1.8mL)制备]加入其中，随后将2-氰基硫代乙酰胺(0.323g，1.03当量)加入其中。在15分钟时间内将混合物加热至100℃，然后在100℃下将其搅拌40分钟。将乙酸(2mL)加入其中，并且将反应混合物缓缓冷却至室温。对反应进行过滤和在真空下对所得固体进行干燥。所得粗2-巯基-6-异丙基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-腈产品(0.275g)不需进一步纯化即可使用。

步骤C：

将上述所得粗巯基-腈(0.265g)溶于二甲基甲酰胺(3mL)中，并且将2-氯乙腈(0.075mL，1.19mmol)加入其中。将上述溶液冷却至0℃并且将20％氢氧化钾水溶液(0.52mL，1.85mmol)加入其中。在0℃～4℃下将反应搅拌3小时，然后用冰水(16mL)进行稀释。在冰熔化之后，对所得悬浮液进行过滤，并且将所得滤渣吸收在丙酮中和在减压下对其进行浓缩。通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，从而以51％的产率(根据甲酰基环己酮)得到0.159g 3-氨基-6-异丙基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈。

实施例3-52：

通过基本上与实施例1中所述相同的方法，仅仅在步骤A中替换为表9第2栏中所示的酮，第3栏中的化合物得到制备：

表9

实施例53：

步骤A：

实施例53根据制备实施例46中所列的条件进行制备。

实施例54：

步骤A：

在-78℃下，用NaHMDS(11.9mL，2当量)对4-特戊基环己酮(1.0g，5.94mmol)的THF(24mL)溶液进行处理。在-78℃下将上述溶液搅拌1小时。在几分钟时间内将CS₂(0.36mL，1当量)滴加加入其中，并且在-78℃下继续搅拌0.5小时。将MeI(0.81mL，2.2当量)滴加加入其中，并且在-78℃下继续搅拌2小时。将溶液逐渐升温至25℃，继续搅拌10小时。通过加入H₂O(50mL)将溶液猝灭。所得水层用饱和NH₄Cl水溶液进行处理。所得水层用CH₂Cl₂(3×20mL)进行提取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液(10mL)提取、进行干燥(Na₂SO₄)并且在减压下进行浓缩。通过用10％EtOAc-己烷洗脱的快速色谱对所得残余物进行纯化，从而得到0.339g(21％)产品。

步骤B：

用2-氰基乙酰胺(0.067g，1.0当量)对溶于EtOH(3mL)的Na⁰(0.018g，1.0当量)溶液进行处理。在25℃下将上述溶液搅拌0.25小时。将在EtOH(1mL)中的实施例54步骤A中制备的产品(0.21g，0.793mmol)滴加加入其中。将上述溶液加热回流18小时。在真空中对溶液进行浓缩并且用H₂O(6mL)对所得残余物进行稀释。用AcOH(0.5mL)将水层调节至pH＝4。将黄色沉淀滤出并且在真空下对其进行干燥。通过用50％EtOAc-己烷洗脱的快速色谱对所得残余物进行纯化，从而得到0.055g(24％)产品。

步骤C：

在180℃下，将在苯膦酰二氯(0.5mL)中的实施例54步骤B中制备的产品(0.055g，0.189mmol)的溶液加热1小时。将上述溶液逐渐冷却至25℃并且用冰(5g)进行稀释。用浓NH₄OH(～1mL)将pH值调节至～9-10。将沉淀过滤并且在真空下进行干燥，从而得到直接用于下一步骤的0.0511g粗产品。

步骤D：

在25℃下，用硫脲(0.19g，15当量)对在H₂O/EtOH(1∶2，1.65mL)中的实施例54步骤C中制备的产品(0.051g，0.165mmol)溶液进行处理。将上述溶液加热回流17小时，冷却至25℃。用H₂O(6ml)对上述溶液进行稀释。所得水层用EtOAc(3×5mL)进行提取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤、进行干燥(Na₂SO₄)和在减压下进行浓缩，从而得到直接用于下一步骤的0.0493g粗产品。

步骤E：

该产品按照基本上与实施例1步骤C中相同的方法进行制备。通过用CH₂Cl₂洗脱的快速色谱法对所得残余物进行纯化。MS：MH⁺＝346；mp(℃)＝169(分解).

实施例55：

步骤A：

用三氟乙酸(1mL)对25℃下的在CH₂Cl₂(2.4mL)中的实施例42(0.202g，0.611mmol)溶液进行处理。在25℃下将上述溶液搅拌1小时并且在真空中进行浓缩。用Et₂O(6mL)对所得粗残余物进行稀释，将沉淀过滤并且在真空下对其进行干燥。所得粗沉淀直接用于下一步骤中(79％)。

步骤B：

用K₂CO₃(0.09g，3.0当量)和(溴甲基)环丙烷(0.023mL，1.1当量)对25℃下的在CH₃CN(2.2mL)中的实施例55步骤A中制备的产品(0.050g，0.22mmol)溶液进行处理。在70℃下将上述溶液加热60小时。将上述溶液冷却至25℃并且用H₂O(10mL)进行稀释。所得水层用CH₂Cl₂(3×3mL)进行提取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液(10mL)提取、进行干燥(Na₂SO₄)并且在减压下进行浓缩。MS：MH⁺＝285；mp(℃)＝175(分解).

实施例56-57：

通过基本上与实施例55中所述相同的方法，仅仅在步骤A中替换为表10第2栏中所示的烷基卤化物，第3栏中的化合物得到制备：

表10

实施例58：

步骤A：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈：向在65℃下搅拌的90％亚硝酸叔丁酯(526mg，4.60mmol)的6mL DMF溶液中滴加加入3-氨基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈(820mg，2.87mmol)的6mL DMF溶液。在65℃下将上述反应搅拌30分钟。通过冷却至室温，将其加入到100mL H₂O中。用100mL EtOAc对该溶液进行提取。有机相用无水Na₂SO₄干燥，然后进行浓缩。通过用15％EtOAc/己烷洗脱的快速色谱法对所得残余物进行纯化，从而得到500mg(64％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈。LCMS：MH⁺＝271；mp(℃)＝133-135.

实施例59-63：

通过基本上与实施例58中所述相同的方法，仅仅在步骤A中替换为表11第2栏中所示的化合物，第3栏中的化合物得到制备。对于化合物62和63，使执行基本上与步骤A(实施例58)相同的步骤之后得到的初始对映异构体的外消旋混合物(化合物58)通过手性柱，从而得到下表11中所列的化合物62，(-)-对映异构体，和化合物63，(+)-对映异构体。手性分离条件如下：柱：Chiralpak AD-H(3cm i.d×25cmL)；洗脱液：CO₂/MeOH(85/15)；温度：30℃；检测：UV 220nm。

表11

实施例64：

步骤A：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸酰胺：在120℃下，将6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈(25mg，0.092mmol)的0.8mL多磷酸混合物搅拌4小时。在将其冷却至室温之后，将20mL冰水加入其中。通过过滤收集固体并且用H₂O洗涤，从而得到20mg(75％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸酰胺。LCMS：MH⁺＝289；mp(℃)＝243-245.

实施例65-68：

通过基本上与实施例64中所述相同的方法，仅仅在步骤A中替换为表12第2栏中所示的化合物，第3栏中的化合物得到制备。

化合物67和68还可以按照如下所述进行制备：将低极性的6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯(375mg，1.18mmol；化合物110-1；参见实施例109-110)溶于甲醇中，并且将其冷却至0℃。将氨气鼓泡通过该溶液20分钟。然后，在室温下在密封管中将上述混合物搅拌2天。在真空中除去溶剂，从而得到白色固体。用醚对所得固体进行充分洗涤并且在高真空下对其进行干燥，从而得到为白色固体的(-)-6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酰胺(300mg，88％)(化合物67)。[α]_D ²⁰-106度(MeOH，c＝0.82)，电喷射MS[M+1]⁺＝289。

类似地，将高极性的6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯(350mg，1.10mmol；化合物110-2；参见实施例109-110)转化为白色固体的(+)-6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酰胺(273mg，85％)。[α]_D ²⁰+105度(MeOH，c＝0.70)，电喷射MS[M+1]⁺＝289。

表12

实施例69：

步骤A：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-脒：在密封管中，将在5mL 7N NH₃的甲醇溶液中的6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈(160mg，0.593mmol)和NH₄Cl(120mg，2.24mmol)混合物在90℃下加热16小时。冷却至室温，用30mL CH₂Cl₂对其进行稀释。所得溶液用15mL饱和NaHCO₃水溶液洗涤并且用无水Na₂SO₄进行干燥。在减压下将溶剂除去，从而得到150mg(88％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-脒。LCMS：MH⁺＝288；mp(℃)＝86-210(分解).

实施例70：

步骤A：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-硫代羧酸酰胺：在N₂气氛下，将在2.5mL EtOH/H₂O(2∶1)中的6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈(60mg，0.22mmol)、NH₄Cl(20mg，0.37mmol)和NaHS(60mg，1.1mmol)混合物回流0.5小时。冷却至室温，将8mL H₂O加入其中。对所得混合物进行过滤。所得黄色固体用H₂O(5mL)、MeOH(3mL)和己烷(10mL)洗涤，然后在真空下进行干燥，从而得到45mg(60％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-硫代羧酸酰胺。LCMS：MH⁺＝305；mp(℃)＝252-258(分解).

实施例71：

步骤A：

用3-氯过氧苯甲酸(0.05g，1.5当量)对0℃下的在CH₂Cl₂(1.4mL)中的得自于实施例59的产品(0.04g，0.14mmol)溶液进行处理。在0℃下将上述溶液搅拌2小时，将其升温至25℃。所得溶液用CH₂Cl₂(5.0mL)稀释并用饱和NaCl水溶液(3×5mL)洗涤。对合并的有机层进行干燥(Na₂SO₄)、过滤和在减压下进行浓缩，从而得到0.039g产品(92％)。所得粗产品不需进一步纯化即可用于下一步骤中。MS：MH⁺＝301；mp＝217-219℃.

实施例72：

步骤A：

用NaN₃(0.034g，1.1当量)和NH₄Cl(0.028g，1.1当量)对25℃的在DMF(0.5mL)中的实施例59的产品(0.135g，0.475mmol)溶液进行处理。在100℃下将上述溶液加热68小时。将上述溶液冷却至25℃并且用1M HCl(2mL)进行处理。对所得溶液进行过滤和干燥。MS：MH⁺＝328；mp＝207℃(分解).

实施例73：

步骤A：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸：在160℃下，将在3mL 85％磷酸中的6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈(195mg，0.72mmol)混合物搅拌4小时。在将其冷却至室温之后，将20mL冰水加入其中。通过过滤收集固体，用H₂O洗涤，然后在真空下进行干燥。用CH₂Cl₂对母液进行提取。有机相用无水Na₂SO₄干燥，然后在真空下对其进行浓缩。将所得固体残余物与先前过滤得到的固体合并，从而得到总共205mg(98％)的6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸。LCMS：MH⁺＝290；mp(℃)＝269-272.

实施例74-76：

  73                                                  74-76

方法-A：EDCl/HOBt/NMM/CH₂Cl₂；方法-B：HATU/NMM/DMF；方法-C：a)SOCl₂ b)RNH₂

方法-A：用甲胺(2M THF溶液，0.22ml，0.45mmol)对羧酸73(32.5mg，0.11mmol)、3-乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDCI，64.8mg，0.34mmol)、1-羟基苯并***水合物(HOBt，45.5mg，0.34mmol)和N-甲基吗啉(68.2mg；0.67mmol)的CH₂Cl₂溶液进行处理。在室温(RT)下将所得溶液搅拌16-20小时。所得反应混合物用CH₂Cl₂稀释，用水、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。所得有机提取物用无水MgSO₄干燥并且在真空中进行浓缩，从而得到黄色油。使用25-30％EtOAc的己烷溶液，通过快速硅胶色谱分离，得到为白色固体的N-甲基酰胺74(R＝CH₃)(18mg，53％)。mp：186-189℃。HRMS(MH⁺)：C₁₇H₂₃N₂OS的计算值303.0786。发现值303.0784。

方法-B：用HATU(240mg，0.63mmol)和N-甲基吗啉(0.14mL，1.25mmol)对羧酸73(60.6mg，0.21mmol)和(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇(47.4mg，0.63mmol)的2mL DMF溶液进行处理，并且在室温下将其搅拌18小时。在旋转蒸发器上将大部分DMF除去，将所得残余物溶于CH₂Cl₂中，并且用水、1M HCl水溶液、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。将其浓缩成粗产品，然后进行FSGC(2％甲醇的CH₂Cl₂溶液)，得到为非对映异构体混合物的37mg(50％)白色固体75，即，(R)-(S)和(S)-(S)异构体{R＝1-[1(S)-甲基]-2-羟乙基}的混合物。mp：204℃(分解)。HRMS(M+1)C₁₉H₂₇N₂O₂S的计算值347.1794。发现值347.1791。

方法-C：将三环羧酸73(48mg，0.17mmol)溶于1.7mL亚硫酰氯中，并且将其回流加热(80℃)4小时。通过蒸发将亚硫酰氯除去，剩余的痕量通过与甲苯形成共沸除去。将所得残余物溶于CH₂Cl₂中，用外消旋(dl)2-氨基-1-丙醇(50mg；0.67mmol)处理并且在室温下将其搅拌30分钟。用CH₂Cl₂对反应混合物进行稀释，并且用1N HCl水溶液、水、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。在真空中浓缩，得到粗黄色油。FSGC(2％甲醇的CH₂Cl₂溶液)用于分离为黄色固体的期望酰胺76[R＝CH(CH₃)CH₂OH]，mp：190℃(分解)。HRMS(M+1)C₁₉H₂₇N₂O₂S的计算值347.1794。发现值347.1791。

实施例77-103：

通过基本上与实施例74-76中所述相同的方法，表13第4栏中的化合物得到制备：

表13

实施例104：

步骤A：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-酰羟胺：向叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(100mg，0.35mmol)的1mL氯甲酸甲酯混合物中加入三乙胺(100mg，0.99mmol)。在室温下将上述反应搅拌2小时。用3mL CH₂Cl₂对其进行稀释，然后进行过滤。在真空中对所得滤液进行浓缩，并且用2mL THF进行稀释。将所得溶液加入盐酸羟胺(120mg，1.73mmol)、KOH(97mg，1.73mmol)的4mLMeOH溶液中。在室温下将上述反应搅拌1小时。然后，将水缓缓加入其中，直至标题化合物从反应溶液中沉淀出来为止。通过过滤收集该固体物质，并且用H₂O和MeOH洗涤，从而得到23mg(22％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-酰羟胺。LCMS：MH⁺＝305；mp(℃)＝210-236(分解)

实施例105：

步骤A：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉：在185℃下，将在2.5mL喹啉中的叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(84mg，0.29mmol)和铜粉(28mg，0.44mmol)混合物搅拌1.5小时。将其冷却至室温。用40mL CH₂Cl₂稀释和用2N HCl水溶液洗涤。有机相用无水Na₂SO₄干燥，然后在真空下对其进行浓缩。通过用5％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱的快速色谱对所得残余物进行纯化，从而得到60mg(84％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉。LCMS：MH⁺＝246；mp(℃)＝70-73.

实施例106

步骤A：

(±)-7-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻唑并[5，4-b]喹啉-2-甲酸乙酯(化合物106)：在室温下，向3-氨基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-硫醇(参见实施例128，步骤D)(0.30g，1.27mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入草酰氯乙基酯(1.0mL，8.9mmol)。在室温下将上述反应搅拌1小时。在真空中对上述反应进行浓缩并且经硅胶色谱法(5％-10％EtOAc/己烷)进行纯化，从而得到为白色固体的(±)-7-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻唑并[5，4-b]喹啉-2-甲酸乙酯(0.2g，51％产率)。LCMS[M+1]⁺＝319；mp(℃)＝84-86.

实施例107-108

使用Chiralpak OD柱(10％异丙醇/己烷)，通过手性HPLC对化合物106的对映异构体进行分离。极性较低的对映异构体，(-)-7-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻唑并[5，4-b]喹啉-2-甲酸乙酯(化合物107)获得为白色固体；[α]_D＝-70.2(MeOH，c＝1.35)，LCMS[M+1]⁺＝319，mp(℃)＝84-88。极性较高的对映异构体，(+)-7-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻唑并[5，4-b]喹啉-2-甲酸乙酯(化合物108)获得为白色固体；[α]_D＝+64.2(MeOH，c＝1.04)，LCMS[M+1]⁺＝319，mp(℃)＝85-88。

实施例109：

步骤A：

在100℃下，将三环氰化物58(4.93g；18.3mmol；参见实施例58)的120mL磷酸溶液回流4小时。将上述反应混合物冷却至室温(RT)并且将其倾倒在冰水(800mL)上。通过加入100mL 1M NaOH溶液将大部分磷酸中和。经过滤收集沉淀的三环酸，进一步用水洗涤和进行干燥，从而得到5.2g(～100％)黄色固体，为6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(化合物109)

实施例110

步骤A：

将化合物6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(化合物109；实施例109)溶于DMF(70mL)中。将碳酸钾(3.79g；27.4mmol)、氟化铯(4.16g；27.4mmol)和乙基碘(2.2mL；27.4mmol)顺序加入其中，在室温下将其搅拌过夜。所得反应混合物用水和乙酸乙酯进行稀释。用EtOAc对分离的水层进行反提取。合并的EtOAc提取物用己烷稀释，用水和盐水洗涤并且进行干燥。浓缩得到褐色固体，通过快速色谱法(5％EtOAc的己烷溶液)进行纯化，从而得到为黄色固体的(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]-喹啉-2-乙基甲酸乙酯；化合物110)(4.72g；82％)。

使用Chiralpak OD(9∶1v/v＝己烷-异丙醇)，对外消旋化合物进行手性HPLC分离，得到为白色固体的第一较低极性的6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯((-)对映异构体；化合物110-1)。电喷射MS[M+1]⁺＝318。并且还得到为白色固体的较高极性的6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯((+)-对映异构体；化合物110-2)。电喷射MS[M+1]⁺＝318。

实施例111：

步骤A：

6-叔丁基-3-氯-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈：向90％亚硝酸叔丁酯(30mg，0.26mmol)的1mL乙腈溶液中加入CuCl₂(28mg，0.21mmol)。将所得混合物加热至65℃，此时将3-氨基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈(50mg，0.18mmol)加入其中。在65℃下将上述反应搅拌20分钟。用EtOAc对其进行稀释并且用1N NaOH水溶液洗涤。对所得有机相进行浓缩，通过用CH₂Cl₂洗脱的快速色谱对所得残余物进行纯化，从而得到21mg(39％)6-叔丁基-3-氯-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈。LCMS：MH⁺＝305；mp(℃)＝108-110.

实施例112：

步骤A：

6-叔丁基-3-溴-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈：向90％亚硝酸叔丁酯(30mg，0.26mmol)的1mL乙腈溶液中加入CuBr2(47mg，0.21mmol)。将所得混合物加热至65℃，此时将3-氨基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈(50mg，0.18mmol)加入其中。在65℃下将上述反应搅拌20分钟。用EtOAc对其进行稀释并且用1 N NaOH水溶液洗涤。对所得有机相进行浓缩并且将所得残余物溶于少量CH₂Cl₂中。向该溶液中加入己烷，使得原料沉淀析出。在过滤之后，对母液进行浓缩，通过用CH₂Cl₂洗脱的快速色谱对所得残余物进行纯化，从而得到20mg(33％)6-叔丁基-3-溴-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈。LCMS：MH⁺＝349；mp(℃)＝146-149.

实施例113：

步骤A：

将0℃的在POCl₃(6.6mL)中的实施例71产品(1.0g，3.334mmol)的溶液加热回流2.5小时。将上述溶液冷却至25℃并且用CH₂Cl₂(50mL)进行稀释。所得有机层用饱和NaHCO₃水溶液(30mL)洗涤。所得水层用CH₂Cl₂(2×15mL)进行提取。对合并的有机层进行干燥(Na₂SO₄)、过滤并且在减压下对其进行浓缩。使用25％EtOAc-己烷溶液作为洗脱液，通过快速色谱法对所得粗产品进行纯化(0.032g，97％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.88(s，1H)，3.24-3.17(m，1H)，3.09-2.96(m，2H)，2.56-249(m，1H)，2.13-2.08(m，1H)，1.68-1.60(m，1H)，1.51-1.38(m，3H)，0.95(s，9H)，0.88 (t，J＝7.3Hz，3H)；MS：MH⁺＝319.

实施例114：

步骤A：

在100℃下，将实施例71的产品(0.20g，0.66mmol)的乙酸酐(0.13mL)溶液加热2.5小时，并且将其冷却至25℃。在真空下对上述溶液进行浓缩。用CH₂Cl₂(15ml)对所得残余物进行稀释。将饱和NaHCO₃水溶液(20mL)加入其中并且在25℃下将所得溶液搅拌0.2小时。所得水层用CH₂Cl₂(3×10mL)进行提取。对合并的有机层进行干燥(Na₂SO₄)、过滤并且在减压下对其进行浓缩。使用25％EtOAc-己烷溶液作为洗脱液，通过快速色谱法对所得粗产品进行纯化(0.18g，79％)。

步骤B：

在120℃下，将得自于实施例114步骤A的产品(0.075g，0.22mmol)的多磷酸(1mL)溶液加热4小时。将上述溶液冷却至25℃并且用H₂O(10mL)进行稀释。将沉淀滤出并且在真空下对其进行干燥。使用10％MeOH-CH₂Cl₂溶液作为洗脱液，通过快速色谱法对所得粗产品进行纯化(0.034g，52％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ778(s，1H)，7.69(s，1H)，6.76(dd，J＝9.6Hz，J＝2.2Hz，1H)，6.45(dd，J＝10.2Hz，J＝3.7Hz，1H)，5.85(br s，2H)，2.97-2.92(m，2H)，2.50-2.44(m，1H)，1.42-1.36(m，2H)，0.91-0.90(m，6H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)；MS：MH⁺＝301.

实施例115：

通过基本上与实施例114中所述相同的方法，仅仅在步骤A中替换为表14第2栏中所示的化合物，第3栏中的化合物得到制备：

表14

实施例116：

步骤A：

用LiOH(0.036g，5当量)对25℃下的实施例115中制备的化合物(0.10g，0.30mmol)的H₂O/MeOH(1∶3，2mL)溶液进行处理。在100℃下将上述溶液加热60小时。在真空中对溶液进行浓缩，所得残余物用48％HBr(4ml)稀释并且在100℃下加热0.5小时。将AcOH(1mL)加入其中并且在100℃下继续加热2小时。在真空中对溶液进行浓缩并且在真空下对其进行干燥。由此获得的粗产品照此直接用于下一步骤中。

步骤B：

用亚硫酰氯(5mL)对得自于实施例116步骤A的产品进行稀释，并且在25℃下将其搅拌1小时。在真空下对所得残余物进行浓缩。用7N NH₃/MeOH(10mL)对残余物进行处理并且将其搅拌60小时。在真空下对上述溶液进行浓缩。使用10％MeOH-CH₂Cl₂溶液作为洗脱液，通过快速色谱法对所得粗产品进行纯化(0.007g，7％)。

¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ12.29(br s，1H)，8.10(br s，1H)，8.02(s，1H)，7.45(br s，1H)，2.75-2.50(m，4H)，1.96-1.89(m，1H)，1.36-1.19(m，4H)，0.86-0.81(m，9H)；MS：MH⁺＝319.

实施例118：

步骤A：

3-氨基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酰胺：

向6-叔丁基-2-巯基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-腈(60mg，0.24mmol)的2mL DMF混合物中加入2-溴乙酰胺(40mg，0.29mmol)，随后向其中加入0.25mL 20％KOH水溶液。在室温下将上述反应搅拌0.5小时。用20mL H₂O对上述反应物质进行稀释。通过过滤收集由此形成的固体并且用H₂O洗涤，从而得到57mg(77％)3-氨基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酰胺。LCMS：MH⁺＝304；mp(℃)＝278-280(分解)

实施例119：

步骤A：

7-叔丁基-6，7，8，9-四氢-2H-11-硫杂-2，3，4，10-四氮杂苯并[b]芴-1-酮：向3-氨基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸酰胺(30mg，0.10mmol)的2mL 12 N HCl水溶液中加入亚硝酸钠(14mg，0.20mmol)在室温下将上述反应搅拌10分钟。向该溶液中加入10mL H₂O。对所得混合物进行过滤。所得固体用稀NaHCO₃水溶液和H₂O洗涤，然后在真空下进行干燥，从而得到18mg(58％)7-叔丁基-6，7，8，9-四氢-2H-11-硫杂-2，3，4，10-四氮杂苯并[b]芴-1-酮。LCMS：MH⁺＝315；mp(℃)＝120-259(分解)

实施例120：

步骤A：

6-叔丁基-2-甲磺酰基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-3-基胺：向6-叔丁基-2-巯基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-腈(100mg，0.41mmol)的1.5mL DMF混合物中加入0.2mL 20％KOH水溶液，随后向其中加入氯甲磺酰基甲烷(100mg，0.78mmol)。通过通入N₂流，对上述反应混合物进行去氧化。然后，在N₂下，在110℃下将其搅拌3小时。冷却至室温，将混合物倾倒入30mL H₂O中并且用2 N HCl水溶液进行中和。通过过滤收集固体并且用H₂O进行洗涤。通过用6％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱的快速色谱对其进行进一步纯化，从而得到97mg(71％)6-叔丁基-2-甲磺酰基-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-b]喹啉-3-基胺。LCMS：MH⁺＝339；mp(℃)＝212-213.

实施例121：

步骤A：

6-叔丁基-2-甲磺酰基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-3-醇：在80℃下，将6-叔丁基-2-甲磺酰基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-3-基胺(115mg，0.34mmol)的4.3g 85％磷酸混合物搅拌2.5小时。冷却至室温，将其倾倒入75mL冰水中。通过过滤收集固体，用H₂O进行洗涤。通过用10％MeOH/CH₂Cl₂洗脱的快速色谱对其进行进一步纯化，从而得到115mg(100％)6-叔丁基-2-甲磺酰基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-3-醇。LCMS：MH⁺＝340；mp(℃)＝76-120(分解)

实施例122：

步骤A：

三氟甲磺酸6-叔丁基-2-甲磺酰基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-3-基酯：向在-78℃下搅拌的6-叔丁基-2-甲磺酰基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-3-醇(97mg，0.29mmol)的2mL CH₂Cl₂溶液中加入二异丙基乙胺(74mg，0.57mmol)，随后向其中加入Tf₂O(145mg，0.51mmol)。在-78℃下将上述反应搅拌10分钟。通过加入3mL H₂O将其猝灭并且用50mL CH₂Cl₂进行稀释。所得混合物用1 N NaOH水溶液(20mL)、1 NHCl水溶液(20mL)洗涤，并且用无水Na₂SO₄进行干燥。在真空下将溶剂除去，并且通过用5％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱的快速色谱对所得残余物进行纯化，从而得到104mg(78％)三氟甲磺酸6-叔丁基-2-甲磺酰基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-3-基酯。

步骤B：

6-叔丁基-2-甲磺酰基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉：在3分钟时间内，向在65℃下搅拌的三氟甲磺酸6-叔丁基-2-甲磺酰基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-3-基酯(104mg，0.22mmol)、Pd(PPh₃)₄(25mg，0.022mmol)和LiCl(46mg，1.1mmol)的3mL THF混合物中缓缓加入Bu₃SnH(97mg，0.33mmol)的2mL THF溶液。在65℃下将上述反应搅拌15分钟。将溶剂在真空下除去。所得残余物用30mL CH₂Cl₂稀释并且用H₂O洗涤。有机相用无水Na₂SO₄干燥，然后在真空下对其进行浓缩。通过用35％EtOAc/己烷洗脱的快速色谱对所得残余物进行纯化，从而得到50mg(70％)6-叔丁基-2-甲磺酰基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉。LCMS：MH⁺＝324；mp(℃)＝153-154.

实施例123：

步骤A：

6-叔丁基-2-(2-三甲基硅烷基乙磺酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉：向在-78℃下搅拌的6-叔丁基-2-甲磺酰基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉(48mg，0.15mmol)的1.5mL THF溶液中加入2 M二异丙基氨基锂的THF溶液(0.16mL，0.33mmol)。在-78℃下将上述反应搅拌0.5小时，同时将(碘甲基)三甲硅烷(70mg，0.33mmol)加入其中。在-78℃下将上述反应搅拌1小时，然后在1小时时间内将其升温至室温。通过加入2mL 1 N HCl水溶液将其猝灭，并且用50mL CH₂Cl₂对所得混合物进行提取。有机相用无水Na₂SO₄干燥，然后进行浓缩。通过用25％EtOAc/己烷洗脱的快速色谱对所得残余物进行纯化，从而得到13mg(21％)6-叔丁基-2-(2-三甲基硅烷基乙磺酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉。

步骤B：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-磺酰胺：向6-叔丁基-2-(2-三甲基硅烷基乙磺酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉(21mg，0.05mmol)的0.5mL THF溶液中加入1M四丁基氟化铵的THF溶液(0.20mL，0.20mmol)。将上述反应回流1小时。将其冷却至室温。向混合物中顺序加入乙酸钠(160mg，1.95mmol)、1mL H₂O和羟胺-O-磺酸(180mg，1.59mmol)。在室温下将上述反应混合物搅拌24小时。用EtOAc(20mL)对其进行提取，并且用无水Na₂SO₄对其进行干燥。在真空下将溶剂除去，并且通过用4％MeOH/CH₂Cl₂洗脱的快速色谱对所得残余物进行纯化，从而得到粗产品，在EtOAc/己烷中对其进行重结晶，从而得到5mg(30％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-磺酰胺。LCMS：MH⁺＝325；mp(℃)＝140-225(分解).

实施例124：

步骤A：

6-叔丁基-2-巯基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲酸甲酯：在130℃下，将6-叔丁基-2-巯基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-腈(1.00g，4.07mmol)的6mL AcOH和6mL 95％H₂SO₄混合物加热24小时。冷却至室温，将其倾倒入500mL冰水中。通过过滤收集固体，用H₂O洗涤，然后在真空下进行干燥。向所得固体物质中加入10mL DMF，随后向其中加入K₂CO₃(462.3mg，3.35mmol)和碘代甲烷(952mg，6.70mmol)。在室温下将上述反应搅拌6小时。用100mL EtOAc对其进行稀释并且用H₂O(2×100mL)进行洗涤。用无水Na₂SO₄干燥，然后在真空下对其进行浓缩。通过加入10mL EtOAc，残余物得到固化。向该混合物中进一步加入30mLMeOH。通过过滤收集固体物质，然后将其溶于40mL THF/H₂O(4∶1)中。向所得溶液中加入三正丁基膦(554mg，2.74mmol)。在室温下将上述反应搅拌0.5小时。将溶剂在真空下除去。将所得残余物溶于少量CH₂Cl₂中，通过加入己烷，产品得到沉淀。通过过滤对固体进行收集，从而得到630mg(三步为56％)6-叔丁基-2-巯基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲酸甲酯。

步骤B：

2-苄基硫基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲酸甲酯：向6-叔丁基-2-巯基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲酸甲酯(630mg，2.26mmol)的7mL DMF溶液中加入苄基溴(425mg，2.48mmol)，随后向其中加入K₂CO₃(312mg，2.26mmol)。在室温下将上述反应搅拌1小时。用80mL EtOAc/己烷(7∶1)对其进行稀释并且用H₂O洗涤。有机相用无水Na₂SO₄干燥，然后在真空下对其进行浓缩。向所得残余物中加入20mL冰冷乙腈，通过过滤收集由此形成的固体，从而得到590mg(71％)2-苄基硫基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲酸甲酯。

步骤C：(2-苄基硫基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基)甲醇：向在-78℃下搅拌的2-苄基硫基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲酸甲酯(750mg，2.03mmol)的20mL THF溶液中加入1M三乙基硼氢化锂的THF溶液(4.5mL，4.5mmol)。在-78℃下将上述反应搅拌0.5小时，此时另外将1M三乙基硼氢化锂的THF溶液(2.0mL，2.0mmol)加入其中。在-78℃下将上述反应另外搅拌1小时，然后逐渐将其升温至室温。将其冷却至-78℃，此时将2mL H₂O和10mL饱和NH₄Cl水溶液加入其中。用CH₂Cl₂对混合物进行提取。用无水Na₂SO₄对所得有机相进行干燥，然后在真空下对其进行浓缩，从而得到760mg(109％)粗(2-苄基硫基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基)甲醇。

步骤D：

(2-苄基硫基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基)乙腈：在室温下，将(2-苄基硫基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基)甲醇(370mg，1.08mmol)的5mL亚硫酰氯溶液搅拌1小时。将溶剂在真空下除去。用50mL CH₂Cl₂对所得残余物进行稀释，并且用30mL饱和NaHCO₃水溶液进行洗涤。所得有机层用无水Na₂SO₄干燥，然后在真空下对其进行浓缩。将所得残余物溶于1mL DMSO中。将所得溶液加入到在85℃下搅拌的NaCN(106mg，2.16mmol)的1mL DMSO溶液中。在85℃下将上述反应搅拌15分钟。冷却至室温，用50mL EtOAc/己烷(1∶1)进行稀释并且用H₂O(2×50mL)进行洗涤。有机相用无水Na₂SO₄干燥，然后在真空下对其进行浓缩。通过用25％EtOAc/己烷洗脱的快速色谱对所得残余物进行纯化，从而得到300mg(79％)2-苄基硫基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基)乙腈。

步骤E：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-基胺：向在N₂下搅拌的AlBr₃(563mg，2.14mmol)的2mL苯溶液中滴加加入2-苄基硫基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基)乙腈(300mg，0.857mmol)的0.7mL苯溶液。在N₂下，在室温下将上述反应搅拌48小时。将其冷却至0℃，然后缓缓加入3mL H₂O。用50mL CH₂Cl₂对所得混合物进行稀释，并且用50mL H₂O进行洗涤。所得有机相用无水Na₂SO₄干燥，然后在真空下对其进行浓缩。通过用20％EtOAc/己烷洗脱的快速色谱对所得残余物进行进一步纯化，从而得到160mg(72％)粗6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-基胺。

步骤F：

N-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-基)乙酰胺：向粗6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-基胺(26mg，0.10mmol)的1mL CH₂Cl₂溶液中加入三乙胺(21μL，0.12mmol)和乙酰氯(8.5μL，0.15mmol)。在室温下将上述反应搅拌1小时。用20mL CH₂Cl₂稀释，用1 N HCl水溶液洗涤并且用无水Na₂SO₄对其进行干燥。通过用3％MeOH/CH₂Cl₂洗脱的快速色谱对所得残余物进行进一步纯化，从而得到10mg(33％)N-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-基)乙酰胺。LCMS：MH⁺＝303；mp(℃)＝260-300(分解)

实施例125：

步骤A：

(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-基)脲：向粗6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-基胺(78mg，0.30mmol)的5mLCH₂Cl₂溶液中加入三氯乙酰基异氰酸酯(113mg，0.60mmol)。在室温下将上述反应搅拌30分钟，随后将10mL己烷加入其中。通过过滤收集由此形成的固体并且用己烷进行洗涤，从而得到27mg粗物质。将该产品加入到2mL MeOH/H₂O(10∶1)溶液中。向所得溶液中加入1mL 2M Na₂CO₃水溶液。在室温下将上述混合物搅拌2小时。用20mL CH₂Cl₂进行稀释、用H₂O洗涤并且用无水Na₂SO₄对其进行干燥。将溶剂在真空下除去。通过用15％MeOH/CH₂Cl₂洗脱的快速色谱对所得残余物进行进一步纯化，从而得到13mg(14％)(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-基)脲。LCMS：MH⁺＝304；mp(℃)＝175-230(分解)

实施例126：

步骤A：

6-叔丁基-2-氰基甲基硫基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-腈：向冷却至0℃的6-叔丁基-2-巯基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-腈(526mg，2.14mmol)的20mLCH₂Cl₂混合物中加入三乙胺(216mg，2.14mmol)，随后向其中加入氯乙腈(178mg，2.35mmol)。在0℃下将上述反应搅拌40分钟。用CH₂Cl₂和H₂O对其进行稀释。将有机相分离，并且用饱和NH₄Cl水溶液、H₂O和盐水进行洗涤。然后，在真空下对其进行浓缩，并且通过用18％EtOAc/己烷洗脱的快速色谱对所得残余物进行纯化，从而得到504mg(83％)6-叔丁基-2-氰基甲基硫基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-腈。

步骤B：

6-叔丁基-2-氰基甲基亚磺酰基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-腈：向6-叔丁基-2-氰基甲基硫基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-腈(100mg，0.351mmol)的2mLCH₂Cl₂溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(127mg，0.737mmol)的2mL CH₂Cl₂溶液。在室温下将上述反应搅拌45分钟。用20mL CH₂Cl₂对其进行稀释，并且用100mg亚硫酸钠的20mL饱和NaHCO₃水溶液洗涤，然后用20mL H₂O洗涤。用无水Na₂SO₄对其进行干燥，然后在真空下对其进行浓缩。在CH₂Cl₂/己烷中对所得残余物进行重结晶，从而得到70mg(66％)6-叔丁基-2-氰基甲基亚磺酰基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-腈。

步骤C：

3-氨基-6-叔丁基-1-氧代-5，6，7，8-四氢-1H-1λ⁴-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈：向6-叔丁基-2-氰基甲基亚磺酰基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-腈(39mg，0.13mmol)的2mL THF溶液中加入NaH(4.7mg，0.19mmol)。在室温下将上述反应搅拌1小时。通过加入10滴2 N HCl水溶液将反应猝灭，并且用3mL H₂O进行稀释。在真空下对所得物质进行浓缩，直至固体物质从溶液中沉淀出为止。通过过滤收集固体、用H₂O洗涤并且在THF/己烷中对其进行重结晶，从而得到21mg(54％)3-氨基-6-叔丁基-1-氧代-5，6，7，8-四氢-1H-1λ⁴-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈。LCMS：MH⁺＝302；mp(℃)＝299-302(分解)

实施例127：

步骤A：

6-叔丁基-2-氰基甲磺酰基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-腈：向6-叔丁基-2-氰基甲基硫基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-腈(100mg，0.351mmol)的5mL CH₂Cl₂溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(242mg，1.40mmol)。在室温下将上述反应搅拌16小时。用25mL CH₂Cl₂对其进行稀释，并且用500mg亚硫酸钠的20mL饱和NaHCO₃水溶液洗涤，然后用20mL H₂O洗涤。用无水Na₂SO₄对其进行干燥，然后在真空下对其进行浓缩。在CH₂Cl₂/己烷中对所得残余物进行重结晶。通过过滤对固体进行收集，从而得到75mg(68％)6-叔丁基-2-氰基甲磺酰基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-腈。

步骤B：

3-氨基-6-叔丁基-1，1-二氧代-5，6，7，8-四氢-1H-1λ⁶-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈：向6-叔丁基-2-氰基甲磺酰基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-腈(30mg，0.095mmol)的2mL THF溶液中加入NaH(3.4mg，0.14mmol)。在室温下将上述反应搅拌1小时。通过加入10滴2 N HCl水溶液将反应猝灭，并且用4mL H₂O进行稀释。在真空下对所得物质进行浓缩，直至固体物质从溶液中沉淀出为止。通过过滤收集固体、用H₂O和CH₂Cl₂洗涤，从而得到20mg(67％)3-氨基-6-叔丁基-1，1-二氧代-5，6，7，8-四氢-1H-1λ⁶-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈。LCMS：MH⁺＝318；mp(℃)＝＞300.

实施例128：

步骤A：

6-叔丁基-3-硝基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-醇：向5-叔丁基-2-氧代-环己烷甲醛钠盐(6.3g，30.8mmol)的120mL H₂O溶液中加入含水哌啶乙酸盐[4.72mL，由冰醋酸(42mL)、哌啶(72mL)和H₂O(100mL)制备]。在100℃下将所得溶液搅拌5分钟。此时将2-硝基-乙酰胺(3.2g，30.8mmol)缓缓加入其中。将上述反应混合物回流搅拌1.5小时。冷却至室温，通过过滤收集形成的固体并且用EtOAc洗涤，从而得到3.35g(44％)6-叔丁基-3-硝基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-醇。

步骤B：

6-叔丁基-2-氯-3-硝基-5，6，7，8-四氢喹啉：向6-叔丁基-3-硝基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-醇(1.50g，6.0mmol)的POCl₃(15.0g，98mmol)混合物中加入二异丙基乙胺(810mg，6.3mmol)。在100℃下将上述反应混合物搅拌3小时。冷却至室温，将上述物质倾倒入冰水(250mL)中并且通过2 N NaOH溶液进行中和。通过过滤收集固体物质，然后将其再溶于150mL 30％EtOAc/己烷中。用无水Na₂SO₄对此进行干燥。在减压下将溶剂除去，从而得到1.50g(93％)6-叔丁基-2-氯-3-硝基-5，6，7，8-四氢喹啉。

步骤C：

6-叔丁基-3-硝基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-硫醇：向6-叔丁基-2-氯-3-硝基-5，6，7，8-四氢喹啉(50mg，0.19mmol)和硫脲(182mg，2.4mmol)的混合物中加入0.3mL乙醇。将上述反应加热至100℃，此时将0.2mL H₂O滴加加入其中。在100℃下将上述反应加热3小时。将其冷却至室温，将5mL H₂O加入其中。通过过滤收集所得固体，从而得到26mg黄色粉末中间体。在100℃下将滤液加热1.5小时。将其冷却至室温。通过过滤收集固体并且用H₂O进行洗涤，从而另外得到16mg黄色粉末中间体。将合并的黄色中间体(42mg)溶于5mL THF/H₂O(1∶1)溶液中。向该溶液中加入三丁基膦(50mg，0.25mmol)。在室温下将上述反应搅拌5分钟。在真空下对其进行浓缩。在己烷中对残余物进行沉淀。通过过滤收集形成的固体并且用25％CH₂Cl₂/己烷洗涤，从而得到36mg(73％)6-叔丁基-3-硝基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-硫醇。

步骤D：

3-氨基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-硫醇：在8mL绝对乙醇中，将6-叔丁基-3-硝基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-硫醇(160mg，0.60mmol)、铁(240mg，4.3mmol)和CaCl₂(72mg，0.65mmol)的混合物回流2小时。将其冷却至室温并且滤过硅藻土。在真空下对所得滤液进行浓缩。将所得残余物溶于5mL甲醇中。向该溶液中加入40mL H₂O。通过过滤收集沉淀并且在CH₂Cl₂/己烷中进一步对其进行重结晶，从而得到60mg(42％)3-氨基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-硫醇。在真空下对母液进行浓缩，并且通过用3％MeOH/CH₂Cl₂洗脱的快速色谱对所得残余物进行进一步纯化，从而另外得到80mg(56％)3-氨基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-硫醇。

步骤E：

7-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻唑并[5，4-b]喹啉-2-硫醇：在1.5mL绝对乙醇中，将3-氨基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-硫醇(115mg，0.487mmol)和乙基黄原酸钾(156mg，0.975mmol)的混合物回流18小时。在真空下对其进行浓缩。将所得残余物溶于3mL H₂O中。通过加入AcOH将溶液的pH值调节为5。通过过滤收集固体并且用H₂O进行洗涤。在甲醇中对其进行重结晶，从而得到17mg(12.5％)7-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻唑并[5，4-b]喹啉-2-硫醇。对母液进行浓缩，并且通过用10％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱的快速色谱对所得残余物进行进一步纯化，从而另外得到83mg(61％)7-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻唑并[5，4-b]喹啉-2-硫醇。LCMS：MH⁺＝279；mp(℃)＝259-270(分解).

实施例129：

步骤A：

7-叔丁基-2-甲基硫基-5，6，7，8-四氢噻唑并[5，4-b]喹啉：向7-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻唑并[5，4-b]喹啉-2-硫醇(68mg，0.25mmol)的3mL DMF溶液中加入K₂CO₃(34mg，0.25mmol)和碘代甲烷(42mg，0.29mmol)。在室温下将上述反应搅拌30分钟。用30mL H₂O对上述混合物进行稀释，并且用30mL EtOAc进行提取。有机相用无水Na₂SO₄干燥，然后在真空下对其进行浓缩。通过用25％EtOAc/己烷洗脱的快速色谱对所得残余物进行纯化，从而得到64mg(90％)7-叔丁基-2-甲基硫基-5，6，7，8-四氢噻唑并[5，4-b]喹啉。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.74(s，1H)，3.06-3.16(m，1H)，2.87-3.00(m，2H)，2.76(s，3H)，2.62-2.72(m，1H)，2.07-2.15(m，1H)，1.40-1.57(m，2H)，0.98(s，9H)；LCMS：MH⁺＝293.

实施例130：

步骤A：

7-叔丁基-2-甲磺酰基-5，6，7，8-四氢噻唑并[5，4-b]喹啉：向7-叔丁基-2-甲基硫基-5，6，7，8-四氢噻唑并[5，4-b]喹啉(40mg，0.137mmol)的2.5mLAcOH溶液中滴加加入KMnO₄(43mg，0.274mmol的1mL H₂O溶液)。在室温下将上述反应搅拌0.5小时。通过加入Na₂SO₃水溶液(在H₂O中为1％wt.)将反应猝灭，直至反应颜色变为透明为止。通过加入2NNa₂CO₃水溶液对其进行中和，并且用20mL EtOAc进行提取。所得有机相用无水Na₂SO₄干燥。在减压下将溶剂除去，从而得到37mg(83％)7-叔丁基-2-甲磺酰基-5，6，7，8-四氢噻唑并[5，4-b]喹啉。

步骤B：

7-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻唑并[5，4-b]喹啉-2-腈：向7-叔丁基-2-甲磺酰基-5，6，7，8-四氢噻唑并[5，4-b]喹啉(37mg，0.11mmol)的1mL DMF溶液中加入KCN(7.4mg，0.11mmol)。在室温下将上述反应搅拌3小时。用50mL EtOAc/己烷(1∶1)对其进行稀释，并且用50mL H₂O洗涤。所得有机相用无水Na₂SO₄干燥，然后在真空下对其进行浓缩。通过用30％EtOAc/己烷洗脱的快速色谱对所得残余物进行纯化，从而得到15mg(48％)7-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻唑并[5.4-b]喹啉-2-腈。LCMS：MH⁺＝272；mp(℃)＝99-101.

实施例131：

步骤A：

7-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻唑并[5，4-b]喹啉-2-羧酸酰胺：在120℃下，将7-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻唑并[5，4-b]喹啉-2-腈(15mg，0.055mmol)和1克多磷酸的混合物加热4小时。通过加入冰水将其猝灭，用饱和Na₂CO₃水溶液进行中和。用CH₂Cl₂对所得混合物进行提取。对有机相进行浓缩，并且通过用60％EtOAc/己烷洗脱的快速色谱对所得残余物进行进一步纯化，从而得到15mg(69％)7-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻唑并[5，4-b]喹啉-2-羧酸酰胺。LCMS：MH⁺＝290；mp(℃)＝259-261.

实施例131-A：

(-)-对映异构体                     (-)-对映异构体

(-)-7-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻唑并[5，4-b]喹啉-2-羧酸酰胺：向含有(-)-7-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻唑并[5，4-b]喹啉-2-甲酸乙酯(51.7mg，0.162mmol)(化合物107，参见实施例107-108)的密封管中加入4ml 7N NH₃的甲醇溶液。在120℃下将该管加热12小时。将反应冷却至室温并且在真空中对其进行浓缩。经硅胶色谱法(50％EtOAc/己烷)进行纯化，得到25.3mg(54％产率)为白色固体的(-)-7-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻唑并[5，4-b]喹啉-2-羧酸酰胺。[a]_D＝-122.9(MeOH，c＝0.5)，LCMS[M+1]⁺＝290；mp(℃)＝247-249.

实施例131-B：

(+)-7-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻唑并[5，4-b]喹啉-2-羧酸酰胺。

按照与上一段(实施例131-A)中所述类似的方法，仅仅替换为(+)-7-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻唑并[5，4-b]喹啉-2-甲酸乙酯(32.3mg，0.101mmol)(化合物108，参见实施例107-108)，得到14.1mg(48％产率)为白色固体的(+)-7-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻唑并[5，4-b]喹啉-2-羧酸酰胺(化合物131-B)。[a]_D＝+122.8(MeOH，c＝0.5)，LCMS[M+1]⁺＝290；mp(℃)＝247-249.

实施例132

步骤A：

(7-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻唑并[5，4-b]喹啉-2-基)-脲：向脲(46mg，0.77mmol)的1mL DMSO溶液中加入NaH(6.0mg，0.25mmol)。在室温下将反应搅拌30分钟，此时将7-叔丁基-2-甲磺酰基-5，6，7，8-四氢噻唑并[5，4-b]喹啉(33mg，0.10mmol)的0.8mL DMSO溶液加入其中。在室温下将上述反应搅拌30分钟。用30mL EtOAc稀释，用25mL 1NHCl溶液洗涤并且用无水Na₂SO₄对其进行干燥。将溶剂在真空下除去。通过用8％MeOH/CH₂Cl₂洗脱的快速色谱对所得残余物进行纯化，从而得到18.5mg(60％)(7-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻唑并[5，4-b]喹啉-2-基)脲。LCMS：MH⁺＝305；mp(℃)＝300(分解)

实施例133

步骤A：

7-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻唑并[5，4-b]喹啉-2-基胺：在75℃下，将在1.5mL AcOH中的6-叔丁基-2-氯-3-硝基-5，6，7，8-四氢喹啉(100mg，0.372mmol)、KSCN(100mg，1.02mmol)混合物搅拌4小时。将溶剂在真空下除去。向所得残余物中加入10mL CH₂Cl₂。对所得混合物进行过滤。对所得滤液进行浓缩，从而得到109mg淡黄色固体，将其与300mg铁和2mL AcOH混合。在75℃下将上述混合物搅拌30分钟。冷却至室温，将其滤过硅藻土并且用10mL AcOH进行冲洗。对上述滤液进行浓缩。通过用80％EtOAc/己烷洗脱的快速色谱对所得残余物进行纯化，从而得到73mg(75％)7-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻唑并[5，4-b]喹啉-2-基胺。LCMS：MH⁺＝262；mp(℃)＝219-221.

实施例134

步骤A：

N-(7-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻唑并[5，4-b]喹啉-2-基)-甲酰胺：将7-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻唑并[5，4-b]喹啉-2-基胺(20mg，0.077mmol)的2mL CH₂Cl₂溶液加入到乙酸酐(46mg，0.46mmol)和甲酸(21.2mg，0.46mmol)的1mL CH₂Cl₂溶液中。在室温下将该反应搅拌24小时。用20mL CH₂Cl₂稀释，用20mL饱和NaHCO₃水溶液洗涤并且用无水Na₂SO₄对其进行干燥。在真空下将溶剂除去，通过用50％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱的快速色谱对所得残余物进行纯化，从而得到73mg(100％)N-(7-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻唑并[5，4-b]喹啉-2-基)-甲酰胺。LCMS：MH⁺＝290；mp(℃)＝241-244(分解).

实施例135

步骤A：

N-(7-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻唑并[5，4-b]喹啉-2-基)-乙酰胺：向7-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻唑并[5，4-b]喹啉-2-基胺(12.9mg，0.049mmol)和三乙胺(7.4mg，0.074mmol)的1mL CH₂Cl₂溶液中加入乙酰氯(4.6mg，0.059mmol)。在室温下将上述反应搅拌30分钟。将另外的乙酰氯(1.9mg，0.025mmol)加入其中。在室温下将上述反应另外搅拌10分钟。用20mL CH₂Cl₂稀释，用1 N HCl洗涤并且用无水Na₂SO₄对其进行干燥。在真空下将溶剂除去，通过用50％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱的快速色谱对所得残余物进行纯化，从而得到14.5mg(97％)N-(7-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻唑并[5，4-b]喹啉-2-基)-乙酰胺。LCMS：MH⁺＝304；mp(℃)＝273-75(分解).

实施例144

将三乙基硼氢化锂(1M THF溶液，2.9mL)加入到-78℃的酯143(277mg；0.87mmol)的THF溶液中并且将其搅拌30分钟。用饱和NH₄Cl溶液将反应猝灭并且将其升温至室温。所得有机产品用EtOAc提取并且用水和盐水洗涤。浓缩成粗产品和进行FSGC(25％EtOAc的己烷溶液)，从而得到为黄色泡沫状固体的伯醇144(228mg，95％)，mp：52-54℃。LCMS(M+1＝C₁₆H₂₂NOS)：276.

实施例145

将二异丙基乙胺(0.2mL)加入到醇144(287mg；1.04mmol)的1.7mL POCl₃溶液中，并且在100℃下将上述混合物加热1.5小时。对反应混合物进行冷却，并且将其倾倒入冰中和用2N NaOH溶液进行中和。所得有机产品用CH₂Cl₂提取并且用水和盐水洗涤。进行浓缩和FSGC(8％EtOAc的己烷溶液)，从而得到为黄色固体的氯化物145(275mg，95％)，mp 48-50℃。LCMS(M+1＝C₁₆H₂₀ClNS)：294.

实施例146

将氢化钠(60％油悬浮液，10mg)加入到醇144(19mg；0.07mmol)的THF溶液中，随后将碘代甲烷(10μL)加入其中。在室温下将上述反应混合物搅拌16小时。通过加入水将反应猝灭。将有机产品提取入EtOAc中并且用水和盐水洗涤。进行FSGC(10％EtOAc的己烷溶液)，得到21mg(100％)为黄色油的146。LCMS(M+1；C₁₇H₂₄NOS)＝290.

实施例147：

将在1mL CH₂Cl₂中将伯醇144(20mg；0.072mmol)加入到三氯乙酰基异氰酸酯(27mg；0.144mmol)中，并且在室温下将其搅拌1小时。将溶剂除去并且将所得残余物再溶于甲醇-水(1∶1，1.4ml)中。将Na₂CO₃(50mg)加入其中，并且在室温下将其搅拌2小时。反应混合物用CH₂Cl₂稀释并且用水和盐水洗涤。对粗产品进行FSGC，得到为白色固体的化合物147(18mg；79％)，mp：187℃(分解)。LCMS(M+1)：319.

实施例148(Sch-725558)

将***(68mg；1.04mmol)加入到氯化物145(122mg；0.42mmol)的4.2mL DMSO溶液中。在室温下将所得溶液搅拌5小时，用EtOAc稀释并且用水和盐水进行洗涤。浓缩成粗产品并且进行FSGC(10-25％EtOAc己烷溶液)，从而得到46mg(39％)为黄色固体的化合物148，mp：78-80℃。LCMS(M+1；C₁₇H₂₁N₂S)：285

实施例149：

在90℃下，将在多磷酸(1mL)中的氰化物148(28mg；0.1mmol)溶液加热3小时，然后将其冷却20分钟和倾倒入碎冰中。将饱和NaHCO₃加入其中以将其pH值调节至～8。所得有机产品用CH₂Cl₂提取并且用水、盐水洗涤和用Na₂SO₄进行干燥。进行浓缩，得到黄色固体(28mg)，在CH₂Cl₂-己烷中进行重结晶，从而得到为白色固体的149(16mg；54％)。mp：191(分解).LCMS(M+1)：303.

实施例150：

将氯化物145(160mg；0.55mmol)溶于5mL NH₃的甲醇溶液中，并且在室温下将其搅拌16小时。将溶剂蒸发，将所得残余物溶于CH₂Cl₂中，用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤。通过FSGC(25-50％EtOAc的己烷溶液)对浓缩有机提取物得到的残余物进行纯化，从而得到为黄色固体的二聚酰胺150(45mg；理论值的16％)，mp：160℃(分解)。LCMS(M+1)：532.

实施例151：

将氯化物145(23mg；0.08mmol)溶于甲胺(0.8mL)中并且将其搅拌过夜。通过蒸发将过量甲胺除去，并且将所得残余物溶于CH₂Cl₂中，和用饱和NaHCO₃和盐水洗涤。进行浓缩和FSGC(8％甲醇的CH₂Cl₂溶液)，从而得到13mg(58％)为黄色固体的151，mp：87-90℃。LCMS(M+1＝C₁₇H₂₅N₂S)：289.

实施例152：

如151所述由145(32mg；0.011mmol)和二甲胺(1mL)进行制备，将其一起搅拌24小时，随后进行标准后处理和色谱分离。由此获得为白色固体的二甲基氨基衍生物152(15mg；45％)。mp：95-97℃。LCMS(M+1)：303.

实施例153：

将三乙基硼氢化锂(1M THF溶液，0.32mL)加入到-78℃的氰化物64(29mg；0.11mmol)的THF(1mL)溶液中并且将其搅拌一小时。将反应升温至室温并且用饱和NH₄Cl将其猝灭。所得有机产品用CH₂Cl₂提取，用水和盐水洗涤。浓缩得到黄色固体(50mg)，进行FSGC(5％甲醇的CH₂Cl₂溶液)，得到浅黄色固体153(15mg；51％)。mp：57-59℃.LCMS(M+1)：275.

实施例154：

将乙酰氯(5μL)加入到胺153(13mg；0.047mmol)和Et₃N(20μL)的0.5mLCH₂Cl₂溶液中。在室温下搅拌40分钟之后，所得反应混合物用CH₂Cl₂稀释，用1N HCl、水、饱和NaHCO₃和盐水洗涤。浓缩成粗残余物，随后进行FSGC(2％甲醇的CH₂Cl₂溶液)，得到为黄色固体的乙酰胺154(10mg；68％)，mp：94-96℃。LCMS(M+1)：317.

实施例155：

如对154所述，由胺153(16mg；0.06mmol)、Et₃N(20μL)和环丙基碳酰氯(7μL)进行制备，随后进行标准后处理和纯化。环丙基羧酰胺155(15mg；75％)为黄色固体，mp：64-67℃。LCMS(M+1)：343.

实施例156：

将氰酸钠(10mg；0.15mmol)加入到胺153(14mg；0.05mmol)的5mL冰醋酸溶液中。在室温下将上述反应搅拌3小时，然后通过蒸发将乙酸除去。将所得残余物溶于CH₂Cl₂中，用水、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。浓缩成粗产品，并且进行FSGC(2％甲醇的CH₂Cl₂溶液)，从而得到为黄色固体的脲156(7mg；44％)。LCMS(M+1；C₁₇H₂₄N₃OS)＝318.

实施例157：

步骤A：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-碳酰氯：向在15mL亚硫酰氯和15mL CH₂Cl₂中的6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸(1.00g，3.46mmol)溶液中加入四滴DMF。在40℃下将上述反应混合物搅拌1.5小时。将溶剂在真空下除去。向所得残余物中加入5mLCH₂Cl₂和5mL甲苯。在真空下对所得混合物进行浓缩，从而除去剩余的亚硫酰氯。向所得残余物中加入5mL CH₂Cl₂，随后加入30mL己烷。通过过滤收集所得固体并且在真空下将其干燥过夜，从而得到1.05g(99％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-碳酰氯。

步骤B：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基]酰胺：向(S)-2-氨基-3-甲基-丁-1-醇(21mg，0.20mmol)和二异丙基乙胺(52mg，0.40mmol)的2mL CH₂Cl₂溶液中加入6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-碳酰氯(31mg，0.10mmol)。在室温下将上述反应混合物搅拌1小时。在真空下对其进行浓缩。通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，从而得到36mg(95％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基]酰胺。LCMS：MH⁺＝375；mp(℃)＝101-105.

实施例158-160：

通过基本上与制备实施例157中所述相同的方法，仅仅在步骤B中替换为表17第2栏中所示的氨基醇，第3栏中的化合物得到制备：

表17

实施例161

步骤A：

(2S)-2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯：向(L)-酪氨酸甲酯(64mg，0.33mmol)和二异丙基乙胺(84mg，0.65mmol)的2mL DMF溶液中加入6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-碳酰氯(如实施例157步骤A中制备)(50mg，0.16mmol)。在室温下将上述反应搅拌1小时。通过加入0.5mL 2 N HCl水溶液对上述物质进行酸化。向所得溶液中加入15mL水。通过过滤收集固体并且用水洗涤。在真空下干燥过夜，从而得到70mg(92％)(2S)-2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯。

步骤B：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸[2-羟基-(1S)-1-(4-羟基苄基)乙基]酰胺：向(2S)-2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]-3-(4-羟苯基)丙酸甲酯(35mg，0.075mmol)的1mL THF和2mL EtOH溶液中加入CaCl₂(12.5mg，0.11mmol)，随后向其中加入NaBH₄(5.7mg，0.15mmol)。在室温下将上述反应混合物搅拌2.5小时。通过加入0.5mL 2 N HCl水溶液将其猝灭，随后向其中加入10mL水。在真空下对所得物质进行浓缩，直至沉淀出白色固体为止。所得固体通过过滤进行收集，用水洗涤并且在真空下干燥，从而得到20mg(57％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸[2-羟基-(1S)-1-(4-羟基苄基)乙基]酰胺。LCMS：MH⁺＝439；mp(℃)＝143-152(分解)

实施例162：

步骤A：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基-2-甲基丙基]酰胺：向(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺(199mg，1.30mmol)和二异丙基乙胺(420mg，3.26mmol)的6mL DMF溶液中加入6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-碳酰氯(如实施例157步骤A制备)(250mg，0.814mmol)。在室温下将上述反应搅拌1小时。通过加入6mL 1N HCl水溶液对上述物质进行酸化。向所得溶液中加入150mL水。通过过滤收集固体并且用水洗涤。然后，将其溶于60mL EtOAc中，并且用30mL稀Na₂CO₃水溶液和30mL盐水洗涤。对有机相进行浓缩，从而得到260mg(75％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基-2-甲基丙基]酰胺。

步骤B：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氰基-2-甲基丙基]酰胺：向在-5℃下搅拌的6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基-2-甲基丙基]酰胺(228mg，0.588mmol)的2mL吡啶溶液中滴加加入POCl₃(100mg，0.654mmol)。在0.5小时时间内，将上述反应混合物逐渐升温至室温。用50mLEtOAc对其进行稀释并且用1N HCl水溶液洗涤。对所得有机相进行浓缩。通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，从而得到90mg(42％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氰基-2-甲基丙基]酰胺。LCMS：MH⁺＝370；mp(℃)＝189-191.

实施例163：

步骤A：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基-2-苯基乙基]酰胺：向(2S)-2-氨基-3-苯基丙酰胺HCl盐(261mg，1.30mmol)和二异丙基乙胺(420mg，3.26mmol)的6mL DMF溶液中加入6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-碳酰氯(如实施例157步骤A制备)(250mg，0.814mmol)。在室温下将上述反应搅拌1小时。通过加入6mL 1 N HCl水溶液对上述物质进行酸化。向所得溶液中加入150mL水。通过过滤收集固体并且用水洗涤。然后，将其溶于60mLEtOAc中，并且用30mL稀Na₂CO₃水溶液和30mL盐水洗涤。对有机相进行浓缩，从而得到280mg(73％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基-2-苯乙基]酰胺。

步骤B：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氰基-2-苯乙基]酰胺：在2小时时间内，向6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基-2-苯乙基]酰胺(224mg，0.515mmol)的2mL THF溶液中分份加入Burgess试剂(368mg，1.55mmol)。在室温下将上述反应另外搅拌15分钟。将溶剂在真空下除去。通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，从而得到200mg(93％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氰基-2-苯乙基]酰胺。LCMS：MH⁺＝418；mp(℃)＝189-194(分解).

实施例164-165：

通过基本上与实施例163中所述相同的方法，仅仅在步骤A中替换为表18第2栏中所示的氨基酰胺，第3栏中的化合物得到制备：

表18

实施例166

步骤A：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基丙基]酰胺：向搅拌的(2S)-2-氨基丁酸(155mg，1.50mmol)和二异丙基乙胺(387mg，3.00mmol)的3mL MeOH和0.5mL水溶液中加入6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-碳酰氯(如实施例157步骤A进行制备)(230mg，0.748mmol)的4mL THF/CH₂Cl₂(1∶1)溶液。在室温下将上述反应搅拌0.5小时。在真空下对其进行浓缩。向所得残余物中加入10mL水和1mL 1N HCl水溶液。用15％MeOH/CH₂Cl₂对所得混合物进行提取。在真空下对所得有机相进行浓缩。将所得残余物溶于3mL DMF中。向所得溶液中加入K₂CO₃(96.0mg，0.70mmol)，随后向其中加入碘代甲烷(109mg，0.765mmol)。在室温下将反应混合物搅拌4小时，此时用3mL 1 N HCl水溶液对其进行酸化。用50mL水进一步对混合物进行稀释。通过过滤收集固体并且通过快速色谱法进行进一步纯化，从而得到225mg甲酯中间体。将其溶于10mL 7 NNH₃/MeOH中。在密封容器中，在40℃下将上述反应搅拌72小时。然后，将溶剂在真空下除去。通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，从而得到190mg(68％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基-丙基]酰胺。

步骤B：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氰基丙基]酰胺：通过基本上与实施例163步骤B所述相同的方法，仅仅将6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基-2-苯乙基酰胺替换为6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基丙基]酰胺，6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氰基丙基]酰胺得到制备。LCMS：MH⁺＝356；mp(℃)＝209-211.

实施例167：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸氰基甲基-酰胺：向叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸(250mg，0.865mmol)、氨基乙腈硫酸氢盐(470mg，3.05mmol)和HATU(525mg，1.38mmol)的4mL DMF混合物中加入N-甲基吗啉(442mg，4.37mmol)。在室温下将上述反应混合物搅拌24小时。用40mL 0.5 N HCl水溶液对其进行稀释。用50mL 90％EtOAc/己烷对所得混合物进行提取。对有机物进行浓缩，并且通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，从而得到260mg(92％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸氰基甲基-酰胺。LCMS：MH⁺＝328；mp(℃)＝215-216

实施例168：

步骤A：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸亚胺酸酰氨基甲基酰胺：用HCl气体对冷却至0℃的6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸氰基甲基-酰胺(50mg，0.15mmol)的2mL EtOH混合物进行饱和。将反应容器密封并且将其置于5℃冷藏器中24小时。向该反应混合物中加入2mL醚。通过过滤收集固体，并且在真空下进行干燥。将30mg该固体溶于2mL 7 N NH₃/MeOH中。在室温下将上述反应搅拌3小时。将溶剂在真空下除去。在MeOH/CH₂Cl₂/己烷中对所得残余物进行重结晶，从而得到22mg为其HCl盐形式的6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸亚胺酸酰氨基甲基酰胺。LCMS：MH⁺＝345；mp(℃)＝178-199.

实施例169-174：

通过基本上与实施例168中所述相同的方法，仅仅替换为表19第2栏中所示的氰基化合物，第3栏中的化合物得到制备：

表19

实施例175：

步骤A：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氨甲基-2-甲基丙基]酰胺：向冷却至-5℃的搅拌的6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氰基-2-甲基丙基]酰胺(32mg，0.077mmol)和CoCl₂.6H₂O(37mg，0.15mmol)的2mL THF/MeOH(1∶3)溶液中加入NaBH₄。在-5℃下将上述反应搅拌0.5小时，然后将其升温至室温。通过加入3mL 2 N HCl水溶液将其猝灭。在室温下将上述所得混合物搅拌0.5小时。对上述物质进行过滤。在真空下对所得滤液进行浓缩以除去MeOH和THF。向所得含水残余物中加入5mL NH₄OH水溶液。用CH₂Cl₂对混合物进行提取。对所得有机层进行浓缩，并且通过快速色谱法对所得残余物进行进一步纯化，从而得到20mg(62％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氨甲基-2-甲基丙基]酰胺。LCMS：MH⁺＝374；mp(℃)＝76-88(分解).

实施例176-180

通过基本上与实施例175中所述相同的方法，仅仅替换为表20第2栏中所示的氰基化合物，第3栏中的化合物得到制备：

表20

实施例181：

步骤A：

6-叔丁基-2-(1H-咪唑-2-基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉：向6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲脒(33.0mg，0.115mmol)的1mL THF溶液中加入氯乙醛(260mg，3.31mmol)，随后向其中加入5滴饱和NaHCO₃水溶液。在室温下将上述反应混合物搅拌60小时。用60mL CH₂Cl₂对其进行稀释并且用10mL水进行洗涤。有机相用无水Na₂SO₄干燥，然后进行浓缩。通过快速色谱法对所得残余物进行进一步纯化，从而得到19.5mg(55％)6-叔丁基-2-(1H-咪唑-2-基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉。LCMS：MH⁺＝312；mp(℃)＝142-190(分解).

实施例182：

步骤A：

6-叔丁基-2-(4H-[1，2，4]***-3-基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉：在室温下，将6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈(200mg，0.741mmol)、肼一水合物(370mg，7.40mmol)的5mL DMSO混合物搅拌48小时。此时，将另外的肼一水合物(185mg，3.70mmol)加入其中，并且将该反应在室温下另外搅拌16h。向反应溶液中加入50mL水。通过过滤收集所得固体(170mg)，用醚洗涤，并且在真空下进行干燥。将一部分固体(33mg)与0.5mL原甲酸三乙酯混合，并且在140℃下将所得混合物搅拌3小时。将溶剂在真空下除去。通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，从而得到21mg UV-活性物质，然后将其溶于2mL 12 N HCl水溶液中并且在室温下搅拌1小时。通过2 N NaOH水溶液对此进行中和。用CH₂Cl₂对所得混合物进行提取。所得有机相用无水Na₂SO₄干燥，然后对其进行浓缩，从而得到14.5mg 6-叔丁基-2-(4H-[1，2，4]***-3-基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉。LCMS：MH⁺＝313；mp(℃)＝102-125(分解).

实施例183：

步骤A：

[2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-基)-3H-咪唑-4-基]甲醇：将6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲脒(118mg，0.41mmol)、1，3-二羟丙酮(75mg，0.84mmol)和NH₄Cl(90mg，1.7mmol)的1.5mL 7 N NH₃/MeOH混合物密封在反应管形瓶中，并且在80℃下将其搅拌1小时。在将其冷却至室温之后，将15mL水加入其中。通过过滤收集固体，并且通过在MeOH/CH₂Cl₂中进行重结晶对其进行进一步纯化，从而得到70mg(50％)[2-(6-叔丁基-5，67，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-基)-3H-咪唑-4-基]甲醇。LCMS：MH⁺＝342；mp(℃)＝228-237(分解).

实施例184：

步骤A：

[2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-基)-3H-咪唑-4-基]甲胺：在80℃下，将[2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b喹啉-2-基)-3H-咪唑-4-基]甲醇(38mg，0.11mmol)的1.5mL亚硫酰氯溶液搅拌15分钟。将溶剂在真空下除去。向所得残余物中加入NaN₃(36mg，0.56mmol)，随后向其中加入1.5mL DMF。在室温下将上述反应混合物搅拌5小时。用10mL水对其进行稀释。通过过滤收集形成的固体，并且将其溶于5mL MeOH中。向该溶液中加入10％Pd/C(36mg)。在1大气压氢气下将所得混合物搅拌3小时。将混合物滤过硅藻土。对上述滤液进行浓缩。通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，从而得到18mg(47％)[2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-基)-3H-咪唑-4-基]甲胺。LCMS：MH⁺＝341；mp(℃)＝185-220(分解).

实施例185：

步骤A：

6-叔丁基-2-(5-氯甲基-唑-2-基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉：在130℃下，将6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸酰胺(200mg，0.694mmol)和1，3-二氯丙酮(448mg，3.47mmol)的混合物搅拌1小时。将上述所得黑色混合物冷却至室温。用20mL CH₂Cl₂稀释并且用10mL水洗涤。有机相用无水Na₂SO₄干燥，然后进行浓缩。通过快速色谱法对所得残余物进行进一步纯化，从而得到60mg(24％)6-叔丁基-2-(5-氯甲基-唑-2-基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉。

步骤B：

[2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-基)唑-5-基]甲醇：在N₂中，在130℃下，将6-叔丁基-2-(5-氯甲基-唑-2-基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉(45mg，0.13mmol)和NaHCO₃(105mg，1.3mmol)的1mL DMSO混合物加热1小时。将其冷却至室温，并且用60mL水进行稀释。所得混合物用60％EtOAc/己烷进行提取。有机相用无水Na₂SO₄干燥，然后进行浓缩。将所得残余物溶于3mL MeOH/CH₂Cl₂(1∶1)中。向该溶液中加入NaBH₄(7mg，0.19mmol)。在室温下将上述反应搅拌1小时。将溶剂在真空下除去。通过快速色谱法对所得残余物进行进一步纯化，从而得到20mg(47％)[2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-基)-唑-5-基]甲醇。LCMS：MH⁺＝343；mp(℃)＝93-97(分解).

实施例186：

步骤A：

[2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-基)唑-5-基]甲胺：向6-叔丁基-2-(5-氯甲基-唑-2-基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉(30mg，0.083mmol)的1mL DMF溶液中加入NaN₃(16mg，0.25mmol)。在室温下将上述反应搅拌3小时。向该溶液中加入20mL水。所得混合物用40％EtOAc/己烷进行提取。对有机相进行浓缩，从而得到残余物，将其溶于2mL THF/H₂O(4∶1)中。向该溶液中加入三苯基膦(33mg，0.13mmol)和三乙胺(13mg，0.13mmol)。在室温下将该反应搅拌24小时。将溶剂在真空下除去。通过快速色谱法对所得残余物进行进一步纯化，从而得到13mg(46％)[2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-基)-唑-5-基]甲胺。LCMS：MH⁺＝342；mp(℃)＝142-178(分解).

实施例187：

3-氨基-5，6，7，8-四氢-6-(三甲基甲硅烷基)噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯：

步骤A：在室温下，在氮气下，向镁屑(8.7g，0.36mol)的四氢呋喃(300mL)悬浮液中分小份加入4-溴苯甲醚(37.5ml，0.30mol)，保持反应混合物处于轻微回流。加入4-溴苯甲醚之后，在70℃下将混合物加热另外3小时。将反应混合物冷却至0℃并且将在四氢呋喃(50ml)中的三甲基甲硅烷基氯(16.5ml，0.36mol)滴加加入其中。在0℃下将混合物另外搅拌1小时，然后用饱和氯化铵溶液将其猝灭。将水和乙酸乙酯加入其中。将各层分离，分离的水层用乙酸乙酯(×2)进行提取。对合并的有机层进行干燥(MgSO₄)和过滤。在真空中除去溶液，随后进行高真空蒸馏，从而得到无色油(35g，65％)。

步骤B：向-30℃下的三甲基甲硅烷基苯甲醚(6.0g，0.033mol)的液氨(50ml)、乙醇(30ml)和醚(40ml)混合物的溶液中加入为小片的钠。加入钠之后，在-30℃下对混合物进行搅拌，直至混合物的颜色由蓝色变为无色为止。然后，将冷却浴除去并且使混合物缓缓升温至室温。在室温下对混合物进行搅拌，直至所有氨都得到蒸发为止，从而得到白色固体。加入水溶解固体并且用醚对混合物进行提取(×2)。对合并的有机层进行干燥(MgSO₄)和过滤。将溶剂从滤液中除去，从而得到无色油。然后，将所得无色油溶于乙醇和水的混合物中。将草酸水合物(840mg，6.66mmol)加入其中，并且将该混合物在室温下搅拌3小时。将水和醚加入到混合物中，将各层分离。分离的水层用醚(×2)提取、进行干燥(MgSO₄)和过滤。将滤液中的溶剂除去，从而得到为无色油的酮(4.5g，79％)。

步骤C：在室温下，向酮(4.5g，0.026mol)和甲酸甲酯(3.2ml，0.040mol)的醚(100ml)溶液中加入乙醇钠溶液(14ml，0.040mol，21wt％乙醇溶液)。在室温下将上述混合物搅拌3小时。将水和醚加入其中。将各层分离，所得有机层用水进行提取。将所有的水层合并，并且将哌啶/乙酸和氰基硫代乙酰胺的溶液加入其中。然后，在100℃下将上述混合物加热1小时。冷却至室温之后，将水和乙酸乙酯加入其中。将各层分离并且用乙酸乙酯(×2)对水层进行提取。对合并的有机层进行干燥(MgSO₄)和过滤。在真空中除去溶剂，得到黄色固体。用醚对该黄色固体进行充分洗涤，然后对其进行干燥，从而得到硫代化合物(3.9g，57％)黄色固体。电喷射LCMS[M+1]⁺＝263.

步骤D：在室温下，向硫代化合物(1.0g，3.81mmol)的丙酮(100ml)悬浮液中加入碳酸氢钾(1.58g，11.4mmol)，随后向其中加入氯乙酸乙酯(0.7g，5.72mmol)。在室温下将上述混合物搅拌过夜，并且在真空中将溶剂除去。将乙醇加入其中，并且将混合物加热回流1小时。在真空中将溶剂除去。将水和乙酸乙酯加入其中。将各层分离，和分离的水层用乙酸乙酯进行提取(×2)。对组合的有机层进行干燥(MgSO₄)和过滤。在真空中除去溶剂，得到黄色固体。用醚对所得黄色固体进行洗涤，从而得到为黄色固体的3-氨基-5，6，7，8-四氢-6-(三甲基甲硅烷基)噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯(969mg，73％)。电喷射LCMS[M+1]⁺＝349.

实施例188：

5，6，7，8-四氢-6-(三甲基甲硅烷基)噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯：向在室温下的氨基酯(450mg，1.29mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中分小份加入四氟硼酸亚硝基酯(226mg，1.94mmol)。在室温下将上述反应混合物搅拌1小时，并且将氧化铜(185mg，1.29mmol)和异丙醇(10ml)加入其中。在室温下将所得红色悬浮液另外搅拌一小时，并且将固体滤过硅藻土。在真空中将溶剂除去，从而得到红色油。进行色谱柱纯化[己烷/乙酸乙酯，5∶1(v/v)]，得到为黄色固体的5，6，7，8-四氢-6-(三甲基甲硅烷基)噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯(353mg，82％)。使用Chiralpak OD(9∶1 v/v＝己烷-异丙醇)进行手性HPLC分离，得到为白色固体的第一较低极性对映异构体A。较高极性对映异构体B同样获得为白色固体。电喷射LCMS[M+1]⁺＝334.

实施例189：

5，6，7，8-四氢-6-(三甲基甲硅烷基)噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酰胺：使氨气鼓泡通过0℃下的5，6，7，8-四氢-6-(三甲基甲硅烷基)噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯(105mg，0.32mmol，对映异构体B)的甲醇(5ml)溶液20分钟。在密封管中将上述混合物搅拌2天。在真空中除去溶剂，从而得到白色固体。用醚对所得固体进行充分洗涤，从而得到为白色固体的5，6，7，8-四氢-6-(三甲基甲硅烷基)噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酰胺(85mg，89％)。电喷射LCMS[M+1]⁺＝305.

对于实施例190-191：

在130℃下，将5，6，7，8-四氢-6-(三甲基甲硅烷基)噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯和催化***的混合物在相应的纯胺中加热过夜。冷却至室温之后，将水和乙酸乙酯加入其中。将各层分离，所得有机层用水(×2)进行洗涤。对有机层进行干燥(MgSO₄)和过滤。在真空中将溶剂除去，并且将醚加入其中，从而诱发产品羧酰胺的结晶。然后，用醚对羧酰胺进行充分洗涤，从而得到纯酰胺。

实施例190：

5，6，7，8-四氢-N-(2-羟基-1(S)-甲基乙基)-6-(三甲基甲硅烷基)噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酰胺：标题化合物(24mg，50％)获得为白色固体。电喷射LCMS[M+1]⁺＝363.

实施例191：

N-(2-氨乙基)-5，6，7，8-四氢-6-(三甲基甲硅烷基)噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酰胺：标题化合物(11mg，48％)获得为白色固体。电喷射LCMS[M+1]⁺＝348.

对于实施例192-199：

在130℃下，将酯和催化***的混合物在相应的纯胺中加热过夜。冷却至室温之后，将水和乙酸乙酯加入其中。将各层分离，所得有机层用水(×2)进行洗涤。对有机层进行干燥(MgSO₄)和过滤。在真空中将溶剂除去，并且将醚加入其中，从而诱发产品羧酰胺的结晶。用醚对羧酰胺进行充分洗涤，从而得到纯羧酰胺。

实施例192：

3-氨基-6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氢-N-(2-羟基-1(S)-甲基乙基)噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酰胺：标题化合物(15mg，55％)获得为白色固体。电喷射LCMS[M+1]⁺＝363.

实施例193：

3-氨基-N-(2-氨乙基)-6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酰胺：标题化合物(12mg，52％)获得为白色固体。电喷射LCMS[M+1]⁺＝347.

实施例194：

6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氢-N-[2-(4-吗啉基)乙基]噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酰胺：标题化合物(91mg，48％)获得为白色固体。电喷射LCMS[M+1]⁺＝402.

实施例195：

6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氢-N-(4-哌啶基甲基)噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酰胺：标题化合物(72mg，40％)获得为白色固体。电喷射LCMS[M+1]⁺＝386.

实施例196：

6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氢-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酰胺：标题化合物(86mg，44％)获得为白色固体。电喷射LCMS[M+1]⁺＝414.

实施例197：

6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氢-N-[2-(1-哌嗪基)乙基]噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酰胺：标题化合物(94mg，50％)获得为白色固体。电喷射LCMS[M+1]⁺＝401.

实施例198：

6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氢-N-[2-(1-哌啶基)乙基]噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酰胺：标题化合物(98mg，52％)获得为白色固体。电喷射LCMS[M+1]⁺＝400.

实施例199：

6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氢-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酰胺：标题化合物(100mg，55％)获得为白色固体。电喷射LCMS[M+1]⁺＝386.

实施例200：

6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氢-N-(4-吗啉基)噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酰胺：标题化合物(35mg，20％)获得为白色固体。电喷射LCMS[M+1]⁺＝374.

实施例201：

3-氨基-6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸甲酯：向3-氨基-6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯(100mg，0.30mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入催化量的甲醇钠。将上述反应混合物加热回流过夜。冷却至室温之后，将水和乙酸乙酯加入其中。将各层分离，所得有机层用水洗涤、进行干燥(MgSO₄)和过滤。在真空中除去溶剂，得到黄色固体，用醚对其进行充分洗涤，得到为浅黄色固体的3-氨基-6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸甲酯(86mg，90％)。电喷射LCMS[M+1]⁺＝319.

实施例202：

步骤A：

6-溴-8-叔丁基-1，4-二氧杂-螺[4，5]癸烷。向0℃的4-叔丁基环己酮(10.0g，64.8mmol)的乙二醇(130mL)溶液中加入溴(3.3mL，64.8mmol)。使上述反应混合物升温至室温并且将其搅拌12小时。反应用戊烷进行稀释，并且在0℃下通过加入固体Na₂CO₃将其猝灭。将反应搅拌20分钟，将水加入其中并且将各层分离。所得戊烷层用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤、用MgSO₄干燥并且在真空中进行浓缩，从而得到为无色液体的6-溴-8-叔丁基-1，4-二氧杂-螺[4，5]癸烷(17.5g，97％产率)。

步骤B：

8-叔丁基-1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-6-烯。向含有6-溴-8-叔丁基-1，4-二氧杂-螺[4，5]癸烷(17.5g，63.2mmol)的DMSO(73.5mL)溶液的烧瓶中加入NaOMe(13.7g，253.6mmol)。在55℃下将该混合物加热12小时。将反应冷却至室温并且将水加入其中。所得水层用戊烷进行提取。用MgSO₄对有机相进行干燥并且在真空中对其进行浓缩，从而得到用于步骤C中的为无色液体的8-叔丁基-1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-6-烯。

步骤C：4-叔丁基环己-2-烯酮。用1 N H₂SO₄溶液(40mL)对8-叔丁基-1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-6-烯(11g，56mmol)的1，4-二氧六环(33mL)溶液进行处理。在室温下将上述反应搅拌16小时。所得水层用醚进行提取。合并的有机层用饱和NaHCO₃和盐水洗涤、用MgSO₄干燥和在真空下对其进行浓缩。经硅胶色谱法(20％EtOAc/己烷)进行纯化，得到为无色液体的4-叔丁基环己-2-烯酮(6.98g，82％产率，2步骤)。

步骤D：4-叔丁基-3-甲基-环已烯酮。向烧瓶中充入在Et₂O(61mL)中的溴化铜-二甲基硫醚配合物(12.5g，61.0mmol)。将上述混合物冷却至-40℃，并且将MeLi溶液(52mL，1.5M Et₂O溶液，77.9mmol)缓缓加入其中。在-40℃下将该反应搅拌20分钟，然后将其冷却至-78℃。将4-叔丁基环己-2-烯酮(6.98g，45.8mmol)的Et₂O溶液缓缓加入到反应烧瓶中。在-78℃下，在氮气气氛中将该黄色反应持续搅拌3小时。使上述反应混合物缓慢升温至室温并且将其另外搅拌12小时。用醚对该反应进行稀释并且通过缓慢加入饱和NH₄Cl将其猝灭。所得水层用醚进行提取。合并的有机相用饱和NH₄Cl洗涤、用MgSO₄干燥和在真空中进行浓缩。经硅胶色谱法(10％-20％EtOAc/己烷)进行纯化，得到为黄色油的4-叔丁基-3-甲基-环已烯酮(2.01g，26％产率)。

步骤E：5-叔丁基-4-甲基  2-氧代-环己烷甲醛(cyclohanecarbaldehyde)。按照实施例1步骤A中所述类似的方法，仅仅将实施例1中所示的酮替换为4-叔丁基-3-甲基-环已烯酮(2.01g，11.94mmol)，得到2.33g(99％产率)为黄色油的5-叔丁基-4-甲基2-氧代-环己烷甲醛。

步骤F：6-叔丁基-2-巯基-7-甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-腈。按照与实施例1步骤B所述类似的方法，仅仅将实施例1中所示的α-甲酰基酮替换为5-叔丁基-4-甲基-2-氧代-环己烷甲醛(2.33g，11.87mmol)，得到2.00g为黄色固体的6-叔丁基-2-巯基-7-甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-腈(65％产率)，其不需要进一步纯化即可使用。

步骤G：3-氨基-6-叔丁基-7-甲基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈。按照与实施例1步骤C所述相似的方法，仅仅将实施例1中所示的巯基-腈替换为6-叔丁基-2-巯基-7-甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-腈(1.90g，7.31mmol)，得到1.345g(61％产率)为橙色固体的3-氨基-6-叔丁基-7-甲基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈。LCMS[M+1]⁺＝300；mp(℃)＝181-197.

实施例203：

6-叔丁基-7-甲基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈。按照与实施例58步骤A所述相似的方法，仅仅将实施例58中所示的氨基-腈替换为6-叔丁基-2-巯基-7-甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-腈(1.35g，4.49mmol)，得到0.4804g(38％产率)为橙色固体的6-叔丁基-7-甲基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈。LCMS[M+1]⁺＝285；mp(℃)＝107-110.

实施例204：

6-叔丁基-7-甲基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸酰胺。按照与实施例64步骤A所述相似的方法，仅仅将实施例64中所示的腈替换为6-叔丁基-7-甲基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈(0.335g，1.18mmol)，得到0.3327 g(93％产率)为米色固体的6-叔丁基-7-甲基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸酰胺。LCMS[M+1]⁺＝303；mp(℃)＝145-154(分解).

实施例205：

步骤A：

4-叔丁基-3-乙基-环已烯酮。按照与实施例202步骤D所述相同的方法，仅仅将实施例202中所示的MeLi替换为溴化乙基镁(1.7当量，3.0M Et₂O溶液)，得到为黄色油的4-叔丁基-3-乙基环己酮(31％产率)。

步骤B：

5-叔丁基-4-乙基2-氧代-环己烷甲醛(cyclohanecarbaldehyde)。按照实施例1步骤A中所述类似的方法，仅仅将实施例1中所示的酮替换为4-叔丁基-3-乙基-环已烯酮(2.258g，12.39mmol)，得到1.521g(58％产率)为黄色油的5-叔丁基-4-乙基  2-氧代-环己烷甲醛(cyclohanecarbaldehyde)。

步骤C：

6-叔丁基-2-巯基-7-乙基-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-腈。按照与实施例1步骤B中所述相似的方法，仅仅将实施例1中所示的α-甲酰基酮替换为5-叔丁基-4-乙基-2-氧代-环己烷甲醛(cyclohanecarbaldehyde)(1.521g，7.233mmol)，得到1.518g(76％产率)为红橙色固体的6-叔丁基-2-巯基-7-乙基-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-腈，其不需要进一步纯化即可使用。

步骤D：

3-氨基-6-叔丁基-7-乙基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈。按照与实施例1步骤C所述相似的方法，仅仅将实施例1中所示的巯基-腈替换为6-叔丁基-2-巯基-7-乙基-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-腈(1.291g，4.706mmol)，得到1.111g(75％产率)为橙色固体的3-氨基-6-叔丁基-7-乙基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈。LCMS[M+1]⁺＝314；mp(℃)＝171-186(分解).

实施例206：

6-叔丁基-7-乙基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈

按照与实施例58步骤A中所述相似的方法，仅仅将实施例58中所示的氨基腈替换为6-叔丁基-2-巯基-7-乙基-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-腈(1.07g，3.40mmol)，得到0.808g(80％产率)为黄色固体的6-叔丁基-7-乙基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]-2-腈。LCMS[M+1]⁺＝299；mp(℃)＝162-184.

实施例207：

步骤A：

6-溴-8-异丙基-1，4-二氧杂-螺[4，5]癸烷。按照与实施例202步骤A所述相似的方法，仅仅将实施例202中所示的酮替换为4-异丙基环己烯酮(10.10g，72.02mmol)，得到17.88g(94％产率)为浅黄色油的6-溴-8-异丙基-1，4-二氧杂-螺[4，5]癸烷。

步骤B：

8-异丙基-1，4-氧杂-螺[4，5]癸-6-烯。按照与实施例202步骤B所述相似的方法，仅仅将实施例202中所示的缩酮替换为6-溴-8-异丙基-1，4-二氧杂-螺[4，5]癸烷(17.88g 67.93mmol)，得到11.81g(95％产率)为浅黄色油的8-异丙基-1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-6-烯。

步骤C：

4-异丙基-环己-2-烯酮。按照与实施例202步骤C所述相似的方法，仅仅将实施例202中所示的缩酮替换为8-异丙基-1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-6-烯(11.81g，64.78mmol)，得到5.61g(63％产率)为浅黄色油的4-异丙基-环己-2-烯酮。

步骤D：

5-异丙基-3-甲基-环己酮。按照与实施例202步骤D所述相似的方法，仅仅将实施例202中所示的烯酮替换为4-异丙基-环己-2-烯酮(2.65g，19.14mmol)，得到1.46g(49％产率)为浅黄色液体的5-异丙基-3-甲基-环己酮的非对映异构体混合物。

步骤E：

5-异丙基-4-甲基-2-氧代-环己烷甲醛。按照与实施例1步骤A所述相似的方法，仅仅将实施例1中所示的酮替换为5-异丙基-3-甲基-环己酮(1.46g，9.468mmol)，得到0.6280g(36％产率)为黄色液体的5-异丙基-4-甲基-2-氧代-环己烷甲醛。

步骤F：

6-异丙基-2-巯基-7-甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-腈。按照与实施例1步骤B所述类似的方法，仅仅将实施例1中所示的酮替换为5-异丙基-4-甲基-2-氧代-环己烷甲醛(0.6280g，3.445mmol)得到0.7436g(88％产率)非对映异构体比例为1∶1的6-异丙基-2-巯基-7-甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-腈。

步骤G：3-氨基-6-异丙基-7-甲基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈。按照与实施例1步骤C所述相似的方法，仅仅将实施例1中所示的巯基-腈替换为6-异丙基-2-巯基-7-甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-腈(0.4560g，1.851mmol)，得到0.2395g(45％产率)为绿色固体的3-氨基-6-异丙基-7-甲基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈。LCMS[M+1]⁺＝286；mp(℃)＝195-206(分解).

实施例208：

6-异丙基-7-甲基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈。按照与实施例58步骤A所述相似的方法，仅仅将实施例58中所示的氨基-腈替换为6-异丙基-2-巯基-7-甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-腈(0.1258g，0.4408mmol)，得到0.0450g(3 8％产率)为非对映异构体混合物的6-异丙基-7-甲基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈。蜡状橙色固体。LCMS[M+1]⁺＝271；mp(℃)＝76-80.

实施例209：

6-异丙基-7-甲基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸酰胺。按照与实施例64步骤A所述相似的方法，仅仅将实施例64中所示的腈替换为6-异丙基-7-甲基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈(0.0233g，0862mmol)，得到0.0194g(78％产率)为橙色泡沫的6-异丙基-7-甲基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸酰胺的非对映体混合物。LCMS[M+1]⁺＝289.

实施例210：

步骤A：

(1S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(3-溴苯基)-2-羟基乙胺。用NaOH溶液(0.24g，在15mL H₂O中)对氨基甲酸叔丁酯(0.73g，6.21mmol)的n-PrOH(8mL)溶液进行处理，随后用t-BuOCl(0.66g)进行处理。在室温下搅拌5分钟之后，将溶液冷却至0℃。将在n-PrOH(8mL)中的(DHQ)₂PHAL(96mg，0.12mmol)溶液加入其中。将在14mL n-PrOH中的3-溴苯乙烯(366mg，2.0mmol)加入到反应烧瓶中，随后向其中加入K₂OsO₂(OH)₄(29.6mg，0.08mmol)。在0℃下将上述反应搅拌1小时。通过加入20mL饱和Na₂SO₃水溶液将反应猝灭。所得水相用EtOAc(3×25mL)进行提取。合并的有机相用盐水(1×25mL)洗涤、用MgSO₄干燥、过滤并且在真空中对其进行浓缩。经硅胶色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化，得到0.42g(67％产率)为白色固体的(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(3-溴苯基)-2-羟乙胺。区域异构体同样被分离为白色固体(0.14g，22％)。

步骤B：

(1S)-2-叠氮基-1-(3-溴-苯基)-乙胺。用三乙胺(0.39mL，2.78mmol)对0℃下的(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(3-溴苯基)-2-羟乙胺(0.586g，1.85mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液进行处理，随后用甲磺酰氯(170μL，2.22mmol)进行处理。在0℃下将上述反应搅拌1小时。通过加入1 N HCl(水)溶液将反应猝灭。所得水相用CH₂Cl₂进行提取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥、过滤并且在真空中进行浓缩。

将粗甲磺酸盐(0.73g，1.85mmol)吸收在DMF(12mL)中，并且将叠氮化钠(0.36g，5.56mmol)加入其中。在75℃下将上述反应加热10小时。冷却之后，将EtOAc和己烷加入其中。将各层分离，所得水层用70％mL EtOAc/己烷提取。合并的有机相用水和盐水洗涤、用Na₂SO₄干燥、进行过滤和在真空中进行浓缩，从而得到为黄色油的(1S)-[2-叠氮基-1-(3-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。

在室温下，将在1∶3 TFA/CH₂Cl₂(12mL)中的粗叠氮化物(0.632g，1.85mmol)搅拌1小时。反应用二氯甲烷进行稀释，并且用稀NaOH水溶液使其碱化。所得有机层用Na₂SO₄干燥、进行过滤和在真空中进行浓缩，从而得到(1S)-2-叠氮基-1-(3-溴-苯基)-乙胺。

步骤C：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-叠氮基-1-(3-溴苯基)乙基]-酰胺。用(1S)-2-叠氮基-1-(3-溴-苯基)-乙胺(0.45g，1.85mmol)和二异丙基乙胺(0.97mL，5.55mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液对0℃下的6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-碳酰氯(0.38g，1.23mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液进行处理。在0℃下将上述反应搅拌1小时。通过加入1 N HCl(水)溶液将反应猝灭。所得水相用CH₂Cl₂进行提取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥、过滤并且在真空中进行浓缩。经硅胶色谱法(10％EtOAc/CH₂Cl₂)进行纯化，得到0.48g(77％产率)为白色固体的6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-叠氮基-1-(3-溴苯基)乙基]-酰胺。

步骤D：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-氨基-1-(3-溴-苯基)-乙基]-酰胺。用三乙胺(69μL，0.492mmol)对6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-叠氮基-1-(3-溴-苯基)-乙基]-酰胺(0.063g，0.123mmol)的4：1THF/H₂O(12mL)溶液进行处理，随后用三苯基膦(0.065g，0.246mmol)进行处理。在室温下将上述反应混合物搅拌20小时。在真空中将溶剂浓缩并且经硅胶色谱法(5％MeOH/CH₂Cl₂)进行纯化，得到49.8mg(83％)为白色固体的6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-氨基-1-(3-溴-苯基)乙基]-酰胺。LCMS：MH⁺＝488；mp(℃)＝95-104.

实施例211：

步骤A：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-氨基-1-联苯基-3-基-乙基]-酰胺。将在DME(1mL)中的6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-叠氮基-1-(3-溴-苯基)-乙基]-酰胺(18.0mg，0.035mmol)、苯基硼酸(4.7mg，0.039mmol)、Pd(Ph₃P)₄(4.1mg，10mol％)、Ph₃P(9.2mg，0.035mmol)和2 M Na₂CO₃水溶液(0.10mL)置入微波反应器管形瓶中，并且在140℃下微波辐射加热20分钟。将上述混合物滤过硅藻土并且在真空下对其进行浓缩。在硅胶(5％MeOH/CH₂Cl₂)上进行纯化，得到10.2mg(60％)为白色固体的6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-氨基-1-联苯基-3-基-乙基)-酰胺。LCMS：MH⁺＝484；mp(℃)＝101-108.

实施例212：

步骤A：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-氨基-1-(3-吡啶-4-基-苯基)-乙基]-酰胺。将在DME(1mL)中的6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸-[(1S)-2-叠氮基-1-(3-溴-苯基)-乙基]-酰胺(13.8mg，0.027mmol)、吡啶-4-硼酸(4.0mg，0.033mmol)、Pd(Ph₃P)₄(3.1mg，10mol％)、Ph₃P(7.1mg，0.027mmol)和2M Na₂CO₃水溶液(0.10mL)加入到微波反应器管形瓶中，并且在140℃下将其微波辐射加热20分钟。将上述混合物滤过硅藻土并且在真空下对其进行浓缩。在硅胶上(5％MeOH/CH₂Cl₂)进行纯化，得到3.3mg(25％)为白色固体的6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-氨基-1-(3-吡啶-4-基-苯基)乙基]-酰胺。LCMS：MH⁺＝485；mp(℃)＝127-138(分解).

实施例213：

步骤A：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-氨基-1-(3-喹啉-8-基-苯基)-乙基]-酰胺。将在DME(1mL)中的6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸-[(1S)-2-叠氮基-1-(3-溴-苯基)-乙基]-酰胺(12.9mg，0.025mmol)、8-喹啉硼酸(4.8mg，0.028mmol)、Pd(Ph₃P)₄(2.9mg，10mol％)、Ph₃P(6.6mg，0.025mmol)和2M Na₂CO₃水溶液(0.10mL)加入到微波反应器管形瓶中，并且在140℃下将其微波辐射加热20分钟。将上述混合物滤过硅藻土并且在真空下对其进行浓缩。在硅胶上(5％MeOH/CH₂Cl₂)进行纯化，得到11.2mg(83％)为白色固体的6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-氨基-1-(3-喹啉-8-基-苯基)-乙基]-酰胺。LCMS：MH⁺＝535；mp(℃)＝128-134.

实施例214-221：

按照基本上与实施例210所述相同的方法，但是在实施例217-221的情形中，其中叠氮化物还原使用实施例222步骤B中所述的条件，在步骤A中替换为表21第2栏所示的苯乙烯，第3栏中化合物得到制备：

表21

实施例222：

步骤A：

[2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]-2-(3-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯：向6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2-氨基-1-(3-硝基苯基)乙基]酰胺(548mg，1.21mmol)的5mL CH₂Cl₂溶液中加入三乙胺(243mg，2.40mmol)和二碳酸二叔丁酯(343mg，1.57mmol)。在室温下将反应搅拌2小时。将溶剂在真空下除去。通过60％EtOAc/己烷洗脱的快速色谱法对残余物进行纯化，得到573mg(85％)[2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]-2-(3-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。

步骤B：

{2-(3-氨基苯基)-2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}氨基甲酸叔丁酯：向[2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]-2-(3-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(573mg，1.04mmol)的40mL MeOH溶液中加入10％wt.Pd/C(220mg)。在H₂气氛下，在室温下将反应搅拌4小时。将其滤过硅藻土。硅藻土层进一步用80mL CH₂Cl₂/MeOH(1∶1)冲洗。在真空下将溶剂除去，从而得到540mg(100％){2-(3-氨基苯基)-2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}氨基甲酸叔丁酯。

步骤C：

[{2-(3-乙酰氨基苯基)-2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯：向{2-(3-氨基苯基)-2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.038mmol)的1mL CH₂Cl₂溶液中加入三乙胺(5.8mg，0.058mmol)和乙酰氯(3.6mg，0.046mmol)。在室温下将上述反应搅拌0.5小时。用20mL CH₂Cl₂对其进行稀释，并且用1N HCl水溶液进行洗涤。在真空下对其有机物进行浓缩。通过用8％MeOH/CH₂Cl₂洗脱的快速色谱法对所得残余物进行纯化，从而得到21mg(97％){2-(3-乙酰氨基苯基)-2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}氨基甲酸叔丁酯。

步骤D：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[1-(3-乙酰氨基苯基)-2-氨基乙基]酰胺：向{2-(3-乙酰氨基苯基)-2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(21mg，0.037mmol)的1mL CH₂Cl₂溶液中加入1mL TFA/CH₂Cl₂(1∶2)。在室温下将上述反应搅拌2小时。将溶剂在真空下除去。将残余物分配在20mL 20％MeOH/CH₂Cl₂和10mL稀NaOH水溶液之间。对有机物进行浓缩。通过用20％MeOH/CH₂Cl₂洗脱的快速色谱对所得残余物进行纯化，从而得到17mg(98％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[1-(3-乙酰氨基苯基)-2-氨乙基]酰胺。LCMS：MH⁺＝465；mp(℃)＝142(分解).

实施例223：

步骤A：

(3-{2-叔丁氧羰基氨基-1-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基}苯基)氨基甲酸乙酯：向{2-(3-氨基苯基)-2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.038mmol)的1mL CH₂Cl₂溶液中加入三乙胺(7.7mg，0.076mmol)和氯甲酸乙酯(5.0mg，0.046mmol)。在室温下将上述反应搅拌0.5小时。将另外的氯甲酸乙酯(12mg，0.11mmol)加入其中。在真空下对其进行浓缩。通过用35％M EtOAc/CH₂Cl₂洗脱的快速色谱对所得残余物进行纯化，从而得到12mg(53％)(3-{2-叔丁氧羰基氨基-1-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基}苯基)氨基甲酸乙酯。

步骤B：

(3-{2-氨基-1-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基}苯基)氨基甲酸乙酯：向{3-(2-乙酰氨基苯基)-2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(21mg，0.037mmol)的1mL CH₂Cl₂溶液中加入1mL TFA/CH₂Cl₂(1∶2)。在室温下将上述反应搅拌2小时。将溶剂在真空下除去。将所得残余物溶于1mL甲醇中。向所得溶液中加入6滴2N Na₂CO₃水溶液，随后向其中加入20mL 20％MeOH/CH₂Cl₂和无水Na₂SO₄。然后，对其进行过滤和对有机物进行浓缩。通过用15％MeOH/CH₂Cl₂洗脱的快速色谱法对所得残余物进行纯化，从而得到18mg(90％){3-{2-氨基-1-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}苯基)氨基甲酸乙酯。LCMS：MH⁺＝495；mp(℃)＝108-130(分解).

实施例224：

步骤A：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2-叠氮基-1-(4-氨基甲酰基苯基)乙基]酰胺：向6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2-叠氮基-1-(4-氰基苯基)乙基]酰胺(65mg，0.14mmol)的1mLDMSO溶液中加入K₂CO₃(60mg，0.44mmol)和0.1mL H₂O₂(50％wt)。在室温下将上述反应搅拌1小时。用15mL水进行稀释和用2 N HCl水溶液对其进行酸化。所得固体通过过滤进行收集、用水洗涤和在真空下进行干燥，从而得到67mg(99％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2-叠氮基-1-(4-氨基甲酰基苯基)乙基]酰胺。

步骤B：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2-氨基-1-(4-氨基甲酰基苯基)乙基]酰胺：向6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2-叠氮基-1-(4-氨基甲酰基苯基)乙基]酰胺(67mg，0.14mmol)的8mL THF/H₂O(4∶1)溶液中加入三乙胺(57mg，0.56mmol)和三苯基膦(74mg，0.28mmol)。将该反应在室温下搅拌过夜。将溶剂在真空下除去。通过用20％MeOH/CH₂Cl₂洗脱的快速色谱对所得残余物进行纯化，从而得到53mg(96％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2-氨基-1-(4-氨基甲酰基苯基)乙基]酰胺。LCMS：MH⁺＝451；mp(℃)＝219(分解).

实施例225：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻唑并[5，4-b]喹啉-2-羧酸[2(S)-氨基-1-苯基-乙基]-酰胺。按照与实施例210步骤A和B相同的步骤，化合物(1S)-2-叠氮基-1-苯基-乙胺得到制备。此后，使由相应的乙酯(化合物108；45mg，使用的化合物108为0.104mmol)制备的(+)-7-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻唑并[5，4-b]喹啉-2-羧酸氯与如步骤B中所示的(1S)-2-叠氮基-1-苯基-乙胺反应(类似于实施例210的步骤C的方法)，从而得到叠氮化物，6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻唑并[5，4-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-叠氮基-1-苯基-乙基]-酰胺。然后，如步骤C(类似于实施例210的步骤D的方法)所示对叠氮化物进行转化，从而得到24.3mg(57％)为白色固体的6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻唑并[5，4-b]喹啉-2-羧酸[2(S)-氨基-1-苯基-乙基]-酰胺(化合物225)。通过将59μL1 N HCl的醚溶液加入到在少量THF(0.5mL)中的6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻唑并5，4-b]喹啉-2-羧酸[2(S)-氨基-1-苯基-乙基]-酰胺溶液中，HCl盐得到制备。LCMS：MH⁺＝409；mp(℃)＝225-236(分解).

实施例226

酰基氯(109A)：向三环酸109(0.87g；3mmol)的二氯甲烷(DCM；15mL)溶液中加入亚硫酰氯(15ml)和5滴DMF。在40℃下将反应混合物加热1.5小时。在旋转蒸发器上将溶剂和未反应的亚硫酰氯除去，并且将所得残余物溶于3mL DCM中。将己烷加入其中，从而获得沉淀，对其进行过滤。所得滤饼进一步用己烷洗涤，从而得到黄色固体(0.95g；100％)。

方法-A：2-(1-氨基-4-羟苯基)酰胺基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉：将三环酰基氯(0.95g；3mmol)加入到4-氨基苯酚(0.68g；6.2mmol)和吡啶(0.75mL；9.23mmol)的30mL THF溶液中。在室温下将上述反应混合物搅拌2小时。将表面反应混合物从粘稠的褐色沉淀中过滤分离，这是未反应的4-氨基酚。固体游离反应混合物小心地用水和1 N HCl溶液猝灭。由此导致形成褐色沉淀，通过过滤进行收集。用溶剂(3×5mL 2∶1 DCM-甲醇)洗涤，得到为白色固体的期望芳基羧酰胺226A(0.65g；56％)。

方法-B：将3-氨基吡啶(0.055g；0.58mmol)加入到三环酰基氯(0.045g；0.145mmol)的2mL DCM溶液中。在室温下将上述反应混合物搅拌2小时，然后用DCM(10mL)进行稀释。所得DCM提取物用1N氢氧化钠溶液、1N HCl溶液和盐水洗涤并且用Na₂SO₄进行干燥。进行浓缩，产生黄色固体，将其与2mL DCM一起搅拌并且进行过滤。所得滤饼用5mL DCM洗涤，从而得到白色固体226B(0.028g；53％)。下表22列出了一般结构226的多种化合物、它们的形成方法和它们的表征数据。

表22.

实施例227：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2-氨基-1-{3-[(吡嗪-2-羰基)氨基]苯基}乙基)-酰胺(227)：该化合物按照基本上与制备实施例222中所述相同的方法进行制备，仅仅在步骤C中将乙酰氯替换为吡嗪-2-碳酰氯。LCMS：MH⁺＝529；mp(℃)＝212(分解).

实施例228-230：

通过基本上与实施例227中所述相同的方法，仅仅在步骤C中替换为表22第2栏中所示的酰基氯，第3栏中的化合物得到制备：

表22.

实施例231：

步骤A：

(2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{3-[(异唑-5-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。向{2(S)-(3-氨基-苯基)-2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基-氨基甲酸叔丁酯(19.7mg，0.04mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入异唑-5-羧酸(12.8mg，0.11mmol)、NMM(20.7μL，0.19mmol)，随后向其中加入HATU(43mg，0.11mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。反应用H₂O(10mL)进行稀释，所得固体通过过滤进行收集(用H₂O洗涤)，并且在真空下进行干燥，从而得到23mg(2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{3-[(异唑-5-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，其直接用于步骤B中。

步骤B：

6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{3-[(异唑-5-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺。在室温下，将(2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{3-[(异唑-5-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(23mg，0.038mmol)的0.2mL/0.6mL(TFA/CH₂Cl₂)溶液搅拌1.5小时。将溶剂在真空下除去。用MeOH(1mL)和饱和Na₂CO₃溶液对所得残余物进行处理。所得有机相用CH₂Cl₂稀释、进行干燥(无水Na₂SO₄)、过滤和浓缩。通过制备TLC(含有1％NH₄OH的10％MeOH/CH₂Cl₂)对产品进行纯化，从而得到10.8mg(55％，2步骤)6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{3-[(异唑-5-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺。LC-MS：MH⁺＝518.3；mp＝98-102℃

制备HCl盐的一般方法：将产品溶于少量CH₂Cl₂和/或MeOH中，将一当量HCl(1M Et₂O溶液)加入其中，同时剧烈搅拌溶液。将Et₂O加入到悬浮液中，产生沉淀。通过过滤对沉淀进行收集，(滤饼用Et₂O洗涤)和在真空下进行干燥。

实施例232-261：

通过基本上与制备实施例231中所述相同的方法，在步骤1中仅仅替换为表23第2栏中的酸，第3栏中的化合物得到制备：

表23.

实施例262

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1-{3-[(呋喃-2-羰基)氨基]苯基}乙基)酰胺：该化合物按照基本上与制备实施例222中步骤C和D所述相同的方法进行制备，仅仅在步骤C中将乙酰氯替换为呋喃-2-碳酰氯。LCMS：MH⁺＝517；mp(℃)＝199(分解).

实施例263

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1-{3-[(唑-2-羰基)氨基]苯基}乙基)酰胺：向{2-(3-氨基苯基)-2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.115mmol)的1.5mL DMF溶液中加入唑-2-羧酸(26mg，0.23mmol)、4-甲基吗啉(58mg，0.58mmol)和O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲PF6(87mg，0.23mmol)。在室温下将上述反应搅拌16小时。用15mL水对其进行稀释。通过过滤收集固体，用水洗涤，并且在真空下进行干燥。然后，将其溶于2mL CH₂Cl₂/TFA(3∶1)中。在室温下将上述反应溶液搅拌1.5小时。将溶剂在真空下除去。将所得残余物溶于3mL甲醇中。用1N NaOH水溶液对其进行碱化。上述混合物用20mL CH₂Cl₂进行提取。所得有机相用盐水洗涤(10mL)，然后对其进行浓缩。通过用14％MeOH/CH₂Cl₂洗脱的快速色谱对所得残余物进行纯化，从而得到55mg(93％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1-{3-[(唑-2-羰基)氨基]苯基}乙基)酰胺。LCMS：MH⁺＝518；mp(℃)＝209(分解).

实施例264

步骤A：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-(2-苄氧基-乙氨基)-1-{3-[(呋喃-2-羰基)氨基]苯基}乙基)酰胺：向6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1-{3-[(呋喃-2-羰基)氨基]苯基}乙基)酰胺(60mg，0.12mmol)的4mL CH₂Cl₂溶液中加入0.02mL NEt₃和320mg无水Na₂SO₄。在室温下将上述混合物搅拌2小时。将其冷却至0℃，然后加入3.2mL MeOH。向所得混合物中加入NaBH₄(4.4mg，0.12mmol)。在0℃下将上述反应搅拌5分钟。通过加入2mL 2 N HCl水溶液将其猝灭。在室温下将上述混合物搅拌1小时。用1 N NaOH水溶液对其进行碱化，并且用30mL CH₂Cl₂进行提取。在真空下对其有机物进行浓缩。通过用6％MeOH/CH₂Cl₂洗脱的快速色谱对所得残余物进行进一步纯化，从而得到62mg粗6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-(2-苄氧基乙氨基)-1-{3-[(呋喃-2-羰基)氨基]苯基}乙基)-酰胺。

步骤B：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[1-{3-[(呋喃-2-羰基)氨基]苯基}-2-(2-羟基乙基氨基)乙基]酰胺：在室温下，将粗6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-(2-苄氧基乙氨基)-1-{3-[(呋喃-2-羰基)氨基]苯基}乙基)-酰胺(62mg)的1.5mL CHCl₃和0.75mL CH₃SO₃H溶液搅拌2小时。将其加入20mL冰水中。用20ml醚对其进行洗涤。用1 N NaOH对含水部分进行碱化，并且用9∶1CH₂Cl₂/MeOH(20mL×2)进行提取。对有机相进行浓缩并且通过用15％MeOH/CH₂Cl₂洗脱的快速色谱法进行进一步纯化，从而得到25mg 6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[1-{3-[(呋喃-2-羰基)氨基]苯基}-2-(2-羟基乙基氨基)乙基]酰胺。LCMS：MH⁺＝561；mp(℃)＝183(分解).

实施例265

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-(2-羟基-乙氨基)-1-{3-[(唑-2-羰基)氨基]苯基}乙基)酰胺：该化合物通过基本上与制备实施例229中所述的相同方法进行制备，仅仅在步骤A中将6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1-{3-[(呋喃-2-羰基)氨基]苯基}乙基)-酰胺替换为6-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1-{3-[(唑-2-羰基)氨基]苯基}-乙基)酰胺。LCMS：MH⁺＝562；mp(℃)＝179(分解).

实施例266：

步骤A：

6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-(2-苄氧基-乙氨基)-1(S)-{3-[(5-甲基-异唑-3-羰基)-氨基]苯基}-乙基)-酰胺。向6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{3-[(5-甲基-异唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺(229)(31mg，0.06mmol)的CH₂Cl₂(1mL)溶液中加入Et₃N(10μL，0.07mmol)、无水Na₂SO₄(120mg)和苄氧基乙醛(9.0μL，0.06mmol)。在室温下将上述混合物搅拌2小时。将上述反应冷却至0℃，将MeOH(1.6mL)加入其中，随后将NaBH₄(2.8mg，0.07mmol)加入其中。使上述反应进行15分钟。用CH₂Cl₂(4×3mL)对上述反应进行处理，用Na₂SO₄干燥、进行过滤和浓缩。通过制备TLC(7％MeOH/CH₂Cl₂)对产品进行纯化，从而得到24.8mg产品，其直接用于步骤B中。

步骤B：

6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-(2-羟基-乙氨基)-1(S)-{3-[(5-甲基-异唑-3-羰基)-氨基]苯基}乙基)酰胺。向6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-(2-苄氧基-乙氨基)-1(S)-{3-[(5-甲基-异唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺(24.8mg，0.04mmol)的CHCl₃(1mL)溶液中加入甲磺酸(94μL，1.4mmol)，在室温下，在N₂气氛下将其搅拌3小时。用MeOH和CH₂Cl₂对上述反应进行稀释。用1 N NaOH(水溶液)对反应溶液进行处理，直至达到碱性pH值为止。所得水层用CH₂Cl₂(3×)提取、用Na₂SO₄干燥、进行过滤并且在真空中进行浓缩，从而得到桃色油。通过制备TLC(10％MeOH/CH₂Cl₂)对产品进行纯化，从而得到为浅黄色固体的6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-(2-羟基--乙氨基)-1(S)-{3-[(5-甲基-异唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺(5.5mg，26％产率)。MS：MH⁺＝576.3.

实施例267-268：

通过基本上与实施例266中所述相同的方法，仅仅在步骤1中将胺229替换为表24第2栏中的胺，第3栏中的化合物得到制备：

表24.

实施例269：

步骤1：

叔丁基次氯酸酯。在暗光下，在5℃下对5L次氯酸钠进行搅拌。向该物质中加入2-甲基-丙-2-醇(370mL)和乙酸(245mL)。在此温度下将上述反应搅拌4分钟。将顶部橙色层分离，并且用500mL冷却的10％Na₂CO₃溶液和水(500mL)洗涤。用无水CaCl₂对其进行干燥并且进行过滤。然后，将新近制备的叔丁基次氯酸酯(～300g)与2g CaCl₂一起贮存入冷冻机中。

步骤2：

(1S)-N(叔丁氧羰基)-1-(4-硝基苯基)-2-羟乙胺。用新近制备的NaOH溶液(2.46g，在150ml H₂O中，存留16ml以后使用)，随后用t-BuOCl(7mL，61mmol)对氨基甲酸叔丁酯(7.18g，61mmol)的n-PrOH(80ml)溶液进行顺序处理。在室温下搅拌5分钟之后，将溶液冷却至0℃。将(DHQ)₂PHAL(0.94g，1.2mmol)的n-PrOH(80ml)溶液加入其中，然后将140ml n-PrOH加入其中，随后将K₂OsO₂(OH)₄溶液(通过300mg，0.8mmol上述提及的K₂OsO₂(OH)₄的16mlNaOH溶液制备)加入其中，并且将4-硝基苯乙烯(4g，26.8mmol)(如果熔化成液体，则滴加加入)分份加入其中以避免聚合。在0℃下将上述反应搅拌1小时。用饱和Na₂S₂O₃(200mL)猝灭，用EtOAc(500mL)提取。用无水Na₂SO₄对其进行干燥，然后对其进行浓缩。通过用33％EtOAc/己烷洗脱的快速色谱法对所得残余物进行纯化，从而得到2.53g纯产品，和两种异构体的混合物3.0g，用25％EtOAc/己烷洗脱的色谱法对混合物进行进一步纯化，从而得到1.51g纯产品，合并两次产物，得到4.04g(53％产率)为白色泡沫的(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(4-硝基苯基)-2-羟基乙胺。

步骤3：

(1S)-[2-叠氮基-1-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃下，用甲磺酰氯(1.9g，1.29ml，16.68mmol)对(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(4-硝基苯基)-2-羟基乙胺(3.92g，13.9mmol)和Et₃N(2.1g，2.9ml，20.85mmol)的二氯甲烷(65ml)溶液进行处理。在0℃下将上述反应搅拌1小时。用二氯甲烷(65mL)对其进行稀释，并且用1 N HCl(20mL)洗涤。所得有机层用无水Na₂SO₄干燥并且在真空下进行浓缩，从而得到5.6g为固体的粗甲磺酸盐。

将上述固体吸收在DMF(65mL)中，然后将叠氮化钠(2.7g，41.7mmol)加入其中。在N₂下，在70℃下将上述反应加热4小时。将温度降低至室温，用500ml H₂O猝灭、进行过滤、用H₂O洗涤滤饼和从滤饼中收集黄色固体，从而得到1.7g黄色固体。然后，用70％EtOAc/己烷提取剩余溶液，所得有机层用无水Na₂SO₄干燥和然后进行浓缩，从而得到粗黄色固体2.1g。将两次固体合并(3.8g)，通过用14％EtOAc/己烷洗脱的快速色谱法进行纯化，从而得到1g纯产品和杂质的混合物以及2.4g纯(1S)-[2-叠氮基-1-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。(＞56％产率)

步骤4：

(1S)-2-叠氮基-1-(4-硝基苯基)乙胺。在室温下，将在1∶3TFA/CH₂Cl₂(52mL)中的叠氮化物(1.64g，5.3mmol)搅拌2.5小时。在真空下对上述反应进行浓缩。将所得残余物溶于二氯甲烷(30mL)中，用1N NaOH碱化至PH＝9。所得有机层用CH₂Cl₂提取多次，直至水层中没有产品为止。用Na₂SO₄干燥、进行过滤和在真空中进行浓缩，从而得到1.1g(100％产率)(1 S)-2-叠氮基-1-(4-硝基苯基)乙胺，其不需要进一步纯化即可用于与相应的酰基氯的偶联反应中。

步骤5：

6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-碳酰氯。向6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯(5.6g，17.7mmol)的THF/MeOH(120mL/60mL)溶液中加入1 N NaOH水溶液(26mL)。在室温下将上述反应混合物搅拌3小时。将溶剂在真空下除去。将所得残余物溶于H₂O(20mL)中，用2 N HCl进行酸化。通过过滤收集固体，用H₂O洗涤，并且在真空下进行干燥，从而得到酸。向该酸中加入二氯甲烷(80mL)、SOCl₂(100mL)和8滴DMF。在43℃下将上述反应搅拌2小时。在真空下对均相溶液进行浓缩，从而除去剩余的SOCl₂。然后，将无水二氯甲烷(15mL)加入其中，随后将己烷(300mL)加入其中。通过过滤收集固体，并且用己烷洗涤，从而得到5.3g 6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-碳酰氯。

步骤6：

6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-叠氮基-1-(4-硝基苯基)乙基]酰胺。将上述(1S)-2-叠氮基-1-(4-硝基-苯基)-乙胺溶于无水二氯甲烷(50ml)中。向该溶液中加入二异丙基乙胺(2.07g，2.79mL，16mmol)。将其冷却至0℃并且将6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-碳酰氯(1.97g，6.4mmol)加入其中，在0℃下将上述反应混合物搅拌10分钟，然后将其升温至室温，在室温下搅拌半小时，检查其中物质，仍然有原料，因此将更多的碳酰氯(300mg)加入其中，在室温下继续搅拌5分钟，用二氯甲烷(100ml)对其进行稀释，用0.5N HCl(50mL)、盐水(30mL)洗涤，所得水层用CH₂Cl₂进行反提取，合并有机层，然后用Na₂SO₄干燥并且在真空下进行浓缩，从而得到3.6g粗产品。通过用7％MeOH/CH₂Cl₂洗脱的快速色谱法对所得粗产品进行纯化，从而得到2.39g(94％产率)6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-叠氮基-1-(4-硝基苯基)乙基]酰胺，白色泡沫。

步骤7：

{2(S)-(4-氨基苯基)-2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯。在H₂气囊下，将6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-叠氮基-1-(4-硝基苯基)乙基]酰胺(433.8mg，0.91mmol)、10％Pd/C(340mg)的MeOH(30mL)混合物搅拌过夜。将其滤过硅藻土，所得滤饼用50％MeOH/CH₂Cl₂洗涤。对有机层进行浓缩，从而得到黄色固体，通过用MeOH/CH₂Cl₂/NH₄OH(100∶10∶1)洗脱的快速色谱法进行进一步纯化，从而得到游离胺的白色泡沫322mg(86％产率)。将其溶于二氯甲烷(7.6mL)中，随后向其中加入Et₃N(154mg，1.53mmol)。将其冷却至0℃，然后将(Boc)₂O(158mg，0.72mmol)一次加入其中。在0℃～室温下将反应搅拌过夜。用CH₂Cl₂(10mL)稀释、用H₂O和盐水洗涤并且用Na₂SO₄对其进行干燥。对有机层进行浓缩。通过用66％EtOAc/己烷洗脱的硅胶色谱法对所得残余物进行纯化，从而得到347.1mg{2(S)-(4-氨基-苯基)-2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(87％产率)。

步骤8：

(2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{4-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。向{2(S)-(4-氨基-苯基)-2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(35.9mg，0.069mmol)和吡嗪-2-羧酸(17mg，0.14mmol)的1ml DMF溶液中加入NMM(38μL，0.34mmol)和HATU(52.3mg，0.14mmol)。在室温下将上述反应混合物搅拌过夜。用H₂O稀释、进行过滤并且用H₂O洗涤滤饼。收集白色固体。用EtOAc/CH₂Cl₂(1∶1)洗脱纯化得到34.5mg(2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{4-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(80％产率)的白色固体。

步骤9：

6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{4-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]苯基}乙基)酰胺。在室温下，将(2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{4-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(34.5mg，0.055mmol)的THF/CH₂Cl₂(0.1mL/0.3mL)溶液搅拌1.5小时。蒸发大多数溶剂，将其再溶于0.3ml MeOH中，用1N NaOH碱化，用CH₂Cl₂提取多次，直至水层中没有产品为止。所得有机层用Na₂SO₄干燥，在真空中进行浓缩，从而得到61mg白色固体。使用MeOH/CH₂Cl₂(1∶1)进行硅胶色谱分离纯化，洗脱得到26mg为白色固体的6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{4-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺。(90％产率)

制备HCl盐的一般方法：将纯产品溶于少量MeOH中，然后将1当量HCl(1M Et₂O溶液)加入其中，进一步将Et₂O加入其中以进行分配。然后过滤，用Et₂O洗涤滤饼，收集固体滤饼。

实施例270-273：

通过基本上与实施例231中所述相同的方法，通过在步骤8中替换为表25第2栏中的酸，第3栏中的化合物得到制备：

表25.

实施例273：

步骤1：

(2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。向{2(S)-(4-氨基-苯基)-2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(37.2mg，0.07mmol)的1ml DCM溶液中加入Et₃N(20μL，0.14mmol)，随后向其中加入2-糠酸氯化物(8.4μ1，0.086mmol)。在室温下将上述反应混合物搅拌1小时。然后进一步将MeOH(1mL)加入其中。搅拌1小时，用6ml CH₂Cl₂稀释，用0.5N HCl(3mL)洗涤。用CH₂Cl₂对水层进行多次反提取，直至水层中没有产品为止，用Na₂SO₄干燥，在真空中进行浓缩，从而得到59mg。通过使用CH₂Cl₂/EtOAc(2∶1)的硅胶色谱法进行纯化，洗脱得到35.6mg为白色固体的(2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。(81％产率)

步骤2：

6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]苯基}乙基)酰胺。

在室温下，将(2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(35.6mg，0.058mmol)的TFA/DCM(0.15mL/0.45mL)溶液搅拌1.5小时。蒸发大部分溶剂。将其再溶于0.1ml MeOH中，用1 N NaOH将其碱化为PH＝10，进一步将H₂O加入其中，沉淀出白色固体。过滤和进一步用H₂O洗涤固体，收集该白色固体，从而得到29.2mg粗产品，通过使用CH₂Cl₂/MeOH(10∶1)的硅胶色谱法进行纯化，洗脱得到22.1mg为白色固体的6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺。(74％产率)

制备HCl盐的一般方法：

将纯产品溶于少量MeOH中，然后将1当量HCl(1M Et₂O溶液)加入其中，将另外的Et₂O加入其中以进行分配。然后过滤，用Et₂O洗涤滤饼，由滤饼收集固体。

实施例273-274：

通过基本上与实施例227中所述相同的方法，仅仅在步骤1中替换为表27第2栏中的酰基氯，第3栏中的化合物得到制备：

表27.

实施例275：

步骤A：

(2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{3-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。

向1-甲基-哌嗪(8.5mg，0.08mmol)的DMSO(1mL)溶液中加入(3(S)-{2-叔丁氧羰基氨基-1-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-苯基)-氨基甲酸苯酯(18mg，0.03mmol)。在室温下将此反应混合物搅拌1小时。用H₂O(5mL)对该反应进行稀释，并且将3滴2 N HCl(水溶液)加入其中。溶液中沉淀出白色固体。将上述反应混合物搅拌几分钟，对白色固体进行过滤并且用H₂O洗涤。所得固体用CH₂Cl₂稀释，用Na₂SO₄干燥，进行过滤和浓缩，从而得到浅黄色油，其直接用于步骤B中。

步骤B：

6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{3-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺。向含有(2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{3-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(18.2mg，0.03mmol)的烧瓶中加入2.0mL 1∶3 TFA/CH₂Cl₂溶液。在N₂气氛下，将该反应搅拌1-2小时。在真空中将溶剂除去，并且用2mL甲醇对所得残余物进行处理，随后用10滴饱和Na₂CO₃溶液处理。将二氯甲烷(10mL)和Na₂SO₄(无水)加入其中，对反应混合物进行过滤和浓缩。经制备TLC(20％MeOH/CH₂Cl₂，洗脱2×)对产品进行纯化，从而得到6.0mg(39％产率)6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{3-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺。

制备HCl盐的一般方法：将产品溶于少量CH₂Cl₂中，并且将一当量HCl溶液(1 M Et₂O溶液)加入到该溶液中，同时进行迅速搅拌。将Et₂O加入其中，产品盐从溶液中沉淀析出。通过过滤收集固体，用H₂O洗涤，并且在真空下进行干燥。LCMS：MH⁺＝549；mp(℃)＝198(分解).

实施例276-280：

通过基本上与实施例275中所述相同的方法，通过在步骤1中替换为表28第2栏中的胺，第3栏中的化合物得到制备：

表28.

实施例281：

6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2(S)-氨基-1-{3-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯基}-乙基)酰胺。

向{2(S)-(3-氨基-苯基)-2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(34mg，0.07mmol)的1，2-二氯乙烷(1.0mL)溶液中加入4-吡啶甲醛(14mg，0.13mmol)、Na(OAc)₃BH(42mg，0.20mmol)和HOAc(19μL)。在室温下将此反应混合物搅拌18小时。用CH₂Cl₂对该反应进行稀释并且通过加入饱和NaHCO₃溶液将其猝灭。所得水层用CH₂Cl₂进行提取。有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤和进行浓缩。通过制备TLC(含有1％NH₄OH的15％MeOH/CH₂Cl₂)对产品进行纯化，从而得到29.3mg(87％产率)为黄色固体的6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2(S)-氨基-1-{3-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺。LCMS：MH⁺＝514.3；mp(℃)＝113-117.

实施例282-283：

通过基本上与实施例280中所述相同的方法，通过替换为表29第2栏中的醛，第3栏中的化合物得到制备：

表29.

实施例284：

步骤A：

叔丁氧羰基氨基-(S)-噻吩-3-基-乙酸。向氨基-(S)-噻吩-3-基-乙酸(500mg，3.18mmol)的THF/H₂O(24mL/6mL)溶液中加入K₂CO₃(650mg，4.77mmol)和Boc₂O(763mg，3.5mmol)。在室温下将此反应混合物搅拌12小时。用EtOAc和H₂O对反应进行稀释。所得水层用EtOAc进行提取。水相用2 N HCl(水溶液)进行酸化(pH～5-6)。所得酸性水层用EtOAc进行提取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥、进行过滤并且在真空中进行浓缩，从而得到白色固体510mg(62％产率)。所得产品不需进一步纯化即可直接用于步骤B中。

步骤B：

(2-羟基-1(S)-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。经注射管向0℃的叔丁氧羰基氨基-(S)-噻吩-3-基-乙酸(510mg，1.98mmol)的THF(20mL)溶液中缓缓加入BH₃THF(4mL，3.96mmol)配合物溶液。在0℃下将上述反应搅拌2小时。将反应冷却至0℃并且通过缓慢加入H₂O将其猝灭。将乙酸乙酯加入到反应混合物中，在室温下继续搅拌1小时。所得水相用EtOAc进行提取。合并的有机相用盐水洗涤、用MgSO₄干燥、进行过滤和浓缩。通过制备TLC(5％MeOH/CH₂Cl₂)对产品进行纯化，分离得到88.3mg(18％产率)为白色固体的(2-羟基-1(S)-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。

步骤C：

(2-叠氮基-1(S)-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。向0℃的(2-羟基-1(S)-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(88mg，0.36mmol)的CH₂Cl₂(4mL)溶液中加入Et₃N(76μL，0.54mmol)，随后向其中加入甲磺酰氯(34μL，0.43mmol)。在N₂气氛下，在0℃下将上述反应搅拌2.5小时。通过加入CH₂Cl₂和1 N HCl(水溶液)将反应猝灭。对有机层进行干燥(无水Na₂SO₄)、过滤和浓缩，从而得到浅黄色固体。将该黄色固体溶于DMF(0.8mL)中，并且将NaN₃(70.6mg，1.09mmol)加入其中。在65℃下将反应混合物加热20小时。将上述反应冷却至室温。通过加入H₂O，固体沉淀从溶液中析出。通过过滤收集固体并且用H₂O进行洗涤。在真空中对产品进行干燥，从而得到72.1mg(74％产率)为白色固体的(2-叠氮基-1(S)-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。

步骤D：

2-叠氮基-1(S)-噻吩-3-基-乙胺。在室温下，将(2-叠氮基-1(S)-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(72.1mg，0.27mmol)的TFA/CH₂Cl₂(0.5mL/1.5mL)溶液搅拌1.5小时。上述反应用CH₂Cl₂稀释并且用1 NNaOH(水溶液)猝灭。所得水层用10％MeOH/CH₂Cl₂提取、进行干燥(无水Na₂SO₄)、过滤和浓缩，从而得到41.6mg(92％产率)2-叠氮基-1(S)-噻吩-3-基-乙胺。

步骤E：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-叠氮基-1(S)-噻吩-3-基-乙基)-酰胺。按照与实施例225相同的方法，但是用2-叠氮基-1(S)-噻吩-3-基-乙胺(42mg，0.25mmol)替换2-叠氮基-1-苯基-乙胺，得到6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-叠氮基-1(S)-噻吩-3-基-乙基)-酰胺。

步骤F：

6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-噻吩-3-基-乙基)-酰胺。向6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-叠氮基-1(S)-噻吩-3-基-乙基)-酰胺(118mg，0.27mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入10％Pd/C(50mg)。在H₂气氛(1atm)下，在室温中将反应剧烈搅拌3小时。将反应滤过硅藻土垫片(用MeOH/CH₂Cl₂洗脱/洗涤)。通过制备TLC(10％MeOH/CH₂Cl₂)对产品进行纯化，从而得到25.2mg(23％产率，2步骤)为白色固体的6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-噻吩-3-基-乙基)-酰胺。LCMS：MH⁺＝414.2，mp(℃)＝117-121.

实施例285：

反应方案

步骤1：

2-叠氮基-1-吡啶-2-基-乙酮。在0℃下，向1-吡啶-2-基-丙-1-酮(3g，24.8mmol)的乙酸(28mL)溶液中滴加加入在33％HBr中的溴溶液(4g)。将上述反应混合物搅拌升温至40℃并且搅拌1.5小时，随后在75℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温，并且用醚(100mL)稀释、进行过滤、用醚洗涤和进行浓缩，从而得到0.25g溴代产品。将其吸收在EtOH(4mL)中，加入NaHCO₃(75mg，0.89mmol，1当量)和2当量叠氮化钠(116mg，1.78mmol，2当量)，并且在室温下将反应混合物搅拌4小时。倾倒入200ml EtOAc中，用H₂O(1×100mL)洗涤，所得有机层周Na₂SO₄干燥、进行过滤和浓缩，使用15％EtOAc/己烷经Biotage进行纯化，从而得到88mg期望产品。

步骤2：

2-叠氮基-1(S)-吡啶-2-基-乙醇。向(R)-甲基-CBS-唑烷酮(oxazilidinone)(1.85mL，1.85mmol，3当量)的200mL RBF溶液中加入在甲苯中的2M BH₃-Me₂S溶液(3.1mL，6.2mmol，1当量)，并且在室温下将其搅拌10分钟，然后在1小时时间内，经注射器将2-叠氮基-1-吡啶-2-基-乙酮(1g，6.2mmol，1当量)的甲苯(10mL)溶液加入其中。在室温下将上述反应混合物搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至0℃，小心地用MeOH猝灭并且对其进行浓缩。使用35％EtOAC/己烷在Biotage上进行纯化，从而得到0.64g产品。

步骤3：

2-叠氮基-1(S)-吡啶-2-基-乙胺。在0℃下，向Ph₃P(2.05g，7.08mmol，2当量)的THF(50mL)溶液中加入DIAD(1.51mL，7.8mmol，2当量)，搅拌20分钟，然后将在THF(20mL)中的2-叠氮基-1(S)-吡啶-2-基-乙醇(0.64g，3.9mmol，1当量)加入其中，随后将邻苯二甲酰亚胺(1.15g，7.8mmol，2当量)分小份加入其中。在室温下搅拌10小时。在真空中浓缩和使用35％EtOAc/己烷经Biotage进行纯化，从而得到白色固体产品。将该白色固体溶解在THF(20mL)、H₂O(20mL)、肼(0.62mL)和MeOH(少量，使溶液称为均相)中，在室温下搅拌该均相溶液10小时。倾倒入EtOAc(200mL)中，用饱和NaHCO₃(1×100mL)洗涤，和所得水层用EtOAc(100mL)洗涤。合并有机层，用Na₂SO₄干燥、进行过滤和浓缩。使用3％MeOH(NH₃)/CH₂Cl₂～5％MeOH(NH₃)/CH₂Cl₂经Biotage进行纯化，从而得到0.5g产品。

步骤4：

6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-叠氮基-1(S)-吡啶-2-基-乙基)-酰胺。向2-叠氮基-1(S)-吡啶-2-基-乙胺(200mg，1.23，1.5eq)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中加入i-Pr₂EtN(0.64mL，3.68mmol，4.5eq)，在-78℃下加入酰基氯(0.25g，0.82mmol，1eq)。将反应混合物升温至室温和将其搅拌18小时。倾倒入200mL中并且用饱和NaHCO₃(1×100mL)洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥、进行过滤和浓缩。使用35％EtOAc/己烷经Biotage进行纯化，从而得到350mg产品。

步骤5：

6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-吡啶-2-基-乙基)-酰胺。在室温下，将6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-叠氮基-1(S)-吡啶-2-基-乙基)-酰胺(0.15g，0.35mmol，1eq)、Ph₃P(181mg，0.69mmom，2eq)和Et₃N(0.195ml，1.4mmol，4eq)的20mL THF/H₂O(4∶1)溶液搅拌18小时。浓缩和使用4％MeOH(NH₃)/CH₂Cl₂经Biotage进行纯化，得到90mg产品。

实施例286-288：

通过基本上与实施例286中所述相同的方法，通过在步骤9中替换为表30第2栏中的酸，第3栏中的化合物得到制备：

表30

实施例286：

步骤1：

(6-溴-吡啶-2-基)-氨基甲酸二叔丁酯。向6-溴-吡啶-2-基胺(5g，28.9mmol，1eq)的50mL CH₂Cl₂溶液中加入Boc₂O(9.5g，43.4mmol，1.5eq)、DMAP(0.35g，2.89mmol，0.1当量)，在室温下将反应混合物搅拌72小时。进行浓缩和将醚加入其中，过滤得到5g固体产品。

步骤2：

(6-乙烯基-吡啶-2-基)-氨基甲酸二叔丁酯。向(6-溴-吡啶-2-基)-氨基甲酸二叔丁酯(0.5g，1.34mmol，1eq)的DMF(5ml)溶液中加入三丁基-乙烯基-锡烷(1.6mL，5.36mmol，4eq)和Pd(Ph₃P)₄(155mg，0.134mmol，0.1当量)。在100℃下将反应混合物加热18小时。进行冷却并且将其倾倒入EtOAc(100mL)中，用饱和NaHCO₃(1×100mL)、H₂O和盐水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥、进行过滤和浓缩。使用9/1己烷/EtOAc经Biotage进行纯化，从而得到0.4g产品。

步骤3：

[6-(1(R)，2-二羟基-乙基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸二叔丁酯。

在0℃下，向(6-乙烯基-吡啶-2-基)-氨基甲酸二叔丁酯(0.28g，0.84mmol，1eq)的20mLt-BuOH/H₂O(1∶1)混合物溶液中加入AD-mix-β(2.52g，1.67mmol，2eq)。在0℃下将上述反应混合物搅拌6小时，然后将其升温至室温并且搅拌18小时。将Na₂SO₃(3g)加入其中并且在室温下继续搅拌30分钟。将其倾倒入EtOAc(100mL)中，用饱和NaHCO₃洗涤并且用Na₂SO₄干燥、进行过滤和浓缩。使用EtOAc经Biotage进行纯化，从而得到0.27g产品。

步骤4：

甲苯-4-磺酸2-(6-二叔丁氧羰基氨基-吡啶-2-基)-2(R)-羟基-乙酯。在0℃下，向[6-(1，2-二羟基-乙基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸二叔丁酯(0.27g，0.76mmol，1eq)的吡啶(5ml)溶液中加入P-TsCl(59mg，0.84mmol，1.1当量)。在室温下将上述反应混合物搅拌18小时。进行浓缩并且将其倾倒入EtOAc(100mL)中，用H₂O(110mL)和饱和NaHCO₃(1×100mL)洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥、进行过滤和浓缩。使用1∶1EtOAC/己烷经Biotage进行纯化，从而得到170mg产品。

步骤5：

[6-(2-叠氮基-1(R)-羟基-乙基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸二叔丁酯。向甲苯-4-磺酸2-(6-二叔丁氧羰基氨基-吡啶-2-基)-2-羟基-乙酯(170mg，0.334mmol，1eq)的DMF(3mL)溶液中加入NaN₃(44mg，0.67mmol，2eq)。在85℃下将反应混合物加热2小时。然后进行冷却和将其倾倒入EtOAc(200mL)中，用H₂O(2×100mL)和饱和NaHCO₃(1×100mL)洗涤。对有机层进行干燥、过滤和浓缩，从而得到140mg产品，其不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。

步骤6：

[6-(1(S)-氨基-2-叠氮基-乙基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸二叔丁酯。第一步骤与以上实施例285步骤3相同。由步骤1得到170mg产品，向其中加入5mL THF与5ml H₂O以及少量MeOH，从而使得溶液称为均相，将58μl肼加入其中并且在室温下搅拌18小时，然后在40℃下加热2小时和在室温下继续搅拌18小时，在40℃下加热2小时和在室温下继续搅拌48小时。将其倾倒入200mL EtOAc中并且用饱和NaHCO₃(2×100mL)洗涤。所得有机层用Na₂SO₄干燥并且进行过滤和浓缩。使用1∶l EtOAc/己烷经Biotage进行纯化，从而得到100mg产品。

步骤7：

(6-{2-叠氮基-1-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-1-(S)-吡啶-2-基)-氨基甲酸二叔丁酯。遵循与实施例285步骤4中所述相同的方法。

步骤8：

6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[1(S)-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-叠氮基-乙基]-酰胺。遵循与实施例231步骤B中所述相同的方法。

步骤9：

6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-叠氮基-1(S)-{6-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}乙基)酰胺。

遵循与实施例231步骤A中所述相同的方法。

步骤10：

6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{6-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}乙基)酰胺。

遵循与实施例XX步骤5中所述相同的方法。

实施例289-291：

通过基本上与实施例289中所述相同的方法，通过在步骤8中替换为表31第2栏中的酸，第3栏中的化合物得到制备：

表31.

实施例289：

通过按照与实施例110所述类似的方法，化合物6(R，S)-(1，1-二甲基-丙基)-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯由4-(1，1-二甲基-丙基)-环己酮进行制备。在用0.5 IPA/95.5％己烷洗脱的ChiralPakAS柱上，对化合物6(R，S)-(1，1-二甲基-丙基)-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯进行分离。峰A为R异构体，和峰B为S异构体。

步骤2至步骤6：遵循实施例269步骤5至步骤9中所述的方法。

实施例292-294：

通过基本上与实施例291中所述相同的方法，通过在步骤4中替换为表32第2栏中的酸，第3栏中的化合物得到制备：

表32.

实施例291：

步骤1至步骤5：遵循实施例269步骤5至步骤9中所述的相同方法。

KSP测定：

终点测定：

在弱结合96-孔微孔板(Costar#3600)上，使用40％DMSO(FisherBP231)制备化合物的系列稀释物。将稀释的化合物加入到384-孔微孔板(Fisher12-565-506)中。然后将以下物质加入到384微孔板的各个孔中：55μg/mL纯化微管(Cytoskeleton TL238)，2.5-10nM KSP发动域(根据Hopkins等人，Biochemistry，(2000)39，2805-2814制备)，20mMACES pH 7.0(Sigma A-7949)，1mM EGTA(Sigma E-3889)，1mM MgCl₂(Sigma M-2670)，25mM KCl(Sigma P-9333)，10μM紫杉醇(Cytoskeleton TXD01)，和1mM DTT(Sigma D5545)(最后浓度)。培养10分钟之后，加入ATP(Sigma A-3377)(ATP最后浓度：100μM)以启动反应。最终反应体积为25μL。测试化合物的最终浓度为50μM～5nM，和在另一实施方案中为0.128nM～10μM。在室温下将上述反应培养1小时。通过向每个孔中加入50μLBiomol green试剂(BiomolAK111)终止反应，并且在室温下将其培养20分钟。然后，将384-孔微孔板转入吸光度读数器(Molecular Devices SpectraMax plus)中，并且在620nm处进行单独测定。

动力学测定：

化合物稀释物如先前所述进行制备。25A25缓冲液由以下组成：25mM ACES pH6.9，2mM MgOAc(Sigma M-9147)，2mM EGTA，0.1mMEDTA(Gibco 144475-038)，25mM KCl，1mM 2-巯基乙醇(Biorad161-0710)，10μM紫杉醇，和0.5mM DTT。

溶液1由以下组成：3.75mM(最终浓度)膦苯酚丙酮酸(PEP，2.5X)(Sigma P-7127)，0.75mM MgATP(2.5X)(Sigma A-9187)，在1X25A25缓冲液中。溶液2由以下组成：100-500nM KSP发动域(2X)，6U/mL丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶(2X)(Sigma P-0294)，110μg/mL纯化微管(2X)，1.6μM还原形式的β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH，2X)(Sigma N-8129)，在1X 25A25缓冲液中。将化合物稀释物(8)加入到96-孔微孔板(Costar 9018)中，并且将40μL溶液1加入到各个孔中。通过向各个孔中加入50μL溶液2启动反应。相应的最终测定浓度为：1.5mM PEP，0.3mM MgATP，50-250nM KSP发动域，3 U/mL丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶，55μg/mL纯化微管，0.8μM NADH(最终浓度)。然后，将微孔板转入吸光读数器上并且在340nm下以动力学模式对各个孔进行多次读数(大约每12秒进行一次读数，对各个孔进行25次测定，持续大约5分钟时间)。对于各个反应，对变化速率进行确定。

计算：

对于终点和动力学测定，使用以下方程对各个浓度的百分比活性进行计算：

Y＝((X-背景)/(阳性对照-背景))*100

Y为％活性和X为测量的读数(OD620或者速率)

对于IC₅₀测定，通过使用用于S形剂量-反应的非线性曲线拟合程序的方程进行拟合(可变斜率)(GraphPad Prizm)。

Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC₅₀-X)*斜率))

X为浓度的对数。Y为响应值。

Y起始于底部并且以S形形状上升至顶部。

代表性化合物的KSP抑制活性(基于终点测定)示于以下表1中。IC₅₀值大于10000nM(10μM)指定为D类。IC₅₀值在1000nM(1μM)和10000nM(10μM)之间指定为C类。IC₅₀值在100nM(0.1μM)和1000nM(1μM)之间指定为B类。IC₅₀值小于100nM(0.1μM)指定为A类。

表1

化合物	IC50(nM)	化合物	IC50(nM)	化合物	IC50(nM)
						1	C	3	D	4	D
5	C	6	B	7	D
						8	D	9	C	10	B
11	D	12	A	13	D
						14	C	15	C	16	D
17	C	18	D	19	D
						20	D	21	C	22	D
23	D	24	C	25	B
						26	B	27	C	28	B
29	D	30	B	31	D
						32	D	-	-	-	-
35	D	36	D	37	D
						38	C	39-1*	-	39-2	-
40	A	41	C	42	D
						43	B	44	D	45	D
46	D	47	D	48	D

化合物	IC50(nM)	化合物	IC50(nM)	化合物	IC50(nM)
						49	D	50	D	51	D
52	D	53	D	54	D
						55	D	56	D	57	D
58	B	59	A	60	A
						61	C	62	B	63	A
64	A	65	A	66	C
						67	B	68	A	69	B/C(1000nM)
70	B	71	C	72	C
						73	D	74	A	75	C
76	C	77	D	78	D
						79	C	80	D	81	A/B(100nM)
82	C	83	B	84	C
						85	C	86	C	87	D
88	D	89	D	90	D
						91	D	92	D	93	D
94	B	95	D	96	B
						97	D	98	C	99	A
100	B	101	B	102	B
						103	C	104	A	105	C
111	D	112	D	113	C
						114	A	115	C	116	D
118	C	119	C	120	B
						121	D	122	C	123	B
124	C	125	B/C(1000nM)	126	C
						127	C	128	B	129	D
130	C	131	B	132	C
						133	D	134	B/C(1000nM)	135	B
144	A	145	B	146	C
						147	C	148	C	149	C
150	C	151	C	152	C
						153	C	154	C	155	C
156	B	157	D	158	D
						159	D	160	C	161	D
162	D	163	D	164	B
						165	D	166	D	167	B
168	A	169	A	170	B
						171	C	172	B	173	C

化合物	IC50(nM)	化合物	IC50(nM)	化合物	IC50(nM)
						174	C	175	C	176	A
177	A	178	A	179	B
						180	B	181	B	182	B
183	C	184	B	185	C
						186	C	187	D	188	D
189	A	190	B/C(1000nM)	191	A
						192	C	193	C	194	C
195	C	196	C	197	B
						198	C	199	C	200	C
201	-	202	B	203	B
						204	B	205	C	206	C
207	D	208	B	209	B
						210	B	211	B	212	B
213	B	214	A	215	A
						216	A	217	A	218	A
219	A	220	A	221	A
						222	A	223	A	224	A
225	A	226A	B	226B	B
						226C	B	226D	B	226E	B
226F	B	226G	B	226H	B
						226J	B	227	A	228	A
229	A	230	B	231	A
						232	A	233	A	234	A
235	A	236	A	237	A
						238	A	239	A	240	A
241	A	242	A	243	A
						244	A	245	A	246	A
247	A	248	A	249	A
						250	A	251	A	252	A
253	B	253A	B	254	B
						255	A	256	A	257	A
258	A	259	A	260	A
						261	A	262	A	263	A
264	A	265	A	266	A
						267	B	268	A	269	A
270	A	271	A	272	A
						273	A	274	A	275	A
276	A	277	A	278	B
						279	A	280	B	281	A
282	A	283	A	284	A

^*化合物39-1和39-2是不可分离的混合物，没有进行测试。

表1中一些代表性化合物的准确IC₅₀值示于以下表2中：

表2

化合物	IC50(nM)	化合物	IC50(nM)	化合物	IC50(nM)
						168	8	191	10	68	20
99	22	178	25	63	40
						189	50	59	55	144	60
40	60	65	62	177	65
						227	21	237	10	259	17
273	17	277	10	284	8
						250	19	235	23	257	23

参考文献

KSP/驱动蛋白作为靶体

1)Blangy，A等人(1995)Cell 83，1159-1169(cloning of human KSP，function inmitosis).

2)Sawin，K.和Mitchison，T.J.(1995)Proc.Natl.Acad.Sci.92，4289-4293

(Xenopus Egd5，conserved motor domain，function).

3)Huang，T.-G.和Hackney，D.D.(1994)J.Biol.Chem.269，16493-16501

(Drosphila kinesin minimal motor domain definition，expression和purificationfrom E.coli).

4)Kaiser A.等人(1999)J.Biol.Chem.274，18925-18931(overexpression ofKSP motor domain，function in mitosis，inhibition of growth by targeting KSP).

5)Kapoor T.M和Mitchison，T.J.(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.96，9106-9111

(use of KSP motor domain，inhibitors thereof).

6)Mayer，T.U.(1999)Science 286，971-974(KSP inhibitors as anticancerdrugs).

KSP测定(终点和动力学)

7)Wohlke，G.等人(1997)Cell 90，207-216(expression和purification ofkinesin motor domain，kinetics assay，endpoint assay).

8)Geladeopoulos，T.P.等人(1991)Anal.Biochem.192，112-116(basis forendpoint assay).

9)Sakowicz，R.等人(1998)Science 280，292-295(kinetics assay).

10)Hopkins，S.C.等人(2000)Biochemistry 39，2805-2814(endpoint和kinetics assay).

11)Maliga，Z.等人(2002)Chem.&Biol.9，989-996(kinetics assay).

本领域熟练技术人员应当理解，可以对如上所述的实施方法进行不背离其广泛发明构思的变化。因此，应当理解，本发明并不限于公开的具体实施方案，而是本发明意图包括所有在本发明精神和范围内的变型，如附属权利要求所定义。

Claims (71)

1.结构式I表示的化合物：

或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或者酯，其中：

环Y为如式I所示进行稠合的选自环烷基、环烯基、杂环基或者杂环烯基的5-～7-元环，其中在各个所述5-～7-元环中，各个可取代环碳原子独立地被1-2个R²部分取代和各个可取代环杂原子独立地被R⁶取代；

W为N或者C(R¹²)；

X为N或者N-氧化物；

Z为S、S(＝O)或者S(＝O)₂；

R¹为H、烷基、烷氧基、羟基、卤素、-CN、-S(O)_m-烷基、-C(O)NR⁹R¹⁰、-(CR⁹R¹⁰)_1-6OH或者-NR⁴(CR⁹R¹⁰)_1-2OR⁹；其中m为0～2；

R²各自独立地选自H、卤素、烷基、环烷基、烷基甲硅烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CR¹⁰R¹¹)_0-6-OR⁷、-C(O)R⁴、-C(S)R⁴、-C(O)OR⁷、-C(S)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OC(S)R⁷、-C(O)NR⁴R⁵、-C(S)NR⁴R⁵、-C(O)NR⁴OR⁷、-C(S)NR⁴OR⁷、-C(O)NR⁷NR⁴R⁵、-C(S)NR⁷NR⁴R⁵、-C(S)NR⁴OR⁷、-C(O)SR⁷、-NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(S)R⁵、-NR⁴C(O)OR⁷、-NR⁴C(S)OR⁷、-OC(O)NR⁴R⁵、-OC(S)NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)NR⁴R⁵、-NR⁴C(S)NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)NR⁴OR⁷、-NR⁴C(S)NR⁴OR⁷、-(CR¹⁰R¹¹)_0-6SR⁷、SO₂R⁷、-S(O)_1-2NR⁴R⁵、-N(R⁷)SO₂R⁷、-S(O)_1-2NR⁵OR⁷、-CN、-OCF₃、-SCF₃、-C(＝NR⁷)NR⁴、-C(O)NR⁷(CH₂)_1-10NR⁴R⁵、-C(O)NR⁷(CH₂)_1-10OR⁷、-C(S)NR⁷(CH₂)_1-10NR⁴R⁵和-C(S)NR⁷(CH₂)_1-10OR⁷，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基各自独立地任选被1-5个R⁹部分取代；

或者在相同碳原子上的两个R²任选与它们连接的碳原子合起来形成C＝O、C＝S或者亚乙二氧基基团；

R³独立地选自H、卤素、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CR¹⁰R¹¹)_0-6-OR⁷、-C(O)R⁴、-C(S)R⁴、-C(O)OR⁷、-C(S)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OC(S)R⁷、-C(O)NR⁴R⁵、-C(S)NR⁴R⁵、-C(O)NR⁴OR⁷、-C(S)NR⁴OR⁷、-C(O)NR⁷NR⁴R⁵、-C(S)NR⁷NR⁴R⁵、-C(S)NR⁴OR⁷、-C(O)SR⁷、-NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(S)R⁵、-NR⁴C(O)OR⁷、-NR⁴C(S)OR⁷、-OC(O)NR⁴R⁵、-OC(S)NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)NR⁴R⁵、-NR⁴C(S)NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)NR⁴OR⁷、-NR⁴C(S)NR⁴OR⁷、-(CR¹⁰R¹¹)_0-6SR⁷、SO₂R⁷、-S(O)_1-2NR⁴R⁵、-N(R⁷)SO₂R⁷、-S(O)_1-2NR⁵OR⁷、-CN、-C(＝NR⁷)NR⁴R⁵、C(O)N(R⁷)-(CR⁴⁰R⁴¹)_1-5-C(＝NR⁷)NR⁴R⁵、-C(O)N(R⁷)(CR⁴⁰R⁴¹)_1-5-NR⁴R⁵、-C(O)N(R⁷)(CR⁴⁰R⁴¹)_1-5-C(O)-NR⁴R⁵、-C(O)N(R⁷)(CR⁴⁰R⁴¹)_1-5-OR⁷、-C(S)NR⁷(CH₂)_1-5NR⁴R⁵和-C(S)NR⁷(CH₂)_1-55OR⁷，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基各自独立地任选被1-5个R⁹部分取代；

R⁴和R⁵各自独立地选自H、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-OR⁷、-C(O)R⁷和-C(O)OR⁷，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基各自任选被1-4个R⁸部分取代；

或者R⁴和R⁵，当连接在相同氮原子上时，任选与它们连接的氮原子合起来形成具有0-2个另外选自N、O或者S的杂原子的3-6元杂环；

R⁶各自独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CH₂)_1-6CF₃、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷和-SO₂R⁷；

R⁷各自独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中除H之外的各个R⁷成员任选被1-4个R⁸部分取代；

R⁸各自独立地选自卤素、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-NO₂、-OR¹⁰、-(C₁-C₆烷基)-OR¹⁰、-CN、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-CF₃、-OCF₃、-CF₂CF₃、-C(＝NOH)R¹⁰、-N(R¹⁰)C(O)R¹¹、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹和-NR¹⁰C(O)OR¹¹；其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基各自独立地任选被1-4个R⁴²部分取代；其中当所述环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基在所述环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基中任何位置的相邻碳原子上各自含有两个自由基时，所述自由基在各次存在时可以任选和独立地与它们连接的碳原子合起来形成五元或者六元碳环或者杂环；

或者，当两个R⁸基团连接在相同碳原子上时，任选与它们连接的碳原子合起来形成C＝O或者C＝S基团；

R⁹各自独立地选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、卤素、-(CR¹⁰R¹¹)_0-4NR⁴R⁵、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、-C(O)NR⁴R⁵、-C(O)OR⁷、-OC(O)NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)R⁵和-NR⁴C(O)NR⁴R⁵；

R¹⁰各自独立地为H或者烷基；或者R⁹和R¹⁰，当连接在相同氮原子上时，任选与它们连接的氮原子合起来形成具有0-2个另外选自N、O或者S的杂原子的3-6元杂环；

R¹¹各自独立地为H、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或者杂芳基；或者R¹⁰和R¹¹，当连接在相同氮原子上时，任选与它们连接的氮原子合起来形成具有0-2个另外选自N、O或者S的杂原子的3-6元杂环；其中所述R¹¹的烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基和杂芳基各自独立地任选被1-3个选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤素、卤代烷基、CF₃、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基和杂芳基的部分取代；

R¹²各自独立地选自H、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR¹⁰R¹¹)_0-6-OR⁷、-C(O)R⁴、-C(S)R⁴、-C(O)OR⁷、-C(S)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OC(S)R⁷、-C(O)NR⁴R⁵、-C(S)NR⁴R⁵、-C(O)NR⁴OR⁷、-C(S)NR⁴OR⁷、-C(O)NR⁷NR⁴R⁵、-C(S)NR⁷NR⁴R⁵、-C(S)NR⁴OR⁷、-C(O)SR⁷、-NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(S)R⁵、-NR⁴C(O)OR⁷、-NR⁴C(S)OR⁷、-OC(O)NR⁴R⁵、-OC(S)NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)NR⁴R⁵、-NR⁴C(S)NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)NR⁴OR⁷、-NR⁴C(S)NR⁴OR⁷、-(CR¹⁰R¹¹)_0-6SR⁷、SO₂R⁷、-S(O)_1-2NR⁴R⁵、-N(R⁷)SO₂R⁷、-S(O)_1-2NR⁵OR⁷、-CN、-OCF₃、-SCF₃、-C(＝NR⁷)NR⁴、-C(O)NR⁷(CH₂)1-10NR⁴R⁵、-C(O)NR⁷(CH₂)_1-10OR⁷、-C(S)NR⁷(CH₂ )_1-10NR⁴R⁵、-C(S)NR⁷(CH₂)_1-10OR⁷、卤代烷基和烷基甲硅烷基，其中所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或者杂芳烷基各自独立地任选被1-5个R⁹部分取代；

R⁴⁰和R⁴¹可以相同或者不同，各自独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、环烷基和环烯基；

R⁴²各自独立地选自卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO₂、-OR¹⁰、-(C₁-C₆烷基)-OR¹⁰、-CN、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-CF₃、-OCF₃、-N(R¹⁰)C(O)R¹¹和-NR¹⁰C(O)OR¹¹；

条件是，当W为C(R¹²)时，R¹²和R³任选与它们连接的两个环碳原子合起来形成选自环烯基、芳基、杂芳基、杂环基和杂环烯基的6元环，其中所述6元环任选被1-3个独立地选自氧代、硫代、-OR¹¹、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)或者-N(R¹⁰)C(O)R¹¹的部分取代；

进一步的条件是式(I)化合物不是以下任意化合物：

(1)

(2)

其中：

R¹⁹是-NHOH，-OMe，-OEt，-O-n-propyl，或者-O-i-propyl；

(3)

(4)

(5)

其中：

R²⁰是-CN，-C(O)C₆H₅，-CO₂C₂H₅，-CO₂H，或者-C(O)NH₂；

(6)

其中：

R²¹是4-ClC₆H₄C(O)-或者4-PhC₆H₄C(O)-；

(7)

其中：

R²²是-CN，-C(O)CH₃或者-CO₂C₂H₅；

(8)

其中：

R²³是-C(O)NH₂，-C(O)NHPh，或者苯甲酰基和R²⁴是H或者甲基；

(9)(10)

和(11)

2.权利要求1的化合物，由式II表示：

3.权利要求1的化合物，由式III表示：

4.权利要求1、2或者3任一项的化合物，其中X为N。

5.权利要求1、2或者3的化合物，其中X为N-氧化物。

6.权利要求1或者2的化合物，其中Z为S。

7.权利要求1或者2的化合物，其中Z为S(＝O)。

8.权利要求1或者2的化合物，其中Z为S(＝O)₂。

9.权利要求1、2或者3的化合物，其中环Y为5-～7-元环烷基，其中各个可取代的环碳原子独立地被1-2个R²部分取代。

10.权利要求1、2或者3任一项的化合物，其中环Y为5-～7-元环烯基，其中各个可取代的环碳原子独立地被1-2个R²部分取代。

11.权利要求9的化合物，其中环Y为6-元环烷基，其中各个可取代的环碳原子独立地被1-2个R²部分取代。

12.权利要求10的化合物，其中环Y为6-元环烯基，其中各个可取代的环碳原子独立地被1-2个R²部分取代。

13.权利要求2或者3的化合物，其中环Y为5-～7-元杂环基，其中在所述环Y中，各个可取代的环碳原子独立地被1-2个R²部分取代和各个可取代的环杂原子，当为氮时，独立地被R⁶取代。

14.权利要求2或者3的化合物，其中环Y为5-～7-元杂环烯基，其中在所述环Y中，各个可取代的环碳原子独立地被1-2个R²部分取代和各个可取代的环杂原子，当为氮时，独立地被R⁶取代。

15.权利要求9或者10的化合物，其中R²为H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、-CF₃、烷基甲硅烷基、烷氧基或者-NR⁴R⁵；或者连接在相同环碳原子上的两个R²与它们连接的碳原子合起来形成C＝O、C＝S或者亚乙二氧基基团。

16.权利要求13或者14的化合物，其中R⁶选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、-(CH₂)_1-6CF₃和-C(O)OR⁷，其中R⁷为烷基。

17.权利要求1或者2的化合物，其中R¹²为H、卤素、-NR⁴R⁵或者-OR⁷。

18.权利要求1-3任一项的化合物，其中R³为H、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、-C(O)OR⁷、-C(O)NR⁴R⁵、-C(S)NR⁴R⁵、-C(O)NR⁴OR⁷、-NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)NR⁴R⁵、-(CR¹⁰R¹¹)_0-6SR⁷、S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁴R⁵、-CN或者-C(＝NR⁷)NR⁴R⁵，其中所述烷基、杂环基或者杂芳基任选被1-3个R⁹部分取代。

19.权利要求1-3任一项的化合物，其中R¹为H、卤素、-S-烷基、烷氧基或者羟基。

20.权利要求19的化合物，其中R¹为H、Cl、OH或者-SCH₃。

21.权利要求2的化合物，其中：

Y为5-～7-元环烷基环，其中各个可取代的环碳原子独立地被1-2个R²部分取代；

X为N；和

Z为S。

22.权利要求21的化合物，其中：

R¹选自H、羟基、卤素和-S(O)_m-烷基，其中m为0；

R²各自独立地选自H、烷基、烯基、芳基、烷基甲硅烷基、环烷基和-CF₃；其中所述烷基或者烯基未被取代或者任选被芳基或者环烷基取代；

或者在相同碳原子上的两个R²任选与它们连接的碳原子合起来形成C＝O、C＝S或者亚乙二氧基基团；

R³选自H、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、-C(O)OR⁷、-C(O)NR⁴R⁵、-C(S)NR⁴R⁵、-C(O)NR⁴OR⁷、-NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)NR⁴R⁵、-(CR¹⁰R¹¹)_0-6SR⁷、S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁴R⁵、-CN或者-C(＝NR⁷)NR⁴R⁵，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基或者杂芳基任选被1-3个R⁹部分取代；和

R¹²为H、卤素、-NR⁴R⁵或者-OR⁷。

23.权利要求21或者22的化合物，由式IIa表示：

24.权利要求23的化合物，其中R³为-CN。

25.权利要求23的化合物，其中R³为-C(O)NR⁴R⁵，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自未被取代或者任选被1-4个R⁸部分取代；

或者R⁴和R⁵，当它们连接在相同氮原子上时，任选与它们连接的氮原子合起来形成具有0-2个另外选自N、O或者S的杂原子的3-6元杂环。

26.权利要求25的化合物，其中：

所述R⁴和R⁵的烷基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自-OR¹⁰、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-CN、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、杂环基、芳基和杂芳基的R⁸部分取代；其中所述R⁸的杂环基、芳基和杂芳基部分各自未被取代或者任选被1-3个选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、-NO₂、-CN、-NR¹⁰R¹¹、-OR¹⁰、-N(R¹⁰)C(O)R¹¹、-N(R¹⁰)C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹和-C(O)OR¹⁰的R⁴²部分取代；

其中当所述R⁴²的各个芳基和杂芳基在所述芳基或者杂芳基中任何位置上的相邻碳原子上含有两个自由基时，所述自由基在各次存在时可以任选和独立地与它们连接的碳原子合起来形成五元～六元碳环或者杂环；

所述R⁴和R⁵的环烷基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自卤素、羟基和烷基的R⁸部分取代；

所述R⁴和R⁵的杂环基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自卤素、羟基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基的R⁸部分取代；所述R⁴和R⁵的芳基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自-OR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、卤素和烷基的R⁸部分取代；

所述R⁴和R⁵的杂芳基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自-OR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、卤素和烷基的R⁸部分取代；

由R⁴、R⁵和R⁴与R⁵连接的氮原子形成的所述3-6元杂环未被取代或者任选被1-3个选自羟基、卤素、烷基-C(O)OH和-C(O)O-烷基的取代基取代。

27.权利要求25的化合物，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H和烷基；其中所述烷基任选被1-4个R⁸部分取代；

R⁸选自-NR¹⁰R¹¹、-CN、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-OR¹⁰、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述R⁸的烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选被1-4个R⁴²部分取代；

R¹⁰各自独立地为H或者烷基；

R¹¹各自独立地为H、烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中所述R¹¹的烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被1-3个独立地选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤素、卤代烷基、CF₃、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂芳基的部分取代；和

所述R⁴²各自独立地选自卤素、烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO₂、-NR¹⁰R¹¹、-OR¹⁰、-CN、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-CF₃、-OCF₃、-N(R¹⁰)C(O)R¹¹和-NR¹⁰C(O)OR¹¹。

28.权利要求27的化合物，其中所述R⁸的芳基为苯基，和所述R⁸的杂芳基选自吡啶基和噻吩基。

29.权利要求28的化合物，其中R⁴²为-N(R¹⁰)C(O)R¹¹，其中所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹的R¹⁰为H，和所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹的R¹¹选自杂环基和杂芳基，各自任选被取代。

30.权利要求29的化合物，其中所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹的所述R¹¹杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，各自任选被取代。

31.权利要求29的化合物，其中所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹的所述R¹¹杂芳基选自苯并吡嗪基、吡嗪基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、***基、1，2，3-***基、噻二唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基和嘧啶基，各自任选被取代。

32.权利要求23的化合物，其中R³为烷基，其中所述烷基未被取代或者任选被1-3个独立地选自-OH、-CN、卤素、烷氧基、-OC(O)NR⁴R⁵、-C(O)NR⁴R⁵、-(CR¹⁰R¹¹)_0-4NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)R⁵和-NR⁴C(O)NR⁴R⁵的R⁹部分取代。

33.权利要求3的化合物，由式III-a表示：

34.权利要求33的化合物，其中：

R²为烷基；和

R³选自-(CR¹⁰R¹¹)_0-6SR⁷、-CN、-C(O)NR⁴R⁵、-NR⁴C(O)NR⁴R⁵、-NR⁴R⁵和-NR⁴C(O)R⁵。

35.权利要求33的化合物，其中R³为-C(O)NR⁴R⁵，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；

其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自未被取代或者任选被1-4个R⁸部分取代；

或者R⁴和R⁵，当它们连接在相同氮原子上时，任选与它们连接的氮原子合起来形成具有0-2个另外选自N、O或者S的杂原子的3-6元杂环。

36.权利要求35的化合物，其中：

所述R⁴和R⁵的烷基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自-OR¹⁰、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-CN、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、杂环基、芳基和杂芳基的R⁸部分取代；其中所述R⁸的杂环基、芳基和杂芳基部分各自未被取代或者任选被1-3个选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、-NO₂、-CN、-NR¹⁰R¹¹、-OR¹⁰、-N(R¹⁰)C(O)R¹¹、-N(R¹⁰)C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹和-C(O)OR¹⁰的R⁴²部分取代；

其中当所述R⁴²的各个芳基和杂芳基在所述芳基或者杂芳基中任何位置上的相邻碳原子上含有两个自由基时，所述自由基在各次存在时可以任选和独立地与它们连接的碳原子合起来形成五元～六元碳环或者杂环；

所述R⁴和R⁵的环烷基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自卤素、羟基和烷基的R⁸部分取代；

所述R⁴和R⁵的杂环基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自卤素、羟基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基的R⁸部分取代；

所述R⁴和R⁵的芳基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自-OR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、卤素和烷基的R⁸部分取代；

所述R⁴和R⁵的杂芳基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自-OR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、卤素和烷基的R⁸部分取代；

由R⁴、R⁵和R⁴与R⁵连接的氮原子形成的所述3-6元杂环未被取代或者任选被1-3个选自羟基、卤素、烷基-C(O)OH和-C(O)O-烷基的取代基取代。

37.权利要求35的化合物，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H和烷基；其中所述烷基任选被1-4个R⁸部分取代；

R⁸选自-NR¹⁰R¹¹、-CN、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-OR¹⁰、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述R⁸的烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选被1-4个R⁴²部分取代；

R¹⁰各自独立地为H或者烷基；

R¹¹各自独立地为H、烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中所述R¹¹的烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被1-3个独立地选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤素、卤代烷基、CF₃、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂芳基的部分取代；和

所述R⁴²各自独立地选自卤素、烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO₂、-NR¹⁰R¹¹、-OR¹⁰、-CN、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-CF₃、-OCF₃、-N(R¹⁰)C(O)R¹¹和-NR¹⁰C(O)OR¹¹。

38.权利要求37的化合物，其中所述R⁸的芳基为苯基，和所述R⁸的杂芳基选自吡啶基和噻吩基。

39.权利要求38的化合物，其中R⁴²为-N(R¹⁰)C(O)R¹¹，其中所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹中的R¹⁰为H，和所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹中的R¹¹选自杂环基和杂芳基，各自任选被取代。

40.权利要求39的化合物，其中所述R¹¹杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基(piperizinyl)和吗啉基，各自任选被取代。

41.权利要求39的化合物，其中所述R¹¹杂芳基选自苯并吡嗪基、吡嗪基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、***基、1，2，3-***基、噻二唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基和嘧啶基，各自任选被取代。

42.权利要求13的化合物，由式IV表示：

43.权利要求30的化合物，其中：

R¹为H；

R³为-CN；

R⁶选自H、烷基、环烷基烷基、芳烷基、-(CH₂)_1-6CF₃和-C(O)OR⁷，其中R⁷为烷基；和

R¹²为-NR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵都为H。

44.权利要求42的化合物，其中R³为-C(O)NR⁴R⁵，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；

其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自未被取代或者任选被1-4个R⁸部分取代；

或者R⁴和R⁵，当它们连接在相同氮原子上时，任选与它们连接的氮原子合起来形成具有0-2个另外选自N、O或者S的杂原子的3-6元杂环。

45.权利要求44的化合物，其中：

所述R⁴和R⁵的烷基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自-OR¹⁰、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-CN、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、杂环基、芳基和杂芳基的R⁸部分取代；其中所述R⁸的杂环基、芳基和杂芳基部分各自未被取代或者任选被1-3个选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、-NO₂、-CN、-NR¹⁰R¹¹、-OR¹⁰、-N(R¹⁰)C(O)R¹¹、-N(R¹⁰)C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹和-C(O)OR¹⁰的R⁴²部分取代；

其中当所述R⁴²的各个芳基和杂芳基在所述芳基或者杂芳基中任何位置上的相邻碳原子上含有两个自由基时，所述自由基在各次存在时可以任选和独立地与它们连接的碳原子合起来形成五元～六元碳环或者杂环；

所述R⁴和R⁵的环烷基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自卤素、羟基和烷基的R⁸部分取代；

所述R⁴和R⁵的杂环基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自卤素、羟基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基的R⁸部分取代；

所述R⁴和R⁵的芳基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自-OR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、卤素和烷基的R⁸部分取代；

所述R⁴和R⁵的杂芳基各自未被取代或者任选被1-3个独立地选自-OR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、卤素和烷基的R⁸部分取代；

由R⁴、R⁵和R⁴与R⁵连接的氮原子形成的所述3-6元杂环未被取代或者任选被1-3个选自羟基、卤素、烷基-C(O)OH和-C(O)O-烷基的取代基取代。

46.权利要求44的化合物，其中：

R⁴和R⁵各自独立地选自H和烷基；其中所述烷基任选被1-4个R⁸部分取代；

R⁸选自-NR¹⁰R¹¹、-CN、-C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-OR¹⁰、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述R⁸的烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选被1-4个R⁴²部分取代；

R¹⁰各自独立地为H或者烷基；

R¹¹各自独立地为H、烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中所述R¹¹的烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被1-3个独立地选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤素、卤代烷基、CF₃、烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂芳基的部分取代；和

所述R⁴²各自独立地选自卤素、烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO₂、-NR¹⁰R¹¹、-OR¹⁰、-CN、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-CF₃、-OCF₃、-N(R¹⁰)C(O)R¹¹和-NR¹⁰C(O)OR¹¹。

47.权利要求46的化合物，其中所述R⁸芳基为苯基；和所述R⁸杂芳基选自吡啶基和噻吩基。

48.权利要求47的化合物，其中R⁴²为-N(R¹⁰)C(O)R¹¹，其中所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹中的R¹⁰为H，和所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹中的R¹¹选自杂环基和杂芳基，各自任选被取代。

49.权利要求48的化合物，其中所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹中的所述R¹¹杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，各自任选被取代。

50.权利要求49的化合物，其中所述-N(R¹⁰)C(O)R¹¹中的所述R¹¹杂芳基选自苯并吡嗪基、吡嗪基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、***基、1，2，3-***基、噻二唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基和嘧啶基，各自任选被取代。

51.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：

或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物。

52.权利要求51的化合物，其中所述化合物选自化合物#6、10、12、25、26、28、30、40、43、58、59、62、63、64、65、67、68、74、75、79、83、85、86、99、104、123、131、131A、131B、144、157、158、160、167、168、169、170、177、178、179、180、181、183、184、189、191、210、211、212、217、218、222、223、224、225、226A、226B、226C、226D、226E、226F、226J、和227，和228-284；或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物。

53.权利要求52的化合物，其中所述化合物选自化合物#40、59、63、64、65、67、68、99、144、168、177、178、189、191、210、211、212、217、218、222、223、224、225、226A、226B、226C、226D、226E、226F、226J、和227，和228-284；或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物。

54.权利要求1-53任一项的化合物的分离或者纯化形式。

55.一种药物组合物，包括结合药学上可接受的载体的、治疗有效量的、权利要求1-54任一项的至少一种化合物或者其药学上可接受的盐或者酯。

56.权利要求55的药物组合物，进一步包括一种或者多种选自抗癌剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、固有多抗药性抑制剂、抗呕吐剂和免疫学增强药物的化合物。

57.权利要求56的药物组合物，其中所述抗癌剂选自***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素/细胞生长抑制剂、抗增生剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管形成抑制剂、细胞增殖和生存信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的试剂和细胞程序死亡诱发试剂。

58.权利要求57的药物组合物，进一步包括一种或者多种选自以下的抗癌剂：细胞生长抑制剂、细胞毒素剂、紫杉烷、局部异构酶II抑制剂、局部异构酶I抑制剂、微管蛋白相互作用试剂、激素试剂、thymidilate合酶抑制剂、抗代谢物、烷基化剂、法呢基蛋白转移酶抑制剂、信号转导抑制剂、EGFR激酶抑制剂、EGFR抗体、C-abl激酶抑制剂、激素疗法联用和芳香酶组合物。

59.权利要求58的药物组合物，进一步包括一种或者多种选自以下的试剂：尿嘧啶氮芥、氮芥、Ifosfamide、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、双溴丙基哌嗪、***津、Triethylenethiophosphoramine、白消安、亚硝脲氮芥、环己亚硝脲、链脲霉素、氮烯唑胺、5-氟脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、Fludarabine磷酸盐、oxaliplatin、leucovirin、oxaliplatin、Pentostatine、长春花碱、长春新碱、去乙酰长春碱酰胺、博来霉素、放线菌素、道诺红菌素、阿霉素、表柔比星、Idarubicin、光神霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素-C、左旋天冬醯胺、表鬼臼毒噻吩糖苷、17α-乙炔***、己烯雌酚、***、***、氟烃甲基***、Dromostanolone丙酸酯、睾内酯、Megestrol醋酸酯、甲基强的松龙、甲基睾甾酮、***龙、曲安西龙、氯三芳乙烯、羟孕酮、氨鲁米特、雌氮芥、6α-甲-17-羟孕酮醋酸酯、Leuprolide、氟他米特、托瑞米芬、性激素素阻滞药、顺氯氨铂、卡铂、羟基脲、Amsacrine、普鲁苄肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、Navelbene、Anastrazole、Letrazole、Capecitabine、Reloxafine、Droloxafine、六甲三聚氰胺、阿霉素(亚德里亚霉素)、环磷酰胺(Cytoxan)、gemcitabine、干扰素、pegylated干扰素、Erbitux及其混合物。

60.一种在需要其的患者中抑制KSP活性的方法，包括给药所述患者有效量的权利要求1-54任一项的至少一种化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或者酯。

61.一种治疗患者中细胞增殖疾病的方法，包括给药需要所述治疗的患者有效量的权利要求1-54任一项的至少一种化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或者酯。

62.权利要求61的方法，其中所述细胞增殖疾病为癌症、增殖、心脏肥大、自身免疫疾病、真菌病症、关节炎、移植排斥、炎症性肠病、免疫病症、炎症、医疗处理之后诱发的细胞增殖。

63.权利要求62的方法，其中所述癌症选自脑、泌尿生殖道、心脏、胃肠道、肝、骨骼、神经***和肺的癌症。

64.权利要求62的方法，其中所述癌症选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌和乳癌。

65.权利要求61的方法，进一步包括放射治疗。

66.权利要求61的方法，进一步包括给药所述患者至少一种选自抗癌剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、固有多抗药性抑制剂、抗呕吐剂和免疫学增强药物。

67.权利要求66的方法，其中所述疾病为癌症。

68.权利要求67的方法，进一步包括放射治疗。

69.权利要求66-67任一项的方法，其中所述抗癌剂选自***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素/细胞生长抑制剂、抗增生剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管形成抑制剂、细胞增殖和生存信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的试剂和细胞程序死亡诱发试剂。

70.权利要求66-68任一项的方法，进一步包括一种或者多种选自以下的抗癌剂：细胞生长抑制剂、细胞毒素剂、紫杉烷、局部异构酶II抑制剂、局部异构酶I抑制剂、微管蛋白相互作用试剂、激素试剂、thymidilate合酶抑制剂、抗代谢物、烷基化剂、法呢基蛋白转移酶抑制剂、信号转导抑制剂、EGFR激酶抑制剂、EGFR抗体、C-abl激酶抑制剂、激素疗法联用和芳香酶组合物。

71.权利要求66-68任一项的方法，进一步包括一种或者多种选自以下的试剂：尿嘧啶氮芥、氮芥、Ifosfamide、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、双溴丙基哌嗪、***津、Triethylenethiophosphoramine、白消安、亚硝脲氮芥、环己亚硝脲、链脲霉素、氮烯唑胺、5-氟脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、Fludarabine磷酸盐、oxaliplatin、leucovirin、oxaliplatin、Pentostatine、长春花碱、长春新碱、去乙酰长春碱酰胺、博来霉素、放线菌素、道诺红菌素、阿霉素、表柔比星、Idarubicin、光神霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素-C、左旋天冬醯胺、表鬼臼毒噻吩糖苷、17α-乙炔***、己烯雌酚、***、***、氟烃甲基***、Dromostanolone丙酸酯、睾内酯、Megestrol醋酸酯、甲基强的松龙、甲基睾甾酮、***龙、曲安西龙、氯三芳乙烯、羟孕酮、氨鲁米特、雌氮芥、6α-甲-17-羟孕酮醋酸酯、Leuprolide、氟他米特、托瑞米芬、性激素素阻滞药、顺氯氨铂、卡铂、羟基脲、Amsacrine、普鲁苄肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、Navelbene、Anastrazole、Letrazole、Capecitabine、Reloxafine、Droloxafine、六甲三聚氰胺、阿霉素(亚德里亚霉素)、环磷酰胺(Cytoxan)、gemcitabine、干扰素、pegylated干扰素、Erbitux及其混合物。