CN101400388B - 性能稳定性优良的中空纤维膜及其制造方法和血液净化器 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种血液净化器，其为用于治疗慢性肾功能不全的具有高透水性能的血液净化器，其特征在于，在治疗中性能不会随患者的状态而改变。一种性能稳定性优良的中空纤维膜，平均膜厚为10μm以上、50μm以下，平均细孔半径为150
Figure D2007800084645A0001163851QIETU
以上、300
Figure 2007800084645100004D2007800084645A0001163851QIETU
以下，其特征在于，37℃的纯水透水性为150mL/m2/hr/mmHg以上、1500mL/m2/hr/mmHg以下，肌红蛋白水溶液的总传质系数(Komyo)与β2-微球蛋白的血浆溶液的总传质系数(Koβ2)之比(Koβ2/Komyo)为0.7以上、1.0以下。

Description

性能稳定性优良的中空纤维膜及其制造方法和血液净化器
技术领域
本发明涉及具有高透水性能、性能稳定性优良的中空纤维膜和血液净化器。 
背景技术
在治疗肾功能不全等的血液净化法中，为了除去血液中的尿毒素、老化废弃物，广泛使用以透析膜或超滤膜作为分离材料的血液透析器、血液过滤器或血液透析过滤器等血液净化器，其中所述透析膜或超滤膜使用作为天然原材料的纤维素、作为其衍生物的二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、作为合成高分子的聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯腈等高分子。特别是使用中空纤维型的膜作为分离材料的血液净化器从施加于体外循环的循环血液量的减少、血中物质除去效率的强度、血液净化器组装的生产率等优点出发，在血液净化领域中的重要性很高。 
使用中空纤维膜的血液净化器主要着眼于，通常使血液流入中空纤维膜中空部、使透析液对流地流向外侧部，通过以从血液向透析液的扩散为基础的物质移动，将尿素、肌酸酐等低分子量物质从血中除去。而且，随着长期透析患者的增加，透析并发症成为问题，近年来利用透析的除去对象物质不仅有尿素、肌酸酐等低分子量物质，而且扩大到分子量数千的中分子量～分子量1～2万的高分子的物质，需要也能够除去这些物质的血液净化膜。特别是随着分子量11700的β2微球蛋白是腕管综合症的原因物质变得已知，其成为了除去靶点。这种除去高分子量物质的治疗中使用的膜被称作高性能膜，通过相对于以往的透析膜增大膜的细孔径、增加细孔数、提高空孔率、减薄膜厚等，能提高高分子量物质的除去效率。
但是，追求上述高性能的膜，虽然β2微球蛋白的除去性能优良，但具有作为有用的血中蛋白质的白蛋白(分子量66000)也漏出的缺点。作为弥补这种缺点的方法，可以考虑使膜的分离特性变得敏锐。作为制造具有敏锐分离特性的中空纤维膜的方法，公开了使中空纤维膜为两层或多层结构、至少使中空纤维膜内面具有致密层，当与水溶液系中的筛分系数相比、使血浆系的中大分子的筛分系数降低率为某个一定值以下时，利用中大分子的扩散的透过不会降低，可以减少过滤所导致的透过，可以制造分离特性敏锐的膜(例如参照专利文献1)。 
另外，在中空纤维膜制造工序中，公开了通过改变原料的组成、控制使纺丝原液凝固时的凝固速度，从而制作减小孔径分布的范围、具有均匀结构的膜的方法，公开了通过减小孔径分布范围而得到敏锐的分离特性的发明(例如参照专利文献2、3)。 
进而，公开了通过使中空纤维膜具有致密结构、将空孔率与白蛋白和肌红蛋白的筛分系数之比控制在一定范围内，从而得到敏锐的分离特性(例如参照专利文献4)。 
这些发明均通过使中空纤维膜的内表面具有致密的层，来达成防止血中蛋白质附着在中空纤维膜上所导致的网眼堵塞的敏锐分离特性或维持该特性。 
另外，对于膜的内表面的结构，公开了提高平滑性，记载了通过该技术抑制网眼堵塞，分离性能和经时稳定性也提高。用于提高平滑性的方法为在中空纤维膜纺丝工序中、使用气体作为中空形成材料的干湿式纺丝(例如参照专利文献5)。 
公开了通过使中空纤维膜的孔径与构成膜的非晶区域和结晶区域适度平衡，在血浆与膜相接触时，由于血浆蛋白质在膜的内表面上具有特定的吸附形态，因此分离效率好的膜(例如参照专利文献6)。
另外，公开了作为中空纤维膜活性层的结构，通过使细孔径为对应于除去对象物质的特定大小、进而使细孔数为特定范围，可以在抑制蛋白质透过的同时，高效地除去β2微球蛋白等物质(例如参照专利文献7)。 
公开了为了改善中空纤维膜的经时稳定性、使中空纤维膜的表面成为平滑的结构，并减小内径来提高血流的流速(例如参照专利文献8)。 
如上所述，通过使膜内表面致密、提高平滑性、使细孔径为对应于除去对象物质的一定范围，具有使分离特性敏锐、抑制血中蛋白质的吸附、抑制膜的经时变化的效果。但是，即使是以这种结构为特征的膜在临床上也难以得到性能稳定性。例如，即使提高内表面的平滑性、期待血中蛋白质的吸附抑制，但接受血液净化疗法的患者的血液状态各有不同，患者间或者即使是同一个患者，对应于接受治疗时的身体状态，其治疗效果或除去性能也有差别，严格意义上治疗效果的重现性并不高。另外，对于使细孔径为对应于除去对象物质的一定范围也同样，在未考虑治疗中膜的表观细孔径变化的设计中，由于与血液相接触导致的膜表面的状态变化，有无法得到目标性能的可能。而且，对于性能的经时变化也同样，对应于患者的血液状态，由于血液净化器的经时稳定性变化，因此在治疗效果的重现性方面存在问题。这种现象在使用相同中空纤维膜的膜面积不同的血液净化膜的制造中也成为问题，在开发时有必要实施膨大的血液实验进行验证。本发明人为了解决上述问题，对于血液净化器所用的中空纤维膜进行了深入研究，结果发现，通过控制水系和血液系的性能比为一定，得到降低性能的血液依赖性、临床的性能稳定性优良的适于血液净化器的中空纤维膜。 
专利文献1：日本特开平10-127763号公报 
专利文献2：日本特开平10-165774号公报
专利文献3：日本特开2000-153134号公报 
专利文献4：日本特开平10-216489号公报 
专利文献5：日本特开平10-108907号公报 
专利文献6：日本特开2000-300973号公报 
专利文献7：日本特公平6-42905号公报 
专利文献8：日本特开平8-970号公报 
发明内容
本发明提供具有高透水性能、血液系的性能稳定性优良的血液净化器。 
本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，进而完成本发明。即，本发明具有以下构成。 
(1)一种性能稳定性优良的中空纤维膜，平均膜厚为10μm以上、50μm以下，平均细孔半径为150以上、300
Figure 2007800084645100002G2007800084645D0004150444QIETU
以下，其特征在于，37℃的纯水透水性为150mL/m2/hr/mmHg以上、1500mL/m2/hr/mmHg以下，肌红蛋白水溶液的总传质系数(Komyo)与β2-微球蛋白的血浆溶液的总传质系数(Koβ2)之比(Koβ2/Komyo)为0.7以上、1.0以下。 
(2)上述(1)所述的性能稳定性优良的中空纤维膜，其特征在于，细孔体积空孔率为10～50％。 
(3)上述(1)或(2)所述的性能稳定性优良的中空纤维膜，其特征在于，该中空纤维膜中，内外表面具有致密层，连接它们的中间层为实质上没有空隙的支撑层。 
(4)一种性能稳定性优良的血液净化器，装有权利要求1～3中任一项所述的中空纤维膜，在该血液净化器的血透通路侧将血浆循环1小时后测定的肌红蛋白清除率相对于血浆循环前测定的肌红蛋白清除率为60％以上，网眼堵塞少。 
(5)上述(4)所述的性能稳定性优良的血液净化器，其中，该血液净化器中，将血浆循环1小时后测定的β2-微球蛋白清除率的偏差为8％ 以下。 
(6)上述(1)～(3)所述的中空纤维膜的制造方法，其为利用干湿式纺丝法制造中空纤维膜的方法，其特征在于，将由喷丝头喷出成中空状的纺丝原液浸渍于凝固浴中使其凝固后，接着在水洗槽中洗涤中空纤维膜时，使洗涤液和中空纤维膜在同一方向上移动。 
发明效果 
本发明的血液净化器具有如下特性：具有高透水性能，血液系性能具有稳定性。因此，具有与患者的血液状态无关、可以期待重现性良好的治疗效果。 
附图说明
图1是表示本发明的中空纤维膜截面结构之一例的模式图。 
图2是表示Koβ/Komyo与保持率的关系的一般倾向的模式图。 
图3是表示细孔体积空孔率与Koβ2/Komyo的关系的一般倾向的模式图。 
标号说明 
1：内表面致密层 
2：外表面层 
3：支撑层 
4：β2-微球蛋白 
5：白蛋白 
6：保护层 
具体实施方式
以下详细地说明本发明。 
本发明为了解决上述问题，对于血液净化器所用的中空纤维膜的制造工序和性能进行了研究。以高透水性为目标的中空纤维膜如上所 述在增大膜孔径等增多膜整体的空孔部分、减薄膜厚的方向上开发。仅着眼于这种高透水性能的中空纤维膜在进行血液透析或血液过滤透析时，血液中的蛋白质吸附在膜的表面上，容易引起网眼堵塞，随着时间的经过透析效率或过滤效率变差。易于引起网眼堵塞的膜，膜间压力的变动也大，蛋白质泄漏量的经时变化也大。因此，具有其性能由于临床上患者的血液状态不同而发生变动的缺点。 
另外，在增多整个膜的空孔部分、减薄膜厚的方向上开发的中空纤维膜，纤维强度弱于以往的中空纤维膜，在制造加工工序、输送工序等中成为重大的弱点。本发明人发现，为了得到能够重现不依赖于所接触血液状态的性能的中空纤维膜，重要的是将血液循环开始后至血液循环结束时的蛋白质对性能的影响保持在一定的状态，作为判断该性质的指标，水系性能与血液系性能之比或血液接触后的水系性能的保持率是有效的。为了得到满足这种指标、且对操作性没有影响的充分强度的中空纤维膜，发现制膜工序中的凝胶化速度与纺丝工序中施加在中空纤维膜上的张力密切相关，进而完成本发明。 
本发明中，中空纤维膜的37℃的纯水透水性优选为150mL/m2/hr/mmHg以上、1500mL/m2/hr/mmHg以下的范围。透水性小于150mL/m2/hr/mmHg时，自不用说作为本发明目标的高透水性，通常血液系的中分子量物质的透过性能也低。透水性过大时，细孔径增大、蛋白质泄漏量增多。因此，透水性的更优选范围为150mL/m2/hr/mmHg以上、1200mL/m2/hr/mmHg以下，进一步优选为150mL/m2/hr/mmHg以上、1000mL/m2/hr/mmHg以下。 
本发明中，中空纤维膜的平均膜厚优选为10μm以上、50μm以下。平均膜厚过大，则即使透水性高，中～高分子量物质的透过性有时也不足。另外，在血液净化器的设计上，当增大膜面积时如果膜厚大，则血液净化器的尺寸增大，不优选。膜厚薄者由于物质透过性高而优选，更优选45μm以下、进一步优选为40μm以下。平均膜厚过薄时，难以维持血液净化器所必需的最低限的膜强度。因此，平均膜厚更优选为12μm以上、进一步优选为14μm以上。这里所说的平均膜厚是指测定5根随机采样的中空纤维膜时的平均值。此时，使各个值与平均值之差不超过平均值的20％。 
另外，中空纤维膜的内径优选为100～300μm。内径过小时，则流过中空纤维膜的中空部的流体的压力损失增大，因此有溶血的危险。另外，内径过大时，则流过中空纤维膜的中空部的血液的剪切速度减小，因此血液中的蛋白质容易经时地堆积在膜的内表面。流过中空纤维膜内部的血液的压力损失或剪切速度在适当范围内的内径为150～250μm。 
本发明的总传质系数的测定根据透析医学会规定的方法实施。具体地如下所述。 
(1)肌红蛋白水溶液的总传质系数(Komyo) 
向注入生理盐水溶液而湿润化的血液净化器(中空纤维膜内径标准的膜面积(A’)15000cm2)中以血液侧流量(Qbin)200ml/min、未经过滤地、单向地流入含有0.01％肌红蛋白(キシダ化学社制)的透析液，同时以透析液侧流量(Qd)500ml/min流过透析液。由最初肌红蛋白原液的肌红蛋白浓度(Cbin)、在血液净化器出口处采集的液体的肌红蛋白浓度(Cbout)、流量求出血液净化器的清除率(CLmyo、ml/min)、总传质系数(Komyo、cm/min)。测定在37℃下实施。 
CLmyo＝(Cbin-Cbout)/Cbin×Qbin 
Komyo＝Qbin/((A’×(1-Qbin//Qd))×LN((1-CL/Qd)/(1-CL/Qb)) 
(2)β2-微球蛋白(β2-MG)的血浆溶液的总传质系数(Koβ2) 
利用离心分离由ACD加牛血液中分离蛋白质浓度6～7g/dl的血浆。在透析实验所使用的血浆中添加肝素钠2000～4000unit/L、β2-微球蛋白 (基因重组品、和光纯药社制)达到约0.01mg/dl。向循环用血浆中仅添加肝素钠。每根测定的血液净化器至少准备2L循环用血浆。向注入透析液而湿润化的血液净化器(膜面积(A’)15000cm2)中以200ml/min的流量流入循环用血浆。此时，一边以Qf 15ml/min进行过滤一边将滤液填充至透析液侧。将滤液填充到透析液侧流路后，进行栓塞，使血浆仅在血液侧循环1小时。循环后，代替透析实验用血浆，一边实施过滤以使Qbin达到200ml/min、Qbout达到185ml/min，一边以单向流过血浆，同时以Qdin 500ml/min流过透析液。透析开始4分钟后对Qbout采样。由血浆原液的β2-MG浓度(Cbin)、在血液净化器出口处采集的液体的β2-MG浓度(Cbout)、流量(Qbout)求出血液净化器的清除率(CLβ2、ml/min)、总传质系数(Koβ2、cm/min)。全部的操作在37℃下实施。 
CLβ2＝(Cbin×Qbin-Cbout×Qbout)/Cbin 
Koβ2＝Qbin/((A’×(1-Qbin/Qd))×LN((1-CL/Qd)/(1-CL/Qb)) 
对于如此计算的总传质系数，计算Koβ2/Komyo。 
本发明中，优选作为水系和血浆系中总传质系数之比的Koβ2/Komyo为1以下。β2-MG的分子量约为11700，而肌红蛋白的分子量约为17000，通常总传质系数(Ko)应该是分子量小的β2-MG具有更大的值，认为作为总传质系数之比的Koβ2/Komyo不小于1。然而，在血浆成分存在下测定的Koβ2即使是β2-MG分子量小于肌红蛋白分子量，也有Koβ2值小于Komyo值的情况。这种情况经时地发生，血浆成分堵塞在中空纤维膜的细孔中引起的性能降低作为所谓的网眼堵塞而成为问题，在本发明中，发现通过在膜表面上迅速地形成可逆的蛋白质层，该层作为保护层起作用，抑制网眼堵塞所导致的性能降低或性能不均。即，当在血浆系中形成在水系中无法形成的对中空纤维膜内表面可逆的保护层时，由于该保护层成为物质移动的阻力，因此认为会发生分子量小的β2-MG的总传质系数(Koβ2值(血浆系))小于分 子量大的肌红蛋白的总传质系数(Komyo值(水系))的现象。但是，这里形成的保护层由于本发明的血液净化器的蛋白质泄漏的经时变化小，因此认为在血浆成分与中空纤维膜内表面相接触时瞬时地形成，通过作为形成于中空纤维膜内表面的保护层起作用，能抑制性能的经时变化或网眼堵塞。由上述理由可知，具有这种特性的血液净化器的血液性能的重现性高。 
本发明的中空纤维膜中，作为水系与血浆系中总传质系数之比的Koβ2/Komyo优选为1以下、更优选为0.98以下、进一步优选为0.95以下。超过1时，有利用血浆成分的保护层效果不足的可能，有血液性能中可见经时变化、性能表现的重现性缺乏的情况。通常血液透析治疗进行3～5小时左右，但初期性能和治疗结束前的性能差别增大，认为由于患者的血液状态、经时变化的程度有可能发生变化，有可能无法得到当初预定的治疗效果。作为水系与血浆系中总传质系数之比的Koβ2/Komyo的下限优选为0.7以上、更优选为0.8以上。 
如图2所示，当Koβ2/Komyo小于0.7时，血液成分与中空纤维膜接触后形成的蛋白质层与其说为保护层不如说作为阻力层起作用。此时，即使抑制了经时变化或不均，也有在临床上性能不充分表现的可能(区域A)。 
另一方面，Koβ2/Komyo超过1时，初看血液系和水系不会分离、认为是理想的膜，但是血浆蛋白质不会作为保护膜起作用，随着时间的经过膜表面发生网眼堵塞等，性能经时地变化(区域B)。本发明中所说的保持率是与血浆接触后的水系性能(肌红蛋白清除率)，表示在与血液接触时膜发生何种程度的网孔堵塞。由于蛋白质吸附而具有膜阻力，因此保持率不可能为100％，而65％以上时基本没有网眼堵塞所导致的膜性能变差，小于60％时会发生不可逆的网眼堵塞。 
本发明中，中空纤维膜的平均细孔半径优选为150以上、300
Figure 2007800084645100002G2007800084645D0009150629QIETU
以下，更优选为 以上、 
Figure 261665DEST_PATH_G200780008464501D00032
以下，进一步优选为 
Figure 144170DEST_PATH_G200780008464501D00033
以上、 
Figure 496654DEST_PATH_G200780008464501D00034
以下。通过设定在该范围内，即使发生与血液接触后的表观细孔径减小，认为对β2-MG等除去对象物质的透过性能的影响也小。平均细孔半径过小时，则血液成分所导致的性能降低变得显著，经时变化有增大的可能。另外，平均细孔半径过大时，蛋白质泄漏量有时会变得过多。这里，本发明中，中空纤维膜的平均细孔半径将使用后述热分析(DSC)测定的细孔半径定义为平均细孔半径，例如，与由白蛋白(斯托克斯(stokes)半径 
Figure 501519DEST_PATH_G200780008464501D00035
)的筛分系数等求得的值不同，是由膜内的水的状态对膜内的细孔大小进行定义、计算的。 
由DSC求得的孔径为Laplace与Gibbs-Duhem式的组合。 
r＝(2σiw×Vm×To×cosθ)/(ΔT×ΔHm) 
γ：细孔半径 
σiw：水与冰的界面能量(0.01N/m) 
Vm：水的摩尔体积 
To：重力水的熔点 
θ：接触角 
ΔT：熔点降低度 
ΔHm：摩尔熔解焓 
这里，σiw使用0.01N/m。另外，本发明中使用的ΔT通过DSC测定观察得到的、凝固点降低的水的峰值，并非严密的平均值。另外，由凝固点降低的水的量求出细孔体积空孔率。如此DSC测定的细孔是指由膜内的水的状态定义、求出的值。 
本发明的血浆循环后的水系清除率的保持率的测定如下所述。准备2根同种类、同批次的血液净化器(中空纤维膜内径标准的膜面积1.5m2)，1根利用之前记载的方法测定CLmyo。另一根也利用之前记载的方法测定CLβ2，之后，以与测定相同的流量用水洗涤血液净化器5 分钟。对于经水洗的血液净化器，测定CLmyo，计算与第一根的值之比。当完全没有血液循环导致的性能降低时，2根血液净化器的CLmyo值相等，保持率为100％。 
本发明中，优选使血浆循环1小时后的水系清除率的保持率为60％以上。更优选为64％以上、进一步优选为68％以上。使血浆循环1小时后的水系清除率的保持率是对于判断血液净化器的中空纤维膜内表面与血浆成分的相互作用程度有效的参数。假设，血浆成分进入中空纤维膜的空孔部分、成为通常的血流不易外漏的网眼堵塞样状态时，认为其保持率极度降低。即，使血浆循环1小时后的水系清除率的保持率小于60％时，认为由于血浆成分，中空纤维膜成为网眼堵塞样状态，在性能保持上具有相反效果。 
本发明中，中空纤维膜的空孔率为70％以上、且屈服压力为8g/filament以上。更优选空孔率为72％以上、屈服压力为10g/filament以上，进一步优选空孔率为74％以上、屈服压力为12g/filament以上。通常，空孔率与中空纤维膜的透水性具有相关性，为了得到高透水性而使空孔率提高。当空孔率过低时，有无法得到本发明目标的高透水性的可能。另一方面，空孔率过高、屈服压力过低时，由于中空纤维膜的强度降低，因此操作性变差，有可能对模块化工序造成障碍。因此，中空纤维膜的空孔率优选为90％以下、更优选为85％以下、进一步优选为80％以下。 
本发明的中空纤维膜的原材料可以举出再生纤维素、醋酸纤维素、三醋酸纤维素等纤维素类高分子，聚砜或聚醚砜等聚砜类高分子，聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯-乙烯醇共聚物等，优选易于得到透水性为150mL/m2/hr/mmHg以上的中空纤维膜的纤维素类或聚砜类。特别是纤维素类中优选二醋酸纤维素、三醋酸纤维素，聚砜类中优选聚砜、聚醚砜，其原因在于易于减薄膜厚。
本发明的中空纤维膜型血液净化器适于血液透析、血液透析过滤、血液过滤等用于治疗肾功能不全的血液净化器。而且，由于血液净化器的批次间差别或经时的除去性能、透水性能稳定，因此与患者的健康状态、症状无关，在可以得到稳定的治疗方面优选。 
作为这种血液净化器所用的中空纤维膜的制造方法，优选以下的条件。为了得到高透水性，纺丝溶液的聚合物浓度也取决于聚合物的种类等，优选为26质量％以下、更优选为25质量％以下。纺丝溶液以除去纺丝溶液中的不溶成分或者凝胶为目的，优选在喷丝头喷出之前经过过滤器。优选过滤器的孔径小，具体地优选为中空纤维膜的膜厚以下，更优选为中空纤维膜的膜厚的1/2以下。没有过滤器时或者过滤器的孔径超过中空纤维膜的膜厚时，在喷丝头夹缝的一部分中发生堵塞，导致壁厚不均纤维的产生。而且，当没有过滤器或者过滤器孔径超过中空纤维膜的膜厚时，由于纺丝溶液中的不溶解成分或凝胶等的混入，容易成为产生部分空隙、打乱数十μm单位的表面结构纹理细度(由于抽丝、部分皱褶所导致的)的原因。在具有高空孔率的中空纤维膜中，部分空隙的产生成为降低膜的物理强度的原因。另外，明显打乱数十μm单位的中空纤维膜表面纹理细度会导致血液活性化，引起血栓、残血的可能性高。认为使血液活性化对于性能稳定性有影响。纺丝原液的过滤可以在喷出之前实施数次，由于能够延长过滤器的寿命因此优选。 
使用外侧具有环状部、内侧具有中空形成材料喷出孔的管孔型喷丝头将经上述处理的纺丝原液喷出。通过减小喷丝头的夹缝宽度(喷出纺丝原液的环状部宽度)的不均，可以减小经纺丝的中空纤维膜的壁厚不均。具体地说，优选使喷丝头的夹缝宽度的最大值与最小值之差为10μm以下。夹缝宽度随所使用纺丝原液的粘度、所得中空纤维膜的膜厚、中空形成材料的种类而不同，当喷丝头夹缝宽度的不均大时，会导致壁厚不均，壁厚薄的部***开或断裂，成为泄漏的原因。另外，当壁厚不均显著时，成为无法得到作为血液净化膜适当强度的原因。
为了充分地得到之后工序的空中移动部分的效果，喷出纺丝原液时的喷丝头温度优选为低于一般中空纤维膜制造条件的温度。具体地优选为50℃以上、130℃以下，更优选为55℃以上、120℃以下。喷丝头温度过低时，由于浓液的粘度增高，因此施加于喷丝头的压力变高、无法稳定地喷出纺丝原液。另外，喷丝头温度过高时，会影响利用相分离的膜构成、孔径有可能变得过大。 
喷出的纺丝原液经过空中移动部浸渍于凝固液中。此时的空中移动部优选被阻断外部大气的构件(纺丝管)包围、成为低温。具体地说，优选实测下为15℃以下、更优选为13℃以下。作为将空中移动部控制在较低温的方法，有在纺丝管中使冷却剂循环的方法或者使经冷却的风流入的方法等。冷却剂的冷却或风的冷却可以使用液氮或者干冰等控制，考虑到操作性时，优选空中移动部的温度为-20℃以上。另外，空中移动部的气氛气体为了不影响纺丝原液的相分离，期待均匀地保持，优选通过用包围物等覆盖使得不会发生温度或风速的不均。空中移动部分的气氛气体、温度或风速存在不均时，成为微观膜结构产生不均的原因，在性能表现方面存在问题，因此不优选。 
作为使空中移动部分的温度、风速不产生不均的方法，有效的是在空中移动部的周围打开适当大小的孔穴、努力使冷却的风均匀地流入。空中移动部周围的孔穴数量并无特别限定，重要的是调节成纺丝的中空纤维膜不摇晃的程度、整体处于风流经的状态。另外，当急剧冷却喷丝头出口部分时，在喷丝头出口附近易于形成凝胶，有时会堵塞喷丝头、中空纤维膜的壁厚不均度增高。为了避免这种现象，在喷丝头区域和空中移动部周围之间放入绝热材料也成为有效的方法。绝热材料的种类只要能够阻断热传导则无特别限定，可以利用陶瓷或塑料等。 
绝热材料的厚度优选为5～20mm。绝热材料的厚度过薄时，热的 阻断不充分、喷丝头的绝热效果不充分。另外，绝热材料的厚度过厚时，空中移动部的冷却效果有可能不会被中空纤维膜形成所反映出来。通过该方法，从喷丝头喷出后的浓液堵塞喷丝头出口部分的可能性降低、可以稳定地纺丝真圆度高的中空纤维膜。通过适度地降低喷丝头温度、保持空中移动部的温度较低，可以控制制膜工序的凝胶化速度为一定值。另外，通过将空中移动部设定为较通常低的温度，由于促进中空纤维膜外表面处的急剧凝胶化，因此膜的截面结构形成中空纤维膜内表面、外表面分别与中间部相比具有致密层的三层结构。采用这种三层结构在提高中空纤维膜的强度方面有效。 
另外，优选牵伸比小。具体地优选1以上10以下、更优选8以下。这里所说的牵伸比是从喷丝头喷出的纺丝原液的喷出线速度与中空纤维膜牵引速度之比。牵伸比过大时，则会在膜的细孔形成时施加张力、细孔的形状变形、透过性能降低。 
随着纺丝原液从喷丝头喷出的中空形成材料对于中空纤维膜的内表面结构形成具有重要影响。为了优化血液适合性，特别重要的是中空纤维膜的血液接触面的结构。本发明的中空纤维膜的特征在于血液性能的稳定性良好，为了达成该特征，认为可以设计能够在中空纤维膜内表面附近形成利用血液成分的适度保护层的膜。血液性能的稳定性是中空纤维膜不会发生血液成分所导致的网眼堵塞或者至少将网眼堵塞对性能的影响抑制得很低。中空纤维膜内表面的细孔的堵塞与过滤流速的经时或部分变化有关，成为蛋白质泄漏量产生差异的原因，对于本发明目标的血液性能稳定性不利。 
在制造能够在中空纤维膜内表面附近形成利用血液成分的适度保护层的膜时，发现重要的是中空形成材料的组成、喷丝头温度、牵伸比和纺丝工序的低拉伸。通过综合这些条件，得到能够控制内表面的相分离、将凹凸度调节至适当范围的效果。
中空形成材料随所用的纺丝原液而不同，优选使用惰性液体或气体。这种中空形成材料的具体例子可以举出液体石蜡、肉豆蔻酸异丙酯、氮、氩等。另外，为了形成致密层，可以使用纺丝原液制备中所用溶剂的水溶液或水等。这些中空形成材料中还可以根据需要添加甘油、乙二醇、三乙二醇、聚乙二醇等非溶剂或水等。 
另外，作为将血中蛋白质对细孔的网眼堵塞所造成的对性能的影响抑制在很低的方法，空中移动部的冷却有效。从喷丝头喷出的纺丝原液通过在空中移动部内被急剧地冷却，在膜外表面上形成致密层。与血液相接触、在膜上发生网眼堵塞时，通过在膜的最外层设置致密层，可以增大膜的网眼堵塞的可能区域，可以网眼堵塞对性能的影响抑制得较低。 
经过空中移动部而凝胶化的膜在凝固浴中通过而被凝固。凝固浴优选在制备纺丝原液时使用的溶剂的水溶液。凝固浴为水时，急剧地凝固，在中空纤维膜外表面上形成致密的层。急剧凝固的表面的开孔率低，反之表面粗糙度的控制变难。通过使凝固浴为溶剂和水的混合液，易于控制凝固时间或适度地调整中空纤维膜的表面粗糙度。凝固浴的溶剂浓度优选为70质量％以下、更优选为50质量％以下。但为1％以下时，由于纺丝时的浓度控制困难，因此优选溶剂浓度的下限为1质量％以上。凝固浴的温度为了凝固速度的控制而优选为4℃以上50℃以下。更优选为10℃以上45℃以下。通过如此在空中移动部和凝固浴中缓慢地形成中空纤维膜，可以得到细孔的大小、分布、细孔数适度的中空纤维膜。凝固浴中还可以根据需要添加甘油、乙二醇、三乙二醇、聚乙二醇等非溶剂或者抗氧化剂、润滑剂等添加剂。 
经过凝固浴的中空纤维膜经过洗涤工序将溶剂等不需要的成分洗去。此时所使用的洗涤液优选水，由于温度20℃～80℃的洗涤效果很高，因此优选。小于20℃时，具有洗涤效率差的问题，超过80℃时，具有热效率差、对中空纤维膜的负担大、对保存稳定性或性能具有影响的 问题。另外，膜在凝固浴工序后也活化，在洗涤浴中由外部施力时膜结构、表面形状、孔形状会变形，因此优选实施努力使得尽量不向在洗涤浴中移动的中空纤维膜施加阻力。为了从中空纤维膜除去溶剂或添加剂等不需要的成分，优选提高溶液更新，以往例如通过使中空纤维膜在洗涤液的淋浴中移动或者使洗涤液的流向与中空纤维膜的移动成为对流等，来提高洗涤效率。但是，采用这种洗涤方法时，由于中空纤维膜的移动阻力增大，因此有必要防止对中空纤维膜施加拉伸而发生松弛。 
本发明人为了兼顾抑制中空纤维膜的变形和洗涤性而进行了深入研究，结果发现以并流的方式使洗涤液和中空纤维膜流动有效。作为洗涤工序的具体方式，例如可以是倾斜洗涤浴、中空纤维膜沿着其倾斜滑下的设备。具体地说，浴的倾斜优选1～3度。3度以上时，洗涤液的流速变得过快，无法抑制中空纤维膜的移动阻力。小于1度时，会发生洗涤液的滞留所导致的中空纤维膜的洗涤不良。这样，通过抑制洗涤浴中对中空纤维膜的阻力，可以使洗涤浴入口的中空纤维膜的移动速度与出口的移动速度基本相同。具体地优选洗涤浴中的牵伸比为1以上且小于1.2。另外，为了更加提高洗涤效率，洗涤浴优选多段地配置。对于段数，有必要根据与洗涤液兼顾而适当地设定，例如以除去本发明所用溶剂、非溶剂、亲水化剂等为目的时，3～30段左右则足够。 
经过洗涤工序的中空纤维膜根据需要进行甘油处理。例如，为纤维素类高分子构成的中空纤维膜时，在通过甘油浴之后，经过干燥工序卷绕。此时甘油浓度优选为30～80质量％。甘油浓度过低时，干燥时中空纤维膜容易收缩，保存稳定性会变差。另外，甘油浓度过高时，多余的甘油容易吸附在中空纤维膜上，在装入血液净化器中时，中空纤维膜端部的粘接性会变差。甘油浴的温度优选为40℃以上、80℃以下。甘油浴的温度过低时，有甘油水溶液的粘度高、甘油水溶液不会到达中空纤维膜细孔的角落的可能。甘油浴的温度过高时，有中空纤维膜由于热而改性、发生变质的可能。
在整个纺丝工序中，施加于中空纤维膜的张力会对膜结构造成影响，因此为了不改变膜结构，优选尽力不拉伸。其原因在于，膜在凝固浴工序后也活化，当在洗涤浴中施加来自外部的力时，膜结构或表面结构、孔形状发生变化。特别是由于拉伸将膜的细孔形状从真圆变形为椭圆，因此由于对透过性能的影响也大，因而优选低的。具体地说，优选凝固浴出口的中空纤维膜移动速度与纺丝工序最后的卷绕速度之比为1以上且小于1.2。 
如此得到的中空纤维膜的结构具有平均细孔径150
Figure 2007800084645100002G2007800084645D0009150629QIETU
以上300
Figure 2007800084645100002G2007800084645D0009150629QIETU
以下、且作为进行分离的孔的细孔所占比例、即细孔体积空孔率优选抑制在50％以下的结构，且成为图1所示的缓和的三层结构，其结构在与血液相接触时阻碍了血液成分侵入膜内、同时在内表面附近形成保护层。此方面来自于与以往技术所追求的敏锐隔断层＝内表面致密层不同的技术思想。认为所形成的保护层不会不可逆地吸附在膜上、其构成成分依次取代的层。即，并非是蛋白质挤入膜内表面的细孔中的网眼堵塞样的现象。因此，由于没有发现在认为网眼堵塞成为原因的以往血液净化膜可见的性能随时间而降低等经时变化，因此可以完成作为本发明特征的血液性能的稳定性。 
同样，在这种条件下得到的中空纤维膜作为具有总传质系数之比Koβ2/Komyo≤1的特性的理由，可以举出与通过公知制造方法得到的具有相同程度的清除性能的中空纤维膜相比时，细孔体积空孔率低。细孔体积空孔率是指细孔体积占中空纤维膜体积的比例。作为测定方法，例如可以在醋酸纤维素原材料的中空纤维膜中利用热分析计算。认为具有相同程度的清除性能的中空纤维膜的细孔大小为相同程度，但通过本报方法制作的中空纤维膜的细孔体积空孔率显示小于通过公知方法制作的中空纤维膜的值。这是指本发明的中空纤维膜相对于公知的中空纤维膜，细孔的数量比较少。细孔体积空孔率小是本发明的中空纤维膜的制造中冷却空中移动部的效果。即，除了在膜的外表面 上形成通过以往的纺丝方法无法形成的致密层的结果之外，膜整体是形成适于抑制网眼堵塞的保护层有利的结构。 
本发明中，中空纤维膜的细孔体积空孔率优选为10％以上、50％以下。细孔体积空孔率更优选为20％以上、50％以下，进一步优选为30％以上、48％以下，更加优选为35％以上、45％以下。 
图3表示细孔体积空孔率与Koβ2/Komyo的关系的一般倾向。随着细孔体积空孔率增大，可见Koβ2/Komyo比增大的倾向。细孔体积空孔率过大时，则不仅对于保护层的形成不利，而且容易引起网眼堵塞(区域D)。另外，当细孔体积空孔率过小时，孔的数量变得过少，β2-MG的除去性能有可能变得不足(区域C)。 
本发明中，中空纤维膜的结构优选在内外表面具有致密层，连接它们的中间层具有实质上没有空隙的支撑层。例如，当将本发明的中空纤维膜用于血液净化时，使血液流入中空纤维膜的中空部、使透析液流入中空纤维膜的外侧部。此时，通过在中空纤维膜内表面具有致密层，由于可以抑制血液中的巨大成分堵塞细孔，因此优选。另外，通过在中空纤维膜的外表面上设置致密层，可以增大膜的网眼堵塞的可能区域、可以将网眼堵塞对性能的影响抑制得较低。而且，中间层基本没有空隙是指在利用扫描型电子显微镜以1000倍观察膜截面时，未观察到直径0.5μm以上大小的空隙或来自海绵结构的空隙的结构。 
本发明中，在制膜时，在从喷丝头喷出制膜溶液的阶段，通过经过低温的均匀干式部，进行相分离的初期过程，在凝固浴中在中空纤维膜的最外层上形成致密的层。因此，整个膜的相分离变得缓慢，细孔体积被抑制在较低的值。因此，认为采取适于形成能够抑制蛋白质潜入膜表层、所谓的网眼堵塞的保护层的结构(参照图1)。但是，在膜形成时增大牵伸进行牵引、即使形成膜时也没有问题的水洗时，如通常所示以对流使洗涤水流动时，认为膜表面发生变形、破坏适于保护层形成的均匀结构。保护层是通过血浆中的蛋白质不可逆地形成的缓冲层，通过显示若干阻力，由于比水溶液系的情况阻力大，因此作为血浆中总传质系数的Koβ2成为低于水系中总传质系数的值，具有抑制网眼堵塞所导致的性能变化或性能不均的效果。以上所述为假设，当然还必须要考虑细孔分布等的影响，而且，虽然目前的科学技术无法分析，但通过采用所记载的各种达成方法的组合，在结构方面应该能够接近理想。
实施例 
以下举出实施例说明本发明的有效性，本发明并非局限于此。另外，以下实施例的物性评价方法如下所述。 
1.透水性 
用钳子夹住透析器的血液出口部回路(相比较于压力测定点更靠近出口侧)进行密封。将保温于37℃的纯水放入加压罐，利用调节器控制压力，同时向在37℃恒温槽内保温的透析器的血透通路侧输送纯水，测定从透析液侧流出的滤液量。膜间压力差(TMP)为TMP＝(Pi+Po)/2。这里，Pi为透析器入口侧压力、Po为透析器出口侧压力。将TMP改变4点测定过滤流量，由它们的关系的斜率计算透水性(mL/hr/mmHg)。此时的TMP和过滤流量的相关系数必须为0.99以上。另外，为了减小回路所导致的压力损失误差，TMP在100mmHg以下的范围内测定。中空纤维膜的透水性由膜面积和透析器的透水性计算。 
UFR(H)＝UFR(D)/A 
这里，UFR(H)为中空纤维膜的透水性(mL/m2/hr/mmHg)、UFR(D)为透析器的透水性(mL/hr/mmHg)、A为透析器的膜面积(m2)。 
2.膜面积的计算 
透析器的膜面积作为中空纤维膜的内径标准求得。 
A＝n×π×d×L 
这里，n为透析器内的中空纤维膜根数，π是圆周率，d是中空纤维膜的内径(m)，L是透析器内的中空纤维膜的有效长度(m)。 
3.总传质系数 
(1)肌红蛋白水溶液的总传质系数(Koyom) 
向注入生理盐水溶液而湿润化的血液净化器(膜面积(A’)15000cm2)中以血液侧流量(Qbin)200ml/min、未经过滤地、单向地流入含有0.01％肌红蛋白(キシダ化学社制)透析液水溶液，同时以透析液侧流量(Qd)500ml/min流过透析液。由最初肌红蛋白原液的肌红蛋白浓度(Cbin)、通过血液净化器流出的液体的肌红蛋白浓度(Cbout)，求出血液净化器的清除率(CLmyo、ml/min)、总传质系数(Komyo、cm/min)。测定在37℃下实施。 
CLmyo＝(Cbin-Cbout)/Cbin×Qbin 
Komyo＝Qbin/((A’×(1-Qbin/Qd))×LN((1-CL/Qd)/(1-CL/Qb)) 
(2)β2-微球蛋白(β2-MG)的血浆溶液的总传质系数(Koβ2) 
利用离心分离由ACD加牛血液中分离蛋白质浓度6～7g/dl的血浆。在透析实验所使用的血浆中添加肝素钠(2000～4000unit/L)、β2-微球蛋白(基因重组品、和光纯药社制)达到约0.01mg/dl。向循环用血浆中仅添加肝素钠。每根测定的血液净化器至少准备2L循环用血浆。向注入透析液而湿润化的血液净化器(膜面积(A’)15000cm2)中以200ml/min的流量流入循环用血浆。此时，一边以Qf 15ml/min进行过滤一边将滤液填充至透析液侧。将滤液填充到透析液侧流路后，进行栓塞，使血浆仅在血液侧循环1小时。循环后，代替透析实验用血浆，一边实施过滤以使Qbin达到200ml/min、Qbout达到185ml/min，一边以单向使血浆流过，同时以Qdin500ml/min使透析液流过。透析开始4分钟后对Qbout采样。由血浆原液的β2-MG浓度(Cbin)、通过血液净化器流出的液体的β2-MG浓度浓度(Cbout)、流量求出血液净化器的清除率(CLβ2、 ml/min)、总传质系数(Koβ2、cm/min)。全部的操作在37℃下实施。 
CLβ2＝(Cbin×Qbin-Cbout×Qbout)/Cbin 
Koβ2＝Qbin/((A’×(1-Qbin/Qd))×LN((1-CL/Qd)/(1-CL/Qb)) 
4.保持率 
准备2根同种类、同批次的血液净化器(中空纤维膜内径标准的膜面积1.5m2)，1根利用之前记载的方法测定CLmyo。另一根也利用之前记载的方法测定CLβ2，之后，以与测定相同的流量用水洗涤血液净化器5分钟。对于经水洗的血液净化器，测定CLmyo，计算与第一根的值之比。当完全没有血液循环导致的性能降低时，2根血液净化器的CLmyo值相等，保持率为100％。 
保持率(％)＝血浆循环后的CLmyo/通常的CLmyo×100 
5.空孔率 
以900rpm的转速对浸渍于纯水中1小时以上的中空纤维膜离心脱液5分钟，测定重量。之后，在干燥机中干燥，测定重量(Mp)。 
Wt(堵塞空孔的水的重量)＝离心后的丝束重量-Mp 
体积空孔率(Vt)％＝Wt(Wt+Mp/聚合物密度)×100 
6.屈服压力 
使用东洋ボ一ルドウイン社制テンシ口ンUTMII，以牵引速度100mm/min、夹子间距离100mm进行测定。 
7.壁厚不均度 
利用200倍的投影仪观察中空纤维膜100根的截面。在一个视野中，对于膜厚差别最大的一根纤维截面，测定最厚部分与最薄部分的厚度。 
壁厚不均度＝最薄部/最厚部 
壁厚不均度＝1是指膜厚完全地均一。 
8.蛋白质泄漏量的计算 
将添加柠檬酸、抑制了凝固的牛血液调制成血细胞比容25～30％、蛋白质浓度6～7g/dl，在37℃下以200mL/min送至血液净化器，以一定流速(Qf：ml/min)过滤血液。此时，滤液返回至血液，制成循环体系。每15分钟测定过滤流速，采集血液净化器的滤液。测定滤液所含的蛋白质浓度。血浆中的蛋白质浓度的测定使用体外诊断用的试剂盒(マイクロTP-テストワコ—、和光纯药工业公司制)进行。根据直至2小时的数据，通过下式求出平均蛋白泄漏量，计算3L除水换算时的蛋白质泄漏量(TPL)。 
累计过滤量(ml)＝t1(min)×Ct1(ml/min)+(t2-t1)(min)×Ct2(ml/min)+(t3-t2)(min)×Ct3(ml/min)…(t120-tn)(min)×C120min(ml/min) 
t：测定时间(min) 
C：过滤流速(ml/min) 
滤液的蛋白质浓度＝a×Ln(累计过滤量)+b 
由各测定点的滤液的蛋白质浓度和Ln(累计过滤量)，求出a、b。 
TPL(平均)＝-a+b+a×Ln(累计过滤量×2) 
TPL(3L除水换算)(g)＝TPL(平均)×30/1000 
血液性能的重现性或性能稳定性的评价中，以3L除水换算的TPL值为指标。 
9.中空纤维膜的内径、外径、膜厚的测定 
中空纤维膜截面的样品可以如下得到。测定优选在洗涤、除去中空形成材料后，在干燥中空纤维膜的形态下进行观察。干燥方法没有限定，优选在通过干燥形态显著变化时，在洗涤、除去中空形成材料后，用纯水完全地置换后，以湿润状态观察形态。中空纤维膜的内径、外径和膜厚如下得到：将适当根数中空纤维膜通过开在载玻片中央的Ф3mm孔，使中空纤维膜为不会脱落的程度，利用剃刀在载玻片的上下面处截断，得到中空纤维膜截面样品后，使用投影仪Nikon-V-12A测定中空纤维膜截面的短径、长径。对于1个中空纤维膜截面，测定2个方向的短径、长径，将各自的算术平均值作为1个中空纤维膜截面的内径和外径，膜厚以(外径-内径)/2计算。对于5个截面同样地进行测定，将平均值作为内径、膜厚。
10.中空纤维膜的细孔体积空孔率和平均细孔半径的测定 
将处于用纯水充分湿润状态的中空纤维膜数十根截断为约5mm，用滤纸除去多余的水分，放入密闭盘中，利用DSC(差示扫描热量计Perkin-Elmer公司制DSC-7或Pyrisl)测定熔解曲线。测定以升温速度2.5℃/min在-45℃～15℃的范围内实施。细孔中存在的水受到基材的影响，凝固点降低，在与自由水(0℃附近熔解)不同处(低于自由水的温度区域)显示峰。求得凝固点降低部分的峰与基线所包围区域的熔解热量(ΔHp)，由水单位重量的熔解热量(ΔHm)计算细孔水量(Wp)。干燥经DSC测定的样品，求得蒸发的水分的重量(总水分量Wt)。由这些值通过下式计算Vp(细孔体积空孔率)。 
Wp＝ΔHp/ΔHm 
Vp(％)＝Wp/(Wt+Mp/ρp)×100 
Mp：聚合物重量＝样品重量-总水分量(Wt) 
ρp：聚合物比重 
由如上得到的熔解曲线，读取凝固点降低的峰的峰值，使用下式由细孔中水的毛细管凝缩所导致的凝固点(冰点)降低度可以简单地求出细孔半径(r)。本发明中，将通过本测定方法求得的值定义为平均细孔半径。 
Figure 939454DEST_PATH_G200780008464501D00071
(实施例1) 
加热三醋酸纤维素(ダイセル化学社制)19质量％、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP、三菱化学社制)56.7质量％和三乙二醇(TEG、三井化学社制)24.3质量％，使其均匀地溶解，接着将所得的制膜溶液进行脱气泡。使所得制膜溶液依次通过10μm、5μm的2段烧结过滤器后，从加热成102℃的管孔喷丝头中与作为中空形成材料预先经脱气处理的液体石蜡一起喷出，利用纺丝管与外部气体阻断，通过调整至12℃的70mm的干式部后，在40℃的20质量％NMP/TEG(7/3)水溶液中使其凝固，经过30℃的水洗浴后，通过50℃、60质量％的甘油浴，利用干燥器进行干燥，以纺丝速度30m/min卷起。制膜溶液的牵伸比为7。喷丝头夹缝宽度的最大值与最小值之差为7μm。在喷丝头区域和纺丝管之间放入厚度5mm的陶瓷制绝热材料。另外，水洗浴按照倾斜2.5度、洗涤水缓慢流下的方式调整，成为洗涤水与中空纤维膜在相同方向流动的并流。水洗浴为5段。整个水洗浴的牵伸比为1.0001。从凝固浴出口至卷起的牵伸比为1.04。 
所得中空纤维膜的内径为200.5μm、膜厚为15.8μm、壁厚不均度为0.7、空孔率为75.8％、屈服压力为12.5g、平均细孔半径为180
Figure G2007800084645D0023151209QIETU
(表1)。另外，以FE-SEM(5000倍)观察截面结构时，在外表面上观察到厚度0.1μm左右的致密层。 
使用所得的中空纤维膜组装血液净化器达到膜面积1.5m2。填充于模块的中空纤维膜的有效长度为22.5cm。对于该血液净化器，测定透水性、总传质系数比(Koβ2/Komyo)、性能保持率。另外，作为血液性能的评价，对于5根模块实施蛋白质泄漏试验。结果示于表2。目标的β2-MG除去性能也平均高达CLβ2＝61.7，另外不均也小。且性能保持率高，蛋白质泄漏试验的重现性也良好，且抑制得较低。 
(实施例2)
均匀地溶解三醋酸纤维素(ダイセル化学社制)18质量％、NMP57.4质量％和TEG24.6质量％，接着进行制膜溶液的脱气泡。使所得制膜溶液依次通过10μm、5μm的2段烧结过滤器后，从加热成105℃的管孔喷丝头中与作为中空形成材料预先经脱气处理的液体石蜡一起喷出，利用纺丝管与外部气体阻断，通过调整至5℃的均匀气氛气体的50mm的干式部后，在40℃的20质量％NMP/TEG(7/3)水溶液中使其凝固，经过30℃的水洗浴后，通过50℃、60质量％的甘油浴，利用干燥器进行干燥，以纺丝速度85m/min卷起。制膜溶液的牵伸比为7。喷丝头夹缝宽度的最大值与最小值之差为8μm。在喷丝头区域和纺丝管之间放入厚度8mm的陶瓷制绝热材料。另外，水洗浴按照倾斜1度、中空纤维膜缓慢流下的方式调整，成为洗涤水与中空纤维膜在相同方向流动的并流。水洗浴为7段。整个水洗浴的牵伸比为1.005。从凝固浴出口至卷起的牵伸比为1.03。 
所得中空纤维膜的内径为199.8μm、膜厚为15.4μm、壁厚不均度为0.8、空孔率为78.5％、屈服压力为12.3g、平均细孔半径为260
Figure 2007800084645100002G2007800084645D0023151209QIETU
(表1)。另外，以FE-SEM(5000倍)观察截面结构时，在外表面上观察到厚度0.1μm左右的致密层。 
使用所得的中空纤维膜与实施例1同样地进行评价。结果示于表2。目标的β2-MG除去性能也平均高达CLβ2＝68.7，另外不均也小。且性能保持率高，蛋白质泄漏试验的重现性也良好，且抑制得较低。 
(实施例3) 
均匀地溶解聚醚砜(住友化学社制高聚合度聚醚砜7300P)23质量％、聚乙烯吡咯烷酮(BASF公司制PVP K-90)2质量％、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP、三菱化学社制)45质量％和聚乙二醇(PEG200、第一工业制药公司制)30质量％，接着进行制膜溶液的脱气泡。使所得制膜溶液依次通过10μm、5μm的2段烧结过滤器后，从加热成128℃的管孔喷丝头中与作为中空形成材料的氮气一起喷出，利用纺丝管与外部气体阻 断，通过调整至10℃的8mm的干式部后，在40℃的40质量％NMP/PEG2000(6/4)水溶液中使其凝固，经过50℃的水洗浴后，通过50℃、60质量％的甘油浴，利用干燥器进行干燥，以纺丝速度70m/min卷起。制膜溶液的牵伸比为4.8。喷丝头夹缝宽度的最大值与最小值之差为7μm。另外，水洗浴按照倾斜2.5度、洗涤水缓慢流下的方式调整，成为洗涤水与中空纤维膜在相同方向流动的并流。水洗浴为5段。整个水洗浴的牵伸比为1.001。从凝固浴出口至卷起的牵伸比为1.03。 
所得中空纤维膜的内径为200μm、膜厚为29.8μm、壁厚不均度为0.7、空孔率为74.8％、屈服压力为23.5g、平均细孔半径为160
Figure 2007800084645100002G2007800084645D0023151209QIETU
(表1)。另外，以FE-SEM(5000倍)观察截面结构时，在外表面上观察到厚度0.1μm左右的致密层。 
使用所得的中空纤维膜组装血液净化器达到膜面积1.5m2。填充于模块的中空纤维膜的有效长度为22.5cm。对于该血液净化器，测定透水性、总传质系数比(Koβ2/Komyo)、性能保持率。另外，作为血液性能的评价，对于5根模块实施蛋白质泄漏试验。结果示于表2。目标的β2-MG除去性能也平均高达CLβ2＝58.7，另外不均也小。且性能保持率高，蛋白质泄漏试验的重现性也良好，且抑制得较低。 
(比较例1) 
均匀地溶解三醋酸纤维素(ダイセル化学社制)19质量％、NMP56.7质量％和TEG24.3质量％，接着进行制膜溶液的脱气泡。使所得制膜溶液依次通过20μm、20μm的2段烧结过滤器后，从加热成105℃的管孔喷丝头中与作为中空形成材料预先经脱气处理的液体石蜡一起喷出，利用纺丝管与外部气体阻断，通过调整至12℃的均匀气氛气体的70mm的干式部后，在40℃的20质量％NMP/TEG(7/3)水溶液中使其凝固，经过30℃的水洗浴后，通过50℃、60质量％的甘油浴，利用干燥器进行干燥，以纺丝速度85m/min卷起。制膜溶液的牵伸比为11。喷丝头夹缝宽度的最大值与最小值之差为7μm。另外，水洗浴按照倾 斜0.5度、中空纤维膜缓慢流下的方式调整，成为洗涤水与中空纤维膜在相反方向流动的对流。水洗浴为7段。整个水洗浴的牵伸比为1.12。从凝固浴出口至卷起的牵伸比为1.2。 
所得中空纤维膜的内径为199.8μm、膜厚为15.0μm、壁厚不均度为0.6、空孔率为82.3％、屈服压力为12.6g、平均细孔半径为150
Figure 2007800084645100002G2007800084645D0023151209QIETU
(表1)。另外，以FE-SEM(5000倍)观察截面结构时，在外表面上未观察到致密层。 
使用所得的中空纤维膜与实施例1同样地进行评价。结果示于表2。由于在纺丝工序中实施拉伸，因此目标的β2-MG除去性能平均高达CLβ2＝60、但不均高达52～65。另外，性能保持率低，蛋白质泄漏试验的重现性也低。 
(比较例2) 
均匀地溶解三醋酸纤维素(ダイセル化学社制)17.5质量％、NMP57.75质量％和TEG24.75质量％，接着进行制膜溶液的脱气泡。使所得制膜溶液依次通过15μm、15μm的2段烧结过滤器后，从加热成105℃的管孔中与作为中空形成材料预先经脱气处理的液体石蜡一起喷出，利用纺丝管与外部气体阻断，通过调整至30℃的均匀气氛气体的50mm的干式部后，在40℃的20质量％NMP/TEG(7/3)水溶液中使其凝固，经过30℃的水洗浴后，通过50℃、60质量％的甘油浴，利用干燥器进行干燥，以纺丝速度30m/min卷起。制膜溶液的牵伸比为11。使喷丝头区域与空中移动部周围直接接触。喷丝头夹缝宽度的最大值与最小值之差为10μm。另外，水洗浴按照倾斜3度、中空纤维膜缓慢流下的方式调整，成为洗涤水与中空纤维膜在相同方向流动的并流。水洗浴为5段。整个水洗浴的牵伸比为1.2。从凝固浴出口至卷起的牵伸比为1.3。 
所得中空纤维膜的内径为198.5μm、膜厚为14.7μm、壁厚不均度为0.7、空孔率为81.4％、屈服压力为7.9g、平均细孔半径为320
Figure 2007800084645100002G2007800084645D0023151209QIETU
(表 1)。另外，以FE-SEM(5000倍)观察截面结构时，在外表面上未观察到致密层。 
使用所得的中空纤维膜与实施例1同样地进行评价。结果示于表2。由于在纺丝工序中喷丝头喷出后的空中移动部的温度很高，因此纤维强度弱。 
目标的β2-MG除去性能平均高达CLβ2＝72、但不均高达65～79。另外，性能保持率低，蛋白质泄漏试验的重现性也低，且细孔半径大、蛋白质泄漏高。 
(比较例3) 
均匀地溶解三醋酸纤维素(ダイセル化学社制)19质量％、NMP56.7质量％和TEG24.3质量％，接着进行制膜溶液的脱气泡。使所得制膜溶液依次通过15μm、15μm的2段烧结过滤器后，从加热成105℃的管孔喷丝头中与作为中空形成材料预先经脱气处理的液体石蜡一起喷出，利用纺丝管与外部气体阻断，通过调整至30℃的均匀气氛气体的50mm的干式部后，在50℃的30质量％NMP/TEG(7/3)水溶液中使其凝固，经过30℃的水洗浴后，通过55℃、65质量％的甘油浴，利用干燥器进行干燥，以纺丝速度75m/min卷起。制膜溶液的牵伸比为11。使喷丝头区域与空中移动部周围直接接触。喷丝头夹缝宽度的最大值与最小值之差为10μm。另外，水洗浴按照倾斜3度、中空纤维膜缓慢流下的方式调整，成为洗涤水与中空纤维膜在相反方向流动的对流。水洗浴为5段。整个水洗浴的牵伸比为1.14。从凝固浴出口至卷起的牵伸比为1.2。 
所得中空纤维膜的内径为199.2μm、膜厚为15.8μm、壁厚不均度为0.7、空孔率为85.6％、屈服压力为8.5g、平均细孔半径为350
Figure 2007800084645100002G2007800084645D0023151209QIETU
(表1)。另外，以FE-SEM(5000倍)观察截面结构时，在外表面上未观察到致密层。
使用所得的中空纤维膜与实施例1同样地进行评价。结果示于表2。由于在纺丝工序中喷丝头喷出后的空中移动部的温度高，因此纤维强度稍弱，目标的β2-MG除去性能平均高达CLβ2＝56.7、但不均高达52～63。另外，性能保持率低，蛋白质泄漏试验的重现性也低，且细孔半径大、蛋白质泄漏水平高。 
表1 
Figure G2007800084645D00291
表2 
  
  UFR(ml/jr/mmHg/m2) Koβ2/KomyoCLβ/CLmyo 性能保持率(％) TPL(g)
实施例1 243 0.8562，62，61/71，70，69 71 0.5，0.6，0.6，0.7，0.8
实施例2 268 0.9369，69，68/72，72，73 68 0.8，0.9，0.9，1.1，1.2
实施例3 168 0.8259，59，58/68，69，68 68 1.0，1.0，1.1，1.1，1.2
比较例1 264 1.0965，63，52/68，68，68 53 0.8，0.9，1.2，1.5，1.5
比较例2 335 1.0879，72，65/69，68，67 59 1.2，1.3，1.5，1.7，2.0
比较例3 224 1.0463，55，52/57，57，57 40 1.4，1.7，2.0，2.2，2.5
[0179] 产业上的利用可能性 
本发明的中空纤维型血液净化器具有以下特性：具有高透水性能，通过使血液中的性能与水溶液中的性能为一定条件而具有血液性能的稳定性。因此，具有与患者的状态无关、由于性能的不均少而能够得到稳定治疗效果的优点。因此，对于产业的发展起到很大作用。

Claims (5)

1.一种性能稳定性优良的中空纤维膜，平均膜厚为10μm以上、50μm以下，平均细孔半径为
Figure FSB00000598114000011
以上、
Figure FSB00000598114000012
以下，其特征在于，37℃的纯水透水性为150mL/m2/hr/mmHg以上、1500mL/m2/hr/mmHg以下，肌红蛋白水溶液的总传质系数Komyo与β2-微球蛋白的血浆溶液的总传质系数Koβ2之比Koβ2/Komyo为0.7以上、1.0以下，细孔体积空孔率为10～50％。
2.根据权利要求1所述的性能稳定性优良的中空纤维膜，其中，该中空纤维膜中，内外表面具有致密层，连接它们的中间层为实质上没有空隙的支撑层，其中，实质上没有空隙是指在利用扫描型电子显微镜以1000倍观察膜截面时，未观察到直径0.5μm以上大小的空隙或来自海绵结构的空隙的结构。
3.一种性能稳定性优良的血液净化器，装有权利要求1或2所述的中空纤维膜，在该血液净化器的血透通路侧将血浆循环1小时后测定的肌红蛋白清除率相对于血浆循环前测定的肌红蛋白清除率为60％以上，网眼堵塞少。
4.根据权利要求3所述的性能稳定性优良的血液净化器，其中，该血液净化器中，将血浆循环1小时后测定的β2-微球蛋白清除率的偏差为8％以下。
5.根据权利要求1或2所述的中空纤维膜的制造方法，其为利用干湿式纺丝法制造中空纤维膜的方法，其特征在于，将由喷丝头喷出成中空状的纺丝原液浸渍于凝固浴中使其凝固后，接着在水洗槽中洗涤中空纤维膜时，使洗涤液和中空纤维膜在同一方向上移动。
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