JP2021523165A - 選択的HER2阻害剤としてのピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン系誘導体及びその使用 - Google Patents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
Description
CN201810434197.8、出願日は2018年05月08日である。
mは0、1又は2であり;
nは0、1又は2であり;
T1はN及びCHから選択され;
D1はO、N(R6)及びC(R7)(R8)から選択され;
pは1又は2であり;
qは1又は2であり;
ここで、
m、n、p、q、D1、R1、R51、R52、R53、R54、R9及びR10は本発明で定義される通りである。
ここで、
m、n、p、q、R1、R51、R52、R53、R54、R6、R7、R8、R9及びR10は本発明で定義される通りである。
ここで、
R1、R51、R52、R53、R54、R6、R7、R8、R9及びR10は本発明で定義される通りである。
mは0、1又は2であり;
nは0、1又は2であり;
T1はN及びCHから選択され;
D1はO、N(R6)及びC(R7)(R8)から選択され;
pは1又は2であり;
qは1又は2であり;
ここで、
m、n、p、q、D1、R51、R52、R53、R54、R9及びR10は本発明で定義される通りである。
ここで、
m、n、p、q、R51、R52、R53、R54、R6、R7、R8、R9及びR10は本発明で定義される通りである。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されていない限り、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
化合物1−1(100.00g、653.02mmol、1.50eq)及び化合物1−2(56.00g、435.59mmol、1.00eq)をクロロベンゼン(400mL)に溶解させ、ピリジン(6.89g、87.07mmol、7.00mL、0.20eq)を添加し、窒素ガスの保護下で、反応液を135℃下で72時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で完全に反応したことを検出した。反応液を室温に冷却させた後、固体が析出し、濾過し、ケーキを酢酸エチル(50mL×5)で洗浄し、固体を減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、化合物1−3を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.39(d、J=2.8Hz、1H)、8.23(dd、J=2.4、8.4Hz、1H)、8.02(d、J=7.2Hz、1H)、8.00−7.89(m、2H)、7.52(d、J=8.8Hz、1H)、6.67(dd、J=2.0、6.8Hz、1H)、6.16(s、1H)、2.28(s、3H)。
化合物1−3(70.00g、285.44mmol、1.00eq)をイソプロパノール(400mL)に溶解させ、DMF−DMA(68.03g、570.88mmol、76.00mL、2.00eq)を添加し、90℃下で4時間反応させた後、50℃に冷却させ、塩酸ヒドロキシルアミン(29.75g、428.16mmol、1.50eq)を添加し、反応液を50℃で16時間反応させた。LCMSで反応を検出して反応は完了し、かつ、固体が析出した。反応液を濾過し、ケーキを水(100mL×3)で洗浄し、濃縮し蒸して乾燥させ、化合物1−4を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.07(s、1H)、9.36(d、J=9.6Hz、1H)、8.33(d、J=2.8Hz、1H)、8.16(dd、J=2.8、8.8Hz、1H)、8.10(d、J=5.6Hz、1H)、7.83(d、J=10.0Hz、1H)、7.31(d、J=9.2Hz、1H)、6.61(d、J=2.0Hz、1H)、6.55(dd、J=2.4、5.6Hz、1H)、2.28(s、3H)。MS:m/z289.1[M+H]+。
化合物1−4(40.00g、138.76mmol、1.00eq)をテトラヒドロフラン(120mL)に溶解させ、反応液を50℃に昇温させ、ゆっくりとテトラヒドロフラン(60mL)で希釈したトリフルオロ酢酸無水物(32.06g、152.64mmol、21.23mL、1.10eq)を滴下し、滴下を完了した後、LCMS及びTLC(ジクロロメタン:メタノール=30:1)で反応を検出し、反応は完了した。反応溶液を濃縮してほとんどの溶媒を除去した後、ゆっくりと氷冷した1M水酸化ナトリウム水溶液(1000mL)に注ぎ、固体が析出し、濾過し、ケーキを水(100mL×2)及び酢酸エチル(100mL×2)で洗浄し、濃縮して化合物1−5を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.02(d、J=7.6Hz、1H)、8.47(s、1H)、8.33(s、1H)、8.16〜8.11(m、1H)、7.37〜7.25(m、2H)、7.11(dd、J=2.0、7.6Hz、1H)、2.36(s、3H)。MS:m/z270.9[M+H]+。
化合物1−5(33.00g、122.11mmol、1.00eq)をテトラヒドロフラン(120mL)及びメタノール(300mL)の混合溶液に溶解させ、湿式Pd/C(5.0g、純度:10%)を添加し、水素で置換し、25℃、20psi下で16時間水素化反応をさせた。LCMSで反応を検出し、反応は完了した。反応液を直接的に濾過し(珪藻土を濾過助剤として)、濾過を濃縮して中間体1を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.87(d、J=7.6Hz、1H)、8.34(s、1H)、6.95(dd、J=2.8、7.6Hz、1H)、6.82(d、J=8.4Hz、1H)、6.62(d、J=2.4Hz、1H)、6.54(d、J=2.4Hz、1H)、6.49(dd、J=2.4、8.4Hz、1H)、5.12(s、2H)、1.99(s、3H)。MS:m/z241.0[M+H]+。
0℃下でバッチで水素化ナトリウム(1.27g、31.86mmol、純度:60%、1.30eq)をN,N−ジメチルホルムアミド(90mL)及びテトラヒドロフラン(450mL)の混合溶液に添加し、化合物2−1(5.00g、24.51mmol、1.00eq)を0℃下でバッチで添加し、15℃で1時間攪拌し、次に、0℃下でバッチで化合物2−2(5.86g、29.41mmol、1.20eq)を添加し、15℃下で16時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)及びLCMSで完全に反応したことを検出した。反応液を0℃に冷却させ、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)でクエンチングさせ、次に水(1L)で希釈し、酢酸エチル(200mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物2−3を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.06(d、J=3.2Hz、1H)、6.30(s、2H)、6.18(d、J=3.2Hz、1H)、3.79(s、3H)。
化合物2−3(42g、191.75mmol、1.00eq)をイソプロパノール(420mL)に溶解させ、次に酢酸ホルムアミジン(39.93g、383.50mmol、2.00eq)を添加し、80℃下で16時間反応させた。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で反応が基本的に完了したことを検出した。反応液を室温に冷却させ、水(420mL)で希釈した。濾過し、ケーキを水で洗浄し、石油エーテルで洗浄し、減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、化合物2−4を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.68(brs、1H)、7.83(s、1H)、7.60(d、J=3.2Hz、1H)、6.65(d、J=3.2Hz、1H)。
化合物2−4(25.00g、116.81mmol、1.00eq)を1,4−ジオキサン(500mL)に溶解させ、オキシ塩化リン(179.11g、1.17mol、108.55mL、10.00eq)を添加し、110℃に昇温させ、4時間反応させた。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)及びLCMSで完全に反応したことを検出した。反応液を室温に冷却させ、減圧濃縮してほとんどの溶媒を除去し、残留物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500mL)に注ぎ、酢酸エチル(200mL×2)で抽出し、有机相を順次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)及び飽和食塩水(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物2−5を得た。1HNMR(400MHz、CHCl3−d)δ8.19(s、1H)、7.82(d、J=2.8Hz、1H)、7.03(d、J=2.8Hz、1H)。
化合物2−5(13.00g、55.92mmol、1.00eq)及び中間体1(8.06g、33.55mmol、0.60eq)をイソプロパノール(100mL)に溶解させ、80℃で12時間反応させた。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)及びLCMSで完全に反応したことを検出した。反応液を室温に冷却させ、濾過し、ケーキを少量の酢酸エチルで洗浄し、石油エーテルで洗浄し、減圧濃縮し、乾燥させて中間体2を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.00(d、J=7.6Hz、1H)、8.52(s、1H)、8.06(s、1H)、7.89(d、J=2.8Hz、1H)、7.81−7.70(m、2H)、7.25(d、J=9.6Hz、1H)、7.10(dd、J=2.8、7.6Hz、1H)、6.96(d、J=2.8Hz、1H)、6.86(d、J=2.8Hz、1H)、2.19(s、3H)
中間体2(1.00g、2.29mmol、1.00eq)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)及びメタノール(20mL)の混合溶媒に溶解させ、次に窒素ガスの保護下でPd(dppf)Cl2(335mg、458.44μmol、0.20eq)及びトリエチルアミン(696,6.88mmol、957μL、3.00eq)を添加し、反応液を80℃、50psi圧力の一酸化炭素雰囲気下でカルボニルを添加して48時間反応させた。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)及びLCMSで完全に反応したことを検出した。反応液を室温に冷却させ、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水(40mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を石油エーテルと酢酸エチルの混合溶媒(10mL:10mL)でスラリー化し、濾過し、ケーキをカラムクロマトグラフィー(12gシリカゲルカラム、移動相極性0〜60%の酢酸エチル/石油エーテル、流速30mL/分)で精製し、溶離液で濃縮し、再び石油エーテルと酢酸エチルの混合溶媒(10mL:10mL)でスラリー化し、濾過し、濃縮して中間体3−1を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.03(s、1H)、8.93(d、J=7.6Hz、1H)、8.39(s、1H)、8.27(s、1H)、7.90−7.81(m、3H)、7.30−7.22(m、2H)、7.03(d、J=5.6Hz、1H)、6.85−6.79(m、1H)、3.96(s、3H)、2.21(s、3H)
化合物3−1(200.0mg、481.46μmol、1.00eq)をジクロロメタン(4mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下で、−78℃下でDIBAL−H(1M、963μL、2.00eq)を添加し、自然的に0℃に昇温させ、2時間反応させ、次に窒素ガスの保護下で25℃で16時間反応させた。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で反応を検出し、反応の変換は不完全であり、ほぼ半分ぐらいが生成物に変換した。反応液を0℃に冷却させ、硫酸ナトリウム十水和物(0.5g)でクエンチングさせ、濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(12gのシリカゲルカラム、移動相極性0〜85%の酢酸エチル/石油エーテル、流速35mL/分)で中間体3−2を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.04(s、1H)、8.93(d、J=7.6Hz、1H)、8.38(s、1H)、8.02(s、1H)、7.85−7.76(m、2H)、7.69(d、J=2.4Hz、1H)、7.23(d、J=8.4Hz、1H)、7.02(dd、J=2.4、7.6Hz、1H)、6.95(brs、1H)、6.80(d、J=2.4Hz、1H)、6.67(d、J=2.4Hz、1H)、4.90(d、J=2.8Hz、2H)、2.22(s、3H)。MS:m/z388.1[M+H]+。
化合物3−2(250mg、645.34μmol、1.00eq)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、次に0℃下で塩化チオニル(86.19g、452.08mmol、1.10eq)を滴下し、20℃下で0.5時間攪拌し、その後、0℃下でトリエチルアミン(588mg、5.81mmol、808μL、9.00eq)を添加し、反応液を20℃下で16時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出した。反応液を直接的に減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、化合物の中間体3を得た。MS:m/z[M+H]+。
0℃下で、水素化ナトリウム(6.74g、168.40mmol、純度:60%、1.53eq)を無水DMF(170mL)に添加し、次にその中にバッチで化合物5−A(16.84g、109.94mmol、1.00eq)を添加し、20℃下で1時間反応させた。その後、0℃下で2,4−ジニトロフェニルヒドロキシルアミン(26.27g、131.92mmol、1.20eq)を前記反応液にゆっくりと添加し、20℃下で22時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出し、0℃下で飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を添加して反応をクエンチングさせ、濾過し、濾液を減圧濃縮してDMFを除去し、水(200mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(300mL×3)で抽出し、合わせた有機相を水(100mL)と飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、化合物5−Bの粗生成物を得た。MS:m/z168.8[M+H]+。
化合物5−B(18g、107.02mmol、1.00eq)のイソプロパノール(100mL)溶液に酢酸ホルムアミジン(18.94g、181.93mmol、1.7eq)を添加し、90℃下で20時間反応させた。LCMSで完全に反応したことを検出し、室温に冷却させ、減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);180g SepaFlash(登録商標)高速シリカゲルカラム、移動相0〜100%の酢酸エチル/石油エーテル、流速85mL/分)で精製して、化合物5−Cを得た。1HNMR(DMSO−d6)δ11.35(s、1H)、7.69(d、J=4.0Hz、1H)、7.42(d、J=2.4Hz、1H)、6.34(d、J=2.5Hz、1H)、2.41(s、3H)。MS:m/z149.8[M+H]+。
化合物5−C(6.00g、40.23mmol、1.00eq)を無水トルエン(60mL)に添加し、室温で順次にゆっくりとオキシ塩化リン(8.02g、52.30mmol、4.86mL、1.30eq)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.16g、32.18mmol、5.61mL、0.80eq)を添加し、窒素ガスの保護下で110℃に昇温させ、16時間攪拌した。LCMS及びTLCで完全に反応したことを検出した。反応液を室温に冷却させ、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有机相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物5−Dを得た。MS:m/z167.8[M+H]+。
化合物5−D(8.00g、47.73mmol、1.00eq)を無水テトラヒドロフラン(65mL)に溶解させ、0℃下でナトリウムメチルメルカプタン水溶液(26.77g、76.37mmol、24.33mL、純度:20%、1.60eq)を添加し、次に25℃下で1時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出した。反応液を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を直接的に減圧濃縮して乾燥させ、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);40g SepaFlash(登録商標)高速シリカゲルカラム、移動相0〜6.8%の酢酸エチル/石油エーテル、流速40mL/分)で分離して化合物5−Eを得た。1HNMR(400MHz、CDCl3−d)δ7.95(s、1H)、7.46(d、J=2.4Hz、1H)、6.48(d、J=2.4Hz、1H)、2.56(s、3H)、2.52(s、3H)。
化合物5−E(2.00g、11.16mmol、1.00eq)、N−ブロモスクシンイミド(2.18g、12.27mmol、1.10eq)をアゾビスイソブチロニトリル(183mg、1.12mmol、0.10eq)と一緒に乾いた清潔な100mLの反応フラスコに入れ、窒素ガスで3回置換し、次に、テトラクロロメタン(40mL)をすばやく添加し、事前に攪拌せずに100℃のオイルバスに直接的に入れ、窒素ガスの保護下で1.5時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出した。反応液を室温に冷却させ、濾過し、濾液を直接的に減圧濃縮して化合物5−Fを得た。
化合物5−F(4.50g、17.43mmol、1.00eq)を1,2−ジクロロエタン(45mL)に溶解させ、0℃下で化合物5−G(3.67g、18.30mmol、1.05eq)を添加し、次に25℃下で1時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出した。反応液を濾過し、濾液を直接的に減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);40g SepaFlash(登録商標)高速シリカゲルカラム、移動相0〜100%の酢酸エチル/石油エーテル、流速40mL/分)で分離して中間体5を得た。1HNMR(400MHz、CDCl3−d)δ8.02(s、1H)、7.52(d、J=2.8Hz、1H)、6.66(d、J=2.4Hz、1H)、4.34(brs、1H)、3.76(s、2H)、3.42(brs、1H)、2.83(brd、J=11.6Hz、2H)、2.56(s、3H)、2.11(brt、J=10.8Hz、2H)、1.85(brd、J=11.6Hz、2H)、1.37(s、9H)、1.36−1.29(m、2H)。
化合物6−A(25.00g、124.85mmol、1.00eq)及びDMF−DMA(22.43g、188.19mmol、1.51eq)をエタノール(300mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1.54g、13.51mmol、0.11eq)を添加し、次に50℃下で16時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出した。反応液を減圧し、蒸して乾燥させ、化合物6−Bを得た。MS:m/z255.7[M+H]+。
化合物6−B(31.80g、124.55mmol、1.00eq)及び塩酸ヒドロキシルアミン(10.40g、149.66mmol、1.2eq)をイソプロパノール(100ml)及びテトラヒドロフラン(25ml)の混合溶媒に添加し、次に50℃下で8時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出した。反応液を直接的にスピン乾燥させ、得られた固体をテトラヒドロフラン(300ml)及び酢酸エチル(100ml)の混合溶媒でスラリー化した。吸引濾過し、得られた濾液を減圧濃縮して化合物6−Cを得た。MS:m/z244.1[M+H]+。
化合物6−C(31.00g、127.44mmol、1.00eq)をテトラヒドロフラン(500ml)に溶解させ、0℃でゆっくりとトリフルオロ酢酸無水物(29.44g、140.18mmol、19.50mL、1.1eq)を滴下し、次に25℃下で16時間攪拌反応させた。反応液を真空下で100mlに濃縮し、濃縮液を1.5L1M/Lの氷NaOH溶液に注ぎ、2時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチル(800ml×3)で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水(1000ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物6−Dの粗生成物を得た。MS:m/z225.8[M+H]+。
化合物6−D(15.00g、66.59mmol、1.00eq)をテトラヒドロフラン(100mL)及びメタノール(200mL)の混合溶媒に溶解させ、窒素ガスの保護下でPd/C(1.00g、純度:10%)を添加した。次に反応混合物を水素ガスで3回置換した後、25℃下で16時間攪拌した(15psi)。TLCで完全に反応したことを検出した。反応溶液を濾過し(珪藻土を濾過助剤として)、濾液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);80g SepaFlash(登録商標)高速シリカゲルカラム、移動相0〜10%のメタノール/ジクロロメタン、流速60mL/分)で分離して中間体6を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.86(brs、1H)、8.71(d、J=7.2Hz、1H)、8.24(s、1H)、6.90(d、J=2.4Hz、1H)、6.74(dd、J=2.4、7.2Hz、1H)。
化合物7−A(4.36g、25.16mmol、1.00eq)及び中間体6(3.40g、25.16mmol、1.00eq)をN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)に溶解させ、炭酸カリウム(10.43g、75.49mmol、3.00eq)を添加した。反応液を100℃下で2時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で完全に反応したことを検出した。反応液を水(500mL)で希釈し、次に酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);80g SepaFlash(登録商標)高速シリカゲルカラム、移動相0〜40%の酢酸エチル/石油エーテル、流速60mL/分)で分離して化合物7−Bを得た。MS:m/z289.1[M+H]+。
化合物7−B(0.84g、2.91mmol、1.00eq)をメタノール(10mL)及び水(5mL)に溶解させ、鉄粉(813.7mg、14.57mmol、5.00eq)及び塩化アンモニウム(779.5mg、14.57mmol、5.00eq)を添加した。反応液を65℃下で10時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出し、反応液を濾過した後濃縮してメタノールを除去した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)で中性に調整し、次に酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮して中間体7を得た。MS:m/z259.1[M+H]+。
化合物8−A(1.00g、7.40mmol、1.00eq)及び中間体6(1.43g、7.40mmol、1.00eq)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、炭酸カリウム(3.07g、22.20mmol、3.00eq)を添加した。反応液を25℃下で3時間攪拌した。TLCで完全に反応したことを検出した。反応液を水(200mL)で希釈し、次に酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、得られた黄色の油状物を更にカラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);24g SepaFlash(登録商標)高速シリカゲルカラム、移動相0〜50%の酢酸エチル/石油エーテル、流速20mL/分)で分離・精製して化合物8−Bを得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.08(d、J=7.6Hz、1H)、8.51(s、1H)、8.22(dd、J=8.4、9.2Hz、1H)、7.57(d、J=2.0Hz、1H)、7.34(dd、J=2.0、9.4Hz、1H)、7.22(dd、J=2.4、7.6Hz、1H)。
化合物8−B(0.35g、1.13mmol、1.00eq)をエタノール(10mL)と水(5mL)の混合溶媒に溶解させ、鉄粉(316.63mg、5.67mmol、5.00eq)及び塩化アンモニウム(303.28mg、5.67mmol、5.00eq)を添加した。反応液を75℃下で3時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出した。反応溶液を濾過(珪藻土を濾過助剤として)し、濾液を濃縮してエタノールを除去し、水(100mL)で希釈し、次に酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、中間体8を得た。MS:m/z278.8[M+H]+。
中間体3(400mg、848.22μmol、1.00eq)、化合物4−1(79mg、424.11μmol、35μL、0.50eq)及びDIPEA(55mg、424.11μmol、74μL、0.50eq)をアセトニトリル(4mL)に添加し、70℃下で2時間攪拌した。LCM及び和TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で完全に反応したことを検出した。反応液を室温に冷却させ、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で分離して4−2を得た。MS:m/z556.1[M+H]+。
4−2(35mg、62.99μmol、1.00eq)をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、次にトリフルオロ酢酸(1.54g、13.51mmol、1mL、214.41eq)を添加し、反応液を20℃下で4時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出した。反応液を直接的に減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、粗生成物を得、粗生成物をメタノール(3mL)で希釈し、分取HPLC(ギ酸条件)で分離して実施例1を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.95(s、1H)、8.95(d、J=7.2Hz、1H)、8.39(s、1H)、8.25(brs、1H)、7.98(s、1H)、7.79(s、2H)、7.68(s、1H)、7.24(d、J=9.2Hz、1H)、7.04(d、J=6.8Hz、1H)、6.80(s、1H)、6.69(s、1H)、3.83(s、2H)、2.89(s、4H)、2.69−2.56(m、4H)、2.24−2.16(m、3H)。MS:m/z456.2[M+H]+。
中間体3(0.35g、148.44μmol、1.00eq)及び5−1(15mg、74.22μmol、0.50eq)をアセトニトリル(1mL)に溶解させ、DIPEA(100mg、742.2μmol、130μL、5.00eq)を添加した。反応液を70℃下で1.5時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出した。反応液を濃縮した後、分取薄層クロマトグラフィーで分離して化合物5−2を得た。MS:m/z570.2[M+H]+。
化合物5−2(18mg、31.60μmol、1.00eq)をジクロロメタン(1mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(154mg、1.35mmol、0.1mL、42.74eq)を添加し、反応液を15℃下で3時間反応させた。LCMSで完全に反応したことを検出した。反応液を濃縮し、分取HPLC(ギ酸条件)で分離して実施例4を得た。1HNMR(400MHz、CDCl3−d)δ11.41(s、1H)、8.40(d、J=7.6Hz、1H)、8.07(brs、2H)、7.87(s、1H)、7.67(d、J=1.6Hz、1H)、7.42−7.35(m、2H)、6.99−6.93(m、1H)、6.85−6.77(m、2H)、6.42(d、J=2.4Hz、1H)、3.69(s、2H)、3.04−3.01(m、3H)、2.19−2.04(m、5H)、1.99−1.88(m、2H)、1.63−1.60(m、2H)。MS:m/z470.1[M+H]+。
中間体3(0.35g、742.19μmol、1.00eq)及び6−1(75mg、371.10μmol、73μL、0.50eq)をアセトニトリル(1mL)に溶解させ、DIPEA(480mg、3711.0μmol、650μL、5.00eq)を添加した。反応液を70℃下で1.5時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出した。反応液を濃縮した後、分取薄層クロマトグラフィーで分離して化合物6−2を得た。MS:m/z570.2[M+H]+。
化合物6−2(0.03g、52.66μmol、1.00eq)をジクロロメタン(1mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(60mg、526.6μmol、39μL、10.00eq)を添加し、反応液を15℃下で3時間反応させた。LCMSで完全に反応したことを検出した。反応液を濃縮した後、分取HPLC(ギ酸条件)で分離して、実施例5を得た。1HNMR(400MHz、CDCl3−d)δ11.24(s、1H)、8.42(d、J=7.6Hz、2H)、8.14(s、1H)、7.89(s、1H)、7.60(s、1H)、7.51−7.38(m、2H)、7.02(d、J=8.4Hz、1H)、6.87−6.74(m、2H)、6.47(s、1H)、3.90(s、4H)、3.18(s、3H)、3.05−2.92(m、3H)、2.16(s、3H)、2.07−1.96(m、2H)。MS:m/z470.2[M+H]+。
化合物7−1(0.24g、1.19mmol、1.00eq)をメタノール(2mL)に溶解させ、−60℃に冷却させた後水素化ホウ素ナトリウム(50mg、1.31mmol、1.10eq)を添加した。反応液を15℃に昇温させた後3時間攪拌した。TLCで完全に反応したことを検出した。反応液を濃縮した後、水(50mL)で希釈し、次に酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮して化合物7−2を得た。
化合物7−2(0.30g、1.48mmol、1.00eq)を酢酸エチル(5mL)に溶解させ、水酸化パラジウム炭素(0.30g、純度:20%)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(419mg、1.92mmol、441μL、1.30eq)を添加した。水素ガスの環境下(15psi)で15℃で16時間攪拌した。TLCで完全に反応したことを検出した。反応液を濾過(珪藻土を濾過助剤として)し、濾液を濃縮して化合物7−3を得た。1HNMR(400MHz、CHCl3−d)δ=4.03(q、J=6.0Hz、1H)、3.61−3.41(m、4H)、2.58−2.35(m、2H)、1.90(d、J=7.2Hz、1H)、1.54(d、J=6.4Hz、1H)、1.41(s、9H)、1.31−1.24(m、1H)。
化合物7−3(0.10g、468.88μmol、1.00eq)を塩化水素・酢酸エチル(5mL)に溶解させ、15℃で16時間攪拌した。TLCで完全に反応したことを検出した。反応液を濃縮し、化合物7−4を得た。
中間体3(0.15g、318.08μmol、1.00eq)をアセトニトリル(5mL)に溶解させ、化合物7−4(54mg、477.12μmol、1.50eq)及びDIPEA(206mg、1.59mmol、278μL、5.00eq)を添加し、反応液を70℃下で0.5時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出し、反応液を濃縮し、分取HPLC(ギ酸条件)で分離・精製して実施例11を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ=12.28−12.08(m、1H)、8.94(d、J=7.6Hz、1H)、8.38(s、1H)、7.98(s、1H)、7.89(d、J=2.4Hz、1H)、7.82−7.76(m、1H)、7.66(d、J=2.4Hz、1H)、7.22(d、J=8.4Hz、1H)、7.02(dd、J=2.8、7.6Hz、1H)、6.81−6.69(m、2H)、5.30(s、1H)、3.94−3.87(m、3H)、3.07(d、J=9.2Hz、2H)、2.85(d、J=10.4Hz、2H)、2.36−2.33(m、1H)、2.36−2.33(m、1H)、2.18(s、3H)、1.57(d、J=9.6Hz、1H)、1.35−1.27(m、1H)。MS:m/z483.1[M+H]+。
中間体3(1.00g、2.12mmol、1.00eq)及び化合物8−1をアセトニトリル(10mL)に溶解させ、DIPEA(1.37g、10.60mmol、1.85mL、5.00eq)を添加した。反応液を70℃下で2時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出した後、反応液を濃縮して水(50mL)に注ぎ、次に酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮して化合物8−2を得た。MS:m/z487.4[M+H2O+H]+。
化合物8−2(0.15g、263.77μmol、1.00eq)及び化合物8−3(160.32mg、2.13mmol、185.55μL、10.00eq)をエタノール(5mL)に溶解させ、25℃下で0.5時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(80.75mg、2.13mmol、10.00eq)を添加した。反応液を25℃下で続けて16時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出し、反応液を水(50mL)でクエンチングさせ、次に酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗生成物を分取HPLC(ギ酸条件)で分離・精製して実施例18を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.06(s、1H)、8.93(d、J=7.6Hz、1H)、8.38(s、1H)、8.27(s、1H)、7.96(s、1H)、7.80−7.72(m、2H)、7.66(d、J=2.4Hz、1H)、7.22(d、J=9.2Hz、1H)、7.02(dd、J=2.8、7.6Hz、1H)、6.80(d、J=2.4Hz、1H)、6.65(d、J=2.8Hz、1H)、3.80(s、1H)、3.42(t、J=5.6Hz、3H)、3.23(s、3H)、3.06(d、J=9.6Hz、2H)、2.81−2.72(m、3H)、2.24−2.08(m、5H)、1.93(d、J=11.6Hz、2H)、1.56−1.38(m、2H)。MS:m/z528.4[M+H]+。
化合物9−1(50mg、217.10μmol、1.00eq)を無水テトラヒドロフラン(1mL)に溶解させ、ベンズアルデヒド(28mg、260.53μmol、26μL、1.20eq)及び無水硫酸マグネシウム(78mg、651.31μmol、3.00eq)を添加し、反応液を窒素ガスの保護下、25℃下で16攪拌した。反応液を直接的に濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物9−2の粗生成物を得た。
化合物9−2(50mg、157.03μmol、1.00eq)を無水メタノール(5mL)に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(18mg、471.09μmol、3.00eq)を添加し、反応液を25℃下で16時間攪拌した。TLCで完全に反応したことを検出した。同じ反応を二つを投入し、合わせた後処理した。反応液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し(20mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);4g SepaFlash(登録商標)高速シリカゲルカラム、移動相0〜10%のMeOH/DCM、流速18mL/分)で分離して化合物9−3を得た。1HNMR(400MHz、CDCl3−d)δ7.35−7.27(m、5H)、3.67(s、2H)、3.59−3.56(m、2H)、3.48(s、2H)、3.39−3.33(m、2H)、1.67−1.61(m、2H)、1.59−1.54(m、2H)、1.46(s、8H)。
化合物9−3(120mg、374.50μmol、1.00eq)を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、0℃下でバッチで水素化ナトリウム(45mg、1.12mmol、純度:60%、3.00eq)を添加し、反応液を0℃下で0.5時間攪拌し、次に0℃下でヨウ化メチル(64mg、449.40μmol、28μL、1.20eq)を添加し、反応液を25℃、窒素ガスの保護下で16時間攪拌した。TLCで完全に反応したことを検出した。反応液を0℃下で飽和塩化アンモニウム水溶液(1mL)でクエンチングさせ、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し(20mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物9−4を得た。1HNMR(400MHz、CDCl3−d)δ7.29−7.40(m、4H)、7.21−7.25(m、1H)、3.66(s、4H)、3.39−3.36(m、5H)、3.30(brs、2H)、1.67−1.61(m、2H)、1.46(s、9H)、1.26(brs、2H)。
化合物9−4(140mg、418.60μmol、1.00eq)をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(770.00mg、6.75mmol、0.5mL、16.13eq)を添加し、反応液を25℃下で16時間攪拌した。TLCで完全に反応したことを検出した。反応液を直接的に減圧濃縮して化合物9−5の粗生成物を得た。
中間体4(140mg、316.53μmol、1.00eq、HCl)、化合物9−5(223mg、949.58μmol、3.00eq)をアセトニトリル(5mL)に添加し、次に0℃下でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(205mg、1.58mmol、276μL、5.00eq)を添加し、反応液を25℃下で1時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出した。反応液を直接的に減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);4g SepaFlash(登録商標)高速シリカゲルカラム、移動相0〜10%のMeOH/DCM、流速18mL/分)で分離して化合物9−6を得た。MS:m/z604.1[M+H]+。
化合物9−6(50mg、82.82μmol、1.00eq)をメタノール(10mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下で湿式水酸化パラジウム/炭素(50mg、純度:20%)を添加し、反応液を25℃、15psiの水素ガスの圧力下で16時間反応させた。LCMSで完全に反応したことを検出した。反応液を濾過助剤として珪藻土を使用して濾過し、ケーキをメタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(ギ酸条件)で分離して実施例20を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.91(brs、1H)、8.94(d、J=7.2Hz、1H)、8.38(s、1H)、7.97(m、1H)、7.77−7.68(m、2H)、7.69−7.67(m、1H)、7.23(d、J=8.4Hz、1H)、7.04(dd、J=2.4、7.6Hz、1H)、6.78(d、J=2.4Hz、1H)、6.67(d、J=2.4Hz、1H)、3.86(s、2H)、3.51−3.50(m、3H)、3.32(s、2H)、2.77(brs、2H)、2.57−2.52(m、2H)、2.20(s、3H)、1.82−1.76(m、2H)、1.76−1.69(m、2H)。MS:m/z514.1[M+Na]+。
中間体4(250mg、565.23μmol、1.00eq、HCl)、化合物10−1(123mg、565.23μmol、1.00eq)をアセトニトリル(5mL)に添加し、次に0℃下でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(219mg、1.70mmol、295μL、3.00eq)を添加し、反応液を25℃下で1時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出した。反応液を直接的に減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);4g SepaFlash(登録商標)高速シリカゲルカラム、移動相0〜10%のMeOH/DCM、流速18mL/分)で分離して化合物10−2を得た。MS:m/z610.1[M+Na]+。
化合物10−2(220.00mg、374.37μmol、1eq)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1.54g、13.51mmol、1mL、36.08eq)を添加し、反応液を25℃下で1時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出した。反応液を濃縮してジクロロメタンを除去し、飽和炭酸水素化ナトリウム水溶液(20mL)で希釈し、次に酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物(130mg)得た。粗生成物をSFCでキラル分離して実施例21(SFC:tR=1.379分、SFC検出条件:カラム:ChiralpakAD−3 50×4.6mm 3μm;移動相:A相:二酸化炭素、B相:エタノール(0.05%のエタノールアミンを含む);勾配:40%を保持;流速:4ml/分;カラム温度:35℃)及び実施例22(SFC:tR=2.614分、検出条件は実施例21と同じ)を得た。
中間体4(250mg、565.23μmol、1.00eq、HCl)、化合物11−1(123mg、565.23μmol、1.00eq)をアセトニトリル(5mL)に添加し、次に0℃下でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(219mg、1.70mmol、295μL、3.00eq)を添加し、反応液を25℃下で1時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出した。反応液を直接的に減圧濃縮して乾燥させ、粗生成物を得、粗生成物を混合溶媒(石油エーテル:酢酸エチル=1:1、10mL)でスラリー化して化合物11−2を得た。MS:m/z610.1[M+Na]+。
化合物11−2(450mg、765.77μmol、1.00eq)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1.54g、13.51mmol、1mL、17.64eq)を添加し、反応液を25℃下で16時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出した。反応液を濃縮してジクロロメタンを除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で希釈し、次に酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物(220mg)を得た。粗生成物をSFCで分離して実施例23(SFC:tR=1.409分、SFC検出条件:カラム:ChiralpakAD−3 50x4.6mm 3μm;移動相:A相:二酸化炭素、B相:イソプロパノール(0.05%のエタノールアミンを含有);勾配:40%を保持;流速:4ml/分;カラム温度:35℃)及び実施例24(SFC:tR=1.888分、検出条件は実施例23と同じ)を得た。
化合物12−1(100mg、285.38μmol、1.00eq)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解させ、0℃下でバッチで水素化ナトリウム(34mg、856.14μmol、純度:60%、3.00eq)を添加し、0℃下でゆっくりとヨウ化メチル(61mg、428.07μmol、27μL、1.50eq)のテトラヒドロフラン(0.1mL)溶液を添加し、反応液を25℃下で窒素ガスの保護下で1時間攪拌した。TLCで完全に反応したことを検出した。反応液を0℃下で飽和塩化アンモニウム水溶液(1mL)でクエンチングさせ、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物12−2を得た。1HNMR(400MHz、CDCl3−d)δ7.22−7.13(m、5H)、4.97(brs、2H)、4.41(brs、1H)、4.14−3.88(m、1H)、3.66−3.37(m、1H)、3.25−3.22(m、3H)、2.88(brd、J=7.6Hz、1H)、2.58(brs、2H)、1.51(brs、2H)、1.30−1.28(m、9H)。
化合物12−2(120mg、329.28μmol、1.00eq)を無水メタノール(5mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下で湿式水酸化パラジウム/炭素(50mg、純度:20%)を添加し、反応液を25℃、15psi下で16時間水素化反応を行った。TLCで完全に反応したことを検出した。反応液を濾過助剤として珪藻土を使用して濾過し、ケーキをメタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮して化合物12−3を得た。1HNMR(400MHz、CDCl3−d)δ4.45(brs、1H)、3.21(s、3H)、3.08(brd、J=3.6Hz、2H)、2.91−2.82(m、2H)、2.55−2.40(m、2H)、2.06−1.91(m、1H)、1.31(s、9H)。
中間体4(80mg、180.87μmol、1.00eq、HCl)、化合物12−3(62mg、271.31μmol、1.50eq)をアセトニトリル(5mL)に添加し、次に0℃下で入N,N−ジイソプロピルエチルアミン(70mg、542.61μmol、94μL、3.00eq)を添加し、反応液を25℃下で1時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出した。反応液を直接的に減圧濃縮し、乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(ギ酸条件)で分離して化合物12−4を得た。MS:m/z622.2[M+Na]+。
化合物12−4(60mg、100.05μmol、1.00eq)をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1.54g、13.51mmol、1mL、134.99eq)を添加し、反応液を25℃下で1時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出した。反応液を濃縮してジクロロメタンを除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で希釈し、次に酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水(20mL)洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を(30mg)得た。粗生成物をSFCで分離して実施例25(SFC:tR=7.745min、SFC検出条件:カラム:ChiralpakIG−3 100×4.6mm、3μm;移動相:A相:二酸化炭素、B相:エタノール(0.05%のエタノールアミンを含有);勾配:40%を保持;流速:3.2ml/分;カラム温度:35℃)及び実施例26(SFC:tR=9.120min、検出条件は実施例25と同じ)を得た。
化合物13−1(0.30g、1.42mmol、1.00eq)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させ、0℃下で9−ボロンビシクロ(3,3,1)−ノナン(0.5M、12mL、4.23eq)を添加した。反応液を25℃下で1時間攪拌した。TLCで原材料がなくなったことを検出した後、0℃でゆっくりと水(1mL)を添加して反応をクエンチングさせ、次に中間体2(0.10g、229.22μmol、1.61eq)、リン酸カリウム(2.11g、9.94mmol、7eq)、1,1−ビス(tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド(185.07mg、283.96μmol、0.20eq)及びN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)を添加した。全部の反応混合物を窒素ガスで3回置換し、100℃に昇温させた後15時間反応させた。LCMS及びTLCで完全に反応したことを検出した後、反応液を水(50mL)に注ぎ、次に酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、得られた褐色油状物を更にカラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);4g SepaFlash(登録商標)高速シリカゲルカラム、移動相0〜100%の酢酸エチル/石油エーテル、流速18mL/分)で分離・精製して化合物13−2(150.0mg、粗生成物、褐色油状物)を得た。MS:m/z569.1[M+H]+。
化合物13−2(0.15g、263.77μmol、1.00eq)をジクロロメタン(3mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1.54g、13.51mmol、1.0mL、51.20eq)を添加した。反応液を25℃下で1時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)でクエンチングさせ、次に酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、得られた粗生成物をSFCで分離して実施例27(SFC:tR=1.293min、SFC検出条件:カラム:ChiralpakAD−3 50x4.6mm、3μm;移動相:A相:二酸化炭素、B相:エタノール(0.05%のエタノールアミンを含有);勾配:40%を保持;流速:4ml/分;カラム温度:35℃)及び実施例28(SFC:tR=2.314min、検出条件は実施例27と同じ)を得た。
化合物14−1(10g、41.11mmol、1eq)のDMF−DMA(30mL)溶液を100℃下で1.5時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出した後、反応液を減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);40g SepaFlash(登録商標)高速シリカゲルカラム、移動相0〜60%の酢酸エチル/石油エーテル、流速35mL/分)で精製して化合物14−2を得た。1HNMR(400MHz、CDCl3−d)δ7.23−7.18(m、1H)、3.64(s、3H)、3.63(s、3H)、2.89(s、1H)、2.82(s、1H)、1.38(s、9H)。MS:m/z298.9[M+H]+。
化合物14−2(9.96g、33.39mmol、1eq)の無水テトラヒドロフラン(100mL)溶液に乾燥したパラジウム炭素(3g、33.39mmol、純度:10%、1eq)を添加し、水素ガスの雰囲気下で3回置換した後20℃下で18時間反応させた。TLCで完全に反応したことを検出した後、反応液を濾過助剤として珪藻土を使用して濾過し、濾液を減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);40g SepaFlash(登録商標)高速シリカゲルカラム、移動相0〜50%の酢酸エチル/石油エーテル、流速40mL/分)で精製して化合物14−3を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ4.14(brd、J=7.0Hz、1H)、4.00−3.88(m、2H)、3.33(s、3H)、3.29−3.11(m、2H)、2.83−2.62(m、1H)、1.42(brs、9H)、0.90(brd、J=7.0Hz、4H)。
−78℃下で、化合物14−3(4.30g、16.71mmol、1eq)の1,2−ジクロロエタン(50mL)溶液にゆっくりとジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(24.25g、150.42mmol、19.87mL、9eq)を添加し、ゆっくりと20℃に昇温させ、48時間反応させた。TLCで完全に反応したことを検出した場合、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)を添加して反応をクエンチングさせ、1,2−ジクロロエタン(40mL×3)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);40g SepaFlash(登録商標)高速シリカゲルカラム、移動相0〜10%の酢酸エチル/石油エーテル、流速40mL/分)で精製して化合物14−4を得た。
化合物14−4(3.92g、14.04mmol、1eq)の塩酸/酢酸エチル(40mL)溶液を20℃で18時間攪拌反応させた。LCMSで完全に反応したことを検出した後、反応液を減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、化合物14−5を得た。MS:m/z215.8[M+H]+。
化合物14−5(3.1g、14.38mmol、1eq、HCl)の無水テトラヒドロフラン(100mL)溶液にトリエチルアミン(1.60g、15.81mmol、2.20mL、1.1eq)を添加し、20℃下で0.5時間反応させ、次に二酸化マンガン(11.25g、129.39mmol、9eq)を添加し、80℃下で続いて4時間反応させた。LCMSで完全に反応したことを検出した後、反応液を濾過助剤として珪藻土を使用して濾過し、濾液に水(40mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、化合物14−6を得た。1HNMR(400MHz、CDCl3−d)δ8.71(brs、1H)、6.58(t、J=3.6Hz、1H)、3.82−3.76(m、3H)、2.18(s、3H)。MS:m/z158.0[M+H]+。
0℃下で、水素化ナトリウム(330.91mg、8.27mmol、純度:60%、1.3eq)を無水DMF(10mL)に添加し、次にその中にバッチで化合物14−6(1.00g、6.36mmol、1eq)を添加し、20℃下で1時間反応させた。最後に0℃下で2,4−ジニトロフェニルヒドロキシルアミン(1.52g、7.64mmol、1.2eq)をゆっくりと前記反応液に添加し、20℃下で20時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出し、0℃下で飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を添加して反応をクエンチングさせ、濾過し、濾液を水(15mL)及び酢酸エチル(25mL×2)を添加して希釈し、濾過し、濾液を酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)及び飽和食塩水(20mL)洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、化合物14−7を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ6.99(brs、1H)、3.77(s、3H)、2.12(s、3H)。MS:m/z172.0[M+H]+。
化合物14−7(1.15g、6.68mmol、1eq)のイソプロパノール(10mL)溶液に酢酸ホルムアミジン(1.39g、13.36mmol、2eq)を添加し、90℃下で14時間反応させた。LCMSで完全に反応したことを検出した後、室温に冷却させ、ゆっくりと水を添加し、固体が析出し、濾過し、濾過した後の残留物を石油エーテルで洗浄した後減圧濃縮して乾燥させ、化合物14−8を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.63(brs、1H)、7.80(s、1H)、7.60(d、J=3.2Hz、1H)、2.32(s、3H)。MS:m/z167.9[M+H]+。
化合物14−8(0.72g、4.31mmol、1eq)の無水トルエン(10mL)溶液に順次にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(445.39mg、3.45mmol、600.25μL、0.8eq)及びオキシ塩化リン(1.14g、7.43mmol、690.91μL、1.73eq)を添加し、115℃下で17時間反応させた。LCMSで完全に反応したことを検出した後、減圧濃縮して大部分のオキシ塩化リンを除去し、次に氷冷した炭酸水素ナトリウム溶液(6mL)を添加し、水(6mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(15mL×2)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物14−9を得た。MS:m/z185.9[M+H]+。
0℃下で、化合物14−9(0.8g、4.31mmol、1eq)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶液にメタンチオレートナトリウム(778.50mg、4.74mmol、1.1eq)を添加し、0〜20℃で15時間反応させた。LCMSで完全に反応したことを検出した後、水(20mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(20mL×4)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);12g SepaFlash(登録商標)高速シリカゲルカラム、移動相0〜30%の酢酸エチル/石油エーテル、流速30mL/分)で精製して化合物14−10を得た。1HNMR(400MHz、CDCl3−d)δ8.04(s、1H)、7.38(d、J=3.2Hz、1H)、2.56(s、3H)、2.41(s、3H)。MS:m/z197.8[M+H]+。
N2の保護下で、化合物14−10(0.15g、760.52μmol、1eq)のテトラクロロメタン(3mL)溶液にアゾビスイソブチロニトリル(12.49mg、76.05μmol、0.1eq)及びN−ブロモスクシンイミド(148.89mg、836.58μmol、1.1eq)を添加し、100℃で1時間反応させた。LCMSで完全に反応したことを検出した後、反応液を減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、化合物14−11を得た。1HNMR(400MHz、CDCl3−d)δ8.17(s、1H)、7.40(d、J=3.0Hz、1H)、4.84(s、2H)、2.64(s、3H)。MS:m/z278.8[M+H]+。
化合物14−12(121.85mg、608.41μmol、1.2eq)のアセトニトリル(5mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(78.63mg、608.41μmol、105.97μL、1.2eq)を添加し、ゆっくりと化合物14−11(0.14g、507.01μmol、1.0eq)を添加した。反応液を20℃下で1時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出した後、反応液を減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物14−13を得た。MS:m/z396.0[M+H]+。
N2の保護下で、化合物14−13(0.21g、530.98μmol、1eq)、中間体1(153.09mg、637.18μmol、1.2eq)及び塩化水銀(0.32g、1.18mmol、58.82μL、2.22eq)の無水トルエン(6mL)溶液を120℃下で18時間反応させた。LCMSで完全に反応したことを検出した後、反応液を減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、化合物14−14を得た。MS:m/z588.1[M+H]+。
化合物14−14(0.32g、544.54μmol、1eq)の塩酸/酢酸エチル(10mL)溶液を20℃下で2時間反応させた。LCMSで完全に反応したことを検出した後、反応液を減圧濃縮し、蒸して乾燥させ、粗生成物を得、分取HPLC(ギ酸条件)で精製して実施例29を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.77(brs、1H)、8.95(d、J=7.6Hz、1H)、8.39(s、2H)、8.09(s、1H)、7.89(d、J=3.0Hz、1H)、7.79−7.68(m、2H)、7.23(d、J=9.6Hz、1H)、7.04(dd、J=2.4、7.4Hz、1H)、6.81(d、J=2.4Hz、1H)、3.78(s、2H)、3.11(brd、J=11.0Hz、2H)、3.01(brs、1H)、2.24(brs、2H)、2.21(s、3H)、1.93(brd、J=11.0Hz、2H)、1.57(brd、J=11.0Hz、2H)。MS:m/z488.1[M+H]+。
化合物15−1(0.08g、382.60μmol、52.63μL、1.00eq)及び中間体6(51.70mg、382.60μmol、1.00eq)をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解させ、炭酸カリウム(158.63mg、1.15mmol、3.00eq)を添加した。反応液を25℃下で2時間攪拌反応させた。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で完全に反応したことを検出し、反応液を水(100mL)に注ぎ、次に酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);4g SepaFlash(登録商標)高速シリカゲルカラム、移動相0〜30%の酢酸エチル/石油エーテル、流速18mL/分)で精製して化合物15−2の粗生成物を得た。
化合物15−2(0.1g、308.44μmol、1.00eq)をエタノール(3mL)及び水(3mL)に溶解させ、鉄粉(86.12mg、1.54mmol、5.00eq)及び塩化アンモニア(82.49mg、1.54mmol、5.00eq)を添加した。反応液を50℃下で1時間反応させた。LCMSで完全に反応したことを検出し、反応液を濾過し、濾液を濃縮した後水(50mL)に注ぎ、次に酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮して化合物15−3を得た。MS:m/z295.1[M+H]+。
化合物15−3(15.59mg、52.98μmol、1.00eq)、中間体5(0.02g、52.98μmol、1eq)をトルエン(2mL)に溶解させ、塩化水銀(25mg、92.08μmol、4.60μL、1.74eq)を添加した。反応液を120℃下で16時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出し、反応液を濾過し、濾液を濃縮した後分取HPLC(ギ酸条件)で分離・精製して実施例30を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.34(brs、1H)、8.99(d、J=7.6Hz、1H)、8.45(s、1H)、8.38(d、J=2.4Hz、1H)、8.35(s、1H)、8.14−8.07(m、1H)、8.04(s、1H)、7.73(d、J=2.8Hz、1H)、7.52(d、J=8.8Hz、1H)、7.15(d、J=2.8Hz、1H)、7.08(dd、J=2.4、7.6Hz、1H)、6.70(d、J=2.4Hz、1H)、3.84(s、3H)、3.17(s、2H)、3.10(d、J=10.8Hz、2H)、2.94(brs、1H)、2.20(brs、2H)、1.88(brd、J=12.0Hz、2H)、1.47(brd、J=10.4Hz、2H)。MS:m/z524.1[M+H]+。
中間体7(0.62g、2.40mmol、1.00eq)及びカリウムtert−ブトキシド(808.2mg、7.20mmol、3.00eq)をN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解させ、中間体5(1.09g、2.88mmol、1.20eq)を添加した。反応液を25℃下で1時間攪拌した。LCMS及びTLC(石油エーテル:酢酸エチル=0:1)で完全に反応したことを検出し、反応液を水(200mL)で希釈し、次に酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);40g SepaFlash(登録商標)高速シリカゲルカラム、移動相0〜70%の酢酸エチル/石油エーテル、流速40mL/分)で精製して化合物16−1を得た。MS:m/z588.3[M+H]+。
化合物16−1(0.40g、680.68μmol、1.00eq)を塩化水素/酢酸エチル(4M、20.00mL、117.53eq)に添加し、25℃下で10時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出し、反応液を減圧濃縮し、次に分取HPLC(ギ酸条件)で分離・精製して実施例31を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.95(s、1H)、8.97(d、J=7.2Hz、1H)、8.42(s、1H)、8.37(s、1H)、8.09(t、J=8.8Hz、1H)、7.95(s、1H)、7.70(d、J=2.4Hz、1H)、7.12−7.06(m、2H)、6.97(d、J=2.8Hz、1H)、6.69(d、J=2.4Hz、1H)、3.81(s、2H)、3.08−2.91(m、3H)、2.19−2.13(m、5H)、1.86(d、J=11.6Hz、2H)、1.58−1.37(m、3H)。MS:m/z488.1[M+H]+。
中間体8(258.37mg、927.14μmol、1.00eq)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、ゆっくりと水素化ナトリウム(185.41mg、4.64mmol、純度:60%、5.00eq)を添加し、混合物を25℃下で1時間攪拌した後、中間体5(0.35g、927.14μmol、1.00eq)を添加した。反応液を続いて25℃下で15時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出し、反応液を水(200mL)で希釈し、次に酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮して化合物17−1の粗生成物を得た。MS:m/z608.1[M+H]+。
化合物17−1(0.7g、1.15mmol、1.00eq)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(3.08g、27.01mmol、2mL、23.46eq)を添加し、反応液を25℃下で12時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことを検出し、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);40g SepaFlash(登録商標)高速シリカゲルカラム、移動相0〜10%のメタノール/ジクロロメタン、流速30mL/分)で精製して実施例32を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.38(s、1H)、9.01(d、J=8.4Hz、1H)、8.45(s、1H)、8.19(t、J=8.8Hz、1H)、7.97(s、1H)、7.73(d、J=2.4Hz、1H)、7.34(dd、J=1.6、9.2Hz、1H)、7.18−7.10(m、2H)、6.71(d、J=2.8Hz、1H)、3.82(s、2H)、3.00(d、J=12.0Hz、2H)、2.86(s、1H)、2.22−2.14(m、2H)、1.81(d、J=11.6Hz、2H)、1.42−1.32(m、2H)。MS:m/z508.0[M+H]+。
実験例1 酵素活性の評価
本試験の目的は、HER1(ErbB1)、HER2(ErbB2)、HER4(ErbB4)に対する化合物の体外阻害活性を検出することである。本試験で使用した酵素は、ヒト由来ErbB1、ErbB2及びErbB4であり、Eurofins Pharma Discovery Serviceで活性検出方法を提供し、HER1、HER2、及びHER4に対する試験化合物の阻害活性の結果は表1に示す通りであった。
5倍に希釈した試験化合物の緩衝液(5μL)、ペプチド基質poly(Glu、Tyr)(4:1)(2.5μL)、ErbB(4−20ng、2.5μL)、MnCl2(50mM、1.25μL)、dH2O(3.75μL)、[γ−33P]ATP(10μL)を添加し、30℃で10分間インキュベーションした。3%リン酸を添加して反応を停止させ、10μLの試料を取り出してFiltermateAに移した。フィルターを75mMリン酸で3回洗浄し、メタノールで1回洗浄し、フィルターを密封したビニール袋に移した。シンチレーション液混合物(4mL)を添加し、シンチレーションカウンターで放出光強度を検出し、酵素試料の光強度を内部制御試料の光子強度と比較し、光強度のレベルは、チロシンキナーゼ活性の強度を反映した。
細胞株:NCI−N87細胞株(ATCC−CRL−5822);BT−474細胞株(ATCC−HTB−20)
384ウェル細胞培養プレート(Greiner#781090)
化合物プレート(LABCYTE#LP−0200)
CO2インキュベータ(Thermo#371)
Vi−cellセルカウンター(Beckman Coulter)
ピペット計(Eppendorf)
ピペット管(Greiner)
ピペットガン(Eppendorf)
多機能マイクロプレートリーダー(Envision Reader)
ECHO Liquid−handling workstation(Labcyte−ECHO555)
2.1 0日目:
384ウェルプレートに、ウェル当たり1000セル、25μL/ウェルの密度で植え、辺縁のウェルには細胞を植えず、25μLのリン酸緩衝液を補充した。
(1)化合物濃度は10mMで、化合物をDMSOで希釈して初期濃度を4mMにした。プレートに化合物をウェル当たり9μL添加した。
(2)ECHO Liquid−handling workstationで化合物を希釈し、セルプレートの各ウェルに125nLの化合物を添加し、第2列目と第23列目のセルウェルの各ウェルに125nLのDMSOを添加し、第1列目と第24列目のMediaウェルの各ウェルに125nLのDMSOを添加した。
(3)セルプレートの各ウェルに25μLの培地を補充し、最終セルプレートはウェル当たり50μLであり、化合物濃度は10μMであり、10個の濃度で3倍希釈し、左右のウェルは重複し、DMSOの最終濃度は0.25%であった。
インキュベーターからセルプレートを取り出し、室温で30分間平衡させた。25μLのCell−Titer−Glo試薬を各ウェルに添加し、1分間振とうして十分に混合させ、1000rpmで1分間遠心分離した。10分後、PerkinElmer Envisionでプレートを読み取り、蛍光の読み取り時間を0.2秒に設定した。
実験方法
試験化合物を10%のDMSO/45%のPEG400/45%の水に溶解させ、ボルテックスと超音波処理し、対応する濃度の透明な溶液を調製し、微孔性膜で濾過して使用するために用意した。18〜20gのBalb/cメスマウスを選択し、1又は2mg/kgの用量での候補化合物溶液を静脈内注射した。試験化合物を10%のNMP/10%のポリエチレングリコール−15−ヒドロキシステアレート/80%の水に溶解させ、ボルテックス及び超音波処理し、対応する濃度の透明な溶液を調製し、微孔性膜で濾過して使用するために用意した。18〜20gのBalb/cメスマウスを選択し、2又は10mg/kgの用量での候補化合物溶液を経口投与した。特定の時点で全血を収集し、調製して血漿を得、LC−MS/MS法で薬物濃度を分析し、Phoenix WinNonlinソフトウェア(米国のPharsight社)を使用して薬物動態パラメーターを計算した。
a:Cmaxは最大薬物濃度を表し;T1/2は半減期を表し;Vdssは見かけの容積を表し;Clは薬物クリアランス率を表し;AUC0−last&AUC0−infは時間曲線下の面積を表し;Fは生物利用度を表す。
b:“−−”は未テスト、又はデータを取得していないことを指す。
実験方法:
試験化合物を10%のNMP/10%のポリエチレングリコール−15−ヒドロキシステアレート/80%の水に溶解させ、ボルテックスと超音波処理して2.5mg/mLの透明な溶液を調製し、微孔性膜で濾過して使用するために用意した。3匹のオスSDラットに5mg/kgの用量で候補化合物溶液を静脈内注射した。試験化合物を10%のNMP/10%のポリエチレングリコール−15−ヒドロキシステアレート/90%の水(50mMのクエン酸塩緩衝液、PH3.0)に溶解させ、PHを約3.5の調整し、ボルテックスと超音波処理して5mg/mLの透明な溶液を調製し、微孔性膜で濾過して使用するために用意した。3匹のオスSDラットに50mg/kgの用量で候補化合物溶液を経口投与した。特定の時点で全血を収集し、調製して血漿を得、LC−MS/MS方法で薬物濃度を分析し、Phoenix WinNonlinソフトウェア(米国のPharsight社)を使用して薬物動態パラメーターを計算した。
6.1 細胞の培養
ヒト胃癌NCI−N87細胞を体外で単層培養し、培養条件は10%の胎児子牛血清、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン及び2mMのグルタミンを含むRPMI−1640培地であり、37℃5%CO2で培養した。週2回トリプシン−EDTAで通常の消化処理をした後、継代培養した。細胞飽和度が80%〜90%になった場合、細胞を収集し、カウントし、接種した。
0.2mL(10×106個)のNCI−N87細胞を各ヌードマウスの右背中に皮下接種(PBS:Matrigel=1:1)した。平均腫瘍体積が130mm3に達した場合、群分け投与を開始した。
試験化合物を10mg/mLの溶液に配合し、溶媒は10%のNMP+10%のステアリン酸エチレングリコール+80%の水であった。
実験指標は、腫瘍の成長が阻害され、遅延され、又は治癒されたかを調査することであった。腫瘍の直径を、週に2回ノギスで測定した。腫瘍体積の計算式は:V=0.5a×b2であり、aとbはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
統計分析は、各群の各時点での腫瘍体積の平均値及び標準誤差(SEM)を含んだ。治療群は、試験終了時、投与後21日目に最も高い効果を示したため、このデータに基づいて統計分析を行い、群間の差異を評価した。2つの群間の比較はT−testで分析し、3つ以上のグループ間の比較はone−way ANOVAで分析し、F値に有意差がある場合は、Games−Howell法を使用して検定した。F値に有意差がない場合は、Dunnet(2−sided)法を使用して検定した。SPSS17.0で全部のデータの分析を行った。p<0.05は有意差であると見なされた。
本実験では、ヒト胃癌NCI−N87細胞皮下異種移植腫瘍モデルにおける化合物の生体内有効性を評価することであった。投与を開始してから21日後、溶媒対照群の担癌マウスの腫瘍体積は971mm3に達した。溶媒対照群と比べ、実施例4(T/C=2.92%、TGI=112.13%、p=0.012)は有意な抗腫瘍効果があり、平均腫瘍サイズは29mm3であった。実験例4の治療群のマウスの体重はわずかに減少し、後期で徐々に回復し、他の病気の発作や死亡はなかった。
溶媒対照群と比べ、本出願の実施例4は、いずれも優れた腫瘍増殖を阻害する効果を示し、TGIは112.13%であった。従って、本発明の化合物は、優れた腫瘍増殖を阻害する効果を有した。
“−−”:計算する必要無し
a:平均値±SEM。
b:抗腫瘍増殖はT/C及びTGI(TGI(%)=[1−(T21−T0)/(V21−V0)]×100)によって計算する。
c:p値は腫瘍体積に基づいて計算する。
21日目、最後の投与をしてから0.5h、1h、2h後で、各時点で2匹のマウスで、全血、腫瘍組織、脳組織を収集した。全血を遠心分離して血漿を製造し、腫瘍組織及び脳組織をホモジネートして組織ホモジネートを調製し、LC−MS/MS方法で血漿及び組織ホモジネート中の薬物の濃度を分析した。
7.1 細胞の培養
ヒト乳癌BT474細胞を体外で単層培養し、培養条件は、ATCC Hybri−Care Mediumに1.5g/Lの炭酸水素ナトリウム、10%のウシ胎児血清、100U/mLのペニシリン及び100μg/mLのストレプトマイシンを添加し、37℃5%CO2のインキュベーターで培養した。週2回トリプシン−EDTAで通常の消化処理をし、継代培養した。細胞飽和度が80%〜90%で、数量が要求に達した時、細胞を収集し、カウントし、接種した。
0.2mL(1×107個)のBT474細胞(マトリゲルを添加し、体積比は1:1である)を各マウスの右背部に皮下接種し、平均腫瘍体積が約168mm3に達した時、群を分けて投与を開始した(細胞を接種する3日前にエストロゲン錠剤を接種した)。
本実験では、ヒト乳癌BT−474細胞をBALB/cヌードマウスに皮下異種移植した腫瘍モデルにおける実施例4及び実施例32の生体内有効性を評価した。結果は表8に示す通り、投与を開始してから20日後、溶媒対照群の担癌マウスの腫瘍体積は1207mm3に達した。溶媒対照群と比べて、実施例4(T/C=2.62%、TGI=112.93%、p<0.05)は有意な抗腫瘍効果を有し、平均腫瘍のサイズは33mm3であった。溶媒対照群と比べて、実施例32(T/C=7.84%、TGI=106.44%、p<0.05)は有意な腫瘍抑制効果を有し、平均腫瘍のサイズは101mm3であった。
溶媒群と比べ、本出願の実施例4及び実施例32は、いずれも優れた抗腫瘍増殖効果を示し、TGIは、それぞれ、112.93%及び106.44%であった。従って、本発明の化合物は、優れた抗腫瘍効果を有した。
“−−”:計算する必要無し
a:平均値±SEM。
b:抗腫瘍増殖はT/C及びTGI(TGI(%)=[1−(T21−T0)/(V21−V0)]×100)によって計算する。
c:p値はRTVに基づいて計算する。
“−−”:計算する必要無し
a:平均値±SEM。
b:抗腫瘍増殖はT/C及びTGI(TGI(%)=[1−(T21−T0)/(V21−V0)]×100)によって計算する。
c:p値はRTVに基づいて計算する。
<付記>
<項1>
式(I)の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
(ここで、
mは0、1又は2であり;
nは0、1又は2であり;
T 1 はN及びCHから選択され;
D 1 はO、N(R 6 )及びC(R 7 )(R 8 )から選択され;
R 1 はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH 2 、C 1−6 アルキル及びC 1−6 アルコキシから選択され、ここで、前記C 1−6 アルキル及びC 1−6 アルコキシは1、2又は3個のR a で任意に置換され;
R 2 はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH 2 及びC 1−6 アルキルから選択され、ここで、前記C 1−6 アルキルは1、2又は3個のR b で任意に置換され;
或は、R 1 とR 2 はお互いに連結されて−(CH 2 ) p −を形成し、この場合、m及びnはいずれも1であり;
R 3 及びR 4 はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH 2 及びC 1−6 アルキルから選択され、ここで、前記C 1−6 アルキルは1、2又は3個のR c で任意に置換され;
或は、R 3 とR 4 はお互いに連結されて−(CH 2 ) q −を形成し;
pは1又は2であり;
qは1又は2であり;
R 51 、R 52 、R 53 及びR 54 はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH 2 、C 1−6 アルキル及びC 1−3 アルコキシから選択され、ここで、前記C 1−6 アルキル及びC 1−3 アルコキシは1、2又は3個のR d で任意に置換され;
R 6 はH、F、Cl、Br、I、OH、NH 2 、C 1−6 アルキル及び−C(=O)−C 2−6 アルケニルから選択され、ここで、前記C 1−6 アルキル及び−C(=O)−C 2−6 アルケニルは1、2又は3個のR e で任意に置換され;
R 7 はH、F、Cl、Br、I、OH、NH 2 及びC 1−6 アルキルから選択され、ここで、前記NH 2 及びC 1−6 アルキルは1、2又は3個のR f で任意に置換され;
R 8 はH、F、Cl、Br、I及びC 1−6 アルキルから選択され、ここで、前記C 1−6 アルキルは1、2又は3個のR g で任意に置換され;
R 9 及びR 10 はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH 2 、C 1−6 アルキル及びC 1−3 アルコキシから選択され、ここで、前記C 1−6 アルキル及びC 1−3 アルコキシは1、2又は3個のR h で任意に置換され;
R a 、R b 及びR c はそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH及びNH 2 から選択され;
R d はそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、NH 2 及びC 1−3 アルキルから選択され、ここで、前記C 1−3 アルキルは1、2又は3個のRで任意に置換され;
R e 、R f 、R g 及びR h はそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、NH 2 、C 1−3 アルキル及びC 1−3 アルコキシから選択され、ここで、前記C 1−3 アルキル及びC 1−3 アルコキシは1、2又は3個のRで任意に置換され;
Rはそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、NH 2 、CH 3 、Et及び−OCH 3 から選択される。)
<項2>
前記R d はそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH及びNH 2 から選択される、<項1>に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
<項3>
前記R e 、R f 、R g 及びR h はそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、NH 2 、CH 3 、Et、
及び−OCH 3 から選択される、<項1>に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
<項4>
前記R 1 はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH 2 、C 1−3 アルキル及びC 1−3 アルコキシから選択され、ここで、前記C 1−3 アルキル及びC 1−3 アルコキシは1、2又は3個のR a で任意に置換される、<項1>に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
<項5>
前記R 1 はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH 2 、CH 3 、Et及び−OCH 3 から選択される、<項4>に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
<項6>
前記R 2 はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH 2 及びC 1−3 アルキルから選択され、ここで、前記C 1−3 アルキルは1、2又は3個のR b で任意に置換される、<項1>に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
<項7>
前記R 2 はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH 2 、CH 3 及びEtから選択される、<項6>に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
<項8>
前記R 3 及びR 4 はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH 2 及びC 1−3 アルキルから選択され、ここで、前記C 1−3 アルキルは1、2又は3個のR c で任意に置換される、<項1>に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
<項9>
前記R 3 及びR 4 はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH 2 、CH 3 及びEtから選択される、<項8>に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
<項10>
前記R 51 、R 52 、R 53 及びR 54 はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH 2 及びC 1−3 アルキルから選択され、ここで、前記C 1−3 アルキルは1、2又は3個のR d で任意に置換される、<項1>又は<項2>に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
<項11>
前記R 51 、R 52 、R 53 及びR 54 はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH 2 、CH 3 、Et及びCF 3 から選択される、<項10>に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
<項12>
前記R 6 はH、F、Cl、Br、I、OH、NH 2 、C 1−3 アルキル及び和−C(=O)−C 2−4 アルケニルから選択され、ここで、前記C 1−3 アルキル及び和−C(=O)−C 2−4 アルケニルは1、2又は3個のR e で任意に置換される、<項1>又は<項3>に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
<項13>
前記R 6 はH、F、Cl、Br、I、OH、NH 2 、CH 3 、Et及び−C(=O)−CH=CH 2 から選択される、<項12>に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
<項14>
前記R 7 はH、F、Cl、Br、I、OH、NH 2 及びC 1−3 アルキルから選択され、ここで、前記NH 2 及びC 1−3 アルキルは1、2又は3個のR f で任意に置換される、<項1>又は<項3>に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
<項15>
前記R 7 はH、F、Cl、Br、I、OH、NH 2 、CH 3 、Et、
から選択される、<項14>に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
<項16>
前記R 8 はH、F、Cl、Br、I及びC 1−3 アルキルから選択され、ここで、前記C 1−3 アルキルは1、2又は3個のR g で任意に置換される、<項1>又は<項3>に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
<項17>
前記R 8 はH、F、Cl、Br、I、CH 3 、Et及び
から選択される、<項16>に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
<項18>
前記R 9 及びR 10 はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH 2 及びC 1−3 アルキルから選択され、ここで、前記C 1−3 アルキルは1、2又は3個のR g で任意に置換される、<項1>又は<項3>に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
<項19>
前記R 9 及びR 10 はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH 2 、CH 3 及びEtから選択される、<項18>に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
<項20>
構造単位
から選択される、<項1>に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
<項21>
構造単位
から選択される、<項20>に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
<項22>
構造単位
から選択される、<項21>に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
<項23>
構造単位
から選択される、<項22>に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
<項24>
構造単位
から選択される、<項23>に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
<項25>
以下から選択される<項1>〜<項19>のいずれかに記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
(ここで、
m、n、p、q及びD 1 は請求項1に定義される通りであり;
R 1 は請求項1、4又は5に定義される通りであり;
R 51 、R 52 、R 53 及びR 54 は請求項1、10又は11に定義される通りであり;
R 9 及びR 10 は請求項1、18又は19に定義される通りである。)
<項26>
以下から選択される、<項25>に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
(ここで、
m、n、p及びqは請求項1に定義される通りであり;
R 1 は請求項1、4又は5に定義される通りであり;
R 51 、R 52 、R 53 及びR 54 は請求項1、10又は11に定義される通りであり;
R 6 は請求項1、12又は13に定義される通りであり;
R 7 は請求項1、14又は15に定義される通りであり;
R 8 は請求項1、16又は17に定義される通りであり;
R 9 及びR 10 は請求項1、18又は19に定義される通りである。)
<項27>
以下から選択される<項26>に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
(ここで、
R 1 は請求項1、4又は5に定義される通りであり;
R 51 、R 52 、R 53 及びR 54 は請求項1、10又は11に定義される通りであり;
R 6 は請求項1、12又は13に定義される通りであり;
R 7 は請求項1、14又は15に定義される通りであり;
R 8 は請求項1、16又は17に定義される通りであり;
R 9 及びR 10 は請求項1、18又は19に定義される通りである。)
<項28>
以下から選択される、以下の式の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
<項29>
以下から選択される<項28>に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
<項30>
HER2異常に関連する疾患を治療する医薬の製造における<項1>〜<項29>のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
<項31>
前記医薬は、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、及び肺癌を治療するための医薬である、<項30>に記載の使用。
Claims (31)
- 式(I)の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
(ここで、
mは0、1又は2であり;
nは0、1又は2であり;
T1はN及びCHから選択され;
D1はO、N(R6)及びC(R7)(R8)から選択され;
R1はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから選択され、ここで、前記C1−6アルキル及びC1−6アルコキシは1、2又は3個のRaで任意に置換され;
R2はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2及びC1−6アルキルから選択され、ここで、前記C1−6アルキルは1、2又は3個のRbで任意に置換され;
或は、R1とR2はお互いに連結されて−(CH2)p−を形成し、この場合、m及びnはいずれも1であり;
R3及びR4はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2及びC1−6アルキルから選択され、ここで、前記C1−6アルキルは1、2又は3個のRcで任意に置換され;
或は、R3とR4はお互いに連結されて−(CH2)q−を形成し;
pは1又は2であり;
qは1又は2であり;
R51、R52、R53及びR54はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1−6アルキル及びC1−3アルコキシから選択され、ここで、前記C1−6アルキル及びC1−3アルコキシは1、2又は3個のRdで任意に置換され;
R6はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1−6アルキル及び−C(=O)−C2−6アルケニルから選択され、ここで、前記C1−6アルキル及び−C(=O)−C2−6アルケニルは1、2又は3個のReで任意に置換され;
R7はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2及びC1−6アルキルから選択され、ここで、前記NH2及びC1−6アルキルは1、2又は3個のRfで任意に置換され;
R8はH、F、Cl、Br、I及びC1−6アルキルから選択され、ここで、前記C1−6アルキルは1、2又は3個のRgで任意に置換され;
R9及びR10はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1−6アルキル及びC1−3アルコキシから選択され、ここで、前記C1−6アルキル及びC1−3アルコキシは1、2又は3個のRhで任意に置換され;
Ra、Rb及びRcはそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH及びNH2から選択され;
Rdはそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、NH2及びC1−3アルキルから選択され、ここで、前記C1−3アルキルは1、2又は3個のRで任意に置換され;
Re、Rf、Rg及びRhはそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、NH2、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選択され、ここで、前記C1−3アルキル及びC1−3アルコキシは1、2又は3個のRで任意に置換され;
Rはそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、Et及び−OCH3から選択される。) - 前記Rdはそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH及びNH2から選択される、請求項1に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R1はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選択され、ここで、前記C1−3アルキル及びC1−3アルコキシは1、2又は3個のRaで任意に置換される、請求項1に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R1はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、Et及び−OCH3から選択される、請求項4に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R2はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2及びC1−3アルキルから選択され、ここで、前記C1−3アルキルは1、2又は3個のRbで任意に置換される、請求項1に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R2はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3及びEtから選択される、請求項6に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R3及びR4はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2及びC1−3アルキルから選択され、ここで、前記C1−3アルキルは1、2又は3個のRcで任意に置換される、請求項1に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R3及びR4はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3及びEtから選択される、請求項8に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R51、R52、R53及びR54はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2及びC1−3アルキルから選択され、ここで、前記C1−3アルキルは1、2又は3個のRdで任意に置換される、請求項1又は2に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R51、R52、R53及びR54はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、Et及びCF3から選択される、請求項10に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R6はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1−3アルキル及び和−C(=O)−C2−4アルケニルから選択され、ここで、前記C1−3アルキル及び和−C(=O)−C2−4アルケニルは1、2又は3個のReで任意に置換される、請求項1又は3に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R6はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、Et及び−C(=O)−CH=CH2から選択される、請求項12に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R7はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2及びC1−3アルキルから選択され、ここで、前記NH2及びC1−3アルキルは1、2又は3個のRfで任意に置換される、請求項1又は3に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R8はH、F、Cl、Br、I及びC1−3アルキルから選択され、ここで、前記C1−3アルキルは1、2又は3個のRgで任意に置換される、請求項1又は3に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R9及びR10はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2及びC1−3アルキルから選択され、ここで、前記C1−3アルキルは1、2又は3個のRgで任意に置換される、請求項1又は3に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R9及びR10はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3及びEtから選択される、請求項18に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- HER2異常に関連する疾患を治療する医薬の製造における請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記医薬は、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、及び肺癌を治療するための医薬である、請求項30に記載の使用。
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