CN107118161B - 2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸的合成方法 - Google Patents

2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2‑正丙基‑4‑甲基苯并咪唑‑6‑羧酸的合成方法。3,5‑二甲基硝基苯经硝酸/浓硫酸硝化反应，生成中间产物Ⅱ 3,5‑二甲基‑1,2‑二硝基苯；中间产物Ⅱ在乙醇溶液中，Pd/C催化氢化反应，得中间产物Ⅲ 3,5‑二甲基‑1,2‑苯二胺；中间产物Ⅲ在多聚磷酸溶液中，与正丁酸反应，得到中间产物Ⅳ 2‑正丙基‑4，6‑二甲基苯并咪唑；中间产物Ⅳ在醋酸溶液中，经钴盐空气液相氧化反应，得产物V 2‑正丙基‑4‑甲基苯并咪唑‑6‑羧酸。本发明操作简单，原料易得，所用溶剂均能回收套用，产品含量可达95％以上，收率高达73.2％，污染少，适合于工业化生产。

Description

2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸的合成方法
技术领域
本发明属化学制药技术领域，具体涉及一种替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸的合成方法。
背景技术
替米沙坦(telmisartan)，作为一类新型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂降压药，其独特的新型双苯并咪唑结构，保证了高度受体亲合力及优越的药代动力学特性，同时又具有先进的作用机理，平稳降压，不反弹，长效高效，耐受性好，靶向选择，副作用小，适应性好等诸多优势，临床用于原发性高血压的治疗，对高血压患者具有良好疗效。
二十几年来，国内外学者在替米沙坦的生产工艺和技术上做了大量的研究，提出了许多新工艺和新技术，主要是以甲苯衍生物和苯并咪唑衍生物为原料的两类合成路线。
2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸是合成替米沙坦的一个重要中间体。1993年RIES等(Med.Chem.，1993，36(25):4040-4051)以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯为起始原料，与正丁酰氯在氯苯下进行酰化反应，然后用发烟硝酸和浓硫酸的混酸进行硝化反应，硝化产物在钯/炭催化下进行氢化得到3-甲基-4-正丁酰胺基-5-氨基苯甲酸甲酯。再在冰醋酸的作用下回流环合形成核心苯并咪唑，经氢氧化钠水解，得到2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸。
湖北省化学研究院曹威等人(甘肃石油和化工，2010，(2)：18-22)对2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的合成工艺进行了优化研究，确定以3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯为原料，经过还原、环合、水解3步反应制得目标产物，总收率为76.3％。
CN101983962A，一种替米沙坦原料药的制备工艺，其中公开的内容有：以3-甲基-4-硝基-苯甲酸为起始原料,经酯化、还原得到4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯,经酰化、发烟硝酸硝化、还原、环合、水解得到2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸。
2010年HanseImami申请的专利(WO,2010149360)报道了以廉价的邻甲基苯胺为起始原料，通过正丁酰氯酰基化、Br/H2O2体系溴化、钯催化引入氰基、混酸硝化、铁粉-冰醋酸体系还原关环、浓盐酸水解共6步反应合成2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸，总收率为4％。该路线起始原料邻甲基苯胺价格便宜、路线较短，缺点是导入氰基需要使用到亚铁***剧毒品，且溶剂DMF回收困难，后处理繁琐；硫酸和浓盐酸等腐蚀性化学品，可操作性较差，污染严重。该工艺不适合工业化生产。
Buechime申请的专利(WO,201081670)报道了以2-甲基-6-硝基苯胺为原料，通过HBr/H2O2溴化、Na2S2O4还原关环、把催化引入羰基和氢氧化钠水解共4步反应合成2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸。4步反应收率高达54％。但是用保险粉做还原剂需要量大。另外，由于Na2S2O4遇水易分解放出SO2气体污染环境，因此其工业应用受到限制。
复旦大学马学成(复旦大学硕士论文，2012)以廉价易得的2-甲基-6-硝基苯胺为原料，经NBS溴化、正丁酰氯在100℃下酰化、铁粉/氯化铵在乙醇和水中还原、醋酸介质中加热环合、Pd(dppf)Cl2催化100℃下***羰基、氢氧化钠水解共6步得到2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸，总收率达62％。此路线具有收率高，成本低，污染小，工艺反应条件温和，操作简单实用，具有较好的工业化应用前景。但催化插羰反应需要温度100℃，一氧化碳压力1.5MPa的高压和重金属钯催化。
发明内容
本发明的目的是针对上述技术现状，旨在提供一种产品收率和纯度高，环境污染小、成本低，具有巨大的经济效益和社会效益的2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸的合成方法。
本发明目的的实现方式为，2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸的合成方法，合成方法分四步进行：
第一步，以3,5-二甲基硝基苯为原料，经硝酸/浓硫酸硝化反应，水解，过滤，生成中间产物Ⅱ3,5-二甲基-1,2-二硝基苯；
第二步，将第一步所得的中间产物3,5-二甲基-1,2-二硝基苯溶解在乙醇中，Pd/C催化氢化反应，实现硝基变成氨基的反应，经过滤、浓缩，得中间产物Ⅲ3,5-二甲基-1,2-苯二胺；
第三步，将第二步所得的中间产物3,5-二甲基-1,2-苯二胺在多聚磷酸溶液，与正丁酸反应，经活性炭脱色，过滤，氢氧化钠中和至pH8，得到中间产物Ⅳ2-正丙基-4，6-二甲基苯并咪唑；
第四步，将第三步所得的中间产物2-正丙基-4，6-二甲基苯并咪唑在醋酸溶液中，经钴盐空气液相氧化反应，实现6位甲基变成羧基的反应，经浓缩，碱解，过滤，酸解，得到产品V 2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸；
具体反应通过下式进行:
本发明以3,5-二甲基硝基苯为起始原料，经浓硝酸/浓硫酸硝化，钯/碳催化加氢，多聚磷酸环合，钴催化下的空气氧化，得到2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸，操作简单，原料易得，所用溶剂均能回收套用，收率高达73.2％，污染少，本发明适合于工业化生产。
具体实施方式
本发明合成方法分四步进行：
第一步，以3,5-二甲基硝基苯为原料，经硝酸/浓硫酸硝化反应，水解，过滤，生成中间产物Ⅱ3,5-二甲基-1,2-二硝基苯。
具体为：将95％发烟硝酸和98％的浓硫酸配制成混合酸，0℃下保存；在反应容器中加入98％的浓硫酸和3,5-二甲基硝基苯，搅拌下冷却至-10℃，滴加95％的发烟硝酸和98％的浓硫酸配制成的混合酸，控制加料速度使反应温度不高于-5℃。滴加完毕后，继续冰浴搅拌3小时，将反应混合物缓慢加至碎冰中水解，维持温度不超过5℃，剧烈搅拌，至大量淡黄色固体析出；过滤，滤饼分别用冰水，饱和碳酸氢钠溶液，清水洗涤，晾干，得中间产物II，淡黄色固体3,5-二甲基-1,2-二硝基苯。
所述95％的发烟硝酸和98％的浓硫酸配制的混合酸的体积比为1:2，混合酸与3,5-二甲基硝基苯的用量比为3ml:1g。
第二步，将第一步所得的中间产物3,5-二甲基-1,2-二硝基苯溶解在乙醇中，Pd/C催化氢化反应，实现硝基变成氨基的反应，经过滤、浓缩，得中间产物Ⅲ3,5-二甲基-1,2-苯二胺；
具体为：向高压反应釜中加入第一步所得的中间产物3,5-二甲基-1,2-二硝基苯，然后加入5％Pd/C催化剂，甲醇溶剂，在温度60℃、压力0.5Mpa进行6h加氢反应，反应结束后，降温降压开釜，过滤回收催化剂，除去溶剂，结晶，得到中间产物III 3,5-二甲基-1,2-苯二胺；
所述催化剂为5％Pd/C与中间产物3,5-二甲基-1,2-二硝基苯的用量比为1g：10g。
第三步，将第二步所得的中间产物3,5-二甲基-1,2-苯二胺在多聚磷酸溶液，与正丁酸反应，经活性炭脱色，过滤，氢氧化钠中和至pH8，得到中间产物Ⅳ 2-正丙基-4，6-二甲基苯并咪唑；
具体为：在反应容器中加入第二步制备中间的产物3,5-二甲基-1,2-苯二胺，加入丁酸，多聚磷酸到反应瓶中。升温到120-125℃，反应16小时；降温到60℃，再加水，活性炭，搅拌溶解至微沸，约30min后趁热过滤。冷却滤液，在搅拌条件下向反应液中加入氢氧化钠溶液中和至pH 10；冷却抽滤，将析出的固体滤出，用冷水洗涤、干燥得粗品；粗品用乙醇重结晶，析出晶体后抽滤，100℃下烘干，得中间体IV 2-正丙基-4,6-二甲基苯并咪唑。
中间的产物3,5-二甲基-1,2-苯二胺与丁酸的用量比为8g:9g,与多聚磷酸的用量比为40g:80g,与活性炭的用量比为20g:1g，与乙醇的用量比为4g:50ml。
第四步，将第三步所得的中间产物2-正丙基-4，6-二甲基苯并咪唑在醋酸溶液中，经钴盐空气液相氧化反应，实现6位甲基变成羧基的反应，经浓缩，碱解，过滤，酸解，得到产品V 2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸。
具体为，在反应容器中加入第三步所得的中间产物IV 2-正丙基-4,6-二甲基苯并咪唑，加入催化剂2-乙基己酸钴，助催化剂N-羟基邻苯二甲酰亚胺，冰醋酸；在温度为110℃，氧气压力1MPa，反应2h；反应停止后，降温降压开釜，减压脱出乙酸，得到沉淀，抽滤，得粗品，粗品用10％氢氧化钠水溶液中和到pH＝8-9，加活性炭除色，过滤，滤液经6N酸化至pH＝3，过滤，烘干，得到类白色结晶性固体2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸(V)；
所述催化剂2-乙基己酸钴、助催化剂N-羟基邻苯二甲酰亚胺与2-正丙基-4,6-二甲基苯并咪唑的用量比为0.5g：20g；
冰醋酸与2-正丙基-4,6-二甲基苯并咪唑的用量比为15ml：20g。
下面用具体实施例对本发明作进一步描述
第一步、合成3,5-二甲基-1,2-二硝基苯
将95％的发烟硝酸20mL和98％的浓硫酸40mL配制成混合酸，搅拌下冷却至-10℃保存。向装有机械搅拌的500ml三口烧瓶中加入100ml浓硫酸，20g 3,5-二甲基硝基苯。搅拌下用低温槽冷却至-10℃，分批滴加发烟硝酸和98％的浓硫酸的混合酸，控制加料速度，使反应温度不高于-5℃。加料完毕后，继续冰浴搅拌3小时。将待反应混合物颜色变深后，将反应液缓慢加至碎冰中水解，维持温度不超过5℃，剧烈搅拌，可见大量淡黄色固体析出。过滤，滤饼分别用冰水，饱和碳酸氢钠溶液，清水洗涤，晾干，得21g中间产物II，淡黄色固体3,5-二甲基-1,2-二硝基苯，收率92.8％，熔点132.7-134.7℃。
红外光谱IR仪器型号Perkin-Elmer Spectrum(KBr,cm-1):3088(Ar-H)；2919(CH3-H)；1547,1441(Ar-C)；1547,1362(N＝O)；1441,1362(-CH3)；1040(C-N)；876-763(Ar-H)。
核磁共振NMR仪器型号Varian Mercury 400，1H-NMR(CDCl3):7.79(S,1H,Ar-H)；7.43(S,1H,Ar-H)；2.50(S,3H,Ar-CH3)；2.40(S,3H,Ar-CH3)。
质谱分析仪器Xevo TQ。MS:m/z＝196.02(M+)；
第二步、合成3,5-二甲基-1,2-苯二胺
确定反应釜不漏气后，向高压反应釜中加入15g 3,5-二甲基-1,2-二硝基苯，然后加入1.5g的5％Pd/C催化剂，再向高压容器中加入300ml甲醇。先通入一定压力的氮气，排空反应釜中的空气，连续排三次，再通入一定压力的氢气置换氮气，连续置换三次。最后在60℃、反应压力0.5Mpa和6h下反应。降温降压开釜，用气相色谱检测釜内原料、产物及副产物的含量，过滤回收催化剂，除去溶剂，结晶，得到10.5g中间产物III 3,5-二甲基-1,2-苯二胺，经GC检测纯度大于98％，收率98.8％，熔点73.9-74.6℃。
红外光谱IR仪器型号Perkin-Elmer Spectrum(KBr,cm-1):3392,3299(Ar-NH2)；2916(Ar-CH3)；912(Ar-H)。
核磁共振NMR仪器型号Varian Mercury 400，1H-NMR(CDCl3):6.23(S,1H,Ar-H)；6.12(S,1H,Ar-H)；4.11(br,4H,Ar-NH2)；2.03(S,3H,Ar-CH3)；1.99(S,3H,Ar-CH3)。
质谱分析仪器Xevo TQ。MS:m/z＝136.08(M+)。
第三步、合成2-正丙基-4,6-二甲基苯并咪唑
取40g3,5-二甲基-1,2-苯二胺，45g丁酸，80g多聚磷酸加到反应瓶中。升温到120-125℃，反应16小时。降温到60℃，再加水500g，2g活性炭，搅拌溶解至微沸，约30min后趁热过滤。冷却滤液，在搅拌条件下向反应液中加入10％氢氧化钠溶液，中和pH至10左右。冷却抽滤，将析出的固体滤出，用冷水洗涤、干燥得粗品。
将粗品置于1000mL烧杯中，加入500mL乙醇，加热溶解。冷至室温，析出晶体后抽滤，最后在100℃下烘干，得51g中间产物IV 2-正丙基-4,6-二甲基苯并咪唑。经HPLC检测纯度大于98％，收率90％,熔点167.7-170.2℃。
红外光谱IR仪器型号Perkin-Elmer Spectrum(KBr,cm-1):3249(Ar-CH3)；2962(-CH3)；2931(-CH2-)；1652(C＝N)。
核磁共振NMR仪器型号Varian Mercury 400，1H-NMR(CDCl3):7.99,8.31(S,3H,Ar-CH3)；6.74(S,1H,Ar-NH-)；2.27(q,2H,-CH2-)；2.13,2.16(S,3H,Ar-CH3)；1.55(dq,2H,-CH2-)；0.9(dt,3H,Ar-CH3)。
质谱分析仪器Xevo TQ。MS:m/z＝188.19(M+)。
第四步、合成2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸
确定反应釜不漏气后，向高压反应釜中加入20g 2-正丙基-4,6-二甲基苯并咪唑，催化剂2-乙基己酸钴0.5g，助催化剂N-羟基邻苯二甲酰亚胺0.5g，冰醋酸15ml。在温度为110℃，氧气压力在1MPa，反应时间在2h。反应停止后，降温降压开釜，减压脱出乙酸，得到沉淀，将得到的沉淀进行抽滤，粗品用10％氢氧化钠水溶液中和到pH＝8-9，加活性炭除色，过滤，滤液经6N酸化至pH＝3，过滤得到类白色结晶性固体V 2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸。
2-正丙基-4,6-二甲基苯并咪唑单程转化率可达40％，2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸的选择性达100％。产品经乙醇重结晶，得到20.6g 2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸，HPLC检测纯度大于98％，总收率88.8％，熔点257.7-259.3℃。
红外光谱IR仪器型号Perkin-Elmer Spectrum(KBr,cm-1):3425(O-H)；2965(Ar-CH3)；1650(C＝N)。
核磁共振NMR仪器型号Varian Mercury 400，1H-NMR(CDCl3):12.59(b,1H,Ar-COOH)；7.93(S,1H,Ar-H)；7.61(S,1H,Ar-H)；3.55(b,1H,Ar-NH-)；2.88(t,2H,-CH2-)；2.55(S,3H,Ar-CH3)；1.81(m,2H,-CH2-)；1.02(t,3H,Ar-CH3)。
质谱分析仪器Xevo TQ。MS:m/z＝218.25(M+)。

Claims (5)

1.2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸的合成方法，其特征在于：合成方法分四步进行：
第一步，以3,5-二甲基硝基苯为原料，经硝酸/浓硫酸硝化反应，水解，过滤，生成中间产物Ⅱ3,5-二甲基-1,2-二硝基苯；
第二步，将第一步所得的中间产物3,5-二甲基-1,2-二硝基苯溶解在乙醇中，Pd/C催化氢化反应，实现硝基变成氨基的反应，经过滤、浓缩，得中间产物Ⅲ3,5-二甲基-1,2-苯二胺；
第三步，将第二步所得的中间产物3,5-二甲基-1,2-苯二胺在多聚磷酸溶液中，与正丁酸反应，经活性炭脱色，过滤，氢氧化钠中和至pH8，得到中间产物IV 2-正丙基-4，6-二甲基苯并咪唑；
第四步，将第三步所得的中间产物2-正丙基-4，6-二甲基苯并咪唑在醋酸溶液中，经催化剂2-乙基己酸钴，助催化剂N-羟基邻苯二甲酰亚胺空气液相氧化反应，实现6位甲基变成羧基的反应，经浓缩，碱解，过滤，酸解，得到V 2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸；
具体反应通过下式进行:
2.根据权利要求1所述的2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸的合成方法，其特征在于：第一步反应具体为将95％发烟硝酸和98％的浓硫酸配制成混合酸，0℃下保存；在反应容器中加入98％的浓硫酸和3,5-二甲基硝基苯，搅拌下冷却至-10℃，滴加95％的发烟硝酸和98％的浓硫酸配制的混合酸，控制加料速度使反应温度不高于-5℃；滴加完毕后，继续冰浴搅拌3小时，将反应混合物缓慢加至碎冰中水解，维持温度不超过5℃，剧烈搅拌，至大量淡黄色固体析出；过滤，滤饼分别用冰水，饱和碳酸氢钠溶液，清水洗涤，晾干，得中间产物II，淡黄色固体3,5-二甲基-1,2-二硝基苯；
所述95％的发烟硝酸和98％的浓硫酸配制的混合酸的体积比为1:2，混合酸与3,5-二甲基硝基苯的用量比为3ml:1g。
3.根据权利要求1所述的2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸的合成方法，其特征在于：第二步反应具体为向高压反应釜中加入第一步所得的中间产物3,5-二甲基-1,2-二硝基苯，然后加入5％Pd/C催化剂，乙醇溶剂，在温度60℃、压力0.5Mpa进行6h加氢反应，反应结束后，降温降压开釜，过滤回收催化剂，除去溶剂，结晶，得到中间产物III，类白色固体3,5-二甲基-1,2-苯二胺；
所述催化剂为5％Pd/C与中间产物II 3,5-二甲基-1,2-二硝基苯的用量比为1g：10g。
4.根据权利要求1所述的2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸的合成方法，其特征在于：第三步反应具体为在反应容器中加入第二步制备的中间产物3,5-二甲基-1,2-苯二胺，加入丁酸，多聚磷酸到反应瓶中；升温到120-125℃，反应16小时；降温到60℃，再加水，活性炭，搅拌溶解至微沸，约30min后趁热过滤；冷却滤液，在搅拌条件下向反应液中加入氢氧化钠溶液中和至pH 10；冷却抽滤，将析出的固体滤出，用冷水洗涤、干燥得粗品；粗品用乙醇重结晶，析出晶体后抽滤，100℃下烘干，得中间体IV，白色晶体2-正丙基-4,6-二甲基苯并咪唑；
中间产物III 3,5-二甲基-1,2-苯二胺与丁酸的用量比为8g:9g,与多聚磷酸的用量比为40g:80g,与活性炭的用量比为20g:1g，与乙醇的用量比为4g:50ml。
5.根据权利要求1所述的2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸的合成方法，其特征在于：第四步反应具体为在反应容器中加入第三步所得的中间产物2-正丙基-4,6-二甲基苯并咪唑，催化剂2-乙基己酸钴，助催化剂N-羟基邻苯二甲酰亚胺，冰醋酸；在温度为110℃，氧气压力1MPa，反应2h；反应停止后，降温降压开釜，减压脱出乙酸，得到沉淀，抽滤，得粗品，粗品用10％氢氧化钠水溶液中和到pH＝8-9，加活性炭除色，过滤，滤液经6N酸化至pH＝3，过滤，烘干，得到产品V，类白色结晶性固体2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸；
所述催化剂2-乙基己酸钴、助催化剂N-羟基邻苯二甲酰亚胺与2-正丙基-4,6-二甲基苯并咪唑的用量比为0.5g：0.5g：20g；
冰醋酸与2-正丙基-4,6-二甲基苯并咪唑的用量比为15ml：20g。
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