CN101857618A - 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的一系列喹唑啉糖衍生物,其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种喹唑啉类糖衍生物及其制备方法和应用，可以解决现有技术存在的抑制酪氨酸激酶活性不高的问题，而且本发明制得的喹唑啉类糖衍生物水溶性、对人皮肤癌细胞A431抑制活性均较好，可应用于制备预防或***的药物。本发明提供的喹唑啉类糖衍生物是一类结构新颖、喹唑啉母环6-位侧链含有丰富糖基片段的化合物，对喹唑啉环的糖基化方法的原料易得，合成方法简单，纯化方式简便快捷，并且本发明所述的喹唑啉类糖衍生物水溶性较好，具有较好生物活性尤其对EGFR具有显著的选择抑制活性，具有显著的抗肿瘤功效，因此此类化合物在预防或***的药物方面有着广泛的应用前景。喹唑啉类糖衍生物的结构式为：
Description
技术领域
本发明是关于一类酪氨酸激酶抑制剂，特别是基于喹唑啉母环的一系列糖衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物方面的应用。
背景技术
靶向治疗是利用肿瘤细胞可以表达，而正常细胞很少或不表达的特定基因或基因的表达产物，形成相对或绝对靶向，最大限度地杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞损伤很小的治疗方法。酪氨酸激酶是一类跨膜蛋白，一种将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶。在正常细胞生长中起重要作用。酪氨酸激酶家族中的表皮生长因子受体(EGFR)被确定为在细胞生长繁殖过程中至关重要酶，在多数肿瘤中表皮生长因子受体过量表达，远远超过正常范围。表皮生长因子受体目前已经成为开发靶向治疗药物的理想靶点，其中以喹唑啉类结构为母核的小分子化合物最为活跃。
目前很多专利阐述了喹唑啉以及以喹唑啉类衍生物对酪氨酸激酶表皮生长因子(EGFR)的抑制活性，例如：WO0212226，WO0340108，WO0340109，WO00/06555，WO99/35146等。然而本领域仍然需开发更加有效地抑制EGFR，理化性质更好的化合物。
发明内容
本发明提供了一种喹唑啉类糖衍生物及其制备方法和应用，可以解决现有技术存在的抑制酪氨酸激酶活性不高的问题，而且本发明制得的喹唑啉类糖衍生物水溶性、对人皮肤癌细胞抑制活性均较好，可应用于制备预防或***的药物。
为解决上述技术问题，本发明采用下述技术方案
一种喹唑啉类糖衍生物，其特征在于具有以下结构式：
式中母环结构为4-位不同苯胺基取代的喹唑啉母环，R1为卤素、H、甲氧基、3-氟苄氧基中的一种；R2与R3为卤素、H、甲氧基中的一种；其6-位侧链是由不同长度的脂肪链连接的糖环，其中n为0～9的整数，n＝0时表示喹唑啉母环与糖环直接相连；糖环R为D-葡萄糖基、D-半乳糖基、D-乳糖基、D-木糖基、D-果糖基、D-甘露糖基、D-***糖基、D-吡喃核糖基、2-脱氧-D-吡喃核糖基、D-呋喃核糖基、2-脱氧-呋喃核糖基、L-鼠李糖基、L-岩藻糖基、乳糖基、麦芽糖基中的一种。
另外所述结构式中的糖环R也可以采用的上述糖基中，其羟基的全部或部分被甲基、丙叉基、乙酰基、苄基保护的形式。
一种喹唑啉类糖衍生物的制备方法，包括如下两种情况：
当n＝0时，即喹唑啉母环与糖环直接相连时的合成方法如下，4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、4-(3-溴苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、4-(3-氯-4-氟苄氧基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇中的一种与乙酰溴代糖、甲基溴代糖、丙叉基溴代糖或苄基溴代糖为原料以1∶1.2-2的摩尔比，用相转移催化法，在40-60℃下，搅拌10-12小时，发生糖苷化反应，所得反应物通过硅胶柱层析纯化得到糖环羟基的全部或部分被甲基、丙叉基、乙酰基、苄基保护的衍生物。
当n为1～9时，即糖环通过脂肪链与喹唑啉母环相连时合成方法如下，乙酰糖、甲基糖、丙叉基糖或苄基糖与溴代脂肪醇以1∶1.5-2.0的摩尔比，三氟化硼***做催化剂在二氯甲烷中反应得到不同长度的1位溴代烷氧基乙酰糖、甲基糖、丙叉基糖或苄基糖，硅胶柱纯化；将所得产物与4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、4-(3-溴苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇或4-(3-氯-4-氟苄氧基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇以1.2-1.5∶1的摩尔比，在碳酸钾或氢氧化钠碱性条件，温度在60-80℃下，搅拌10-12小时，偶联生成1-位脂肪链连接的糖基上羟基全部或部分被甲基、丙叉基、乙酰基、苄基保护的衍生物。
进一步地，所述衍生物在碱性条件下脱除乙酰基、氢气氛围下钯碳催化脱除苄基或酸性条件下脱除甲基或丙叉基，室温下搅拌2-5小时后，所得反应物通过硅胶柱层析纯化得到喹唑啉类糖衍生物。
进一步地，所述喹唑啉类糖衍生物合成方法中，当糖环4，6-位通过丙叉基保护后和喹唑啉环相连时，还可以通过以上述喹唑啉类糖衍生物为原料以1∶10-20的摩尔比与2-乙氧基丙烯、丙酮、2，2-二甲氧基丙烷中的一种或几种混合，在无水N，N-二甲基甲酰胺溶剂中以对甲苯磺酸或浓硫酸为催化剂，无水硫酸钙或无水硫酸镁作除水剂在室温下搅拌2-5小时，所得反应物经过硅胶柱层析纯化后制得。
进一步地，所述原料4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、4-(3-溴苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇或4-(3-氯-4-氟苄氧基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇是以4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酯为原料以1∶1.2-1.3的摩尔比分别与3-氯-4-氟苯胺、间溴苯胺或3-氯-4-氟苄氧基苯胺混合，在异丙醇或正丁醇中搅拌回流3-5小时后减压蒸除溶剂，无需纯化，再将反应物溶于甲醇中加入浓氨水1-3毫升，室温下搅拌直至硅胶薄层板检测原料反应完全，将反应液减压蒸干后所得固体用***或石油醚充分洗涤制得。
喹唑啉类糖衍生物可以广泛应用于制备预防或***的药物。本发明的喹唑啉类糖衍生物进行了对药物作用靶点EGFR抑制实验和人皮肤癌细胞A431的治疗实验，结果发现其IC50值(IC50是指“反应”被抑制一半时抑制剂的浓度，这里具体是指喹唑啉糖衍生物将EGFR活性抑制50％时样品的浓度和诱导人皮肤癌细胞A431细胞凋亡50％时样品的浓度)与阳性药相比显示更好的活性或至少处于同一数量级。
本发明的优点在于：本发明提供的喹唑啉类糖衍生物是一类结构新颖喹唑啉母环6-位侧链含有丰富糖基片段的化合物，对喹唑啉环的糖基化方法的原料易得，合成方法简单，纯化方式简便快捷，并且本发明所述的喹唑啉类糖衍生物水溶性较好，具有较好生物活性尤其对EGFR具有显著的选择抑制活性，具有显著的抗肿瘤功效，因此此类化合物在预防或***的药物方面有着广泛的前景。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述。
实施例1
制备如下通式的喹唑啉类糖衍生物，其中母环为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇，糖基供体为葡萄糖和乳糖时：
1、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇的制备
i)4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酯的合成
在100mL茄形瓶中加入4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酯2.0g，3-氯-4-氟苯胺1.16g，量取异丙醇40mL加入反应瓶内搅拌溶解，氮气保护，将反应温度升高至90℃回流搅拌5小时。反应结束后，减压蒸除异丙醇，向反应瓶中加入***40mL，超声震荡，抽滤，滤饼用***充分洗涤，得黄色固体2.7g。产率94.4％。
ii)4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇的合成
在100mL茄形瓶中加入4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酯1.5g，量取甲醇60mL将固体原料溶解，搅拌条件下逐滴加入浓氨水0.8mL，室温下搅拌12小时。然后减压蒸除反应溶剂，所得固体加入***30mL，超声震荡，抽滤，滤饼用***充分洗涤，真空干燥得浅黄色固体1.27g，产率：96.2％，熔点：284-286℃。
2、喹唑啉类糖衍生物的制备
i)化合物1的合成
在250mL茄形瓶中加入四丁基溴化铵414mg，然后加入氯仿6.5mL，蒸馏水6.5mL。在40℃油浴中搅拌；另称取4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇400mg，无水碳酸钾520mg于50mL烧杯中，加入蒸馏水25mL，DMF 4mL，加热至完全溶解后转入茄形瓶中，搅拌30分钟，用滴液漏斗将溶有溴代全乙酰葡萄糖771mg的氯仿溶液24mL逐滴加入到反应液中，40℃搅拌反应20小时。将反应液转入500mL分液漏斗静置分液，水相再用氯仿80mL洗两次，合并有机相，分别用饱和食盐水30mL，蒸馏水30mL洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除有机溶剂。柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1)得浅黄色固体612mg。产率：75.2％。1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.67(s，1H，ArH)，8.49(br s，1H，NH)，8.05-8.04(dd，1H，J＝6.42，2.28Hz，1H，ArH)，7.78(s，1H，ArH)，7.72-7.71(m，1H，ArH)，7.25(s，1H，ArH)，7.16-7.13(t，J＝8.70Hz，1H，ArH)，5.29(d，J＝1.38Hz，1H)，5.28-5.27(d，J＝3.18Hz，1H)，5.21-5.19(m，1H)，4.84-4.83(t，J＝3.66Hz，1H)，4.72-4.69(dd，J＝11.88，2.76Hz，1H)，4.12-4.10(tt，J＝9.60，2.18Hz，1H)，3.94(s，3H，OMe)，3.69-3.67(m，1H)，2.16(S，3H，OAc)，2.13(S，3H，OAc)，2.08(S，3H，OAc)，2.06(S，3H，OAc)
化合物2的合成，实验操作流程同上，只是将反应原料中的糖改为溴代全乙酰乳糖，产率为55.3％。结构数据为1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.67(br s，1H，NH)，8.49(s，1H，ArH)，8.05-8.03(dd，1H，J＝6.84，2.7Hz，1H，ArH)，7.77(s，1H，ArH)，7.75-7.73(m，1H，ArH)，7.25(s，1H，H-5)，7.16-7.13(t，J＝8.70Hz，1H，ArH)，5.38-5.37(d，J＝2.76Hz，1H)，5.32-5.28(t，J＝9.18Hz，1H)，5.20-5.16(m，2H)，5.08-5.02(m，2H)，4.80-4.79(d，J＝7.80Hz，1H)，4.67-4.65(d，J＝11.88，J＝7.8Hz，1H)，4.20-4.17(t，J＝6.0Hz，1H)，4.14-4.11(dd，J＝10.2，2.34Hz，1H)，3.94-3.95(m，2H)，3.93(S，3H，-OMe)，3.59-3.57(dd，J＝10.08Hz，1H)，2.19(S，3H，-OAc)，2.17(S，3H，-OAc)，2.16(S，3H，-OAc)，2.11(S，3H，-OAc)，2.07(S，3H，-OAc)，2.05(S，3H，-OAc)，1.99(S，3H，-OAc)
ii)化合物I的合成
在50mL茄形瓶中加入实施例1所得产物200mg，无水甲醇20ml，然后加入NaOMe/MeOH(1g/100mL)15滴，室温下搅拌反应5小时至硅胶薄层板检测反应完成。加入阳离子交换树脂0.5g，搅拌5分钟，过滤除去阳离子交换树脂，减压蒸干溶剂，真空干燥得白色固体131mg。产率：93.3％。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.39(br s，1H，NH)，8.51(s，1H，ArH)，8.17-8.14(dd，1H，J＝6.9，2.76Hz，1H，ArH)，7.92(s，1H，ArH)，7.79-7.77(m，1H，ArH)，7.47-7.43(t，J＝8.94Hz，1H，ArH)，7.23(s，1H，ArH)，5.51(br s，1H)，5.32-5.31(d，J＝7.32Hz)，5.18(br s，1H)，5.13-5.12(d，J＝5.04Hz，1H)，4.68(br s，1H)，3.94(s，3H，OMe)，3.69-3.67(d，J＝10.98Hz，1H)；3.52-3.54(m，1H)，3.36-3.50(m，1H)，3.22-3.21(m，1H)
化合物II的合成，实验操作流程同上，只是反应原料改为化合物2。产率为92.3％，结构数据为1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.40(brs，1H，NH)，8.52(s，1H，ArH)，8.20-8.18(dd，J＝6.60Hz，2.22Hz，1H，ArH)，7.92(s，1H，ArH)，7.79-7.76(tt，J＝7.74，4.38Hz，1H，ArH)，7.47-7.44(t，J＝8.82Hz，1H，ArH)，7.24(s，1H，ArH)，5.71-5.70(d，J＝5.46Hz，1H)，5.37-5.36(d，J＝7.68Hz，1H)，5.14(br，s，1H)，4.92(s，1H)，4.87(br，s，1H)，4.70-4.75(m，2H)，4.60-4.59(d，J＝3.3Hz，2H)，4.25-4.24(d，J＝6.6Hz，1H)，3.95(s，3H，OMe)，3.76-3.72(m，2H)，3.62-3.65(m，2H)，3.56-3.48(m，4H)，3.46-3.42(m，2H)，3.30-3.32(m，1H)
实施例2
制备如下通式的喹唑啉类糖衍生物，其中糖环部分为D-葡萄糖或L-鼠李糖。
1、1-(2-溴乙氧基)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖的制备
在100mL三口瓶中加入α-全乙酰葡萄糖6.0g，量取2-溴乙醇1.35毫升，干燥的二氯甲烷27毫升加入到反应瓶中，冰浴下搅拌。外接滴液漏斗，量取三氟化硼***溶液10毫升于滴液漏斗中，冰浴下逐滴加入到反应液中(滴加时间20分钟)，避光。搅拌1.5小时后，将反应液温度提高至室温再搅拌20小时。反应结束后，将反应液倾入45毫升冰水中，二氯甲烷(45mL×2)抽提，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠45毫升，蒸馏水45毫升洗涤.无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝7∶3)得纯品3.78g，产率54.2％。结构数据为1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ5.24-5.21(t，J＝9.60Hz，1H)，5.11-5.07(t，J＝9.60Hz，1H)，5.04-5.01(t，J＝9.60Hz，1H)，4.58-4.57(d，J＝7.80Hz，1H)，4.28-4.25(dd，J＝12.36，5.04Hz，1H)，4.19-4.16(m，2H)，2.09(s，3H，OAc)，2.08(s，3H，OAc)，2.03(s，3H，OAc)，2.01(s，3H，OAc)
1-(3-溴丙氧基)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖制备
方法同1-(2-溴乙氧基)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖的制备，只是将原料换成α-全乙酰葡萄糖和3-溴-1-丙醇；1-(9-溴代正壬氧基)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖制备方法同上，只是将原料换成α-全乙酰葡萄糖和9-溴-1-壬醇；1-(2-溴代乙氧基)-2，3，4-三-O-乙酰基-L-鼠李糖的制备方法同上，只是将原料换成全乙酰L-鼠李糖和2-溴乙醇；1-(3-溴代丙氧基)-2，3，4-三-O-乙酰基-L-鼠李糖制备方法同上，只是将原料换成全乙酰L-鼠李糖和3-溴-1-丙醇；1-(9-溴代正壬氧基)-2，3，4-三-O-乙酰基-L-鼠李糖的制备方法同上，只是将原料换成全乙酰L-鼠李糖和9-溴-1-壬醇。
2、喹唑啉糖衍生物的制备
i)化合物3的制备：
原料4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇的合成方法同实施例1，在100mL茄形瓶中加入4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇140mg，碳酸钾121.6mg，溶于DMF 15mL，在40℃油浴中反应20分钟，然后加入1-(2-溴乙氧基)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖240.4mg，氮气保护，将反应温度提高至80℃，反应7小时，反应结束后减压蒸除反应溶剂，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1)得黄色固体200mg，产率65.5％。1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.64(s，1H，ArH)，8.44(br，s，1H，NH)，8.02(s，1H，ArH)，7.90-7.88(dd，J＝8.80，2.16Hz，1H，ArH)，7.63-7.60(m，1H，ArH)，7.44(s，1H，ArH)，7.24(s，1H，ArH)，7.16-7.13(t，J＝8.76Hz，1H，ArH)，5.26-5.24(t，J＝8.82Hz，1H)，5.12-5.08(m，2H)，4.67-4.65(d，J＝7.68Hz，1H)，4.37-4.35(m，2H)，5.25-4.24(d，J＝4.38Hz，1H)，4.22-4.18(m，1H)，4.15-4.08(m，2H)，3.99(s，3H)，3.73-3.71(m，1H)，2.06(s，3H，-OAc)，2.05(s，3H，-OAc)，2.02(s，3H，-OAc)，1.94(s，3H，-OAc)
化合物4-8的制备实验操作流程同化合物3的制备。只是反应原料中的糖分别改为：1-(3-溴丙氧基)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖、1-(9-溴代正壬氧基)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖、1-(2-溴代乙氧基)-2，3，4-三-O-乙酰基-L-鼠李糖、1-(3-溴代丙氧基)-2，3，4-三-O-乙酰基-L-鼠李糖，1-(9-溴代正壬氧基)-2，3，4-三-O-乙酰基-L-鼠李糖
化合物4产率为68.2％，结构数据为1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.62(s，1H，ArH)，8.43(br，s，1H，NH)，7.88-7.87(dd，J＝6.42，2.76Hz，1H，ArH)，7.65-7.63(m，1H，ArH)，7.35(s，1H，ArH)，7.28(s，1H，ArH)，7.16-7.13(t，J＝8.70Hz，1H，ArH)，5.26-5.23(t，J＝9.60Hz，1H)，5.09-5.07(t，J＝9.60Hz，1H)，5.03-5.02(t，J＝7.74Hz，1H)，4.54-4.53(d，J＝7.80Hz，1H)，4.29-4.27(dd，J＝10.07，4.62Hz，1H)，4.24-4.22(m，1H)，4.20-4.19(d，J＝2.28Hz，1H)，4.19-4.18(m，1H)，4.09-4.06(m，1H)，3.99(s，3H，OMe)，3.74-3.71(m，2H)，2.24-2.20(m，1H)，2.16-2.12(m，1H)，2.07(s，3H，OAc)，2.05(s，3H，OAc)，2.03(s，3H，OAc)
化合物5产率为71.5％，结构数据为1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.65(s，1H，ArH)，7.88-7.87(dd，J＝6.42，2.76Hz，1H)，7.76(br，s，1H，NH)，7.57-7.55(m，1H，ArH)，7.24(s，1H，ArH)，7.21(s，1H，ArH)，7.17-7.14(t，J＝8.70Hz，1H，ArH)，5.20-5.18(t，J＝9.60Hz，1H)，5.10-5.08(t，J＝10.08Hz，1H)，5.00-4.98(t，J＝7.80Hz，1H)，4.49-4.48(d，J＝7.80Hz，1H)，4.27-4.24(dd，J＝7.32，5.04Hz，1H)，4.14-4.12(dd，J＝11.76，2.03Hz，1H)，4.07-4.05(t，J＝6.90Hz，2H)，3.98(s，3H，-OMe)，3.88-3.86(m，1H)，3.69-3.67(m，1H)，3.49-3.46(m，1H)，2.09(s，3H，-OAc)，2.03(s，3H，-OAc)，2.01(s，3H，-OAc)，1.99(s，3H，-OAc)，1.92-1.88(m，2H)，1.57-1.54(m，2H)，1.46-1.42(m，2H)，1.36-1.28(m，8H)
化合物6产率为67.2％，结构数据为1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.64(s，1H，ArH)，8.27(br，s，1H，NH)，8.02(s，1H，ArH)，7.88-7.87(dd，J＝6.42，2.34Hz，1H，ArH)，7.65-7.64(m，1H，ArH)，7.50(s，1H，ArH)，7.24(s，1H，ArH)，7.16-7.13(t，J＝8.70Hz，1H，ArH)，5.32-5.20(m，2H)，5.11-5.08(t，J＝9.66Hz，1H)，4.95(s，1H)，4.32-4.30(m，1H)，4.20-4.19(m，1H)，4.05-4.01(m，1H)，3.97-3.96(m，1H)，3.96(s，3H，-OMe)，3.91-3.88(m，1H)，2.17(s，3H，-OAc)，2.03(s，3H，-OAc)，1.98(s，3H，-OAc)，1.22-1.21(d，J＝6.36Hz，3H)
化合物7产率为66.3％，结构数据为1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.63(s，1H，ArH)，8.17(br，s，1H，NH)，7.89-7.87(dd，J＝6.90，2.76Hz，1H，ArH)，7.64-7.62(m，1H，ArH)，7.38(s，1H，ArH)，7.23(s，1H，ArH)，7.16-7.13(t，J＝8.70Hz，1H，ArH)，5.28-5.27(dd，J＝9.78，2.36，1H)，5.21-5.20(t，J＝1.32Hz，1H)，5.02-4.99(t，J＝10.08Hz，1H)，4.77(s，1H)，4.32-4.33(d，J＝6.84Hz，1H)，4.15-4.14(m，1H)，4.01-3.99(m，1H)，3.97(s，3H，-OMe)，3.75-3.72(m，1H)，3.64-3.62(m，1H)，2.20-2.17(m，2H)，2.11(s，3H，-OAc)，1.94(s，3H，-OAc)，1.82(s，3H，-OAc)，1.13-1.12(d，J＝5.94Hz，3H)
化合物8产率为60.3％，结构数据为1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.65(s，1H，ArH)，7.88-7.87(dd，J＝6.42，2.28Hz，1H，ArH)，7.73(br，s，1H，NH)，7.55-7.53(m，1H，ArH)，7.24(s，1H，ArH)，7.19(s，1H，ArH)，7.16-7.13(t，J＝8.70Hz，1H，ArH)，5.32-5.29(dd，J＝10.74，3.12Hz，1H)，5.23-5.22(q，J＝1.8Hz，1H)，5.08-5.05(t，J＝9.60Hz，1H)，4.71(q，J＝1.38Hz，1H)，4.08-4.06(t，J＝6.84Hz，2H)，3.98(s，3H，OMe)，3.88-3.85(m，1H)，3.68-3.66(m，1H)，3.42-3.40(m，1H)，2.15(s，3H，OAc)，2.05(s，3H，OAc)，1.97(s，3H，OAc)，1.92-1.88(m，2H)，1.59-1.56(m，2H)，1.47-1.43(m，2H)，1.39-1.31(m，8H)，1.23-1.22(d，J＝6.36Hz，3H)
化合物9的制备原料4-(3-溴苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇的合成方法同实施例1中4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇的制备流程，只是将反应原料3-氯-4-氟苯胺改为间溴苯胺。在100mL茄形瓶中加入4-(3-溴苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇225mg，碳酸钾179.7mg，溶于DMF 20mL，在40℃油浴中搅拌20分钟，然后加入化合物1-(2-溴乙氧基)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖355.3mg，氮气保护，将油浴温度提高至80℃，搅拌7小时，反应结束后减压蒸除反应溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1)得白色固体374mg。产率80.0％。结构数据为1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.67(s，1H，ArH)，8.38(br，s，NH)，7.99(s，1H，ArH)，7.74-7.73(m，1H，ArH)，7.44(s，1H，ArH)，7.26-7.24(m，3H)，5.27-5.24(t，J＝9.60Hz，1H)，5.14-5.10(m，2H)，4.66-4.65(d，J＝7.80Hz，1H)，4.39-4.37(m，2H)，4.24-4.22(m，2H)，4.14-4.11(m，2H)，3.99(s，3H)，3.74-3.73(m，1H)，2.07(s，3H，OAc)，2.05(s，3H，OAc)，2.02(s，3H，OAc)，1.95(s，3H，OAc)
化合物10的制备方法同化合物9，只是将原料中的糖部分改为1-(3-溴丙氧基)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖。产率：71.1％。结构数据1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.66(s，1H，ArH)，8.37(br，s，1H)，7.99(s，1H，ArH)，7.77-7.76(m，1H，ArH)，7.38(s，1H，ArH)，7.25(s，1H，ArH)，7.24(s，1H，ArH)，7.24-7.23(dd，J＝1.82Hz，1H，ArH)，5.26-5.22(t，J＝9.60Hz，1H)，5.10-5.07(t，J＝9.60HZ，1H)，5.04-5.02(dd，J＝7.80，9.96Hz，1H)，4.54-4.53(d，J＝7.74Hz，1H)，3.29-3.26(dd，J＝11.46，2.18Hz，1H)，4.25-4.22(m，1H)，4.20(dd，J＝2.76Hz，1H)，4.18(d，J＝2.12Hz，1H)，4.08-4.06(m，1H)，4.00(s，3H)，3.78-3.76(m，1H)，3.72-3.70(m，1H)
化合物11的制备原料4-(3-氯-4-氟苄氧基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇的合成方法同实施例1中4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-醇的制备流程，只是将反应原料3-氯-4-氟苯胺改为3-氯-4-氟苄氧基苯胺。在100mL茄形瓶中加入化合物4-(3-氯-4-氟苄氧基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇333.7mg，碳酸钾217mg，溶于DMF 30mL，在40℃油浴中搅拌20分钟，然后加入1-(3-溴代丙氧基)-2，3，4-三-O-乙酰基-L-鼠李糖645mg，氮气保护，将油浴温度提高至80℃，搅拌8小时，反应结束后减压蒸除反应溶剂，硅胶柱柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)减压蒸干后得白色固体420mg。产率70.8％。结构数据为1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.61(s，1H，ArH)，7.95(br，s，1H，NH)，7.76-7.75(d，J＝2.76Hz，1H，ArH)，7.58-7.56(dd，J＝8.70，2.28Hz，1H，ArH)，7.36-7.35(m，1H，ArH)，7.32(s，1H，ArH)，7.24-7.23(d，J＝5.52Hz，2H，ArH)，7.22-7.20(d，J＝11.18Hz，1H，ArH)，7.03-7.01(dt，J＝7.26，2.34Hz，1H，ArH)，6.96-6.94(d，J＝9.18Hz，1H，ArH)，5.31-5.28(dd，J＝11.46，3.66Hz，1H)，5.21-5.20(m，1H)，5.14(s，2H)，5.02-4.99(t，J＝10.08Hz，1H)，4.78-4.77(d，J＝1.32Hz，1H)，4.33-4.31(q，J＝5.94Hz，1H)，4.15-4.14(m，1H)，4.01-3.99(m，1H)，3.98(s，3H)，3.75-3.74(m，1H)，3.64-3.61(m，1H)，2.21-2.16(m，2H)，2.11(s，3H，OAc)，1.93(s，3H，OAc)，1.82(s，3H，OAc)，1.14-1.12(d，J＝6.42Hz，3H)
ii)化合物III的合成：
原料3的制备方法同实施例2，在50mL茄形瓶中加入实施例1化合物3 200mg，无水甲醇20ml，然后加入NaOMe/MeOH(1g/100mL)15滴，室温下搅拌反应5小时至硅胶薄层板检测反应完全。加入阳离子交换树脂0.5g，搅拌5分钟，过滤除去阳离子交换树脂，减压蒸干溶剂，真空干燥得白色固体131mg。产率：93.3％。结构数据为1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.60(br s，1H，NH)，8.52(s，1H，ArH)，8.12-8.10(dd，J＝6.84，2.28Hz，1H，ArH)，7.82(s，1H，ArH)，7.79-7.78(m，1H，ArH)，7.46-7.43(t，J＝8.70Hz，1H，ArH)，7.20(s，1H，ArH)，5.11(br，s，1H)，4.99(br，s，1H)，4.95(br，s，1H)，4.57(br，s，1H)，3.34-3.30(m，3H)，4.24-4.19(m，1H)，4.97-4.96(m，1H)，4.95(s，3H)，3.70-3.68(d，J＝10.08，1H)，3.48-3.46(q，J＝5.94Hz，1H)，3.17-3.14(m，2H)，3.08-3.07(d，J＝5.94Hz，1H)，3.03-3.01(t，J＝8.22，1H)
化合物IV-XI的合成实验操作流程同化合物III的合成，只是反应原料中分别改为化合物4-11
化合物IV产率为91.2％，结构数据为1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.68(br s，1H，NH)，8.53(s，1H，ArH)，8.13-8.11(dd，J＝6.42，2.28Hz，1H，ArH)，7.83(s，1H，ArH)，7.81-7.77(m，1H，ArH)，7.47-7.44(t，J＝9.18Hz，1H，ArH)，7.21(s，1H，ArH)，5.04(br，s，1H)，4.98(br，s，1H)，4.94(br，s，1H)，4.53(br，s，1H)，4.38(br，s，2H)，4.26-4.23(m，2H)，4.21-4.09(d，J＝7.80Hz，1H)，3.99-3.98(m，1H)，3.95(s，3H，-OMe)，3.71-3.67(m，2H)，3.13-3.11(dd，J＝5.94，2.23Hz，1H)，3.05-3.04(d，J＝9.18Hz，1H)，2.98-2.96(t，J＝8.70Hz，1H)，2.13-2.11(t，J＝6.42Hz，2H)化合物V产率为93.8％，结构数据为1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.55(br s，1H，NH)，8.49(s，1H，ArH)，8.14-8.12(dd，J＝6.90，2.76Hz，1H，ArH)，7.81-7.79(m，2H，ArH)，7.46-7.43(t，J＝9.18Hz，1H，ArH)，7.19(s，1H，ArH)，4.97(br，s，2H)，4.93(br，s，1H)，4.50(br，s，1H)，4.13-4.10(t，J＝8.46Hz，3H)，3.94(s，3H)，3.77-3.75(m，1H)，3.68-3.66(d，J＝11.46Hz，1H)，3.48-3.42(m，2H)，3.14-3.12(t，J＝9.36Hz，1H)，3.08-3.05(m，2H)，2.96-2.93(t，J＝8.28Hz，1H)，1.85-1.80(m，2H)，1.53-1.51(m，2H)，1.48-1.46(m，2H)，1.38-1.34(m，2H)，1.33-1.28(m，6H)
化合物VI产率为95.8％，结构数据为1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.58(br s，1H，NH)，8.51(s，1H，ArH)，8.14-8.13(dd，J＝6.90，2.76Hz，1H，ArH)，7.84(s，1H，ArH)，7.82-7.80(m，1H，ArH)，7.47-7.44(t，J＝9.18Hz，1H，ArH)，7.21(s，1H)，4.83(br，s，2H)，4.71(br，s，2H)，4.32-4.29(m，2H)，3.98-3.97(m，1H)，3.96(s，3H)，3.87-3.85(m，1H)，3.65(s，1H)，3.53-3.50(m，1H)，3.45-3.44(m，1H)，3.23-3.21(t，J＝9.18 1H)，1.15-1.14(d，J＝6.42Hz，3H)
化合物VII产率为90.6％，结构数据为1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.64(br s，1H，NH)，8.50(s，1H，ArH)，8.15-8.13(dd，J＝6.36，2.28Hz，1H，ArH)，7.84(s，1H，ArH)，7.82-7.80(m，1H，ArH)，7.45-7.42(t，J＝9.18Hz，1H，ArH)，7.20(s，1H，ArH)，4.80(br，s，2H)，4.67(br，s，1H)，4.60(s，1H)，4.22-4.20(t，J＝5.94Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.83-3.81(m，1H)，3.63(s，1H)，3.57-3.54(m，1H)，3.44-3.43(t，J＝7.80Hz，2H)，3.20-3.17(t，J＝9.12 1H)，2.10-2.07(m，2H)，1.11-1.10(d，J＝6.42Hz，3H)化合物VIII产率为94.5％，结构数据为1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.55(br s，1H，NH)，8.50(s，1H，ArH)，8.14-8.13(dd，J＝6.84，2.28Hz，1H，ArH)，7.82-7.79(m，2H，ArH)，7.46-7.43(t，J＝9.18Hz，1H，ArH)，7.20(s，1H，ArH)，4.77(br，s，1H)，4.74(br，s，1H)，4.59(br，s，1H)，4.52(s，1H)，4.14-4.11(t，J＝6.42Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.59(s，1H)，3.55-3.51(m，1H)，3.44-3.38(m，2H)，3.33-3.29(m，1H)，3.20-3.17(t，J＝9.12Hz，1H)，1.84-1.81(m，2H)，1.49-1.47(m，4H)，1.37-1.35(m，2H)，1.32-1.28(m，6H)，1.14-1.13(d，J＝5.94Hz，3H)
化合物IX产率为91.9％，结构数据为1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.58(br，s，1H，NH)，8.52(s，1H，ArH)，8.16-8.15(t，J＝2.28Hz，1H，ArH)，7.89-7.87(dd，J＝9.18，1.38Hz，1H，ArH)，7.86(s，1H，ArH)，7.35-7.33(t，J＝8.28Hz，1H，ArH)，7.28-7.26(d，J＝7.50Hz，1H，ArH)，7.21(s，1H，ArH)，5.11(br，s，3H)，4.58(s，br，1H)，4.36-4.33(m，2H，ArH)，4.32-4.31(d，J＝7.80Hz，1H)，4.23-4.19(m，1H)，3.96-3.95(m，1H)，3.94(s，3H)，3.70-3.68(dd，J＝10.08，1.38Hz，1H)，3.49-3.48(d，J＝5.94Hz，1H)，3.47-3.46(d，J＝6.90Hz，1H)，3.13-3.15(dd，J＝7.80，2.16Hz，1H)，3.09-3.07(t，J＝8.70Hz，1H)，3.03-3.00(t，J＝8.22Hz，1H)
化合物X产率为94.2％，结构数据为1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.66(s，1H，ArH)，8.37(br，s，1H)，7.99(s，1H，ArH)，7.77-7.76(m，1H，ArH)，7.38(s，1H，ArH)，7.25(s，1H，ArH)，7.24(s，1H，ArH)，7.24-7.23(dd，J＝1.82Hz，1H，ArH)，5.26-5.22(t，J＝9.60Hz，1H)，5.10-5.07(t，J＝9.60HZ，1H)，5.04-5.02(dd，J＝7.80，9.96Hz，1H)，4.54-4.53(d，J＝7.74Hz，1H)，3.29-3.26(dd，J＝11.46，2.18Hz，1H)，4.25-4.22(m，1H)，4.20(dd，J＝2.76Hz，1H)，4.18(d，J＝2.12Hz，1H)，4.08-4.06(m，1H)，4.00(s，3H)，3.78-3.76(m，1H)，3.72-3.70(m，1H)
化合物XI产率为95.2％，结构数据为1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.51(br，s，1H，NH)，8.14(s，1H，ArH)，7.95-7.94(d，J＝2.70Hz，1H)，7.82(s，1H，ArH)，7.67-7.66(dd，J＝8.70，1.80Hz，1H，ArH)，7.49-7.46(q，J＝7.74Hz，1H，ArH)，7.35-7.31(t，J＝7.80Hz，2H，ArH)，7.25-7.24(d，J＝9.18Hz，1H，ArH)，7.19-7.18(dt，J＝9.20，2.28Hz，1H，ArH)，7.15(s，1H，ArH)，5.24(s，2H)，4.79(br，s，2H)，4.65(br，s，1H)，4.59(s，1H)，4.20-4.18(t，J＝6.42Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.82-3.80(m，1H)，3.63-3.62(d，J＝1.80Hz，1H)，3.55-3.52(m，1H)，3.46-3.44(m，2H)，3.19-3.17(t，J＝9.60Hz，1H)，2.08-2.06(m，2H)，1.11-1.10(d，J＝5.94Hz，3H)
实施例3
制备如下通式的喹唑啉类糖衍生物，其中糖环部分为D-葡萄糖4，6-位丙叉基保护的一类糖衍生物
化合物XII的制备
化合物III的制备方法同实施例2，在100mL茄形瓶中加入化合物III 100mg，对甲苯磺酸一水合物5.0mg，无水硫酸钙100mg，二乙氧基丙烯260mg。量取无水DMF35mL溶解，室温下搅拌4小时。用N，N-二异丙基乙胺将反应液pH值等于7，减压蒸除反应溶剂，硅胶柱层析纯化后(丙酮∶乙酸乙酯＝1∶1)得白色固体72mg。产率：66.4％化合物结构数据为1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.57(br s，1H，NH)，8.51(s，1H，ArH)，8.14-8.12(dd，J＝6.84，2.28Hz，1H，ArH)，7.82(s，1H，ArH)，7.81-7.80(m，1H，ArH)，7.47-7.44(t，J＝9.15Hz，1H，ArH)，7.22(s，1H，ArH)，5.37(br，s，1H)，5.21(br，s，1H)，4.46-4.44(d，J＝7.80Hz，1H)，4.33-4.31(m，2H)，4.16-4.13(m，1H)，3.98-3.97(m，1H)，3.95(s，3H)，3.77-3.75(q，J＝5.16，5.04，2H)，3.70-3.68(t，J＝10.08，1H)，3.44-3.40(m，2H)，3.12-3.11(t，J＝9.18Hz，1H)，1.43(s，3H)，1.32(s，3H)
化合物XIII的制备实验操作流程同化合物XII的合成，只是反应原料中改为化合物IX产率为61.5％，结构数据为1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.53(br，s，1H，NH)，8.53(s，1H，ArH)，8.15(s，1H，ArH)，7.89-7.88(d，J＝8.28Hz，1H，ArH)，7.84(s，1H，ArH)，7.37-7.35(t，J＝8.22Hz，1H，ArH)，7.29-7.28(d，J＝7.80Hz，1H，ArH)，7.22(s，1H，ArH)，5.37-5.36(d，J＝5.04Hz，1H)，5.20-5.19(d，J＝5.04Hz，1H)，4.46-4.44(d，J＝7.80Hz，1H)，4.34-4.31(m，2H)，4.16-4.14(m，1H)，3.99-3.97(m，1H)，3.95(s，3H)，3.77-3.75(q，J＝5.04Hz，1H)，3.70-3.68(t，J＝10.08Hz，1H)，3.46-3.44(m，1H)，3.30-3.28(m，1H)，3.22-3.20(m，1H)，3.13-3.11(m，1H)，1.43(s，3H)，1.32(s，3H)
化合物I-XIII及化合物1的抑瘤实验方法如下：
本发明中的化合物I-XIII与化合物1配置成5个浓度梯度，
1、根据酶联免疫吸附测定法将5个不同浓度梯次的样品I-XIII和1分别加样于已经准备好的含有EGFR的96孔板内，室温下反应2小时，显色，测定每孔的光密度值，计算抑制率，测得化合物的半数有效抑制浓度(IC50值)，实验结果见表1。
2、参照活细胞的磺酰罗丹明B(SRB)蛋白染色法和酶联免疫吸附测定法将1×105A431(人皮肤癌细胞)悬液100μL接种于96孔板上，然后加入不同浓度的药液10μL，置于37℃湿性培养箱内，72小时取出培养板，每孔再加入磺酰罗丹明B，继续培养6小时，用自动酶标仪测得每孔的光密度值，计算抑制率，测得化合物的半数有效抑制浓度(IC50值)，实验结果见下表。
结果显示化合物III、V、VIII、XI对体外游离的表皮生长因子受体EGFR的抑制效果IC50值均好于阳性对照药吉非替尼，化合物VII和XIII对人皮肤癌细胞A431的抑制效果好于阳性对照药吉非替尼(IC50＝1.790μM)，化合物III、IV、V、IX、X、XI和XII对人皮肤癌细胞A431的抑制效果(IC51＜10μM)与吉非替尼相当。通过实验验证，上述喹唑啉类糖衍生物的水溶性明显好于吉非替尼。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (6)
1.一种喹唑啉类糖衍生物，其特征在于具有以下结构式：
式中母环结构为4-位不同苯胺基取代的喹唑啉母环，R1为卤素、H、甲氧基、3-氟苄氧基中的一种；R2与R3为卤素、H、甲氧基中的一种；其6-位侧链是由不同长度的脂肪链连接的糖环，其中n为0～9的整数，n＝0时表示喹唑啉母环与糖环直接相连；糖环R为D-葡萄糖基、D-半乳糖基、D-乳糖基、D-木糖基、D-果糖基、D-甘露糖基、D-***糖基、D-吡喃核糖基、2-脱氧-D-吡喃核糖基、D-呋喃核糖基、2-脱氧-呋喃核糖基、L-鼠李糖基、L-岩藻糖基、乳糖基、麦芽糖基中的一种。
2.根据权利要求1所述的喹唑啉类糖衍生物，其特征在于所述结构式中的糖环R也可以采用上述糖基的羟基的全部或部分被甲基、丙叉基、乙酰基、苄基保护的形式。
3.一种权利要求1所述的喹唑啉类糖衍生物的制备方法，其特征在于包括如下两种情况：
当n＝0时，即喹唑啉母环与糖环直接相连时的合成方法如下，4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、4-(3-溴苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、4-(3-氯-4-氟苄氧基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇中的一种与乙酰溴代糖、甲基溴代糖、丙叉基溴代糖或苄基溴代糖为原料以1∶1.2-2的摩尔比，用相转移催化法，在40-60℃下，搅拌10-12小时，发生糖苷化反应，所得反应物通过硅胶柱层析纯化得到糖环羟基的全部或部分被甲基、丙叉基、乙酰基、苄基保护的衍生物。
当n为1～9时，即糖环通过脂肪链与喹唑啉母环相连时合成方法如下，乙酰糖、甲基糖、丙叉基糖或苄基糖与溴代脂肪醇以1∶1.5-2.0的摩尔比，三氟化硼***做催化剂在二氯甲烷中反应得到不同长度的1位溴代烷氧基乙酰糖、甲基糖、丙叉基糖或苄基糖，硅胶柱纯化；将所得产物与4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、4-(3-溴苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇或4-(3-氯-4-氟苄氧基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇以1.2-1.5∶1的摩尔比，在碳酸钾或氢氧化钠碱性条件，温度在60-80℃下，搅拌10-12小时，偶联生成1-位脂肪链连接的糖基上羟基全部或部分被甲基、丙叉基、乙酰基、苄基保护的衍生物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述衍生物在碱性条件下脱除乙酰基、氢气氛围下钯碳催化脱除苄基或酸性条件下脱除甲基、丙叉基，搅拌2-5小时后，所得反应物通过硅胶柱层析纯化得到喹唑啉类糖衍生物。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述喹唑啉类糖衍生物合成方法中，当糖环4，6-位通过丙叉基保护后和喹唑啉环相连时，还可以通过以上述喹唑啉类糖衍生物为原料以1∶10-20的摩尔比与2-乙氧基丙烯、丙酮、2，2-二甲氧基丙烷中的一种或几种混合，在无水N，N-二甲基甲酰胺溶剂中以对甲苯磺酸或浓硫酸为催化剂，无水硫酸钙或无水硫酸镁作除水剂在室温下搅拌2-5小时，所得反应物经过硅胶柱层析纯化后制得。
6.根据权利要求3-5中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述原料4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、4-(3-溴苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇或4-(3-氯-4-氟苄氧基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇是以4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酯为原料以1∶1.2-1.3的摩尔比分别与3-氯-4-氟苯胺、间溴苯胺或3-氯-4-氟苄氧基苯胺混合，在异丙醇或正丁醇中搅拌回流3-5小时后减压蒸除溶剂，无需纯化，再将反应物溶于甲醇中加入浓氨水1-3毫升，室温下搅拌直至硅胶薄层板检测原料反应完全，将反应液减压蒸干后所得固体用***或石油醚充分洗涤制得。
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