CN102153538A

CN102153538A - 苯并环衍生物

Info

Publication number: CN102153538A
Application number: CN2011100369794A
Authority: CN
Inventors: 黄振华
Original assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Current assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Priority date: 2010-02-11
Filing date: 2011-01-30
Publication date: 2011-08-17
Anticipated expiration: 2031-01-30
Also published as: CN102153538B

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的苯并环衍生物、其药学上可接受的盐、其水合物，及其异构体。其中R¹、R²、R³、R⁴、Q、X和Y如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病的药物中的应用。

Description

苯并环衍生物

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及苯并环衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病的药物中的应用。

2、背景技术

糖尿病是一种由于血糖失控高出正常水平所造成的全身慢性代谢性疾病。基本分为四类，包括：I型(胰岛素依赖型)、II型(非胰岛素依赖型)、其它型和妊娠糖尿病。I型和II型糖尿病属于原发性糖尿病，是最常见的两种形式，由遗传和环境因素相互作用而引起。糖尿病的病因十分复杂，但归根到底是由于胰岛素绝对或相对缺乏，或胰岛素抵抗。其特点为由于胰岛素的绝对或相对不足和靶细胞对胰岛素的敏感性降低，引起碳水化合物、蛋白质、脂肪、电解质和水的代谢紊乱。

近年来，由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超过1.2亿人，我国患者人群居世界第二。据统计，中国已确诊的糖尿病患者达4000多万，并以每年100万的速度递增。其中，I型糖尿病患者占10％，II型糖尿病患者占90％。糖尿病成了人们日益关注的公共卫生问题。

目前I型糖尿病治疗药物主要是胰岛素制剂及其代用品；对于II型糖尿病的治疗，主要的药物是口服降糖药，大致分为磺脲类、双胍类、中药制剂、其他降糖药及辅助用药。虽然其具有良好的疗效，但药物在降低高血糖方面不能维持长期疗效，不能针对病因而有效缓解病情。许多抗糖尿病药物最初能够很好控制血糖，但随着用药治疗的延续则不能保持疗效，这就是人们采用联合疗法或改用其他不同类别药物的主要因素之一，而现有抗糖尿病药物缺乏长期有效的主要原因是由于它们的作用机制是增加靶组织对胰岛素作用的敏感性或提高胰腺产生胰岛素的活性，却对胰腺β细胞功能衰减这一糖尿病的根本病因缺乏靶向作用。

二肽酶-IV(DPP-IV)在体内广泛存在，是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白，可以降解体内多种活性酶，如胰高血糖素样肽-1(glucagons-like peptide 1，GLP-1)、葡萄糖促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)、神经肽、P物质和趋化因子等。而GLP-1、GIP的缺乏都是II型糖尿病(即非胰岛素依赖型糖尿病)的主要原因。DPP-IV抑制剂是新一代治疗糖尿病的药物。它通过抑制DPP-IV活性，保护了GLP-1和GIP等的活性，促进胰岛素分泌，降低血糖，且不会引起低血糖、体重增加、水肿等副作用。其降糖作用在达到正常的血糖水平以后，不再继续发挥降糖作用，不会出现低血糖情况，并且长期使用，能够修复β-细胞的功能。

西他列汀(sitagliptin)是第一个上市的DPP-IV抑制剂，2006年上市后迅速成为默克的一个重磅炸弹。2009年7月31日，FDA又批准阿斯利康和百时美施贵宝开发的沙格列汀(saxagliptin)上市。武田(Taketa)公司的SYR-322活性和选择性均优于西他列汀和沙格列汀，目前处于注册前。另外，还有3个药物处于phase III阶段：勃明格殷格瀚的BI-1356(linagliptin)、辉瑞的PF-734200(gosogliptin)、phenomix公司的PHX1149(dutogliptin)。处于phase II的药物有9个，处于phase I的有7个。

然而药物品种有限，不能满足临床需要，急需开发更多的DPP-IV抑制剂的药物来满足临床用药。

3、发明内容

为了解决上述问题，进一步改良和优化DPP-IV抑制剂，本发明人经过大量的试验研究提供了一类新的DPP-IV抑制剂。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物：

其中：R¹为未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基或氨基磺酰基取代的C_1-6烷基、C_3-6烯基或C_2-6炔基，或

未被取代或被1～5个取代基V取代的芳香基C_1-6烷基，所述取代基V独立地选自卤素原子、氰基、氰基C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、氨基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、羟基、羟基C_1-6烷基、羧基、羧基C_1-6烷基、氨基甲酰基、C_1-6烷基氨基甲酰基、C_1-6烷基氨基磺酰基、羟基C_1-6烷氧基、氨基C_1-6烷氧基或羧基C_1-6烷氧基；

R²、R⁴独立地为氢原子，卤素原子，氰基，氨基，羟基，C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代C_1-6烷氧基，羟基C_1-6烷基或氨基C_1-6烷基；

R³为氢原子，卤素原子，氰基，氨基，羟基，羧基，C_1-6烷基氨基，二(C_1-6烷基)氨基，NR⁹R¹⁰C(O)-，NR⁹R¹⁰S(O)₂-，未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基取代的C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，

R⁹、R¹⁰独立地为氢原子，未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基氨基甲酰基、二(C_1-6烷基)氨基甲酰基、C_1-6烷基氨基磺酰基、二(C_1-6烷基)氨基磺酰基、C_1-6烷基甲酰氨基、C_1-6烷基磺酰氨基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷氧基羰基取代的C_1-6烷基；

X为O、S、NR⁵或CR⁶R⁷，

R⁵为氢原子、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_3-6环烷基，

R⁶、R⁷独立地为氢原子、卤素原子、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基或C_3-6环烷基，或R⁶、R⁷与相连的碳原子一起形成C_3-6环烷基或4-6元饱和氮杂环基；

Y为O、S或NR⁸，R⁸为氢原子、氨基甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_3-6环烷基、或未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基或氨基甲酰基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳香基C_0-6烷基或芳香基C_0-6烷氧基；

Q为未被取代或被1～5个取代基W取代的4-7元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基，

所述取代基W独立地选自卤素原子、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、氨基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、羟基、羟基C_1-6烷基、羧基、羧基C_1-6烷基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷基羰氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基甲酰基、C_1-6烷基甲酰氨基、C_1-6烷基甲酰氨基C_1-6烷基或亚氨基甲基。

优选为：

R²、R³、R⁴独立地为氢原子，卤素原子，氰基，氨基，羟基，C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代C_1-6烷氧基，羟基C_1-6烷基或氨基C_1-6烷基；

X为O、S、NR⁵或CR⁶R⁷，

更优选为：

其中，R¹为C_3-6烯基，C_2-6炔基，或未被取代或被1～3个取代基V取代的苯基C_1-6烷基，所述取代基V独立地选自卤素原子、氰基、氰基C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、氨基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、羟基、羟基C_1-6烷基、羧基、羧基C_1-6烷基、氨基甲酰基、C_1-6烷基氨基甲酰基或C_1-6烷基氨基磺酰基；

R²、R³、R⁴独立地为氢原子，卤素原子，氰基，氨基，羟基，C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代C_1-6烷氧基或羟基C_1-6烷基；

X为O、S、NR⁵或CR⁶R⁷，

R⁵选自氢原子、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_3-6环烷基，

R⁶、R⁷独立地选自氢原子、卤素原子、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基或C_3-6环烷基，或R⁶、R⁷与相连的碳原子一起形成C_3-6环烷基或5-6元饱和氮杂环基；

Y为O、S或NR⁸，R⁸为氢原子、C_3-6环烷基、或未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基或氨基甲酰基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基C_0-6烷基或苯基C_0-6烷氧基；

Q为未被取代或被1～3个取代基W取代的5-6元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基，

所述取代基W独立地选自卤素原子、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、氨基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、羟基、羟基C_1-6烷基、羧基、羧基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基甲酰基、C_1-6烷基甲酰氨基、C_1-6烷基甲酰氨基C_1-6烷基或亚氨基甲基。

再优选为：

其中，R¹为C_3-4烯基，C_2-4炔基，或未被取代或被1～3个取代基V取代的苯基C_1-4烷基，所述取代基V独立地选自卤素原子、氰基、氰基C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、氨基、氨基C_1-4烷基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、羟基、羟基C_1-4烷基、氨基甲酰基、C_1-4烷基氨基甲酰基或C_1-4烷基氨基磺酰基；

R²、R³、R⁴独立地为氢原子，卤素原子，氰基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或羟基C_1-4烷基；

X为O、S、NR⁵或CR⁶R⁷，

R⁵选自氢原子、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_2-4烯基或C_3-6环烷基，

R⁶、R⁷独立地选自氢原子、卤素原子、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、羟基C_1-4烷基、氨基C_1-4烷基或C_3-6环烷基，或R⁶、R⁷与相连的碳原子一起形成C_3-6环烷基或5-6元饱和氮杂环基；

Y为O、S或NR⁸，R⁸为氢原子或C_1-4烷基；

所述取代基W独立地选自卤素原子、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、氨基、氨基C_1-4烷基、C_1-4烷基氨基、羟基、羟基C_1-4烷基、羧基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷基羰氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C_1-4烷基、C_1-4烷基氨基甲酰基、C_1-4烷基甲酰氨基、C_1-4烷基甲酰氨基C_1-4烷基或亚氨基甲基。

进一步优选为：

其中，R¹为丙烯基，丙炔基，或未被取代或被1～3个取代基V取代的苯基C_1-4烷基，所述取代基V独立地选自氟原子、氯原子、氰基、氰基甲基、乙炔基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、甲氨基、二甲氨基、羟甲基、羟乙基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或甲基氨基磺酰基；

R²、R³、R⁴独立地为氢原子，氟原子，氯原子，氰基，甲基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基或羟甲基；

X为O、S、NR⁵或CR⁶R⁷，

R⁵选自氢原子、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、乙烯基或环丙烷基，

R⁶、R⁷独立地选自氢原子、氟原子、甲基、乙基、氟甲基、三氟甲基、甲氧基、羟甲基或氨甲基，或R⁶、R⁷与相连的碳原子一起形成环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基或哌啶基；

Y为O、S或NR⁸，R⁸为氢原子或甲基；

Q为未被取代或被1～2个取代基W取代的吡咯烷基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑基、4，5-二氢吡唑基、吡唑烷基、1，2，4-***基、1，4-

嗪基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，

所述取代基W独立地选自氟原子、氯原子、甲基、氟甲基、甲氧基、氨基、氨甲基、甲氨基、羟基、羟甲基、羧甲基、甲氧羰基、乙酰氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基甲基、甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、乙酰氨基甲基或亚氨基甲基。

更进一步优选为：

其中，R¹为未被取代或被1～3个取代基V取代的苄基，所述取代基V独立地选自氟原子、氰基、乙炔基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或甲氨基；

R²、R³、R⁴独立地为氢原子，氟原子或甲氧基；

X为O、S、NR⁵或CR⁶R⁷，

R⁵选自氢原子、甲基、乙基或异丙基，

R⁶、R⁷独立地选自氢原子、甲基，或R⁶、R⁷与相连的碳原子一起形成环丙烷基、环戊烷基或哌啶基；

Y为O；

Q为未被取代或被1～2个取代基W取代的吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基或哌嗪基，

所述取代基W独立地选自氨基、甲氨基、羟基、羟甲基或氨基甲酰基。

本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

本发明所述的“C_1-6烷基”指含有1～6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。术语“C_1-4烷基”指上述实例中的含有1～4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“C_1-6烷氧基”指术语“C_1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。术语“C_1-4烷氧基”指术语“C_1-4烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团。

本发明所述“卤代C_1-6烷基、卤代C_1-4烷基、卤代C_1-6烷氧基、卤代C_1-4烷氧基”中的“卤代”是指C_1-6烷基、C_1-4烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4烷氧基中的碳原子上的一个或者多个氢原子被卤素原子取代。

本发明所述的“C_3-6环烷基”指3～6个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基等。

本发明所述“C_3-6烯基”是指含有双键的碳原子数为3～6的直链或支链或环状的烯基，如1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、环丙烯基、环戊烯基、环己烯基等。本发明所述“C_3-4烯基”是指含有双键的碳原子数为3～4的直链或支链或环状的烯基的实例。

本发明所述“C_2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2～6的直链或支链的炔基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。本发明所述“C_2-4炔基”是指含有双键的碳原子数为2～4的直链或支链的炔基的实例。

本发明所述“芳香基”是指芳香族环例如苯基、取代的苯基以及稠和的芳香环(例如萘基)等。

本发明所述“4-7元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基”的具体实例有氮杂环丁烷基、1，2-二氮杂环丁烷基、氮杂环丁二烯基、1，2-二氮杂环丁烯基、吡咯基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、4，5-二氢咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、4，5-二氢吡唑基、吡唑烷基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、四唑基、

唑基、4，5-二氢

唑基、异

唑基、4，5-二氢异

唑基、2，3-二氢异

唑基、1，2，3-

二唑基、1，2，5-二唑基、噻唑基、4，5-二氢噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、2H-1，2-嗪基、4H-1，2-

嗪基、6H-1，2-嗪基、2H-1，3-嗪基、4H-1，3-

嗪基、5，6-二氢-4H-1，3-

嗪基、6H-1，3-

嗪基、2H-1，4-

嗪基、4H-1，4-

嗪基、2H-1，3-噻嗪基、4H-1，3-噻嗪基、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪基、6H-1，3-噻嗪基、2H-1，4-噻嗪基、4H-1，4-噻嗪基、吗啉基、氮杂卓基、1，4-二氮杂环庚烷基等。本发明所述“5-6元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基”指上述实例中环原子数为5或6的具体实例。

本发明所述“4-6元饱和氮杂环基”的具体实例有氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷、吡唑烷、哌啶基、哌嗪基等。本发明所述“5-6元饱和氮杂环基”指上述实例中环原子数为5或6的具体实例。

更进一步优选的化合物如下：

本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于下列方法。

X为CR⁶R⁷，且R⁶、R⁷均为甲基时，可以通过以下制备方法制备化合物：

反应方程式：

反应步骤：

(1)中间体1的制备

将原料1，间氯过氧苯甲酸加入到二氯甲烷中，室温下反应，过滤，得中间体1。

(2)中间体2的制备

室温下，将中间体1溶于冰醋酸和H₂O₂中，加入HNO₃，升温反应，加入水，过滤，得中间体2。

(3)中间体3的制备

将中间体2、原料2溶于DMA中，加入胺(包括但不限于DIEA)，反应混合物在120-160℃下反应，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，干燥旋除溶剂得中间体3。

(4)中间体4的制备

将中间体3和锌粉加入到醇(包括但不限于甲醇、乙醇)中，加入水合肼和甲酸溶液，在室温下，氮气保护下搅拌，过滤，有机层浓缩，将固体溶于二氯甲烷和饱和NaCl溶液中，干燥、浓缩得中间体4。

(5)中间体5的制备

冰水浴下，向中间体4的二氯甲烷溶液中，搅拌下加入甲基丙烯酰氯，室温下，反应混合物搅拌，将反应混合液浓缩，加入乙酸乙酯，用饱和NaHCO₃溶液洗涤，得中间体5。

(6)中间体6的制备

将中间体5、醋酸钯、三苯基膦、四乙基氯化铵和甲酸钠加入到DMSO中，氮气保护下，搅拌加热至80-120℃，TLC监测至原料反应完全，冷却、过滤、减压浓缩，残余经柱层析得中间体6。

(7)式I’化合物的制备

将中间体6和原料3溶于DMF中，室温下加入K₂CO₃，反应过夜后，加入水萃取，有机层减压浓缩，残余经硅胶柱层析纯化，得式I’化合物。

以上反应方程式中的R¹、R²、R³、R⁴和Q如前文所述。

X为CR⁶R⁷，且R⁶、R⁷与其所连接的形成C_3-6环烷基时，可以通过以下制备方法制备化合物：

反应方程式：

反应步骤：

(1)中间体1’的制备

向原料4和丙二酸二乙酯的DMF溶液中加入K₂CO₃，搅拌反应过夜，反应结束后，冷却至室温，加入冰水，反应混合液用乙酸乙酯萃取，合并有机层用盐水洗，MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩得中间体1’。

(2)中间体2’的制备

将中间体1’和HCl的混合物回流过夜，直到LC-MS显示中间体1’反应完毕，滤出生成的固体，水洗，将固体溶于乙酸乙酯中，用盐水洗，MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩得到中间体2’。

(3)中间体3’的制备

向中间体2’的甲醇溶液中慢慢地加入H₂SO₄，混合液反应过夜，反应结束后，用NaOH水溶液调pH，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗，MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩得中间体3’。

(4)中间体4’的制备

在冰浴中，将中间体3’的干燥的THF溶液慢慢滴加到NaH的干燥的溶液中，混合液搅拌后，滴加原料5的干燥的THF溶液，继续室温搅拌反应，LC-MS监测反应结束后，加入冰水，乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗，MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩，硅胶柱层析得中间体4’。

(5)中间体5’的制备

向中间体4’和三乙胺的醇溶液中分批加入原料2，反应混合物回流，LC-MS监测反应结束后，真空浓缩，将残余物加入到冰水中，乙酸乙酯萃取，有机层用食盐水洗，Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩得到中间体5’。

(6)中间体6’的制备

将中间体5’和Pd(OH)₂/C加入到甲醇中，在氢气氛下，室温搅拌，滤出固体，用甲醇洗涤，合并滤液和洗涤液，真空浓缩得中间体6’。

(7)中间体7’的制备

将中间体6’和K₂CO₃加入到甲醇中，回流，LC-MS监测反应结束后，将反应混合液真空浓缩，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗，Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩，硅胶柱层析纯化得中间体7’。

(8)式I”化合物的制备

将中间体7’、K₂CO₃和原料3加入到DMF中，加热反应过夜，反应结束后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗，MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩得式I”化合物。

以上反应方程式中的R¹、R²、R³、R⁴和Q如前文所述，n＝1-4的整数。

X为NR⁵时，可以通过以下制备方法制备化合物：

反应方程式：

反应步骤：

(1)中间体1”的制备

于干燥的反应瓶中加入原料4，原料2，三乙胺，极性溶剂(包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇)，搅拌反应(温度范围为室温-100℃)，反应液减压蒸馏，柱层析纯化得到中间体1”。

(2)中间体2”的制备

干燥的反应瓶中，加入中间体1”，溶于醇(如乙醇、丁醇)中，加入原料6的乙醇溶液，30-120℃下搅拌反应，反应液减压干燥，柱层析纯化得中间体2”。

(3)中间体3”的制备

干燥的反应瓶中，加入中间体2”，溶于极性溶剂(包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇)中，室温下加入Pd/C，通入氢气，搅拌，过滤，真空干燥，柱层析纯化，得中间体3”。

(4)中间体4”的制备

干燥的反应瓶中，加入三光气，三乙胺，溶于四氢呋喃中，一定温度(-20℃至-5℃)下加入中间体3”的四氢呋喃溶液，搅拌反应，反应液加入水与乙酸乙酯，反应液用乙酸乙酯萃取，用饱和的碳酸钠溶液和盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得中间体4”。

(5)式I”’化合物的制备

干燥的反应瓶中，加入中间体4”，碳酸钾，溶于DMF，一定温度(-20℃至-5℃)下滴入原料3的DMF溶液，室温下搅拌反应，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得式I”’化合物。

以上反应方程式中的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和Q如前文所述。

本发明上述任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、(2R，3R)-2，3-二羟基丁二酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等，特别优选三氟乙酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸。无机酸包括氢溴酸、盐酸、硝酸、硫酸、磷酸等，特别优选氢溴酸、盐酸、硫酸、磷酸。有机碱包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，选自精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。无机碱包括铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡、铝、铁、酮、亚铁、锰、二价锰等的碱性化合物，特别优选铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡的碱性化合物。呈固体形式的盐可以以一种以上的晶体结构存在，也可以是水合物的形式。

本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立的产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有立体异构形式。

本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，本发明包括顺式异构体和反式异构体。

本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。

通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体可以是溶剂化物形式。溶剂化物是水合物的情况下，水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。

本发明的化合物可与一种或多种其它药物联合，比单一药物更安全或者更有效。可将这些其它药物与式(I)化合物同时或相继通过一种途径并以其常用量给药。同时给药时，优选为含所述其它药物和式(I)化合物的单位剂量形式的药用组合物。可与式(I)化合物联合用药或分别给药或在同一药用组合物中给药的其它活性成分包括，但不限于：

(a)其它二肽酶IV抑制剂；

(b)胰岛素敏化物包括：(i)PPARγ激动剂，如glitazones(如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗西格列酮等)和其它PPAR配体，包括PPARα/γ双效激动剂，如KRP-297，和PPARα激动剂如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)；(ii)双胍类，如二甲双胍和苯乙双胍；(iii)蛋白络氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制剂；

(c)胰岛素或胰岛素模拟物；

(d)磺酰脲类和其它胰岛素促分泌剂，如甲苯磺丁脲和格列吡嗪、美格列奈和相关药物；

(e)α-葡萄糖苷酶抑制剂(如acarbose)

(f)高血糖素受体拮抗剂；

(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；

(h)GLP和GLP模拟物和GLP受体激动剂；

(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；

(j)胆固醇降低剂，如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿妥伐他汀、rivastatin、伊伐他汀、罗苏伐他汀和其它他汀类药物)，(ii)螯合物(考来烯胺、考来替泊和交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或其它盐，(iv)PPARα激动剂，如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)PPARα/γ双效激动剂，如KRP-297；(vi)胆固醇吸收抑制剂，如β-谷甾醇和依泽替米贝，(vii)乙酰基CoA，胆固醇酰基转移酶抑制剂，如阿伐麦布，和(viii)抗氧化剂，如普罗布考；

(k)PPARδ激动剂；

(l)抗肥胖症化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、***、奥利司他、神经肽Y5抑制剂和β3肾上腺素能受体激动剂；

(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；和

(n)用于炎症的药物，例如阿司匹林、非类固醇消炎药、糖皮质类固醇、硫氮磺吡啶和环氧酶II选择抑制剂。

上述联合包括本发明的化合物不仅与一种其它活性化合物而且与两种或多种其它活性化合物的联合。非限定性实例包括具有式(I)的化合物与两种或多种选自双胍类、磺酰脲类、HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、其它DPP-IV抑制剂和抗肥胖症化合物的活性化合物的联合。

本发明化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，其取决于各种成分的有效剂量。一般来说，将采用各自的有效剂量。因此例如当本发明的化合物与其它药物联合用药时，本发明化合物与其它药物的重量比一般在约1000∶1到约1∶1000之间，优选为约200∶1到约1∶200之间。本发明化合物与其它活性成分的联合用药一般也会在上述范围内，但在每一种情况下，应使用各活性成分的有效剂量。

本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物1mg～100mg，可以为1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg等所述的活性成分。可按每日1～4次的安排，优选每日1～2次给予所述化合物。

本发明任一化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，可以口服的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。

制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。

二肽酶-IV(DPP-IV)是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白。它具有广泛的组织分布(肠、肾、肝、胰脏、胎盘、胸腺、脾、上皮细胞、血管内皮、淋巴和髓细胞、血清)和清晰的组织以及细胞类型表达水平。DPP-IV被确定为T型细胞激活标志物CD26，它能在体外裂解大量免疫调节的、内分泌的和神经病学的肽。这表明这种肽酶在人体或其它动物的各种疾病过程中存在潜作用。

药理实验证明，DPP-IV抑制剂可以显著抑制DPP-IV活性，保护GLP-1活性，促进胰岛素分泌，降低餐后胰高血糖素，降低血糖，提高耐糖量；且具有保护GIP活性的作用，可提高GIP的浓度，增强其促胰岛素分泌的效果；DPP-IV抑制剂还可以改善糖脂代谢，防止体重增加。

本发明还提供了新的DPP-IV抑制剂在制备用于治疗和/或预防下列疾病的药物中的用途。

II型糖尿病和相关疾病，现已完全确认GLP-1和GIP可被DPP-IV在体内快速灭活，因此本发明的DPP-IV抑制剂可用于治疗II型糖尿病和治疗和预防伴随II型糖尿病的大量病症，包括代谢综合症X、反应性低血糖和糖尿性异常脂血症。下列疾病、病症和症状与II型糖尿病有关，因此可以通过采用本发明化合物的治疗方法来治疗、控制或在某些情况下预防：(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐受性，(3)抗胰岛素性，(4)肥胖症，(5)质脂疾病，(6)异常脂血症，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高HDL水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)肠易激惹综合症，(15)肠炎，包括crohn氏病和溃疡性结肠炎，(16)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)X综合症，(24)卵巢的雄激素过多症(多囊性卵巢综合症)及其它具抗胰岛素性的疾病；以及生长素缺乏症，肠损伤，免疫抑制作用，HIV感染，血细胞生成，神经元疾病，脑瘤侵入和转移，良性***肥大，***能动性，龈炎，骨质疏松症等。

本发明DPP-IV抑制剂与现有技术相比，具有以下优点：

(1)本发明化合物可以较好的抑制DPP-IV的活性，使体内GLP-1水平更加稳定；

(2)本发明DPP-IV抑制剂的效果好，临床用量少，节约成本；

(3)本发明DPP-IV抑制剂在体内具有良好的安全性和耐受性，不良反应的发生率更加降低；

(4)本发明DPP-IV抑制剂制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。

以下通过体外药理实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。

实验例本发明化合物的体外药理活性

供试品：本发明部分化合物，自制，其化学名称和结构式如前文所述。

实验方法：

反应液的制备DPPIV-Glo^TM缓冲液需要提前融化，冻干荧光素需要提前从冰箱里拿出来放至室温。将DPPIV-Glo^TM底物溶解到110μL的水中涡旋混匀作为母液(浓度为10mM)，将荧光素放入盛有50mL DPPIV-Glo^TM缓冲液安瓿瓶中。然后将100μL含DPPIV-Glo^TM底物的溶液与50mL含荧光素的DPPIV-Glo^TM缓冲液混合得到反应液。反应液需要在-20℃冰箱保存。

1、荧光法检测对DPP-IV的抑制作用：

DPP-IV酶的测定中每孔总的体积为25μL，包括12μL溶液(66pM DPP-4溶于10mM三羟甲基氨基甲烷缓冲液，pH＝7.5)，0.5μL的化合物(用DMSO溶解)，12.5μL的反应液。所有的化合物在实验前需用DMSO十倍稀释，每个化合物需要稀释8个浓度。试验前首先含DPP-IV酶的溶液和化合物混合物在RT中孵育10分钟，然后再加入反应液孵育30分钟。阴性对照组中不加酶。30分钟后测定荧光信号，所有的化合物需要测定两次。

2、荧光法检测化合物对DPP-8的抑制作用：

DPP-8酶的测定中每孔总的体积为25μL，包括12μL溶液(111.9pM DPP-8溶于10mM三羟甲基氨基甲烷缓冲液，pH＝7.5)，0.5μL的化合物(用DMSO溶解)，12.5μL的反应液。所有的化合物在实验前需用DMSO十倍稀释，每个化合物需要稀释8个浓度。试验前首先含DPP-8酶的溶液和化合物混合物在RT中孵育10分钟，然后再加入反应液孵育30分钟。阴性对照组中不加酶。30分钟后测定荧光信号，所有的化合物需要测定两次。

3、荧光法检测化合物对DPP-9的抑制作用：

DPP-9酶的测定中每孔总的体积为25μL，包括12μL溶液(26pM DPP-9溶于10mM三羟甲基氨基甲烷缓冲液，pH＝7.5)，0.5μL的化合物(用DMSO溶解)，12.5μL的反应液。所有的化合物在实验前需用DMSO十倍稀释，每个化合物需要稀释8个浓度。试验前首先含DPP-9酶的溶液和化合物混合物在RT中孵育10分钟，然后再加入反应液孵育30分钟。阴性对照组中不加酶。30分钟后测定荧光信号，所有的化合物需要测定两次。

实验结果和结论：

表1本发明化合物对DPP-IV的活性

由表1可见，本发明化合物对DPP-IV均具有优异的抑制活性，对DPP-8、DPP-9无抑制活性，对DPP-IV具有较高的选择性。本发明化合物安全有效。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

因方便起见，本发明下述实施例中得到的都是化合物的盐的形式，并且在脱保护(叔丁氧羰基(Boc))的时候，用不同的酸(盐酸、三氟乙酸等)可以得到不同的盐的形式。在碱性的条件下，可以得到化合物的形式。

实施例中，缩写为m-CPBA为间氯过氧苯甲酸；DMA为N，N-二甲基乙酰胺；DIEA为二异丙基乙胺；DMF为N，N-二甲基甲酰胺；THF为四氢呋喃；DMSO为二甲基亚砜；LC-MS为液质连用；TLC为薄层色谱法；Pre-HPLC为制备高效液相色谱；TFA为三氟乙酸；TEA为三乙胺；Boc₂O为二碳酸二叔丁酯；Me为甲基；Et为乙基。

实施例1(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基]甲基]苯甲腈(化合物1)盐酸盐的制备

(1)1，3-二溴-2-亚硝基苯的制备

将2，6-二溴苯胺9.8g(39mmol)，80％的间氯过氧苯甲酸30g(139mmol)加入到500mL二氯甲烷中，室温下反应3小时，得产物7.24g，收率：70.0％。

(2)1，3-二溴-2-硝基苯的制备

室温下，将1，3-二溴-2-亚硝基苯1.23g(4.64mmol)溶于冰醋酸(25mL)和H₂O₂(25mL)中，加入HNO₃(0.83mL)，升温至90℃，反应2h，加入50mL水，过滤，得产物0.67g，收率：51.4％。

(3)(R)-1-(3-溴-2-硝基苯基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备

将1，3-二溴-2-硝基苯8.4g(30.0mmol)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯3.2g(16mmol)溶于DMA(20mL)中，加入DIEA4.3mL(26mmol)，反应混合物在150℃下反应10小时，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，干燥旋除溶剂得油状物，经柱层析纯化得产物5.58g，收率：87.3％。

(4)(R)-1-(2-氨基-3-溴苯基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备

将(R)-1-(3-溴-2-硝基苯基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯0.2g(0.5mmol)和锌粉0.065g(1mmol)加入到甲醇(3mL)中，加入水合肼和85％的甲酸溶液(2mL，v/v＝1)，在室温下，氮气保护下搅拌5小时，过滤，有机层浓缩，将固体溶于二氯甲烷和饱和NaCl溶液中，干燥、浓缩得粗产物0.19g。

(5)(R)-1-(3-溴-2-甲基丙烯酰氨基苯基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备

冰水浴下，向(R)-1-(2-氨基-3-溴苯基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯0.37g(1.0mmol)的二氯甲烷溶液中，搅拌下加入甲基丙烯酰氯0.13g(1.2mmol)，30分钟内加完。室温下，反应混合物搅拌2小时。将反应混合液浓缩，加入乙酸乙酯(90mL)，用饱和NaHCO₃溶液洗涤，得粗产物0.45g，不经提纯直接用于下一步。

(6)(R)-1-(3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-7-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备

将(R)-1-(3-溴-2-甲基丙烯酰氨基苯基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯0.44g(1.0mmol)、醋酸钯0.116g(0.2mmol)、三苯基膦50mg(0.2mmol)、四乙基氯化铵260mg(2mmol)和甲酸钠68mg(1.0mmol)加入到DMSO(2mL)中，氮气保护下，搅拌加热至100℃，TLC监测至原料反应完全。冷却、过滤、减压浓缩，残余经柱层析得0.23g收率：63.7％。

(7)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-7-基]哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备

将(R)-1-(3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-7-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯3.6g(10mmol)和2-(溴甲基)苯甲腈2.16g(11mmol)溶于DMF(20mL)中，室温下加入K₂CO₃ 1.66g(12mmol)，反应过夜后，加入200mL水萃取，有机层减压浓缩，残余经硅胶柱层析纯化，得产物3.12g，收率：65.6％。

(8)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基]甲基]苯甲腈盐酸盐的制备

将(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-7-基]哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯200mg(0.4mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，通入HCl气体，反应30分钟。过滤，固体用乙酸乙酯(2×100mL)洗，减压干燥得固体产物135mg，收率78.0％。

分子式：C₂₃H₂₇ClN₄O 分子量：410.94 质谱(M+H)：375.2

¹H-NMR(CDCl₃，600MHz)：δ8.19(s，3H)，7.66(d，1H)，7.52(t，1H)，7.26(d，1H)，7.16(d，1H)，7.14(d，1H)，7.07(t，1H)，6.92(d，1H)，5.45(dd，2H)，2.99(s，1H)，2.73(s，1H)，2.58～2.54(m，2H)，2.48(s，1H)，2.09(m，1H)，1.56(d，1H)，1.47(s，3H)，1.45(s，3H)，1.42～1.40(m，1H)，1.14～1.13(m，1H).

实施例2(R)-2-[[7’-(3-氨基哌啶-1-基)-2’-氧代螺[环丙烷-1，3’-二氢吲哚]-1’-基]甲基]苯甲腈(化合物2)盐酸盐的制备

(1)2-(3-氟-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯的制备

向1，3-二氟-2-硝基苯17.0g(0.107mol)和丙二酸二乙酯18.8g(0.117mol)的DMF(20mL)溶液中加入K₂CO₃ 26.7g(0.193mol)，60℃下搅拌反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入冰水。反应混合液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机层用盐水洗(2×100mL)，MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩得淡黄色油状产品26.8g，收率83.8％，不经进一步纯化直接用于下步反应。

(2)2-(3-氟-2-硝基苯基)乙酸的制备

将2-(3-氟-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯26.8g(0.896mol)和HCl 200mL(6N)的混合物回流过夜，直到LC-MS显示2-(3-氟-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯反应完毕。滤出生成的固体，用水(5×100mL)洗。将固体溶于乙酸乙酯(50mL)中，用盐水洗(2×100mL)，MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩得到白色固体15.0g，收率84.1％，不经进一步纯化直接用于下步反应。

(3)2-(3-氟-2-硝基苯基)乙酸甲酯的制备

向2-(3-氟-2-硝基苯基)乙酸15.0g(0.075mol)的甲醇(50mL)溶液中慢慢地加入con.H₂SO₄(0.5mL)，混合液反应过夜。反应结束后，用10％NaOH水溶液调pH至8，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，有机层用盐水(2×100mL)洗，MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩得黄色固体15.0g，收率93.4％，不经进一步纯化直接用于下步反应。

(4)1-(3-氟-2-硝基苯基)环丙基甲酸甲酯的制备

在冰浴中，将2-(3-氟-2-硝基苯基)乙酸甲酯2.01g(9.4mmol)的干燥的THF(1mL)溶液慢慢滴加到NaH 564mg(23.5mmol)的干燥的THF(20mL)溶液中。混合液搅拌30分钟后，滴加1，2-二溴乙烷7.06g(37.6mmol)的干燥的THF(1mL)溶液。继续室温搅拌反应4小时，LC-MS监测。反应结束后，加入冰水，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机层用盐水(2×50mL)洗，MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)得淡黄色固体1.26g，收率55.9％。

(5)(R)-1-[3-(3-叠氮基哌啶-1-基)-2-硝基苯基]环丙基甲酸甲酯的制备

向1-(3-氟-2-硝基苯基)环丙基甲酸甲酯1.26g(5.27mmol)和三乙胺2.406g(23.78mmol)的乙醇(10mL)溶液中分批加入(R)-3-叠氮基哌嗪盐酸盐2.58g(15.87mmol)。反应混合物回流72小时，LC-MS监测。反应结束后，真空浓缩。将残余物加入到冰水中，乙酸乙酯萃取，有机层用食盐水洗，Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩得到灰白色固体粗品1.56g，不经进一步纯化直接用于下步反应。

(6)(R)-1-[2-氨基-3-(3-氨基哌啶-1-基)苯基]环丙基甲酸甲酯的制备

将(R)-1-[3-(3-叠氮基哌啶-1-基)-2-硝基苯基]环丙基甲酸甲酯1.56g(4.52mmol)和Pd(OH)₂/C(0.2g)加入到甲醇(20mL)中，在1～2大气压的H₂下，室温搅拌50分钟。用硅藻土过滤出固体，用甲醇(2x10mL)洗涤，合并滤液和洗涤液，真空浓缩得棕色油状物1.7g，不经进一步纯化直接用于下步反应。

(7)(R)-1-[2-氨基-3-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]苯基]环丙基甲酸甲酯的制备

室温下，将Boc₂O 1.4g(6.415mmol)加入到(R)-1-[2-氨基-3-(3-氨基哌啶-1-基)苯基]环丙基甲酸甲酯1.7g(5.875mmol)和K₂CO₃ 1.2g(8.68mmol)的四氢呋喃(3mL)的混合物中，反应搅拌过夜。将反应混合液浓缩，倒入冰水，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩得粗产品。硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)得淡黄色固体747mg，收率32.6％。

(8)(R)-1-(2’-氧代螺[环丙烷-1，3’-二氢吲哚]-7’-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备

将(R)-1-[2-氨基-3-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]苯基]环丙基甲酸甲酯747mg(1.92mmol)和K₂CO₃ 929mg(6.72mmol)加入到甲醇(2mL)中，回流，LC-MS监测。反应结束后，将反应混合液真空浓缩，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗，Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)得淡黄色固体350mg，收率51.1％。

(9)(R)-1-[1’-(2-氰基苄基)-2’-氧代螺[环丙烷-1，3’-二氢吲哚]-7’-基]哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备

将(R)-1-(2’-氧代螺[环丙烷-1，3’-二氢吲哚]-7’-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯350mg(0.98mmol)、K₂CO₃ 203mg(1.47mmol)和2-(溴甲基)苯甲腈288mg(1.47mmol)加入到DMF(3mL)中，加热到65℃反应过夜。反应结束后，加入冰水，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，有机层用盐水(2x50mL)洗，MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩得粗品，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)得淡黄色固体360mg，收率77.8％。

(10)(R)-2-[[7’-(3-氨基哌啶-1-基)-2’-氧代螺[环丙烷-1，3’-二氢吲哚]-1’-基]甲基]苯甲腈盐酸盐的制备

将(R)-1-[1’-(2-氰基苄基)-2’-氧代螺[环丙烷-1，3’-二氢吲哚]-7’-基]哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯360mg(0.762mmol)溶于饱和的HCl的1，4-二氧六环(5mL)溶液中，搅拌，TLC监测。反应结束后，反应混合液真空浓缩，用***洗三次，真空干燥得淡黄色固体260mg，收率83.5％。产品可以经Pre-HPLC进一步纯化。

分子式：C₂₃H₂₅ClN₄O 分子量：408.92 质谱(M+H)：373.2

¹H-NMR(DMSO+D₂O，300MHz)：δ7.92(d，1H)，7.62(t，1H)，7.46(t，1H)，7.18(d，1H)，7.08(t，1H)，6.98-6.89(m，2H)，5.49-5.33(m，2H)，2.93-2.91(m，1H)，2.56-2.44(m，4H)，1.90-1.86(m，1H)，1.74-1.63(m，4H)，1.57-1.52(m，1H)，1.23-1.20(m，1H)，1.11-0.99(m，1H).

实施例3(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氧-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基]苯甲腈(化合物5)三氟乙酸盐的制备

(1)(R)-1-(3-氟-2-硝基苯基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备

于干燥的反应瓶中加入乙醇6mL，1，3-二氟-2-硝基苯0.21mL(2.0mmol)，(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯480mg(2.4mmol)，三乙胺0.5mL，加热至100℃搅拌12小时，反应液减压，析出黄色液体，得粗品0.7g，直接用于下步反应。

(2)(R)-1-[3-(甲氨基)-2-硝基苯基]哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，加入(R)-1-(3-氟-2-硝基苯基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯0.7g(2.1mmol)，溶于8mL丁醇中，加入27％的甲胺乙醇溶液6mL，110℃下搅拌48小时，反应液减压干燥，析出红色固体，得粗品0.7g，直接用于下步反应。

(3)(R)-1-[2-氨基-3-(甲氨基)苯基]哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，加入(R)-1-[3-(甲氨基)-2-硝基苯基]哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯0.75g(2.1mmol)，溶于10mL甲醇中，室温下加入10％Pd/C 0.07g，通入氢气，搅拌3小时，反应液过滤，真空干燥，通过柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)，得白色固体0.5g，三步收率78.0％。

(4)(R)-1-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，加入三光气359mg(1.2mmol)，0.77mL三乙胺(5.3mmol)，溶于40mL四氢呋喃中，-10℃下，加入(R)-1-[2-氨基-3-(甲氨基)苯基]哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯0.35g(1.1mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，搅拌0.5小时，反应液用乙酸乙酯萃取，用饱和的碳酸钠溶液和盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得白色粉末370mg，收率97.8％。

(5)(R)-1-[3-(2-氰基苄基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基]哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，加入(R)-1-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯370mg(1.1mmol)，溶于2mL DMF，-10℃下滴入2-(溴甲基)苯甲腈259mg(1.3mmol)，碳酸钾304mg(2.2mmol)，室温下搅拌反应2小时，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得白色粉末390mg，收率79.1％。

(6)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基]苯甲腈三氟乙酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入(R)-1-[3-(2-氰基苄基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基]哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯320mg(0.69mmol)溶于24mL CH₂Cl₂，0℃滴入三氟乙酸4.8mL，室温下搅拌1小时，反应液蒸干，用少量甲醇和***溶解，析出白色固体，得产物230mg，收率69.8％。

分子式：C₂₃H₂₄F₃N₅O₃ 分子量：475.46 质谱(M+H)：362.2

¹H-NMR(CDCl₃+D₂O，300MHz)：δ7.69(d，1H)，7.43(t，1H)，7.29(t，1H)，7.10(t，1H)，6.95(d，1H)，6.85(t，2H)，5.66(d，2H)，3.47(s，3H)，3.04(d，1H)，2.74(t，2H)，2.37-2.52(m，1H)，2.17-2.29(m，1H)，1.86(t，1H)，1.55(t，1H)，1.34(m，1H)，0.94(m，1H).

实施例4(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1- 基]甲基]苯甲腈(化合物6)三氟乙酸盐的制备

(1)(R)-1-(3，5-二氟-2-硝基苯基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，将(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯3.9g(19.5mmol)，三乙胺4.18mL溶于45mL乙醇中，室温下滴加到75mL乙醇与1.75mL(15.0mmol)1，3，5-三氟-2-硝基苯的混合物中，室温搅拌3天，反应液减压干燥，通过柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶7)，得黄色固体5.012g，收率93.5％。

(2)(R)-1-[5-氟-3-(甲氨基)-2-硝基苯基]哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，加入(R)-1-(3，5-二氟-2-硝基苯基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯1.964g(5.5mmol)，溶于100mL乙醇中，加入27％的甲胺乙醇溶液6.64g，40℃下搅拌16小时，反应液减压干燥，通过柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)，得黄色固体1.361g，收率67.2％。

(3)(R)-1-[2-氨基-5-氟-3-(甲氨基)苯基]哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，加入(R)-1-[5-氟-3-(甲氨基)-2-硝基苯基]哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯1.361g(3.694mmol)，溶于30mL甲醇中，室温下加入10％Pd/C 0.283g，通入氢气，搅拌16小时，反应液过滤，真空干燥，得灰白色固体1.25g，收率100％。

(4)(R)-1-(6-氟-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，加入三光气0.873g(2.942mmol)，1.49mL三乙胺(10.703mmol)，溶于60mL四氢呋喃中，-12℃下，将(R)-1-[2-氨基-5-氟-3-(甲氨基)苯基]哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯0.904g(2.671mmol)的20mL四氢呋喃溶液滴加到体系中，搅拌2小时，反应液加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得灰白色粉末0.816g，收率83.8％。

(5)(R)-1-[3-(2-氰基苄基)-6-氟-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基]哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，加入(R)-1-(6-氟-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.793g，2.176mmol)，碳酸钾0.601g(4.348mmol)，溶于8mL DMF，-10℃下加入2-(溴甲基)苯甲腈0.448g(2.285mmol)，室温下搅拌反应2.5小时，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得白色粉末0.871g，收率83.5％。

(6)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基]苯甲腈三氟乙酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入(R)-1-[3-(2-氰基苄基)-6-氟-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基]哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯0.871g(1.816mmol)溶于70mL CH₂Cl₂，-15℃滴入三氟乙酸12.5mL，室温下搅拌2小时，反应液蒸干，残渣用少量甲醇和***溶解，析出白色粉末状固体，得产物0.65g，收率72.5％。

分子式：C₂₃H₂₃F₄N₅O₃ 分子量：493.45 质谱(M+H)：380.2

¹H-NMR(d₆-DMSO+D₂O，400MHz)：δ7.84(d，1H)，7.58(t，1H)，7.45(t，1H)，7.03(dd，1H)，6.88(d，1H)，6.80(dd，1H)，5.49(d，1H)，5.40(d，1H)，3.37(s，3H)，3.05-3.03(m，1H)，2.85(br s，1H)，2.68-2.65(m，1H)，2.62-2.54(m，2H)，1.96-1.93(m，1H)，1.63-1.60(m，1H)，1.32-1.25(m，1H)，1.21-1.18(m，1H).

实施例5(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基]苯甲腈(化合物7)三氟乙酸盐的制备

(1)1，3-二氟-5-甲氧基-2-硝基苯的制备

干燥的反应瓶中，室温下将7mL甲醇滴加到0.226g(5.65mmol)60％的氢化钠中，然后加入8mL甲醇稀释。-29℃将制得的溶液滴加到0.66mL(5.65mmol)1，3，5-三氟-2-硝基苯与15mL甲醇混合物中，室温搅拌4天，减压浓缩，残留物加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得淡黄色固体1.065g。干冰浴下将1.25mL三溴化硼(13.27mmol)的二氯甲烷溶液滴加到上述1.065g淡黄色固体中，室温搅拌24小时，向反应液中加入冰水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得淡黄色油状物，加入乙酸乙酯溶解，用2N氢氧化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得淡黄色固体0.27g，收率25.3％。

(2)(R)-1-(3-氟-5-甲氧基-2-硝基苯基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备

将(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯0.206g(1.03mmol)，三乙胺0.18mL溶于8mL乙醇中，室温下滴加到7mL乙醇与1，3-二氟-5-甲氧基-2-硝基苯0.163g(0.862mmol)的混合物中，40℃下搅拌24小时，反应液减压干燥得粗品黄色油状物0.426g。

(3)(R)-1-[5-甲氧基-3-(甲氨基)-2-硝基苯基]哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，加入粗品(R)-1-(3-氟-5-甲氧基-2-硝基苯基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯0.426g(0.862mmol)，溶于15mL乙醇中，加入27％的甲胺乙醇溶液1.185g，50℃搅拌24小时，反应液减压干燥得到粗品红色固体0.423g。

(4)(R)-1-[2-氨基-5-甲氧基-3-(甲氨基)苯基]哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，加入粗品(R)-1-[5-甲氧基-3-(甲氨基)-2-硝基苯基]哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯0.423g(0.862mmol)，溶于10mL甲醇中，室温下加入10％Pd/C 0.033g，通入氢气，搅拌3.5小时，反应液过滤，真空干燥得粗品褐色固体0.386g。

(5)(R)-1-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，加入三光气0.281g(0.947mmol)，0.48mL三乙胺，溶于15mL四氢呋喃中，-20℃下，加入(R)-1-[2-氨基-5-甲氧基-3-(甲氨基)苯基]哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯0.386g(1.101mmol)，溶于20mL四氢呋喃中，搅拌0.5小时，反应液加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得红色固体0.244g。

(6)(R)-1-[3-(2-氰基苄基)-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基]哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，加入(R)-1-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯0.576g(1.530mmol)，碳酸钾0.422g(3.053mmol)，溶于9mL DMF，-10℃下滴入2-(溴甲基)苯甲腈0.406g(2.071mmol)的DMF(9mL)溶液，室温下搅拌反应2天，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)，然后用乙酸乙酯与正己烷重结晶得白色粉末0.125g，收率16.6％。

(7)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基]苯甲腈三氟乙酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入(R)-1-[3-(2-氰基苄基)-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基]哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯0.125g(0.254mmol)溶于10mL CH₂Cl₂，-7℃滴入三氟乙酸1.75mL，室温下搅拌1小时，反应液蒸干，残渣用少量甲醇和***溶解，析出白色粉末状固体，得产物50mg，收率38.9％。

分子式：C₂₄H₂₆O₃N₅O₄ 分子量：505.49 质谱(M+H)：392.2

¹H-NMR(d₆-DMSO，400MHz)：δ7.89(d，1H)，7.58(t，1H)，7.45(t，1H)，6.78(d，2H)，6.50(s，1H)，5.43(d，1H)，5.33(d，1H)，3.77(s，3H)，3.38(s，3H)，2.97(d，1H)，2.73(br s，1H)，2.57-2.50(m，3H)，1.90(d，1H)，1.56(d，1H)，1.09(m，2H).

参照上述制备方法，还可以制备以下化合物：

Claims

1.通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化物：

X为O、S、NR⁵或CR⁶R⁷，

2.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化物：

X为O、S、NR⁵或CR⁶R⁷，

R⁶、R⁷独立地为氢原子、卤素原子、C_1-6烷基、卤代C^1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基或C_3-6环烷基，或R⁶、R⁷与相连的碳原子一起形成C_3-6环烷基或4-6元饱和氮杂环基；

3.如权利要求2所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化物：

X为O、S、NR⁵或CR⁶R⁷，

4.如权利要求3所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化物：

X为O、S、NR⁵或CR⁶R⁷，

Y为O、S或NR⁸，R⁸为氢原子或C_1-4烷基；

5.如权利要求4所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化物：

X为O、S、NR⁵或CR⁶R⁷，

Y为O、S或NR⁸，R⁸为氢原子或甲基；

Q为未被取代或被1～2个取代基W取代的吡咯烷基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑基、4，5-二氢吡唑基、吡唑烷基、1，2，4-***基、1，4-嗪基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，

6.如权利要求5所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化物：

R²、R³、R⁴独立地为氢原子，氟原子或甲氧基；

X为O、S、NR⁵或CR⁶R⁷，

R⁵选自氢原子、甲基、乙基或异丙基，

Y为O；

7.如权利要求6所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化物：

(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基]甲基]苯甲腈，

(R)-2-[[7’-(3-氨基哌啶-1-基)-2’-氧代螺[环丙烷-1，3’-二氢吲哚]-1’-基]甲基]苯甲腈，

(R)-2-[[7’-(3-氨基哌啶-1-基)-2’-氧代螺[环戊烷-1，3’-二氢吲哚]-1’-基]甲基]苯甲腈，

(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3，4’-哌啶]-1-基]甲基]苯甲腈，

(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基]苯甲腈，

(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基]苯甲腈，

(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基]苯甲腈，

(R)-1-甲基-4-[3-(甲氨基)哌啶-1-基]-3-(3，4，5-三甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，

3-(2，5-二氟苄基)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，

(R)-2-[[4-(3-氨基哌啶-1-基)-2-氧代苯并[d]

唑-3(2H)-基]甲基]苯甲腈，

4-[3-[3-(甲氨基)苄基]-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]

唑-4-基]哌嗪-1-甲酰胺，

(R)-2-[[4-(3-氨基哌啶-1-基)-2-氧代苯并[d]噻唑-3(2H)-基]甲基]苯甲腈，

4-[3-(羟甲基)咪唑烷-1-基]-3-[3-(三氟甲氧基)苄基]苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。

8.如权利要求1～7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物，其特征在于其药学上可接受的盐为苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、三氟乙酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，精氨酸盐、葡甲胺盐、氨基葡萄糖盐或铵盐、锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、钡盐。

9.如权利要求1～7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。

10.如权利要求1～7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物在用于制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病的药物中的应用。