JP7186761B2 - 新規な化合物、それらの調製及びそれらの使用 - Google Patents
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- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
本出願は、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれている、2012年10月4日に出願された米国仮出願第61/709,704号への優先権及びその利益を主張する。
本発明は、契約番号1R43NS069213-01/343NS069213-01S1のもとに、米国の国立衛生研究所によって与えられた政府の支援により一部行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
A及びBは、存在しないこと、H、又は下記式(II)の部分から独立に選択され、ただし、A及びBの少なくとも1つが式(II)の部分であり
R及びR1は、それぞれ独立にH、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルから選択され、ここで、C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルのそれぞれにおいて、場合によって炭素原子3個までが、O、NR4、S、SO及びSO2から独立に選択されるヘテロ原子基によって置き換えられ(すなわち、それによりヘテロアルキル若しくはヘテロシクリル(heterocyclyl)置換基を形成し)、ここで、C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルが、C1~C8アルキル、アルコキシ、アリール及びヘテロアリール置換基1~4個により場合によって置換されており、又はR及びR1は、それらが結合する原子と一緒になって3~7員環を形成し、ここで、3~7員環が、場合によってO、NR4、S、SO及びSO2から選択される、2個以下のヘテロ原子基を含み、場合によってアルコキシ、F若しくはCl置換基1~4個により置換されており、
Yは、R2、OR2、NH2、NHR2及びNR2R3から選択され、
R2は、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルから選択され、ここで、C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルのそれぞれにおいて、場合によって炭素原子3個までが、O、NR4、S、SO及びSO2から独立に選択されるヘテロ原子基によって置き換えられ(すなわち、それによりヘテロアルキル若しくはヘテロシクリル置換基を形成し)、ここで、C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルが、それぞれC1~C8アルキル、アルコキシ、アリール若しくはヘテロアリール置換基1~4個により場合によって置換されており、
R3は、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルから選択され、ここで、C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルのそれぞれにおいて、場合によって炭素原子3個までが、O、NR4、S、SO及びSO2から独立に選択されるヘテロ原子基によって置き換えられ(すなわち、それによりヘテロアルキル若しくはヘテロシクリル置換基を形成し)、ここで、C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルが、それぞれC1~C8アルキル、アルコキシ、アリール若しくはヘテロアリール1~4個により場合によって置換されており、又は
R2及びR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって3~7員環を形成でき、ここで、3~7員環が、場合によってO、NR4、S、SO及びSO2から選択されるヘテロ原子基3個までを含み、場合によってアルコキシ、F若しくはClにより置換されており、
R4は、それぞれの出現について、H又はC1~C8アルキルから独立に選択される]、
X及びX1は、それぞれ独立にアニオンであり、又は存在せず、ただし、Xが存在しないのはAが存在しない場合のみであり、X1が存在しないのはBが存在しない場合のみである}
の新規な化合物又は医薬として許容されるそれらの塩を提供する。
本出願は、式(I)
A及びBは、存在しないこと、H、又は下記式(II)の部分から独立に選択され、ただし、A及びBの少なくとも1つが式(II)の部分であり、
R及びR1は、それぞれ独立にH、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルから選択され、ここで、C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルのそれぞれにおいて、場合によって炭素原子3個までが、O、NR4、S、SO及びSO2から独立に選択されるヘテロ原子基によって置き換えられ(すなわち、それによりヘテロアルキル若しくはヘテロシクリル置換基を形成し)、ここで、C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルが、それぞれC1~C8アルキル、アルコキシ、アリール及びヘテロアリール置換基1~4個により場合によって置換されており、又はR及びR1は、それらが結合する原子と一緒になって3~7員環を形成し、ここで、3~7員環が、場合によってO、NR4、S、SO及びSO2から選択される、2個以下のヘテロ原子基を含み、場合によってアルコキシ、F若しくはCl置換基1~4個により置換されており、
Yは、R2、OR2、NH2、NHR2及びNR2R3から選択され、
R2は、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルから選択され、ここで、C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルのそれぞれにおいて、場合によって炭素原子3個までが、O、NR4、S、SO及びSO2から独立に選択されるヘテロ原子基によって置き換えられ(すなわち、それによりヘテロアルキル若しくはヘテロシクリル置換基を形成し)、ここで、C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルが、それぞれC1~C8アルキル、アルコキシ、アリール若しくはヘテロアリール置換基1~4個により場合によって置換されており、
R3は、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルから選択され、ここで、C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルのそれぞれにおいて、場合によって炭素原子3個までが、O、NR4、S、SO及びSO2から独立に選択されるヘテロ原子基によって置き換えられ(すなわち、それによりヘテロアルキル若しくはヘテロシクリル置換基を形成し)、ここで、C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルが、それぞれC1~C8アルキル、アルコキシ、アリール若しくはヘテロアリール1~4個により場合によって置換されており、又は
R2及びR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって3~7員環を形成でき、ここで、3~7員環が、場合によってO、NR4、S、SO及びSO2から選択されるヘテロ原子基3個までを含み、場合によってアルコキシ、F若しくはClにより置換されており、
R4は、それぞれの出現について、H又はC1~C8アルキルから独立に選択され
る]、
X及びX1は、それぞれ独立にアニオンであり、又は存在せず、ただし、Xが存在しないのはAが存在しない場合のみであり、X1が存在しないのはBが存在しない場合のみである}
の新規な化合物又は医薬として許容されるそれらの塩を提供する。
用語「アルキル」は、飽和脂肪族基のラジカルを指し、直鎖アルキル基及び分岐鎖アルキル基を含む。好ましい実施形態において、直鎖又は分岐鎖アルキルは、その主鎖において炭素原子30個以下を有し(例えば直鎖ではC1~C30、分岐鎖ではC3~C30)、20個以下がより好ましい。ある実施形態において、アルキル基は低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル及びn-ペンチルである。
ロリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
I型試薬
i. クロロメチルイソプロピルカルボネート
ii. ベンジルクロロメチルカルボネート
iii. クロロメチルモルホリノメチルカルボネート
iv. クロロメチルイソブチルカルボネート
v. クロロメチルメチルカルボネート
vi. (S)-sec-ブチルクロロメチルカルボネート
vii. (R)-sec-ブチルクロロメチルカルボネート
viii. クロロメチル((3S,5R)-3,5-ジメチルモルホリノ)メチルカルボネート
ix. クロロメチル2-メチルシクロプロピルカルボネート
x. クロロメチル2-メトキシエチルカルボネート
xi. クロロメチルプロピルカルボネート
xii. クロロメチルシクロブチルカルボネート
xiii. クロロメチルシクロプロピルカルボネート
xiv. クロロメチル2,2-ジメチルシクロブチルカルボネート
xv. クロロメチルシクロペンチルカルボネート
xvi. クロロメチルオキセタン-3-イルカルボネート
xvii. (S)-クロロメチルテトラヒドロフラン-3-イルカルボネート
xviii. クロロメチルシクロヘキシルメチルカルボネート
xix. クロロメチル3-メトキシシクロヘキシルカルボネート
xx. (R)-クロロメチルテトラヒドロフラン-3-イルカルボネート
xxi. クロロメチルエトキシメチルカルボネート
xxii. クロロメチルオキセパン-4-イルカルボネート
xxiii. (1R,2S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルクロロメチルカルボネート
xxiv. クロロメチル2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルカルボネート
xxv. ベンジルクロロメチルカルボネート
xxvi. (S)-クロロメチル1-フェニルエチルカルボネート
xxvii. クロロメチルシクロヘキシルカルボネート
xxviii. クロロメチルイソブチルカルボネート
xxix. クロロメチル4-メチルシクロヘキシルカルボネート
xxx. クロロメチル2-(メチルチオ)エチルカルボネート
xxxi. クロロメチル3-メチルシクロヘキシルカルボネート
xxxii. クロロメチルペンタン-2-イルカルボネート
xxxiii. クロロメチルネオペンチルカルボネート
xxxiv. メチル1-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)シクロプロパンカルボキシレートxxxv. クロロメチルシクロプロピルメチルカルボネート
xxxvi. クロロメチル2,2-ジエトキシエチルカルボネート
xxxvii. クロロメチルシクロペンチルメチルカルボネート
xxxviii. メチル2-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)プロパノエート
xxxix. (S)-クロロメチル2,2,4-トリメチルシクロペンタ-3-エニルカルボネート
xl. クロロメチル1,3-ジオキソラン-2-イルカルボネート
xli. クロロメチル(2,6-ジメチルシクロヘキシル)メチルカルボネート
xlii. クロロメチル2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチルカルボネート
xliii. クロロメチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルカルボネート
xliv. クロロメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボネート
xlv. クロロメチル1-メチルシクロペンチルカルボネート
xlvi. クロロメチル1-シクロペンチルエチルカルボネート
xlvii. クロロメチル3-メチルシクロペンチルカルボネート
xlviii. クロロメチル3,3-ジメチルシクロヘキシルカルボネート
xlix. クロロメチル2,5-ジメチルシクロヘキシルカルボネート
l. クロロメチル1-(4-メチルシクロヘキシル)エチルカルボネート
li. クロロメチル(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルカルボネート
lii. クロロメチル(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルカルボネート
liii. クロロメチル2-イソプロポキシエチルカルボネート
liv. (炭酸クロロメチル)5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタン酸無水物
lv. 4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)-2-ヒドロキシ-4-オキソブタン酸
lvi. クロロメチル4-ホルミル-2-メトキシフェニルカルボネート
lvii. クロロメチル3-オキソブタン-2-イルカルボネート
lviii. メチル4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)ベンゾエート
lix. (R)-2-アミノ-3-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)プロパン酸
lx. 3-tert-ブチル-4-メトキシフェニルクロロメチルカルボネート
lxi. (R)-2-アミノ-3-(4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸
lxii. (R)-2-アミノ-4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)-4-オキソブタン酸
lxiii. (E)-クロロメチル3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニルカルボネート
lxiv. メチル4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)ベンゾエート
lxv. クロロメチル2-(4-メチルシクロヘキサ-3-エニル)プロパン-2-イルカルボネート
lxvi. クロロメチル3,7-ジメチルオクタ-1,6-ジエン-3-イルカルボネート
lxvii. 4-アリル-2-メトキシフェニルクロロメチルカルボネート
lxviii. クロロメチル(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルカルボネートlxix. プロピル4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)ベンゾエート
lxx. (E)-クロロメチル3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニルカルボネート
II型試薬
i. クロロメチルシクロヘキサンカルボキシレート
ii. クロロメチル2-シクロヘキシルアセテート
iii. クロロメチル4-メチルシクロヘキサンカルボキシレート
iv. クロロメチル1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート
v. クロロメチルシクロペンタンカルボキシレート
vi. クロロメチル1-(トリフルオロメチル)シクロペンタンカルボキシレート
vii. クロロメチルシクロブタンカルボキシレート
viii. クロロメチル2-エチルヘキサノエート
ix. クロロメチル3-シクロペンチルプロパノエート
x. クロロメチルシクロプロパンカルボキシレート
xi. クロロメチルペンタノエート
xii. クロロメチル2-メチルペンタノエート
xiii. クロロメチル3,5,5-トリメチルヘキサノエート
xiv. クロロメチル2,2-ジメチルブタノエート
xv. クロロメチル2-メチルブタノエート
xvi. クロロメチルヘキサノエート
xvii. クロロメチル2-エチルブタノエート
xviii. クロロメチルブチレート
xix. クロロメチル3-フェニルプロパノエート
xx. クロロメチル2-フェニルプロパノエート
xxi. (R)-クロロメチル2-フェニルプロパノエート
xxii. (S)-クロロメチル2-フェニルプロパノエート
xxiii. (1r,4r)-クロロメチル4-メチルシクロヘキサンカルボキシレート
xxiv. クロロメチル4-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート
xxv. クロロメチル4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート
xxvi. クロロメチル3-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート
xxvii. (2R)-クロロメチル2-メチルシクロペンタンカルボキシレート
xxviii. (R)-クロロメチル2-メチルブタノエート
xxix. (S)-クロロメチル2-メチルブタノエート
xxx. (S)-クロロメチル2-メトキシ-2-フェニルアセテート
xxxi. (S)-クロロメチル2-フェニルプロパノエート
xxxii. (S)-クロロメチル2-フェニルブタノエート
xxxiii. (S)-クロロメチル3-フェニルブタノエート
xxxiv. ビス(クロロメチル)2,2-ジメチルマロネート
xxxv. ビス(クロロメチル)オキサレート
xxxvi. クロロメチル2-シクロプロピルアセテート
xxxvii. クロロメチル2-シクロブチルアセテート
xxxviii. クロロメチル2-シクロペンチルアセテート
xxxix. クロロメチル2-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセテート
xl. クロロメチル2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセテート
xli. クロロメチル2-メチルシクロプロパンカルボキシレート
xlii. クロロメチル2-(1-メチルシクロブチル)アセテート
xliii. クロロメチル2-(1-メチルシクロプロピル)'アセテート
xliv. クロロメチルプロピオネート
xlv. クロロメチルアセテート
xlvi. クロロメチルイソブチレート
xlvii. クロロメチル2-イソプロピル-3-メチルブタノエート
xlviii. クロロメチル3,5-ジメチルシクロヘキサンカルボキシレート
xlix. クロロメチル2-プロピルペンタノエート
l. クロロメチル4-メトキシベンゾエート
li. クロロメチル4-メチルベンゾエート
lii. クロロメチル3-メチルベンゾエート
liii. クロロメチル2,2,2-トリフルオロアセテート
liv. クロロメチル5,5-ジメチル-3-オキソヘキサノエート
lv. ビス(クロロメチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート
lvi. クロロメチル1,2-ジヒドロシクロブタベンゼン-1-カルボキシレート
lvii. クロロメチル2-シクロペンテニルアセテート
lviii. クロロメチル2-フェニルブタノエート
lix. クロロメチル2,2-ジフルオロアセテート
lx. クロロメチル4-フルオロベンゾエート
lxi. クロロメチル3-シクロヘキシルプロパノエート
lxii. クロロメチル2-シクロヘキシルアセテート
lxiii. クロロメチル3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノエート
lxiv. クロロメチル2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アセテート
lxv. クロロメチル3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)プロパノエート
lxvi. クロロメチルニコチネート
III型試薬
i. クロロメチルイソプロピルカルバメート
ii. クロロメチルジイソプロピルカルバメート
iii. クロロメチルジメチルカルバメート
iv. クロロメチルイソブチルカルバメート
v. クロロメチルメチルカルバメート
vi. クロロメチルエチル(イソプロピル)カルバメート
vii. クロロメチルイソブチル(メチル)カルバメート
viii. (S)-クロロメチルsec-ブチルカルバメート
ix. クロロメチルメチルカルバメート
x. クロロメチルイソプロピル(メチル)カルバメート
xi. クロロメチルプロピルカルバメート
xii. クロロメチル2-メトキシエチルカルバメート
xiii. クロロメチルメチル(プロピル)カルバメート
xiv. クロロメチルジイソブチルカルバメート
xv. クロロメチルtert-ブチル(イソプロピル)カルバメート
xvi. クロロメチルジ-sec-ブチルカルバメート
xvii. クロロメチルアジリジン-1-カルボキシレート
xviii. クロロメチル2-メチルシクロプロピルカルバメート
xix. クロロメチルシクロプロピルカルバメート
xx. クロロメチルシクロプロピルメチル(プロピル)カルバメート
xxi. クロロメチルシクロプロピル(メチル)カルバメート
xxii. クロロメチルアゼチジン-1-カルボキシレート
xxiii. クロロメチルシクロブチルカルバメート
xxiv. クロロメチル2,2-ジメチルシクロブチルカルバメート
xxv. クロロメチル3-メトキシアゼチジン-1-カルボキシレート
xxvi. クロロメチルシクロブチル(メチル)カルバメート
xxvii. クロロメチルオキセタン-3-イルカルバメート
xxviii. (S)-クロロメチル2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
xxix. クロロメチルシクロペンチルカルバメート
xxx. クロロメチルシクロペンチル(メチル)カルバメート
xxxi. クロロメチルテトラヒドロフラン-3-イルカルバメート
xxxii. クロロメチルピペリジン-1-カルボキシレート
xxxiii. (2R,6S)-クロロメチル2,6-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート
xxxiv. (R)-クロロメチル2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
xxxv. クロロメチルピペリジン-1-カルボキシレート
xxxvi. クロロメチル3-メトキシシクロヘキシルカルバメート
xxxvii. クロロメチルシクロヘキシルメチルカルバメート
xxxviii. クロロメチルシクロヘキシルメチル(メチル)カルバメート
xxxix. クロロメチルモルホリン-4-カルボキシレート
xl. (3S,5R)-クロロメチル3,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート
xli. (3R,5S)-クロロメチル3,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート
xlii. (2S,6R)-クロロメチル2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート
xliii. クロロメチル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
xliv. クロロメチルアゼパン-1-カルボキシレート
xlv. クロロメチルシクロヘプチルカルバメート
xlvi. クロロメチルオキセパン-4-イルカルバメート
xlvii. クロロメチル(1R,2S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルカルバメート
xlviii. クロロメチル2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルカルバメート
xlix. クロロメチルベンジルカルバメート
l. (S)-クロロメチル1-フェニルエチルカルバメート
li. エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート
lii. エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロパノエート
liii. (S)-ジエチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)ペンタンジオエート
liv. エチル((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)プロパノエート
lv. エチル2-アミノ-6-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)ヘキサノエート
lvi. エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-4-メチルペンタノエート
lvii. エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルペンタノエート
lviii. (S)-ジメチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)スクシネート
lix. (S)-エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-5-グアニジノペンタノエート
lx. (S)-エチル4-アミノ-2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-4-オキソブタノエートlxi. (S)-エチル2-アミノ-5-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)ペンタノエート
lxii. (S)-エチル5-アミノ-2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-5-オキソペンタノエート
lxiii. エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-4-(メチルチオ)ブタノエート
lxiv. 1-クロロメチル3-メチル2-メチル-5,6-ジヒドロピリジン-1,3(2H)-ジカルボキシレート
lxv. (S)-クロロメチル(1-メチルピロリジン-2-イル)メチルカルボネート
lxvi. (R)-クロロメチル(1-メチルピロリジン-2-イル)メチルカルボネート
lxvii. (S)-(1-ベンジルピロリジン-2-イル)メチルクロロメチルカルボネート
lxviii. クロロメチル1H-ピロール-1-カルボキシレート
lxix. クロロメチル2-ニコチノイルヒドラジンカルボキシレート
lxx. (6S)-3-クロロ-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸
lxxi. (6S)-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-8-オキソ-3-ビニル-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸
lxxii. (6S)-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-(メトキシメチル)-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸
lxxiii. (6R,7R)-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-メトキシ-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸
lxxiv. クロロメチル3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
lxxv. クロロメチル3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
lxxvi. クロロメチル3-フェニル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
lxxvii. クロロメチル3-(4ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
lxxviii. クロロメチル2-シアノ-1H-ピロール-1-カルボキシレート
lxxix. クロロメチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
lxxx. 1-クロロメチル3-エチル2-オキソピペリジン-1,3-ジカルボキシレート
lxxxi. クロロメチル2,2,6,6-テトラメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
lxxxii. クロロメチル2-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
であり、
Xは、医薬として許容される塩をもたらすヨウ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、メシレートイオン、トシレートイオン、又は任意の他の医薬として許容されるアニオンとすることができる]
が含まれる。
表1:
本発明はまた、本発明の化合物の合成方法に関する。
スキームA:本発明の化合物の合成のための一般的スキーム
ステップ1:
スキームB:
式IIの化合物(I、II、III型)は、それぞれの酸、アミン及びアルコールから直接調製できる。活性化を有する又は有しない酸は、ルイス酸の存在において対応するアルデヒドと反応でき、II型試薬をもたらすことができる。アルコールは、塩基の存在においてハロメチルハロホルメートと反応して、I型試薬をもたらすことができる。同様に、アミン(第一級又は第二級)は、塩基の存在により又は塩基が存在せずにハロメチルハロアセテートと反応して、III型試薬をもたらすことができる。
スキームC:
スキーム2
スキームE
スキームF
Yは、R2、OR2、NH2、NHR2及びNR2R3から選択され、
R2は、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルから選択され、ここで、前記C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルのそれぞれにおいて、場合によって炭素原子3個までが、O、NR4、S、SO及びSO2から独立に選択されるヘテロ原子基によって置き換えられ(すなわち、それによりヘテロアルキル若しくはヘテロシクリル置換基を形成し)、ここで、C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルが、それぞれC1~C8アルキル、アルコキシ、アリール若しくはヘテロアリール置換基1~4個により場合によって置換されており、
R3は、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルから選択され、ここで、C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルのそれぞれにおいて、場合によって炭素原子3個までが、O、NR4、S、SO及びSO2から独立に選択されるヘテロ原子基によって置き換えられ(すなわち、それによりヘテロアルキル若しくはヘテロシクリル置換基を形成し)、ここで、C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルが、それぞれC1~C8アルキル、アルコキシ、アリール若しくはヘテロアリール1~4個により場合によって置換されており、又は
R2及びR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって3~7員環を形成でき、ここで、3~7員環が、場合によってO、NR4、S、SO及びSO2から選択されるヘテロ原子基3個までを含み、場合によってアルコキシ、F若しくはClにより置換されている。
スキームG
スキームH:ハロゲン化物交換のための一般的合成スキーム
スキームI
スキームJ
スキームK
本発明は、活性成分として式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩を、医薬として許容される添加剤/賦形剤/補助剤/媒体(vehicle)と一緒に含む医薬組成物をさらに提供する。この組成物は、経口投与、経鼻投与、頬側投与、舌下投与、静脈内投与、経粘膜投与、非経口投与、吸入、噴霧、経皮投与、皮下投与、くも膜下腔内投与、局所投与又は直腸投与を含む、様々な形で投与でき、当技術分野で知られている方法により製剤できる。
本発明はさらに、疾患の症状を予防及び/若しくは治療する、且つ/又は寛解させる方法であって、治療として有効な量の、式(I)の化合物若しくはその医薬として許容される塩、又は式(I)の化合物を活性成分として含む医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
[実施例1]
例示的III型試薬合成のための合成手順
DCM(yml)中のクロロメチルクロロホルメート[10](1.0g、7.75ミリモル、1.0当量)の溶液に、DCM中のイソプロピルアミン(0.95g、19.30ミリモル、2.5当量)の溶液を0℃で滴加した。添加すると反応混合物中に白色固体が析出した。得られた混合物を0℃で2時間撹拌し、次いでRTで1時間撹拌した。反応はTLCによって監視した。反応液は、反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、続いて2N HCl溶液で洗浄し、再び飽和NaHCO3溶液で洗浄し、最後に水で洗浄するステップによって後処理した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、且つ減圧下で蒸発させて、クロロメチルイソプロピルカルバメート[15]を無色油としてもたらした(0.50g、44%)。
1H NMR [CDCl3, 300 MHz]: δ 5.73 (s, 2 H), 4.73 (s, -NH), 3.78 - 3.91 (m, 1 H), 1.17 - 1.19 (d, 6 H)
ヨウ化ナトリウム(0.6g、3.99ミリモル、3.0当量)を、アセトン中のクロロメチルイソプロピルカルバメート[15](0.2g、1.33ミリモル、1.0当量)の溶液に添加した。得られた混合物は、RTで一晩撹拌した。反応はTLCによって監視した。反応液は、沈殿した固体を濾去し、且つアセトン層を真空下で蒸発させるステップによって後処理した。得られた固体をDCM中に溶解し、濾過して残渣状固体を除いた。こうして得られたDCM層を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフフィー(2%MeOH:DCM、100~200メッシュ)を使用して精製して、純ヨードメチルイソプロピルカルバメート[16]を無色の粘着性材料としてもたらした(0.12g、37%)。1H NMR [CDCl3, 300 MHz]: δ 5.96 (s, 2 H), 4.65 (s, -NH), 3.80 - 3.91 (m, 1 H), 1.17 - 1.19 (d, 6 H).
1H NMR (CDCl3): δ ppm 5.92 (s, 2H), 3.72 (t, 4H), 3.54 δ(t, 4H)s
クロロメチルモルホリン-4-カルボキシレート[19](0.3g、1.67ミリモル、1.0当量)及び臭化リチウム(0.72g、8.3ミリモル、5.0当量)をアセトニトリル(10ml)中に取った。反応液を90℃で30時間還流した。反応進行をTLC/1H NMRで監視した。反応液を濾去し、濾液を減圧下で蒸発乾固して、淡褐色ゲルであるブロモメチルモルホリン-4-カルボキシレート[20]をもたらした(0.30g、80%)。
1H NMR (CDCl3): δ ppm 5.92 (s, 2H), 3.72 (t, 4H), 3.54 (t, 4H)
I型試薬の合成のための典型的な合成手順の例
ステップ(A):
ヘキサン中のクロロメチルクロロホルメート[10](7.75ミリモル、1当量)の溶液に、ヘキサン中のピリジン(19.3ミリモル、2.5当量)の溶液を、氷冷下で滴加した。添加完了の後、白色固体沈殿を形成した。同一温度でヘキサン中においてt-ブタノール(11.62ミリモル、1.5当量)を添加した。t-ブタノールの添加後、反応混合物は透明溶液となった。得られた反応混合物は、氷冷下で2時間撹拌し、次いで室温(RT)で1時間撹拌した。反応完結はTLCによって監視し、これにより、出発材料と比較して1箇所の非極性点が示された。反応液は、反応混合物をヘキサンで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、続いて2N HCl溶液で洗浄し、続いて飽和NaHCO3溶液で第2の洗浄を行い、最後に水で洗浄するステップによって後処理した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、且つ減圧下で蒸発させて、試薬tert-ブチル(クロロメチル)カーボネート[21]を無色の粘着性液体としてもたらした(0.900g、70%)。
1H NMR: [CDCl3, 300 MHz]:- δ 5.774 (s, 2 H), 1.518 (s, 9 H).
アセトン中に溶解したtert-ブチル(クロロメチル)カーボネート[21](9.87ミリモル、1当量)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(29.61ミリモル、3当量)を添加した。得られた反応混合物は、RTで一晩撹拌した。TLCにより、出発材料の消費及び出発材料と比較し1箇所の新たな非極性点が示された。反応液は、どんな沈殿した固体も濾去し、且つアセトン層を蒸発させるステップによって後処理した。得られた固体をDCM中に溶解した。この溶液を再び濾過して、DCM中に溶解しないどんな固体も除去した。得られたDCM層を蒸発させた。粗生成物は、100~200メッシュサイズシリカ及び溶媒系として1%MeOH-DCMを使用することにより、カラムクロマトグラフフィーを経過して、生成物tert-ブチル(ヨードメチル)カーボネート[22]を無色液体としてもたらした(136mg、30%)。
1H NMR [CDCl3, 300 MHz]: δ 5.90 (s, 2 H), 1.518 (s, 9 H).
例示的II型試薬のための合成手順
塩化亜鉛などの適正なルイス酸(触媒量-0.50g)を、不活性雰囲気下で、乾燥した2首丸底フラスコ内で融解させた。RTで、塩化iso-ブチリル[23](46.72ミリモル、1当量)及びパラホルムアルデヒド(47.0ミリモル、10当量)を、調製したルイス酸に添加する。反応混合物を一晩60℃に加熱した。反応はTLCによって監視した。DCMの添加により反応を停止し、飽和NaHCO3で、次いでブラインで洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、且つ減圧下で蒸発させて、生成物クロロメチルイソブチレート[24]を無色油(2.0g、31%)としてもたらした。
1H NMR [CDCl3, 300 MHz]: δ 5.71 - 5.76 (d, 2 H), 2.54-2.64 (m, 1 H), 1.17 - 1.21 (d, 6 H)
ヨウ化ナトリウム(43.9ミリモル、3当量)を、アセトン中のクロロメチルイソブチレート[24](14.6ミリモル、1当量)の溶液に添加した。得られた反応混合物は、RTで一晩撹拌した。反応完結はTLCによって監視した。反応液は、沈殿した固体を濾去し、且つ減圧下で過剰のアセトンを蒸発させるステップによって後処理した。固体が得られ、DCMで洗浄する一方、ブフナー漏斗を使用し吸引下で濾過した。得られたDCM層を蒸発させて、粗生成物をもたらし、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュ)及び、溶離液としてDCMを使用して、さらに精製した。生成物ヨードメチルイソブチレート[25](1.6g、収率50%)が、褐色液体として得られた。
1H NMR [CDCl3, 300 MHz]: δ 6.21 (s, 2 H), 2.54-2.64 (m, 1 H), 1.17 - 1.21 (d, 6 H).
((メチルスルホニル)オキシ)メチル3-メチルブタノエートの合成:-
メタンスルホン酸の銀塩[0.34g、1.6ミリモル、0.5当量)をアセトニトリル(8ml)中に取り、それにクロロメチル3-メチルブタノエート[26](0.5g、3.3ミリモル、1.0当量)を添加した。得られた溶液を、30~80℃の範囲にあり好ましくは60℃である温度60℃に、1~10時間、好ましくは5時間である5時間加熱した。反応の進行はTLCによって監視した。完結した後、反応液を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、無色油を生じた。粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフフィー(10%EtOAc: CyHex、100~200メッシュ)によって精製し、これが、無色油として[27]((メチルスルホニル)オキシ)メチル3-メチルブタノエート[0.25g、40%]をもたらした。
((メチルスルホニル)オキシ)メチル3-メチルブタノエートの合成:-
パラ-トルエンスルホン酸の銀塩[0.3g、1.0ミリモル、0.5当量]をアセトニトリル(8ml)中に取り、それにクロロメチル3-メチルブタノエート[26](0.48g、3.0ミリモル、1.0当量)を添加した。得られた溶液を30~80℃の範囲にあり好ましくは60℃である温度60℃に、1~10時間、好ましくは5時間である5時間加熱した。反応の進行はTLCによって監視した。完結した後、反応液は濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、無色油を生じた。粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフフィー(10%EtOAc: CyHex、100~200メッシュ)によって精製し、これが、無色油として[28]((メチルスルホニル)オキシ)メチル3-メチルブタノエート[0.26g、35%]をもたらした。
[実施例6b]
m/z: 608
1H NMR [DMSO, 300 MHz]: δ ppm 1.24 (s, 9 H), 2.20 (s, 3 H), 2.7 (m, 4 H), 3.10 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 3.48 (br s, 4 H), 3.71 (s, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 7.19 (d, 1 H), 7.42 - 7.54 (m, 5 H), 7.9 (d, 2 H), 8.06 (d, 1 H), 8.45 - 8.52 (m, 2 H), 8.60 (dd, 1 H), 9.0 (s, 1 H), 9.27 (d, 1 H), 10.18 (s, 1 H)
1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムトリフルオロメタンスルホン酸塩[10737.06]
イマチニブ、N-(4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミド[1001](0.5g、1.0モル、1.0当量)を、室温で100ml二首丸底フラスコ内の乾ジクロロメタン(40ml)中に溶解し、それにDCM 10ml中に溶解したヨードメチル2-フェニルアセテート[1002](0.28g、1.0モル、1.0当量)を滴加した。3~4時間撹拌した後、黄色沈殿が生成した。この沈殿を濾過し、過剰のDCM(ジクロロメタン)で洗浄して、生成物1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨウ化物(10737.01)を黄色固体[0.5g、64%]としてもたらした。m/z:- 643
CAN(アセトニトリル)(10ml)中の1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨウ化物(10737.01)(0.08g、0.1モル、1.0当量)の撹拌される溶液に、RTでトリフルオロメタンスルホン酸銀(I)(0.026g、0.1ミリモル、1.0当量)を添加した。反応混合物をRTで30分間撹拌した。反応液を濾過して、ヨウ化銀沈殿を除去した。濾液を真空下で濃縮し、これを乾エーテル(2×5ml)と一緒に磨砕した。傾瀉によってエーテルを除去し、得られた生成物を真空下で乾燥して、1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムトリフルオロメタンスルホン酸塩[10737.06]を、淡黄色固体[0.045g、50%]としてもたらした。m/z: 643
VEEウイルスに対するイマチニブの抗ウイルス効力
第一次抗ウイルス選別を行って、ニュートラルレッドアッセイによりEC50及び細胞毒性を測定して、治療指数を規定した。第二次アッセイにより、阻害剤、及びウイルス産生低下のより正確な濃度を使用して、EC90を測定する。ウイルスアッセイのため、指定された時間(≧3日)における最大細胞死をもたらす低レベルのウイルス接種物、典型的には50~100 CCID50を使用した。
表1:
ポリオーマウイルスに対するイマチニブの抗ウイルス効力
TaqMan汎用PCRマスターミックス(PE Biosystems)、組織可溶化液5μL、それぞれ前進及び逆進プライマー300ナノモル/L、試料(probe)200ナノモル/L、dNTP 300μモル/L、マグネシウム5ミリモル/L及びTaq Goldポリメラーゼ1.25Uを含有する反応体積50μLにおけるPCR増幅を計画した。熱サイクル実施は、95℃で12分間の初期変性ステップにより開始し、続いて95℃で15秒間(変性)及び60℃で1分間(再アニーリング及び伸長)のサイクルを45サイクルを行った。
表2:
本発明の化合物を、それらの薬物動態特性についてイマチニブのそれと比較した。これらの化合物のデータは、表3に提示される。
一晩絶食後の1群当り3匹のメスSprague Dawley(SD)ラットに、蒸留水(5ml/kg)中のイマチニブ及びその改質薬剤を、用量レベル3mg/kgで経口投与(胃管栄養法による)した。血液を、順次0.16時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間及び24時間に放血することによってヘパリン添加管内に収集した。血液試料は、4℃において10,000rpmで10分間遠心分離して血漿を得て、これらの血漿を別々の標識付き管に吸引し-80℃で保存した。血漿から薬剤を抽出するため、薬剤抽出溶媒としてアセトニトリル中のVerapamil 400ng/mlを使用した。抽出溶媒を血漿に添加し、振蕩機で10分間渦運動及び振蕩し、4℃において10000rpmで10分間遠心分離した。上澄み液を分析のため保持した。アセトニトリル及び血漿の較正曲線を作成し、血漿からのイマチニブ回収百分率を決定した。それぞれの試料中のイマチニブレベルの定量分析は、多重反応モニタリングを使用した液体クロマトグラフィー直列型質量分析(API3200 LC-MS/MS)によって行った。Graph Pad PRISM 5.04版を使用してCmax、Tmax、AUC及びt1/2を計算した。
表3:化合物についてのPKパラメーター
3 mpk、蒸留水(ラット、三重反復試験)
本発明の化合物を、それらのMTS細胞生存度アッセイについて試験した。それらの結果が、表4に提示される:
K562細胞は、第一ヒト継代骨髄性白血病株として確立されているものであった。
K562細胞は、赤白血病型のものであり、この株は53才女性CML患者から由来している。これらの細胞は、非粘着性及び円形であり、bcr:abl融合遺伝子について陽性である。
K562細胞株は、10%牛胎児血清によりRPMI 1640において維持されている。K562細胞の細胞2500個/ウェルを、96ウェル組織培養プレート内で培養した。細胞は、順次希釈した化合物(20μM~0.002μM最終濃度)により48時間インキュベートした。Promegaから得られたMTS(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム)をウェルに添加し、プレートを5%CO2内において37℃で4時間インキュベートした。細胞によってMTS化合物が生体還元されて、着色したホルマザン産物となり、このものは培養媒質中に可溶である。490nm吸光度の量によって測定されたホルマザン産物の量は、培養液中の生存細胞数に正比例する。吸光度は、490nmで読み取った(Spectramaxマイクロプレートリーダー)。阻害百分率を計算し、阻害剤の濃度に対してプロットし、データを、Graph pad prism 5を使用して非線形回帰曲線フィット(4パラメーター-可変傾斜を有するS字形投与量応答曲線)に適合させた。
表4: K562細胞株における本発明の化合物の活性
(1) 式(I)
A及びBは、不存在、H、又は下記式(II)の部分から独立に選択され、ただし、A及びBの少なくとも1つが、式(II)の部分であり、
R及びR 1 は、それぞれ独立にH、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C 1 ~C 8 アルキル及びC 3 ~C 7 シクロアルキルから選択され、ここで、C 1 ~C 8 アルキル及びC 3 ~C 7 シクロアルキルのそれぞれにおいて、3個以下の炭素原子が、O、NR 4 、S、SO及びSO 2 から独立に選択されるヘテロ原子基によって置き換えられていてもよく(すなわち、それによりヘテロアルキル若しくはヘテロシクリル置換基を形成し)、ここで、前記C 1 ~C 8 アルキル及びC 3 ~C 7 シクロアルキルが、1~4個のC 1 ~C 8 アルキル、アルコキシ、アリール及びヘテロアリール置換基により置換されていてもよく;又はR及びR 1 は、それらが結合する原子と一緒になって3~7員環を形成し、ここで、前記3~7員環が、O、NR 4 、S、SO及びSO 2 から選択される2個以下のヘテロ原子基を含んでいてもよく、且つ1~4個のアルコキシ、F若しくはCl置換基により置換されていてもよく、
Yは、それぞれの出現の際に、R 2 、OR 2 、NH 2 、NHR 2 及びNR 2 R 3 から独立に選択され、
R 2 は、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C 1 ~C 8 アルキル及びC 3 ~C 7 シクロアルキルから選択され、ここで、C 1 ~C 8 アルキル及びC 3 ~C 7 シクロアルキルのそれぞれにおいて、3個以下の炭素原子が、O、NR 4 、S、SO及びSO 2 から独立に選択されるヘテロ原子基によって置き換えられていてもよく(すなわち、それによりヘテロアルキル若しくはヘテロシクリル置換基を形成し)、ここで、前記C 1 ~C 8 アルキル及びC 3 ~C 7 シクロアルキルが、それぞれ1~4個のC 1 ~C 8 アルキル、アルコキシ、アリール若しくはヘテロアリール置換基により置換されていてもよく、
R 3 は、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C 1 ~C 8 アルキル及びC 3 ~C 7 シクロアルキルから選択され、ここで、C 1 ~C 8 アルキル及びC 3 ~C 7 シクロアルキルのそれぞれにおいて、3個以下の炭素原子が、O、NR 4 、S、SO及びSO 2 から独立に選択されるヘテロ原子基によって置き換えられていてもよく(すなわち、それによりヘテロアルキル若しくはヘテロシクリル置換基を形成し)、ここで、前記C 1 ~C 8 アルキル及びC 3 ~C 7 シクロアルキルが、それぞれ1~4個のC 1 ~C 8 アルキル、アルコキシ、アリール若しくはヘテロアリール置換基により置換されていてもよく、又は
R 2 及びR 3 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって3~7員環を形成でき、ここで、前記3~7員環が、O、NR 4 、S、SO及びSO 2 から選択される3個以下のヘテロ原子基を含んでいてもよく、且つアルコキシ、F若しくはClにより置換されていてもよく、
R 4 は、それぞれの出現の際に、H又はC 1 ~C 8 アルキルから独立に選択される]
X及びX 1 は、それぞれ独立にアニオンであり、又は存在せず、ただし、Xが存在しないのはAが存在しない場合のみであり、X 1 が存在しないのはBが存在しない場合のみである}
の化合物又は医薬として許容されるそれらの塩。
(2) R及びR 1 が、それぞれH及びC 1 ~C 8 アルキルから独立に選択される、(1)に記載の化合物。
(3) R及びR 1 が、両方ともHである、(2)に記載の化合物。
(4) R 2 及びR 3 が、C 1 ~C 8 アルキル及びアラルキルから独立に選択される、(1)から(3)のいずれかに記載の化合物。
(5) R 2 及びR 3 が、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、3-メチルブタ-2-イル、1-フェニルエチル、ベンジル又はシクロブチルから独立に選択される、(1)から(4)のいずれかに記載の化合物。
(6) R 4 が、それぞれの出現の際独立に、H及びC 1 ~C 8 アルキルから選択される、(1)から(5)のいずれかに記載の化合物。
(7) X及びX 1 が、それぞれ独立に、ハロゲン化物イオン又はスルホン酸イオンである、(1)から(6)のいずれかに記載の化合物。
(8) X及びX 1 が、それぞれ独立にヨウ化物イオン又はメシレートイオンである、(1)から(7)のいずれかに記載の化合物。
(9) Xがメシレートイオンであり、X 1 がヨウ化物イオンである、(1)から(8)のいずれかに記載の化合物。
(10) A及びBが、それぞれ独立にH、又は式(II)の部分である、(1)から(9)のいずれかに記載の化合物。
(11) AがHであり、Bが式(II)の部分である、(8)に記載の化合物。
(12) Aが式(II)の部分であり、BがHである、(8)に記載の化合物。
(13) Aが式(II)の部分であり、Bが存在しない、(1)から(7)のいずれかに記載の化合物。(14) Aが存在せず、Bが式(II)の部分である、(1)から(7)のいずれかに記載の化合物。
(15) Yが、それぞれの出現の際独立に、OR 2 又はR2又はNR 2 R 3 である、(1)から(14)のいずれかに記載の化合物。
(16) Y=OR 2 である、(15)に記載の化合物。
(17) Yが、
i. クロロメチルイソプロピルカルボネート;
ii. ベンジルクロロメチルカルボネート;
iii. クロロメチルモルホリノメチルカルボネート;
iv. クロロメチルイソブチルカルボネート;
v. クロロメチルメチルカルボネート;
vi. (S)-sec-ブチルクロロメチルカルボネート;
vii. (R)-sec-ブチルクロロメチルカルボネート;
viii. クロロメチル((3S,5R)-3,5-ジメチルモルホリノ)メチルカルボネート;
ix. クロロメチル2-メチルシクロプロピルカルボネート;
x. クロロメチル2-メトキシエチルカルボネート;
xi. クロロメチルプロピルカルボネート;
xii. クロロメチルシクロブチルカルボネート;
xiii. クロロメチルシクロプロピルカルボネート;
xiv. クロロメチル2,2-ジメチルシクロブチルカルボネート;
xv. クロロメチルシクロペンチルカルボネート;
xvi. クロロメチルオキセタン-3-イルカルボネート;
xvii. (S)-クロロメチルテトラヒドロフラン-3-イルカルボネート;
xviii. クロロメチルシクロヘキシルメチルカルボネート;
xix. クロロメチル3-メトキシシクロヘキシルカルボネート;
xx. (R)-クロロメチルテトラヒドロフラン-3-イルカルボネート;
xxi. クロロメチルエトキシメチルカルボネート;
xxii. クロロメチルオキセパン-4-イルカルボネート;
xxiii. (1R,2S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルクロロメチルカルボネート;
xxiv. クロロメチル2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルカルボネート;
xxv. ベンジルクロロメチルカルボネート;
xxvi. (S)-クロロメチル1-フェニルエチルカルボネート;
xxvii. クロロメチルシクロヘキシルカルボネート;
xxviii. クロロメチルイソブチルカルボネート;
xxix. クロロメチル4-メチルシクロヘキシルカルボネート;
xxx. クロロメチル2-(メチルチオ)エチルカルボネート;
xxxi. クロロメチル3-メチルシクロヘキシルカルボネート;
xxxii. クロロメチルペンタン-2-イルカルボネート;
xxxiii. クロロメチルネオペンチルカルボネート;
xxxiv. メチル1-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)シクロプロパンカルボキシレート;xxxv. クロロメチルシクロプロピルメチルカルボネート;
xxxvi. クロロメチル2,2-ジエトキシエチルカルボネート;
xxxvii. クロロメチルシクロペンチルメチルカルボネート;
xxxviii. メチル2-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)プロパノエート;
xxxix. (S)-クロロメチル2,2,4-トリメチルシクロペンタ-3-エニルカルボネート;
xl. クロロメチル1,3-ジオキソラン-2-イルカルボネート;
xli. クロロメチル(2,6-ジメチルシクロヘキシル)メチルカルボネート;
xlii. クロロメチル2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチルカルボネート;
xliii. クロロメチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルカルボネート;
xliv. クロロメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボネート;
xlv. クロロメチル1-メチルシクロペンチルカルボネート;
xlvi. クロロメチル1-シクロペンチルエチルカルボネート;
xlvii. クロロメチル3-メチルシクロペンチルカルボネート;
xlviii. クロロメチル3,3-ジメチルシクロヘキシルカルボネート;
xlix. クロロメチル2,5-ジメチルシクロヘキシルカルボネート;
l. クロロメチル1-(4-メチルシクロヘキシル)エチルカルボネート;
li. クロロメチル(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルカルボネート;
lii. クロロメチル(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルカルボネート;
liii. クロロメチル2-イソプロポキシエチルカルボネート;
liv. (炭酸クロロメチル)5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタン酸無水物;
lv. 4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)-2-ヒドロキシ-4-オキソブタン酸;
lvi. クロロメチル4-ホルミル-2-メトキシフェニルカルボネート;
lvii. クロロメチル3-オキソブタン-2-イルカルボネート;
lviii. メチル4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)ベンゾエート;
lix. (R)-2-アミノ-3-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)プロパン酸;
lx. 3-tert-ブチル-4-メトキシフェニルクロロメチルカルボネート;
lxi. (R)-2-アミノ-3-(4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)フェニル)プロパン酸;
lxii. (R)-2-アミノ-4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)-4-オキソブタン酸;
lxiii. (E)-クロロメチル3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニルカルボネート;
lxiv. メチル4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)ベンゾエート;
lxv. クロロメチル2-(4-メチルシクロヘキサ-3-エニル)プロパン-2-イルカルボネート;
lxvi. クロロメチル3,7-ジメチルオクタ-1,6-ジエン-3-イルカルボネート;
lxvii. 4-アリル-2-メトキシフェニルクロロメチルカルボネート;
lxviii. クロロメチル(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルカルボネート;
lxix. プロピル4-((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)ベンゾエート;又は
lxx. (E)-クロロメチル3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニルカルボネート
から塩素を外した後に残るであろう部分である、(16)に記載の化合物。
(18) Y=R 2 である、(15)に記載の化合物。
(19) Yが、
i. クロロメチルシクロヘキサンカルボキシレート;
ii. クロロメチル2-シクロヘキシルアセテート;
iii. クロロメチル4-メチルシクロヘキサンカルボキシレート;
iv. クロロメチル1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート;
v. クロロメチルシクロペンタンカルボキシレート;
vi. クロロメチル1-(トリフルオロメチル)シクロペンタンカルボキシレート;
vii. クロロメチルシクロブタンカルボキシレート;
viii. クロロメチル2-エチルヘキサノエート;
ix. クロロメチル3-シクロペンチルプロパノエート;
x. クロロメチルシクロプロパンカルボキシレート;
xi. クロロメチルペンタノエート;
xii. クロロメチル2-メチルペンタノエート;
xiii. クロロメチル3,5,5-トリメチルヘキサノエート;
xiv. クロロメチル2,2-ジメチルブタノエート;
xv. クロロメチル2-メチルブタノエート;
xvi. クロロメチルヘキサノエート;
xvii. クロロメチル2-エチルブタノエート;
xviii. クロロメチルブチレート;
xix. クロロメチル3-フェニルプロパノエート;
xx. クロロメチル2-フェニルプロパノエート;
xxi. (R)-クロロメチル2-フェニルプロパノエート;
xxii. (S)-クロロメチル2-フェニルプロパノエート;
xxiii. (1r,4r)-クロロメチル4-メチルシクロヘキサンカルボキシレート;
xxiv. クロロメチル4-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート;
xxv. クロロメチル4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート;
xxvi. クロロメチル3-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート;
xxvii. (2R)-クロロメチル2-メチルシクロペンタンカルボキシレート;
xxviii. (R)-クロロメチル2-メチルブタノエート;
xxix. (S)-クロロメチル2-メチルブタノエート;
xxx. (S)-クロロメチル2-メトキシ-2-フェニルアセテート;
xxxi. (S)-クロロメチル2-フェニルプロパノエート;
xxxii. (S)-クロロメチル2-フェニルブタノエート;
xxxiii. (S)-クロロメチル3-フェニルブタノエート;
xxxiv. ビス(クロロメチル)2,2-ジメチルマロネート;
xxxv. ビス(クロロメチル)オキサレート;
xxxvi. クロロメチル2-シクロプロピルアセテート;
xxxvii. クロロメチル2-シクロブチルアセテート;
xxxviii. クロロメチル2-シクロペンチルアセテート;
xxxix. クロロメチル2-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセテート;
xl. クロロメチル2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセテート;
xli. クロロメチル2-メチルシクロプロパンカルボキシレート;
xlii. クロロメチル2-(1-メチルシクロブチル)アセテート;
xliii. クロロメチル2-(1-メチルシクロプロピル)'アセテート;
xliv. クロロメチルプロピオネート;
xlv. クロロメチルアセテート;
xlvi. クロロメチルイソブチレート;
xlvii. クロロメチル2-イソプロピル-3-メチルブタノエート;
xlviii. クロロメチル3,5-ジメチルシクロヘキサンカルボキシレート;
xlix. クロロメチル2-プロピルペンタノエート;
l. クロロメチル4-メトキシベンゾエート;
li. クロロメチル4-メチルベンゾエート;
lii. クロロメチル3-メチルベンゾエート;
liii. クロロメチル2,2,2-トリフルオロアセテート;
liv. クロロメチル5,5-ジメチル-3-オキソヘキサノエート;
lv. ビス(クロロメチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート;
lvi. クロロメチル1,2-ジヒドロシクロブタベンゼン-1-カルボキシレート;
lvii. クロロメチル2-シクロペンテニルアセテート;
lviii. クロロメチル2-フェニルブタノエート;
lix. クロロメチル2,2-ジフルオロアセテート;
lx. クロロメチル4-フルオロベンゾエート;
lxi. クロロメチル3-シクロヘキシルプロパノエート;
lxii. クロロメチル2-シクロヘキシルアセテート;
lxiii. クロロメチル3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノエート;
lxiv. クロロメチル2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アセテート;
lxv. クロロメチル3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)プロパノエート;及び
lxvi. クロロメチルニコチネート
から塩素を外した後に残るであろう部分である、(18)に記載の化合物。
(20) Y=NR 2 R 3 である、(15)に記載の式(I)の化合物。
(21) Yが、
i. クロロメチルイソプロピルカルバメート;
ii. クロロメチルジイソプロピルカルバメート;
iii. クロロメチルジメチルカルバメート;
iv. クロロメチルイソブチルカルバメート;
v. クロロメチルメチルカルバメート;
vi. クロロメチルエチル(イソプロピル)カルバメート;
vii. クロロメチルイソブチル(メチル)カルバメート;
viii. (S)-クロロメチルsec-ブチルカルバメート;
ix. クロロメチルメチルカルバメート;
x. クロロメチルイソプロピル(メチル)カルバメート;
xi. クロロメチルプロピルカルバメート;
xii. クロロメチル2-メトキシエチルカルバメート;
xiii. クロロメチルメチル(プロピル)カルバメート;
xiv. クロロメチルジイソブチルカルバメート;
xv. クロロメチルtert-ブチル(イソプロピル)カルバメート;
xvi. クロロメチルジ-sec-ブチルカルバメート;
xvii. クロロメチルアジリジン-1-カルボキシレート;
xviii. クロロメチル2-メチルシクロプロピルカルバメート;
xix. クロロメチルシクロプロピルカルバメート;
xx. クロロメチルシクロプロピルメチル(プロピル)カルバメート;
xxi. クロロメチルシクロプロピル(メチル)カルバメート;
xxii. クロロメチルアゼチジン-1-カルボキシレート;
xxiii. クロロメチルシクロブチルカルバメート;
xxiv. クロロメチル2,2-ジメチルシクロブチルカルバメート;
xxv. クロロメチル3-メトキシアゼチジン-1-カルボキシレート;
xxvi. クロロメチルシクロブチル(メチル)カルバメート;
xxvii. クロロメチルオキセタン-3-イルカルバメート;
xxviii. (S)-クロロメチル2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート;
xxix. クロロメチルシクロペンチルカルバメート;
xxx. クロロメチルシクロペンチル(メチル)カルバメート;
xxxi. クロロメチルテトラヒドロフラン-3-イルカルバメート;
xxxii. クロロメチルピペリジン-1-カルボキシレート;
xxxiii. (2R,6S)-クロロメチル2,6-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート;
xxxiv. (R)-クロロメチル2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート;
xxxv. クロロメチルピペリジン-1-カルボキシレート;
xxxvi. クロロメチル3-メトキシシクロヘキシルカルバメート;
xxxvii. クロロメチルシクロヘキシルメチルカルバメート;
xxxviii. クロロメチルシクロヘキシルメチル(メチル)カルバメート;
xxxix. クロロメチルモルホリン-4-カルボキシレート;
xl. (3S,5R)-クロロメチル3,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート;
xli. (3R,5S)-クロロメチル3,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート;
xlii. (2S,6R)-クロロメチル2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート;
xliii. クロロメチル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
xliv. クロロメチルアゼパン-1-カルボキシレート;
xlv. クロロメチルシクロヘプチルカルバメート;
xlvi. クロロメチルオキセパン-4-イルカルバメート;
xlvii. クロロメチル(1R,2S,4S)-ビシクロ[2. 2. 1]ヘプタン-2-イルカルバメート;
xlviii. クロロメチル2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルカルバメート;
xlix. クロロメチルベンジルカルバメート;
l. (S)-クロロメチル1-フェニルエチルカルバメート;
li. エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート;
lii. エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロパノエート;
liii. (S)-ジエチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)ペンタンジオエート;
liv. エチル((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)プロパノエート;
lv. エチル2-アミノ-6-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)ヘキサノエート;
lvi. エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-4-メチルペンタノエート;
lvii. エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルペンタノエート;
lviii. (S)-ジメチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)スクシネート;
lix. (S)-エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-5-グアニジノペンタノエート;lx. (S)-エチル4-アミノ-2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-4-オキソブタノエート;lxi. (S)-エチル2-アミノ-5-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)ペンタノエート;
lxii. (S)-エチル5-アミノ-2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-5-オキソペンタノエート;
lxiii. エチル2-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-4-(メチルチオ)ブタノエート;
lxiv. 1-クロロメチル3-メチル2-メチル-5,6-ジヒドロピリジン-1,3(2H)-ジカルボキシレート;
lxv. (S)-クロロメチル(1-メチルピロリジン-2-イル)メチルカルボネート;
lxvi. (R)-クロロメチル(1-メチルピロリジン-2-イル)メチルカルボネート;
lxvii. (S)-(1-ベンジルピロリジン-2-イル)メチルクロロメチルカルボネート;
lxviii. クロロメチル1H-ピロール-1-カルボキシレート;
lxix. クロロメチル2-ニコチノイルヒドラジンカルボキシレート;
lxx. (6S)-3-クロロ-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸;
lxxi. (6S)-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-8-オキソ-3-ビニル-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸;
lxxii. (6S)-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-(メトキシメチル)-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸;
lxxiii. (6R,7R)-7-((クロロメトキシ)カルボニルアミノ)-3-メトキシ-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸;
lxxiv. クロロメチル3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
lxxv. クロロメチル3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
lxxvi. クロロメチル3-フェニル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
lxxvii. クロロメチル3-(4ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
lxxviii. クロロメチル2-シアノ-1H-ピロール-1-カルボキシレート;
lxxix. クロロメチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート;
lxxx. 1-クロロメチル3-エチル2-オキソピペリジン-1,3-ジカルボキシレート;
lxxxi. クロロメチル2,2,6,6-テトラメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート;又は
lxxxii. クロロメチル2-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
から塩素を外した後に残るであろう部分である、(20)に記載の式(I)の化合物。
(22) 式(III)又は式(IV):
であり、
Xは、ヨウ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、メシレートイオン、トシレートイオン、又は任意の他の医薬として許容されるアニオンとすることができる]
によって表される、(1)に記載の化合物。
(23) i. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((ピバロイルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
ii. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(1-((ピバロイルオキシ)メチル)ピリジン-1-イウム-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((ピバロイルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムジヨージド;
iii. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-(((モルホリン-4-カルボニル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
iv. 1-(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
v. 1-(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムメタンスルホネート;
vi. 1-(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムp-トリルスルホネート;
vii. 1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-((3-メチルブタノイルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
viii. 1-((イソプロピルカルバモイルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
ix. (R)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-(((1-フェニルエトキシ)カルボニルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
x. (R)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-((1-フェニルエチルカルバモイルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xi. (R)-1-((sec-ブトキシカルボニルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xii. 1-(イソブチリルオキシメチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xiii. 1-((ベンジルオキシカルボニルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xiv. (R)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-(((1-フェニルエトキシ)カルボニルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xv. 1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-(((3-メチルブタン-2-イルオキシ)カルボニルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xvi. 1-((ベンジル(メチル)カルバモイルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xvii. (S)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-((1-フェニルエチルカルバモイルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xviii. 1-((エトキシカルボニルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xix. 1-((シクロブトキシカルボニルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(3-メチル-4-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xx. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムメタンスルホネート;
xxi. 1-((2,2-ジメチルブタノイルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xxii. 1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-((tert-ペンチルオキシカルボニルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xxiii. (R)-1-((sec-ブチルカルバモイルオキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xxiv. 1-メチル-4-(4-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xxv. 4-(4-((3-((4-(1-(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウム-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-メチルピペラジン-1-イウムモノヨージドモノメシレート;
xxvi. 3-(2-((2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-(((モルホリン-4-カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウムモノヨージドモノメシレート;
xxvii. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムメタンスルホネート;
xxviii. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムテトラフルオロボレート;
xxix. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムトリフルオロメタンスルホネート;
xxx. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムニトレート;
xxxi. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-((2-フェニルアセトキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムp-トルエンスルホネート;
xxxii. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-(((2-フェニルプロパノイル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムヨージド;
xxxiii. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-(((2-フェニルプロパノイル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムテトラフルオロボレート;及び
xxxiv. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1-(((2-フェニルプロパノイル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イウムメタンスルホネート
から選択される、(1)に記載の化合物。
(24) AもBも、
(25) (1)から(24)のいずれかに記載の化合物を含む組成物。
(26) 1種以上の医薬として許容される賦形剤をさらに含む、(25)に記載の化合物を含む組成物。
(27) 式(I)の化合物を哺乳動物に0.1~100mg/kg体重の用量で投与するための、(1)から(26)のいずれかに記載の化合物又は組成物。
(28) 中枢神経系薬剤、例えばcns/呼吸刺激薬、鎮痛薬、麻薬性作動薬、麻薬性作動薬/拮抗薬、非ステロイド抗炎症/鎮痛剤、行動修飾剤、精神安定剤/鎮静剤、麻酔剤、吸入剤、麻薬、拮抗薬、抗痙攣薬、筋弛緩薬、骨格筋弛緩薬、静穏安楽死薬、心血管作用薬、変力薬、抗不整脈薬、抗コリン作用薬、血管拡張剤、ショックの治療において使用される薬剤、アルファ-アドレナリン遮断剤、ベータ-アドレナリン遮断剤、呼吸性薬物、気管支拡張剤、交感神経興奮剤、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、腎臓及び尿路、尿失禁/尿閉向け薬剤、尿アルカリ化薬、尿酸性化薬、コリン作用刺激剤、尿路結石症向け薬剤、胃腸薬、制吐剤、制酸剤、h2拮抗薬、胃粘膜保護薬、プロトンポンプ阻害剤、食欲刺激剤、胃腸鎮痙-抗コリン作用薬、胃腸刺激剤、緩下剤、生理的食塩水、膨張性下剤、滑剤、界面活性剤、止瀉薬、ホルモン/内分泌/生殖薬、性ホルモン、タンパク同化ステロイド、下垂体後葉ホルモン、副腎皮質ステロイド、糖質コルチコイド、抗糖尿病薬、甲状腺薬、甲状腺ホルモン、多岐にわたる内分泌/生殖薬、プロスタグランジン、抗感染薬、駆虫剤、抗コクシジウム薬、抗生物質、抗-結核薬、アミノシクリトール、セファロスポリン、マクロライド、ペニシリン、テトラサイクリン、リンコサミド、キノロン、スルホンアミド、多岐にわたる抗菌薬、抗真菌剤、抗ウイルス剤、血液改質剤、凝固剤、抗凝固剤、赤血球形成剤、抗悪性腫瘍薬/免疫抑制薬、アルキル化薬、解毒剤、骨/関節薬、皮膚科薬剤(全身性)、ビタミン及びミネラル/栄養素、全身性酸性化剤、全身性アルカリ化剤、抗癌剤、抗ウイルス剤を含む群から独立に選択される1種以上の化合物と併用投与するための、(1)に記載の化合物。
(29) ヒトを含む哺乳動物のc-ABLを変化させるための、(1)から(27)のいずれかに記載の化合物又は組成物の使用。
(30) PGDFRを阻害するための、(1)から(27)のいずれかに記載の化合物又は組成物の使用。
(31) SCFRを阻害するための、(1)から(27)のいずれかに記載の化合物又は組成物の使用。
(32) ヒトなどの腫瘍性疾患に罹患している哺乳動物の治療方法であって、このような哺乳動物に有効な量の(1)から(27)のいずれかに記載の化合物又は組成物を投与するステップを含む方法。
(33) 対象における細菌感染又はウイルス感染の予防又は治療方法であって、前記対象に(1)から(27)のいずれかに記載の化合物又は組成物を投与するステップを含む方法。
(34) 前記細菌感染が、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、クラミジア・トロコマチス(Chlamydia trochomatis)、大腸菌(Escherichia coli)、ピロリ菌(Helicobacter pylori)、リステリア菌(Listeria monocytogenes)、サルモネラ菌(Salmonella typhimurium)、フレクスナー赤痢菌(Shigella flexneri)、又は結核菌(Mycobacterium tuberculosis)に起因する、(33)に記載の方法。
(35) 前記ウイルス感染が、ワクシニアウイルス(Vaccinia virus)、痘瘡ウイルス(variola virus)、ポリオーマウイルス(polyoma virus)、ポックスウイルス(Pox virus)、疱疹ウイルス(Herpes virus)、サイトメガロウイルス(cytomegalovirus)(CMV)、ヒト免疫不全ウイルス(human immunodeficiency virus)、JCウイルス(JC virus)、BKウイルス(BK virus)、シミアンウイルス40(Simian virus 40)(SV40)、サル痘ウイルス(Monkeypox virus)、エボラウイルス(Ebola virus)、マルブルクウイルス(Marburg virus)、ブニアウイルス(Bunyavirus)、アレナウイルス(Arenavirus)、アルファウイルス(Alphavirus)、例えばベネズエラウマ脳炎(Venezualan equine encephalitis)(VEE)、ウエスターンウマ脳炎(Western equine encephalitis)(WEE)、フラウイルス(Flavirus)、西ナイルウイルス(West Nile virus)、又はSARSコロナウイルス(SARS Coronavirus)に起因する、(33)に記載の方法。
(36) 前記化合物又は組成物が、経口投与、経鼻投与、頬側投与、舌下投与、静脈内投与、経粘膜投与、直腸投与、局所投与、経皮投与、皮下投与、吸入、又はくも膜下腔内投与によって投与される、(32)から(35)のいずれかに記載の方法。
Claims (23)
- 式(IV):
Bは式(II)の部分であり、
R及びR1は、Hであり、
Yは、それぞれの出現の際に、R2、OR2、NH2、NHR2及びNR2R3から独立に選択され、
R2は、C1~C8アルコキシ、C6アリール、5~7員のヘテロアリール、C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルから選択され、ここで、前記C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルが、それぞれ1~4個のC1~C8アルキル、C1~C8アルコキシ、C6アリール若しくは5~7員のヘテロアリール置換基により置換されていてもよく、
R3は、C1~C8アルコキシ、C6アリール、5~7員のヘテロアリール、C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルから選択され、ここで、前記C1~C8アルキル及びC3~C7シクロアルキルが、それぞれ1~4個のC1~C8アルキル、C1~C8アルコキシ、C6アリール若しくは5~7員のヘテロアリール置換基により置換されていてもよく、又は
R2及びR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって3~7員環を形成でき、ここで、前記3~7員環が、O、NR4、S、SO及びSO2から選択される3個以下のヘテロ原子基を含んでいてもよく、且つC1~C8アルコキシ、F若しくはClにより置換されていてもよく、
R4は、それぞれの出現の際に、H又はC1~C8アルキルから独立に選択される]
X1は、アニオンであり、ただしBは
の化合物又は医薬として許容されるそれらの塩。 - R及びR1が、それぞれH及びC1~C8アルキルから独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- R及びR1が、両方ともHである、請求項2に記載の化合物。
- R2及びR3が、C1~C8アルキル及びアラルキルから独立に選択される、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- R2及びR3が、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、3-メチルブタ-2-イル、1-フェニルエチル、ベンジル又はシクロブチルから独立に選択される、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- R4が、それぞれの出現の際独立に、H及びC1~C8アルキルから選択される、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
- X1が、ハロゲン化物イオン又はスルホン酸イオンである、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- X1が、ヨウ化物イオン又はメシレートイオンである、請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
- X1がヨウ化物イオンである、請求項1から8のいずれかに記載の化合物。
- Yが、OR2又はR2又はNR2R3である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、OR2である、請求項10に記載の化合物。
- 式(II)の部分が、
i. クロロメチルイソプロピルカルボネート;
ii. ベンジルクロロメチルカルボネート;
iv. クロロメチルイソブチルカルボネート;
v. クロロメチルメチルカルボネート;
vi. (S)-sec-ブチルクロロメチルカルボネート;
vii. (R)-sec-ブチルクロロメチルカルボネート;
ix. クロロメチル2-メチルシクロプロピルカルボネート;
x. クロロメチル2-メトキシエチルカルボネート;
xi. クロロメチルプロピルカルボネート;
xii. クロロメチルシクロブチルカルボネート;
xiii. クロロメチルシクロプロピルカルボネート;
xiv. クロロメチル2,2-ジメチルシクロブチルカルボネート;
xv. クロロメチルシクロペンチルカルボネート;
xix. クロロメチル3-メトキシシクロヘキシルカルボネート;
xxi. クロロメチルエトキシメチルカルボネート;
xxv. ベンジルクロロメチルカルボネート;
xxvi. (S)-クロロメチル1-フェニルエチルカルボネート;
xxvii. クロロメチルシクロヘキシルカルボネート;
xxviii. クロロメチルイソブチルカルボネート;
xxix. クロロメチル4-メチルシクロヘキシルカルボネート;
xxxi. クロロメチル3-メチルシクロヘキシルカルボネート;
xxxii. クロロメチルペンタン-2-イルカルボネート;
xxxiii. クロロメチルネオペンチルカルボネート;
xxxvi. クロロメチル2,2-ジエトキシエチルカルボネート;
xxxix. (S)-クロロメチル2,2,4-トリメチルシクロペンタ-3-エニルカルボネート;
xl. クロロメチル1,3-ジオキソラン-2-イルカルボネート;
xliv. クロロメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボネート;
xlv. クロロメチル1-メチルシクロペンチルカルボネート;
xlvii. クロロメチル3-メチルシクロペンチルカルボネート;
xlviii. クロロメチル3,3-ジメチルシクロヘキシルカルボネート;
xlix. クロロメチル2,5-ジメチルシクロヘキシルカルボネート;
liii. クロロメチル2-イソプロポキシエチルカルボネート;
lx. 3-tert-ブチル-4-メトキシフェニルクロロメチルカルボネート;又は
lxviii. クロロメチル(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルカルボネートから塩素を外した後に残る部分である、請求項11に記載の化合物。 - 式(II)の部分が、(S)-sec-ブチルクロロメチルカルボネート又は(R)-sec-ブチルクロロメチルカルボネートから塩素を外した後に残る部分である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- YがR2である、請求項10に記載の化合物。
- 式(II)の部分が、
i. クロロメチルシクロヘキサンカルボキシレート;
iii. クロロメチル4-メチルシクロヘキサンカルボキシレート;
iv. クロロメチル1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート;
v. クロロメチルシクロペンタンカルボキシレート;
vii. クロロメチルシクロブタンカルボキシレート;
viii. クロロメチル2-エチルヘキサノエート;
x. クロロメチルシクロプロパンカルボキシレート;
xi. クロロメチルペンタノエート;
xii. クロロメチル2-メチルペンタノエート;
xiii. クロロメチル3,5,5-トリメチルヘキサノエート;
xiv. クロロメチル2,2-ジメチルブタノエート;
xv. クロロメチル2-メチルブタノエート;
xvi. クロロメチルヘキサノエート;
xvii. クロロメチル2-エチルブタノエート;
xviii. クロロメチルブチレート;
xix. クロロメチル3-フェニルプロパノエート;
xx. クロロメチル2-フェニルプロパノエート;
xxi. (R)-クロロメチル2-フェニルプロパノエート;
xxii. (S)-クロロメチル2-フェニルプロパノエート;
xxiii. (1r,4r)-クロロメチル4-メチルシクロヘキサンカルボキシレート;
xxiv. クロロメチル4-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート;
xxvi. クロロメチル3-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート;
xxvii. (2R)-クロロメチル2-メチルシクロペンタンカルボキシレート;
xxviii. (R)-クロロメチル2-メチルブタノエート;
xxix. (S)-クロロメチル2-メチルブタノエート;
xxx. (S)-クロロメチル2-メトキシ-2-フェニルアセテート;
xxxi. (S)-クロロメチル2-フェニルプロパノエート;
xxxii. (S)-クロロメチル2-フェニルブタノエート;
xxxiii. (S)-クロロメチル3-フェニルブタノエート;
xli. クロロメチル2-メチルシクロプロパンカルボキシレート;
xliii. クロロメチル2-(1-メチルシクロプロピル)'アセテート;
xliv. クロロメチルプロピオネート;
xlv. クロロメチルアセテート;
xlvi. クロロメチルイソブチレート;
xlvii. クロロメチル2-イソプロピル-3-メチルブタノエート;
xlviii. クロロメチル3,5-ジメチルシクロヘキサンカルボキシレート;
xlix. クロロメチル2-プロピルペンタノエート;
l. クロロメチル4-メトキシベンゾエート;
li. クロロメチル4-メチルベンゾエート;
lii. クロロメチル3-メチルベンゾエート;
lviii. クロロメチル2-フェニルブタノエート;又は
lxvi. クロロメチルニコチネート
から塩素を外した後に残る部分である、請求項14に記載の化合物。 - YがNR2R3である、請求項10に記載の式(IV)の化合物。
- 式(II)の部分が、
i. クロロメチルイソプロピルカルバメート;
ii. クロロメチルジイソプロピルカルバメート;
iii. クロロメチルジメチルカルバメート;
iv. クロロメチルイソブチルカルバメート;
v. クロロメチルメチルカルバメート;
vi. クロロメチルエチル(イソプロピル)カルバメート;
vii. クロロメチルイソブチル(メチル)カルバメート;
viii. (S)-クロロメチルsec-ブチルカルバメート;
ix. クロロメチルメチルカルバメート;
x. クロロメチルイソプロピル(メチル)カルバメート;
xi. クロロメチルプロピルカルバメート;
xii. クロロメチル2-メトキシエチルカルバメート;
xiii. クロロメチルメチル(プロピル)カルバメート;
xiv. クロロメチルジイソブチルカルバメート;
xv. クロロメチルtert-ブチル(イソプロピル)カルバメート;
xvi. クロロメチルジ-sec-ブチルカルバメート;
xvii. クロロメチルアジリジン-1-カルボキシレート;
xviii. クロロメチル2-メチルシクロプロピルカルバメート;
xix. クロロメチルシクロプロピルカルバメート;
xxi. クロロメチルシクロプロピル(メチル)カルバメート;
xxii. クロロメチルアゼチジン-1-カルボキシレート;
xxiii. クロロメチルシクロブチルカルバメート;
xxiv. クロロメチル2,2-ジメチルシクロブチルカルバメート;
xxv. クロロメチル3-メトキシアゼチジン-1-カルボキシレート;
xxvi. クロロメチルシクロブチル(メチル)カルバメート;
xxvii. クロロメチルオキセタン-3-イルカルバメート;
xxviii. (S)-クロロメチル2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート;
xxix. クロロメチルシクロペンチルカルバメート;
xxx. クロロメチルシクロペンチル(メチル)カルバメート;
xxxi. クロロメチルテトラヒドロフラン-3-イルカルバメート;
xxxii. クロロメチルピペリジン-1-カルボキシレート;
xxxiii. (2R,6S)-クロロメチル2,6-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート;
xxxiv. (R)-クロロメチル2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート;
xxxv. クロロメチルピペリジン-1-カルボキシレート;
xxxvi. クロロメチル3-メトキシシクロヘキシルカルバメート;
xxxix. クロロメチルモルホリン-4-カルボキシレート;
xl. (3S,5R)-クロロメチル3,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート;
xli. (3R,5S)-クロロメチル3,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート;
xlii. (2S,6R)-クロロメチル2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート;
xliv. クロロメチルアゼパン-1-カルボキシレート;
xlv. クロロメチルシクロヘプチルカルバメート;
xlvii. クロロメチル(1R,2S,4S)-ビシクロ[2. 2. 1]ヘプタン-2-イルカルバメート;
xlix. クロロメチルベンジルカルバメート;
l. (S)-クロロメチル1-フェニルエチルカルバメート;又は
lxviii. クロロメチル1H-ピロール-1-カルボキシレート;
から塩素を外した後に残る部分である、請求項16に記載の式(IV)の化合物。 - Bが、部分111である、請求項18に記載の化合物。
- i. 1-メチル-4-(4-((4-メチル-3-(4-(1-((sec-ブトキシカルボニルオキシ)メチル)-ピリジニウム-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンジル)ピペラジンヨージド;
ii. 3-(2-((2-メチル-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-(((モルホリン-4-カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン-1-イウムモノヨージドモノメシレート
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 式(IV)の化合物を哺乳動物に0.1~100mg/kg体重の用量で投与するための、請求項1から20のいずれかに記載の化合物。
- 中枢神経系薬剤、cns/呼吸刺激薬、鎮痛薬、麻薬性作動薬、麻薬性作動薬/拮抗薬、非ステロイド抗炎症/鎮痛剤、行動修飾剤、精神安定剤/鎮静剤、麻酔剤、吸入剤、麻薬、拮抗薬、抗痙攣薬、骨格筋弛緩薬、平滑筋弛緩薬、静穏安楽死薬、心血管作用薬、変力薬、抗不整脈薬、抗コリン作用薬、血管拡張剤、ショックの治療において使用される薬剤、アルファ-アドレナリン遮断剤、ベータ-アドレナリン遮断剤、呼吸性薬物、気管支拡張剤、交感神経興奮剤、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、腎臓及び尿路、尿失禁/尿閉向け薬剤、尿アルカリ化薬、尿酸性化薬、コリン作用刺激剤、尿路結石症向け薬剤、胃腸薬、制吐剤、制酸剤、h2拮抗薬、胃粘膜保護薬、プロトンポンプ阻害剤、食欲刺激剤、胃腸鎮痙-抗コリン作用薬、胃腸刺激剤、緩下剤、生理的食塩水、膨張性下剤、滑剤、界面活性剤、止瀉薬、ホルモン/内分泌/生殖薬、性ホルモン、タンパク同化ステロイド、下垂体後葉ホルモン、副腎皮質ステロイド、糖質コルチコイド、抗糖尿病薬、甲状腺薬、甲状腺ホルモン、多岐にわたる内分泌/生殖薬、プロスタグランジン、抗感染薬、駆虫剤、抗コクシジウム薬、抗生物質、抗-結核薬、アミノシクリトール、セファロスポリン、マクロライド、ペニシリン、テトラサイクリン、リンコサミド、キノロン、スルホンアミド、多岐にわたる抗菌薬、抗真菌剤、抗ウイルス剤、血液改質剤、凝固剤、抗凝固剤、赤血球形成剤、抗悪性腫瘍薬/免疫抑制薬、アルキル化薬、解毒剤、骨/関節薬、皮膚科薬剤(全身性)、ビタミン及びミネラル/栄養素、全身性酸性化剤、全身性アルカリ化剤、抗癌剤、抗ウイルス剤を含む群から独立に選択される1種以上の化合物と併用投与するための、請求項1に記載の化合物。
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