CN103172641B - 杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其用途 - Google Patents

杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103172641B
CN103172641B CN201210541128.XA CN201210541128A CN103172641B CN 103172641 B CN103172641 B CN 103172641B CN 201210541128 A CN201210541128 A CN 201210541128A CN 103172641 B CN103172641 B CN 103172641B
Authority
CN
China
Prior art keywords
propoxy
compound
quinazoline
methoxyl group
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201210541128.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN103172641A (zh
Inventor
钱卫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Fenghua Pharmaceutical Co., Ltd.
Original Assignee
钱卫
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 钱卫 filed Critical 钱卫
Priority to CN201210541128.XA priority Critical patent/CN103172641B/zh
Publication of CN103172641A publication Critical patent/CN103172641A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103172641B publication Critical patent/CN103172641B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Abstract

一种结构如下的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐，具有抑制受体酪氨酸激酶EGFR的活性，可用于与ErbB家族的受体酪氨酸激酶表达相关的癌症的治疗。

Description

杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及一种取代的喹唑啉衍生物，尤其涉及一种杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐。将该种衍生物为活性成分用于抑制受体酪氨酸激酶EGFR的活性，以减少该种激酶对底物所含酪氨酸残基的磷酸化作用，使得由此而导致的各种疾病（如：肿瘤）得到有效改善和治疗。
背景技术
传统的化疗药物是通过对DNA合成过程的抑制或者对细胞***过程的抑制来实现癌症治疗的。实践表明，这些化合物对正常细胞通常也有一定的毒性。近一、二十年发展起来的针对分子目标的治疗方法（molecular targeted therapies,MTTs）可以大大降低药物对正常组织细胞的毒性。治疗慢性骨髓性白血病（Chronic MyeloidLeukemia，CML）的伊马替尼（Imatinib）成为这一领域突破性的进展的标志之一（TheLancet Oncology，2008,600）。
表皮生长因子受体（EGFR/ErbB1/HER1）是一类分子量约170KD的跨膜蛋白，是受体酪氨酸激酶ErbB家族成员之一。该家族还包括EbB2/HER2/Neu、ErbB3/HER3和ERbB4/HER4等。类似EGF的配体（如：EGF和TGF-α）与该类受体结合后导致受体的二聚化，从而激活下游多种细胞内的信号传递通路（Signaling Pathway）如：PI3K/Akt、MAPK和转译活化因子（STAT）等。这些信号传递通路参与细胞生长的调节、迁移和死亡等重要的生理过程（Expet.Opin.Emerg.Drugs,2010,185）。
诸多研究证明，多种肿瘤细胞与EGFR的过分表达（over-expression）和EGFR配体的过分表达（over-expression）具有直接关系（Curr.Drug Targets,2001,2,117-133），抑制EGFR与其配体的结合，以及抑制EGFR酪氨酸激酶的活性就能有效控制多种类型肿瘤细胞的生长。已有多种抑制EGFR的药物用于不同癌症的临床试验和治疗,这些癌症包括:肺癌、肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病、***癌、子宫癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、甲状腺癌、脑癌和头颈癌等（Cell.Signal.,2010,22,984-1002）。
EGFR的抗肿瘤药物的研究与开发主要集中于大分子抗体药物和抑制受体酪氨酸激酶的小分子化合物领域。第一代小分子化合物属于可逆性激酶抑制剂，如：阿斯利康公司（Astra-Zeneca）的Gefitinib（US5,616,582）和罗氏公司（Roche）的Erlotinib（US RE41,065），以及葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline，GSK）的Lapatinib（US6,391,874）等。第二代不可逆性抑制剂，如：勃林格殷格翰公司（BoehringerIngelheim）的BIBW2992（Oncogene,2008,27,4702-4711）和辉瑞公司（Pfizer）的Neratinib（Cancer Res.2004,64,3958-3965）都处于三期临床试验阶段。这类化合物通过共价键与受体激酶结合，对EGFR等相关激酶的抑制能力更强，抑制的有效性也显著提高，尤其是对于含有变异受体酪氨酸的癌症细胞。
以EGFR为目标的治疗药物面临着因EGFR二次变异等，而引起抗药性的艰巨挑战。由于激酶变易种类的多样，使得临床应用中的药物选择变得困难。近几年发展起来的基因测试和诊断手段，为更加有效地选择药物提供了有力的支持。对于具有不同变易的肿瘤病人采用不同的药物治疗是近一、二十年发展起来的分子目标抗癌药物的必然发展方向。因而需要开发更多的新颖药物分子来提供这种个人化的癌症治疗药物，从而满足不同病患的治疗。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐，以抑制EGFR等受体酪氨酸激酶。
本发明的另一个目的在于提供一种螺杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐，以抑制EGFR等受体酪氨酸激酶。
本发明的又一个目的在于提供一种桥杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐，以抑制EGFR等受体酪氨酸激酶。
本发明的再一个目的在于提供一种以杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐为活性成分的药物组合物，用于抑制EGFR等受体酪氨酸激酶。
本发明的次一个目的在于提供一种以杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐为活性成分的药物组合物，用于制备治疗癌症等疾病的药物中的应用。
本发明提供的一种杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐，其活性成分的化合物结构如式Ⅰ所示
Figure BDA00002582811600021
其中，m,o,p,q分别独立地选自于大于或等于零的整数，优先选择0-6的整数，如：0、1、2、3、4、5和6，更优选0-4的整数；n选自于大于或等于2的整数，优先选择2-4的整数，如：2、3和4；
Y基团选自于原子C、CH-CH或CH-CH2-CH2-CH，原子C或CH-CH和CH-CH2-CH2-CH基团的两端碳原子与其它基团形成共价键。
X基团选自于O原子或S原子或如下之一种基团：
Figure BDA00002582811600031
R3基团和R4基团分别独立地选自于氢、酰基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的苯基，以及取代或未取代的芳香杂环基之一种。
R1基团为取代或未取代的C1-C8烷基和取代或未取代的C3-C7环烷基之一种，优先选择C1-C6烷基，尤其是C1-C3烷基，如：甲基（包括-CH3和-CD3（氘代甲基））和乙基（包括-C2H6和-C2D6（氘代甲基））；或C3-C5环烷基，如：环丙基；或取代的C1-C3烷基，如：甲氧基乙基和三氟甲基；或烷基取代的C3-C5环烷基，如：环丙基甲基；更优选甲基、三氟甲基或甲氧基乙基。
R2基团为取代或未取代的苯基和取代或未取代的芳香杂环基之一种。优先选择卤素、氰基、烷基、烯基和炔基之一种或几种取代的苯基，或卤素、氰基、烷基、烯基和炔基之一种或几种取代的芳香杂环基。
本发明式Ⅰ中，喹唑啉4位上的基团如：但不仅限于3-氯-4-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、5-氯-2-氟苯胺基和3-乙炔基苯胺基之一种。
本发明提供的另一种螺杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐，其活性成分的化合物结构如式Ⅱ-Ⅰ所示：
Figure BDA00002582811600032
其中，m,o,p,q分别独立地选自于大于或等于零的整数，优先选择0-6的整数，如：0、1、2、3、4、5和6，更优选0-4的整数；n选自于大于或等于2的整数，优先选择2-4的整数，如：2、3和4；
X选自于O原子或S原子或如下之一种基团：
Figure BDA00002582811600033
R3基团和R4基团分别独立地选自于氢、酰基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的苯基，以及取代或未取代的芳香杂环基之一种。
R1基团为取代或未取代的C1-C8烷基和取代或未取代的C3-C7环烷基之一种。
R2基团为取代或未取代的苯基和取代或未取代的芳香杂环基之一种。优先选择卤素、氰基、烷基、烯基和炔基之一种或几种取代的苯基，或卤素、氰基、烷基、烯基和炔基之一种或几种取代的芳香杂环基。
本发明提供的另一种螺杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐，其活性成分的化合物结构如式Ⅱ-Ⅱ所示：
Figure BDA00002582811600041
其中，m,o,p,q分别独立地选自于大于或等于零的整数，优先选择0-6的整数，如：0、1、2、3、4、5和6，更优选0-4的整数；n选自于大于或等于2的整数，优先选择2-4的整数，如：但不仅限于2、3和4；
X基团选自于O原子或S原子或如下之一种基团：
Figure BDA00002582811600042
其中R3基团和R4基团分别独立地选自于氢、酰基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的苯基，以及取代或未取代的芳香杂环基之一种。
R1基团选自于甲基、氘代甲基、乙基、氘代乙基、三氟甲基、甲氧基乙基、环丙基或环丙基甲基。
t为1或2。
每一个R5基团相同或不同，分别独立地选自于氟、氯、溴、氰基和C2-C4炔基之一种，所取代的苯环基团如：但不仅限于
Figure BDA00002582811600043
Figure BDA00002582811600051
本发明提供的另一种螺杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐，其活性成分的化合物结构如式Ⅱ-Ⅲ所示：
其中，m,o,p,q分别独立地选自于大于或等于零的整数，优先选择0-6的整数，如：0、1、2、3、4、5和6，更优选0-4的整数；n选自于大于或等于2的整数，优先选择2-4的整数，如：但不仅限于2、3和4；
X基团选自于O原子或S原子或如下之一种基团：
其中R3基团和R4基团分别独立地选自于氢、酰基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的苯基，以及取代或未取代的芳香杂环基之一种。
R6基团为氟、氯、溴、氰基和乙炔基之一种。
本发明提供的另一种螺杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐，其活性成分的化合物结构如式Ⅱ-Ⅳ所示：
Figure BDA00002582811600054
其中，m,o,p,q分别独立地选自于大于或等于零的整数，优先选择0-6的整数，如：0、1、2、3、4、5和6，更优选0-4的整数；n选自于大于或等于2的整数，优先选择2-4的整数，如：但不仅限于2、3和4；
X基团选自于O原子或S原子或如下之一种基团：
Figure BDA00002582811600061
其中R3基团和和R4基团分别独立地选自于氢、酰基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的苯基，以及取代或未取代的芳香杂环基之一种。
本发明提供的另一种螺杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐，其活性成分的化合物结构如式Ⅱ-Ⅴ所示：
Figure BDA00002582811600062
其中，o和p分别独立地选自于0、1、2或3；n选自于大于或等于2的整数，优先选择2-4的整数，如：2、3和4；
X基团选自于O原子或S原子或如下之一种基团：
Figure BDA00002582811600063
其中R3基团和R4基团分别独立地选自于氢、酰基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的苯基，以及取代或未取代的芳香杂环基之一种。
R2基团为取代或未取代的苯基和取代或未取代的芳香杂环基之一种。优先选择卤素、氰基、烷基、烯基和炔基之一种或几种取代的苯基，或卤素、氰基、烷基、烯基和炔基之一种或几种取代的芳香杂环基，尤其是基团
Figure BDA00002582811600064
其中，t为1或2；每一个R5基团相同或不同，分别独立地选自于氟、氯、溴、氰基和C2-C4炔基之一种；和基团
R6基团为氟、氯、溴、氰基和炔基之一种；和基团之一种。
本发明提供的另一种螺杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐，其活性成分的化合物结构如式Ⅱ-Ⅵ所示：
Figure BDA00002582811600072
其中，o和p分别独立地选自于0、1、2或3；n选自于大于或等于2的整数，优先选择2-4的整数，如：2、3和4；
X基团选自于O原子或S原子或如下之一种基团：
Figure BDA00002582811600073
其中R3基团和R4基团分别独立地选自于氢、酰基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的苯基，以及取代或未取代的芳香杂环基之一种。
R2基团为取代或未取代的苯基和取代或未取代的芳香杂环基之一种。优先选择卤素、烷基、烯基和炔基之一种或几种取代的苯基，或卤素、烷基、烯基和炔基之一种或几种取代的芳香杂环基，尤其是基团
Figure BDA00002582811600074
其中，t为1或2；每一个R5基团相同或不同，分别独立地选自于氟、氯、溴、氰基和C2-C4炔基之一种；和基团
Figure BDA00002582811600075
其中，R6基团为氟、氯、溴、氰基和炔基之一种；和基团
Figure BDA00002582811600081
之一种。
本发明提供的另一种桥杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐，其活性成分的化合物结构如式Ⅲ-Ⅰ所示：
其中，m,o,p,q分别独立地选自于大于或等于零的整数，优先选择0-6的整数，如：0、1、2、3、4、5和6，更优选0-4的整数；n选自于大于或等于2的整数，优先选择2-4的整数，如：2、3和4；
X基团选自于O原子或S原子或如下之一种基团：
Figure BDA00002582811600083
R3基团和R4基团分别独立地选自于氢、酰基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的苯基，以及取代或未取代的芳香杂环基之一种。
R1基团为取代或未取代的C1-C8烷基和取代或未取代的C3-C7环烷基之一种，优先选择甲基、氘代甲基、乙基、氘代乙基、三氟甲基、甲氧基乙基、环丙基或环丙基甲基。
R2基团为取代或未取代的苯基和取代或未取代的芳香杂环基之一种。优先选择卤素、氰基、烷基、烯基和炔基之一种或几种取代的苯基，或卤素、氰基、烷基、烯基和炔基之一种或几种取代的芳香杂环基，尤其是基团
Figure BDA00002582811600084
其中，t为1或2；每一个R5基团相同或不同，分别独立地选自于氟、氯、溴、氰基和C2-C4炔基之一种；和基团
Figure BDA00002582811600085
其中，R6基团为氟、氯、溴、氰基和炔基之一种；和基团
Figure BDA00002582811600091
之一种。
另一种优先选择的桥环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物、药学上可接受的盐或其水合物，其活性成分的化合物结构如式Ⅲ-Ⅱ所示：
Figure BDA00002582811600092
其中，m,o,p,q分别独立地选自于大于或等于零的整数，优先选择0-6的整数，如：0、1、2、3、4、5和6，更优选0-4的整数；n选自于大于或等于2的整数，优先选择2-4的整数，如：2、3和4；
X基团选自于O、S原子或如下之一种基团：
R3基团和R4基团分别独立地选自于氢、酰基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的苯基，以及取代或未取代的芳香杂环基之一种。
R1基团为取代或未取代的C1-C8烷基和取代或未取代的C3-C7环烷基之一种，优先选择甲基、氘代甲基、乙基、氘代乙基、三氟甲基、甲氧基乙基、环丙基或环丙基甲基。
R2基团为取代或未取代的苯基和取代或未取代的芳香杂环基之一种。优先选择卤素、氰基、烷基、烯基和炔基之一种或几种取代的苯基，或卤素、氰基、烷基、烯基和炔基之一种或几种取代的芳香杂环基，尤其是基团
Figure BDA00002582811600094
其中，t为1或2；每一个R5基团相同或不同，分别独立地选自于氟、氯、溴、氰基和C2-C4炔基之一种；和基团
Figure BDA00002582811600095
其中，R6基团为氟、氯、溴、氰基和炔基之一种；和基团
Figure BDA00002582811600101
之一种。
本领域技术人员所能够理解的，本发明式Ⅰ、式Ⅱ-Ⅰ、式Ⅱ-Ⅱ、式Ⅱ-Ⅲ、式Ⅱ-Ⅳ、式Ⅱ-Ⅴ、式Ⅱ-Ⅵ、式Ⅲ-Ⅰ和式Ⅲ-Ⅱ所公开的各种化合物中，由于一个或多个不对称碳原子而存在旋光或外消旋形式，或者几何异构体（如：E-和Z-异构体）。因此，上述各个结构式所及的范围内包括以上所称的旋光或外消旋形式或几何异构体。这些旋光或外消旋异构体可以通过旋光原料合成、生物转化获得或者通过分离柱进行分离或拆分获得。
本发明提供的各种杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐，以及各种药用辅料、助剂或载体制成的有利于给药的药用组合物。如：但不仅限于，水溶液注射剂、粉针剂、丸剂、散剂、片剂、贴剂、栓剂、乳剂、霜剂、凝胶剂、颗粒剂、胶囊剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、缓释剂和控释剂等。这些药用辅料既可以是各种制剂中常规使用的，如：但不仅限于，等渗剂、缓冲液、矫味剂、防腐剂、抑菌剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等；也可以是为了与所述物质相适应而选择使用的，如：乳化剂、增溶剂、抑菌剂、止痛剂和抗氧剂等，这类辅料能有效提高组合物所含化合物的稳定性和溶解性或改变化合物的释放速率和吸收速率等，从而改善本发明化合物在生物体内的代谢，进而增强给药效果。此外，还可以为实现特定的给药目的或方式，如：缓释给药、控释给药和脉冲给药等，而使用的辅料，如：但不仅限于，明胶、白蛋白、壳聚糖、聚醚和聚酯类高分子材料，如：但不仅限于，聚乙二醇、聚氨酯、聚碳酸酯及其共聚物等。所称的“有利于给药”的主要表现有：但不仅限于提高治疗效果、提高生物利用度、降低毒副作用和提高患者顺应性等。药用辅料、助剂或载体总量占药物组合物量的5%-99%。
以占总量1%-95%的本发明各种杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐为活性成分的药物组合物给予生物体。所给予的活性成分的有效治疗剂量一般根据生物体的体重确定；或根据生物体及其病情的实际情况，所用的次数和所用的相应量亦可以调整，如：每天2次及以上。根据药物的剂型的不同，所给的有效治疗剂量亦会发生变化。
本发明提供的药物组合物以如下一种或几种化合物及其药学上可接受的盐为活性成分：
化合物1：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物2：4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物3：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物4：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物5：4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物6：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物7：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物8：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物9：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物10：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物11：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物12：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物13：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物14：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物15：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-7氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物16：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物17：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(8-氧杂-2氮杂螺[4.5]癸烷2基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物18：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(7-氧杂-2氮杂螺[3.5]-壬烷-2基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物19：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物20：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(顺式-六氢呋喃并[3,2-b]吡咯4基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物21：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基-3-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物22：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物23：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物24：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物25：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物26：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物27：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮-2-基)]-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物28：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物29：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物30：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物31：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物32：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷2-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物33：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮-2-基)]-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物34：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷2-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物35：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(3-甲基-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物36：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物37：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(7-甲基-5-氧杂2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物38：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物39：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物40：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]-壬烷-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物41：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物42：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(3-氧杂-8-氮二环[3.2.1]辛烷-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物43：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物44：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮-8-基)丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物45：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物46：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物47：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(3-甲基-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物48：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-[(5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物49：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-[(7-甲基-5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物50：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(顺式-六氢呋喃并[3,2-b]吡咯-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物51：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物52：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷2基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物53：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷2基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物54：4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-)-6-[3-(顺式-六氢呋喃并[3,2-b]吡咯4-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物55：4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-[2-(2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-1-酮-7-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物56：4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-[2-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮-8-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物57：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮-2-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物58：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮-8-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物59：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(3-甲基-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮-7-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物60：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物61：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(7-甲基-5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物62：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物63：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮-8-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物64：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物65：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-丙氧基-7-甲氧基喹唑啉，
化合物66：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2,8-二氮杂螺[4.5]-癸烷-3-酮-8基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物67：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物68：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物69：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物70：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-1-酮-7基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物71：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-1-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物72：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物73：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物74：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物75：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物76：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物77：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(7-叔丁氧羰基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物78：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(顺式-六氢呋喃并[3,2-b]吡咯-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物79：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(3,8-二氮杂螺[4,5]-癸烷基-2-酮)-丙氧基-7-甲氧基喹唑啉，
化合物80：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-1-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物81：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-1-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物82：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物83：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物84：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物85：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮-8-基)]-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物86：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物87：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷2-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物88：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(5-叔丁氧羰基-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物89：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-[3-甲基-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物90：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物91：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(7-甲基-5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物92：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物93：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物94：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物95：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮-8-基)-丙氧基]-7-氘代甲氧基喹唑啉，
化合物96：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(3-甲基-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮-7-基)-丙氧基]-7-氘代甲氧基喹唑啉，
化合物97：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-氘代甲氧基喹唑啉，
化合物98：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(7-甲基-5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-氘代甲氧基喹唑啉，
化合物99：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-丙氧基]-7-氘代甲氧基喹唑啉，
化合物100：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷2酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物101：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(3-甲基-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物102：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物103：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(7-甲基-5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物104：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物105：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物106：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(6,6-二氧代-6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物107：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(6,6-二氧代-6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物108：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(6,6-二氧代-6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物109：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(6,6-二氧代-6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物110：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物111：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(顺式-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物112：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(顺式-八氢吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物113：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(顺式-八氢吡咯并[3,4-c]氮杂卓-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐，
化合物114：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(5-叔丁氧羰基-顺式-八氢吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉
化合物115：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物116：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物117：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(5-氧杂-2氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮2基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物118：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉。
本发明提供的各种杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐，以及所制成的各种药物组合物除了能抑制ErbB家族受体酪氨酸激酶EGFR外，也能抑制Her2、Her3和Her4，以及其它和癌症有关的受体酪氨酸激酶，如：血管内皮生长因子受体（Vascular-endothelial Growth Factor Receptor，VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor，FGFR）、血小板生长因子受体（Platelet-derived Growth Factor Receptor，PDGFR）、胰岛素和***-1受体（Insulin and insulin-like Growth Factor-1Receptor，IGF-1R）和肝细胞生长因子受体（Hepatocyte Growth Factor Receptor，HGFR or c-MET），能减少这些酪氨酸激酶对底物所含酪氨酸的磷酸化，并实现对各种癌症患者进行治疗。这些癌症，如：但不仅限于，肺癌、肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病、***癌、子宫癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、甲状腺癌、脑癌和头颈癌等通常与细胞中受体酪氨酸激酶过度表达具有直接关系。
本领域技术人员所理解的，本发明式Ⅰ、式Ⅱ-Ⅰ、式Ⅱ-Ⅱ、式Ⅱ-Ⅲ、式Ⅱ-Ⅳ、式Ⅱ-Ⅴ、式Ⅱ-Ⅵ、式Ⅲ-Ⅰ和式Ⅲ-Ⅱ等结构式所公开的某些化合物具有多晶现象，因此这些化合物对ErbB家族受体激酶所表现的抑制作用的形式也包括在本发明的范围中。此外，那些具有互变异构体形式的化合物也包括在本发明的范围中。本发明所涉及的术语与其一般概念相同。
本发明所称的“取代”是指可被一种或几种基团取代，可作为取代的基团如：但不仅限于羟基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、胺基、C1-C8烷基胺基、二（C1-C8）烷基胺基、C1-C8烷基硫基和卤素。优选羟基、甲氧基、胺基、甲胺基、二甲胺基、甲硫基和卤素。
本发明所称的“卤素”是指氟、氯、溴和碘之一种或几种。
本发明所称的“C”应理解为碳或碳原子。“C1-C3”、“C1-C6”、“C1-C8”、“C2-C8”、“C2-C4”、“C3-C7”和“C6-C10”表示基团所含的碳原子及其数量，其中字母C表示碳原子，其后数字为正整数，如：1、2、3、4或5等，表示基团所含的碳原子个数。即C1表示含有1个碳原子的基团，C3表示含有3个碳原子的基团，“C1-C3”表示含有1个碳原子至含有3个碳原子的一组基团。由此，本领域技术人员能理解上述以及未列明的类似形式的其它表达式的含义。
本发明所称的“酰基”是指有机或无机含氧酸去掉羟基后剩下的一价原子团，如：但不仅限于硝酰基、磺酰基、碳酰基、亚硫酰基和烷酰基等，典型的烷酰基如：但不仅限于甲酰基、乙酰基和丙酰基等。
本发明所称的“磺酰基”是指磺酸失去羟基后的功能团，可以写为R-S(=O)2-。其上取代基R如：C1-C6的烷基。
本发明所称的“烷基”作为一基团或一基团的一部分时是指直链或者带有支链的饱和脂肪烃基团。本发明所称的烷基，应理解为其上氢原子未被取代的饱和脂肪烃基团，包括氢原子被同位素“氘（D）”部分或全部取代的饱和脂肪烃基团，如：甲基应理解为-CH3、-CH2D、-CHD2和-CD3等一种或几种。本发明烷基优先选择C1-C8的烷基，如：但不仅限于甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和己基等，尤其是C1-C3的烷基。
本发明所称的“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环或螺环脂肪烃环烷基。优先选择3-7个碳原子组成的环，如：但不仅限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。
本发明所称的“烷氧基”是指（烷基-O-）基团。优先选择C1-C6的烷氧基，如：但不仅限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基等。
本发明所称的“烯基”作为一基团或一基团的一部分时是指含有一个碳碳双键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。本发明选择C3-C8的烯基，优先选择的是C3、C4和C5的烯基。烯基基团的例子包括，但不限于烯丙基和2-丁烯基等。
本发明所称的“炔基”作为一基团或一基团的一部分时是指含有一个碳碳三键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。本发明选择C2-C6的炔基，优先选择的是C2、C3和C4的炔基，如：但不仅限于乙炔基、炔丙基和2-炔丁基等。
本发明所称的“芳基”单独或者组合使用时，是指含有一个或者两个环的碳环芳香***，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”如：但不仅限于苯基、萘基和四氢萘基的芳香基团。优先选择C6-C10芳基，更优选苯基。所述“芳基”还包括一个或多个取代基，如：但不仅限于C1-C6烷基、羟基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基胺基等。
本发明所称的“杂环基”是指芳香性或非芳香性杂环基，其中一个或多个环含有杂原子,如：氧、氮和硫等原子。芳香性杂环基即通常所说的“杂芳基”，优先选择5至6元单环的芳族或9至10元双环芳族，其可以包含1、2或3个选自氮、氧和硫之一种或几种原子，如：但不仅限于呋喃基、吡啶基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、***基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、1,3-二氧代-异吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基和苯并异噁唑基。更优选的杂芳基是吡啶基。所述“杂芳基”还还包括一个或多个取代基，如：但不仅限于C1-C6烷基、羟基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基胺基等。“非芳香性杂环基”是指非芳香性的杂环基团，优选具有5至6元单环或8至10元双环或三环，并可以包含1、2或3个选自氮、氧和硫之一种或几种原子，如：但不仅限于吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、哌啶基、2-氧代-哌啶基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌嗪-2-酮、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。所述“非芳香性杂环基”还包括一个或多个取代基，如：但不仅限于C1-C6烷基、羟基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基胺基等。
本发明所称的“药学上可接受的盐”是指本发明提供化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类如：金属盐，与合适的有机碱形成的盐，以及与合适的酸形成的胺盐。金属盐如：碱金属和碱土金属盐，具体的如：钙盐、镁盐或铵盐。合适的有机碱如：甲胺、二甲胺、哌啶、吗啉或三-（2-羟基乙基）胺所形成的盐。合适的酸包括无机酸和有机酸，如：但不仅限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸或对-甲苯磺酸等。优先选择盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸，更优选盐酸。
本发明所称的“治疗”是指为了阻止和降低疾病的发生或发展，使疾病病程的发展或加重得以抑制、遏制、减轻、改善、减缓、停止、延迟或反转，所描述的保持和/或用药时的疾病的、紊乱的或病理学状态的各种指标包括减轻或减少症状或并发症，或治愈或消除疾病、紊乱或状况。
本发明所称的“药物”是指可以用于治疗疾病的单一化合物、多种化合物形成的组合物、中药材及其提取物，或指以单一化合物为主要活性成分的组合物或制剂（formulation），还指由多种化合物为活性成分的组合物或制剂。“药物”应理解为不仅指根据一国之法律规定，通过其设立的行政机构审批并准予生产的产品，还指在为了获得通过审批和准予生产的过程中，所形成的含单一化合物为活性成分的各类物质形态。“形成”应理解为通过化学合成、生物转化或购买等途径获得。
本发明所称的“有效治疗剂量”指能减缓各种病理学意义上的症状而使用本发明化合物作为活性成分的量，所给的量一般根据生物体的体重确定，如：每天给予总量0.05mg/kg-50mg/kg。根据生物体及其病情的实际情况，所用的量和所用的次数亦可以调整，如：每天2次以上给予总量0.05-0.5mg/kg、0.6-1mg/kg、1-10mg/kg、11-25mg/kg、26-40mg/kg或41-50mg/kg。根据药物的剂型的不同，所给的要亦会发生变化，如：普通片剂需要给予10mg/kg，而采用缓控释制剂则所需的量更低。本发明N-杂环胺烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐的特定剂量需要根据具体的情况加以确定，如：给药的方式、给药途径、给药时患者的状态以及在治疗时的病理学状况等。
“患者”、“生物体”或“动物”是指人、野生动物和家畜（Livestock）。野生动物为自然状态下未经人工驯化的动物。家畜是为了提供食物来源而人工饲养的动物，如：但不仅限于狗、鼠、仓鼠、猪、马、兔、奶牛、水牛、公牛、绵羊、山羊、鹅和鸡。给予治疗的“患者”、“生物体”或“动物”优先选择哺乳动物，尤其是人。
附图说明
图1为裸鼠体重趋势图；
图2为裸鼠肿瘤体积生长趋势图。
具体实施方式
以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
在以下实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度（℃）。除非另有指明，各种起始原料和试剂均通过商业化渠道即可获得，如西格玛-奥德里奇（Sigma-Aldrich）。所获得的原料和试剂均不经进一步纯化而直接使用。
玻璃器皿用烘箱干燥和/或加热干燥。反应用玻璃硅胶-60F254平板（0.25mm）（TLC）上进行跟踪。分析性薄层色析并以适当的溶剂比例（v/v）加以展开。
1H NMR图谱是用Bruker仪器（400MHz）测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准（0.00ppm）。1H NMR的表示方法：s=单峰，d=双重峰，t=三重峰，m=多重峰，br=变宽的，dd=双重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
产物的分子量采用LC/MS质谱仪测定得到，离子化方式为ESI或APCI。
本发明提供的各种杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物、药学上可接受的盐或其水合物可采用已公开的各种有机合成技术获得。一种简单而行之有效的获得本发明各种化合物的方法如反应式Ⅳ或反应式Ⅴ所示，即先合成两种中间体A和B或C和D，在再由中间体获得最终产物式Ⅰ。
Figure BDA00002582811600211
反应式Ⅳ或反应式Ⅴ所涉及的中间体A和中间体C的制取方法参见J.Med.Chem.,1996,39,267-276或专利US 5,616,582，其具体制取流程可参见反应式Ⅵ中化合物1-化合物7所示的反应。中间体B和D可以通过商业购买获得，或以商业方式委托第三方（上海北卡医药技术有限公司）制取。
用以表示中间体A、B、C和D的结构式，式中除字母“Z”以外，所应用的各个字母及其各自所代表的含义均与本发明所公开的式Ⅰ中的含义一致。字母“Z”表示离去基团，如：但不仅限于Cl、Br、OH或OMs等。
本发明提供的制备方法应当被理解为出于充分公开的必要而进行的举例，而不是对本发明所要求的保护范围的限定。本领域技术人员根据教科书、实验手册或本发明所列举的实施例的指导就能够制得本发明提供的各种化合物。制取这些化合物也属于本领域普通技术人员的应当具备的一般技能，在现有技术的指导下也能完成。具体而言，本发明提供的部分化合物的制备方法如下所示：
合成方法一：
Figure BDA00002582811600221
合成方法二：
Figure BDA00002582811600222
下面的实施例仅仅是用来说明合成本发明化合物的方法，但在这些合成方法上并没有任何限制。在下面未列出的化合物，也可以用与下面同样的合成路线与方法，选择适当的起始原料、在有必要的地方稍加适当的常识性的反应条件调整即可加以制备。
合成方法一（反应式Ⅵ）
中间体8的合成步骤：
结合反应式Ⅳ，根据反应式Ⅵ，在装有10ml二甲基甲酰胺（DMF）的烧瓶中，加入化合物7（478mg，1.5mmol），1-溴-3-氯丙烷（1.18g，7.5mmol）和K2CO3（1.05g，7.5mmol）加热到80度维持2小时，冷却到室温，加入15ml水，用乙酸乙酯萃取（20ml×3），合并有机相，分别用水和饱和Na2CO3水溶液洗涤有机相，加入MgSO4干燥。过滤去除干燥剂，用旋转蒸发仪除去溶剂。残余物用硅胶柱层析（以含20v/v%-80v/v%乙酸乙酯的石油醚为展开剂进行梯度洗脱）分离出约330mg产物8。
产物9的合成步骤：
在装有3ml DMF的烧瓶中，加入化合物8（96mg，0.3mmol）胺11（RR′NH，0.5mmol）和K2CO3（0.21g，1.5mmol）加热到110度4小时。冷却到室温，反应液加入到10%Na2CO3水溶液（10ml）和乙酸乙酯（20ml）中，充分震摇后，分离有机相，用饱和Na2CO3水溶液洗涤，加入MgSO4干燥。过滤去除干燥剂，用旋转蒸发仪除去溶剂。残余物用硅胶柱层析或板层析（以含5v/v%-20v/v%甲醇的二氯甲烷为展开剂）分离，给出产物9。
合成方法二（反应式Ⅶ）
结合反应式Ⅴ，根据反应式Ⅶ，在装有3ml DMF的烧瓶中，加入化合物7（96mg，0.3mmol）3-氯丙基取代的胺10（0.5mmol）和K2CO3（0.21g，1.5mmol）加热到90度维持4小时，冷却到室温，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取（10ml×3）后合并有机相，分别用水和饱和Na2CO3水溶液洗涤有机相，加入MgSO4干燥。过滤去除干燥剂，用旋转蒸发仪除去溶剂。残余物用硅胶柱层析或板层析（以含5v/v%-20v/v%甲醇的二氯甲烷为展开剂）分离，给出产物9。
实施例1按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-B）
Figure BDA00002582811600231
1H NMR(CDCl3)8.67(s,1H)，8.03(s,2H)，7.68(br,1H)，7.46(s,1H)，7.25(s,1H)，7.18(m,1H)，4.79(s,4H)，4.25(m,2H)，4.01(s,3H)，3.66(s,4H)，2.80(m,2H)，2.03(m,2H)。ES-MS(m/z):459.1(MH+)。
实施例2按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-C）
Figure BDA00002582811600232
1H NMR(CDCl3)8.67(s,1H)，8.20(s,1H)，8.07(q,J=2.4Hz,1H)，7.70(m,1H)，7.57(s,1H)，7.25(s,1H)，7.17(t,J=8.8Hz,1H)，4.69(q,J=6.4Hz,4H)，4.30(t,J=6.8Hz,2H)，4.01(s,3H)，3.18(s,2H)，2.90(t,J=6.4Hz,4H)，2.33(t,J=7.2Hz,2H)，2.22(m,2H)。ES-MS(m/z):473.0(MH+)。
实施例3 按合成方法二合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（2-C-C）
Figure BDA00002582811600241
1H NMR(CDCl3)8.68(s,1H)，7.93(q,J=2.4Hz,1H)，7.56(m,1H)，7.46(m,1H)，7.23(s,1H)，7.17(t,J=8.8Hz,1H),4.67(s,4H)，4.34(t,J=6.4Hz,2H)，4.04(s,3H)，3.04(t,J=4.8Hz,4H)，2.75(t,J=6.8Hz,2H)，2.19(q,J=7.2Hz,2H)。ES-MS(m/z):459.8(MH+)。
实施例4 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-F）
Figure BDA00002582811600242
1H NMR(CDCl3)8.67(s,1H)，8.48(br,1H)，8.23(d,J=4.4Hz,1H)，8.08(br,1H)，7.82(t,J=6.0Hz,1H)，7.27(s,1H)，7.17(t,J=8.8Hz,1H)，4.50(t,J=6.4Hz,2H)，4.03(s,3H)，3.75(m,4H)，3.62(t,J=4.8Hz,4H)，3.23(s,2H)，2.23(t,J=6.4Hz,2H)，1.97(m,4H)。ES-MS(m/z):487.8(MH+)。
实施例5 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-G）
Figure BDA00002582811600243
1H NMR(CDCl3)8.68(s,1H)，8.00(q,J=2.4Hz,1H)，7.64(m,2H)，7.30(br,1H)，7.19(t,J=8.8Hz,1H)，4.45(s,4H)，4.30(t,J=6.8Hz,2H)，4.04(s,3H)，2.73(m,2H)，2.61(m,4H)，2.23(t,J=6.8Hz,2H)，2.06(s,4H)。ES-MS(m/z):487.8(MH+)。
实施例6 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（2-C-G）
Figure BDA00002582811600251
1H NMR(CDCl3)8.68(s,1H)，7.94(q,J=2.4Hz,1H)，7.60(m,1H)，7.54(m,1H)，7.31(s,1H)，7.19(t,J=8.8Hz,1H)，4.45(s,4H)，4.36(t,J=6.4Hz,2H)，4.03(s,3H)，2.91(t,J=6.4Hz,2H)，2.51(m,4H)，1.92(m,4H)。ES-MS(m/z):473.3(MH+)。
实施例7 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-H）
1H NMR(CDCl3)8.64(s,1H)，8.33(s,1H)，8.24(dd,J,J=2.4Hz,1H)，7.86(m,1H)，7.33(s,1H)，7.14(t,J=8.8Hz,1H)，4.60(t,J=10.9Hz,2H)，4.02(s,3H)，3.93(m,2H)，3.84(d,J=8.4Hz,1H)，3.73(t,J=8.8Hz,2H)，3.40(t,J=6.4Hz,3H)，2.43(m,2H)，2.27(m,4H)，2.12(m,2H)。ES-MS(m/z):487.3(MH+)。
实施例8 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（2-C-H）
Figure BDA00002582811600253
1H NMR(CDCl3)8.68(s,1H)，8.02(q,J=2.4Hz,1H)，7.91(s,1H)，7.64(m,1H)，7.50(s,1H)，7.18(t,J=8.8Hz,1H)，4.45(t,J=6.4Hz,2H)，4.03(s,3H)，3.91(m,2H)，3.78(d,J=8.4Hz,1H)，3.62(d,J=8.4Hz,1H)，3.15(m,2H)，3.01(m,3H)，2.78(m,1H)，2.02(m,4H)。ES-MS(m/z):473.3(MH+)。
实施例9 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-K）
Figure BDA00002582811600254
1H NMR(CDCl3)10.20(br,1H),8.63(s,1H)，8.50(s,1H)，8.11(q,J=2.4Hz,1H)，7.81(m,1H)，7.58(s,1H)，7.16(t,J=8.8Hz,1H)，4.61(t,J=6.4Hz,2H)，4.04(s,3H)，3.68(m,4H)，3.43(m,3H)，2.46(m,3H)，2.23(m,4H)，1.82(m,4H)。ES-MS(m/z):501.3(MH+)。
实施例10 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（2-C-K）
Figure BDA00002582811600261
1H NMR(CDCl3)8.68(s,1H)，7.98(q,J=2.4Hz,1H)，7.73(br,1H)，7.62(m,1H)，7.40(s,1H)，7.19(t,J=8.8Hz,1H)，4.42(t,J=6.4Hz,2H)，4.04(s,3H)，3.67(t,J=5.2Hz,4H)，3.10(t,J=6.4Hz,2H)，2.90(t,J=6.4Hz,2H)，2.73(s,2H)，1.82(m,4H)，1.64(m,2H)。ES-MS(m/z):487.3(MH+)。
实施例11 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（2-C-M）
Figure BDA00002582811600262
1H NMR(CDCl3)8.69(s,1H)，7.99(q,J=2.4Hz,1H)，7.61(m,2H)，7.37(s,1H)，7.20(t,J=8.8Hz,1H)，4.41(t,J=6.8Hz,2H)，4.04(s,3H)，3.87(d,J=10.8Hz,2H)，3.59(d,J=10.8Hz,2H)，3.30(s,2H)，2.95(m,2H)，2.05(m,4H)。ES-MS(m/z):459.1(MH+)。
实施例12 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-O）
Figure BDA00002582811600263
1H NMR(CDCl3)8.69(s,1H)，7.90(q,J=2.4Hz,1H)，7.56(m,1H)，7.20(t,J=8.8Hz,1H)，7.12(s,1H)，7.03(s,1H)，4.33(s,2H)，4.22(t,J=6.8Hz,2H)，4.04(s,3H)，2.67(d,J=10.7Hz,2H)，2.57(t,J=6.8Hz,2H)，2.38(d,J=10.9Hz,2H)，2.10(m,2H)，1.89(m,4H)。ES-MS(m/z):473.2(MH+)。
实施例13 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（2-C-O）
Figure BDA00002582811600271
1H NMR(CDCl3)8.69(s,1H)，7.92(q,J=2.4Hz,1H)，7.56(m,1H)，7.28(s,1H)，7.21(t,J=8.8Hz,1H)，7.09(s,1H)，4.34(d,J=2.4Hz,2H)，4.28(t,J=6.0Hz,2H)，4.04(s,3H)，2.93(t,J=6.0Hz,2H)，2.73(d,J=10.0Hz,2H)，2.57(d,J=9.6Hz,2H)，1.98(m,2H)，1.90(m,2H)。ES-MS(m/z):459.1(MH+)。
实施例14 按合成方法一合成4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-2-B）
Figure BDA00002582811600272
1H NMR(CDCl3)8.72(s,1H)，8.47(d,J=6.0Hz,1H)，7.90(br,1H)，7.50(s,1H)，7.10(m,2H)，4.81(s,4H)，4.34(t,J=6.4Hz,2H)，4.04(s,3H)，3.86(s,4H)，2.96(m,2H)，2.12(m,2H)。ES-MS(m/z):459.1(MH+)。
实施例15 按合成方法一合成4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-2-H）
Figure BDA00002582811600273
1H NMR(CDCl3)8.67(s,1H)，8.46(s,1H)，8.25(d,J=6.0Hz,1H)，7.76(s,1H)，7.29(s,1H)，7.10(m,1H)，4.45(t,J=6.4Hz,2H)，4.03(s,3H)，3.92(m,2H)，3.80(d,J=8.8Hz,1H)，3.70(d,J=8.8Hz,1H)，3.42(br,1H)，3.24(m,5H)，2.42(m,2H)，2.18(m,3H)，2.06(m,1H)。ES-MS(m/z):487.0(MH+)。
实施例16 按合成方法一合成4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-2-O）
Figure BDA00002582811600274
1H NMR(CDCl3)8.78(m,2H)，7.55(br,1H)，7.32(br,1H)，7.08(m,3H)，4.33(s,2H)，4.28(t,J=6.4Hz,2H)，4.05(s,3H)，2.81(d,J=9.6Hz,2H)，2.61(m,2H)，2.40(d,J=10.8Hz,2H)，2.12(t,J=6.8Hz,2H)，1.88(m,4H)。ES-MS(m/z):473.0(MH+)。
实施例17 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-2-K）
Figure BDA00002582811600281
1H NMR(CDCl3)8.68(s,1H)，8.36(br,1H)，8.23(d,J=6.4Hz,1H)，7.77(s,1H)，7.10(m,2H)，4.46(t,J=6.0Hz,2H)，4.03(s,3H)，3.68(t,J=8.8Hz,4H)，3.24(m,4H)，2.43(m,3H)，2.09(m,3H)，1.77(m,4H)。ES-MS(m/z):500.8(MH+)。
实施例18 按合成方法一合成4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]-壬烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-2-F）
Figure BDA00002582811600282
1H NMR(CDCl3)8.68(s,1H)，8.42(br,1H)，8.21(d,J=6.8Hz,2H)，7.80(s,1H),7.11(m,2H)，4.44(t,J=6.4Hz,2H)，4.03(s,3H)，3.79(s,4H)，3.61(t,J=4.8Hz,4H)，3.27(t,J=6.4Hz,2H)，2.26(m,2H)，1.96(s,4H)。ES-MS(m/z):486.8(MH+)。
实施例19 按合成方法二合成4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-2-7）
1H NMR(CDCl3)8.71(s,1H)，8.39(m,1H)，8.06(m,1H)，7.51(s,1H)，7.30(s,1H)，7.10(m,2H)，4.31(t,J=6.0Hz,2H)，4.04(s,3H)，3.54(m,3H)，3.38(m,1H)，3.04(m,1H)，2.85(m,1H)，2.23(t,J=6.8Hz,2H)，2.05(s,3H)，1.90(m,4H)。ES-MS(m/z):527.8(MH+)。
:实施例20 按合成方法一合成4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(顺式-六氢呋喃并[3,2-b]吡咯-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-2-11）
Figure BDA00002582811600291
1H NMR(CDCl3)8.74(s,1H)，8.62(br,1H)，7.65(m,1H)，7.31(s,1H)，7.09(m,2H)，4.61(m,1H)，4.33(t,J=6.0Hz,2H)，4.05(s,3H)，3.93(m,1H)，3.79(m,1H)，3.54(br,1H)，3.20(m,1H)，3.05(m,1H)，2.55(br,1H)，2.25(m,4H)，1.93(m,4H)。ES-MS(m/z):472.8(MH+)。
实施例21 按合成方法一合成4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基-3-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-2-20）
1H NMR(CDCl3)8.75(s,1H)，8.65(br,1H)，7.60(m,1H)，7.30(s,1H)，7.09(m,2H)，5.50(s,1H)，4.30(t,J=6.4Hz,2H)，4.04(s,3H)，3.25(s,2H)，2.90(m,2H)，2.69(m,2H)，2.32(m,2H)，2.27(s,2H)，2.04(m,2H)，1.90(m,4H)。ES-MS(m/z):514.1(MH+)。
实施例22 按合成方法一合成4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-2-21）
Figure BDA00002582811600293
1H NMR(CDCl3)8.74(s,1H)，8.58(br,1H)，7.75(br,1H)，7.30(s,1H)，7.10(m,2H)，5.60(s,1H)，4.32(t,J=6.4Hz,2H)，4.04(s,3H)，3.52(d,J=9.2Hz,1H)，3.37(d,J=10.0Hz,1H)，3.12(m,2H)，2.93(m,2H)，2.85(m,1H)，2.72(d,J=9.2Hz,1H)，2.44(m,2H)，2.25(m,2H)，2.06(m,2H)。ES-MS(m/z):500.0(MH+)。
实施例23 按合成方法一合成4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-2-22）
Figure BDA00002582811600294
1H NMR(CDCl3)8.68(s,1H)，8.40(br,1H)，8.19(d,J=6.8Hz,1H)，7.83(s,1H)，7.11(m,2H)，4.50(m,2H)，4.04(s,3H)，3.53(m,4H)，3.35(m,2H)，3.19(m,2H)，2.88(s,3H)，2.30(m,4H)，2.20(m,2H)。ES-MS(m/z):514.1(MH+)。
实施例24 按合成方法一合成4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-2-24）
Figure BDA00002582811600301
1H NMR(CDCl3)8.72(s,1H)，8.44(br,1H)，7.99(m,1H)，7.49(s,1H)，7.30(s,1H)，7.10(m,2H)，4.35(t,J=6.4Hz,2H)，4.04(s,3H)，3.23(s,2H)，2.95(m,2H)，2.87(s,3H)，2.69(m,2H)，2.30(m,4H)，2.05(m,3H)，1.84(m,3H)。ES-MS(m/z):528.0(MH+)。
实施例25 按合成方法一合成4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-2-25）
Figure BDA00002582811600302
1H NMR(CDCl3)8.71(s,1H)，8.40(br,1H)，7.50(m,1H)，7.30(s,1H)7.10(m,2H)，4.35(m,2H)，4.03(s,3H)，3.02(m,4H)，2.42(t,J=8.0Hz,2H)，2.32(m,2H)，2.00((t,J=8.0Hz,2H)，1.74(m,6H)。ES-MS(m/z):514.1(MH+)。
实施例26 按合成方法一合成4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-2-26）
Figure BDA00002582811600303
1H NMR(CDCl3)8.70(s,1H)，8.35(br,1H)，8.04(s,1H)，7.74(m,1H)，7.11(m,2H)，4.40(t,J=5.6Hz,2H)，4.04(s,3H)，3.46(m,2H)，3.35(t,J=4.8Hz,2H)，3.05(m,2H)，2.86(s,3H)，2.38(m,2H)，1.97(m,4H)，1.72(m,4H)。ES-MS(m/z):528.0(MH+)。
实施例27 按合成方法一合成4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮-2-基)]-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-2-27）
1H NMR(CDCl3)8.75(s,1H)，8.61(d,J=4.8Hz,1H)，8.04(s,1H)，7.68(m,1H)，7.10(m,2H)，5.53(s,1H)，4.30(t,J=6.4Hz,2H)，4.04(s,3H)，3.69(s,2H)，3.61(m,2H)，3.45(d,J=6.0Hz,2H)，2.90(m,2H)，2.58(s,2H)，2.09(m,2H)。ES-MS(m/z):486.0(MH+)。
实施例28 按合成方法一合成4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-3-C）
Figure BDA00002582811600312
1H NMR(CDCl3)8.68(s,1H)，8.15(t,J=6.4Hz,1H)，8.08(br,1H)，7.54(s,1H)，7.17(m,2H)，4.70(dd,J=6.4Hz,4H)，4.38(t,J=6.4Hz,2H)，4.03(s,3H)，3.28(s,2H)，3.02(t,J=6.8Hz,4H)，2.35(m,2H)，2.28(m,2H)。ES-MS(m/z):473.3(MH+)。
实施例29 按合成方法一合成4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-3-21）
Figure BDA00002582811600313
1H NMR(CDCl3)8.71(s,1H)，8.38(br,1H)，7.65(br,1H)，7.30(s,1H)，7.18(m,2H)，5.55(s,1H)，4.30(t,J=6.4Hz,2H)，4.04(s,3H)，3.38(d,J=9.6Hz,1H)，3.36(d,J=9.6Hz,1H)，3.01(m,2H)，2.86(m,2H)，2.78(m,1H)，2.65(m,1H)，2.42(d,J=5.6Hz,2H)，2.21(t,J=6.8Hz,2H)，2.03(m,2H)。ES-MS(m/z):499.9(MH+)。
实施例30 按合成方法一合成4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-3-22）
1H NMR(CDCl3)8.64(s,1H)，8.45(br,1H)，7.98(m,1H)，7.80(s,1H)，7.17(m,1H)，7.13(m,1H)，4.51(m,1H)，4.46(m,1H)，4.04(s,3H)，3.35(m,3H)，3.10(m,3H)，2.84(s,3H)，2.30(m,4H)，2.26(m,2H)，2.15(m,2H)。ES-MS(m/z):514.3(MH+)。
实施例31 按合成方法一合成4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-3-24）
Figure BDA00002582811600321
1H NMR(CDCl3)8.70(s,1H)，8.33(br,1H)，7.72(br,1H)，7.33(m,1H)，7.18(m,2H)，4.31(t,J=6.4Hz,2H)，4.04(s,3H)，3.20(s,2H)，2.86(s,3H)，2.78(m,2H)，2.56(m,2H)，2.31(s,2H)，2.24(t,J=6.4Hz,2H)，1.88(m,4H)，1.78(m,2H)。ES-MS(m/z):527.8(MH+)。
实施例32 按合成方法一合成4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-3-25）
Figure BDA00002582811600322
1H NMR(CDCl3)8.67(s,1H)，8.28(br,1H)，7.86(br,1H)，7.39(s,1H)，7.18(m,2H)，4.31(t,J=6.4Hz,2H)，4.04(s,3H)，2.80(m,4H)，2.41(t,J=8.0Hz,2H)，2.25(t,J=6.4Hz,2H))，2.08(m,2H)，1.82(m,6H)。ES-MS(m/z):514.3(MH+)。
实施例33 按合成方法一合成4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮-2-基)]-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-3-27）
Figure BDA00002582811600323
1H NMR(CDCl3)8.72(s,1H)，8.47(m,1H)，7.42(br,1H)，7.31(s,1H)，7.18(m,2H)，5.48(s,1H)，4.25(t,J=6.4Hz,2H)，4.05(s,3H)，3.62(s,2H)，3.39(d,J=6.0Hz,2H)，3.28(d,J=6.8Hz,2H)，2.74(d,J=6.4Hz,2H)，2.55(s,2H)，2.02(m,2H)。ES-MS(m/z):485.8(MH+)。
实施例34 按合成方法一合成4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-3-28）
Figure BDA00002582811600324
1H NMR(CDCl3)8.70(s,1H)，8.36(m,1H)，7.69(br,1H)，7.30(s,1H)，7.18(m,2H)，5.10(s,1H)，4.31(t,J=6.4Hz,2H)，4.04(s,3H)，3.38(s,2H)，2.90(m,2H)，2.79(m,4H)，2.24(m,2H)，2.05(m,4H)。ES-MS(m/z):516.3(MH+)。
实施例35 按合成方法一合成4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(3-甲基-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-3-30）
Figure BDA00002582811600331
1H NMR(CDCl3)8.71(s,1H)，8.39(br,1H)，7.51(br,1H)，7.31(s,1H)，7.19(m,2H)，4.29(t,J=6.4Hz,2H)，4.05(s,3H)，3.59(d,J=8.8Hz,1H)，3.52(d,J=8.8Hz,1H)，2.98(m,2H)，2.90(s,3H)，2.83(m,3H)，2.35(m,1H)，2.18(t,J=5.4Hz,2H)，2.05(m,2H)。ES-MS(m/z):515.8(MH+)。
实施例36 按合成方法一合成4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-3-31）
1H NMR(CDCl3)8.72(s,1H)，8.48(m,1H)，7.41(br,1H)，7.30(s,1H)，7.17(m,2H)，7.11(s,1H)，5.00(s,1H)，4.23(t,J=6.4Hz,2H)，4.05(s,3H)，3.89(s,2H)，3.61(d,J=8.0Hz,2H)，3.47(d,J=8.4Hz,2H)，2.80(t,J=6.8Hz,2H)，2.03(m,2H)。ES-MS(m/z):487.8(MH+)。
实施例37 按合成方法一合成4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(7-甲基-5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-3-32）
Figure BDA00002582811600333
1H NMR(CDCl3)8.72(s,1H)，8.48(m,1H)，7.40(br,1H)，7.31(s,1H)，7.18(m,2H)，7.12(s,1H)，4.24(t,J=6.4Hz,2H)，4.04(s,3H)，3.78(s,2H)，3.61(d,J=8.8Hz,2H)，3.44(d,J=9.2Hz,2H)，2.90(s,3H)，2.80(t,J=6.8Hz,2H)，2.03(m,2H)。ES-MS(m/z):501.8(MH+)。
实施例38 按合成方法一合成4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-4-B）
Figure BDA00002582811600334
1H NMR(CDCl3)8.69(s,1H)，7.98(s,2H)，7.86(d d,J=8.8Hz,1H)，7.69(br,1H)，7.38(d,J=8.0Hz,1H)，7.30(s,1H)，7.27(s,1H)，4.78(s,4H)，4.27(t,J=6.4Hz,2H)，4.02(s,3H)，3.61(s,4H)，3.16(s,1H)，2.77(t,J=6.4Hz,2H)，2.02(m,2H)。ES-MS(m/z):430.9(MH+)。
实施例39 按合成方法一合成4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-4-F）
Figure BDA00002582811600341
1H NMR(CDCl3)8.84(br,1H)，8.67(s,1H),8.23(s,1H)，7.99(d,J=8.4Hz,1H)，7.35(t,J=8.0Hz,2H)，7.24(m,2H)，4.51(t,J=6.8Hz,2H)，4.01(s,3H)，3.80(s,4H)，3.58(t,J=5.2Hz,4H)，3.26(t,J=6.0Hz,2H)，3.09(s,1H)，2.21(m,2H)，1.96(s,4H)。ES-MS(m/z):458.9(MH+)。
实施例40 按合成方法一合成4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]-壬烷-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-4-H）
Figure BDA00002582811600342
1H NMR(CDCl3)8.68(s,1H)，8.63(br,1H)，8.18(s,1H)，7.94(m,2H)，7.35(t,J=6.4Hz,1H)，7.25(m,2H)，4.47(t,J=6.8Hz,2H)，4.01(s,3H)，3.90(m,2H)，3.78(d,J=8.8Hz,1H)，3.67(d,J=8.8Hz,1H)，3.32(m,1H)，3.14(m,4H)，3.09(s,1H)，2.34(m,2H)，2.12(m,4H)，2.03(m,1H)。ES-MS(m/z):458.9(MH+)。
实施例41 按合成方法一合成4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-4-K）
Figure BDA00002582811600343
1H NMR(CDCl3)8.78(br,1H)，8.67(s,1H)，8.18(s,1H)，7.96(m,2H)，7.34(t,J=6.4Hz,1H)，7.25(m,2H)，4.46(t,J=6.8Hz,2H)，4.00(s,3H)，3.64(t,J=5.2Hz,4H)，3.26(m,2H)，3.17(t,J=6.8Hz,2H)，3.08(s,1H)，3.04(m,2H)，2.34(m,2H)，2.05(t,J=7.2Hz,2H)，1.73(m,4H)。ES-MS(m/z):472.9(MH+)。
实施例42 按合成方法一合成4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(3-氧杂-8-氮二环[3.2.1]辛烷-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-4-O）
Figure BDA00002582811600351
1H NMR(CDCl3)8.69(s,1H)，8.04(s,1H)，7.95(s,1H)，7.85(d,J=7.6Hz,1H)，7.38(t,J=8.0Hz,1H)，7.30(s,1H)，7.24(s,1H)，4.36(m,2H)，4.23(t,J=6.4Hz,2H)，4.02(s,3H)，3.11(s,1H),2.84(m,2H)，2.71(m,2H)，2.52(d,J=10.8Hz,2H)，2.16(m,2H)，2.09(m,2H)，1.93(m,2H)。ES-MS(m/z):444.9(MH+)。
实施例43 按合成方法一合成4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-4-P）
Figure BDA00002582811600352
1H NMR(CDCl3)8.69(s,1H)，8.03(m,1H)，7.89(d,J=8.0Hz,1H)，7.53(m,1H)，7.38(t,J=8.0Hz,1H)，7.30(s,1H)，7.24(s,1H)，5.51(s,1H)，4.33(t,J=6.4Hz,2H)，4.03(s,3H)，3.23(s,2H)，3.11(s,1H)，2.84(m,2H)，2.62(m,2H)，2.26(m,4H)，1.97(m,2H)，1.84(m,4H)。ES-MS(m/z):485.9(MH+)。
实施例44 按合成方法一合成4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮-8-基)丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-4-26）
Figure BDA00002582811600353
1H NMR(CDCl3)8.98(br,1H)，8.66(s,1H)，8.21(s,1H)，8.06(m,1H)，7.79(d,J=8.0Hz,1H)，7.34(d,J=7.6Hz,1H)，7.24(s,1H)，4.50(t,J=6.4Hz,2H)，4.01(s,3H)，3.58(m,2H)，3.35(t,J=6.8Hz,2H)，3.23(m,2H)，3.17(m,2H)，3.08(s,1H)，2.85(s,3H)，2.39(t,J=6.8Hz,2H)，2.28(m,2H)，1.95(m,4H)。ES-MS(m/z):500.1(MH+)。
实施例45 按合成方法一合成4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-4-27）
Figure BDA00002582811600354
1H NMR(CDCl3)8.70(s,1H)，7.91(s,1H)，7.84(d,J=7.6Hz,1H)，7.54(s,1H)，7.39(t,J=7.6Hz,1H)，7.28(s,1H)，7.24(s,1H)，5.57(s,1H)，4.24(t,J=6.8Hz,2H)，4.03(s,3H)，3.62(s,2H)，3.41(d,J=7.6Hz,2H)，3.30(d,J=7.6Hz,2H)，3.31(s,1H)，2.75(t,J=6.4Hz,2H)，2.55(s,2H)，2.02(t,J=6.4Hz,2H)。ES-MS(m/z):457.8(MH+)。
实施例46 按合成方法一合成4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-4-28）
Figure BDA00002582811600361
1H NMR(CDCl3)8.69(s,1H)，7.97(s,1H)，7.87(d,J=7.2Hz,2H)，7.43(m,2H)，7.39(t,J=8.0Hz,1H)，5.04(s,1H)，4.30(t,J=6.8Hz,2H)，4.02(s,3H)，3.37(s,2H)，3.11(s,1H)，2.90(m,2H)，2.76(m,4H)，2.22(t,J=6.8Hz,2H)，2.02(m,4H)。ES-MS(m/z):487.9(MH+)。
实施例47 按合成方法一合成4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(3-甲基-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-4-30）
Figure BDA00002582811600362
1H NMR(CDCl3)8.67(s,1H)，7.94(s,1H)，7.84(m,2H)，7.37(m,2H)，7.28(s,1H)，4.26(t,J=6.8Hz,2H)，4.02(s,3H)，3.52(q,J=9.2Hz,2H)，3.10(s,1H)，3.03(m,2H)，2.89(s,3H)，2.85(m,4H)，2.32(m,1H)，2.13(m,3H)。ES-MS(m/z):487.9(MH+)。
实施例48 按合成方法一合成4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-[(5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-4-31）
1H NMR(CDCl3)8.69(s,1H)，7.89(s,1H)，7.83(d,J=8.4Hz,1H)，7.63(s,1H)，7.38(m,1H)，7.30(m,1H)，7.23(s,1H)，5.26(s,1H)，4.20(t,J=6.8Hz,2H)，4.02(s,3H)，3.81(s,2H)，3.51(dd,J=8.8Hz,4H)，3.12(s,1H)，2.77(t,J=6.4Hz,2H)，2.01(m,2H)。ES-MS(m/z):459.9(MH+)。
实施例49 按合成方法一合成4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-[(7-甲基-5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-4-32）
Figure BDA00002582811600371
1H NMR(CDCl3)8.70(s,1H)，7.88(s,1H)，7.82(d,J=8.4Hz,1H)，7.40(m,3H)，7.15(s,1H)，4.22(t,J=6.4Hz,2H)，4.03(s,3H)，3.75(s,2H)，3.58(d,J=8.8Hz,2H)，3.46(d,J=8.8Hz,2H)，3.13(s,1H)，2.88(s,3H)，2.78(t,J=6.8Hz,2H)，2.02(m,2H)。ES-MS(m/z):473.9(MH+)。
实施例50 按合成方法一合成4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(顺式-六氢呋喃并[3,2-b]吡咯-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-4-11）
Figure BDA00002582811600372
1H NMR(CDCl3)8.70(s,1H)，7.97(s,1H)，7.83(d,J=8.4Hz,1H)，7.70(br,1H)，7.38(t,J=8.0Hz,1H)，7.34(s,1H)，7.30(s,1H)，4.58(m,1H)，4.29(m,2H)，4.03(s,3H)，3.90(m,1H)，3.78(m,1H)，3.36(m,1H)，3.17(m,1H)，3.11(s,1H)，3.02(m,1H)，2.69(m,1H)，2.49(m,1H)，2.20(m,2H)，2.05(m,2H)，1.93(m,2H)。ES-MS(m/z):444.8(MH+)。
实施例51 按合成方法一合成4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-4-7）
Figure BDA00002582811600373
1H NMR(CDCl3)8.68(d,J=6.8Hz,1H)，8.44(br,1H)，8.00(m,1H)，7.87(d,J=8.4Hz,1H)，7.55(s,1H)，7.36(t,J=6.0Hz,1H)，7.26(s,1H)，4.28(m,2H)，4.02(s,3H)，3.73(d,J=11.2Hz,1H)，3.50(m,3H)，3.39(d,J=10.0Hz,1H)，3.26(d,J=12.0Hz,1H)，3.10(s,1H)，2.87(m,1H)，2.79(m,1H)，2.67(m,2H)，2.19(m,2H)，2.05(m,5H)，1.89(m,2H)。ES-MS(m/z):499.8(MH+)。
实施例52 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（2-C-1）
Figure BDA00002582811600374
1H NMR(CDCl3)8.95(s,1H)，8.63(s,1H)，8.16(m,1H)，8.02(s,1H)，7.86(m,1H)，7.24(s,2H)，7.14(t,J=8.8Hz,1H)，4.45(m,2H)，4.02(s,3H)，3.63(m,2H)，3.52(m,2H)，3.25(m,1H)，3.06(m,1H)，2.90(m,2H)，2.74(s,3H)，2.58(m,2H)，2.37(s,2H)，2.10(m,2H)。ES-MS(m/z):486.3(MH+)。
实施例53 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（2-C-F）
Figure BDA00002582811600381
1H NMR(CDCl3)8.67(s,1H)，7.95(dd,J=2.4,2.4Hz,1H)，7.80(s,1H)，7.65(m,1H)，7.23(s,1H)，7.19(t,J=8.8Hz,1H)，4.27(t,J=6.0Hz,2H)，4.04(s,3H)，3.62(t,J=5.2Hz,,4H)，3.27(s,4H)，3.07(t,J=5.2Hz,2H)，1.81(t,J=5.2Hz,4H)。ES-MS(m/z):473.3(MH+)。
实施例54 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-[3-(顺式-六氢呋喃并[3,2-b]吡咯-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（2-C-11）
Figure BDA00002582811600382
1H NMR(CDCl3)8.67(s,1H)，7.95(m,1H)，7.59(m,2H)，7.39(s,1H)，7.19(t,J=8.8Hz,1H)，4.58(m,1H)，4.37(m,2H)，4.03(s,3H)，3.97(m,1H)，3.84(m,1H)，3.35(m,1H)，3.21(m,2H)，2.98(m,1H)，2.53(m,1H)，2.16(m,1H)，1.93(m,3H)。ES-MS(m/z):458.8(MH+)。
实施例55 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-[2-(2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-1-酮-7-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（2-C-21）
Figure BDA00002582811600383
1H NMR(CDCl3)8.68(s,1H)，7.93(m,1H)，7.58(m,2H)，7.24(s,1H)，7.19(t,J=8.8Hz,1H)，5.56(s,1H)，4.31(t,J=6.4Hz,2H)，4.03(s,3H)，3.38(m,2H)，3.07(t,J=6.0Hz,1H)，2.98(m,2H)，2.90(m,2H)，2.85(d,J=9.6Hz,1H)，2.44(m,2H)，2..01(t,J=6.8Hz,2H)。ES-MS(m/z):485.9(MH+)。
实施例56 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-[2-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮-8-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（2-C-24）
Figure BDA00002582811600391
1H NMR(CDCl3)8.67(s,1H)，7.98(m,1H)，7.89(s,1H)，7.65(m,1H)，7.46(s,1H)，7.18(t,J=8.8Hz,1H)，4.44(t,J=6.4Hz,2H)，4.02(s,3H)，3.21(s,2H)，3.02(t,J=6.4Hz,2H)，2.90(s,3H)，2.87(m,2H)，2.62(m,2H)，2.32(s,2H)，1.80(m,4H)。ES-MS(m/z):513.9(MH+)。
实施例57 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮-2-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（2-C-27）
Figure BDA00002582811600392
1H NMR(CDCl3)8.68(s,1H)，7.94(m,1H)，7.54(s,1H)，7.41(m,1H)，7.17(m,1H)，7.02(s,1H)，5.55(s,1H)，4.24(m,2H)，4.04(s,3H)，3.64(s,2H)，3.52(m,2H)，3.08(m,2H)，2.58(s,2H)，2.12(m,2H)。ES-MS(m/z):471.9(MH+)。
实施例58 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮-8-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（2-C-28）
Figure BDA00002582811600393
1H NMR(CDCl3)8.68(s,1H)，7.93(d,J=4.0Hz,1H)，7.62(m,2H)，7.35(m,1H)，7.19(t,J=8.8Hz,1H)，4.92(s,1H)，4.39(m,2H),4.04(s,3H)，3.39(s,2H)，3.04(t,J=6.8Hz,2H)，2.87(m,2H)，2.78(m,2H)，2.08(m,2H)，1.92(m,2H)。ES-MS(m/z):501.8(MH+)。
实施例59 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(3-甲基-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮-7-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（2-C-30）
Figure BDA00002582811600394
1H NMR(CDCl3)8.67(s,1H)，8.15(s,1H)，7.97(m,1H)，7.62(m,1H)，7.45(s,2H)，7.18(t,J=8.8Hz,1H)，4.31(d,J=4.0Hz,2H)，4.01(s,3H)，3.55(d,J=4.0Hz,2H)，3.18(d,J=10.8Hz,1H)，3.08(m,3H)，2.90(s,3H)，2.85(m,2H)，2.36(m,1H)，2.08(m,1H)。ES-MS(m/z):501.8(MH+)。
实施例60 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（2-C-31）
Figure BDA00002582811600401
1H NMR(CDCl3))8.68(s,1H)，7.96(m,1H)，7.60(m,2H)，7.25(s,1H)，7.17(m,1H)，4.95(s,1H)，4.25(t,J=5.2Hz,2H)，4.04(s,3H)，3.87(s,2H)，3.71(m,4H)，3.12(m,2H)。ES-MS(m/z):473.8(MH+)。
实施例61 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(7-甲基-5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（2-C-32）
1H NMR(CDCl3)8.67(s,1H)，7.94(m,1H)，7.58(m,2H)，7.20(m,2H)，4.22(t,J=5.2Hz,2H)，4.02(s,3H)，3.77(s,2H)，3.64(m,4H)，3.07(t,J=5.2Hz,2H)，2.89(s,3H)。ES-MS(m/z):487.8(MH+)。
实施例62 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（2-C-B）
Figure BDA00002582811600403
1H NMR(CDCl3)8.67(s,1H)，7.92(q,J=2.8Hz,1H)，7.57(m,1H)，7.45(s,1H)，7.19(t,J=8.8Hz,2H)，4.78(s,4H)，4.19(t,J=5.6Hz,2H)，4.04(s,3H)，3.56(s,4H)，2.95(t,J=5.6Hz,2H)。ES-MS(m/z):445.2(MH+)。
实施例63 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮-8-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（2-C-P）
Figure BDA00002582811600411
1H NMR(CDCl3)8.68(s,1H)，8.44(m,1H)，8.27(m,1H)，7.85(m,1H)，7.54(s,1H)，7.17(t,J=8.8Hz,1H)，5.51(s,1H)，4.98(m,2H)，4.02(s,3H)，3.62(m,1H)，3.40(m,2H)，3.33(s,2H)，2.98(m,1H)，2.34(s,2H)，2.08(m,2H)，1.63(m,4H)。ES-MS(m/z):500.3(MH+)。
实施例64 按合成方法一合成4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-2-1）
Figure BDA00002582811600412
1H NMR(CDCl3)7.98(br,1H)，7.67(s,1H)，7.12(s,1H)，6.90(q,J=8.8Hz,2H)，6.60(m,2H)，4.48(s,1H)，4.25(t,J=6.4Hz,2H)，4.16(t,J=6.4Hz,2H)，4.00(s,3H)，3.80(t,J=6.4Hz,2H)，3.73(t,J=6.4Hz,1H)，3.67(t,J=6.4Hz,1H)，3.58(m,2H)，3.52(t,J=6.4Hz,1H)，2.33(m,5H)，1.62(m,2H)，1.40(m,2H)。ES-MS(m/z):500.1(MH+)。
实施例65 按合成方法一合成4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-丙氧基-7-甲氧基喹唑啉（3-2-C）
Figure BDA00002582811600413
1H NMR(CDCl3)8.72(s,1H)，8.47(d,J=6.8Hz,1H)，7.91(br,1H)，7.45(s,1H)，7.30(s,1H)，7.09(m,2H)，4.70(dd,J=6.4,6.4Hz,4H)，4.37(t,J=6.4Hz,2H)，4.04(s,3H)，3.26(s,2H)，3.00(m,4H)，2.38(t,J=6.4Hz,2H)，2.31(t,J=6.8Hz,2H)。ES-MS(m/z):473.2(MH+)。
实施例66 按合成方法一合成4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2,8-二氮杂螺[4.5]-癸烷-3-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-2-P）
Figure BDA00002582811600414
1H NMR(CDCl3)8.75(s,1H)，8.65(m,1H)，8.04(s,1H)，7.31(s,1H)，7.25(m,1H)，7.12(q,J=8.4Hz,1H)，7.06(m,1H)，4.30(t,J=6.4Hz,2H)，4.05(s,3H)，3.23(s,2H)，2.77(m,3H)，2.56(m,2H)，2.25(s,4H)，1.82(m,5H)。ES-MS(m/z):513.8(MH+)。
实施例67 按合成方法一合成4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-3-1）
1H NMR(CDCl3)8.63(s,1H)，8.04(s,1H)，7.95(m,1H)，7.84(m,1H)，7.23(m,1H)，7.15(m,1H)，4.38(m,2H)，4.04(s,3H)，3.64(s,2H)，3.52(m,2H)，3.08(m,2H)，2.58(s,3H)，2.24(m,2H)，2.12(m,4H)，1.86(m,4H)。ES-MS(m/z):500.1(MH+)。
实施例68 按合成方法一合成4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-4-1）
Figure BDA00002582811600422
1H NMR(CDCl3)9.04(s,1H),8.66(s,1H)，8.24(s,1H)，8.13(s,1H)，7.96(m,1H)，7.34(m,1H)，7.24(m,1H)，4.49(t,J=6.8Hz,2H)，4.00(s,3H)，3.16(m,3H)，2.90(s,3H)，2.43(m,4H)，2.04(m,5H)，1.67(m,4H)。ES-MS(m/z):471.9(MH+)。
实施例69 按合成方法一合成4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-4-20）
1H NMR(CDCl3)8.69(s,1H)，8.00(s,1H)，7.87(d,J=8.0Hz,2H)，7.48(br,1H)，7.38(t,J=8.0Hz,1H)，7.30(s,1H)，5.50(s,1H)，4.32(m,2H)，4.03(s,3H)，3.23(s,2H)，3.12(s,1H)，2.81(m,4H)，2.59(m,2H)，2.26(s,4H)，1.94(m,4H)。ES-MS(m/z):485.9(MH+)。
实施例70 按合成方法一合成4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-1-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-4-21）
Figure BDA00002582811600424
1H NMR(CDCl3)8.66(s,1H)，8.54(s,1H)，8.17(br,1H)，7.92(d,J=6.4Hz,1H)，7.68(m,1H)，7.37(m,2H)，5.60(s,1H)，4.68(m,2H)，4.08(s,3H)，3.91(m,1H)，3.79(d,J=12.0,1H)，3.54(t,J=6.4Hz,2H)，3.43(m,4H)，3.12(s,1H)，2.44(m,6H)。ES-MS(m/z):472.1(MH+)。
实施例71 按合成方法一合成4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-1-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-4-22）
1H NMR(CDCl3)8.96(br,1H)，8.67(s,1H)，8.22(s,1H)，8.18(s,1H)，7.97(d,J=7.6Hz,1H)，7.34(t,J=8.0Hz,1H)，7.25(s,1H)，4.59(m,2H)，4.02(s,3H)，3.66(s,1H)，3.50(m,1H)，3.34(m,6H)，3.08(s,1H)，2.88(s,3H)，2.30(m,6H)。ES-MS(m/z):486.1(MH+)。
实施例72 按合成方法一合成4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-4-23）
Figure BDA00002582811600432
1H NMR(CDCl3)8.95(br,1H),8.67(s,1H)，8.26(s,1H)，8.16(br,1H)，7.98(d,J=8.0Hz,1H)，7.35(t,J=8.0Hz,1H)，7.24(s,1H)，7.22(s,1H)，4.55(t,J=6.4Hz,2H)，4.02(s,3H)，3.61(m,2H)，3.38(t,J=6.8Hz,2H)，3.35(m,2H)，3.22(m,2H)，3.08(s,1H)，2.42(t,J=6.8Hz,4H)，2.07(t,J=6.8Hz,2H)，1.99(m,2H)。ES-MS(m/z):485.9(MH+)。
实施例73 按合成方法一合成4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-4-24）
Figure BDA00002582811600433
1H NMR(CDCl3)8.68(s,1H)，8.49(br,1H)，8.10(s,1H)，7.94(d,J=7.2,1H)，7.78(s,1H)，7.36(t,J=8.0Hz,1H)，7.25(s,1H)，4.36(t,J=6.4Hz,2H)，4.01(s,3H)，3.20(s,2H),3.10(s,1H)，2.97(m,2H),2.86(s,3H)，2.71(m,2H)，2.31(m,5H)，2.11(m,3H)，1.84(m,2H)。ES-MS(m/z):500.0(MH+)。
实施例74 按合成方法一合成4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-4-25）
Figure BDA00002582811600441
1H NMR(CDCl3)8.68(s,1H)，8.14(br,1H)，7.95(d,J=8.0Hz,1H)，7.35(t,J=8.0Hz,1H)，7.25(m,2H)，4.40(m,2H)，4.00(s,3H)，3.13(m,4H)，3.10(s,1H)，2.43(t,J=8.0Hz,2H)，2.33(m,4H)，2.01(t,J=8.0Hz,2H)，1.83(m,4H)。ES-MS(m/z):485.9(MH+)。
实施例75 按合成方法一合成4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-4-C）
1H NMR(CDCl3)8.69(s,1H)，8.07(s,1H)，7.89(d,J=8.4Hz,1H)，7.64(s,1H)，7.37(t,J=8.0Hz,1H)，7.27(s,1H)，4.70(q,J=6.4Hz,4H)，4.40(t,J=6.8Hz,2H)，4.03(s,3H)，3.25(s,2H)，3.11(s,1H)，2.98(m,4H)，2.37(t,J=6.8Hz,2H)，2.29(m,2H)。ES-MS(m/z):445.3(MH+)。
实施例76 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-1）
Figure BDA00002582811600443
1H NMR(CDCl3)8.67(s,1H)，7.96(m,2H)，7.66(m,1H)，7.38(s,1H)，7.18(t,J=8.8Hz,1H)，4.25(m,2H)，4.03(s,3H)，2.80(m,4H)，2.61(m 3H)，2.45(m,1H)，2.41(s,3H)，2.15(m,2H)，2.12(m,2H)，1.94(m,4H)。ES-MS(m/z):500.2(MH+)。
实施例77 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(7-叔丁氧羰基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-10）
1H NMR(CDCl3)9.01(s,1H),8.66(s,1H)，8.17(br,2H)，7.81(m,1H)，7.25(s,1H)，7.13(t,J=8.8Hz,1H)，4.56(m,2H)，4.03(s,3H)，3.80(m,2H)，3.22(m,2H)，3.05(m,2H)，2.90(m,2H)，2.30(m,2H),1.69(m,6H),1.14(s,9H)。ES-MS(m/z):600.2(MH+)。
实施例78 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(顺式-六氢呋喃并[3,2-b]吡咯-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-11）
Figure BDA00002582811600451
1H NMR(CDCl3)8.68(s,1H)，7.95(m,1H)，7.60(m,2H)，7.26(s,1H)，7.19(t,J=8.8Hz,1H)，4.55(m,1H)，4.26(m,2H)，4.03(s,3H)，3.89(m,1H)，3.22(m,1H)，3.14(m,2H)，2.95(m,1H)，2.60(m,1H)，2.37(m,1H)，2.16(m,2H)，2.03(m,2H)，1.87(m,2H)。ES-MS(m/z):473.2(MH+)。
实施例79 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(3,8-二氮杂螺[4,5]-癸烷基-2-酮)-丙氧基-7-甲氧基喹唑啉（3-C-20）
Figure BDA00002582811600452
1H NMR(CDCl3)8.67(s,1H)，8.29(br,1H)，8.08(m,1H)，7.73(m,1H)，7.68(s,1H)，7.28(s,1H)，7.17(t,J=8.8Hz,1H)，5.62(s,1H)，4.35(t,J=6.4Hz,,2H)，4.02(s,3H)，3.26(s,2H)，2.91(m,4H)，2.69(m,2H)，2.30(m,4H)，2.06(m,2H)，1.88(m,2H)。ES-MS(m/z):514.1(MH+)。
实施例80 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-1-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-21）
Figure BDA00002582811600453
1H NMR(CDCl3)8.88(s,1H)，8.65(s,1H)，8.13(dd,J=2.4,2.4Hz,1H)，8.24(s,1H)，7.80(m,1H)，7.25(s,1H)，7.15(t,J=8.8Hz,1H)，5.57(s,1H)，4.52(m,2H)，4.03(s,3H)，3.40(m,2H)，3.28(d,J=10.4Hz,1H)，3.15(m,3H)，3.04(m,2H)，2.31(m,4H)，2.08(m,2H)。ES-MS(m/z):500.1(MH+)。
实施例81 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-1-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-22）
Figure BDA00002582811600461
1H NMR(CDCl3)8.97(br,1H)，8.63(s,1H)，8.07dd,J=2.4,2.4Hz,1H)，8.01(s,1H)，7.77(m,1H)，7.24(s,1H)，7.14(t,J=8.8Hz,1H)，4.50(m,2H)，4.02(s,3H)，3.37(m,2H)，3.25(d,J=10.4Hz,1H)，3.12(m,3H)，2.95(m,2H)，2.90(s,3H)，2.19(m,5H)，1.99(m,1H)。ES-MS(m/z):514.1(MH+)。
实施例82 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-23）
Figure BDA00002582811600462
1H NMR(CDCl3)8.65(s,1H)，8.63(br,1H)，8.06(m,1H)，7.70(m,2H),7.24(s,1H)，7.15(t,J=8.0Hz,1H),5.72(s,1H),4.30(t,J=6.4Hz,2H),4.00(s,3H)，3.36(t,J=6.8Hz,2H)，3.15(s,2H)，2.79(s,2H)，2.21(m,4H)，2.06(t,J=6.8Hz,2H)，1.98(m,2H)，1.79(m,2H)。ES-MS(m/z):514.1(MH+)。
实施例83 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-24）
1H NMR(CDCl3)8.67(s,1H)，8.54(br,1H)，8.14(dd,J=2.4,2.4Hz,1H)，7.86(s,1H)，7.78(m,1H)，7.27(s,1H)，7.17(t,J=8.8Hz,1H)，4.41(t,J=6.8Hz,2H)，4.02(s,3H)，3.25(s,2H)，3.04(m,2H)，2.88(s,3H)，2.77(m,2H)，2.36(m,4H)，2.18(m,2H)，1.87(m,4H)。ES-MS(m/z):528.1(MH+)。
实施例84 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-25）
Figure BDA00002582811600464
1H NMR(CDCl3)8.68(s,1H)，8.06(br,1H)，7.71(m,1H)，7.54(m,1H)，7.27(s,1H)，7.17(t,J=8.8Hz,1H)，4.33(m,2H)，4.02(s,3H)，2.89(m,2H)，2.83(m,2H)，2.44(t,J=8.0Hz,2H)，2.26(m,2H)，2.01(m,4H)，1.84(m,4H)。ES-MS(m/z):514.1(MH+)。
实施例85 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮-8-基)]-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-26）
1H NMR(CDCl3)8.76(br,1H)，8.66(s,1H)，8.16(d,J=5.2Hz,1H)，7.92(br,1H)，7.80(m,1H)，7.25(s,1H)，7.16(t,J=8.8Hz,1H)，4.42(t,J=6.8Hz,2H)，4.02(s,3H)，3.42(m,2H)，3.36(t,J=6.8Hz,2H)，2.99(m,3H)，2.86(s,3H)，2.32(t,J=6.4Hz,2H)，2.06(m,2H)，1.98(m,5H)。ES-MS(m/z):528.1(MH+)。
实施例86 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-27）
Figure BDA00002582811600472
1H NMR(CDCl3)8.67(s,1H)，7.97(m,1H)，7.68(m,2H)，7.28(s,1H)，7.19(t,J=8.8Hz,2H)，5.56(s,1H)，4.25(t,J=6.8Hz,2H)，4.03(s,3H)，3.62(s,2H)，3.44(d,J=8.0Hz,2H)，3.33(d,J=8.0Hz,2H)，2.78(t,J=6.8Hz,2H)，2.55(s,2H)，2.02(t,J=6.4Hz,2H)。ES-MS(m/z):485.9(MH+)。
实施例87 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-28）
Figure BDA00002582811600473
1H NMR(CDCl3)8.67(s,1H)，8.06(br,1H)，8.01(q,J=4.0Hz,1H)，7.69(m,1H)，7.51(s,1H)，7.17(t,J=8.8Hz,2H)，5.13(s,1H)，4.31(t,J=6.8Hz,2H)，4.02(s,3H)，3.40(s,2H)，2.83(m,2H)，2.76(m,2H)，2.23(t,J=6.4Hz,2H)，2.08(m,2H)，1.98(m,4H)。ES-MS(m/z):515.9(MH+)。
实施例88 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(5-叔丁氧羰基-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-3）
Figure BDA00002582811600481
1H NMR(CDCl3)8.70(s,1H)，8.36(m,1H)，7.69(br,1H)，7.30(s,1H),7.18(m,2H)，5.10(s,1H)，4.31(t,J=6.4Hz,2H)，4.04(s,3H)，3.38(s,2H)，2.90(m,2H)，2.79(m,4H)，2.24(m,2H)，2.05(m,4H)。ES-MS(m/z):572.2(MH+)。
实施例89 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-[3-甲基-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-30）
Figure BDA00002582811600482
1H NMR(CDCl3)8.67(s,1H)，7.96(m,1H)，7.79(br,1H)，7.62(m,1H)，7.34(s,1H)，7.12(t,J=8.8Hz,1H)，4.27(q,J=6.8Hz,2H)，4.02(s,3H)，3.52(q,J=6.0Hz,2H)，3.07(d,J=10.8Hz,1H)，2.94(m,3H)，2.90(s,3H)，2.81(m,3H)，2.32(m,1H)，2.15(m,2H)。ES-MS(m/z):515.8(MH+)。
实施例90 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-31）
Figure BDA00002582811600483
1H NMR(CDCl3)8.68(s,1H)，7.95(m,1H)，7.58(br,1H)，7.30(s,1H)，7.20(m,2H)，7.08(s,1H)，4.95(s,1H)，4.25(t,J=6.4Hz,2H)，4.04(s,3H)，3.84(s,2H)，3.60(m,4H)，2.82(t,J=6.8Hz,2H)，2.04(m,2H)。ES-MS(m/z):487.8(MH+)。
实施例91 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(7-甲基-5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-32）
Figure BDA00002582811600484
1H NMR(CDCl3)8.68(s,1H)，7.93(qJ=2.4Hz,1H)，7.60(m,1H)，7.45(br,1H)，7.20(m,2H)，4.22(t,J=6.4Hz,2H),4.03(s,3H)，3.74(s,2H)，3.55(d,J=9.2Hz,2H)，3.46(d,J=9.2Hz,2H)，2.89(s,3H)，2.78(t,J=6.8Hz,2H)，2.03(t,J=6.8Hz,2H)。ES-MS(m/z):501.8(MH+)。
实施例92 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-7）
Figure BDA00002582811600491
1H NMR(CDCl3)8.78(s,1H)，8.66(s,1H),8.01(m,1H)，7.70(m,1H)，7.53(s,1H),7.27(s,1H)，7.15(m,1H)，4.28(m,2H)，4.02(s,3H)，3.82(d,J=11.6,1H)，3.52(m,3H)，3.21(m,1H)，2.67(m,4H)，2.20(m,4H)，2.04(s,3H)，1.92(m,3H)。ES-MS(m/z):528.2(MH+)。
实施例93 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-M）
1H NMR(CDCl3)8.66(s,1H)，8.24(m,1H)，7.89(m,1H)，7.52(s,1H)，7.18(t,J=8.8Hz,1H)，7.02(s,1H)，4.26(t,J=6.8Hz,2H)，4.03(s,3H)，3.68(m,2H)，3.56(m,2H)，3.31(m,2H)，2.84(m,2H)，2.12(m,2H)，1.98(m,4H)。ES-MS(m/z):472.9(MH+)。
实施例94 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-P）
Figure BDA00002582811600493
1H NMR(CDCl3)8.68(s,1H)，8.02(m,1H)，7.93(br,1H)，7.67(m,1H)，7.45(s,1H)，7.19(t,J=8.8Hz,1H)，5.57(s,1H)，4.30(m,2H)，4.03(s,3H)，3.24(s,2H)，2.80(m,3H)，2.58(m,2H)，2.25(s,5H)，1.95(m,2H)，1.84(m,2H)。ES-MS(m/z):514.3(MH+)。
实施例95 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮-8-基)-丙氧基]-7-氘代甲氧基喹唑啉（M5-28）
Figure BDA00002582811600501
1H NMR(CDCl3)8.68(s,1H)，7.92(q,J=2.4Hz,1H)，7.69(s,1H)，7.61(t,J=4.8Hz,1H)，7.20(m,2H)，5.38(br,1H)，5.05(s,1H)，4.24(t,J=6.8Hz,2H)，3.36(s,2H)，2.64(m,4H)，2.16(m,2H)，2.01(m,4H)，1.89(m,2H)。ES-MS(m/z):518.9(MH+)。
实施例96 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(3-甲基-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮-7-基)-丙氧基]-7-氘代甲氧基喹唑啉（M5-30）
Figure BDA00002582811600502
1H NMR(CDCl3)8.66(s,1H)，7.96(q,J=2.4Hz,1H)，7.62(m,1H)，7.39(s,1H)，7.26(s,1H)，7.17(t,J=8.8Hz,1H)，4.24(m,2H)，3.53(m,2H)，3.05(d,J=10.0Hz,1H)，2.90(s,3H)，2.76(m,4H)，2.30(m,1H)，2.11(m,4H)。ES-MS(m/z):518.9(MH+)。
实施例97 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-氘代甲氧基喹唑啉（M5-31）
1H NMR(CDCl3)8.66(s,1H)，7.93(q,J=2.8Hz,1H)，7.65(m,1H)，7.34(s,1H)，7.25(s,1H)，7.17(t,J=8.8Hz,1H)，5.62(s,1H)，4.20(t,J=6.8Hz,2H)，3.81(s,2H)，3.50(s,4H)，2.76(t,J=6.8Hz,2H)，2.03(m,2H)。ES-MS(m/z):490.9(MH+)。
实施例98 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(7-甲基-5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-氘代甲氧基喹唑啉（M5-32）
Figure BDA00002582811600504
1H NMR(CDCl3)8.67(s,1H)，7.91(q,J=2.8Hz,1H)，7.86(br,1H)，7.62(m,1H)，7.25(s,1H)，7.18(t,J=8.8Hz,1H)，4.18(t,J=6.4Hz,2H)，3.73(s,2H)，3.50(d,J=9.2Hz,2H)，3.42(d,J=9.2Hz,2H)，2.87(s,3H)，2.873(t,J=6.8Hz,2H)，2.02(m,2H)。ES-MS(m/z):504.9(MH+)。
实施例99 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-丙氧基]-7-氘代甲氧基喹唑啉（M5-C）
Figure BDA00002582811600511
1H NMR(CDCl3)8.67(s,1H)，7.97(m,1H)，7.82(br,1H)，7.64(m,1H)，7.33(s,1H)，7.25(s,1H)，7.18(t,J=8.8Hz,1H)，4.66(s,4H)，4.26(t,J=6.8Hz,2H)，3.01(s,2H)，2.72(m,4H)，2.23(m,2H)，2.06(m,2H)。ES-MS(m/z):475.9(MH+)。
实施例100 按合成方法一合成4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-2-28）
Figure BDA00002582811600512
1H NMR(CDCl3)8.74(s,1H)，8.65(d,J=5.2Hz,1H)，7.56(br,1H)，7.30(s,1H)，7.19(s,1H)，7.09(m,2H)，5.19(s,1H)，4.28(t,J=6.4Hz,2H)，4.04(s,3H)，3.37(s,2H)，2.73(m,6H)，2.20(t,J=6.8Hz,2H)，2.04(m,2H)，1.95(m,2H)。ES-MS(m/z):515.9(MH+)。
实施例101 按合成方法一合成4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(3-甲基-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-2-30）
Figure BDA00002582811600513
1H NMR(CDCl3)8.75(s,1H)，8.69(m,1H)，7.50(br,1H)，7.30(s,1H)，7.11(m,3H)，4.26(m,2H)，4.04(s,3H)，3.56(d,J=8.8Hz,1H)，3.49(d,J=8.8Hz,1H)，2.92(m,1H)，2.86(s,3H)，2.80(m,4H)，2.35(m,1H)，2.14(t,J=6.8Hz,2H)，2.04(m,2H)。ES-MS(m/z):515.9(MH+)。
实施例102 按合成方法一合成4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-2-31）
Figure BDA00002582811600521
1H NMR(CDCl3)8.75(s,1H)，8.71(q,J=2.4Hz,1H)，7.45(br,1H)，7.30(s,1H)，7.10(m,3H)，5.22(s,1H)，4.22(t,J=6.4Hz,2H)，4.04(s,3H)，3.83(s,2H)，3.57(d,J=9.2Hz,2H)，3.45(d,J=9.2Hz,2H)，2.78(t,J=6.8Hz,2H)，2.03(m,2H)。ES-MS(m/z):487.9(MH+)。
实施例103 按合成方法一合成4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(7-甲基-5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-2-32）
Figure BDA00002582811600522
1H NMR(CDCl3)8.76(s,1H)，8.74(d,J=2.4Hz,1H)，7.40(br,1H)，7.31(s,1H)，7.08(m,3H)，4.23(t,J=6.4Hz,2H),4.05(s,3H)，3.76(s,2H)，3.56(d,J=8.8Hz,2H)，3.43(d,J=8.8Hz,2H)，2.89(s,3H)，2.78(t,J=6.8Hz,2H)，2.02(t,J=6.8Hz,2H)。ES-MS(m/z):501.9(MH+)。
实施例104 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-33）
1H NMR(CDCl3)8.67(s,1H)，7.94(q,J=2.4Hz,1H)，7.61(m,2H)，7.23(s,1H)，7.19(t,J=8.8Hz,1H)，4.22(t,J=6.8Hz,2H)，4.02(s,3H)，3.57(d,J=9.2Hz,2H)，3.47(d,J=9.2Hz,2H)，2.80(t,J=6.8Hz,2H)，2.59(m,2H)，2.47(m,2H)，2.03(m,2H)。ES-MS(m/z):486.9(MH+)。
实施例105 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-34）
Figure BDA00002582811600524
1H NMR(CDCl3)8.68(s,1H)，7.94(q,J=2.8Hz,1H)，7.62(m,1H)，7.50(m,1H)，7.19(m,2H)，4.45(s,2H)，4.21(t,J=6.8Hz,2H)，4.03(s,3H)，3.38(q,J=7.6Hz,4H)，2.75(m,4H)，2.03(m,2H)。ES-MS(m/z):486.9(MH+)。
实施例106 按合成方法一合成4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(6,6-二氧代-6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-C-35）
Figure BDA00002582811600531
1H NMR(CDCl3)8.68(s,1H)，7.91(m,1H)，7.56(m,1H)，7.47(br,1H)，7.19(t,J=8.8Hz,1H)，7.14(s,1H)，4.21(t,J=6.4Hz,2H)，4.08(s,4H)，4.02(s,3H)，2.89(s,2H)，2.76(m,4H)，2.19(t,J=7.2Hz,2H)，2.11(t,J=6.8Hz,2H)。ES-MS(m/z):521.00(MH+)。
实施例107 按合成方法一合成4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(6,6-二氧代-6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-2-35）
Figure BDA00002582811600532
1H NMR(CDCl3)8.76(s,1H)，8.73(m,1H)，7.42(br,1H)，7.31(s,1H)，7.08(m,3H)，4.25(t,J=6.4Hz,2H)，4.10(s,4H)，4.04(s,3H)，2.93(s,2H)，2.80(m,4H)，2.22(t,J=7.2Hz,2H)，2.16(t,J=6.8Hz,2H)。ES-MS(m/z):521.00(MH+)。
实施例108 按合成方法一合成4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(6,6-二氧代-6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-3-35）
Figure BDA00002582811600533
1H NMR(CDCl3)8.72(s,1H)，8.45(m,1H)，7.47(br,1H)，7.31(s,1H)，7.18(m,1H)，7.12(s,1H)，4.24(t,J=6.4Hz,2H)，4.10(s,4H)，4.04(s,3H)，2.93(s,2H)，2.80(m,4H)，2.22(t,J=7.2Hz,2H)，2.16(t,J=6.8Hz,2H)。ES-MS(m/z):521.00(MH+)。
实施例109 按合成方法一合成4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(6,6-二氧代-6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-4-35）
Figure BDA00002582811600541
1H NMR(CDCl3)8.70(s,1H)，7.87(s,1H)，7.80(d,J=8.0Hz,H)，7.50(br,1H)，7.38(t,J=8.0Hz,1H)，7.31(s,1H)，7.16(s,1H)，4.20(t,J=6.4Hz,2H)，4.09(s,4H)，4.02(s,3H)，3.13(s,1H)，2.90(s,2H)，2.78(m,4H)，2.18(t,J=7.2Hz,2H)，2.12(t,J=6.8Hz,2H)。ES-MS(m/z):493.1(MH+)。
实施例110 按合成方法一合成4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(5-叔丁氧羰基-顺式-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，，然后溶入乙酸乙酯-二甲硫醚溶液后，加浓盐酸去保护Boc基团，室温搅拌至反应结束，旋干后的粗产物，再经***洗涤后过滤，减压抽干得到4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(顺式-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐（3-4-2）
Figure BDA00002582811600542
1H NMR(CD3OD)8.67(s,1H)，8.15(s,1H)，7.86(s,1H)，7.74(d,J=8.0Hz,1H)，7.45(m,2H)，7.32(s,1H)，4.55(br,1H)，4.44(m,2H)，4.10(s,3H)，3.95(m,2H)，3.79(m,1H)，3.62(m,1H)，3.50(m,4H)，2.55(m,1H)，2.44(m,2H)，2.02(m,3H)。ES-MS(m/z):444.2(MH+)。
实施例111 按合成方法一合成4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(5-叔丁氧羰基-顺式-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，然后溶入乙酸乙酯-二甲硫醚溶液后，加浓盐酸去保护Boc基团，室温搅拌至反应结束，旋干后的粗产物，再经***洗涤后过滤，减压抽干得到4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(顺式-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐（3-3-2）
Figure BDA00002582811600543
1H NMR(CD3OD)8.67(s,1H)，8.13(s,1H)，7.55(m,2H)，7.40(s,1H)，7.34(m,2H)，4.45(m,2H)，4.14(s,3H)，3.95(m,2H)，3.89(m,1H)，3.71(m,1H)，3.60(m,4H)，2.55(m,1H)，2.48(m,2H)，2.05(m,3H)。ES-MS(m/z):472.1(MH+)。
实施例112 按合成方法一合成4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(5-叔丁氧羰基-顺式-八氢吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，，然后溶入乙酸乙酯-二甲硫醚溶液后，加浓盐酸去保护Boc基团，室温搅拌至反应结束，旋干后的粗产物，再经***洗涤后过滤，减压抽干得到4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(顺式-八氢吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐（3-3-4）
Figure BDA00002582811600551
1H NMR(CD3OD)8.68(s,1H)，8.17(s,1H)，7.54(m,2H)，7.39(s,1H)，7.32(m,1H)，4.46(m,2H)，4.12(s,3H)，3.47(m,5H)，3.05(m,3H)，2.46(m,5H)，2.02(m,3H)。ES-MS(m/z):486.1(MH+)。
实施例113 按合成方法一合成4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(7-叔丁氧羰基-顺式-八氢吡咯并[3,4-c]氮杂卓-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，然后溶入乙酸乙酯-二甲硫醚溶液后，加浓盐酸去保护Boc基团，室温搅拌至反应结束，旋干后的粗产物，再经***洗涤后过滤，减压抽干得到4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(顺式-八氢吡咯并[3,4-c]氮杂卓-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐（3-3-5）
Figure BDA00002582811600552
1H NMR(CD3OD)8.71(s,1H)，8.12(m,1H)，7.56(m,2H)，7.32(m,1H)，4.50(m,2H),4.16(s,3H)，3.56(m,4H)，3.15(m,4H)，2.52(m,2H)，2.11(m,5H),1.34(m,3H)。ES-MS(m/z):500.1(MH+)。
实施例114 按合成方法一合成4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(5-叔丁氧羰基-顺式-八氢吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-3-6）
Figure BDA00002582811600553
1H NMR(CDCl3)8.62(s,1H)，7.84(m,2H)，7.26(s,1H)，7.20(m,1H)，7.11(m,1H)，4.45(m,2H)，4.02(s,3H)，3.65(m,2H)，3.38(m,2H)，3.14(m,2H)，2.87(m,2H)，2.56(m,4H)，2.31(m,1H)，1.92(m,1H)，1.65(m,1H)，1.43(s，9H),1.28(m,1H)。ES-MS(m/z):586.0(MH+)。
实施例115 按合成方法一合成4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-3-33）
Figure BDA00002582811600561
1H NMR(CDCl3)8.72(s,1H)，8.48(m,1H)，7.41(m,1H)，7.30(s,1H)，7.19(m,1H),7.11(s,1H),4.24(t,J=6.4Hz,2H),4.05(s,3H)，3.56(d,J=8.8Hz,2H),3.41(d,J=8.8Hz,2H),2.79(t,J=6.8Hz,2H),2.58(t,J=7.2Hz,2H),2.51(t,J=7.2Hz,2H),2.03(t,J=6.4Hz,2H)。ES-MS(m/z):487.1(MH+)。
实施例116 按合成方法一合成4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-3-34）
Figure BDA00002582811600562
1H NMR(CDCl3)8.73(s,1H)，8.48(m,1H)，7.42(br,1H)，7.31(s,1H)，7.18(m,2H)，7.10(s,1H)，4.45(s,2H)，4.22(t,J=6.4Hz,2H)，4.04(s,3H)，3.35(dd,J=7.2Hz,7.2Hz,4H)，2.733(m,4H)，2.02(m,2H)。ES-MS(m/z):487.0(MH+)。
实施例117 按合成方法一合成4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-4-33）
Figure BDA00002582811600563
1H NMR(CDCl3)8.70(s,1H)，7.92(s,1H)，7.82(m,1H)，7.45(br,1H)，7.39(m,1H)，7.31(s,1H)，7.21(s,1H)，4.26(t,J=6.8Hz,2H)，4.04(s,3H)，3.66(m,2H)，3.51(m,2H)，3.12(s,1H)，2.86(m,2H)，2.56(m,4H)，2.06(m,2H)。ES-MS(m/z):459.1(MH+)。
实施例118 按合成方法一合成4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（3-4-34）
Figure BDA00002582811600564
1H NMR(CDCl3)8.70(s,1H)，7.89(s,1H)，7.81(d,J=8.0Hz,1H)，7.39(t,J=8.0Hz,2H)，7.31(s,2H)，7.14(s,1H)，4.45(s,2H)，4.21(t,J=6.4Hz,2H)，4.03(s,3H)，3.37(m,4H)，3.13(s,1H)，2.74(t,J=6.4Hz,4H)，2.02(m,2H)。ES-MS(m/z):459.2(MH+)。
实施例119 所得化合物对受体酪氨酸激酶EGFR的抑制作用
体外检测实施例1-实施例51和实施例53-实施例99制得的化合物对受体酪氨酸激酶EGFR（购自于上海新睿生物科技有限公司，批号：4018780925）的抑制作用，具体检测方法如下：
将Poly（Glu,Tyr）4︰1用无钾离子的PBS稀释成100ug/ml，37ul/孔，包被酶标板，置37℃反应过夜，
弃去孔中液体，用T-PBS洗板三次，每次5min，37℃烘干。
受试样品用反应缓冲液稀释到所需浓度，加至包被好酶标板实验孔内，使其在100ul反应系的浓度为1.0000ug/ml，0.1250ug/ml，0.0156ug/ml,0.00195ug/ml和0.00024ug/ml。
加入用反应缓冲液稀释的ATP溶液（ATP终浓度4uM），
最后，加入用反应缓冲液稀释的受试酪氨酸激酶。反应体系总体积为100ul。
同时设立阴性对照孔和无酶对照孔。将反应体系置于湿盒内，37℃避光反应1h，反应结束后用T-PBS洗板三次。用1%BSA 37% 30min封闭，然后加入抗体PY99（1∶1000稀释1%BSA于0.05%PBST）100ul/孔，37℃培养箱反应30min，用T-PBS洗板三次，再加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的IgG（1mg/ml 1∶1000稀释1%BSA于0.05%PBST）100ul/孔，37℃培养箱反应30min，用T-PBS洗板三次。
加OPD显色液100ul/孔，室温避光反应20min。OPD显色底物溶液：在0.1mol/L柠檬酸-磷酸氢二钠盐缓冲液(pH5.0)中含20mmol/L OPD和12mmol/L H2O2（现用现配）。
加入2M H2SO4（2mol/L硫酸含0.1mol/L亚硫酸钠）50ul中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax测A492值。
样品的抑制率通过下列公式求得：
Figure BDA00002582811600571
结果表明，本发明的化合物对酪氨酸激酶EGFR有很强的抑制活性，活性IC50范围罗列于表1。表1中，活性IC50大于1000nM用“*”表达,活性IC50介于100nM-1000nM用“**”表达，活性IC50介于10nM-100nM用“***”表达，活性IC50介于0.1nM-10nM用“****”表达。
表1
Figure BDA00002582811600581
实施例120 所得化合物的抗癌细胞作用
体外检测实施例1-实施例13、实施例20、实施例48、实施例49和实施例57制得的化合物对癌细胞的抑制作用，结果见表2，具体检测方法如下：
1.细胞培养
人类肺癌细胞株（A549，购自于上海复蒙基因生物科技有限公司）。将A549细胞培养于含2mM/L-谷氨酰胺、10%FBS的DMEM中。接种于96孔板，200μL/孔，每孔2000个细胞，将96孔板于37℃5%CO2相对湿度100%培养箱预培养24小时。使细胞贴壁。
2.筛选化合物
细胞贴壁后，吸走上清，每孔加入含不同浓度化合物的含药培养基200μL（浓度为25μg/ml、12.5μg/ml、6.25μg/ml、3.125μg/ml、1.5625μg/ml和0.78125μg/ml），每个药物浓度设3个复孔，并设空白对照（细胞培养液，不含细胞）、无药对照孔（不加药物，加等量完全培养基），置于37℃ 5%CO2培养箱在全湿（100%相对湿度）条件下培养72h。
3.细胞检测
培养结束后，小心吸走上清液，每孔加200ul含500ug/ml MTT的3%FBS的DMEM培养基，置于37℃ 5%CO2培养箱在全湿（100%相对湿度）条件下培养4h。弃上清，各孔加150μL DMSO溶解，在波长为570nm下检测吸光度。测定其GI50值。
4.筛选结果
本发明的化合物对人类肺癌细胞株（A549)有很强的杀伤活性，其GI50介于1-60μM之间，且本发明的化合物对正常内皮的杀伤作用较少。
表2
Figure BDA00002582811600611
实施例121 所得化合物对裸鼠肿瘤抑制作用的验证
参照SFDA《抗肿瘤药物药效学指导原则》体内试验方法，评价4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉（实施例2，以下简称：化合物C）对裸鼠肿瘤的抑制作用。
将单层培养的人肺癌细胞株A549（购自于上海复蒙基因生物科技有限公司）消化脱壁后，收集并重悬于不含血清的培养液，调整到浓度2×106/0.2mL，注射器取0.2mL细胞悬液移植于裸鼠左腋窝后方肩胛部皮下，0.2mL/只，每2-3天测一次成瘤体积，两周后选择肿瘤生长旺盛且无溃破的荷瘤裸鼠。在无菌条件下，取出肿瘤，将瘤组织剪成直径约2-3mm用套管针接种于裸鼠左腋窝后方肩胛部皮下，重复传三代后，当肿瘤体积生长至100mm3左右时去掉瘤块过大或过小的裸鼠随机分组给药。
所选动物为6周龄BALB/C裸鼠，雄性体重约20-22克，上海实验动物资源中心（西普尔-必凯）提供，生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。实验时间共计111天。
试验设随机分2个组，包括阴性对照组（仅为溶剂）12只和治疗组（化合物C，100mg/kg）12只。
化合物C用乙醇助溶，0.5w/v%羧甲基纤维素制成混悬液，制成终浓度为10w/v%乙醇0.5%羧甲基纤维素溶液，超声至混悬均匀。0.1ml/10g口服灌胃，阴性对照组仅给予相同溶剂。实验首日，早晚各一次给予化合物C，100mg/kg，其后每日仅早晨给予化合物C，100mg/kg一次。每日仅早晨给予阴性对照组10v/v%乙醇0.5w/v%，0.1ml/10g一次。
实验评价：
指标：观察动物状态、每日测量体重；每两日游标卡尺测量一次肿瘤。末次给药后24小时处死动物，测量肿瘤体积大小，解剖剥离瘤块、称瘤重，裸鼠体重，绘制肿瘤体积生长曲线、裸鼠体重生长曲线和肿瘤抑制率，动物死亡率。
使用测量瘤径的方法，动态观察受试物抗肿瘤的效应。肿瘤体积（Tumor Volume，TV）的计算公式为：
v=0.5×a×b2(mm3)，其中a和b分别表示长和宽。
根据测量结果计算出相对肿瘤体积（Relative Tumor Volume，RTV），RTV=Vt/V0。其中V0为开始给药时（即d0）测量所得肿瘤体积，Vt为每次测量时的肿瘤体积。
抗肿瘤活性评价指标为相对肿瘤增殖率T/C（%）
T / C % = TRTV CRTV × 100 %
上式中，TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV。
Figure BDA00002582811600622
裸鼠适应实验室环境后开始进行实验。在整个实验过程中，各组裸鼠在接种后活动减少，摄食略减，饮水正常。约在给药后4天左右裸鼠活动逐渐恢复正常，摄食饮水也基本正常。治疗组（化合物C）裸鼠体重与阴性对照组相比波动基本一致，状态良好。裸鼠的体重变化见图1。
接种后各组裸鼠均可触摸到实体肿瘤的形成。每两日同一时间测量肿瘤的长短径计算肿瘤的体积大小。随实验进行，对照组裸鼠肿瘤体积快速增长，治疗组相对较慢；给药两周后，治疗组裸鼠肿瘤体积大小已明显小于对照组（p<0.05），具有显著性差异，结果见图2。
给药后21天，处死裸鼠，剥离肿瘤，并称重。取自治疗组的瘤均重小于阴性对照组（P<0.05），具有显著性差异。根据肿瘤的体积和重量计算T/C%和抑瘤率，结果见表3。
表3 对裸鼠肿瘤的抑制作用
Figure BDA00002582811600623
*与对照组相比，p<0.05；**与对照组相比，p<0.01

Claims (17)

1.一种螺杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，其特征在于所述的喹唑啉衍生物结构如式Ⅱ-Ⅵ所示：
Figure FDA0000491661740000011
其中，o和p分别独立地选自于0、1、2或3；
n选自于2-4的整数；
X基团选自于O原子或S原子或如下之一种基团：
Figure FDA0000491661740000012
其中R3基团选自于氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基和取代或未取代的苯基之一种；
R2基团为取代或未取代的苯基；
作为所述取代的基团选自于羟基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、胺基、C1-C8烷基胺基、二（C1-C8）烷基胺基、C1-C8烷基硫基和卤素之一种或几种。
2.根据权利要求1所述的螺杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，其特征在于所述的R2基团选自于卤素、C1-C3烷基、C3烯基、C4烯基、C5烯基、C2炔基、C3炔基和C4炔基之一种或几种取代的苯基。
3.根据权利要求1所述的螺杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，其特征在于所述的R2基团选自于基团
Figure FDA0000491661740000013
其中，t为1或2；每一个R5基团相同或不同，分别独立地选自于氟、氯、溴、氰基和C2-C4炔基之一种；或基团
Figure FDA0000491661740000014
R6基团为氟、氯、溴、氰基和炔基之一；或基团
Figure FDA0000491661740000021
4.根据权利要求1所述的螺杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，其特征在于所述的衍生物为
化合物2：4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物3：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物7：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物8：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物15：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物19：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物22：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物23：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物28：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物29：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物30：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物35：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(3-甲基-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物40：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]-壬烷-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物47：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(3-甲基-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物51：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物52：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物55：4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-[2-(2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-1-酮-7-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物59：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(3-甲基-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮-7-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物64：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物65：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-丙氧基-7-甲氧基喹唑啉，
化合物67：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物68：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物70：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-1-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物71：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-1-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物75：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物76：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物80：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-1-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物81：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-1-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物89：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-[3-甲基-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物92：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物96：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(3-甲基-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮-7-基)-丙氧基]-7-氘代甲氧基喹唑啉，和
化合物101：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(3-甲基-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮-7-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉。
5.一种杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，其特征在于所述的喹唑啉衍生物为
化合物1：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物27：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮-2-基)]-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物33：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮-2-基)]-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物36：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物37：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(7-甲基-5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物45：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物48：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-[(5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物49：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-[(7-甲基-5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物57：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮-2-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物60：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物61：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(7-甲基-5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物86：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物90：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物91：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(7-甲基-5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物97：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-氘代甲氧基喹唑啉，
化合物98：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(7-甲基-5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-氘代甲氧基喹唑啉，
化合物99：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-丙氧基]-7-氘代甲氧基喹唑啉，
化合物102：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物103：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(7-甲基-5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物104：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物105：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物106：4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(6,6-二氧代-6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物107：4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(6,6-二氧代-6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物108：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(6,6-二氧代-6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物109：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(6,6-二氧代-6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物115：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物116：4-(3’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物117：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，和
化合物118：4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮-2-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉。
6.一种杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，其特征在于所述的喹唑啉衍生物结构如式Ⅲ-Ⅱ所示：
其中，m,o,p,q分别独立地选自于0-6的整数；
n为2-4的整数；
X基团选自于O原子、S原子、
Figure FDA0000491661740000061
R3基团和R4基团分别独立地选自于氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基和取代或未取代的苯基之一种；
R1基团为取代或未取代的C1-C8烷基和取代或未取代的C3-C7环烷基之一种；
R2基团选自于取代或未取代的苯基；
以及其药学上可接受的盐；
作为所述取代的基团选自于羟基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、胺基、C1-C8烷基胺基、二（C1-C8）烷基胺基、C1-C8烷基硫基和卤素之一种或几种。
7.根据权利要求6所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，其特征在于所述R1基团选自于甲基、氘代甲基、乙基、氘代乙基、三氟甲基、甲氧基乙基、环丙基或环丙基甲基。
8.根据权利要求6所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，其特征在于所述R2基团选自于卤素、C1-C3烷基、C3烯基、C4烯基、C5烯基、C2炔基、C3炔基和C4炔基之一种或几种取代的苯基。
9.根据权利要求6所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，其特征在于所述R2基团选自于基团
Figure FDA0000491661740000062
其中，t为1或2；每一个R5基团相同或不同，分别独立地选自于氟、氯、溴、氰基和C2-C4炔基之一种；或基团
Figure FDA0000491661740000063
R6基团为氟、氯、溴、氰基和炔基之一；或基团
Figure FDA0000491661740000064
10.一种权利要求1-5之一所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物在制备治疗肺癌、肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病、***癌、子宫癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、甲状腺癌、脑癌和头颈癌药物中的应用。
11.一种药物组合物，以权利要求1-5之一所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐为活性成分。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于所述的有效治疗剂量为0.05mg/kg-50mg/kg。
13.一种权利要求6-9之一所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物在制备治疗肺癌、肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病、***癌、子宫癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、甲状腺癌、脑癌和头颈癌药物中的应用。
14.一种药物组合物，以权利要求6-9之一所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐为活性成分。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物选自于
4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
4-(5’-氯-2’-氟苯胺基)-6-[3-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
4-(3’-乙炔基苯胺基)-6-[3-(3-氧杂-8-氮二环[3.2.1]辛烷-8-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉，和
4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-[3-(8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-基)-丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物含有有效治疗剂量的所述杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其特征在于所述的有效治疗剂量为0.05mg/kg-50mg/kg。
CN201210541128.XA 2011-12-20 2012-12-13 杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其用途 Active CN103172641B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210541128.XA CN103172641B (zh) 2011-12-20 2012-12-13 杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其用途

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110431070.9 2011-12-20
CN201110431070 2011-12-20
CN201210541128.XA CN103172641B (zh) 2011-12-20 2012-12-13 杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103172641A CN103172641A (zh) 2013-06-26
CN103172641B true CN103172641B (zh) 2014-06-11

Family

ID=48632893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210541128.XA Active CN103172641B (zh) 2011-12-20 2012-12-13 杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其用途

Country Status (4)

Country Link
US (1) US9546179B2 (zh)
EP (1) EP2796451B1 (zh)
CN (1) CN103172641B (zh)
WO (1) WO2013091507A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR092289A1 (es) * 2011-11-14 2015-04-15 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Derivados de aminoquinazolina y sus sales y metodos de uso
CN104119351A (zh) * 2013-04-27 2014-10-29 复旦大学 4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物及其制备方法和用途
CA3031537A1 (en) 2016-08-01 2018-02-08 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
CN109843889B (zh) * 2016-08-01 2022-03-15 阿普廷伊克斯股份有限公司 螺-内酰胺nmda调节剂和使用其的方法
KR102503590B1 (ko) 2016-08-01 2023-02-24 앱티닉스 인크. 스피로-락탐 nmda 수용체 조정제 및 그의 용도
CN107383038A (zh) * 2017-06-29 2017-11-24 上海合全药物研发有限公司 一种8‑氧亚基‑5‑氧杂‑2‑氮杂螺[3.5]壬烷‑2‑甲酸叔丁酯的合成方法
US20220194959A1 (en) * 2019-04-10 2022-06-23 Medshine Discovery Inc. Crystal form of egfr inhibitor and preparation method thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
ATE227283T1 (de) 1996-07-13 2002-11-15 Glaxo Group Ltd Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren
US6617329B2 (en) * 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB0207323D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Astrazeneca Ab Compounds
DE602004004811T2 (de) * 2003-09-19 2007-11-22 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
EP2392564B1 (en) * 2003-09-26 2013-10-23 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
CN101003513A (zh) * 2005-02-05 2007-07-25 孙飘扬 喹唑啉类化合物或其可药用盐和其制备方法与药物用途
US7977346B2 (en) * 2006-01-17 2011-07-12 Guoqing Paul Chen Spiro compounds and methods of use
CN101289445A (zh) * 2007-04-18 2008-10-22 中国科学院上海药物研究所 苯胺喹唑啉衍生物、其制备方法及其用途
SI2229369T1 (sl) * 2008-01-18 2016-11-30 Natco Pharma Limited Derivati 6,7-dialkoksi kinazolina, uporabni za zdravljenje motenj, povezanih z rakom
CN101367793B (zh) * 2008-09-26 2013-09-11 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类
CN101935316B (zh) * 2009-06-30 2014-10-22 江苏先声药物研究有限公司 喹唑啉类化合物及其应用
CN102796109B (zh) * 2011-05-23 2015-10-07 复旦大学 4-氨基喹唑啉化合物及其制备方法和用途
AR092289A1 (es) * 2011-11-14 2015-04-15 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Derivados de aminoquinazolina y sus sales y metodos de uso
CN103102342B (zh) * 2011-11-14 2014-10-29 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013091507A1 (zh) 2013-06-27
US20140206664A1 (en) 2014-07-24
US9546179B2 (en) 2017-01-17
EP2796451A4 (en) 2015-07-29
CN103172641A (zh) 2013-06-26
EP2796451A1 (en) 2014-10-29
EP2796451B1 (en) 2018-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103172641B (zh) 杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其用途
RU2747260C2 (ru) Ингибитор рфрф4, способ его получения и его фармацевтическое применение
CN105916848B (zh) 激酶抑制剂及其用途
US6608048B2 (en) Tricyclic protein kinase inhibitors
CN103848785B (zh) 一类氘代3-氰基喹啉类化合物、其药用组合物、制备方法及其用途
CN102399233B (zh) PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物
CN102887895B (zh) 吡啶并嘧啶类mTOR抑制剂
CN105461714B (zh) 并环类pi3k抑制剂
CN106536503A (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途
US9512121B2 (en) [1,2,4] triazol [4,3-A] pyridine derivative, preparation method therefor or medical application thereof
CN102884062A (zh) 氨基嘧啶激酶抑制剂
CN102382065B (zh) 苯胺取代的喹唑啉衍生物
CN103748080A (zh) 喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂及其制造方法与应用
EA018964B1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИН-7-ОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3K-АЛЬФА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
US20080207632A1 (en) Protein kinase inhibitors
CN106478605A (zh) 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
CA2929881A1 (en) Protein kinase inhibitors
CN107383019A (zh) 吡唑并[4,3‑h]喹唑啉类化合物及其用途
CN105541792B (zh) 多环类pi3k抑制剂
JP2022521964A (ja) 新型汎ｒａｆキナーゼ阻害剤及びその使用
WO2015077866A1 (en) Protein kinase inhibitors
CN115677772A (zh) 一种用于egfr激酶抑制剂的化合物、组合物及其应用
CN102942561A (zh) 4-氨基喹唑啉杂环化合物及其用途
EP3071573A1 (en) Protein kinase inhibitors
CA2987963A1 (en) Heterocyclic compounds for treating psoriasis

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20190313

Address after: No. 21-27 Minyi Road, Songjiang District, Shanghai, 201612

Patentee after: Shanghai Fenghua Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: No. 21-27 Minyi Road, Songjiang District, Shanghai, 201612

Patentee before: Qian Wei