CN101289445A - 苯胺喹唑啉衍生物、其制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体地说，本发明涉及由下述通式I所示的苯胺喹唑啉衍生物、其制备方法及其用途。本发明提供的苯胺喹唑啉衍生物侧链中含有各种吡咯烷环，与Iressa相比，该衍生物对肿瘤细胞株具有更强的细胞毒活性，是有前途的抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体地说，本发明涉及一种苯胺喹唑啉衍生物、其制备方法及其用途。
背景技术
肿瘤是一种严重危害身体健康的疾病，在各种疾病中，恶性肿瘤的死亡率高居第二位，仅次于心脑血管病。自20世纪70年代以后，恶性肿瘤发病人数以每年3％至5％的速度递增。据统计，全世界每年死于恶性肿瘤的病人超过600万，每年有近600万人发生肿瘤。因此，寻找高效、低毒、廉价的抗癌药物成为世界范围内医药工作者的研究热点。
蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)在细胞信号传导过程中发挥了重要作用，其参与一系列细胞功能过程，如细胞生长、分化、凋亡，其家族成员包括HER1(EGFR/erbB1)、HER2(neu/erbB2)、HER3(erbB3)和HER4(erbB4)。这些受体及其配体在大部分恶性肿瘤中都有异常表达，可以达到60％。过度表达的受体及其配体之间的同种或异种聚合可以活化酪氨酸激酶，从而传递给细胞错误的酪氨酸激酶磷酸化信号，产生异常的有丝***，引起失控的细胞增殖。因此，表皮细胞生长因子受体家族的酪氨酸激酶作为新的抗肿瘤靶点而备受关注。
近年来，表皮细胞生长因子的酪氨酸激酶抑制剂发展较为迅速。在临床试验中，一些小分子抑制剂在体内也表现出良好的抗肿瘤活性。其中，Iressa(如下述化学式表示)是由阿斯利康公司开发研制的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其已于2003年在日本上市并用于治疗非小细胞肺癌。
在对Iressa的进一步研究中发现，苯胺喹唑啉结构是Iressa具有良好生物活性的关键，而且很多合成的苯胺喹唑啉衍生物都具有类似的生物活性。另外，水溶性也很重要，药物具有水溶性，在体液中才能易于转运，这样才能表现出生物活性。完全不溶于水的药物是不容易表现出生物活性的，且毒性会变大。
有关Iressa和相关的苯胺喹唑啉衍生物的生物活性的报道公开在下列文献中：
1.Fortunato C，Giampaolo T.A novel approach in the treatment of cancer：targeting the epidermal growth factor receptor[J].Clinical Cancer Research，2001，10(7)：2958-2970；
2.Fortunato C，Rosa C，Roberto B；et al.Antitumor effect and potentiation ofcytotoxic drugs activity in human cancer cells by ZD-1839(Iressa)，an epidermalgrowth factor receptor-selective tyrosine kinase inhibitor[J].Clinical CancerResearch，2000，(6)：2053-2063；
3.Rewcastle GW，Denny WA，Bridges AJ；et al.Tyrosine kinase inhibitors.5.synthesis and structure-activity relationships for 4-[(phenylmethyl)amino]-and4-(phenylamino)quinazolines as potent adenosine 5′-triphosphate binding siteinhibitors of the tyrosine kinase domain of the epidermal growth factor receptor[J].J Med Chem，1995，38(18)：3482-3487；
4.Bridges AJ，Zhou H，Cody DR；et al.Tyrosine kinase inhibitors.8.anunusually steep structure-activity relationship for analogues of4-(3-Bromoanilino)-6，7-dimethoxyquinazoline(PD 153035)，a potent inhibitor ofthe epidermal growth factor receptor[J].J Med Chem，1996，39(1)：267-276；
5.Rewcastle GW，Palmer BD，Bridges AJ；et al.Tyrosine kinase inhibitors.9.synthesis and evaluation of fused tricyclic quinazoline analogues as ATP siteinhibitors of the tyrosine kinase activity of the epidermal growth factor Receptor.[J].J Med Chem，1996，39(4)：918-928；
6.廖斌，丛欣，廖清江；2002年世界上市新药。药学进展，2003，27(3)：190-193；
7.Ple PA，Green TP，Hennequin LF；et al.Discovery of a new class ofanilinoquinazoline inhibitors with high affinity and specificity for the tyrosinekinase domain of c-Src[J].J Med Chem，2004，47(4)：871-887；
8.Levitzki A.Protein tyrosine kinase inhibitors as novel therapeutic agents[J].Pharmacol Ther，1999，82(2-3)：231-9；
9.Reese DM，Slamon DJ.HER-2/neu signal transduction in human breast andovarian cancer[J].Stem Cells，1997，15(1)：1-8。
综上所述，设计出并合成具有更高生物活性的苯胺喹唑啉衍生物，并将其用于制备抗肿瘤的药物，这对抗肿瘤药物的开发具有非凡的意义。
发明内容
本发明的一个目的是提供具有更高生物活性的苯胺喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供本发明的苯胺喹唑啉衍生物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供含有本发明的苯胺喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐的具有抗肿瘤活性的药物组合物。
本发明的又一个目的是提供本发明的苯胺喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐作为抗肿瘤药物的用途。
为了实现上述目的，本发明提供了一种由下述通式I所示的苯胺喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，R1为(3R)-3-烷氧基吡咯烷基、(3S)-3-烷氧基吡咯烷基、3-烷氧基吡咯烷基、3，3-二烷氧基吡咯烷基或3-吡咯烷酮基，其中所述烷氧基为饱和或不饱和的、取代或非取代的、直链或支链的烷烃氧链，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基或异己氧基，更优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，最优选为甲氧基；以及X为H、单取代或多取代的卤素或者乙炔基，优选X与通式I的苯胺基团中的苯基形成间氯对氟苯基、间溴苯基、间氯苯基、间氟苯基或间乙炔基苯基。
本说明书中所述的“药学上可接受的盐”具体地可列举本发明所提供的苯胺喹唑啉衍生物与无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸；有机酸，如乙酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、枸橼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乳酸；以及酸性氨基酸等形成的盐。
本发明提供的由通式I所示的苯胺喹唑啉衍生物的优选例子包括：
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-1)；
(S)-N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-2)；
(S)-N-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-3)；
(S)-N-(3-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-4)；
(S)-N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-5)；
(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-6)；
(R)-N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-7)；
(R)-N-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-8)；
(R)-N-(3-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-9)；
(R)-N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-10)；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-11)；
N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-12)；
N-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-13)；
N-(3-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-14)；
N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-15)；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-16)；
N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-17)；
N-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-18)；
N-(3-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-19)；
N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-20)；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-21)；
N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-22)；
N-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-23)；
N-(3-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-24)；和
N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-25)。
本发明提供的苯胺喹唑啉衍生物具有以下优点：
1.本发明提供的苯胺喹唑啉衍生物侧链中含有各种吡咯烷环，用酶联免疫吸附法对合成的化合物进行研究表明该衍生物对酪氨酸激酶有很好的抑制作用；在抗肿瘤生物活性体外筛选试验中，该类衍生物对各种肿瘤细胞生长也呈现出一定的抑制作用，尤其是对P388小鼠白血病细胞和HL60人白血病细胞有很强的抑制作用。
2.本发明提供的苯胺喹唑啉衍生物侧链中含有各种吡咯烷环，成盐后该衍生物具有很好的水溶性，在体液中也易于转运，毒性也比较小。
根据本发明的另一个方面，提供了一种制备由通式I所示的苯胺喹唑啉衍生物的方法，该方法由1(-)、d(+)或dl苹果酸通过缩合、烷基化、还原、胺烷基化、对甲苯磺酸化得化合物(Ia)，再与化合物(II)由通式I所示的缩合制备(S)、(R)或消旋的苯胺喹唑啉衍生物：
其中，R1为(3R)-3-烷氧基吡咯烷基、(3S)-3-烷氧基吡咯烷基或3-烷氧基吡咯烷基；以及X的定义如上所述。
上述方法的详细步骤及相应图解如下：
(a)使l(-)、d(+)或dl苹果酸(III)与苄胺缩合生成化合物(IV)；
(b)将化合物(IV)的羟基用R2-Br或R2-Cl或R2-I烷基化，然后经还原、脱苄得化合物(VII)；
(c)使化合物(VII)与3-溴丙醇缩合、对甲苯磺酸化得化合物(Ia)；以及
(d)使化合物(Ia)与化合物(II)在无机碱或有机碱作为催化剂的条件下缩合而制备由通式IA所示的苯胺喹唑啉衍生物，
其中，R2为饱和或不饱和的、取代或非取代的、直链或支链的烷烃链，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基或异己基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，最优选为甲基；以及X的定义如上所述。
根据本发明的另一个方面，提供了一种制备由通式I所示的苯胺喹唑啉衍生物的方法，该方法由甘氨酸乙酯盐酸盐通过保护、Michael加成-Dickmann反应环化、水解脱羧、用原甲酸三烷基酯烷基化、再脱羧、N-烷基化、对甲苯磺酸化得化合物(Ib)，再与化合物(II)缩合制备由通式I所示的苯胺喹唑啉衍生物：
其中，R1为3，3-二烷氧基吡咯烷基；以及X的定义如上所述。
上述方法的详细步骤及相应图解如下：
(a)由甘氨酸乙酯盐酸盐(IX)通过保护、Michael加成-Dickmann反应环化、水解脱羧生成化合物(XI)；
(b)化合物(XI)用原甲酸三烷基酯烷基化、再脱羧得化合物(XIII)；
(c)化合物(XIII)与羟基丙醛缩合、对甲苯磺酸化得化合物(Ib)；以及
(d)使化合物(Ib)与化合物(II)在无机碱或有机碱作为催化剂的条件下缩合而制备由通式IB所示的苯胺喹唑啉衍生物，
其中，R3为饱和或不饱和的、取代或非取代的、直链或支链的烷烃链，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基或异己基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，最优选为甲基；以及X的定义如上所述。
根据本发明的另一个方面，提供了一种制备由通式I所示的苯胺喹唑啉衍生物的方法，该方法使上述方法制得的由通式IB所示的苯胺喹唑啉衍生物在酸性条件下经脱缩酮反应而制备由通式IC所示的苯胺喹唑啉衍生物，其中，R1为3-吡咯烷酮基；以及X的定义如上所述。
上述方法的相应图解如下：
其中，R3和X的定义如上所述。
根据本发明的再一个方面，提供了一种预防和/或***疾病的药物组合物，该药物组合物包括：由通式I所示的苯胺喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐；和至少一种药学上可接受的载体，其可用于体内肿瘤治疗并具有生物相容性。
根据本发明的又一个方面，提供了本发明提供的苯胺喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤的药物中的应用。
具体实施方式
下文，将对本发明进行更详细的描述。应该理解，下列实施例仅用于例证性目的，而本发明并不受此限制。
实施例1：(S)-N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-2)的制备
(1)(3S)-1-苄基-3-羟基吡咯烷-2，5-二酮的制备
将26.8g(0.2mol)l(-)-苹果酸溶于100ml乙醇中，加入26.5ml(0.243mol)苄胺和40ml乙醇的混合溶液，搅拌加热至170℃，2小时后加入140ml甲苯，于1 70℃分水，1小时后冷却停止反应，加入40ml甲苯，即析出大量固体，过滤，滤饼用甲苯重结晶，得到40.04g(收率：97.7％)。具有如下结构：1H-NMR(CDCl3，300Hz)：7.28-7.38(m，5H)，4.66(s，2H)，4.56-4.63(dd，J＝4.8Hz，8.4Hz，1H)，3.02-3.11(dd，J＝8.4Hz，18.3Hz，1H)，2.64-2.71(dd，J＝4.8Hz，18.3Hz，1H)。
(2)(3S)-1-苄基-3-甲氧基吡咯烷-2，5-二酮的制备
将步骤(1)得到的化合物(3S)-1-苄基-3-羟基吡咯烷-2，5-二酮2.05g(10mmol)溶于20ml乙腈中，加入氧化银2.32g(10mmol)、碘甲烷1.88ml(28.6mmol)，搅拌加热至回流，1小时后反应完全，冷至室温，过滤，滤液减压浓缩得黑红色油状物，残余物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)分离纯化浓缩得黄色油状物1.625g(收率74.2％)。具有如下结构：1H-NMR(CDCl3，300Hz)7.26-7.42(m，5H)，4.66(s，2H)，4.18-4.22(dd，J＝4.2Hz，8.1Hz，1H)，2.93(s，3H)，2.95-3.04(dd，J＝8.1Hz，18.3Hz，1H)，2.58-2.66(dd，J＝4.2Hz，18.3Hz，1H)。
(3)(3S)-1-苄基-3-甲氧基吡咯烷的制备
在氩气保护下，将四氢锂铝5g悬浮于80ml四氢呋喃中，搅拌下滴加步骤(2)得到的化合物(3S)-1-苄基-3-甲氧基吡咯烷-2，5-二酮9.4g(43.8mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液，加好后加热至回流，1小时后反应完全，冷至室温，冰浴下依次加入乙酸乙酯、水终止反应，过滤，滤液减压浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物6.934g(收率86.4％)。具有如下结构：1H-NMR(CDCl3，300Hz)7.25-7.36(m，5H)，3.92-3.96(m，1H)，3.58-3.69(dd，J＝12.9Hz，18.6Hz，2H)，3.26(s，3H)，2.74-2.80(m，1H)，2.64-2.72(m，1H)，2.48-2.57(m，2H)，2.06-2.13(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)。
(4)(3S)-3-甲氧基吡咯烷的制备
将步骤(3)得到的化合物(3S)-1-苄基-3-甲氧基吡咯烷3.3g(17.7mmol)溶于15ml甲醇中，加入0.6g 20％的氢氧化钯炭催化剂，加热至回流，进行常压氢化，搅拌过夜反应完全，过滤，滤液常压蒸馏，先蒸出甲醇，再收集142～144℃的馏分得无色澄清液体1.37g(收率76.8％)。具有如下结构：1H-NMR(CDCl3，300Hz)3.85-3.90(m，1H)，3.26(s，3H)，2.97-3.09(m，2H)，2.74-2.83(m，2H)，2.07-2.16(m，1H)，1.76-1.87(m，1H)。
(5)(S)-3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-丙烷-1-醇的制备
在氩气保护下，将步骤(4)得到的化合物(3S)-3-甲氧基吡咯烷2g(19.8mmol)溶于40ml乙腈中，加入碳酸钾5.5g(39.6mmol)，搅拌下加入1.9ml(19.8mmol)3-溴丙醇，加热至70℃，半小时后反应完全，过滤，滤液减压浓缩得黄色油状物2.87g(收率91.3％)。具有如下结构：1H-NMR(CDCl3，300Hz)3.92-3.97(m，1H)，3.79-3.82(t，2H，J＝5.04Hz)，3.26(s，3H)，3.06-3.12(m，2H)，2.66-2.91(m，4H)，2.01-2.10(m，1H)，1.85-1.92(m，1H)，1.74-1.82(m，2H)。
(6)(S)-3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-丙基对甲苯磺酸酯的制备
在氩气保护下，于室温将步骤(5)得到的化合物(S)-3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-丙烷-1-醇0.65g(4.09mmol)与三乙胺0.68ml(4.9mmol)的混合物溶解在二氯甲烷10ml中，滴加对甲苯磺酰氯0.81g(4.25mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，滴加完毕，回至室温，继续搅拌2小时，反应完成，反应液直接浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)分离纯化，得到淡黄色油状物0.65g(收率51％)。具有如下结构：1H NMR(CDCl3，400MHz)7.77(d，J＝8.55Hz，2H)，7.35(d，J＝8.55Hz，2H)，4.09(t，J＝5.8Hz，2H)，4.07(m，1H)，3.55-3.69(m，2H)，3.27(s，3H)，3.12(t，J＝7.49Hz，2H)，2.93-3.05(m，2H)，2.44(s，3H)，2.2-2.26(m，2H)，2.14(m，2H).
(7)(S)-N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-2)的制备
将化合物4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇37mg(0.106mmol)、步骤(6)得到的化合物(S)-3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-丙基对甲苯磺酸酯40mg(0.128mmol)、碳酸钾88mg(0.724mmol)与丙酮2ml的混合物加热至回流，搅拌2小时，混合物冷却、抽率、减压浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)分离纯化，得到白色固体38mg(收率72.9％)。具有如下结构的标题化合物：1H NMR(CD3OD，400MHz)8.6(s，1H)，8.19(s，1H)，7.86(m，1H)，7.77(m，1H)，7.40(m，1H)，7.31(m，2H)，4.45(t，J＝5.3Hz，1H)，4.29(m，1H)，4.12(s，3H)，3.73(m，1H)，3.55(m，3H)，3.47(s，3H)，2.38(m，6H).
实施例2：(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-1)的制备
除了使用4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇之外，按照与实施例1中所述相同的方法制备标题化合物。制得的标题化合物具有以下结构：1H NMR(CD3OD，400MHz)8.56(s，1H)，8.13(dd，J1＝6.7Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.80(ddd，J1＝9.0Hz，J2＝4.2Hz，J3＝2.7Hz，1H)，7.38(t，J＝9.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，4.36(t，J＝6.2Hz，2H)，4.10(m，4H)，3.40(s，3H)，2.89(m，5H)，2.69(m，1H)，2.24(m，3H)，1.97(m，1H)。
实施例3：(S)-N-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-3)的制备
除了使用4-(3-氯苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇之外，按照与实施例1中所述相同的方法制备标题化合物。制得的标题化合物具有以下结构：1H NMR(CD3OD，400MHz)8.56(s，1H)，8.05(s，1H)，7.84(m，1H)，7.78(d，J＝6.8Hz，1H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，4.35(t，J＝6.2Hz，1H)，4.10(m，4H)，3.38(s，3H)，2.88(m，5H)，2.67(m，1H)，2.22(m，3H)，1.94(m，1H)。
实施例4：(S)-N-(3-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-4)的制备
除了使用4-(3-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇之外，按照与实施例1中所述相同的方法制备标题化合物。制得的标题化合物具有以下结构：1H NMR(CD3OD，400MHz)8.58(s，1H)，7.88(d，J＝11.5Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49(q，J＝8.2Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.98(m，1H)，4.36(t，J＝6.0Hz，1H)，4.12(m，4H)，3.40(s，3H)，2.90(m，5H)，2.69(m，1H)2.23(m，3H)，1.96(m，1H)。
实施例5：(S)-N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-5)的制备
除了使用4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇之外，按照与实施例1中所述相同的方法制备标题化合物。制得的标题化合物具有以下结构：1H NMR(CD3OD，400MHz)8.56(s，1H)，8.02(s，1H)，7.89(s，1H)，7.87(d，J＝9.3Hz，1H)，7.48(dd’，J1＝8.1Hz，J2＝7.7Hz，1H)，7.36(d，J＝7.4Hz，1H)，7.28(s，1H)，4.43(t，J＝5.6Hz，2H)，4.30(m，1H)，4.1(s，3H)，3.77(m，2H)，3.63(s，1H)，3.58(m，4H)，3.48(s，3H)，2.44(m，2H)，2.36(m，2H)。
实施例6：(R)-N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-7)的制备
除了使用d(+)-苹果酸代替l(-)-苹果酸之外，按照与实施例1中所述相同的方法制备标题化合物。制得的标题化合物具有以下结构：1H NMR(CD3OD，400MHz)8.6(s，1H)，8.19(s，1H)，7.86(m，1H)，7.77(m，1H)，7.40(m，1H)，7.31(m，2H)，4.45(t，J＝5.3Hz，1H)，4.29(m，1H)，4.12(s，3H)，3.73(m，1H)，3.55(m，3H)，3.47(s，3H)，2.38(m，6H)。
实施例7：(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-6)的制备
除了使用d(+)-苹果酸代替l(-)-苹果酸，并使用4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇之外，按照与实施例1中所述相同的方法制备标题化合物。制得的标题化合物具有以下结构：1H NMR(CD3OD，400MHz)8.56(s，1H)，8.13(dd，J1＝6.7Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.80(ddd，J1＝9.0Hz，J2＝4.2Hz，J3＝2.7Hz，1H)，7.38(t，J＝9.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，4.36(t，J＝6.2Hz，2H)，4.10(m，4H)，3.40(s，3H)，2.89(m，5H)，2.69(m，1H)，2.24(m，3H)，1.97(m，1H)。
实施例8：(R)-N-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-8)的制备
除了使用d(+)-苹果酸代替l(-)-苹果酸，并使用4-(3-氯苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇之外，按照与实施例1中所述相同的方法制备标题化合物。制得的标题化合物具有以下结构：1HNMR(CD3OD，400MHz)8.56(s，1H)，8.05(s，1H)，7.84(m，1H)，7.78(d，J＝6.8Hz，1H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，4.35(t，J＝6.2Hz，1H)，4.10(m，4H)，3.38(s，3H)，2.88(m，5H)，2.67(m，1H)，2.22(m，3H)，1.94(m，1H)。
实施例9：(R)-N-(3-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-9)的制备
除了使用d(+)-苹果酸代替l(-)-苹果酸，并使用4-(3-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇之外，按照与实施例1中所述相同的方法制备标题化合物。制得的标题化合物具有以下结构：1HNMR(CD3OD，400MHz)8.58(s，1H)，7.88(d，J＝11.5Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49(q，J＝8.2Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.98(m，1H)，4.36(t，J＝6.0Hz，1H)，4.12(m，4H)，3.40(s，3H)，2.90(m，5H)，2.69(m，1H)2.23(m，3H)，1.96(m，1H)。
实施例10：(R)-N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-10)的制备
除了使用d(+)-苹果酸代替l(-)-苹果酸，并使用4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇之外，按照与实施例1中所述相同的方法制备标题化合物。制得的标题化合物具有以下结构：1HNMR(CD3OD，400MHz)8.56(s，1H)，8.02(s，1H)，7.89(s，1H)，7.87(d，J＝9.3Hz，1H)，7.48(dd’，J1＝8.1Hz，J2＝7.7Hz，1H)，7.36(d，J＝7.4Hz，1H)，7.28(s，1H)，4.43(t，J＝5.6Hz，2H)，4.30(m，1H)，4.1(s，3H)，3.77(m，2H)，3.63(s，1H)，3.58(m，4H)，3.48(s，3H)，2.44(m，2H)，2.36(m，2H)。
实施例11：N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-12)的制备
除了使用dl-苹果酸代替l(-)-苹果酸之外，按照与实施例1中所述相同的方法制备标题化合物。制得的标题化合物具有以下结构：1H NMR(CD3OD，400MHz)8.6(s，1H)，8.19(s，1H)，7.86(m，1H)，7.77(m，1H)，7.40(m，1H)，7.31(m，2H)，4.45(t，J＝5.3Hz，1H)，4.29(m，1H)，4.12(s，3H)，3.73(m，1H)，3.55(m，3H)，3.47(s，3H)，2.38(m，6H)。
实施例12：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-11)的制备
除了使用dl-苹果酸代替1(-)-苹果酸，并使用4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇之外，按照与实施例1中所述相同的方法制备标题化合物。制得的标题化合物具有以下结构：1HNMR(CD3OD，400MHz)8.56(s，1H)，8.1 3(dd，J1＝6.7Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.80(ddd，J1＝9.0Hz，J2＝4.2Hz，J3＝2.7Hz，1H)，7.38(t，J＝9.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，4.36(t，J＝6.2Hz，2H)，4.10(m，4H)，3.40(s，3H)，2.89(m，5H)，2.69(m，1H)，2.24(m，3H)，1.97(m，1 H)。
实施例13：N-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-13)的制备
除了使用dl-苹果酸代替l(-)-苹果酸，用4-(3-氯苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇之外，按照与实施例1中所述相同的方法制备标题化合物。制得的标题化合物具有以下结构：1HNMR(CD3OD，400MHz)8.56(s，1H)，8.05(s，1H)，7.84(m，1H)，7.78(d，J＝6.8Hz，1H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，4.35(t，J＝6.2Hz，1H)，4.10(m，4H)，3.38(s，3H)，2.88(m，5H)，2.67(m，1H)，2.22(m，3H)，1.94(m，1H)。
实施例14：N-(3-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-14)的制备
除了使用dl-苹果酸代替l(-)-苹果酸，并使用4-(3-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇之外，按照与实施例1中所述相同的方法制备标题化合物。制得的标题化合物具有以下结构：1HNMR(CD3OD，400MHz)8.58(s，1H)，7.88(d，J＝11.5Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49(q，J＝8.2Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.98(m，1H)，4.36(t，J＝6.0Hz，1H)，4.12(m，4H)，3.40(s，3H)，2.90(m，5H)，2.69(m，1H)2.23(m，3H)，1.96(m，1H)。
实施例15：N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-15)的制备
除了使用dl-苹果酸代替l(-)-苹果酸，并使用4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇之外，按照与实施例1中所述相同的方法制备标题化合物。制得的标题化合物具有以下结构：1HNMR(CD3OD，400MHz)8.56(s，1H)，8.02(s，1H)，7.89(s，1H)，7.87(d，J＝9.3Hz，1H)，7.48(dd’，J1＝8.1Hz，J2＝7.7Hz，1H)，7.36(d，J＝7.4Hz，1H)，7.28(s，1H)，4.43(t，J＝5.6Hz，2H)，4.30(m，1H)，4.1(s，3H)，3.77(m，2H)，3.63(s，1H)，3.58(m，4H)，3.48(s，3H)，2.44(m，2H)，2.36(m，2H)。
实施例16：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-16)的制备
(1)N-甲氧羰基甘氨酸乙酯的制备
将甘氨酸乙酯盐酸盐42.09g(0.3mol)溶解在60ml水中，外用冰水浴冷却，使反应温度不超过10℃，缓慢依次滴加10mol·L-1的氢氧化钠水溶液30ml(0.3mol)、氯甲酸甲酯23ml(0.3mol)，滴加完毕，反应液继续搅拌1小时，然后滴加另一批10mol·L-1的氢氧化钠水溶液30ml(0.3mol)，完毕，去掉冰水浴，暖至室温，反应液用***(150ml×3)提取，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，得到无色油状物45.6g(收率93.8％)。具有如下结构：1H NMR(CDCl3，400MHz)：5.1(br s，1H)，4.20(q，2H，J＝7.3Hz)，3.90(d，2H，J＝4.4Hz)，3.70(s，3H)，1.30(t，3H，J＝7.3Hz)。
NHCH2CO2C2H5
|
CO2CH3
(2)3-吡咯烷酮-1-甲酸甲酯的制备
使60％氢化钠11.3g(0.283mol)悬浮在300ml甲苯中，滴加步骤(1)得到的化合物N-甲氧羰基甘氨酸乙酯45.6g(0.283mol)的甲苯(60ml)溶液，滴加完毕，反应混和物继续回流搅拌30分钟，滴加丙烯酸甲酯28.2ml(0.3 1mol)的甲苯(60ml)溶液，然后在继续回流1小时，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应完全，将反应混合物冷却，加入100ml mol·L-1的稀盐酸，分出有机相，水相继续用二氯甲烷(100ml×2)提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的黄色油状物，直接加入稀盐酸(体积比为10％浓盐酸)250ml，搅拌回流过夜，反应液冷却并用氯化钠饱和，然后用二氯甲烷(200ml×3)提取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离纯化，得到白色固体27.6g(收率63.9％)。具有如下结构：1H NMR(CDCl3，400MHz)3.79-3.83(m，4H)，3.75(s，3H)，2.64-2.59(m，2H)。
(3)3，3-二甲氧基吡咯烷-1-甲酸甲酯的制备
将步骤(2)得到的化合物3-吡咯烷酮-1-甲酸甲酯2g(0.014mol)、对甲苯磺酸0.36g(0.0021mol)、原甲酸三甲酯1.79g(0.0169mol)与甲醇60ml的混合物在室温下搅拌1.5小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液40ml、水20ml，然后用***(120ml×5)提取，***层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到淡黄色油状物2.4g(收率91％)。
(4)3，3-二甲氧基吡咯烷的制备
将步骤(3)得到的化合物3，3-二甲氧基吡咯烷-1-甲酸甲酯5.0g(0.03mol)溶解在250ml甲醇中，搅拌下加入氢氧化钾17g(0.3mol)，投料完毕，反应液继续回流10小时，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示原料消失，冷却至室温，减压蒸馏依次将甲醇，产物蒸出，得到淡黄色油状物2.6g(收率84％)。具有如下结构：1H NMR(CDCl3，400MHz)3.23(s，6H)，3.04(t，2H，J＝7.2Hz)，2.92(s，2H)，1.91(t，2H，J＝7.2Hz)。
(5)3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)-丙烷-1-醇的制备
在氩气保护下，硼氢化钠2.2g(0.060mol)悬浮在50ml四氢呋喃中，滴加冰醋酸10.4ml(0.18ml)的四氢呋喃(30ml)溶液，外用冰水浴使反应瓶内温度不超过20℃，滴加完毕，反应液加热回流2小时至无气泡冒出，冷却至室温，向反应瓶内滴加步骤(4)得到的化合物3，3-二甲氧基吡咯烷3.0g(0.0297mol)和羟基丙醛2.2g(0.0297mol)混合物的四氢呋喃(70ml)溶液，滴加完毕，反应液在室温下搅拌1小时，TLC(二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝200∶20∶1)显示反应完成，向反应瓶内加4mol·L-1氢氧化钠水溶液使反应液澄清，然后用二氯甲烷(150ml×10)提取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用柱层析(二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝400∶20∶1)分离纯化，得淡黄色油状物4.0g(收率85％)。具有如下结构：1H NMR(CDCl3，400MHz)3.99(m，1H)，3.83(t，2H，J＝5.04Hz)，3.30(s，3H)，3.12(m，2H)，2.97(m，2H)，2.72(m，2H)，2.05(m，2H)，1.83(m，2H)。
(6)3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)-丙基对甲苯磺酸酯的制备
在氩气保护下，外用冰水浴，将步骤(5)得到的化合物3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)-丙烷-1-醇0.65g(4.09mmol)与三乙胺0.68ml(4.9mmol)的混合物溶解在二氯甲烷10ml中，滴加对甲苯磺酰氯0.81g(4.25mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，滴加完毕，回至室温，继续搅拌2小时，反应完成，反应液直接浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)分离纯化，得到淡黄色油状物0.65g(收率69％)。具有如下结构：1H NMR(CDCl3，400MHz)7.78(d，2H，J＝8.0Hz)，7.31(d，2H，J＝8.0Hz)，4.08(t，2H，J＝6.4Hz)，3.18(s，6H)，2.6(s，2H)，2.57(t，4H，J＝7.0Hz)，2.44(s，3H)，1.93(t，2H，J＝7.0Hz)，1.83(m，2H)。
(7)N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-16)的制备
除了使用3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)-丙基对甲苯磺酸酯代替(S)-3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-丙基对甲苯磺酸酯，并使用4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇之外，按照与实施例1的步骤(7)中所述相同的方法制备标题化合物。制得的标题化合物具有以下结构：1H NMR(CDCl3，400MHz)8.64(s，1H)，7.95(dd，J1＝6.6Hz，J2＝2.7Hz，2H)，7.64(ddd，J1＝8.8Hz，J2＝4.0Hz，J3＝2.7Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.24(s，1H)，7.16(t，J＝8.8Hz，1H)，4.29(t，J＝6.9Hz，2H)，4.0(s，3H)，3.22(s，6H)，2.8(s，2H)，2.78(t，J＝7.7Hz，2H)，2.73(t，J＝6.4Hz，2H)，2.14(m，2H)，2.04(t，J＝7.0Hz，2H)。
实施例17：N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-17)的制备
除了使用4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇之外，按照与实施例16中所述相同的方法制备标题化合物。制得的标题化合物具有以下结构：1H NMR(CDCl3，400MHz)8.67(s，1H)，8.07(s，1H)，7.75(m，1H)，7.39(s，1H)，7.26(m，2H)，7.24(s，1H)，4.29(t，J＝7.0Hz，2H)，4.0(s，3H)，3.22(s，6H)，2.82(s，2H)，2.79(t，J＝6.9Hz，2H)，2.74(t，J＝6.7Hz，2H)，2.14(m，2H)，2.05(t，J＝7.0Hz，2H)。
实施例18：N-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-18)的制备
除了使用4-(3-氯苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇之外，按照与实施例16中所述相同的方法制备标题化合物。制得的标题化合物具有以下结构：1H NMR(CDCl3，400MHz)8.5(s，1H)，7.83(t，J＝2.0Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.6(s，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.06(m，1H)，4.21(t，J＝7.0Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.17(s，6H)，2.76-2.70(m，4H)，2.66(t，J＝6.8Hz，2H)，2.08(m，2H)，1.98(t，J＝7.1Hz，2H)。
实施例19：N-(3-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-19)的制备
除了使用4-(3-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇之外，按照与实施例16中所述相同的方法制备标题化合物。制得的标题化合物具有以下结构：1H NMR(CDCl3，400MHz)8.68(s，1H)，7.79(dt，J1＝11.4Hz，J2＝2.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.34(q，J1＝8.2Hz，J2＝8.2Hz，J3＝6.7Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.25(s，1H)，6.84(dd，J1＝7.4Hz，J2＝9.2Hz，1H)，4.28(t，J＝5.9Hz，2H)，4.0(s，3H)，3.23(s，6H)，2.81(s，2H)，2.82(t，J＝6.5Hz，2H)，2.72(t，J＝6.6Hz，2H)，2.17(m，2H)，2.05(t，J＝6.7Hz，2H)。
实施例20：N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-20)的制备
除了使用4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇之外，按照与实施例16中所述相同的方法制备标题化合物。制得的标题化合物具有以下结构：1HNMR(CDCl3，400MHz)8.67(s，1H)，7.91(s，1H)，7.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，4.28(t，J＝7.0Hz，2H)，4.0(s，3H)，3.23(s，6H)，3.09(s，1H)，2.76(s，2H)，2.73(t，J＝7.0Hz，2H)，2.69(t，J＝6.7Hz，2H)，2.13(m，2H)，2.03(t，J＝7.0Hz，2H)。
实施例21：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-21)的制备
将实施例16得到的化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-16)30mg(0.06mmol)、对甲苯磺酸30mg(0.17mmol)和丙酮10ml的混合物加热回流24小时，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)显示原料消失，冷却，用3ml饱和碳酸氢钠水溶液中和，二氯甲烷(15ml×3)提取，提取液用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝200∶5∶1)分离纯化，得到白色固体19mg(收率70％)。得到具有如下结构的标题化合物：1H NMR(DMCO-d6，400MHz)8.51(s，1H)，8.22(dd，J1＝6.9Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.82(ddd，J1＝9.0Hz，J2＝4.2Hz，J3＝2.7Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.28(t，J＝9.0Hz，1H)，7.25(s，1H)，4.27(t，J＝5.4Hz，2H)，4.00(s，3H)，2.97(s，2H)，2.96(t，J＝7.0Hz，2H)，2.79(t，J＝7.0Hz，2H)，2.34(t，J＝7.0Hz，2H)，2.10(m，2H).
实施例22：N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-22)的制备
除了使用N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-17)代替N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-16)之外，按照与实施例21中所述相同的方法制备标题化合物。制得的标题化合物具有以下结构：1H NMR(DMCO-d6，400MHz)8.53(s，1H)，8.27(t，J＝2.0Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.79(s，1H)，7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(m，2H)，4.26(t，J＝6.4Hz，2H)，4.0(s，3H)，2.96(s，2H)，2.95(t，J＝7.0Hz，2H)，2.78(t，J＝7.0Hz，2H)，2.33(t，J＝7.0Hz，2H)，2.09(m，2H)。
实施例23：N-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-23)的制备
除了使用N-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-18)代替N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-16)之外，按照与实施例21中所述相同的方法制备标题化合物。制得的标题化合物具有以下结构：1H NMR(DMCO-d6，400MHz)8.49(s，1H)，8.10(t，J＝2.0Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.75(m，1H)，7.30(t，J＝8.1Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.05(m，1H)，4.23(t，J＝6.0Hz，2H)，3.96(s，3H)，2.92(s，2H)，2.9 1(t，J＝6.8Hz，2H)，2.74(t，J＝7.0Hz，2H)，2.30(t，J＝6.8Hz，2H)，2.07(m，2H)。
实施例24：N-(3-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-24)的制备
除了使用N-(3-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-19)代替N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-16)之外，按照与实施例21中所述相同的方法制备标题化合物。制得的标题化合物具有以下结构：1H NMR(DMCO-d6，400MHz)8.54(s，1H)，7.98(dt，J1＝12.1Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.62(m，1H)，7.35(m，1H)，7.25(s，1H)，6.82(m，1H)，4.27(t，J＝6.4Hz，2H)，4.0(s，3H)，2.96(s，2H)，2.95(t，J＝7.0Hz，2H)，2.34(t，J＝7.0Hz，2H)，2.11(m，2H)。
实施例25：N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-25)的制备
除了使用N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-20)代替N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-16)之外，按照与实施例21中所述相同的方法制备标题化合物。制得的标题化合物具有以下结构：1H NMR(DMCO-d6，400MHz)8.47(s，1H)，8.07(t，J＝1.8Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.75(s，1H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.1 5(dt，J1＝7.6Hz，J2＝1.4Hz，1H)，4.21(t，J＝6.2Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.65(s，1H)，2.91(s，2H)，2.90(t，J＝6.9Hz，2H)，2.73(t，J＝7.1Hz，2H)，2.28(t，J＝7.1Hz，2H)，2.04(m，2H)。
实施例26：N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-12)酒石酸盐的制备
将L-酒石酸2.45g(16.3mmol)溶于210ml四氢呋喃中，搅拌下加入实施例17得到的化合物N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-12)7.936g(16.3mmol)的四氢呋喃(130ml)溶液，搅拌1小时后，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤数次，然后减压干燥得白色固体10.25g(收率98.7％)。得到具有如下结构的标题化合物的酒石酸盐：m.p.102-105℃。
实施例27：N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-12)富马酸盐的制备
除了使用富马酸代替L-酒石酸之外，按照与实施例26中所述相同的方法制备标题化合物。制得的标题化合物具有以下结构：
试验实施例1：分子水平检测合成的苯胺喹唑啉衍生物对酪氨酸激酶的抑制作用
用酶联免疫吸附法(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay，ELISA)对合成的化合物进行酪氨酸激酶抑制作用的研究。
将酶反应底物Poly(Glu，Tyr)4∶1用无钾离子的PBS稀释成100 μg/ml，包被酶标板，置37℃反应12～16h，弃去孔中液体，用T-PBS洗板三次，每次5min，然后置于37℃烘箱中干燥酶标板。受试样品先用DMSO配制成10-2M的储存液，分装后存放于-20℃，临用前用反应缓冲液稀释到所需浓度，加至包被好酶标板实验孔内，使其在100μl反应体系的终浓度为10-5mol/L，同时设立阳性对照孔。加入用反应缓冲液稀释的ATP溶液(ATP终浓度4μM)，最后，加入用反应缓冲液稀释的受试酪氨酸激酶。反应体系总体积为100μl。同时设立阴性对照孔和无酶对照孔。将反应体系置于湿盒内，37℃摇床避光反应1h，反应结束后用T-PBS洗板三次。然后加入抗体PY99 100μl/孔，37℃摇床反应30min，用T-PBS洗板三次。再加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的IgG 100μl/孔，37℃摇床反应30min，用T-PBS洗板三次。加入2mg/ml的OPD显色液100μl/孔，室温避光反应1-10min。加入2M H2SO4 50μl中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax测A492值。
样品的抑制率通过下列公式求得：
试验实施例2：抗肿瘤活性测定
分别用磺酰罗丹明B蛋白染色法(sulforhodamine B，SRB)和四氮唑盐(microculture tetrazolium，MTT)还原法对合成的衍生物进行抗肿瘤活性的研究(Cancer Res.1988，48(3)，589)。
磺酰罗丹明B蛋白染色法：SRB是一种蛋白结合染料，可与生物大分子中的碱性氨基酸结合，其在515nm的光密度(OD)读数与细胞数成良好的线性关系，故可用作细胞数的定量。人肺癌细胞A-549或人肝癌细胞BEL-7402用含10％小牛血清的RPMI-1640培养，测定时将对数生长期的细胞配成细胞悬液，接种于96孔培养板上。实验组每孔分别加入10μl不同浓度的化合物，对照组加等体积含最高浓度溶剂(二甲亚砜)的RPMI-1640培养液，在37℃，5％二氧化碳条件下培养72小时后，用三氯乙酸固定，每孔加入100μl SRB液，洗去未结合的SRB，用自动分光光度平板读数计测定OD值。以不加药物的肿瘤细胞组为对照，计算药物对该肿瘤细胞的生长抑制率。
抑制率＝[(对照组-给药组)/对照组]×100％
四氮唑盐还原法：活细胞的线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶，可将黄色的MTT还原为不溶性的蓝色物质甲臜(formazan)，而死细胞此酶消失，MTT不被还原，用酶标测定仪测定细胞培养物的OD值，可对活细胞计数。本法采用小鼠白血病P-388和人白血病HL60细胞系，实验方法同SRB法，培养时间为72小时，数据分析同SRB法。
测定的部分衍生物活性数据如下：
表1：(结构数据见实施例)
表2：(结构数据见实施例)
表3：(结构数据见实施例)
表4：(结构数据见实施例)
如表1～4所示，与Iressa相比，本发明提供的苯胺喹唑啉衍生物对肿瘤细胞株具有更强的细胞毒活性，是有前途的抗肿瘤药物。
尽管参考优选的实施方案对本发明进行了详细的描述，但本领域的技术人员将理解到，在不脱离如所附权利要求阐明的本发明的实质和范围的情况下，可对本发明进行多种修改和替代。
Claims (11)
1、由下述通式I所示的苯胺喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，R1为(3R)-3-烷氧基吡咯烷基、(3S)-3-烷氧基吡咯烷基、3-烷氧基吡咯烷基、3，3-二烷氧基吡咯烷基或3-吡咯烷酮基，其中所述烷氧基为饱和或不饱和的、取代或非取代的、直链或支链的烷烃氧链；以及X为H、单取代或多取代的卤素或者乙炔基。
2、根据权利要求1所述的苯胺喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基或异己氧基。
3、根据权利要求1所述的苯胺喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述X与通式I的苯胺基团中的苯基形成间氯对氟苯基、间溴苯基、间氯苯基、间氟苯基或间乙炔基苯基。
4、根据权利要求1～3任一项所述的苯胺喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；以及所述X与通式I的苯胺基团中的苯基形成间氯对氟苯基、间溴苯基、间氯苯基、间氟苯基或间乙炔基苯基。
5、根据权利要求4所述的苯胺喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述苯胺喹唑啉衍生物包括：
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(3-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(3-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；和
N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺。
6、一种制备权利要求1所述的苯胺喹唑啉衍生物的方法，该方法由l(-)、d(+)或dl苹果酸通过缩合、烷基化、还原、胺烷基化、对甲苯磺酸化得化合物(Ia)，再与化合物(II)缩合制备由通式I所示的(S)、(R)或消旋的苯胺喹唑啉衍生物：
其中，R1为(3R)-3-烷氧基吡咯烷基、(3S)-3-烷氧基吡咯烷基或3-烷氧基吡咯烷基；以及X的定义如权利要求1中所述。
7、一种制备权利要求1所述的苯胺喹唑啉衍生物的方法，该方法由甘氨酸乙酯盐酸盐通过保护、Michael加成-Dickmann反应环化、水解脱羧、用原甲酸三烷基酯烷基化、再脱羧、N-烷基化、对甲苯磺酸化得化合物(Ib)，再与化合物(II)缩合制备由通式I所示的苯胺喹唑啉衍生物：
其中，R1为3，3-二烷氧基吡咯烷基；以及X的定义如权利要求1中所述。
8、根据权利要求6或7所述的制备方法，其中，所述化合物(Ia)或(Ib)与化合物(II)缩合时，采用无机碱或有机碱作为催化剂。
9、一种制备权利要求1所述的苯胺喹唑啉衍生物的方法，该方法由权利要求7所述的方法制得的苯胺喹唑啉衍生物经脱缩酮制备由通式I所示的苯胺喹唑啉衍生物，其中R1为3-吡咯烷酮基；以及X的定义如权利要求1中所述。
10、一种预防和/或***疾病的药物组合物，其包括：
权利要求1～5任一项所述的苯胺喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐；和至少一种药学上可接受的载体。
11、权利要求1～5任一项所述的苯胺喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤的药物中的应用。
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Open date: 20081022 |