RU2268884C2 - Арилсульфонильные производные, обладающие сродством к рецептору 5-ht6, и способ их получения - Google Patents

Арилсульфонильные производные, обладающие сродством к рецептору 5-ht6, и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2268884C2
RU2268884C2 RU2004107261/04A RU2004107261A RU2268884C2 RU 2268884 C2 RU2268884 C2 RU 2268884C2 RU 2004107261/04 A RU2004107261/04 A RU 2004107261/04A RU 2004107261 A RU2004107261 A RU 2004107261A RU 2268884 C2 RU2268884 C2 RU 2268884C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
piperazine
methoxyphenyl
compound
compounds
formula
Prior art date
Application number
RU2004107261/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004107261A (ru
Inventor
Джейкоб БЕРГЕР (US)
Джейкоб БЕРГЕР
Робин Дуглас КЛАРК (US)
Робин Дуглас Кларк
Шухай ДЖАО (US)
Шухай ДЖАО
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2004107261A publication Critical patent/RU2004107261A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2268884C2 publication Critical patent/RU2268884C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Настоящее изобретение относится к арилсульфонильным производным формулы I
Figure 00000001
в которой Ar означает нафтил или фенил, необязательно замещенный галогеном или C1-С6алкокси,
R1 означает C1-С6алкил, R2 означает водород или C1-С6алкил,
или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам.
Соединения обладают сродством к рецептору 5-НТ6. Кроме того, в заявке описаны фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, их применение в качестве терапевтических агентов и способ их получения.
Соединения могут оказаться пригодными для лечения некоторых нарушений ЦНС. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к производным (арилсульфонилфенил)пиперазина формулы
Figure 00000003
где Ar означает нафтил или фенил, необязательно замещенный галогеном или С1-С6алкокси,
R1 означает C1-С6алкил,
R2 означает водород или C1-С6алкил,
или к их фармацевтически приемлемым солям или сольватам.
Установлено, что указанные соединения обладают чрезвычайно высоким сродством к рецептору 5-НТ6. Следовательно, они пригодны для лечения заболеваний, опосредованных этим рецептором.
Функции нейромедиатора 5-гидрокситриптамина (5-НТ) в качестве основного модулирующего нейромедиатора мозга опосредуются различными семействами рецепторов, которые обозначаются как 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6 и 5-НТ7. В связи с высоким уровнем в ткани мозга мРНК рецептора 5-НТ6 было высказано предположение, что рецептор 5-НТ6 играет определенную роль в патологическом процессе и его можно использовать для лечения нарушений центральной нервной системы. Было установлено, что селективные лиганды рецептора 5-НТ6 прежде всего могут оказаться пригодными для лечения некоторых нарушений ЦНС, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, тревога, депрессия, маниакальная депрессия, психозы, эпилепсия, навязчиво-компульсивные состояния, мигрень, болезнь Альцгеймера (активация умственных способностей), нарушения сна, нарушения питания, такие как анорексия и булимия, приступы паники, гиперфункциональная недостаточность внимания (ADHD), недостаточность внимания (ADD), синдром отмены при злоупотреблении лекарственными средствами, такими как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, шизофрения, а также нарушения, связанные с травмой спинного мозга и/или травмы головы, такой как гидроцефалия. Предполагается, что такие соединения могут применяться при лечении некоторых нарушений желудочно-кишечного тракта, таких как функциональное нарушение кишечника (см., например, B.L.Roth и др., J.Pharmacol. Exp. Ther., 268, 1403-1412 (1994), D.R.Sibley и др., Mol. Pharmacol., 43, 320-327 (1993), A.J.Sleight и др., Neurotransmission, 11, 1-5 (1995), и A.J.Sleight и др., Serotonin ID Research Alert, 2 (3), 115-118 (1997). Кроме того, сообщается о действии антагониста рецептора 5-НТ6 и антисмысловых олигонуклеотидов в отношении снижения потребления пищи у крыс (Br. J.Pharmac., Suppl.126, 66 (1999), и J.Psychopharmacol, Suppl. A64, 255 (1997)).
Некоторые арилсульфонильные соединения, обладающие сродством к рецептору 5-НТ6, описаны, например, в ЕР 0930302 или в WO 01/98279, однако неожиданно оказалось, что новые соединения формулы I обладают более высоким сродством и, следовательно, могут оказаться пригодными и крайне необходимыми для лечения или профилактики указанных выше нарушений ЦНС.
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фрамацевтически приемлемые соли или сольваты, в отдельности и в качестве фармацевтически активных соединений, их получение, лекарственные средства, содержащие соединение по изобретению, и их получение, а также применение соединений формулы I для лечения или профилактики заболеваний с использованием модуляции системы рецептора 5-НТ6, включающих болезнь Альцгеймера, нарушения ЦНС, такие как психозы, шизофрения, маниакальные депрессии, неврологические нарушения, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и болезнь Гентингтона, желудочно-кишечные заболевания, включающие функциональное нарушение кишечника и нарушения, которые требуют снижения потребления пищи.
Изобретение также включает все фармацевтически приемлемые пролекарства.
Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании заявки, включая описание изобретения и формулу изобретения, имеют значения, указанные ниже. Следует отметить, что в описании и пунктах формулы изобретения форма единственного числа включает, если не указано иное, также множественное число.
"Алкил" означает одновалентный прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, включающий исключительно атомы углерода и водорода, содержащий, если не указано иное, от одного до включительно двенадцати атомов углерода. Примеры алкильных радикалов включают, без ограничения перечисленных, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и т.п.
"C1-С6алкил" означает одновалентный прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, включающий исключительно атомы углерода и водорода, содержащий, если не указано иное, от одного до включительно шести атомов углерода. Примеры (низш.)алкильных радикалов включают, без ограничения перечисленным, метил, этил, пропил, изопропил, втор-бутил, трет-бутил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п.
"Алкокси" означает радикал -O-R, где R означает (низш.)алкил, имеющий значения, указанные в тексте заявки. Примеры алкокси включают, без ограничения перечисленным, метокси, этокси, изопропокси и т.п.
"Арилсульфонил" означает радикал -SO2R, где R означает арильный радикал, имеющий значения, указанные в тексте заявки. Примеры арилсульфонильных радикалов включают, без ограничения перечисленным, бензолсульфонил, 3-хлорбензолсульфонил, нафталин-2-сульфонил, нафталин-1-сульфонил и т.п.
"Арил" означает фенил, нафт-2-ил, нафт-1-ил, фторфенил, дихлорфенил и т.п.
"Защитная группа" означает группу, которая избирательно блокирует одну из реакционноспособных групп в полифункциональном соединении таким образом, что химическая реакция проходит избирательно по другой незащищенной реакционноспособной группе в том значении, которое принято в органическом синтезе. Некоторые способы по настоящему изобретению основаны на использовании защитных групп, способных блокировать реакционноспособные атомы азота, присутствующие в реагирующих веществах.
"Аминозащитная группа" означает защитную группу, которая относится к группам, предназначенным для защиты атома азота от нежелательных реакций при проведении синтезов. Такие группы включают, без ограничения перечисленным, трифторацетил, ацетамидо, бензил (Bn), бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС) и т.п. Специалисту в данной области известны закономерности выбора группы, которая легко удаляется и вместе с тем устойчива в условиях проведения основной реакции.
"Необязательный" или "необязательно" означает, что последующее событие или обстоятельство может произойти, но необязательно произойдет и что описание включает случаи (примеры), когда это событие или обстоятельство произойдет и случаи (примеры), когда оно не произойдет.
"Инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" означает растворитель, инертный в условиях описанной в тексте реакции, включающий, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлороформ, хлористый метилен или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п. Если не указано иное, растворители, использованные в реакциях по настоящему изобретению, являются инертными растворителями.
"Фармацевтически приемлемый" означает материал, который используют при получении фармацевтической композиции и который обычно является безопасным, нетоксичным, безопасным в биологическом или ином отношении и включает материал, приемлемый, как в ветеринарии, так и в фармацевтике.
"Фармацевтически приемлемые соли" соединения означает соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как указано в тексте заявки, и которые обладают необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Например, такие соли включают:
- кислотно-аддитивные соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органических кислот, таких, как уксусная кислота, бензосульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтоевая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и т.п., или
- соли, образующиеся при замене кислотного протона, присутствующего в исходном соединении, на ион металла, например ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла, ион алюминия, или при образовании протоном координационного соединения с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и т.п. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.
Предполагается, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают их сольватированные (сольваты) или кристаллические формы (полиморфные модификации), как указано в тексте завки, кислотно-аддитивной соли.
"Сольваты" означает сольватированные формы, которые содержат стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя. Некоторые соединения обладают свойством удерживать в кристаллическом состоянии молекулы растворителя в фиксированном молярном соотношении, образуя таким образом сольваты. Если в качестве растворителя используется вода, образующийся сольват означает гидрат. Если растворителем является спирт, образующийся сольват означает алкоголят. Гидраты образуются при комбинации одной или более молекул воды с молекулой вещества, причем вода присутствует в форме Н2О. Такие комбинации способны образовывать один или более гидратов.
"Пролекарство" означает фармакологически неактивную форму соединения, которое должно метаболизироваться in vivo, например, биологическими жидкостями или ферментами, после введения субъекту с образованием фармакологически активной формы соединения, которая оказывает необходимое фармакологическое действие. Метаболическая трансформация пролекарства может происходить до абсорбции, во время абсорбции, после абсорбции или в активном центре фермента. Хотя метаболическая трансформация многих соединений происходит прежде всего в печени, этим свойством в той или иной степени обладают все прочие ткани и органы, прежде всего легкие. Пролекарства соединений можно использовать, например, с целью повышения биодоступности, улучшения переносимости субъектом благодаря маскированию или ослаблению нежелательных свойств, таких как горький вкус или раздражение желудочно-кишечного тракта, изменения растворимости, например, при внутривенном введении, обеспечения пролонгированного или замедленного высвобождения или доставки, усовершенствование технологии или обеспечения сайт-специфичной доставки соединения. Ссылки на соединение в описании заявки включают пролекарства соединения.
"Субъект" означает млекопитающих и немлекопитающих. "Млекопитающие" означает любого члена класса млекопитающих, включая, без ограничения перечисленным, человека, нечеловекообразных приматов, таких, как шимпанзе и другие виды обезьян и мартышек, сельскохозяйственных животных, таких, как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи, домашних животных, таких, как кролики, собаки и кошки, лабораторных животных, включая грызунов, таких, как крысы, мыши и морские свинки и т.п. Примеры немлекопитающих включают, без ограничения перечисленным, птиц и т.п. Термин "субъект" не относится к конкретному возрасту или полу.
«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения патологического состояния является достаточным, чтобы обеспечить такое лечение патологического состояния. Терапевтически эффективное количество изменяется в зависимости от типа соединения, патологического состояния, подлежащего лечению, тяжести или характера болезни, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, от способа и формы введения, от назначения лечащего врача или практикующего ветеринара и других факторов.
«Патологическое состояние» означает любое заболевание, состояние, симптом или показание.
Используемые в описании сокращения имеют следующие значения.
ДМФА диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
Hal галоген или галоид
Р защитная группа
ТФУ трифторуксусная кислота
АТФУ трифторуксусный ангидрид
ТГФ тетрагидрофуран
В общем виде номенклатура, использованная в описании заявки, основана на программном обеспечении AUTONOM™ версия 4.0 компьютерной системы института Бельштейна для формирования систематической номенклатуры IUPAC.
Например, соединением формулы (I), где Ar означает 3-хлорфенил, R1 означает метил, а R2 означает водород, является 1-[5-(3-хлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин.
Некоторые соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты являются предпочтительными.
Более предпочтительные соединения или индивидуальные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, включают соединения, где R1 означает метил.
Предпочтительными прежде всего являются соединения, где арильная группа означает незамещенный нафтил, например, следующие соединения:
1-[2-метокси-5-(нафталин-1-сульфонил)фенил]пиперазин или
1-[2-метокси-5-(нафталин-2-сульфонил)фенил]пиперазин.
Кроме того, предпочтительными являются соединения, где арильная группа означает нафтил, замещенный фтором или метокси, например, следующие соединения:
1-[5-(4-фторнафталин-1-сульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин или
1-[2-метокси-5-(4-метоксинафталин-1-сульфонил)фенил]пиперазин.
Кроме того, предпочтительными являются соединения, где арильная группа означает незамещенный фенил, например, следующее соединение:
1-(5-бензолсульфонил-2-метоксифенил)пиперазин.
Кроме того, предпочтительными являются соединения, где арильная группа означает фенил, замещенный группой ряда хлор, метокси, фтор или дихлор, например следующие соединения:
1-[5-(4-хлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин,
1-[2-метокси-5-(4-метоксибензолсульфонил)фенил]пиперазин,
1-[5-(3-фторбензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин,
1-[5-(3-хлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин,
1-[5-(4-хлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]-4-метилпиперазин,
1-[5-(3,4-дихлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин,
1-[5-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин или
4-[5-(4-хлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]-4-метилпиперидин.
Соединения по настоящему изобретению получают описанными ниже способами, которые включают:
а1) взаимодействие соединения формулы (b)
Figure 00000004
где Р означает защитную группу, а R1 имеет значения, указанные выше,
с соединением формулы Ar-S(O)2-Cl, где Ar означает арил, имеющий значения, указанные выше,
а2) удаление защитной группы и
а3) необязательно алкилирование с образованием соединения формулы (I)
Figure 00000005
где Ar, R1 и R2 имеют значения, указанные выше, или
б1) взаимодействие соединения формулы (b)
Figure 00000004
где Р означает защитную группу, а R1 имеет значения, указанные выше,
с соединением формулы S(O)2-Cl,
б2) последующее взаимодействие с реактивом Гриньяра формулы ArMgHal, где Ar имеет значения, указанные выше, a Hal означает галоген,
б3) удаление защитной группы и
б4) необязательно алкилирование с образованием соединения формулы (I)
Figure 00000005
где Ar, R1 и R2 имеют значения, указанные выше,
и при необходимости превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Исходные материалы и реагенты, использованные при получении этих соединений, обычно являются коммерческими препаратами, выпускаемыми, например, фирмой Aldrich Chemical Co., или их получают способами, известными специалисту в данной области, например, по методикам, описанным в руководствах по органическому синтезу, таких, как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York, т.1-15 (1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, т.1-5 и Приложения (1989), Organic Reactions, Wiley & Sons, New York, т.1-40 (1991). Следующие схемы реакций лишь иллюстрируют некоторые методы синтеза соединений по настоящему изобретению, а различные модификации этих реакций могут оказаться разработанными и предложенными специалистом в данной области со ссылкой на материалы настоящей заявки.
Исходные материалы и промежуточные соединения в указанных схемах реакций можно получить и при необходимости очистить соответствующими способами, включая, без ограничения перечисленным, фильтрование, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие материалы можно охарактеризовать соответствующими методами, включая физические константы и спектральные данные.
Если не указано иное, реакции, описанные в заявке, предпочтительно проводят при атмосферном давлении и температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 150°С, более предпочтительно от приблизительно 0°С до приблизительно 125°С, наиболее предпочтительно и обычно при приблизительно комнатной температуре, например при 20°С.
Figure 00000006
В 1-(2-метоксифенил)пиперазин общей формулы (а) вводят защитную группу, устойчивую в кислой среде, например трифторацетил, при этом получают производные защищенного пиперазина или пиперидина общей формулы (b). Если необходимо получить соединение формулы (I), где R2 означает алкил, на этой стадии или на стадии 5 указанной схемы проводят алкилирование по атому азота. На стадии 2 хлорсульфонирование соединения общей формулы (b) проводят с использованием хлорсульфона формулы (c), из которого, как показано на стадии 3, после обработки реактивом Гриньяра общей формулы ArMgHal, где галогенид (Hal) предпочтительно означает бромид, получают защищенное соединение формулы (d). На стадии 4 после удаления защитной группы при обработке сильным основанием, таким, как гидроксид натрия, получают пиперазин или пиперидин общей формулы (I), где R2 означает водород. Стадии 3 и 4 можно проводить последовательно без выделения защищенного соединения формулы (d). На стадии 5, если необходим алкилированный пиперазин или пиперидин, можно проводить алкилирование методами, известными специалисту в данной области, такими, как методика Эшвайлера-Кларке (Eschweiler-Clarke), т.е. обработкой вторичного амина формальдегидом и муравьиной кислотой, или при взаимодействии с соответствующим галоидалкилом в присутствии основания.
В другом варианте соединение формулы (b) вводят в реакцию с соединением общей формулы ArSO2Cl по известным методикам, при этом получают защищенное соединение формулы (d), из которого после удаления защитной группы получают соединение формулы (I), где R2 означает водород.
Если необходимо получить алкилированное соединение, алкилирование проводят, как описано в тексте заявки.
Соединения по изобретению обладают селективным сродством к рецептору 5-НТ6 и предполагается, что они могут найти применение при лечении некоторых нарушений ЦНС, таких, как болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, тревога, депрессия, маниакальная депрессия, психозы, эпилепсия, навязчиво-компульсивные состояния, мигрень, болезнь Альцгеймера (активация умственных способностей), нарушение сна, нарушения питания, такие, как анорексия и булимия, приступы паники, гиперфункциональная недостаточность внимания (ADHD), недостаточность внимания (ADD), синдром отмены при злоупотреблении лекарственными средствами, такими, как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, шизофрения, а также нарушения, связанные с травмой спинного мозга и/или травмы головы, такой, как гидроцефалия. Предполагается, что такие соединения могут применяться при лечении некоторых нарушений желудочно-кишечного тракта, таких, как функциональное нарушение кишечника или для снижения потребления пищи.
Фармакологические свойства соединений по изобретению определяли по известным методикам. Анализ сродства анализируемых соединений к рецептору 5-НТ6 по связыванию in vitro в присутствии лиганда, содержащего радиоактивную метку, и функциональный анализ описаны в примере 12.
Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение по изобретению или его индивидуальный изомер, рацемическую или нерацемическую смесь изомеров или фармацевтически приемлемую соль или ее сольват, в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем и необязательно с другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами.
Обычно соединения по настоящему изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве любыми приемлемыми способами введения, принятыми для агентов аналогичного назначения. Пригодные дозы обычно составляют от 1 до 500 мг в сутки, предпочтительно 1-100 мг в сутки и наиболее предпочтительно 1-30 мг в сутки, в зависимости от множества факторов, таких, как тяжесть заболевания, подлежащего излечению, возраст и относительное состояние здоровья субъекта, активность используемого соединения, способ и форма введения, показания, на основании которых назначается введение лекарственного средства, опыт и квалификация лечащего врача. Специалист по указанным заболеваниям без особых экспериментов, на основании своего опыта и описания настоящего изобретения, сможет определить терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению, необходимое для данного заболевания.
Обычно соединения по настоящему изобретению вводят в виде фармацевтических составов, включающих составы, пригодные для перорального (включая трансбуккальный и сублингвальный), ректального, назального, местного, легочного, вагинального или парентерального (включая внутримышечный, внутриартериальный, подоболочечный, подкожный и внутривенный) способов введения или в форме, пригодной для введения ингаляционным способом или вдуванием. Предпочтительным способом введения обычно является пероральный с использованием соответствующей суточной схемы приема лекарственного средства, которая назначается в соответствии с тяжестью заболевания.
Соединение или соединения по настоящему изобретению в смеси с одним или более соответствующих адъювантов, носителей или разбавителей можно получать в форме фармацевтических композиций и стандартных доз. Фармацевтические композиции и стандартные дозы могут включать соответствующие ингредиенты в соответствующих соотношнениях, могут содержать или не содержать дополнительные активные соединения или составные части, а стандартные дозы могут содержать любое приемлемое эффективное количество активного ингредиента в соответствии с назначенной суточной схемой применения лекарственного средства. Фармацевтические композиции могут использоваться в виде твердых форм, таких, как таблетки или заполненные капсулы, в виде полутвердых, порошкообразных составов с замедленным высвобождением, или жидкостей, таких, как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, или заполненных капсул для перорального введения; или в форме суппозиториев для ректального или вагинального введения; или в форме стерильных инъекционных растворов для парентерального введения. Для типичных стандартных доз пригодны составы, содержащие в таблетке приблизительно один (1) мг активного ингредиента, или в более общем виде, от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг.
Соединения по настоящему изобретению можно получать в виде множества форм для перорального введения. Фармацевтические композиции и лекарственные формы могут включать в качестве активного компонента соединение или соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые носители могут находиться в твердом или жидком состоянии. Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более веществ, которые могут действовать как разбавители, ароматизаторы, солюбилизаторы, смачиватели, суспендирующие агенты, связующие агенты, консерванты, дезинтегрирующие агенты или инкапсулирующий материал. При изготовлении в виде порошков носитель обычно представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонко измельченным активным компонентом. При изготовлении таблеток активный компонент обычно смешивают с носителем, содержащим связующий компонент в соответствующем соотношении, и прессуют в таблетки необходимой формы и размера. Порошки и таблетки предпочтительно содержат от приблизительно одного (1) до приблизительно семидесяти (70) процентов активного соединения. Пригодные носители включают, без ограничения перечисленным, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахарозу, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, низкоплавкий воск, масло какао и т.п. Предполагается, что термин «препарат» означает состав, включающий активное соединение в смеси с инкапсулирующим материалом-носителем, при условии, что капсула, содержащая активный компонент вместе с носителями или без них, окружена носителем, который находится в тесном контакте с активными компонентом. Аналогичное определение относится к облаткам и лепешкам. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки представляют собой твердые формы, пригодные для перорального введения.
Другие формы для перорального введения включают жидкие формы препаратов, включающие эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии или твердые формы препаратов, которые непосредственно перед применением переводят в жидкую форму. Эмульсии можно получать в растворах, например в водных растворах пропиленгликоля, или они могут содержать эмульгирующие агенты, например, такие, как лецитин, моноолеат сорбита или аравийская камедь. Водные растворы получают, растворяя активный компонент в воде и добавляя соответствующие красители, ароматизаторы, стабилизаторы и загустители. Водные суспензии готовят диспергированием тонко измельченного активного компонента в воде, содержащей вязкий материал, такой, как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и прочие известные суспендирующие агенты. Жидкие формы препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии и могут содержать, наряду с активным компонентом, красители, ароматизаторы, стабилизирующие агенты, буферные вещества, синтетические и природные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизирующие агенты и т.п.
Соединения по настоящему изобретению можно получать в форме для парентерального введения (например, инъекцией, например инъекцией струйным вливанием или непрерывным вливанием) и можно поставлять в форме стандартной дозы в ампулах, наполненных шприцах, небольших контейнерах для вливания или контейнерах с несколькими дозами, содержащих консервант. Композиции могут иметь форму суспензий, растворов или эмульсий в масляном или водном связующем, например растворов в водном полиэтиленгликоле. Примеры масляных или неводных носителей, разбавителей, растворов или связующих включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло) и инъецируемые сложные эфиры органических кислот (например, этилолеат), и могут содержать дополнительные компоненты, такие, как консерванты, смачивающие, эмульгирующие или суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В другом варианте активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме, полученной выделением стерильного твердого вещества в асептических условиях или лиофилизацией раствора, для смешивания перед употреблением с соответствующим носителем, например стерильной, апирогенной водой.
Соединения по настоящему изобретению можно получать в форме для местного нанесения на эпидермис в виде мазей, кремов или лосьонов или в виде чрескожного пластыря. Например, мази и кремы изготовляют на водной или масляной основе при добавлении пригодных загустителей и/или желирующих агентов. Лосьоны получают на водной или на масляной основе, кроме того, обычно содержащей один или более эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей. Составы, пригодные для местного введения в ротовую полость, представляют собой лепешки, включающие активные агенты в смеси с вкусовыми добавками, обычно с сахарозой и аравийской камедью или трагакантом; пастилки, включающие активный агент на инертной основе, такой, как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и раствор для полоскания, включающий активный ингредиент в соответствующем жидком носителе.
Соединения по настоящему изобретению можно получать в форме суппозиториев. Низкоплавкий воск, такой, как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао сначала расплавляют, а затем в нем равномерно диспергируют активный компонент, например, перемешиванием. Расплавленную гомогенную смесь выливают в формы соответствующего размера и охлаждают для приобретения твердой консистенции.
Соединения по настоящему изобретению можно получать в форме для вагинального введения. Пригодными являются вагинальные суппозитории, тампоны, кремы, гели, пасты, пены и спреи, содержащие наряду с активным ингредиентом носители, известные в данной области техники.
Соединения по настоящему изобретению можно получать в форме для назального введения. Растворы или суспензии наносят непосредственно в носовую полость обычными способами, например капельницей, пипеткой или спреем. Композиции могут поставляться в форме, содержащий одну или несколько доз. В случае капельницы или пипетки пациенту вводят определенный объем раствора или суспензии. Аэрозоли вводят дозирующим пульверизатором.
Соединения по настоящему изобретению можно получать в форме для аэрозольного введения, прежде всего в дыхательные пути, включая интраназальное введение. Обычно частицы соединения имеют небольшие размеры, например приблизительно пять (5) или менее микрон. Такой размер частиц получают известными методами, например измельчением до тонкодисперсного состояния на микронной коллоидной мельнице. Активные ингредиенты получают в герметичной упаковке с соответствующим газом-вытеснителем, таким, как хлорфторуглерод (ХФУ), например дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, или диоксид углерода или другой приемлемый газ. Аэрозоль может также содержать ПАВ, такое, как лецитин. Доза лекарственного средства регулируется дозирующим клапаном. В другом варианте активные ингредиенты готовят в форме сухого порошка, например порошкообразной смеси соединения с соответствующей порошкообразной основой, такой, как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие, как гидроксипропилметилцеллюлоза, и поливинилпирролидон (ПВП). В полости носа порошкообразный носитель образует гель. Порошкообразную композицию можно получать в виде стандартной дозы, например, в капсулах или картриджах, например, в желатиновой или блистерной упаковке, из которой порошок можно вводить ингалятором.
При необходимости композиции можно получать с энтеросолюбильным покрытием для введенния с замедленным или регулируемым высвобождением активного ингредиента. Например, соединения по настоящему изобретению можно получить в виде систем для чрескожной и подкожной доставки. Эти системы обладают преимуществом в тех случаях, когда необходимо замедленное высвобождение соединения или когда решающее значение в выборе схемы лечения приобретает согласие пациента. В чрескожных системах доставки соединение часто фиксируют на твердом носителе, который приклеивается к коже. Указанное соединение может также находиться в комбинации с усилителем всасывания, например азоном (1-додецилазациклогептан-2-он). Системы замедленного высвобождения вводятся подкожно в субдермальный слой хирургом или с использованием инъекции. В субдермальных имплантатах соединение включено в липидную растворимую мембрану, например в силиконовую резину, или биодеградируемый полимер, например полимолочную кислоту.
Фармацевтические препараты предпочтительно представляют собой унифицированные лекарственные формы. В такой форме препарат разделен на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная форма может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит дискретные количества препарата, такие, как упакованные таблетки, капсулы, и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, стандартная форма может представлять собой капсулу, таблетку, облатку или лепешку, или может представлять собой упаковку, содержащую определенное количество любой из указанных форм.
Прочие фармацевтически приемлемые носители и их составы описаны в книге Remington, The Science and Practice of Pharmacy, ed. by E.W.Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pensilvania (1995). Типичные фармацевтические составы, содержащие соединение по настоящему изобретению, описаны в примерах 6-11.
Примеры
Следующие препараты и примеры приведены с целью предоставить возможность специалисту в данной области более подробно ознакомится с предлагаемым изобретением и использовать его на практике. Примеры приведены с целью иллюстрации и не ограничивают объема изобретения.
Пример 1
1-[2-Метокси-4-(нафталин-1-сульфонил)фенил]пиперазин
Figure 00000007
Стадия 1
2,2,2-Трифтор-1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]этанон
Figure 00000008
К раствору 1-(2-метоксифенил)пиперазина (19,2 г, 0,1 моля) и пиридина (8,85 г, 0,11 моля) в дихлорметане (300 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере азота по каплям добавляли трифторуксусный ангидрид (23,07 г, 0,11 моля) и реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли 10% водный раствор HCl, слои разделяли, органическую фазу промывали водой (2×100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали, при этом получали 2,2,2-трифтор-1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]этанон в виде масла светло-красного цвета (28 г), которое использовали на стадии 2 без дополнительной очистки.
Стадия 2
4-Метокси-3-[4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил]бензолсульфонилхлорид
Figure 00000009
К раствору 2,2,2-трифтор-1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]этанона (14 г, 0,48 моля) в дихлометане (20 мл) добавляли хлорсульфоновую кислоту (75 мл) таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала -5°С. Через 10 мин при указанной температуре раствор медленно выливали в ледяную воду (500 г), осадок отделяли фильтрованием, промывали холодной водой (2×200 мл) и охлажденным диэтиловым эфиром (200 мл). Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из диэтилового эфира, при этом получали 4-метокси-3-[4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил]бензолсульфонилхлорид в виде порошка белого цвета (7,7 г, 41%). tПЛ. 125-127,3°С. МС: 387 (МН+).
Стадия 3
2,2,2-Трифтор-1-{4-[2-метокси-5-(нафталин-1-сульфонил)фенил]пиперазин-1-ил}этанон
Figure 00000010
К раствору 4-метокси-3-[4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил]бензолсульфонилхлорида (0,19 г, 0,5 ммоля) в ТГФ (0,5 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли по каплям раствор 1-нафтилмагнийбромида в ТГФ (0,5 М, 2 мл, 1 ммоль) и смесь перемешивали при указанной температуре в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме, остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат, 7:3, об./об.), при этом получали 2,2,2-трифтор-1-{4-[2-метокси-5-(нафталин-1-сульфонил)фенил]пиперазин-1-ил}этанон (1) в виде твердого вещества белого цвета (0,110 г, 47%). МС: 479 (МН+).
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано на стадии 3, при замене нафтилмагнийбромида на соответствующие арилмагнийбромиды:
2,2,2-трифтор-1-{4-[2-метокси-5-(нафталин-2-сульфонил)фенил]пиперазин-1-ил}этанон (2) в виде твердого вещества белого цвета, МС: 479 (МН+),
1-{4-[5-(4-хлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин-1-ил}-2,2,2-трифторэтанон (3) в виде твердого вещества белого цвета, МС: 463 (МН+),
1-{4-[5-(4-хлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]-4-метилпиперазин-1-ил}-2,2,2-трифторэтанон (3а),
1-{4-[5-(3-хлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин-1-ил}-2,2,2-трифторэтанон (4) в виде твердого вещества белого цвета, МС: 463 (МН+),
1-{4-[5-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин-1-ил}-2,2,2-трифторэтанон (5) в виде твердого вещества белого цвета, МС: 497,498 (МН+),
1-{4-[5-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин-1-ил}-2,2,2-трифторэтанон (6) в виде твердого вещества белого цвета, МС: 459 (МН+) и
1-{4-[5-(3-фторбензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин-1-ил}-2,2,2-трифторэтанон (7) и
1-{4-[5-(3-хлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]-4-метилпиперазин-1-ил}-2,2,2-трифторэтанон (8).
Стадия 4
1-[2-Метокси-5-(нафталин-1-сульфонил)фенил]пиперазин
Figure 00000011
К суспензии 2,2,2-трифтор-1-{4-[2-метокси-5-(нафталин-1-сульфонил)фенил]пиперазин-1-ил}этанона (1) (0,110 г, 0,23 ммоля) в метаноле добавляли 6 н. NaOH (0,5 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 10 мин. Затем к смеси добавляли воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме, при этом получали 1-[2-метокси-5-(нафталин-1-сульфонил)фенил]пиперазин (101) в виде твердого вещества белого цвета (0,060 г, 68%). МС: 383 (МН+). Гидрохлорид указанного соединения получали при обработке продукта раствором HCl в этаноле. tПЛ. 154-158°С.
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано на стадии 3, при замене 2,2,2-трифтор-1-{4-[2-метокси-5-(нафталин-1-сульфонил)фенил]пиперазин-1-ил}этанона (1) на соответствующие трифторэтаноны:
из 2,2,2-трифтор-1-{4-[2-метокси-5-(нафталин-2-сульфонил)фенил]пиперазин-1-ил}этанона (2) получали 1-[2-метокси-5-(нафталин-2-сульфонил)фенил]пиперазин (102). tПЛ. 279,9-283,3°C. MC: 383 (МН+),
из 1-{4-[5-(4-хлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]-4-метилпиперазин-1-ил}-2,2,2-трифторэтанона (3а) получали 1-[5-(4-хлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]-4-метилпиперазин (103а), tПЛ. 263,4-272,1°С, МС: 367 (МН+),
из 1-{4-[5-(4-хлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин-1-ил}-2,2,2-трифторэтанона (3) получали 1-[5-(4-хлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин (103), tПЛ. 263,4-272,1°C, МС: 367 (МН+),
из 1-{4-[5-(3-хлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин-1 -ил}-2,2,2-трифторэтанона (4) получали 1-[5-(3-хлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин (104), tПЛ. 265-266,3°С, МС: 367 (МН+),
из 1-{4-[5-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин-1-ил}-2,2,2-трифторэтанона (5) получали 1-[5-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин (105), tПЛ. 245,9-246,2°С, МС: 402 (МН+),
из 1-{4-[5-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин-1-ил}-2,2,2-трифторэтанона (6) получали 1-[5-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин (106), tПЛ. 260,1-260,6°С, МС: 363 (МН+),
из 1-{4-[5-(3-фторбензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин-1-ил}-2,2,2-трифторэтанона (7) получали 1-[5-(3-фторбензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин (107), tПЛ. 246,0-250,1°С, МС: 351 (МН+),
из 1-{4-[5-(3-хлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]-4-метилпиперазин-1-ил}-2,2,2-трифторэтанона (8) получали 1-[5-(3-хлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]-4-метилпиперазин (108).
Пример 2
1-[5-(4-Метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин
Figure 00000012
Альтернативный способ получения без выделения промежуточного соединения.
К раствору 4-метокси-3-[4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил]бензолсульфонилхлорида (0,19 г), полученного, как описано в примере 1, стадия 2, в ТГФ (0,5 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли по каплям раствор 4-метоксифенилмагнийбромида в ТГФ (0,5 М, 2 мл, 1 ммоль) и смесь перемешивали при указанной температуре в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли 6 н. NaOH (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. К смеси добавляли воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме, при этом получали 1-[5-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин в виде твердого вещества белого цвета (0,65 г, 36%). МС: 363 (МН+).
Аналогичным образом при замене фенилмагнийбромида на метоксифенилмагнийбромид получали 1-(5-бензолсульфонил-2-метоксифенил)пиперазин (201). tПЛ. 270,0-273,0°С. МС: 333 (МН+).
Пример 3
1-[5-(4-Фторнафталин-1-сульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин
Figure 00000013
К раствору 4-метокси-3-[4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил]бензолсульфонилхлорида (0,19 г, 0,5 ммоля), полученного, как описано в примере 1, стадия 2, в ТГФ (0,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли по каплям раствор 4-фтор-1-нафтилмагнийбромида в ТГФ (0,25 М, 4 мл, 1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в диоксане (2 мл), добавляли 6 н. NaOH (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу экстрагировали 2 н. HCl, в водный слой добавляли 6 н. NaOH до рН 14 и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме, при этом получали 1-[5-(4-фторнафталин-1-сульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин (301) в виде твердого вещества белого цвета (0,060 г, 30%). Гидрохлорид указанного соединения получали при обработке продукта раствором HCl в этаноле. tПЛ. 155,0-159,0°С.
Аналогичным образом при замене 4-фтор-1-нафтилмагнийбромида на 3,4-дихлор-1-фенилмагнийбромид получали 1-[5-(3,4-дихлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин (302). tПЛ. 260,0-263,0°С. МС: 401 (МН+).
Пример 4
1-[2-Метокси-5-(4-метоксинафталин-1-сульфонил)фенил]пиперазин
Figure 00000014
К раствору 1-[5-(4-фторнафталин-1-сульфонил)-2-метоксифенил]пиперазина (0,050 г, 0,12 ммоля), полученного, как описано в примере 3, в метаноле (2 мл) добавляли 6 н. NaOH (0,5 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Затем к смеси добавляли воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу экстрагировали 2 н. HCl, в водный слой добавляли 6 н. NaOH до рН 14 и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме, при этом получали 1-[2-метокси-5-(4-метоксинафталин-1-сульфонил)фенил]пиперазин (401) в виде твердого вещества белого цвета (0,043 г, 88%). Гидрохлорид указанного соединения получали при обработке продукта раствором HCl в этаноле. tПЛ. 240,0-243,0°С.
Пример 5
Композиция для перорального введения
Ингредиент мас.%
Активный ингредиент 20,0%
Лактоза 79,5%
Стеарат магния 0,5%
Ингредиенты смешивают и помещают в капсулы, содержащие в каждой приблизительно по 100 мг; одна капсула приблизительно соответствует общей суточной дозе.
Пример 6
Композиция для перорального введения
Ингредиент мас.%
Активный ингредиент 20,0%
Стеарат магния 0,5%
Кросскармелоза (Na-соль) 2,0%
Лактоза 76,5%
ПВП (поливинилпирролидон) 1,0%
Ингредиенты смешивают и гранулируют с использованием растворителя, такого как метанол. Затем состав высушивают и перерабатывают в таблетки (содержащие приблизительно 20 мг активного соединения) на соответствующем таблетирующем оборудовании.
Пример 7
Композиция для перорального введения
Ингредиент Количество
Активное соединение 1,0 г
Фумаровая кислота 0,5 г
Хлорид натрия 2,0 г
Метилпарабен 0,15 г
Пропилпарабен 0,05 г
Гранулированная сахароза 25,5 г
Сорбит (70% раствор) 12,85 г
Камедь (Veegum К, фирма Vanderbilt Co.) 1,0 г
Ароматизатор 0,035 мл
Красители 0,5 мг
Дистиллированная вода q.s. до 100 мл
Ингредиенты смешивают с образованием суспензии для перорального введения.
Пример 8
Состав для парентерального (внутривенного) введения
Ингредиент Количество
Активный ингредиент 0,25 г
Хлорид натрия q.s. до изотонического раствора
Вода для инъекций До 100 мл
Активный ингредиент растворяют по частям в воде для инъекций. Затем при перемешивании добавляют хлорид натрия до образования изотонического раствора. Раствор доводят до необходимого веса добавлением воды для инъекций, фильтруют через мебранный фильтр с диаметром пор 0,2 мкм и упаковывают в стерильных условиях.
Пример 9
Состав суппозитория
Ингредиент Мас.%
Активный ингредиент 1,0%
Полиэтиленгликоль 1000 74,5%
Полиэтиленгликоль 4000 24,5%
Ингредиенты расплавляют и перемешивают на паровой бане, а затем расплав выливают в формочки, содержащие по 2,5 г состава.
Пример 10
Состав для местного применения
Ингредиенты Количество
Активное соединение 0,2-2 г
Span 60 2 г
Твин 60 2 г
Минеральное масло 5 г
Вазелин 10 г
Метилпарабен 0,15 г
Пропилпарабен 0,05 г
ВНА (бутилированный гидроксианизол 0,01 г
Вода q.s. до 100 г
Все ингредиенты за исключением воды смешивают и при перемешивании нагревают до приблизительно 60°С. Затем при приблизительно 60°С и тщательном перемешивании добавляют достаточное количество воды с образованием эмульсии, после чего добавляют воду до приблизительно 100 г.
Пример 11
Составы для назального спрея
В качестве составов для назального спрея получено несколько водных суспензий, содержащих от приблизительно 0,025 до приблизительно 0,5% активного соединения. Составы необязательно содержат неактивные ингредиенты, такие, например, как микрокристаллическая целлюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, декстроза и т.п. Для регулирования величины рН в состав добавляют соляную кислоту. Составы для назального спрея можно вводить дозирующим пульверизатором, отмеряющим приблизительно 50-100 мкл состава за одно нажатие. Типичная схема дозирования включает 2-4 впрыскивания каждые 4-12 ч.
Пример 12
Анализ в присутствии лиганда, содержащего радиоактивную метку
Связывание соединений по настоящему изобретению in vitro определяли по следующей методике.
Анализ проводили методом конкурентного связывания (в двух повторных экспериментах) в присутствии лиганда [3H]LSD на мембранах клеток НЕК293, стабильно экспрессирующих рекомбинантный рецептор 5-НТ6 человека.
Все анализы проводили в буферном растворе для анализа, содержащем 50 мМ трис-HCl (рН 7,4), 10 мМ MgSO4, 0,5 мМ ЭДТА и 1 мМ аскорбиновую кислоту, при 37°С в объеме 250 мкл. Пробирки для анализа, содержащие лиганд [3H]LSD (5 нМ), конкурирующий лиганд и мембраны, инкубировали при встряхивании на водяной бане при 37°С в течение 60 мин, фильтровали через фильтры GF-B (предварительно пропитанные 0,3% PEI) с использованием 96-луночного прибора для сбора клеток (фирма Pacckard) и трижды промывали 50 мМ трис-HCl, охлажденным на ледяной бане. Связанный лиганд [3H]LSD определяли по радиоактивности в имп./мин. на сцинтилляционном счетчике (Pacckard TopCount).
Вытеснение лиганда [3H]LSD с участков связывания рассчитывали по кривой концентрационной зависимости с использованием логистического уравнения с четырьмя переменными
Figure 00000015
где basal означает нижнее значение (базис); Hill означает коэффициент Хилла; [лиганд] означает концентрацию конкурирующего радиоактивного лиганда, а IC50 означает концентрацию лиганда с радиактивной меткой, при которой наблюдается 50% связывания от максимального значения специфического связывания конкурирующего лиганда. Величину специфического связывания определяли как разность между коэффициентом Вмакс и базовыми параметрами.
Соединения формулы (I), которые анализировали, как описано в примере 12, являются активными антагонистами рецептора 5-НТ6. У предпочтительных соединений сродство к рецептору 5-НТ6, величина pKi, составляет от 8,1 до 9,9.
Данные для большинства предпочтительных соединений приведены в следующей таблице.
Соединение № Соединение pKi
101 1-[2-метокси-5-(нафталин-1-сульфонил)фенил]пиперазин 9,90
105 1-[5-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин 9,19
108 1-[5-(3-хлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]-4-метилпиперазин 9,14
301 1-[5-(4-фторнафталин-1-сульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин 9,30
401 1-[2-метокси-5-(4-метоксинафталин-1-сульфонил)фенил]пиперазин 9,40
Хотя настоящее изобретение описано со ссылкой на конкретные варианты его осуществления, для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что в пределах сущности и объема изобретения возможны различные изменения и эквиваленты этих вариантов. Кроме того, в пределах сущности и объема настоящего изобретения возможны многочисленные модификации в соответствии с конкретной ситуацией, материалом, композицией материалов, способом, стадией или стадиями способа. Все указанные модификации включены в объем пунктов прилагаемой формулы изобретения.

Claims (12)

1. Соединение формулы
Figure 00000016
где Ar означает нафтил или фенил, необязательно замещенный галогеном или C1-С6алкокси;
R1 означает C1-С6алкил;
R2 означает водород или C1-С6алкил,
или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
2. Соединение по п.1, где Ar означает незамещенный нафтил.
3. Соединение по п.2, которое означает 1-[2-метокси-5-(нафталин-1-сульфонил)фенил]пиперазин или 1-[2-метокси-5-(нафталин-2-сульфонил)фенил]пиперазин.
4. Соединение по п.1, где Ar означает нафтил, замещенный фтором или метоксигруппой.
5. Соединение по п.4, которое означает 1-[5-(4-фторнафталин-1-сульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин или 1-[2-метокси-5-(4-метоксинафталин-1-сульфонил)фенил]пиперазин.
6. Соединение по п.1, где Ar означает незамещенный фенил.
7. Соединение по п.6, которое означает 1-(5-бензолсульфонил-2-метоксифенил)пиперазин.
8. Соединение по п.1, где Ar означает фенил, замещенный метоксигруппой, фтором или хлором.
9. Соединение по п.8, которое означает
1-[5-(4-хлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин,
1-[2-метокси-5-(4-метоксибензолсульфонил)фенил]пиперазин,
1-[5-(3-фторбензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин,
1-[5-(3-хлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин,
1-[5-(4-хлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]-4-метилпиперазин,
1-[5-(3,4-дихлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин,
1-[5-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]пиперазин или
4-[5-(4-хлорбензолсульфонил)-2-метоксифенил]-4-метилпиперидин.
10. Лекарственное средство, обладающее селективным сродством к 5-НТ6-рецептору, предназначенное для лечения нарушений центральной нервной системы, включающее терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по п.1 в смеси с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем.
11. Способ получения соединения формулы I по п.1, заключающийся во взаимодействии соединения формулы (b)
Figure 00000017
где Р означает защитную группу;
R1 имеет значения, указанные в п.1,
с соединением формулы S(O)2-Cl с последующим взаимодействием полученного продукта с реактивом Гриньяра формулы ArMgHal, где Ar имеет значения, указанные в п.1, a Hal означает галоид,
удалением защитной группы и необязательным алкилированием с образованием соединения формулы (I)
Figure 00000016
где Ar, R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1,
которое выделяют или при необходимости переводят в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
12. Соединение формулы I по любому из пп.1-9, полученное способом по п.11 или эквивалентным способом.
RU2004107261/04A 2001-08-10 2002-08-05 Арилсульфонильные производные, обладающие сродством к рецептору 5-ht6, и способ их получения RU2268884C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31150401P 2001-08-10 2001-08-10
US60/311,504 2001-08-10
US38471102P 2002-05-31 2002-05-31
US60/384,711 2002-05-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004107261A RU2004107261A (ru) 2005-09-10
RU2268884C2 true RU2268884C2 (ru) 2006-01-27

Family

ID=26977917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004107261/04A RU2268884C2 (ru) 2001-08-10 2002-08-05 Арилсульфонильные производные, обладающие сродством к рецептору 5-ht6, и способ их получения

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6825202B2 (ru)
EP (1) EP1423106B1 (ru)
JP (1) JP4187650B2 (ru)
KR (1) KR100608417B1 (ru)
CN (1) CN1254469C (ru)
AT (1) ATE417838T1 (ru)
AU (1) AU2002340804B2 (ru)
CA (1) CA2456250A1 (ru)
CO (1) CO5550439A2 (ru)
DE (1) DE60230424D1 (ru)
ES (1) ES2316619T3 (ru)
HK (1) HK1070054A1 (ru)
HR (1) HRP20040090A2 (ru)
HU (1) HUP0401235A2 (ru)
IL (1) IL159880A0 (ru)
MX (1) MXPA04001250A (ru)
NO (1) NO326497B1 (ru)
NZ (1) NZ530742A (ru)
PL (1) PL373397A1 (ru)
RU (1) RU2268884C2 (ru)
WO (1) WO2003014097A1 (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7452888B2 (en) 2002-03-27 2008-11-18 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their use as 5-ht6 ligands
ATE384054T1 (de) * 2002-11-08 2008-02-15 Hoffmann La Roche Substituierte benzoxazinones und ihre verwendung
GB0305575D0 (en) * 2003-03-11 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TWI289141B (en) * 2003-03-11 2007-11-01 Hoffmann La Roche F. Ag. Quinolinone derivatives and uses thereof
TW200523253A (en) 2003-07-22 2005-07-16 Arena Pharm Inc Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
WO2006062481A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Biovitrum Ab New benzofuran derivatives and their use in the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders .
PL1831159T3 (pl) * 2004-12-21 2010-06-30 Hoffmann La Roche Pochodne tetraliny i indanu oraz ich zastosowania
EP1695971A1 (en) * 2004-12-30 2006-08-30 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted phenyl-piperazine compounds, their preparation and use in medicaments
WO2009074607A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
US8183237B2 (en) 2009-04-30 2012-05-22 Abbott Laboratories Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
ES2536779T3 (es) * 2009-04-30 2015-05-28 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg Compuestos de N-fenil-(piperazinil u homopiperazinil)-bencensulfonamida o bencensulfonil-fenil-(piperazina u homopiperazina) adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de serotonina 5-HT6
US8343959B2 (en) 2009-04-30 2013-01-01 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
WO2012059431A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
WO2012059432A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor
JP6454346B2 (ja) 2013-12-20 2019-01-16 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 芳香族複素環式化合物及び医薬におけるその応用
WO2015158313A1 (en) 2014-04-19 2015-10-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Sulfonamide derivatives and pharmaceutical applications thereof
MX2017016413A (es) 2015-06-12 2018-08-01 Axovant Sciences Gmbh Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5ht2a de serotonina útiles para la profilaxis y el tratamineto de un trastorno conductual del sueño rem.
CA2992518A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DZ2376A1 (fr) * 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
EP0994862B1 (en) * 1997-07-11 2005-06-01 SmithKline Beecham plc Sulphonamide derivatives being 5-ht6 receptor antagonists and process for their preparation
EP0930302B1 (en) 1998-01-16 2003-04-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzosulfone derivatives
GB9803411D0 (en) 1998-02-18 1998-04-15 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9818914D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
GB9818916D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
GB9926302D0 (en) 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
PE20020063A1 (es) * 2000-06-20 2002-01-30 Upjohn Co Bis-arilsulfonas como ligandos del receptor de 5-ht

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002340804B2 (en) 2008-04-03
MXPA04001250A (es) 2004-05-27
WO2003014097A1 (en) 2003-02-20
JP2005502649A (ja) 2005-01-27
NZ530742A (en) 2007-07-27
KR20040023738A (ko) 2004-03-18
CN1541210A (zh) 2004-10-27
IL159880A0 (en) 2004-06-20
HRP20040090A2 (en) 2004-12-31
RU2004107261A (ru) 2005-09-10
ES2316619T3 (es) 2009-04-16
HK1070054A1 (en) 2005-06-10
CN1254469C (zh) 2006-05-03
EP1423106A1 (en) 2004-06-02
US6825202B2 (en) 2004-11-30
CO5550439A2 (es) 2005-08-31
US20030069254A1 (en) 2003-04-10
EP1423106B1 (en) 2008-12-17
JP4187650B2 (ja) 2008-11-26
HUP0401235A2 (hu) 2004-10-28
DE60230424D1 (en) 2009-01-29
NO20040589L (no) 2004-03-19
KR100608417B1 (ko) 2006-08-02
ATE417838T1 (de) 2009-01-15
CA2456250A1 (en) 2003-02-20
PL373397A1 (en) 2005-08-22
NO326497B1 (no) 2008-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2268884C2 (ru) Арилсульфонильные производные, обладающие сродством к рецептору 5-ht6, и способ их получения
DE60212841T2 (de) 4 piperazinylindolderivate mit affinität zum 5-ht6-rezeptor
RU2324693C2 (ru) 4-пиперазинилбензолсульфонилиндолы, характеризующиеся сродством к рецептору 5-нт6
CN100395237C (zh) 用作5－ht6调节剂的2,5－取代的四氢异喹啉
TWI298636B (en) Arylsulfonyl benzodioxanes and methods of use
US6774241B2 (en) 1-sulfonyl-4-aminoalkoxy indole derivatives and uses thereof
CZ20033529A3 (cs) Nové deriváty indolu s afinitou k receptoru 5-HT6
US7381739B2 (en) 2,4-substituted indoles and methods of use
AU2002340804A1 (en) Arylsulfonyl derivatives with 5-HT6 receptor affinity
EP1587788B9 (en) 2,7-substituted indoles and their use as 5-ht6 modulators
CN101263136A (zh) 作为5-ht6、5-ht24的苯并咪唑衍生物
JP2009502853A (ja) アリールオキシキノリン類及び５−ｈｔ６モジュレーターとしてのその使用
ZA200309258B (en) 4-Piperazinylindole derivatives with 5-HT6 receptor affinity.
SK137597A3 (en) 1-£'omega'-(3,4-dihydro-2-naphthalenyl)alkyl| cyclic amine derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same
ZA200400749B (en) Arylsulfonyl derivatives with 5-HT6 receptor affinity.
IE841346L (en) Piperazines and perhydrodiazepines

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090806