CN103965119B - 含有锌结合基的不可逆egfr酪氨酸激酶抑制剂 - Google Patents

含有锌结合基的不可逆egfr酪氨酸激酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN103965119B
CN103965119B CN201310042025.3A CN201310042025A CN103965119B CN 103965119 B CN103965119 B CN 103965119B CN 201310042025 A CN201310042025 A CN 201310042025A CN 103965119 B CN103965119 B CN 103965119B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
amino
base
methyl
atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310042025.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103965119A (zh
Inventor
吴永谦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Ao He Research Institute Co Ltd
Original Assignee
Tonghua Jida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tonghua Jida Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Tonghua Jida Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201310042025.3A priority Critical patent/CN103965119B/zh
Publication of CN103965119A publication Critical patent/CN103965119A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103965119B publication Critical patent/CN103965119B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式（Ⅰ）所示的含有锌结合基的不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、W、X、L、T和n如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。

Description

含有锌结合基的不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有锌结合基的不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶，其在正常细胞生长中起作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用，并且通过该过程影响信号，进而调节细胞生长。然而，在某些条件下，这些受体或者突变或者过量表达，变得异常，引起细胞繁殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发熟知的疾病——癌。生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制上述磷酸化过程，起到治疗癌和其他特征为非控制的或异常细胞生长的疾病。
表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是鸟类成红细胞白血病病毒(avianerythroblasticleukemiaviral,v-erb-b)致癌基因同源体。人EGFR/HER1/ErbB-1与HER2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2)/ErbB-2/Teu/p185，HER3/ErbB-3，HER4/ErbB-4等被归入HER/ErbB家族，同属于蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。临床研究表明，EGFR等在上皮来源的肿瘤，如头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、***癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中都过表达。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂通过与ATP竞争性结合胞内区激酶催化位点，阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化，阻断酪氨酸激酶活化，抑制HER家族激活，从而抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡发挥治疗作用。
目前上市的药物包括选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(gefitinb,Iressa,ZD1839)、埃罗替尼(erlotinib,Tarceva,OSI-774)以及EGFR/HER2双重抑制剂拉帕替尼(Lapatinib,Tykerb,GW572016)，以上三个药物均为可逆性EGF受体酪氨酸磷酰化激酶抑制剂。研究发现，某些肿瘤初始对其产生良好的治疗反应，然而治疗几个月后又出现疾病进展，产生天然或继发性耐药。
欧洲专利520722A1、566226A1、635498A1和602851A1、WO95/19774、WO95/15758均涉及4-苯氨基喹唑啉衍生物类可逆性EGFR酪氨酸磷酰化激酶抑制剂，其中一些化合物具有很高的EGFR酪氨酸激酶抑制活性，但他们在动物病理模型上的活性较低。因为蛋白酪氨酸激酶（PTK）的生理功能是催化磷酸基从ATP转移到蛋白质酪氨酸残基上这一生化过程的催化剂，上述的可逆性EGFR酪氨酸激酶抑制剂与ATP竞争着与EGFR酪氨酸激酶的结合，而由于细胞内ATP的浓度较高(mM级)，使体外测试表现出高活性的可逆性EGFR酪氨酸激酶抑制剂难以在动物病理模型上显效。而不可逆型的EGF受体酪氨酸激酶抑制剂不与ATP成竞争关系，因而可预期会具有较好的体内活性。
1997年的美国专利97/05778公开了一类不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，这类抑制剂在喹唑啉的6-位引入一个Michael受体，使之与EGFR酪氨酸激酶活性中心口袋壁上的半胱氨酸（Cys773）上的-SH发生Michael加成反应。并且，这类抑制剂的活性与它们与半胱氨酸上的-SH发生Michael加成反应的难易程度成正相关的构效关系。因此，美国惠氏制药公司、辉瑞制药公司和勃林格殷格翰制药公司均选择高反应性-高活性的双高型EGFR酪氨酸激酶不可逆性抑制剂进行进一步开发，目前已有药物进入临床研究阶段。其中Neratinib(HKI-272)、PF-00299804和Afatinib(BIBW-2992)均处于临床三期研究阶段，结构如下：
研究表明，Pan-HER酪氨酸激酶不可逆抑制剂除了有效抑制EGFR外，还对HER2/4具有抑制作用，这种对HER/ErbB家族均有不可逆抑制作用的药物除了提高了药物活性外，还减少了耐药性的产生。
HDAC抑制剂是新型的抗肿瘤靶向药物，是一种表观遗传调控剂，涉及到肿瘤发生和发展的各方面，包括诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞分化、抑制血管生成、抑制肿瘤转移和调节免疫***功能等。可用于多种血液瘤和实体瘤的治疗。目前上市的HDAC抑制剂有伏立诺他（Vorinostat,SAHA,Zolinza）和Romidepsin(FK-228,Istodax)。研究发现，HDAC抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂以任意比例联用均具有协同增效作用。
CUDC-101是由Curis公司研发的单分子可逆EGFR/HER2/HDAC多靶点抑制剂，目前处于临床Ib期研究，用于肝癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌和头颈癌的治疗。临床前研究表明它在体内外均具有很好的抗肿瘤活性，与酪氨酸激酶抑制剂相比，提高了药效、克服了耐药性的产生。
本发明以开发同时具有优良的抗肿瘤作用和减少耐药性产生的药物为目标，发现了不可逆EGFR/HER2/HDAC多靶点抑制作用的化合物。
发明内容
本发明的具体技术方案如下：
通式（I）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1为氢原子，或未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的以下基团：
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-8元环烷基C1-6烷基、6-10元并环基、6-10元并环基C1-6烷基、7-12元螺环基、7-12元螺环基C1-6烷基、7-12元桥环基或7-12元桥环基C1-6烷基，且所述3-8元环烷基、6-10元并环基、7-12元螺环基或7-12元桥环基中的碳原子可以被1~3个相同或不同的O、CO、S、SO、SO2、N或NRc替换，Rc代表氢原子或C1-6烷基，
Q1为卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，C1-6烷基羰基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基或3-8元环烷基；
R2为氢原子，卤素原子，羟基，氰基，硝基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷硫基，C1-6烷基氨基甲酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻唑基，咪唑基或噻吩基，所述的苯基，吡啶基，呋喃基，噻唑基，咪唑基或噻吩基可任选被1~2个相同或不同的下列的取代基取代：卤素原子，羟基，氨基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R3，R4和R5分别独立地为氢原子，卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R6和R7分别独立地为氢原子，C1-6烷基或C1-6烷基羰基；
X为N原子或氰基取代的次甲基；
W为未被取代或被Ra取代的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，6-14元芳基，3-14元杂环基，6-14元芳基C1-6烷基，3-14元杂环基C1-6烷基，C1-6烷基3-14元杂环基，C2-6烯基6-14元芳基，C2-6烯基3-14元杂环基，C2-6炔基6-14元芳基，C2-6炔基3-14元杂环基，C2-6炔基3-8元环烷基，C1-6烷基6-14元芳基C1-6烷基，C1-6烷基6-14元芳基C2-6烯基，C2-6烯基3-14元杂环基C1-6烷基，3-14元杂环基-3-14元杂环基C1-6烷基，且所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基中的碳原子可以被O、S、S(O)、SO2、NRb或CO所取代，
Ra为氢原子，卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，3-8元环烷基或3-8元杂环基，
Rb为氢原子，未被取代或至少被1个Q3取代的C1-6烷基，3-8元环烷基或3-8元杂环基，
Q3为卤素原子，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，二(C1-6烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基，二(C1-6烷基)氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基羰基氨基，胍基，3-8元环烷基，3-8元杂环基或6-14元芳基；
L为键，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NH-，-N(CH3)-，-C(O)-或不存在；
T为键，-C(O)-或-C(R’R’’)-，R’和R’’分别为氢或C1-6烷基；
n为1，2或3，且n=2或3时，R2可以相同或不同。
通式（I）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的优选技术方案为：
其中，
R1为氢原子，或未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的以下基团：
C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3-8元环烷基、3-8元环烷基C1-4烷基、6-10元并环基、6-10元并环基C1-4烷基、7-12元螺环基、7-12元螺环基C1-4烷基、7-12元桥环基或7-12元桥环基C1-4烷基，且所述3-8元环烷基、6-10元并环基、7-12元螺环基或7-12元桥环基中的碳原子可以被1~3个相同或不同的O、CO、S、N或NRc替换，Rc代表氢原子或C1-4烷基，
Q1为卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，C1-6烷基羰基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基酰氨基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基或3-6元环烷基；
R2为氢原子，卤素原子，羟基，氰基，硝基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷硫基，C1-4烷基氨基甲酰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰氨基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻唑基，咪唑基或噻吩基，所述的苯基，吡啶基，呋喃基，噻唑基，咪唑基或噻吩基可任选被1~2个相同或不同的下列的取代基取代：卤素原子，羟基或C1-6烷基；
R3，R4和R5分别独立地为氢原子，卤素原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
R6和R7分别独立地为氢原子，C1-4烷基或C1-4烷基羰基；
X为N原子或氰基取代的次甲基；
W为未被取代或被Ra取代的C1-6烷基，C2-6烯基，6-10元芳基，3-8元杂环基，6-10元芳基C1-6烷基，3-8元杂环基C1-6烷基，C1-6烷基3-8元杂环基，C2-6烯基6-10元芳基，C2-6烯基3-8元杂环基，C1-6烷基6-10元芳基C1-6烷基，C1-6烷基6-10元芳基C2-6烯基，C2-6烯基3-8元杂环基C1-6烷基，或3-8元杂环基-3-8元杂环基C1-6烷基，且所述C1-6烷基、C2-6烯基中的碳原子可以被O、S、NRb或CO所取代，
Ra为氢原子，卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基酰氨基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基，3-6元环烷基或3-6元杂环基，
Rb为氢原子，未被取代或至少被1个Q3取代的C1-4烷基，3-6元环烷基或3-6元杂环基，
Q3为卤素原子，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基羰基氧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基，二(C1-4烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基氨基磺酰基，二(C1-4烷基)氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基羰基氨基，胍基，3-6元环烷基，3-6元杂环基或苯基；
L为键，-O-，-S-，-NH-或不存在；
T为键或-C(R’R’’)-，R’和R’’分别为氢或C1-4烷基；
n为1，2或3，且n=2或3时，R2可以相同或不同。
通式（I）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的优选技术方案为：
其中，
R1为氢原子，或未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的以下基团：
C1-4烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、环丙基C1-4烷基、环丁基C1-4烷基、环戊基C1-4烷基、环己基C1-4烷基、环庚基C1-4烷基、氮杂环丁烷基C1-4烷基、四氢呋喃基C1-4烷基、四氢吡喃基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷基、吗啉基C1-4烷基、哌嗪基C1-4烷基、6-10元并环基、6-10元并环基甲基、6-10元并环基乙基、7-10元螺环基、7-10元螺环基甲基、7-10元螺环基乙基、7-10元桥环基、7-10元桥环基甲基或7-10元桥环基乙基，且所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、6-10元并环基、7-10元螺环基、7-10元桥环基中的碳原子可以被1~3个相同或不同的O、CO、S、N或NRc替换，Rc代表氢原子、甲基或乙基，Q1为卤素原子，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰氨基或C1-4烷基磺酰氨基；
R2为卤素原子，氰基，硝基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，氟代C1-4烷基，氟代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基甲酰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰氨基，C1-4烷基磺酰氨基，苯基，吡啶基或噻唑基；
R3，R4和R5分别独立地为氢原子，卤素原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氟代C1-4烷基，氟代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
R6和R7分别独立地为氢原子，C1-4烷基或C1-4烷基羰基；
X为N原子或氰基取代的次甲基；
W为未被取代或被Ra取代的C2-6烷基，C2-6烯基，苯基，5-6元杂环基，苯基C1-4烷基，5-6元杂环基C1-4烷基，C1-4烷基5-6元杂环基，C2-6烯基苯基，C2-6烯基5-6元杂环基，C2-6烯基苯基C1-6烷基，C2-6烯基5-6元杂环基C1-4烷基，5-6元杂环基-5-6元杂环基C1-4烷基，且所述C2-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基中的碳原子可以被O、S、NRb或CO所取代，
Ra为卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基或3-6元环烷基，
Rb为氢原子，未被取代或至少被1个Q3取代的C1-4烷基，
Q3为卤素原子，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-4烷氧基，氟代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基羰基，氨基甲酰基，氨基磺酰基或C1-4烷基磺酰基；
L为键，-O-，-S-或不存在；
T为键或-C(R’R’’)-，R’和R’’分别为氢或甲基；
n为1，2或3，且n=2或3时，R2可以相同或不同。
通式（I）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的优选技术方案为：
其中，
R1为氢原子，未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的以下基团：甲基、乙基、
Q1为卤素原子，羟基，氨基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲氨基，乙氨基，二甲基氨基或二乙基氨基；
R2为卤素原子，氰基，硝基，甲基，乙基，乙烯基，乙炔基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，乙酰基，甲氧基羰基，乙酰氧基，乙酰氨基，甲基磺酰氨基，苯基，吡啶基或噻唑基；
R3，R4和R5分别为氢原子；
R6和R7分别独立地为氢原子，甲基，乙基或乙酰基；
X为N原子或氰基取代的次甲基；
W为未被取代或被Ra取代的C2-6烷基，C2-6烯基，5-6元杂环基，甲基5-6元杂环基，乙基5-6元杂环基或C2-6烯基苯基C1-6烷基，且所述C2-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基中的碳原子可以被NRb所取代，
Ra为卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-4烷基或C1-4烷氧基，
Rb为氢原子或C1-4烷基；
L为-O-或不存在；
T为键；
n为1，2或3，且n=2或3时，R2可以相同或不同。
通式（I）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的优选技术方案为：
其中，
R1为氢原子，未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的以下基团：甲基、乙基、
Q1为卤素原子，羟基，氨基，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基；
R2为氟原子，氯原子，溴原子，甲基，乙烯基，乙炔基，苯基或吡啶基；
R3，R4，R5，R6和R7分别为氢原子；
X为N原子或氰基取代的次甲基；
W为未被取代或被Ra取代的C2-6烷基，C2-6烯基，C2-6烯基苯基C1-6烷基，且所述C2-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基中的碳原子可以被NRb所取代，
Ra为卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-4烷基或C1-4烷氧基，
Rb为氢原子，甲基，乙基或异丙基；
L为-O-或不存在；
T为键；
n为1，2或3，且n=2或3时，R2可以相同或不同。
通式（I）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的优选技术方案为：
其中，R1为氢原子，未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的以下基团：甲基、
Q1为氟原子，氯原子，羟基，氨基，甲基或乙基；
R2为氟原子，氯原子，甲基，乙炔基，苯基或吡啶基；
R3，R4，R5，R6和R7分别为氢原子；
X为N原子或氰基取代的次甲基；
W为未被取代或被Ra取代的C2-6烷基，C2-6烯基或C2-6烯基苯基C1-6烷基，且所述C2-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基中的碳原子可以被NRb所取代，
Ra为氟原子，氯原子，羟基，氨基，羧基，氰基，甲基，乙基或甲氧基，
Rb为氢原子，甲基，乙基或异丙基；
L为-O-或不存在；
T为键；
n为1，2或3，且n=2或3时，R2可以相同或不同。
发明详述：
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,4-二甲基戊基、正辛基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、2,4-二甲基己基等。本发明所述的“C1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、1,4-己二烯、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基等。本发明所述的“C2-4烯基”是指“C2-6烯基”中含有2-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。本发明所述的“C2-4炔基”是指“C2-6炔基”中含有2-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指以C1-6烷基-O-方式连接的基团，C1-6烷基如上文所定义。如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。本发明所述的“C1-4烷氧基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷硫基”是指以C1-6烷基-S-方式连接的基团，C1-6烷基如上文所定义。本发明所述的“C1-4烷硫基”指C1-4烷基-S-方式连接的基团，C1-4烷基如上文所定义。
本发明所述的“C1-6烷基氨基”、“二(C1-6烷基)氨基”、“C1-6烷基羰氧基”、“C1-6烷氧基羰基”、“C1-6烷基羰基”、“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基亚磺酰基”、“C1-6烷基磺酰氨基”、“C1-6烷基酰氨基”、“C1-6烷基氨基甲酰基”是指以C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基-C(O)-O-、C1-6烷基-O-C(O)-、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-SO-、C1-6烷基-SO2-NH-、C1-6烷基-C(O)-NH-、C1-6烷基-NH-C(O)-方式连接的基团，其中“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-4烷基氨基”、“二(C1-4烷基)氨基”、“C1-4烷基羰氧基”、“C1-4烷氧基羰基”、“C1-4烷基羰基”、“C1-4烷基磺酰基”、“C1-4烷基亚磺酰基”、“C1-4烷基磺酰氨基”、“C1-4烷基酰氨基”、“C1-4烷基氨基甲酰基”是指以C1-4烷基-NH-、(C1-4烷基)2N-、C1-4烷基-C(O)-O-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-SO2-、C1-4烷基-SO-、C1-4烷基-SO2-NH-、C1-4烷基-C(O)-NH-、C1-4烷基-NH-C(O)-方式连接的基团，其中“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述的“卤代C1-6烷基”指“卤素原子”取代上述“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子，并通过烷基与其他结构相连接的基团。本发明所述“卤代C1-4烷基”指“卤素原子”取代上述“C1-4烷基”上的一个或多个氢原子，并通过烷基与其他结构相连接的基团。所述“卤素原子”和“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“卤代C1-6烷氧基”指一至多个“卤素原子”取代“C1-6烷氧基”所衍生的基团。本发明所述的“卤代C1-4烷氧基”指一至多个“卤素原子”取代“C1-4烷氧基”所衍生的基团，所述“卤素原子”、“C1-6烷氧基”和“C1-4烷氧基”如前文所定义。
本发明所述的“3-8元环烷基”是指3-8个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，例如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷、环辛烷、甲基环丙烷、二甲基环丙烷、甲基环丁烷、二甲基环丁烷、甲基环戊烷、二甲基环戊烷、甲基环己烷、二甲基环己烷等。优选“3-6元环烷基”，指上述实例中的含有3-6个碳原子的具体实例，如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基等。
本发明所述的“6-10元并环”是指一类由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的含有6-10个碳原子或/及杂原子的稠环结构，所述的杂原子有氮、氧和硫等。“6-10元并环”包括“6-10元饱和并环”、“6-10元部分饱和并环”以及“6-10元不饱和并环”。具体实例包括但不仅限于：双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、双环[3.2.0]庚烷基、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、八氢并环戊二烯基、八氢环戊二烯并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、双环[4.2.0]辛烷基、3-氮杂双环[4.2.0]辛烷基、双环[4.1.0]庚烷基、八氢-1H-茚基、八氢-1H-异吲哚基、十氢化萘基、十氢异喹啉基、5,6-二氢咪唑[1.2-a]吡嗪-7(8H)-基、5,6-二氢-1,7-萘啶-7(8H)-基、5H-吡咯[3.4-b]吡啶-6(7H)-基、7,8-二氢吡啶[4.3-d]嘧啶-6(5H)-基、2,3,6,7-四氢-1H-吡唑[4.3-c]吡啶-5(4H)-基、6,7-二氢噻唑[5.4-c]吡啶-5(4H)-基、3-甲基-6,7-二氢-3H-吡唑[4.5-c]吡啶-5(4H)-基，2-甲基六氢环戊并[c]吡咯-5-基等。
7-12元桥环基，是指任意两个环共用两不相邻的原子形成的含有7-12个碳原子或/和杂原子的环状结构，所述的杂原子选自N、S、O、CO、SO和/或SO2等。其中包括例如“7-10元桥环基”、“7-9元桥环基”、“7-8元桥环基”等。其实例包括但不限于例如：
7-12元螺环基，是指至少有两个环共享一个原子形成的含有7-12个碳原子或/和杂原子的环状结构，所述的杂原子选自N、S、O、CO、SO和/或SO2等。其中包括例如“7-10元螺环基”、“7-9元螺环基”、“7-8元螺环基”等。其实例包括但不仅限于例如：
本发明所述的“6-14元芳基”是指含有6-14个碳原子的环状芳香基团，包括6-8元芳基和7-14元芳基。
6-8元芳基是指含有6-8个碳原子的不饱和的芳基，例如苯基、环辛四烯基等。
7-14元芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的，至少有一个环为全部不饱和的芳香环的稠环基团，包括7-14元全部不饱和芳基，例如萘、菲等，还包括7-14元部分饱和芳基，例如苯并3-8元饱和环烷基、苯并3-8元部分饱和环烷基，具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。
本发明所述的“6-10元芳基”指含有6-10个碳原子的环状芳香基团，包括6-8元单环芳基和9-10元稠环芳基。
本发明所述“3-14元杂环基”是指含有一至多个杂原子的3-14元环状基团，包括3-8元杂环基和6-14元并杂环基。
3-8元杂环基，是指含有3-8个环原子（其中至少含有一个杂原子）的杂环基。具体实例包括但不仅限于2,5-二氢噻吩基、4,5-二氢吡唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。
6-14元并杂环基，是指含有6-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环结构，如苯并3-8元杂环基形成的结构，3-8元杂环基并3-8元杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：、 等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团。
本发明所述“3-8元杂环基”、“5-10元杂环基”、“5-6元杂环基”指上述“3-14元杂环基”中环原子数分别为3-8元、5-10元、5-6元的具体实例。
本发明所述的“3-8元环烷基”、“6-10元并环基”、“6-14元芳基”、“3-14元杂环基”、7-12元螺环基”、“7-12元桥环基”还可以被氧代或者硫代，所述的氧代是指环上的一个或多个原子被-C(O)-替换，例如2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、2H-吡喃-2-酮基、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮基、吗啉-3-酮基等。所述的硫代是指环上的一个或多个原子被-C(S)-替换。
本发明的优选化合物：
本发明上述化合物可以采用本发明描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法：
反应方程式：
(1)中间体1的制备
将原料1碳酸钾混悬于原料2中室，加入50%氢氧化钠水溶液，混合液加热到70℃进行反应，反应完毕，混合液倒入水水分充分搅拌，过滤，水洗，减压干燥，得中间体1。
(2)中间体2的制备
将中间体1溶于适量四氢呋喃中，加入催化剂雷尼镍还原，反应完毕后过滤，旋转蒸发除去溶剂，得中间体2。
(3)中间体3的制备
将中间体2的四氢呋喃溶液溶于适量二氯甲烷中，加入三乙胺，0℃条件下，加入原料3，搅拌反应，反应完毕后，用色谱分离纯化，得中间体3。
(4)中间体4的制备
将中间体3溶于适量甲醇中，加入氢氧化锂的水溶液，室温搅拌，反应完毕后，用1M盐酸调节pH值至6-7，减压浓缩得产物(0.4g,产率85%)。
(5)通式（I）化合物的制备
将中间体4和氯碳酸异丙基酯溶于适量四氢呋喃中，加入三乙胺，室温搅拌，混合物溶于适量甲醇中，加入原料4和MeONa的甲醇溶液，室温下搅拌，反应完毕后，用制备液相纯化，得通式（Ⅰ）化合物。
上反应方程式中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、L、W、X、T、n如前文所定义，且原料1中的F可以被Cl、Br、I替换。
本发明要求保护式（Ⅰ）化合物的“药学上可接受的盐”，包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。
本发明要求保护式（Ⅰ）化合物的“立体异构体”，当化合物结构中存在一个或多个不对称碳原子时，会产生対映异构体；当化合物含有烯基或者环状结构时，会产生顺/反异构体；当化合物存在有酮或者肟时，会产生互变异构体等等。所有这些异构体及混合物都属于本发明的范畴。
本发明要求保护式（Ⅰ）化合物的“氘代物”，当化合物中的氢原子被其同位素氘（符号为D）部分或者全部替换时，所产生的物质也属于本发明的范畴。
本发明式（Ⅰ）化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体可以与一种或多种药用载体制成药物制剂。所述药物制剂指临床上使用的常规制剂，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。如片剂、颗粒、胶囊、粉末、注射剂、吸入剂、舌下给药制剂、糖浆、凝胶、油膏、栓剂、洗剂、鼻腔滴剂、喷雾剂、透皮制剂等。这些制剂可以通过常规方法，添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等制备而成。
本发明进一步要求保护式（Ⅰ）化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。本发明式（Ⅰ）化合物能阻止细胞的进一步异常增殖、分化或存活（例如，可有效阻止肿瘤尺寸增加或阻止肿瘤达到转移状态），还可以停止癌症的发展或诱导肿瘤凋亡或抑制肿瘤血管生成。
本发明所述的“肿瘤”包括但不限于
（1）淋巴造血***瘤，包括急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤等；
（2）髓造血***瘤，包括急性和慢性粒细胞性白血病和早幼粒细胞性白血病、骨髓瘤等；
（3）间质来源的瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、间皮瘤等；
（4）其他肿瘤，包括黑色素瘤、***瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤和神经胶质瘤等。
（5）恶性肿瘤，主要是指癌症，包括膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肾上腺癌、***癌、胃癌、***癌、***、子宫内膜癌、甲状腺癌和皮肤癌等。
本发明化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
（1）本发明的单分子EGFR/Her2/HDAC多靶点抑制剂，在体内外均具有很强的抗肿瘤活性，包括对酪氨酸激酶抑制剂耐药的肿瘤细胞；
（2）本发明化合物减少了耐药性的产生；
（3）本发明化合物制备工艺简单，理化性质好，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过体外药理活性实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例本发明化合物的体外酶学活性实验
供试品：本发明化合物，其化学名称、结构式和制备参见各化合物的实施例。
对照药：CUDC-101，专利US7547781中化合物12，参照专利实施例8制备，其结构式为：。
实验方法HDAC酶的抑制活性测定
1.试验用试剂配制
1倍缓冲液（50mM羟乙基哌嗪乙磺酸，pH=7.4，100mM氯化钾，0.001%吐温-20，0.05%牛血清白蛋白，20μM磷酸三氯乙酯）
2.化合物连续稀释
①0.15mM的DMSO（二甲基亚砜）化合物溶液：10mM的化合物溶液15μL加入到985μL的100%DMSO中。
②在96孔板上连续稀释化合物：化合物稀释4倍（0.15mM的化合物20μL加入60μL的100%DMSO）为下一个孔，一直连续稀释10个浓度在96孔板上。
③添加100μL的100%DMSO到2个空白的孔中，一个孔不加酶和化合物，作为最低值对照孔；另一个不加化合物，作为最大值对照孔。
④从原96孔板转移6μL制备的0.15mM的DMSO化合物溶液到另一96孔板上，加入94μL的1倍缓冲液，作为中间板。
⑤振动器上震动10分钟。
3.制备酶溶液
用1倍缓冲液制备酶溶液。HDAC1的酶浓度是6.25nM，HDAC6的酶浓度是7.6nM。
4.制备基质溶液
将胰蛋白酶和HDAC的底物（Boc-lys(AC)-AMC）加入到1倍缓冲溶液中。HDAC1的基质溶液是20μM的胰蛋白酶和20μM的底物，HDAC6的基质溶液是20μM的胰蛋白酶和8/6μM的底物。
5.转移5μL各浓度的化合物溶液到384孔板上。
6.转移5μL的酶溶液到384孔板，转移5μL的1倍缓冲液到低浓度对照孔。
7.室温孵育10分钟。
8.转移5μL的基质溶液到384孔板开始反应。
9.室温轻轻的混匀60秒。
10.在355nm激发及460nm发射的协同动态模式下读板。HDAC1在室温孵育20分钟后读板30分钟，HDAC6在室温孵育3分钟后读板45分钟。
11.曲线拟合得出IC50
计算抑制率（%）=（最大值－样本值）/（最大值－最小值）×100
采用Graphpad5.0软件进行曲线拟合，得出IC50值。
实验结果
表1本发明部分化合物的体外酶学活性测定（IC50）
表2本发明部分化合物的体外酶学活性测定（IC50）
表3本发明部分化合物的体外酶学活性测定（IC50）
表4本发明部分化合物的体外酶学活性测定（IC50）
表5本发明部分化合物的体外酶学活性测定（IC50）
由表1-5实验结果可知，本发明化合物对HDAC1酶和HDAC6具有良好的抑制活性，且本发明部分化合物与对照药活性相当，可用于***相关的疾病。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1(E)-N 1 -(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-N 8 -羟基 辛-2-烯二酰胺(化合物1)的制备
(1)二乙基膦酰基乙酸叔丁酯的制备
将亚磷酸三乙酯(1.66g,10mmol)和溴乙酸叔丁酯(1.93g,10mmol)的混合溶液，在100℃条件下搅拌3小时，反应完毕后减压浓缩得产物(2.48g,产率98%)。
(2)6-氧代己酸乙酯的制备
将氯铬酸吡啶(21.5g,0.1mol)加入到6-羟基己酸乙酯(3.20g,20mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，室温搅拌约6小时，反应混合物用制备色谱分离纯化得产物(2.6g,产率82%)。
(3)(E)-1-叔丁基8-乙基辛-2-烯二酸酯的制备
将6-氧代己酸乙酯(1.58g,10mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，氮气保护条件下逐滴加入二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(2.52g,10mmol)和氢化钠(60%,440mg,11mmol)的四氢呋喃(20mL)混合溶液。室温搅拌1小时，然后用水慢慢稀释，再用***萃取两次。合并有机相用硫酸钠做干燥剂，旋转蒸发干燥，粗品用制备色谱分离纯化得产物(2.02g,产率79%)。
(4)(E)-8-乙氧基-8-氧代辛-2-烯酸的制备
将(E)-1-叔丁基8-乙基辛-2-烯二酸酯(2.56g,10mmol)和对甲苯磺酸(1.72g,10mmol)溶于甲苯(20mL)中，回流反应30min，反应液减压浓缩所得的粗品经制备色谱分离纯化得产物(1.8g,产率90%)。
(5)(E)-8-氯-8-氧代辛-6-烯酸乙酯的制备
将(E)-8-乙氧基-8-氧代辛-2-烯酸(1.8g,9mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)和草酰氯(1mL)，搅拌2小时。反应完毕后，减压浓缩得产物(1.9g,产率97%)。
(6)N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺的制备
将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(6.72g,20mmol)混悬于甲醇(100mL)中，加入50%氢氧化钠水溶液(2mL)，混合液在70℃条件下加热2小时，反应完毕后，混合液倒入水中充分搅拌30min，过滤，水洗，60℃真空干燥过夜，得产物(6.2g,产率89%)。
(7)N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺的制备
将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(7.1g,20mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，加入催化剂RaneyNi(雷尼镍)(1.2g)还原，反应完毕后过滤，旋转蒸发得产物(6.4g,产率99%)。
(8)(E)-8-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代辛-6-烯酸乙酯的制备
将N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(3.18g,10mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，加入三乙胺(2.02g,20mmol)，0℃条件下加入(E)-8-氯-8-氧代辛-6-烯酸乙酯(0.33g,15mmol)，搅拌2小时，反应完毕后，用制备色谱分离纯化得产物(0.36g,产率71.9%)。
(9)(E)-8-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代辛-6-烯酸的制备
将(E)-8-((4-(3-氯-4-氟苯腈)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代辛-6-烯酸乙酯(0.5g,1mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入溶有氢氧化锂(0.24g,10mmol)的水溶液(10mL)，室温搅拌过夜，反应完毕后用1M盐酸调节pH值至6-7，减压浓缩得产物(0.4g,产率85%)。
(10)(E)-8-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代辛-6-烯酸异丙基碳酸酸酐的制备
将(E)-8-((4-(3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代辛-6-烯酸(0.47g,1mmol)和氯碳酸异丙基酯(0.14g,1.1mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入三乙胺(0.16g,1.6mmol)，室温搅拌1小时，未纯化直接用于下一步反应。
(11)(E)-N1-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-N8-羟基辛-2-烯二酰胺的制备
将上一步反应混合物(0.46g,14mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入羟胺(0.33g,10mmol)和MeONa(0.34g,6.3mmol)的甲醇溶液，室温下搅拌20小时，反应完毕后，粗品用制备色谱分离纯化得产物(42mg,两步反应产率8.6%)
分子式：C23H23ClFN5O4分子量：487.91LC-MS(m/e):489.1(M+H)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.34(s,1H),9.79(s,1H),9.49-9.40(m,1H),8.82(s,1H),8.68(m,1H),8.51(s,1H),8.10(m,1H),7.77(m,1H),7.42(t,1H),7.26(s,1H),5.60(m,2H),4.00(s,3H),3.30-3.27(m,2H),2.06(m,1H),1.96(m,3H),1.58(m,2H).
实施例2(R,E)-N 1 -(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑 啉-6-基)-N 8 -羟基辛-6-烯二酰胺(化合物2)的制备
(1)(R,E)-8-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代辛-6-烯酸乙酯的制备
将(R)-N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4,6-二胺(3.74g,10mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(2.02g,20mmol)，0℃条件下加入(E)-8-氯-8氧代辛-6-烯酸乙酯(3.3g,15mmol)，搅拌2小时，反应完毕后，用制备色谱分离纯化得产物(1.36g,产率24%)。
(2)(R,E)-8-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代辛-6-烯酸的制备
将(R,E)-8-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代辛-6-烯酸乙酯(0.56g,1mmol)溶于甲醇中(20mL)中，加入溶有氢氧化锂(0.24g,10mmol)的水(5mL)溶液，室温搅拌过夜。反应完毕后，将反应液用1M盐酸调节pH值至6-7，减压浓缩得产物(0.4g,产率76%)。
(3)(R,E)-8-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代辛-6-烯酸异丙基碳酸酐的制备
将(R,E)-8-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代辛-6-烯酸(0.53g,1mmol)和氯甲酸异丙酯(0.14g,1.1mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入三乙胺(0.16g,1.6mmol)，室温搅拌1小时，未经纯化直接用于下一步反应。
(4)(R,E)-N1-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-N8-羟基辛-6-烯二酰胺的制备
将上一步反应混合物中，加入溶有羟胺(0.46g,13.9mmol)和甲氧基钠(0.34g,6.3mmol)的甲醇溶液，室温搅拌20h。反应完毕后，用制备色谱柱分离纯化得产物(38mg,产率7%).
分子式：C26H27ClFN5O5分子量：543.97LC-MS(m/e)：545.1(M+H)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.34(s,1H),9.79(s,1H),9.25(m,1H),8.82(s,1H),8.76(s,1H),8.51(s,1H),8.11(m,1H),7.75(m,1H),7.41(t,1H),7.22(s,1H),5.63(m,2H),5.29(m,1H),3.78-4.01(m,4H),3.14-3.38(m,3H),2.31(s,1H),1.94-2.11(m,5H),1.58(m,1H).
实施例3(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((3-(羟 基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物3)的制备
(1)N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺的制备
将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(6.72g,20mmol)混悬于甲醇(100mL)中，加入50%氢氧化钠水溶液(2mL)，混合液加热到70℃反应2小时。将混合物倒入水中充分搅拌30min，然后过滤，水洗，60℃条件下减压干燥过夜得产物(6.2g,产率89%)。
(2)N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺的制备
将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(7.1g,20mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，加入催化剂RaneyNi(1.2g)，并通入氢气进行还原，搅拌2小时。反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩得产物(6.4g,100%)。
(3)3-(苄基氨基)丙酸甲酯的制备
将苄胺(2.14mL,20mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，加入溶有丙烯酸甲酯(2.0mL,22mmol)的无水二氯甲烷（50mL）溶液，反应液搅拌过夜，然后用水淬灭，萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去二氯甲烷得产物(3.7g，产率96%)。
(4)3-(苄基(甲基)氨基)丙酸甲酯的制备
将3-(苄基氨基)丙酸甲酯(5.8g,30mmol)溶于乙腈(50mL)中，加入碘甲烷(8.58g,60mmol)和碳酸钾(8.28g,60mmol)，搅拌过夜，然后用硅胶柱层析分离纯化得产物(5g，收率80%)。
(5)3-(甲基氨基)丙酸甲酯的制备
将3-(苄基(甲基)氨基)丙酸甲酯(25.1g,121mmol)溶于甲醇(250mL)和环己烷(125mL)中，加入10%的钯碳(7.0g)，混合物加热回流3小时，过滤，减压浓缩得产物(10.9g,产率77%)。
(6)(E)-4-((3-甲氧基-3-氧代丙基)(甲基)氨基)丁-2-烯酸的制备
将3-(甲基氨基)丙酸甲酯(3.5g,30mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入(E)-4-溴丁-2-烯酸(4.9g,30mmol)和碳酸钾(8.28g,60mmol)，搅拌过夜。然后用硅胶柱层析分离纯化得产物(3g，产率50%)。
(7)(E)-3-((4-氯-4-氧代丁-2-烯-1-基)(甲基)氨基)丙酸甲酯的制备
将(E)-4-((3-甲氧基-3-氧代丙基)(甲基)氨基)丁-2-烯酸(1.0g,5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)和草酰氯(1mL)，搅拌2小时。反应完毕后，减压浓缩得产物，未纯化直接用于下一步反应。
(8)(E)-3-((4-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)(甲基)氨基)丙酸甲酯的制备
将N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(3.18g,10mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(2.02g,20mmol)，在0℃条件下加入(E)-3-((4-氯-4-氧代丁-2-烯)(甲基)氨基)丙酸甲酯(0.33g,15mmol)，搅拌2小时。反应完毕后，用制备柱色谱分离纯化得产物(0.4g,产率8%)。
(9)(E)-3-((4-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)(甲基)氨基)丙酸的制备
将(E)-3-((4-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)(甲基)氨基)丙酸甲酯(0.5g,1mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入溶有氢氧化锂(0.24g,10mmol)的水溶液(5mL)。室温搅拌过夜，反应完毕后，反应混合物用1M盐酸调节pH值至6-7，减压浓缩得产物(0.4g,产率82%)。
(10)(E)-3-((4-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)(甲基)氨基)丙酸(异丙基碳酸)酸酐的制备
将(E)-3-((4-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)(甲基)氨基)丙酸(0.49g,1mmol)和氯甲酸异丙酯(0.14g,1.1mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入三乙胺(0.16g,1.5mmol)，室温搅拌1小时，未纯化直接用于下一步反应。
(11)(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((3-(羟基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺的制备
将上一步的反应混合物中，加入羟胺(0.46g,14mmol)和甲氧基钠(0.34g,6.3mmol)的甲醇溶液，室温搅拌过夜，反应完毕后，粗品用制备色谱分离纯化得产物(40mg,两步反应产率8%).
分子式：C23H24ClFN6O4分子量：502.93LC-MS(m/e)：504(M+H)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.91(s,1H),8.47(s,1H),8.01(d,1H),7.67(m,1H),7.23(m,2H),7.06(m,1H),6.56(d,1H),4.60(s,3H),4.08(s,3H),2.76(m,2H),2.34(m,4H).
实施例4(E)-N 1 -(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷- 2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-N 8 -羟基辛-2-烯二酰胺(化合物4)的制备
(1)(E)-8-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代辛-6-烯酸酯的制备
将N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)喹唑啉-4,6-二胺(0.91g,2mmol)和(E)-8-甲氧基-8-氧代辛-2-烯酸(0.4g,2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，于0℃条件下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.14g,3mmol)和三乙胺(0.4g,4mmol)，搅拌22小时。反应完毕后，用硅胶柱层析分离纯化得产物(0.51g，产率40%)。
(2)(E)-8-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂[3.5]壬-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代辛-6-烯酸的制备
将(E)-8-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代-6-烯酸酯(0.64g,1mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入溶有氢氧化锂(0.24g，10mmol)的水溶液(5mL)。室温搅拌过夜，反应完毕后，反应混合物中用1M盐酸调节pH至6-7，减压浓缩得产物(0.5g,产率82%)。
(3)(E)-N1-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-N8-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)辛-2-烯二酰胺的制备
将(E)-8-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((7-甲基-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代辛-6-烯酸(0.6g,1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.12g,1.1mmol)、1-羟基苯并***(0.27g,2mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.38g,2mmol)和三乙胺(0.48g,4.7mmol)，室温搅拌24小时，反应完毕后，用乙酸乙酯(50mL)萃取，取有机层，减压浓缩和干燥得产物(0.2g,产率28%)。
(4)(E)-N1-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-N8-羟基辛-2-烯二酰胺的制备
将(E)-N1-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-N8-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)辛-2-烯二酰胺(0.2g,0.3mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入浓盐酸(2mL)，室温搅拌3小时，反应完毕后，用制备色谱柱分离纯化得产物(25mg,产率13%)。
分子式：C32H38ClFN6O4分子量：625.13LC-MS(m/e)：625.3(M+H)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.73(s,1H),8.48(s,1H),8.02(m,1H),7.65(m,1H),7.24(m,2H),7.06(m,1H),6.28(d,1H),4.22(m,2H),2.86-3.20(m,4H),2.76(s,3H),2.33(m,2H),1.56-2.21(m,15H).
实施例5N 1 -(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基)- N 8 -羟基辛-2-烯二酰胺(化合物5)的制备
(1)7-氟喹唑啉-4-醇的制备
将2-氨基-4-氟苯甲酸(92g,0.6mol)溶于2-甲氧基乙醇(50mL)中，加入乙酸甲脒(56g,0.5mol)，混合液回流反应18小时，反应冷却后，减压浓缩，往残余物中加入氢氧化铵(0.01N,250mL)水溶液，搅拌1小时，过滤悬浮物，用水洗涤，无水硫酸钠干燥得类白色固体(86g,产率87%).
(2)7-氟-6-硝基喹唑啉-4-醇的制备
0℃条件下将7-氟喹唑啉-4-醇(86g,0.5mol)溶于浓硫酸(30mL)中，15min内边搅拌边逐滴加入浓硝酸(30mL)。混合液加热到100℃反应3小时，冷却到室温，边搅拌边倒入冰水中，过滤除去沉淀物，用乙酸重结晶得产物(25g,产率24%)
(3)7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-醇的制备
将7-氟-6-硝基喹唑啉-4-醇(2.1g,10mmol)混悬于甲醇(100mL)中，加入50%氢氧化钠水溶液(2mL)，混合液在70℃反应2小时后，倒入水中，充分搅拌30min，过滤，水洗，60℃减压干燥过夜得产物(2g,产率90%)。
(4)6-氨基-7-甲氧基喹唑啉-4-醇的制备
将7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-醇(6.6g,30mmol)溶于甲醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)中，加入锌(11.6g,177mmol)和氯化铵(9.6g,179mmol)，反应液回流3小时，反应完毕后，减压浓缩得粗品，硅胶柱层析分离纯化得粗品(6g,)。
(5)(E)-8-((4-羟基-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代辛-6-烯酸乙酯的制备
将6-氨基-7-甲氧基喹唑啉-4-醇(3.8g,20mmol)和(E)-8-乙氧基-8-氧代辛-2-烯酸(4g,20mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，于0℃条件下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(3.8g,10mmol)和三乙胺(2.02g,20mmol)，搅拌22小时。反应完毕后，用硅胶柱层析分离纯化得产物(5g，产率67%)。
(6)(E)-8-((4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代辛-6-烯酸乙酯的制备
将(E)-8-((4-羟基-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代辛-6-烯酸酯(0.37g,1mmol)混悬于氯化亚砜(100mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)。混合液在70℃加热2小时，反应液减压浓缩，未纯化直接用于下一步反应。
(7)(E)-8-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代辛-6-烯酸乙酯的制备
将(E)-8-((4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代辛-6-烯酸乙酯(0.39g,
1mmol)溶于四氢呋喃中，加入3-乙炔基苯胺(0.12g,1mmol)，在70℃条件下搅拌3小时，反应完毕后，反应混合液用硅胶柱层析分离纯化得产物(0.15g,产率32%).
(8)(E)-8-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代辛-6-烯酸的制备
将(E)-8-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代辛-6-烯酸乙酯(0.47g,1mmol)溶于甲醇(12mL)中，加入溶有一水氢氧化锂(0.13g,3mmol)的水溶液(3mL)，室温搅拌过夜。反应完毕后，混合液用1M盐酸调节pH至6-7，减压浓缩得产物(0.4g,产率90%)。
(9)(E)-8-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代辛-6-烯酸(异丙基碳酸)酸酐的制备
将(E)-8-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代辛-6-烯酸(132mg,0.3mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冷却至0℃，加入三乙胺(60.6mg,0.6mmol)，搅拌半小时，再逐滴加入氯甲酸异丙酯(81.6mg,0.7mmol)溶搅拌半小时后，未经纯化直接用于下一步反应。
(10)(E)-N1-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-N8-羟基辛-2-烯二酰胺的制备
将上一步反应混合液中，加入溶有羟胺(0.46g,13.9mmol)的甲醇溶液中，搅拌过夜，加水和乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠冲洗，减压干燥，用制备色谱分离纯化得产物(36mg,产率26%)
分子式：C25H25N5O4分子量：459.50LC-MS(m/e)：460.2(M+H)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.79(m,1H),8.43(s,1H),7.88(s,1H),7.72(m,1H),7.34(t,1H),7.24(d,1H),7.13(s,1H),6.33(m,1H),5.71(m,1H),4.02(s,3H),3.35(s,1H),1.68(m,4H),1.30(m,2H),0.93(m,2H).
实施例6N 1 -(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基)- N 8 -羟基辛-2-烯二酰胺(化合物6)的制备
(1)(E)-N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基氨基甲酰亚胺
将2-氰基-4-硝基苯胺(1.00g,6.13mmol)溶于二氧六环(25mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.88g,7.39mmol)，100℃条件下搅拌2小时，反应液冷却至室温，冷藏保存，过滤除去沉淀，用***冲洗几次，减压干燥得产物(1.3g,产率97%)
(2)N-(3-乙炔基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺的制备
将(E)-N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基氨基甲酰亚胺(6.0g,27mmol)溶于乙酸(45mL)中，室温条件下加入3-乙炔苯胺(3.3g,28mmol)，加热回流1小时。反应完毕后，冷却至室温，过滤，滤渣用***冲洗得产物(6.5g,产率83%)
(3)N4-(3-乙炔基苯基)喹唑啉-4,6-二胺的制备
将N-(3-乙炔基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(7.1g,24mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，加入催化剂RaneyNi(1.2g)还原，反应结束后过滤、减压浓缩得产物(6.2g,产率99%)。
(4)(E)-8-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代辛-6-烯酸乙酯的制备
将N4-(3-乙炔基苯基)喹唑啉-4,6-二胺(1.04g,4mmol)和(E)-8-乙氧基-8-氧代辛-2-烯酸(0.4g,2mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，0℃条件下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.28g,6mmol)和三乙胺(0.4g,4mmol)，搅拌22小时。反应完毕后，用硅胶柱层析分离纯化得产物(0.8g,产率90%)。
(5)(E)-8-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代辛-6-烯酸的制备
将(E)-8-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代辛-6-烯酸乙酯(0.88g,2mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入溶有氢氧化锂(0.24g,10mmol)的水溶液（10mL），室温搅拌过夜。反应完毕后，混合液用1M盐酸调节pH值至6-7，减压浓缩得产物((0.7g,产率84%))。
(6)(E)-N1-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)喹啉基-6-基)-N8-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)辛-2-烯二酰胺的制备
将(E)-8-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-8-氧代辛-6-烯酸(0.6g,1.4mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.24g,2mmol)、1-羟基苯并***(0.27g,2mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.38g,2mmol)和三乙胺(0.48g,4.7mmol)，室温搅拌24小时。反应完毕后，用乙酸乙酯(50mL)萃取，取有机层，减压浓缩干燥得产品(0.6g,产率83%).
(7)(E)-N1-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-N8-羟基辛-2-烯二酰胺的制备(page42)
将(E)-N1-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)喹啉基-6-基)-N8-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)辛-2-烯二酰胺(0.5g,1mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入浓盐酸(2mL)，室温搅拌3小时。反应完毕后，用制备色谱柱分离纯化得产物(84mg,产率20%)
分子式：C24H23N5O3分子量：429.5LC-MS(m/e)：430.2(M+H)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.24(m,2H),9.84(s,1H),8.68(m,2H),8.54(s,1H),7.99(s,1H),7.86(m,2H),7.75(m,1H),7.38(m,1H),7.20(d,1H),5.60(m,1H),4.18(s,1H),3.12(m,1H),1.97(m,3H),1.57(m,2H).
参考上述制备方法，还可以制备以下化合物：

Claims (7)

1.通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为氢原子，或未被取代或被1～3个相同或不同的Q1取代的以下基团：
C1-4烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢呋喃基C1-4烷基、四氢吡喃基C1-4烷基、吗啉基C1-4烷基、7-10元螺环基甲基、7-10元螺环基乙基，且所述四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、7-10元螺环基中的碳原子可以被1～3个相同或不同的O、CO、S、N或NRc替换，Rc代表氢原子、甲基或乙基，Q1为卤素原子，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基；
R2为卤素原子或C2-4炔基；
R3，R4和R5分别独立地为氢原子；
R6和R7分别独立地为氢原子；
X为N原子；
W为未被取代或被Ra取代的C2-6烷基，C2-6烯基，且所述C2-6烷基、C2-6烯基中的碳原子可以被O、NRb所取代，
Ra为C1-4烷基，
Rb为氢原子或C1-4烷基，
L为-O-或不存在；
T为键；
n为1，2或3，且n＝2或3时，R2可以相同或不同。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为氢原子，未被取代或被1～3个相同或不同的Q1取代的以下基团：甲基、乙基、
Q1为卤素原子，羟基，氨基，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基；
R2为卤素原子或乙炔基；
R3，R4和R5分别为氢原子；
R6和R7分别独立地为氢原子；
X为N原子；
W为未被取代或被Ra取代的C2-6烷基，C2-6烯基，且所述C2-6烷基、C2-6烯基中的碳原子可以被NRb所取代，
Ra为C1-4烷基，
Rb为氢原子或C1-4烷基；
L为-O-或不存在；
T为键；
n为1，2或3，且n＝2或3时，R2可以相同或不同。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为氢原子，未被取代或被1～3个相同或不同的Q1取代的以下基团：甲基、乙基、
Q1为卤素原子，羟基，氨基，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基；
R2为氟原子，氯原子，溴原子或乙炔基；
R3，R4，R5，R6和R7分别为氢原子；
X为N原子；
W为未被取代或被Ra取代的C2-6烷基，C2-6烯基，且所述C2-6烷基、C2-6烯基中的碳原子可以被NRb所取代，
Ra为C1-4烷基，
Rb为氢原子，甲基，乙基或异丙基；
L为-O-或不存在；
T为键；
n为1，2或3，且n＝2或3时，R2可以相同或不同。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1为氢原子、甲基、
R2为氟原子，氯原子或乙炔基；
R3，R4，R5，R6和R7分别为氢原子；
X为N原子；
W为未被取代或被Ra取代的C2-6烷基，C2-6烯基，且所述C2-6烷基、C2-6烯基中的碳原子可以被NRb所取代，
Ra为甲基，乙基，
Rb为氢原子，甲基，乙基或异丙基；
L为-O-或不存在；
T为键；
n为1，2或3，且n＝2或3时，R2可以相同或不同。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物选自：
6.含有权利要求1～5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。
7.如权利要求1～5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
CN201310042025.3A 2013-02-02 2013-02-02 含有锌结合基的不可逆egfr酪氨酸激酶抑制剂 Active CN103965119B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310042025.3A CN103965119B (zh) 2013-02-02 2013-02-02 含有锌结合基的不可逆egfr酪氨酸激酶抑制剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310042025.3A CN103965119B (zh) 2013-02-02 2013-02-02 含有锌结合基的不可逆egfr酪氨酸激酶抑制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103965119A CN103965119A (zh) 2014-08-06
CN103965119B true CN103965119B (zh) 2016-07-06

Family

ID=51235177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310042025.3A Active CN103965119B (zh) 2013-02-02 2013-02-02 含有锌结合基的不可逆egfr酪氨酸激酶抑制剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103965119B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104193746A (zh) * 2014-08-09 2014-12-10 刘雪静 一种新型9,5位取代的咪唑[1,2-c]-喹唑啉-3(2H)-酮稠杂环化合物的合成方法
EP3395810B1 (en) 2015-12-25 2020-02-12 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Crystals of quinazoline derivative and preparation method therefor
US10689359B2 (en) 2015-12-25 2020-06-23 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Crystals of quinazoline derivative and preparation method therefor
CN109265449B (zh) * 2018-11-07 2021-11-23 沈阳工业大学 Egfr和her2双靶点酪氨酸激酶抑制剂及制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003065995A2 (en) * 2002-02-07 2003-08-14 Supergen, Inc. Method for treating diseases associated with abnormal kinase activity
CN101535279A (zh) * 2006-09-11 2009-09-16 柯瑞斯公司 含锌结合基的喹唑啉基egfr抑制剂
CN101659658A (zh) * 2008-08-29 2010-03-03 北大方正集团有限公司 氰基取代的喹啉衍生物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003065995A2 (en) * 2002-02-07 2003-08-14 Supergen, Inc. Method for treating diseases associated with abnormal kinase activity
CN101535279A (zh) * 2006-09-11 2009-09-16 柯瑞斯公司 含锌结合基的喹唑啉基egfr抑制剂
CN101659658A (zh) * 2008-08-29 2010-03-03 北大方正集团有限公司 氰基取代的喹啉衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
CN103965119A (zh) 2014-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2702707T3 (es) Inhibidores de DNA-PK
EP2716633B1 (en) Quinazoline derivative as tyrosine-kinase inhibitor, preparation method therefor and application thereof
ES2924915T3 (es) Inhibidores de RHO cinasa
ES2339174T3 (es) N-(aril- o heteroaril)-pirazo(1,5-a)pirimidinas 3-sustituidas como inhibidores de cinasa.
CN103965114B (zh) 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
CN106536503A (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途
WO2012027960A1 (zh) 苯胺取代的喹唑啉衍生物及其制备方法与应用
CN103965174B (zh) 含有锌结合基的喹唑啉基egfr酪氨酸激酶抑制剂
EP3810610A1 (en) Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
NZ582412A (en) Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells
KR102426138B1 (ko) ＰＩ3Ｋ, ｍＴＯＲ 저해제로서 융합된 퀴놀린 화합물
CN103965119B (zh) 含有锌结合基的不可逆egfr酪氨酸激酶抑制剂
EP1682123A1 (en) Cancer treatment method
CN106478605A (zh) 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
EP2685980B1 (en) Methods and use of bifunctional enzyme-building clamp-shaped molecules
JP2014513731A5 (zh)
CN103130775B (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
CN103664734A (zh) 杂环羟肟酸类化合物及其药用组合物和应用
MX2008012815A (es) N-(aril- o hetero-aril)-pirazolo-[1,5-a(-pirimidinas 3-insustituidas como inhibidoes de cinasa.
CN102452989B (zh) 苯胺取代的喹唑啉衍生物
CN107001317A (zh) 高选择性取代嘧啶类pi3k抑制剂
CN105541792B (zh) 多环类pi3k抑制剂
CN103896860B (zh) 含有锌结合基的不可逆egfr抑制剂
CN111362924A (zh) 氘代的嘧啶衍生物及其用途
JP2022512358A (ja) キノリン構造を有するｐａｎ－ＫＩＴキナーゼ阻害剤及びその適用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20220608

Address after: Room 301, Building 3, East of Qishanzhuang Village, Zhangjiawan Town, Tongzhou District, Beijing

Patentee after: Beijing Aohe Pharmaceutical Research Institute Co.,Ltd.

Address before: 134000 room 210, service building, No. 2, Jingkai Ring Road, Tonghua Economic Development Zone, Tonghua City, Jilin Province

Patentee before: TONGHUA JIDA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right