KR20080019286A - 5-ｈｔ6, 5-ｈｔ2ａ로서의 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

5-ｈｔ6, 5-ｈｔ2ａ로서의 벤즈이미다졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008002140076-PCT00172
상기 식에서, m, n, X, Ar, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 전술된 바와 같다.
또한, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법, 이것을 포함하는 조성물 및 이것을 사용하는 방법이 제공된다.

Description

5-ＨＴ6, 5-ＨＴ2Ａ로서의 벤즈이미다졸 유도체{BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS 5-HT6, 5-HT2A}
본 발명은 치환된 벤즈이미다졸론 및 다이하이드로인돌론 화합물 및 관련 조성물, 치료제로서의 이들의 사용 방법 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112008002140076-PCT00001
상기 식에서,
m은 0 내지 3이며,
n은 1 또는 2이며,
X는 -NRa-, -O-, -S-, -CRbRc-, 또는 -C(O)-이되, 여기서 Ra는 수소 또는 알킬이며, Rb는 수소, 플루오로 또는 알킬이며, Rc는 수소, 플루오로, 알킬, 하이드록시, 또는 알콕시이거나, 또는 Rb 및 Rc는 함께 옥소를 형성하거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 3 내지 6원의 임의적으로 치환된 고리를 형성할 수 있으며,
Ar은 임의적으로 치환된 아릴, 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이며,
R1은 화학식
Figure 112008002140076-PCT00002
의 기이며,
p는 1 내지 4이며,
Y는 -O-, -NRd-, 또는 -CReRf-이되, 여기서 Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며,
R2는 각각 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 헤테로알킬, 사이아노, -(CH2)q-S(O)r-Rg, -(CH2)q-C(=O)-NRhRi, -(CH2)q-SO2-NRhRi, -(CH2)q-N(Rj)-C(=O)-Rk, 또는 -(CH2)q-C(=O)-Rk이되, 여기서 q는 0 또는 1이며, r은 0 내지 2이며, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Rk는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시이며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 부가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 4 내지 7원의 임의적으로 치환된 고리를 형성할 수 있거나, 또는
R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 부가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 4 내지 7원의 임의적으로 치환된 고리를 형성할 수 있거나, 또는
R7 및 R8 중 하나는 이들이 부착된 원자 및 Rd와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 부가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 4 내지 7원의 임의적으로 치환된 고리를 형성할 수 있거나, 또는
R7 및 R8 중 하나, 및 Re 및 Rf 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 부가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있다.
본 발명은 추가적으로 상술된 화합물을 포함하는 조성물, 이것의 사용 방법 및 이것을 제조하는 방법에 관한 것이다.
뇌에서 주요 조절 신경전달물질로서 5-하이드록시트립타민(5-HT)의 작용은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 및 5-HT7로 명명되는 다수의 수용체계를 통해 매개된다. 뇌에서 5-HT6 수용체 mRNA의 높은 수준을 근거로, 5-HT6 수용체가 중추 신경계 장애의 병리학 및 치료에서 중요한 역할을 할 수 있다고 언급되어 왔다. 특히, 5-HT2 선택적 리간드 및 5-HT6 선택적 리간드는 파킨슨병, 헌팅턴병, 불안, 우울증, 조울증, 신경증, 간질, 강박 반응 장애, 기분 장애, 편두통, 알쯔하이머병(인지 기억력 향상), 수면 장애, 거식증, 폭식증 및 비만과 같은 식이 장애, 공황 발작, 장시정좌불능증(akathisia), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀 같은 약물 남용의 금단증상, 정신분열증과 같은 특정 CNS 장애, 및 척추 외상 및/또는 뇌수종 같은 머리 부상에 관련된 장애의 치료에 중요한 작용을 하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물은 또한 기능성 대장 장애 같은 특정 위장(GI) 장애의 치료에서 사용이 기대되고 있다. 예를 들어, 문헌[B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268 pages, 1403-14120(1994)], 문헌[D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 43, 1993, 320-327(1993)], 문헌[A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5(1995)] 및 문헌[A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8]을 참조할 수 있다.
몇몇 5-HT6 및 5-HT2A 조절제가 기술되어 있지만, 5-HT6 수용체 및 5-HT2A 수 용체 또는 이 둘 다를 조절하는데 유용한 화합물에 대한 필요가 여전히 존재한다.
본 발명은 벤즈이미다졸론 및 다이하이드로인돌론 화합물, 관련 조성물, 치료제로서의 사용 방법 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
본원에서 인용된 모든 공보는 그의 전체가 참고로서 본원에 결합된다.
특별히 다르게 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 비롯한 본원에 사용되는 하기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용될 때, 단수형의 부정관사 "어떤"("a", "an") 및 정관사 "상기"("the")는 문맥상 명확하게 다르게 기술되지 않는 한, 복수의 대상물을 포함한다는 것을 유념하여야 한다.
"작용물질"은 또 다른 화합물 또는 수용체 자리의 활성을 향상시키는 화합물을 지칭한다.
"알킬"은 오직 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 일가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 기(즉, "C1-C6알킬")를 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 이가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 이가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예로서 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌 등을 들 수 있다.
"알케닐렌"은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예로서 에테닐렌(-CH=CH-), 2,2-다이메틸에테닐렌, 프로페닐렌, 2-메틸프로페닐렌, 뷰테닐렌, 펜테닐렌 등을 들 수 있다.
"알콕시"는 본원에서 정의한 바와 같이 R이 알킬 잔기인 화학식 -OR 기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
"아미노알콕시"는 R'가 아미노이고 R이 알킬렌인 -ORR' 기를 의미한다. 아미노알콕시의 예는 아미노에톡시, 2-아미노프로필옥시, 3-아미노프로필옥시 등을 포함한다. "아미노알콕시"의 아미노 잔기는 알킬로 1회, 또는 2회 치환되어 "알킬아미노알콕시" 및 "다이알킬아미노알콕시"을 각각 제조할 수 있다. "알킬아미노알콕시"는 메틸아미노에톡실, 메틸아미노프로필옥시, 에틸아미노에톡시 등을 포함한다. "다이알킬아미노알콕시"는 다이메틸아미노에톡실, 다이메틸아미노프로필옥시, N-메틸-N-에틸아미노에톡시 등을 포함한다.
"길항물질"은 또 다른 화합물 또는 수용체 자리의 작용을 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다.
"아릴"은 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 방향족 고리로 이루어진 일가 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본원에서 정의한 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 페닐, 나프틸, 나프탈렌일, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐아이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조퓨란일, 벤조다이옥실일, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지논일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조몰폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등 및 이들의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
"아릴렌"은 이가 아릴 라디칼을 의미하되, 아릴은 본원에서 정의한 바와 같다. 예를 들어, "아릴렌"은 오르쏘-, 메타- 및 파라-페닐렌(각각, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 및 1,4-페닐렌)을 포함하며, 이것은 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
호환적으로 사용될 수 있는 "아릴알킬" 및 "아르알킬"은 본원에서 정의한 바와 같이 Ra가 알킬렌 기이고 Rb가 아릴기인 라디칼 -RaRb를 의미하며, 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 아릴알킬의 예이다.
"사이클로알킬"은 모노- 또는 바이사이클릭 고리로 이루어진 포화 카보사이클릭 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있고, 이때 각각의 치환체는 달리 명백하게 지시되지 않는 한, 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등 및 사이클로헥센일, 사이클로펜텐일 등과 같은 이들의 부분적으로 불포화된 유도체를 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
"사이클로알킬알킬"은 본원에서 정의한 바와 같이 R'이 알킬렌이고, R"가 사이클로알킬인 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미한다.
"헤테로알킬"은 헤테로알킬 라디칼의 부착점이 탄소 원자를 통해 이루어지되, 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc, 및 -S(O)nRd(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 치환된 본원에서 정의된 알킬 라디칼을 의미하고, 이때 상기 Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 0인 경우, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 이러한 것의 대표적인 예는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설폰일에틸, 아미노설폰일메틸, 아미노설폰일에틸, 아미노설폰일프로필, 메틸아미노설폰일메틸, 메틸아미노설폰일에틸, 메틸아미노설폰일프로필 등을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
"헤테로아릴"은 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 방향족 고리 상에 있되, 하나 이상의 방향족 고리가 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자가 C인 5 내지 12개의 고리 원자의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 일가 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 고리는 본원에서 정의한 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 이미다졸일, 옥사졸일, 아이속사졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 피라진일, 티엔일, 벤조티엔일, 티오페닐, 퓨란일, 피란일, 피리딜, 피리딘일, 피리다질, 피롤일, 피라졸일, 피리미딜, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조옥사다이아졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조피란일, 인돌일, 아이소인돌일, 트라이아졸일, 트라이아진일, 퀴녹살린일, 퓨린일, 퀴나졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸일, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등 및 이들의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다.
"헤테로아릴렌"은 헤테로아릴이 본원에서 정의한 바와 같은 2가 헤테로아릴 라디칼을 의미한다. "헤테로아릴렌"은 본원에서 정의한 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, "헤테로아릴렌"은 인돌일렌, 피리미딘일렌 등을 포함한다.
호환적으로 사용될 수 있는, 용어 "할로" 및 "할로겐"은 치환체 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일 또는 상이한 할로겐으로 치환된 본원에서 정의한 알킬을 의미한다. 할로알킬의 예는 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예,-CF3) 등을 포함한다.
"헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고, 나머지 고리 원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화된 고리를 의미한다.
"헤테로사이클일"은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황에서 선택됨)가 혼입된 1 내지 3개의 고리로 이루어진 일가의 포화된 잔기를 의미한다. 헤테로사이클일 고리는 본원에서 정의한 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클일 잔기의 예는 아제티딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 몰폴린일, 티아졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 퀴누클리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸일, 티아다이아졸일리딘일, 벤조티아졸리딘일, 벤조아졸일리딘일, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 티아몰폴린일, 티아몰폴린일설폭사이드, 티아몰폴린일설폰, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일 등 및 이들의 부분적으로 불포화된 유도체를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다.
"헤테로사이클일옥시"는 R이 헤테로사이클일인 -OR 기를 의미한다. "헤테로사이클일옥시"의 예로서 아제티딘일옥시, 피롤리딘일옥시, 피페리딘일옥시, 아제핀일옥시 등을 들 수 있다.
"헤테로사이클일알콕시"는 R'가 헤테로사이클일이고, R이 알킬렌인 -ORR' 기를 의미한다. 헤테로사이클일알콕시의 예는 아제틴일메톡시, 피롤로딘일메톡시, 피페리딘일메톡시, 아제틴일에톡시, 피롤로딘일에톡시, 피페리딘일에톡시 등을 포함한다.
"임의적으로 치환된"은, "아릴", "아릴렌", "페닐", "페닐렌", "헤테로아릴", "헤테로아릴렌" 또는 "헤테로사이클일"과 관련하여 사용되는 경우, 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬아미노, 헤테로알콕시, 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(여기서, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R")n-COOR(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), 또는 -(CR'R")n-CONRaRb(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 아릴렌, 페닐, 페닐렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴렌, 또는 헤테로사이클일을 의미한다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 통상적으로 이와 관련된 의미를 지닌 기, 즉 치환 반응 조건하에 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 할로겐, 알케인- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메테인설폰일옥시, 에테인설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시 및 티엔일옥시, 다이할로포스피노일옥시, 임의적으로 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에서 정의한 바와 같은 작용물질, 길항물질 등을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다.
"임의적" 또는 "임의적으로"는 뒤이어 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수도 있지만 일어나지 않을 수 있으며, 사건 또는 상황이 일어날 수 있는 예 및 일어나지 않는 예를 포함하는 것을 의미한다.
"질병 상태"는 임의 질병, 상태, 증상, 또는 징후를 의미한다.
"비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매"는 본원과 관련하여 기재된 반응 조건 하에 용매가 비활성임을 의미하고, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, 클로로폼, 염화 메틸렌 또는 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 3급-뷰탄올, 다이옥세인, 피리딘 등을 포함한다. 다르게 기재되지 않는 한, 본 발명의 반응에서 사용된 용매는 비활성 용매이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 비-독성이고, 생물학적으로 또는 바람직하며, 수의학 뿐만 아니라 인간의 약학 용도에 허용가능한 것을 포함하는 약학 조성물의 제조에 유용하다는 것을 의미한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에서 정의한 바와 같은 약학적으로 허용가능하며, 모 화합물의 바람직한 약물학적 활성을 지니는 염을 의미한다. 상기 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산과 형성된 산 부가염; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글라이콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로파이온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 같은 유기 산과 형성된 산 부가염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온과 같은 금속 이온에 의해 치환되거나 또는 유기 또는 무기 염기와 배위되는 경우 형성된 염을 포함한다. 허용가능한 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메트아민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 및 수산화 나트륨을 포함한다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메테인설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급은 이것의 산 부가 염의, 본원에서 정의한 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"보호기" 또는 "보호하는 기"는 다작용 화합물 중 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하여 합성 화학에서 통상적으로 이와 관련된 의미로 화학 반응이 또다른 비보호된 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 방법은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 좌우된다. 예를 들어, 용어 "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 호환적으로 사용되고 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 질소 원자를 보호하고자 하는 유기 기들을 지칭한다. 질소 보호기의 예는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카본일, p-나이트로벤질옥시카본일, 3급-뷰톡시카본일(BOC) 등을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다. 당해 분야의 숙련가들은 하기 반응에 견딜 수 있고, 제거하기 쉬운 기를 선택하는 방법을 알고 있을 것이다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정 고체 상태에서 고정된 몰비로 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우, 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와, 물이 H2O로서 이것의 분자 상태를 유지시키는 물질 중 하나와 조합하여 형성되고, 상기 조합으로 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"환자"는 포유류 및 비-포유류를 의미한다. 포유류는 인간; 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종과 같은 인간이 아닌 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 농경용 가축; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 래트, 마우스 및 돼지쥐와 같은 설치류를 포함한 실험실 동물 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임의의 포유류 구성원을 의미한다. 비-포유류의 예는 새 등을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다. 용어 "환자"는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
"치료학적 유효량"은, 질병 상태를 치료하기 위해 환자에 투여하는 경우 질병 상태를 치료하기에 충분히 효과적인 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 치료될 질병 상태, 심각성 또는 치료된 질병, 환자의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 의사 또는 수의사의 판단, 및 다른 요인에 따라 변할 것이다.
용어 "상기 정의된 것" 및 "본원에서 정의된 것"이 변수와 관련되는 경우, 변수의 넓은 정의, 및 만약 있다면, 바람직한 정의, 보다 바람직한 정의 및 가장 바람직한 정의를 참고로서 인용하는 것이다.
질병 상태의 "치료함" 또는 "치료"는 (i) 질병 상태를 예방하는 것, 즉 질병 상태에 노출되거나 또는 걸리기 쉽지만 질병 상태의 증상을 아직 겪지 않거나 나타나지 않을 수 있는 환자에게서 질병 상태의 임상 증상을 발전시키지 못하도록 하는 것, (ii) 질병 상태를 억제하는 것, 즉 질병 상태 또는 이의 임상 증상의 발전을 저지시키는 것, 또는 (iii) 질병 상태를 경감시키는 것, 즉 일시적 또는 영구적으로 질병 상태 또는 이의 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
용어 "처리함", "접촉함", 및 "반응함"이 화학 반응과 관련되는 경우, 적절한 조건 하에 두 개 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하여 지시하고/하거나 바람직한 생성물을 제조하는 것을 의미한다. 지시하고/하거나 바람직한 생성물을 제조하는 반응은 초기에 첨가된 두 개의 시약의 조합으로부터 직접적으로 꼭 생성될 필요가 없는 것, 즉 궁극적으로 지시하고/하거나 바람직한 생성물을 형성하게 하는 혼합물 중에서 제조된 하나 이상의 중간물질일 수 있다는 것을 인식해야 한다.
일반적으로, 본 출원에서 사용된 명명법은 오토놈(AUTONOM, 상표명) v.4.0인, IUPAC 시스템 명명법에 따른 베일스테인 인스티투트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템에 근거한다. 편리함을 위하여, 본원에서 기술하고 있는 대표적인 벤즈이미다졸론 및 다이하이드로인돌론 화합물의 위치에 대한 IUPAC 번호 매김은 하기 화학식에 도시된 바와 같다:
Figure 112008002140076-PCT00003
상기 식에서, 1-위치가 후술되는 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬로 치환된다.
본원에서 제시된 화학 구조는 ISIS(등록상표) 2.2 버전을 사용하여 제작되었다. 본원에 도시된 구조에서 탄소, 산소 또는 질소 원자 상에 나타난 임의 열린 원자가는 수소의 존재를 가리킨다. 키랄 중심이 구조 중에 존재하지만, 구체적인 거울상이성질체가 도시되지 않은 경우, 구조에는 키랄 중심과 관련된 두 개의 거울상이성질체를 포괄하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008002140076-PCT00004
상기 식에서,
m은 0 내지 3이며,
n은 1 또는 2이며,
X는 -NRa-, -O-, -S-, -CRbRc-, 또는 -C(O)-이되, 여기서 Ra는 수소 또는 알킬이며, Rb는 수소, 플루오로 또는 알킬이며, Rc는 수소, 플루오로, 알킬, 하이드록시, 또는 알콕시이거나, 또는 Rb 및 Rc는 함께 옥소를 형성하거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며,
Ar은 임의적으로 치환된 아릴, 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이며,
R1은 화학식
Figure 112008002140076-PCT00005
의 기이며,
p는 1 내지 4이며,
Y는 -O-, -NRd-, 또는 -CReRf-이되, 여기서 Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며,
R2는 각각 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 헤테로알킬, 사이아노, -(CH2)q-S(O)r-Rg, -(CH2)q-C(=O)-NRhRi, -(CH2)q-SO2-NRhRi, -(CH2)q-N(Rj)-C(=O)-Rk, 또는 -(CH2)q-C(=O)-Rk이되, 여기서 q는 0 또는 1이며, r은 0 내지 2이며, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Rk는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시이며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 부가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 4 내지 7원의 임의적으로 치환된 고리를 형성할 수 있거나, 또는
R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 부가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있거나, 또는
R7 및 R8 중 하나는 이들이 부착된 원자 및 Rd와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 부가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 4 내지 7원의 임의적으로 치환된 고리를 형성할 수 있거나, 또는
R7 및 R8 중 하나, 및 Re 및 Rf 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 부가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 4 내지 7원의 임의적으로 치환된 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 범위에는 존재할 수 있는 다양한 이성질체 분만 아니라, 형성될 수 있는 이성질체의 다양한 혼합물을 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 더욱이, 본 발명의 범위에는 또한 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 염을 포함한다.
화학식 I의 다수의 실시양태에서, n은 1이다.
화학식 I의 다수의 실시양태에서, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 I의 다수의 실시양태에서, p는 2 또는 3이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 아릴, 예를들면 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 나프틸, 예컨대 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 헤테로알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노(알킬아미노 및 다이알킬아미노 포함), -(CH2)q-S(O)r-Rg, -(CH2)q-C(=O)-NRhRi, -(CH2)q-SO2-NRhRi, -(CH2)q-N(Rj)-C(=O)-Rk, 또는 -(CH2)q-C(=O)-Rk(여기서, q는 0 또는 1이며, r은 0 내지 2이며, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Rk는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시임)으로 독립적으로 1회, 2회, 3회 또는 4회 임의적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이다. 더욱 바람직하게는, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 다른 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다. 바람직한 헤테로아릴에는 피리딘일, 피리미딘일, 티엔일, 퓨란일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 퀴놀린 및 아이소퀴놀린이 포함되며, 더욱 바람직하게는 피리딘일, 피리미딘일, 티엔일 및 퓨란일이 포함된다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이며, R2는 할로, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R2는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 2이고, 각각의 R2는 독립적으로 벤즈이미다졸론 또는 다이하이드로인돌론 고리 시스템의 5 및 6위치에 있는 플루오로 또는 클로로이다.
다수의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II에 의해 나타낼 수 있다:
Figure 112008002140076-PCT00006
상기 식에서,
s는 1 내지 4이고,
R9 각각은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 헤테로알킬, 사이아노, -(CH2)q-S(O)r-Rg, -(CH2)q-C(=O)-NRhRi, -(CH2)q-SO2-NRhRi, -(CH2)q-N(Rj)-C(=O)-Rk, 또는 -(CH2)q-C(=O)-Rk이되, 여기서 q는 0 또는 1이며, r은 0 내지 2이며, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Rk는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시이며,
m, p, X, Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, X는 -NRa-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, X는 -O-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, X는 -CRbRc-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, X는 -C(O)-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, Y는 -O-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, Y는 -NRd-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, Y는 -CReRf-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, m는 0 또는 1이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고 R2는 할로, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, m은 1이고 R2는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, m은 2이고 각각의 R2는 독립적으로 벤즈이미다졸론 또는 다이하이드로인돌론 고리 시스템의 5 및 6위치에 있는 플루오로 또는 클로로이다.
X가 -NRa-인 화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, Ra는 수소이다. X가 -NRa-인 화학식 I 또는 화학식 II의 다른 실시양태에서, Ra는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
X가 -CRbRc-인 화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, Rb 및 Rc는 수소이다.
X가 -CRbRc-인 화학식 I 또는 화학식 II의 다른 실시양태에서, Rb 및 Rc는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
X가 -CRbRc-인 화학식 I 또는 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, Rb 및 Rc 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
X가 -CRbRc-인 화학식 I 또는 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, Rb 및 Rc 중 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이고, 다른 하나는 하이드록시이다.
X가 -CRbRc-인 화학식 I 또는 화학식 II의 다른 실시양태에서, Rb 및 Rc는 이들이 부착된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의적으로 포함하며, 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 3 내지 6원 고리를 형성한다. 바람직하게는 상기 실시양태에서, Rb 및 Rc는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 3 또는 4원 카보사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 수소이며, Y는 -O-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, Y는 -O-이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, Y는 -O-이고, R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 수소이고, Y는 -NRd-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 수소이고, Y는 -NRd-이며, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, Y는 -NRd-이며, R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, Y는 -NRd-이며, R7 및 R8 중 하나는 이들이 부착된 원자 및 Rd와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, Y는 -CReRf-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 수소이고, Y는 -CReRf-이며, R5, R6, Re 및 Rf는 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, Y는 -CReRf-이며, R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, Y는 -CReRf-이며, R7 및 R8 중 하나, 및 Re 및 Rf 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, Y는 -O-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, Y는 -O-이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, Y는 -O-이고, R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, Y는 -NRd-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, Y는 -NRd-이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, Y는 -NRd-이고, R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, Y는 -NRd-이고, R7 및 R8 중 하나는 이들이 부착된 원자 및 Rd와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고 리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, Y는 -CReRf-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, Y는 -CReRf-이며, R5, R6, Re 및 Rf는 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, Y는 -CReRf-이며, R7 및 R8 중 하나와 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, Y는 -CReRf-이고, R7 및 R8 중 하나, 및 Re 및 Rf 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -NRa-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -NRa-이며, Y는 -O-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -NRa-이고, Y는 -O-이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -NRa-이고, Y는 -O-이고, R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -NRa-이고, Y는 -NRd-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, X는 -NRa-이고, Y는 -NRd-이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -NRa-이고, Y는 -NRd-이고, R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 수소이고, X는 -NRa-이고, Y는 -NRd-이고, R7 및 R8 중 하나는 이들이 부착된 원자 및 Rd와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -NRa-이고, Y는 -CReRf-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -NRa-이고, Y는 -CReRf-이며, R5, R6, Re 및 Rf는 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -NRa-이고, Y는 -CReRf-이며, R7 및 R8 중 하나와 R5 및 R6중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -NRa-이고, Y는 -CReRf-이고, R7 및 R8 중 하나, 및 Re 및 Rf 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -NRa-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -NRa-이고, Y는 -O-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -NRa-이고, Y는 -O-이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -NRa-이고, Y는 -O-이고, R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -NRa-이고, Y는 -NRd-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -NRa-이고, Y는 -NRd-이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -NRa-이고, Y는 -NRd-이고, R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -NRa-이고, Y는 -NRd-이며, R7 및 R8 중 하나는 이들이 부착된 원자 및 Rd와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -NRa-이고, Y는 -CReRf-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -NRa-이고, Y는 -CReRf-이며, R5, R6, Re 및 Rf는 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -NRa-이고, Y는 -CReRf-이며, R7 및 R8 중 하나와, R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -NRa-이고, Y는 -CReRf-이며, R7 및 R8 중 하나, 및 Re 및 Rf 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -CRbRc-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -CRbRc-이고, Y는 -O-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -CRbRc-이고, Y는 -O-이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -CRbRc-이고, Y는 -O-이고, R7 및 R8 중 하나와, R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -CRbRc-이고, Y는 -NRd-이다 .
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -CRbRc-이고, Y는 -NRd-이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -CRbRc-이고, Y는 -NRd-이고, R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -CRbRc-이고, Y는 -NRd-이고, R7 및 R8 중 하나는 이들이 부착된 원자 및 Rd와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -CRbRc-이고, Y는 -CReRf-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -CRbRc-이고, Y는 -CReRf-이고, R5, R6, Re 및 Rf는 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, X는 -CRbRc-이고, Y는 -CReRf-이고, R7 및 R8 중 하나와, R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으 로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -CRbRc-이고, Y는 -CReRf-이고, R7 및 R8 중 하나, 및 Re 및 Rf 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -CRbRc-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -CRbRc-이고, Y는 -O-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -CRbRc-이고, Y는 -O-이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -CRbRc-이고, Y는 -O-이고, R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, X는 -CRbRc-이고, Y는 -NRd-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -CRbRc-이고, Y는 -NRd-이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -CRbRc-이고, Y는 -NRa-이며, R7 및 R8 중 하나와, R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -CRbRc-이고, Y는 -NRd-이고, R7 및 R8 중 하나는 이들이 부착된 원자 및 Rd와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -CRbRc-이고, Y는 -CReRf-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -CRbRc-이고, Y는 -CReRf-이고, R5, R6, Re 및 Rf는 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -CRbRc-이고, Y는 -CReRf-이고, R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -CRbRc-이고, Y는 -CReRf-이고, R7 및 R8 중 하나, 및 Re 및 Rf 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -O-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -O-이고, Y는 -O-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -O-이고, Y는 -O-이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -O-이고, Y는 -O-이고, R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -O-이고, Y는 -NRd-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, X는 -O-이고, Y는 -NRd-이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -O-이고, Y는 -NRd-이고, R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -O-이고, Y는 -NRd-이고, R7 및 R8 중 하나는 이들이 부착된 원자 및 Rd와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸수소이고, X는 -O-이고, Y는 -CReRf-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -O-이고, Y는 -CReRf-이며, R5, R6, Re 및 Rf는 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -O-이고, Y는 -CReRf-이며, R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -O-이고, Y는 -CReRf-이며, R7 및 R8 중 하나, 및 Re 및 Rf 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -O-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -O-이고, Y는 -O-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -O-이고, Y는 -O-이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -O-이고, Y는 -O-이고, R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -O-이고, Y는 -NRd-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, X는 -O-이고, Y는 -NRd-이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -O-이고, Y는 -NRa-이고, R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -O-이고, Y는 -NRd-이고, R7 및 R8 중 하나는 이들이 부착된 원자 및 Rd와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -O-이고, Y는 -CReRf-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -O-이고, Y는 -CReRf-이며, R5, R6, Re 및 Rf는 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -O-이고, Y는 -CReRf-이며, R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -O-이고, Y는 -CReRf-이며, R7 및 R8 중 하나, 및 Re 및 Rf 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -C(O)-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -C(O)-이고, Y는 -O-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -C(O)-이고, Y는 -O-이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -C(O)-이고, Y는 -O-이고, R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -C(O)-이고, Y는 -NRd-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, X는 -C(O)-이며, Y는 -NRd-이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -C(O)-이고, Y는 -NRd-이고, R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으 로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -C(O)-이고, Y는 -NRd-이고, R7 및 R8 중 하나는 이들이 부착된 원자 및 Rd와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -C(O)-이고, Y는 -CReRf-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -C(O)-이고, Y는 -CReRf-이며, R5, R6, Re 및 Rf은 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -C(O)-이고, Y는 -CReRf-이며, R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 2이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -C(O)-이고, Y는 -CReRf-이며, R7 및 R8 중 하나, 및 Re 및 Rf 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -C(O)-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -C(O)-이고, Y는 -0-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -C(O)-이고, Y는 -0-이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -C(O)-이고, Y는 -0-이고, R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -C(O)-이고, Y는 -NRd-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, X는 -C(O)-이고, Y는 -NRd-이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -C(O)-이고, Y는 -NRa-이고, R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -C(O)-이고, Y는 -NRd-이고, R7 및 R8 중 하나는 이들이 부착된 원자 및 Rd와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -C(O)-이고, Y는 -CReRf-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -C(O)-이고, Y는 -CReRf-이며, R5, R6, Re 및 Rf는 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -C(O)-이고, Y는 -CReRf-이며, R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이고, p는 3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, X는 -C(O)-이고, Y는 -CReRf-이며, R7 및 R8 중 하나, 및 Re 및 Rf 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 아제핀일, 다이아제티딘일, 다이아제핀일, 아미노알콕시, 아제티딘일옥시, 피롤리딘일옥시, 피페리딘일옥시, 아제핀일옥시, 아제티딘일메톡시, 피롤리딘일메톡시, 피페리딘일메톡시, 아제핀일메톡시, 또는 아미노알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 피페라진일, 피페리딘일 또는 피롤리딘일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식의 기이다:
Figure 112008002140076-PCT00007
상기 식에서, R7, R8, R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 상기 실시양태에서, 바람직하게는 R10, R11, R12 및 R13은 수소이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III에 의해 표시될 수있다:
Figure 112008002140076-PCT00008
상기 식에서,
Y는 N 또는 CH이며,
t는 1 또는 2이며,
u는 1 내지 3이며,
R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며,
m, s, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, X는 -NRa-이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, X는 -O-이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, X는 -CRbRc-이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, X는 -C(O)-이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, Y는 -NRd-이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, Y는 -CRf-이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고 s는 0, 1 또는 2이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고 R2는 할로, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R2는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, m은 2이고, 각각의 R2는 독립적으로 벤즈이미다졸론 또는 다이하이드로인돌론 고리 시스템의 5 및 6위치에 있는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
X가 -NRa-인 화학식 III의 특정 실시양태에서, Ra는 수소이다. X가 -NRa-인 화학식 III의 다른 실시양태에서, Ra는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
X가 -CRbRc-인 화학식 III의 특정 실시양태에서, Rb 및 Rc는 수소이다.
X가 -CRbRc-인 화학식 III의 다른 실시양태에서, Rb 및 Rc는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
X가 -CRbRc-인 화학식 III의 또 다른 실시양태에서, Rb 및 Rc 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
X가 -CRbRc-인 화학식 III의 또 다른 실시양태에서, Rb 및 Rc 중 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이고, 다른 하나는 하이드록시이다.
X가 -CRbRc-인 화학식 III의 다른 실시양태에서, Rb 및 Rc는 이들이 부착된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 3 내지 6원 고리를 형성한다. 바람직하게는 상기 실시양태에서, Rb 및 Rc는 이들이 부착된 원자와 함께 3 또는 4원 카보사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, Y는 -CH-이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, Y는 -N-이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, Y는 -CH-이고, u는 2이고 t는 2이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, Y는 -CH-이고, u는 1이고, t는 2이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, Y는 -N-이고, u는 2이고, t는 2이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, Y는 -N-이고, u는 2이고, t는 3이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, R8은 수소이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, R10, R11, R12 및 R13은 수소이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIIa에 의해 표시될 수 있다:
Figure 112008002140076-PCT00009
상기 식에서, Y는 N 또는 CH이고, m, s, t, u, Y, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 Ra는 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 IIIa의 특정 실시양태에서, Ra는 수소이다.
화학식 IIIa의 특정 실시양태에서, R8은 수소이다.
화학식 IIIa의 특정 실시양태에서, Y는 -CH-이다.
화학식 IIIa의 특정 실시양태에서, Y는 -N-이다.
화학식 IIIa의 특정 실시양태에서, t는 1이고, u는 2이다.
화학식 IIIa의 특정 실시양태에서, t는 2이고, u는 2이다.
화학식 IIIa의 특정 실시양태에서, t는 2이고, u는 3이다.
화학식 IIIa의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, s는 0, 1 또는 2이다.
화학식 IIIa의 특정 실시양태에서, R8은 수소이다.
화학식 IIIa의 특정 실시양태에서, R10, R11, R12 및 R13은 수소이다.
화학식 IIIa의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고 R2는 할로, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 IIIa의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 IIIa의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R2는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 IIIa의 특정 실시양태에서, m은 2이고, 각각의 R2는 독립적으로 벤즈이미다졸론 고리 시스템의 5 및 6의 위치에 있는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 IIIa의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 IIIa의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 IIIa의 특정 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 III의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIb에 의해 나타낼 수 있다:
Figure 112008002140076-PCT00010
상기 식에서, Y는 N 또는 CH이고, m, s, t, u, Y, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12, R13, Rb 및 Rc는 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, Rb 및 Rc는 수소이다.
화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, Rb 및 Rc는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, Rb 및 Rc 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, Rb 및 Rc 중 하나는 수소 또는 알킬이고 다른 하나는 하이드록실이다.
화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, Rb 및 Rc는 함께 옥소를 형성한다.
화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, Y는 -CH-이다.
화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, Y는 -N-이다.
화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, t는 1이고, u는 2이다.
화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, t는 2이고, u는 2이다.
화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, t는 2이고, u는 3이다.
화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, s는 0, 1 또는 2이다.
화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, R8은 수소이다.
화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, R10, R11, R12 및 R13은 수소이다.
화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, R2는 할로, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R2는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 2이고, 각각의 R2는 독립적으로 다이하이드로인돌론 고리 시스템의 5 및 6위치에 있는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 알킬, 바람직하게는 메틸이 다.
화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV에 의해 나타낼 수 있다:
Figure 112008002140076-PCT00011
상기 식에서, p는 2 또는 3이고, m, s, X, Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, X는 -NRa-이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, X는 -O-이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, X는 -CRbRc-이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, X는 -C(O)-이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, Y는 -NRd-이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, Y는 -CReRf-이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고 s는 0, 1 또는 2이다.
X가 -NRa-인 화학식 IV의 특정 실시양태에서, Ra는 수소이다. X가 -NRa-인 화학식 IV의 다른 실시양태에서, Ra는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
X가 -CRbRc-인 화학식 IV의 특정 실시양태에서, Rb 및 Rc는 수소이다.
X가 -CRbRc-인 화학식 IV의 다른 실시양태에서, Rb 및 Rc는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
X가 -CRbRc-인 화학식 IV의 또 다른 실시양태에서, Rb 및 Rc 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
X가 -CRbRc-인 화학식 IV의 또 다른 실시양태에서, Rb 및 Rc 중 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이고 다른 하나는 하이드록시이다.
X가 -CRbRc-인 화학식 IV의 다른 실시양태에서, Rb 및 Rc는 이들이 부착된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 3 내지 6원 고리를 형성한다. 바람직하게는 이러한 실시양태에서 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 원자와 함께 3 또는 4원 카보사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, Y는 -CH2-이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, Y는 -NH-이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, Y는 -O-이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, p는 2이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, p는 3이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, Y는 O이고, p는 2이고, R7 및 R8 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, R2는 할로, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R2는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, m은 2이고, 각각의 R2는 독립적으로 벤즈이미다졸론 또는 다이하이드로인돌론 고리 시스템의 5 및 6위치에 있는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IVa에 의해 나타낼 수 있다:
Figure 112008002140076-PCT00012
상기 식에서, p는 2 또는 3이고, m, s, p, R2, R3, R4, R7, R8, R9 및 Ra는 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 IVa의 특정 실시양태에서, Ra는 수소이다.
화학식 IVa의 특정 실시양태에서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 IVa의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고 R2는 할로, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 IVa의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 IVa의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R2는 플루오로 또는 클로로이 다.
화학식 IVa의 특정 실시양태에서, m은 2이고, 각각의 R2는 독립적으로 벤즈이미다졸론 고리 시스템의 5 및 6위치에 있는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 IVa의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 IVa의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 IVa의 특정 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 IV의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IVb에 의해 나타낼 수 있다:
Figure 112008002140076-PCT00013
상기 식에서, p는 2 또는 3이고, m, s, p, R2, R3, R4, R7, R8, R9 및 Ra는 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 IVb의 특정 실시양태에서, Rb 및 Rc는 수소이다.
화학식 IVb의 특정 실시양태에서, Rb 및 Rc는 함께 옥소를 형성한다.
화학식 IVb의 특정 실시양태에서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 IVb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고 R2는 할로, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 IVb의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 IVb의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R2는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 IVb의 특정 실시양태에서, m은 2이고, R2 각각은 독립적으로 다이하이드로인돌론 고리 시스템의 5 및 6위치에 있는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 IVb의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 IVb의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 IVb의 특정 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 V에 의해 표시될 수 있다:
Figure 112008002140076-PCT00014
상기 식에서, m, s, t, u, X, Y, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, X는 -NRa-이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, X는 -O-이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, X는 -CRbRc-이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, X는 -C(O)-이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, Y는 -NRd-이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, Y는 -CReRf-이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, Y는 -O-이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, R10, R11, R12 및 R13은 수소이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고 s는 0, 1 또는 2이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
X가 -NRa-인 화학식 V의 특정 실시양태에서, Ra는 수소이다. X가 -NRa-인 화학식 V의 다른 실시양태에서, Ra는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
X가 -CRbRc-인 화학식 V의 특정 실시양태에서, Rb 및 Rc는 수소이다.
X가 -CRbRc-인 화학식 V의 다른 실시양태에서, Rb 및 Rc는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
X가 -CRbRc-인 화학식 V의 또 다른 실시양태에서, Rb 및 Rc 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
X가 -CRbRc-인 화학식 V의 또 다른 실시양태에서, Rb 및 Rc 중 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이고 다른 하나는 하이드록시이다.
X가 -CRbRc-인 화학식 V의 다른 실시양태에서, Rb 및 Rc는 이들이 부착된 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 3 내지 6원 고리를 형성한다. 바람직하게는 상기 실시양태에서, Rb 및 Rc는 이들이 부착된 원 자와 함께 3 또는 4원 카보사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, R8은 수소이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, Y는 -O-이고, t는 2이고, u는 2이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, Y는 -O-이고, t는 1이고, u는 2이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, Y는 -O-이고, t는 1이고, u는 1이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, Y는 -O-이고, t는 2이고, u는 3이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, R2는 할로, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R2는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, m은 2이고, 각각의 R2는 독립적으로 벤즈이미다졸론 또는 다이하이드로인돌론 고리 시스템의 5 및 6위치에 있는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Va에 의해 표시될 수 있다:
Figure 112008002140076-PCT00015
상기 식에서, m, s, t, u, X, Y, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 Ra는 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 Va의 특정 실시양태에서, Ra는 수소이다.
화학식 Va의 특정 실시양태에서, R8은 수소이다.
화학식 Va의 특정 실시양태에서, R10, R11, R12 및 R13은 수소이다.
화학식 Va의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, s는 0, 1 또는 2이다.
화학식 Va의 특정 실시양태에서, t는 1이고, u는 1이다.
화학식 Va의 특정 실시양태에서, t는 1이고, u는 2이다.
화학식 Va의 특정 실시양태에서, t는 2이고, u는 2이다.
화학식 Va의 특정 실시양태에서, t는 2이고, u는 3이다.
화학식 Va의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, R2는 할로, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 Va의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 Va의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R2는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 Va의 특정 실시양태에서, m은 2이고, 각각의 R2는 독립적으로 벤즈이미다졸론 고리 시스템의 5 및 6위치에 있는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 Va의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 Va의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 Va의 특정 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Vb에 의해 표시될 수 있다:
Figure 112008002140076-PCT00016
상기 식에서, m, s, t, u, X, Y, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12, R13, Rb 및 Rc는 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 Vb의 특정 실시양태에서, Rb 및 Rc는 수소이다.
화학식 Vb의 특정 실시양태에서, Rb 및 Rc는 함께 옥소를 형성한다.
화학식 Vb의 특정 실시양태에서, R8은 수소이다.
화학식 Vb의 특정 실시양태에서, R10, R11, R12 및 R13은 수소이다.
화학식 Vb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고 s는 0, 1 또는 2이다.
화학식 Vb의 특정 실시양태에서, t는 1이고, u는 1이다.
화학식 Vb의 특정 실시양태에서, t는 1이고, u는 2이다.
화학식 Vb의 특정 실시양태에서, t는 2이고, u는 2이다.
화학식 Vb의 특정 실시양태에서, t는 2이고, u는 3이다.
화학식 Vb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, R2는 할로, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 Vb의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 Vb의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R2는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 Vb의 특정 실시양태에서, m은 2이고, 각각의 R2는 독립적으로 다이하이드로인돌론 고리 시스템의 5 및 6위치에 있는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 Vb의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 Vb의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 Vb의 특정 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VI에 의해 표시될 수 있다:
Figure 112008002140076-PCT00017
상기 식에서, t는 1 내지 3이고, u는 0 내지 3이며, m, s, X, Y, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서, X는 -NRa-이다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서, X는 -O-이다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서, X는 -CRbRc-이다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서, X는 -C(O)-이다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서, Y는 -NRd-이다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서, Y는 -CReRf-이다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서, Y는 -O-이다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서, R10, R11, R12 및 R13은 수소이다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, s는 0, 1 또는 2이다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
X가 -NRa-인 화학식 VI의 특정 실시양태에서, Ra는 수소이다. X가 -NRa-인 화학식 VI의 다른 실시양태에서, Ra는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
X가 -CRbRc-인 화학식 VI의 특정 실시양태에서, Rb 및 Rc는 수소이다.
X가 -CRbRc-인 화학식 VI의 다른 실시양태에서, Rb 및 Rc는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
X가 -CRbRc-인 화학식 VI의 또 다른 실시양태에서, Rb 및 Rc 중 하나는 수소 이고 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
X가 -CRbRc-인 화학식 VI의 또 다른 실시양태에서, Rb 및 Rc 중 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이고 다른 하나는 하이드록시이다.
X가 -CRbRc-인 화학식 VI의 다른 실시양태에서, Rb 및 Rc는 이들이 부착된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 3 내지 6원 고리를 형성한다. 바람직하게는 상기 실시양태에서, Rb 및 Rc는 이들이 부착된 원자와 함께 3 또는 4원 카보사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서, R8은 수소이다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서, Y는 -O-이고, t는 2이고, u는 2이다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서, Y는 -O-이고, t는 1이고, u는 2이다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서, Y는 -O-이고, t는 1이고, u는 1이다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서, Y는 -O-이고, t는 2이고, u는 3이다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서, Y는 -O-이고, t는 2이고, u는 0이다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고 R2는 할로, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R2는 플루오로 또는 클로로이 다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서, m은 2이고, 각각의 R2는 독립적으로 벤즈이미다졸론 또는 다이하이드로인돌론 고리 시스템의 5 및 6위치에 있는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIa에 의해 표시될 수 있다:
Figure 112008002140076-PCT00018
상기 식에서, m, s, t, u, X, Y, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 Ra는 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 VIa의 특정 실시양태에서, Ra는 수소이다.
화학식 VIa의 특정 실시양태에서, R8은 수소이다.
화학식 VIa의 특정 실시양태에서, R10, R11, R12 및 R13은 수소이다.
화학식 VIa의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, s는 0, 1 또는 2이다.
화학식 VIa의 특정 실시양태에서, t는 1이고, u는 1이다.
화학식 VIa의 특정 실시양태에서, t는 1이고, u는 2이다.
화학식 VIa의 특정 실시양태에서, t는 2이고, u는 2이다.
화학식 VIa의 특정 실시양태에서, t는 2이고, u는 3이다.
화학식 VIa의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고 R2는 할로, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 VIa의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 VIa의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R2는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 VIa의 특정 실시양태에서, m은 2이고, 각각의 R2는 독립적으로 벤즈이미다졸론 고리 시스템의 5 및 6위치에 있는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 VIa의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 VIa의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 VIa의 특정 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIb에 의 해 나타낼 수 있다:
Figure 112008002140076-PCT00019
상기 식에서, m, s, t, u, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12, R13, Rb 및 Rc는 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 VIb의 특정 실시양태에서, Rb 및 Rc는 수소이다.
화학식 VIb의 특정 실시양태에서, Rb 및 Rc는 함께 옥소를 형성한다.
화학식 VIb의 특정 실시양태에서, R10, R11, R12 및 R13은 수소이다.
화학식 VIb의 특정 실시양태에서, R8은 수소이다.
화학식 VIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, s는 0, 1 또는 2이다.
화학식 VIb의 특정 실시양태에서, t는 1이고, u는 1이다.
화학식 VIb의 특정 실시양태에서, t는 1이고, u는 2이다.
화학식 VIb의 특정 실시양태에서, t는 2이고, u는 2이다.
화학식 VIb의 특정 실시양태에서, t는 2이고, u는 3이다.
화학식 VIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, R2는 할로, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 VIb의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 VIb의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R2는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 VIb의 특정 실시양태에서, m은 2이고, 각각의 R2는 독립적으로 다이하이드로인돌론 고리 시스템의 5 및 6위치에 있는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 VIb의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 VIb의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 VIb의 특정 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VII에 의해 나타낼 수 있다;
Figure 112008002140076-PCT00020
상기 식에서,
Y는 -N- 또는 -CH-이고, m, s, X, R2, R3, R4, R8 및 R9는 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, X는 NH이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, X는 CH2이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, X는 C=O이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, R2는 할로, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R2는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, m은 2이고, 각각의 R2는 독립적으로 벤즈 이미다졸론 또는 다이하이드로인돌론 고리 시스템의 5 및 6위치에 있는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, s는 0, 1 또는 2이고, R9는 할로이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, Y는 -N-이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, Y는 -CH-이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIIa에 의해 표시될 수 있다:
Figure 112008002140076-PCT00021
상기 식에서, Y는 -N- 또는 -CH-이고, m, s, R2, R3, R4, R8 및 R9는 본원에서 정의 한 바와 같다.
화학식 VIIa의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고 R2는 할로, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 VIIa의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 VIIa의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R2는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 VIIa의 특정 실시양태에서, m은 2이고, 각각의 R2는 독립적으로 벤즈이미다졸론 또는 다이하이드로인돌론 고리 시스템의 5 및 6 위치에 있는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 VIIa의 특정 실시양태에서, s는 0, 1 또는 2이고, R9는 할로이다.
화학식 VIIa의 특정 실시양태에서, R8은 수소이다.
화학식 VIIa의 특정 실시양태에서, R8은 메틸이다.
화학식 VIIa의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 VIIa의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 VIIa의 특정 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나 는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 VIIa의 특정 실시양태에서, Y는 -N-이다.
화학식 VIIa의 특정 실시양태에서, Y는 -CH-이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIIb에 의해 표시될 수 있다:
Figure 112008002140076-PCT00022
상기 식에서, Y는 -N- 또는 -CH-이고, m, s, R2, R3, R4, R8 및 R9는 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 VIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고 R2는 할로, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 VIIb의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 VIIb의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R2는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 VIIb의 특정 실시양태에서, m은 2이고, 각각의 R2는 독립적으로 벤즈 이미다졸론 또는 다이하이드로인돌론 고리 시스템의 5 및 6위치에 있는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 VIIb의 특정 실시양태에서, s는 0, 1 또는 2이고, R9는 할로이다.
화학식 VIIb의 특정 실시양태에서, R8은 수소이다.
화학식 VIIb의 특정 실시양태에서, R8은 메틸이다.
화학식 VIIb의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 VIIb의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 VIIb의 특정 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 VIIb의 특정 실시양태에서, Y는 -N-이다.
화학식 VIIb의 특정 실시양태에서, Y는 -CH-이다.
본원에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, 및 Rk 중 어느 하나가 알킬이거나 알킬 잔기를 함유하는 경우, 이러한 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉 C1 - 6알킬, 더욱 바람직하게는 C1 -4알킬이다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물을 이들 화합물 각각과 관련된 융점 또는 질량 스펙트럼 M+H 및 실험 실시예(하기 기술됨)와 함께 표 1에 기술하고 있다. 특별하게 별도로 언급되지 않는 한, 기재된 융점은 대응하는 하이드로클로라이드 염에 대한 것이다.
화합물 번호 구조 화합물명(오토놈) 융점(℃)/M+H
1
Figure 112008002140076-PCT00023
 1-벤질-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 >300℃
2
Figure 112008002140076-PCT00024
 1-벤질-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 253.5-254.8℃
3
Figure 112008002140076-PCT00025
 1-벤질-3-메틸-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 203.8-205.1℃
4
Figure 112008002140076-PCT00026
 4-(아제티딘-3-일메톡시)-1-벤질-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 210.0-216.6℃
화합물 번호 구조 화합물명(오토놈) 융점(℃)/M+H
5
Figure 112008002140076-PCT00027
 1-벤질-4-(3-다이메틸아미노-프로폭시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 186.5-189.5℃
6
Figure 112008002140076-PCT00028
 1-벤질-4-(피롤리딘-3-일메톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 226.0-228.9℃
7
Figure 112008002140076-PCT00029
 1-벤질-4-(피페리딘-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 260.9-263.3℃
8
Figure 112008002140076-PCT00030
 4-(아제티딘-3-일옥시)-1-벤질-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 181.0-184.0℃
9
Figure 112008002140076-PCT00031
 (R)-1-벤질-4-(피롤리딘-2-일메톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 239.5-241.8℃
화합물 번호 구조 화합물명(오토놈) 융점(℃)/M+H
10
Figure 112008002140076-PCT00032
 1-벤질-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 284.6-285.9℃
11
Figure 112008002140076-PCT00033
 1-벤질-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 241.0-242.3℃
12
Figure 112008002140076-PCT00034
 1-(3-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 >300℃
13
Figure 112008002140076-PCT00035
 1-(3-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2,3-다이온 247.8-248.1℃
14
Figure 112008002140076-PCT00036
 4-[1,4]다이아제판-1-일-1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌-2,3-다이온 354℃
화합물 번호 구조 화합물명(오토놈) 융점(℃)/M+H
15
Figure 112008002140076-PCT00037
 1-(3-플루오로-벤질)-3,3-다이메틸-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 354℃
16
Figure 112008002140076-PCT00038
 1-(3-플루오로-벤질)-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 213.2-213.9℃
17
Figure 112008002140076-PCT00039
 1-(3-플루오로-벤질)-3-하이드록시-3-메틸-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 208.4-209.8℃
18
Figure 112008002140076-PCT00040
 4-[1,4]다이아제판-1-일-1-(3-플루오로-벤질)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 178.3-181.5℃
19
Figure 112008002140076-PCT00041
 1-(3-플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 221.1-223.7℃
화합물 번호 구조 화합물명(오토놈) 융점(℃)/M+H
20
Figure 112008002140076-PCT00042
 1-벤질-6-클로로-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 188.0-190.1℃ (TFA 염)
21
Figure 112008002140076-PCT00043
 1-벤질-6-플루오로-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 316℃
22
Figure 112008002140076-PCT00044
 1-(2-플루오로-벤질)-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 251.7-252.5℃
23
Figure 112008002140076-PCT00045
 1-(2-클로로-벤질)-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 248.4-249.7℃
24 1-(3-플루오로-벤질)-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 219.9-220.6℃
화합물 번호 구조 화합물명(오토놈) 융점(℃)/M+H
25
Figure 112008002140076-PCT00047
 1-(3-클로로-벤질)-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 213.8-214.5℃
26
Figure 112008002140076-PCT00048
 1-(2,3-다이플루오로-벤질)-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 238.8-241.6℃
27
Figure 112008002140076-PCT00049
 1-벤질-4-(2-메틸아미노-에틸)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 282℃
28
Figure 112008002140076-PCT00050
 1-벤질-6-플루오로-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 >300℃
29
Figure 112008002140076-PCT00051
 1-(3-플루오로-벤질)-6-플루오로-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 >300℃
화합물 번호 구조 화합물명(오토놈) 융점(℃)/M+H
30
Figure 112008002140076-PCT00052
 1-(4-플루오로-벤질)-6-플루오로-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 271.3-271.9℃
31
Figure 112008002140076-PCT00053
 1-(4-플루오로-벤질)-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 250.9-251.9℃
32
Figure 112008002140076-PCT00054
 1-벤질-4-피롤리딘-3-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 256.9-257.3℃
33
Figure 112008002140076-PCT00055
 1-벤질-6-플루오로-4-피롤리딘-3-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 267.8-269.9℃
34
Figure 112008002140076-PCT00056
 1-(3-플루오로-벤질)-6-플루오로-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 312℃
화합물 번호 구조 화합물명(오토놈) 융점(℃)/M+H
35
Figure 112008002140076-PCT00057
 1-(3-플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 >300℃
36
Figure 112008002140076-PCT00058
 1-(3-플루오로-벤질)-4-피롤리딘-3-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 177.6-179.3℃
37
Figure 112008002140076-PCT00059
 1-벤질-6-메틸-4-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 >300℃
38
Figure 112008002140076-PCT00060
 1-(2,3-다이플루오로-벤질)-4-피롤리딘-3-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 238.0-240.8℃
39
Figure 112008002140076-PCT00061
 1-(3-플루오로-벤질)-6-메틸-4-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 340℃
화합물 번호 구조 화합물명(오토놈) 융점(℃)/M+H
40
Figure 112008002140076-PCT00062
 6-플루오로-1-(3-플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 >300℃
41
Figure 112008002140076-PCT00063
 (S)-1-(1-페닐-에틸)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 323℃
42
Figure 112008002140076-PCT00064
 (R)-1-(1-페닐-에틸)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 323℃
43
Figure 112008002140076-PCT00065
 7-클로로-1-(3-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 361℃
44
Figure 112008002140076-PCT00066
 5-클로로-1-(3-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 361℃
화합물 번호 구조 화합물명(오토놈) 융점(℃)/M+H
45
Figure 112008002140076-PCT00067
 1-벤질-3-메틸-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 323℃
46
Figure 112008002140076-PCT00068
 5,6-다이플루오로-1-(3-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 363℃
47
Figure 112008002140076-PCT00069
 1-(1-메틸-1-페닐-에틸)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 337℃
48
Figure 112008002140076-PCT00070
 1-[1-(3-플루오로-페닐)-에틸]-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 341℃
화합물 번호 구조 화합물명(오토놈) 융점(℃)/M+H
49
Figure 112008002140076-PCT00071
 1-(2,3-다이플루오로-벤질)-6-플루오로-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 363℃
50
Figure 112008002140076-PCT00072
 6-플루오로-1-(5-메틸-아이속사졸-3-일메틸)-4-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 331℃
51
Figure 112008002140076-PCT00073
 1-(2,3-다이플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 345℃
52
Figure 112008002140076-PCT00074
 6-플루오로-1-(1-메틸-1-페닐-에틸)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 355℃
화합물 번호 구조 화합물명(오토놈) 융점(℃)/M+H
53
Figure 112008002140076-PCT00075
 1-(3-플루오로-벤질)-4-피롤리딘-3-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 311℃
54
Figure 112008002140076-PCT00076
 1-(2,3-다이플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2,3-다이온 358℃
55
Figure 112008002140076-PCT00077
 1-(2-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2,3-다이온 232.1-234.3℃
56
Figure 112008002140076-PCT00078
 1-(2,3-다이플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 >300℃
화합물 번호 구조 화합물명(오토놈) 융점(℃)/M+H
57
Figure 112008002140076-PCT00079
 1-(3,4-다이플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2,3-다이온 265.7-267.2℃
58
Figure 112008002140076-PCT00080
 1-(3,5-다이플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2,3-다이온 270.3-273.0℃
59
Figure 112008002140076-PCT00081
 1-(3,5-다이플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 >300℃
60
Figure 112008002140076-PCT00082
 1-(3,4-다이플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 >300℃
화합물 번호 구조 화합물명(오토놈) 융점(℃)/M+H
61
Figure 112008002140076-PCT00083
 1-(3-클로로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2,3-다이온 249.1-251.7℃
62
Figure 112008002140076-PCT00084
 1-(2,5-다이플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2,3-다이온 227.9-230.1℃
63
Figure 112008002140076-PCT00085
 1-(2-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 261.7-263.0℃
64
Figure 112008002140076-PCT00086
 1-(3-클로로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 276.1-277.0℃
화합물 번호 구조 화합물명(오토놈) 융점(℃)/M+H
65
Figure 112008002140076-PCT00087
 5-클로로-1-(3-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 360℃
66
Figure 112008002140076-PCT00088
 7-클로로-1-(3-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 273.4-275.0℃
67
Figure 112008002140076-PCT00089
 5,7-다이클로로-1-(3-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 394℃
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 제공에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 중추 신경계(CNS) 질병 상태를 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 상기 질병 상태는 예들들면 신경증, 정신분열증, 조울증, 신경 장애, 기억력 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알쯔하이머병 및 헌팅턴병을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학적 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 위장 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
합성
본 발명의 화합물은 하기에서 제시되고 기술된 예시적인 합성 반응식에서 도시된 여러 방법에 의해 제조될 수 있다.
이러한 화합물을 제조하는데 사용된 개시 물질 및 시약은 일반적으로 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업적 공급업체로부터 구매할 수 있거나, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 기술된 절차에 따라 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 몇몇 방법을 예시한 것으로서, 이러한 합성 반응식에 대한 여러 변경이 가능하며, 이러한 변경은 본 출원에 개시된 내용을 참조함으로써 본 기술분야의 숙련가에게 제시될 수 있다.
이러한 합성 반응식의 개시 물질 및 중간물질은, 필요에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이들에 한정되지는 않는 종래의 기법을 이용하여 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 종래의 방법을 이용하여 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하여 특성화될 수 있다.
다르게 명기되지 않는 한, 본원에서 기술된 반응은 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 및 가장 바람직하게는 및 편리하게는 대략 실온(또는 주변 온도), 예컨대 약 20℃의 반응 온도 범위에서 대기압 하의 불활성 대기에서 실시된다.
하기 반응식 A는 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용 가능한 하나의 합성 절차를 예시하는 것으로, 상기 반응식에서 m, n, p, q, Y, R2, R3, R4, R6, R7 및 R8은 본원에서 정의한 바와 같다. 벤즈이미다졸론에 대한 수많은 합성 경로가 공지되어 있고 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있으며, 반응식 A의 절차는 단지 예시적일 뿐이다. 반응식 A의 절차의 구체적인 예가 후술되는 실시예 단락에 제시되어 있다.
Figure 112008002140076-PCT00090
반응식 A의 단계 1에서, 다이플루오로나이트로 화합물(a)은 아민 화합물(b) 로 처리되어 화합물(c)을 형성한다. 이 반응에서 Y는 O 또는 NRd일 수 있다. 단계 1의 반응은 극성 용매 조건 하에서 탄산 칼륨 또는 다른 약 염기의 존재 하에서 실시될 수 있다. R7 및 R8 중의 하나 또는 둘 다가 수소인 경우, 적합한 아민 보호/탈보호 방식이 이용될 수 있으며, 이어서 하기 단계 4 후에 탈보호가 실시된다. 특정 실시양태에서는 화합물(a)의 플루오로 기가 다른 이탈 기로 치환될 수 있다.
단계 2에서, 화합물(c)을 아르알킬 아민(d)으로 처리하여 아르알킬화 반응을 실시하여 아르알킬아미노 화합물(e)을 수득한다. Ar은 상술된 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 다수의 실시양태에서 화합물(d)은 벤질 아민이다. 이 반응은 극성 용매 조건 하에서 탄산 칼륨 또는 이와 유사한 약 염기의 존재 하에서 또한 실시될 수 있다.
단계 3에서는 환원이 실시되어 화합물(e)의 나이트로 기를 환원시키고 아닐린 화합물(f)을 형성한다. 이 단계에서 극성 양성자성 용매 중에서 약 환원제(예컨대, 소디움 다이티오나이트)가 사용될 수 있다.
단계 4에서는 아닐린 화합물(f)이 포스겐 또는 포스겐 등가물로 처리됨으로써 고리화 반응이 실시되어 벤즈이미다졸론 화합물(g)을 형성한다. 벤즈이미다졸론 화합물(g)은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.
당해 기술분야의 숙련가에게 명백한 바와 같이, 반응식 A의 절차에 대해 다수의 변형이 가능하다. 이러한 변형 중의 하나에서, 화합물(b)은 화학식 HY-PG의 화합물(여기서, PG는 보호 기임)에 의해 더욱 간단하게 치환될 수 있다. 단계 4가 완료된 후, 보호 기는 제거되고, 화학식
Figure 112008002140076-PCT00091
기가 알킬화에 의해 도입된다. 또 다른 이러한 변형에서, 추가적인 알킬화 단계가 실시되어 화합물(g)의 3 위치에 알킬 기가 도입될 수 있다. R7 및 R8 중 하나가 수소인 경우, 후속의 알킬화 단계가 또한 실시되어 이들 변수에 대해 알킬을 도입할 수 있다.
하기에 도시된 반응식 B는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 합성 경로를 제공하는 것으로, 여기에서 m, n, p, Y, R2, R3, R4, R6, R7 및 R8은 본원에서 정의한 바와 같다.
Figure 112008002140076-PCT00092
반응식 B의 단계 1에서, 인돌 화합물(h)은 알킬화제(i)의 반응에 의해 N-알킬화됨으로써 1-치환된 인돌 화합물(j)을 생성한다. 단계 2에서, 화합물(j)은 아민 화합물(b)로 처리되어 화합물(c)을 형성한다. X 기는 상기된 바와 같이 O 또는 NRd일 수 있다. 극성 용매 조건 하에서 탄산 칼륨 또는 다른 약 염기의 존재에 의해 단계 2의 반응이 촉진될 수 있다. R7 및 R8 중 하나 또는 둘 다가 수소인 경우, 적합한 아민 보호/탈보호 방식이 이용될 수 있으며, 이어서 탈보호가 실시된다.
단계 3에서, 인돌 화합물(k)은 N-브로모석신이미드 또는 다른 브롬 공급원(도시되지 않음)으로의 처리에 의해 브롬화되어 3-브로모 인돌 화합물(l)을 형성한다. 이어서, 브로모인돌(l)은 단계 4에서 산화되어 다이하이드로인돌론 화합물(m)을 형성한다. 화합물(m)은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.
반응식 C에서는 R1이 피롤리딘일 기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 도시하고 있다. 반응식 C에서, L은 브롬 또는 다른 할로겐과 같은 이탈기이고, 변수 m, n, X, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R10 및 R11은 본원에서 정의한 바와 같다.
Figure 112008002140076-PCT00093
반응식 C의 단계 1에서, 화합물(n)은 피롤 보론산 화합물(o)과 반응하여 피롤일-치환된 화합물(p)을 형성한다. 이어서, 화합물(p)은 수소화되어 피롤리딘일-치환된 화합물(q)을 형성한다. 화합물(q)이 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다. R8이 수소인 실시양태에서, 적합한 보호 및 탈보호 방법이 반응식 C의 방법에서 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 구체적인 내용은 하기 실시예 단락에 기술되어 있다.
유용성
본 발명의 화합물은 5-HT6 또는 5-HT2A, 또는 둘 다를 포함하는 5-HT 수용체 에 대한 선택적 친화성을 가지며, 따라서 파킨슨병, 헌팅턴병, 불안, 우울증, 조울증, 신경증, 간질, 강박 장애, 기분장애, 편두통, 알츠하이머병(인지 기억 증진), 수면 장애, 거식증, 폭식증 및 비만과 같은 식이 장애, 공황 발작, 정시정좌불능증, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀과 같은 약물 남용의 금단증상, 정신분열증, 및 또한 척추 외상 및/또는 뇌수종과 같은 머리 부상에 관련된 장애와 같은 특정 CNS 장애의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 이러한 화합물은 또한 특정 GI(위장) 장애, 예컨대 기능성 대장 장애 및 과민성 대장 증후군의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
시험
본 발명의 화합물의 약물학은 이 분야에 잘 알려진 절차에 의해 측정된다. 방사능리간드 결합 분석, FLIPR 및 기능 분석에서 5-HT6 수용체 및 5-HT2A 수용체에서의 시험 화합물의 친화성을 측정하기 위한 시험관내 기술이 하기에 기술된다.
약학 조성물의 투여
본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의적으로 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께, 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이것의 개개의 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 갖는 약물의 허용된 투여 방식 중 임의의 것에 의해 치료학적 유효량으로 투여될 것이다. 적절한 투여량 범 위는 치료될 질병의 심각성, 환자의 나이 및 상대적인 건강 상태, 사용된 화합물의 효능, 투여의 경로 및 형태, 투여가 지시된 징후, 및 관련 의사의 선호 및 경험과 같은 수많은 요인에 따라 전형적으로 일일 1 내지 500mg, 바람직하게는 일일 1 내지 100mg, 및 가장 바람직하게 일일 1 내지 30mg이다. 이러한 질병의 치료 분야에서 통상의 기술을 가진 자라면 과도한 실험 없이 그리고 개인의 지식 및 본 출원의 개시 내용에 의지하여, 주어진 질병을 위한 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 정할 수 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하 투여를 포함함), 직장, 코, 국소, 폐, 질 또는 비경구(근육내, 동맥내, 수막강내, 피하 및 정맥내를 포함함) 투여에 적합한 것을 포함하는 약학 제형으로서 또는 흡입 또는 주입에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 것이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 병의 정도에 따라서 조정될 수 있는 편리한 일일 투약량을 사용하는 경구 투여이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께, 약학 조성물 및 단위 투약의 형태로 사용될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투약 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 이들 없이 통상적인 비율로 통상적인 성분으로 구성될 수 있고, 단위 투약량 형태는 사용될 의도한 일일 투약량 범위에 알맞은 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 지효성 제형과 같은 고체로서, 또는 용액, 현탁액, 유탁액, 엘릭시르, 또는 경구용 충전 캡슐과 같은 액체로서, 또는 직장 또는 질 투여용 좌약의 형태로서; 또는 비경구용 멸균 주사용액의 형태로서 사용될 수 있다. 따라서, 정제당 약 1mg의 활성 성분 또는 더욱 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100mg을 함유하는 제형이 적합한 대표적인 단위 투약 형태이다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 투약 형태로서 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투약 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 카셋(cachet), 좌약 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 세밀하게 분할된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적절할 비율로 필요한 결합능력을 갖는 담체와 혼합되고, 목적하는 형태 및 크기로 압축된다. 상기 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물을 약 1 내지 약 70% 함유한다. 적합한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 슈가, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 소디움 카복시메틸셀룰로스, 낮은 온도에서 용융되는 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 용어 "제제"는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하여, 담체를 갖는 또는 담체를 갖지 않는 상기 활성 화합물이 이것과 관련된 담체에 둘러싸인 캡슐을 제공하는 것을 의미한다. 유사하게, 카셋 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 카셋, 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 유탁액, 시럽, 엘릭시르, 수성 용액, 수성 현탁액을 포함한 액체 형태 제제, 또는 사용직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제를 포함한다. 유탁액은 예컨대, 수성 프로필렌 글라이콜 용액 같은 용액으로 제조될 수 있거나, 또는 예컨대, 레시틴, 소르비탄 모노올레이트, 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수성 용액은 물 중에서 활성 성분을 용해하고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 농후제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 물 중에서 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소디움 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 주지된 현탁제와 같은 점성 물질을 사용하여 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액, 및 유탁액을 포함하고, 활성 성분에 더하여 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 농후제, 용해제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여용(예컨대, 거환(bolus) 주사 또는 연속 주입과 같은 주사에 의해)으로 제형화될 수 있고, 앰플, 사전-충전된 주사, 소량 주입의 단일 투약 형태로, 또는 보존제가 첨가된 다-투약 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유탁액과 같은 형태(예컨대, 수성 폴리에틸렌 글라이콜 중의 용액)일 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물성 오일(예컨대, 올리브 오일), 및 주사가능한 유기 에스터(예컨대, 에틸 올레이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 같은 제형제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 무균 고체의 무균 단리에 의해 또 는 적절한 비히클(예컨대, 무균, 무발열원 물)을 이용하여 사용 전에 구성되기 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 표피에 국소 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 예컨대, 연고 및 크림은 적절한 농후제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기제로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제로 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 농후제, 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강에서의 국소 투여용으로 적합한 제형은 향미 기제, 보통 슈크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 활성제를 포함한 로젠지; 젤라틴 및 글라이세린 또는 슈크로스 및 아카시아 등과 같은 비활성 기제 중에 활성 성분을 포함한 파스틸; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함한 구강세정액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌약으로서의 투여를 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글라이세라이드 또는 코코아 버터와 같은, 낮은 온도에서 용융되는 왁스를 먼저 용융시키고 활성 성분을 예컨대, 교반하여 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 틀에 붓고 냉각하여 응고시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 더하여 당해 기술분야에서 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 거품 또는 스프레이가 적절하다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 예컨대 점적기, 피펫 또는 스프레이와 같은 통상적인 수단으로 비강에 직접적으 로 적용된다. 제형은 일회 또는 다회 투약 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫으로 다회 투약하는 경우, 이것은 미리 정해진 적절한 양의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에는, 이것은 예컨대 계량 분무 스프레이 펌프를 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 비강내 투여를 포함한 호흡기도에의 에어로졸 투여용으로 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기(예컨대 약 5 마이크론 이하)를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당해 기술분야에서 공지된 방법, 예컨대 마이크론화에 의해 수득할 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 또는 다이클로로테트라플루오로에테인, 또는 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스와 같은 적합한 추진제를 사용한 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 편리하게도 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량 밸브로 조절될 수 있다. 다르게는 활성 성분은 락토오스, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리바이닐피롤리딘(PVP)과 같은 전분 유도체와 같은 적합한 분말 기제 중의 화합물의 분말 혼합물과 같은 건조 분말의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 예컨대 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지와 같은 단위 투약 형태로 제공될 수 있는데, 이때 분말은 흡입기에 의해 투여될 수 있다.
필요 시, 제형은 활성 성분의 지효성 또는 조절 방출 투여를 위해 개질된 장용(enteric) 코팅으로 제조될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피 하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 상기 화합물의 지효성 방출이 필요한 경우, 및 치료 투약 계획에 대한 환자 순응도가 결정적인 경우 유리하다. 경피 전달 시스템의 화합물은 종종 피부-점착성 고형 지지물에 부착된다. 대상의 화합물은 또한 침투 증강제(예컨대, 아존(1-도데실아자사이클로헵테인-2-온))와 결합될 수 있다. 지효성 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해서 피하층으로 피하 주입된다. 피하 이식물이 지질 용해성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산 내에 상기 화합물을 캡슐화시킨다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투약 형태이다. 이러한 형태에서, 상기 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유한 단위 투약량으로 분할된다. 단위 투약 형태는 패키지화된 제제일 수 있으며, 이때 상기 패키지는 패킷화된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말과 같은 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투약 형태는 캡슐, 정제, 카셋 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 이들 중 임의의 것의 적절한 다수로서 패키지화된 형태일 수 있다.
다른 적합한 약학 담체 및 그들의 제형은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 하기 실시예에 기술되어 있다.
하기 제조 및 실시예는 당해 기술 분야의 숙련가들이 본 발명을 더욱 명확하 게 이해하고 실시할 수 있도록 제공된 것이다. 이러한 것들은 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니라, 본 발명을 단지 예시하고 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1
1-벤질-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
하기 반응식 D에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기술된 합성 절차가 실시되었다.
Figure 112008002140076-PCT00094
단계 1
4-(3- 플루오로 -2-나이트로- 페닐 )-피페라진-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112008002140076-PCT00095
1㎖의 다이메틸설폭사이드 중의 피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.204g, 1.1mmol)의 용액에 탄산 칼륨(0.303g, 2.2mmol) 및 이어서 1,3-다이플루오로-2-나이트로-벤젠(0.159g, 1mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 50㎖의 에틸 에터로 희석시켰다. 유기 상을 50㎖의 물로 3번, 그리고 50㎖의 염수로 1번 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 0.314g(0.965mmol, 96.5%)의 4-(3-플루오로-2-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 황색 오일로서 수득하였다. MS: 226(M-BOC+H)+.
단계 2
4-(3-벤질아미노-2-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112008002140076-PCT00096
4-(3-플루오로-2-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.300g, 0.923mmol) 및 벤질아민(0.110㎖, 1.015mmol)을 1㎖의 다이메틸설폭사 이드 중에서 탄산 칼륨(0.318g, 2.308mmol)과 조합시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 120℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 100g의 얼음물에 붓고, 100㎖의 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 조합된 유기 상을 50㎖의 물로 두 번, 그리고 50㎖의 염수로 1번 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 플래시 크로마토그래피(헥세인 중의 1% 내지 15%의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 0.208g(0.50mmol, 54%)의 4-(3-벤질아미노-2-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. MS: 413(M+H)+.
단계 3
4-(2-아미노-3-벤질아미노-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112008002140076-PCT00097
5㎖의 에탄올 중의 4-(3-벤질아미노-2-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.200g, 0.485mmol) 용액을 10㎖ 물 중의 소디움 다이티오나이트(0.565g, 3.245mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가열시켰다. 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 진공에서 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 황색 고체를 침전시키고 여과시킨 후, 진공에서 18시간 동안 건조시켜 0.173g(0.45mmol, 90%)의 4-(2-아미노-3-벤질아미노-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. MS: 383(M+H)+.
단계 4
4-(1-벤질-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112008002140076-PCT00098
1㎖의 다이클로로메테인 중의 4-(2-아미노-3-벤질아미노-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.176g, 0.459mmol)의 용액에 1㎖의 2M 수성 탄산 나트륨을 첨가하였다. 포스겐(톨루엔 중의 1.93M 용액 0.261㎖, 0.504mmol)을 5분에 걸쳐 교반 용액에 적하하였다. 미세한 백색 침전물이 형성될 때까지 2시간 동안 교반을 계속하였다. 고체를 여과시키고, 질소 스트림 하에 건조시켜 0.112g의 4-(1-벤질-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 미세 백색 분말로서 수득하였다. MS: 409(M+H)+.
단계 5
1-벤질-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112008002140076-PCT00099
5㎖ 에탄올을 지닌 15㎖의 에틸 아세테이트 중의 0.112g의 4-(1-벤질-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 용액에 3㎖의 2M 에탄올성 염화 수소를 첨가하였다. 결과의 용액을 1시간 동안 환류시키고, 냉각시켜 고체를 침전시켰다. 고체를 여과시키고, 진공 하에 밤새 건조시켜 82mg의 1-벤질-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 309(M+H)+.
상기와 유사하지만, 단계 1에서 피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 대신에 1-메틸피페라진을 사용하고 단계 5를 생략하여 1-벤질-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온을 제조하였다. MS: 323(M+H)+.
실시예 2
4-(아제티딘-3-일메톡시)-1-벤질-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
본 실시예에 기술된 합성 절차를 하기 반응식 E에 도시된 방법에 따라 실시하였다.
Figure 112008002140076-PCT00100
단계 1
1-벤질옥시-3-플루오로-2-나이트로-벤젠
Figure 112008002140076-PCT00101
실온에서 무수 DMF(150㎖) 중의 수소화 나트륨(1.522g, 38.06mmol)의 현탁액에 10분에 걸쳐 벤질 알콜(3.44㎖, 33.3mmol)을 적하하고, 다시 10분 동안 교반을 계속하였다. 2,6-다이플루오로나이트로벤젠(5.046g, 31.72mmol)을 한꺼번에 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 100㎖의 물 및 100㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 75㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 100㎖의 물 및 100㎖의 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 결과의 잔유물을 플래시 크로마토그래피(헥세인 중의 6% 내지 35% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6.818g(27.6mmol, 87%)의 1-벤질옥시-3-플루오로-2-나이트로-벤젠을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 248(M+H)+.
또한, 유사한 방식에 따르지만 벤질 알콜 대신에 (2-하이드록시-에틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 사용하여 [2-(3-플루오로-2-나이트로-페녹시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 제조하였다. MS: 215(M-BOC+H)+.
단계 2
벤질-(3-벤질옥시-2-나이트로-페닐)-아민
Figure 112008002140076-PCT00102
탄산 칼륨(5.71g, 41.4mmol)을 테트라하이드로퓨란 중의 1-벤질옥시-3-플루오로-2-나이트로-벤젠(6.818g, 27.6mmol) 및 벤질아민(3.32㎖, 30.34mmol) 용액에 첨가하고, 결과의 현탁액을 110℃로 2시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 1ℓ의 얼음물에 붓고, 150㎖의 에틸 아세테이트로 두 번, 그리고 75㎖의 다이클로로메테인으로 두 번 추출하였다. 조합된 유기 분액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 25g의 실리카겔의 존재 하에 진공에서 농축시켰다. 미리 충전된 실리카겔을 플래시 크로마토그래피(헥세인 중의 8% 내지 35% 에틸 아세테이트)에 의해 처리하여 8.118g(24.28mmol, 88%)의 벤질-(3-벤질옥시-2-나이트로-페닐)-아민을 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS: 335(M+H)+.
또한 [2-(3-플루오로-2-나이트로-페녹시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 개시하여 유사한 방식에 따라 [2-(3-벤질아미노-2-나이트로-페녹시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 제조하였다. MS: 302(M-BOC+H)+.
단계 3
N * 1 * -벤질-3- 벤질옥시 -벤젠-1,2- 다이아민
Figure 112008002140076-PCT00103
500㎖의 에탄올 중의 벤질-(3-벤질옥시-2-나이트로-페닐)-아민(8.116g, 24.3mmol)의 용액을 교반하면서 100℃에서 350㎖의 물 중의 소디움 티오설파이 트(29.0g, 162.8g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 가열시킨 후, 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 침전된 회백색 고체를 여과시킨 후, 질소 스트림 하에 밤새 건조시켜 6.77g(22.24mmol, 91.5%)의 N*1*-벤질-3-벤질옥시-벤젠-1,2-다이아민을 수득하였다. MS: 305(M+H)+.
[2-(3-벤질아미노-2-나이트로-페녹시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 개시하여 유사한 방식에 따라 [2-(2-아미노-3-벤질아미노-페녹시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 제조하였다. MS: 372(M+H)+.
단계 4
1-벤질-4-벤질옥시-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112008002140076-PCT00104
0℃에서 100㎖의 다이클로로메테인 중의 N*1*-벤질-3-벤질옥시-벤젠-1,2-다이아민(4.60g, 15.11mmol) 용액에 트라이에틸아민(4.201㎖, 30.22mmol)을 첨가하고, 이어서 트라이포스겐(1.57g, 5.29mmol)을 분획식으로 첨가하였다. 결과의 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후 200㎖의 물을 첨가하였다. 유기 상을 분리시키고, 100㎖의 10% 수성 HCl, 100㎖의 포화 수성 중탄산 나트륨 및 100㎖의 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켜 4.60g(13.92mmol, 92%)의 1-벤질-4-벤질옥시-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS: 331(M+H)+.
[2-(2-아미노-3-벤질아미노-페녹시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 개시하여 유사한 방식에 따라 [2-(1-벤질-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 제조하였다. MS: 398(M+H)+.
단계 5
1-벤질-4-하이드록시-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112008002140076-PCT00105
100㎖의 1:1 에틸 아세테이트:THF 중의 1-벤질-4-벤질옥시-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(0.875g, 2.64mmol)의 용액에 수산화 팔라듐(0.270mg, 1.923mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1atm에서 수소 가스로 세정하고, 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 640mg(2.64mmol, 정량적)의 1-벤질-4-하이드록시-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 241(M+H)+.
단계 6
3-(1-벤질-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112008002140076-PCT00106
질소 하에 0.5㎖의 무수 THF 중의 1-벤질-4-하이드록시-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(0.100g, 0.417mmol) 및 3-하이드록시메틸-아제티딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.078g, 0.417mmol) 용액에 트라이페닐포스핀(0.109g, 0.417mmol) 및 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(0.082㎖, 0.417mmol)를 적하하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반시킨 후, 진공에서 농축시키고, 제조용 TLC(다이클로로메테인 중 3% 메탄올)에 의해 정제하여 57mg(0.14mmol, 33.6%)의 3-(1-벤질-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 투명한 오일로서 수득하였다. MS: 410(M+H)+.
단계 7
4-(아제티딘-3-일메톡시)-1-벤질-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112008002140076-PCT00107
3-(1-벤질-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 57mg(0.14mmol)를 0.5㎖의 에탄올에 용해시키고, 0.5㎖의 2N 에탄올성 염화 수소와 조합시킨 후, 30분 동안 환류시켰다. 냉각시 침전되는 백색 고체를 여과시킨 후, 18시간 동안 진공에서 건조시켜 23mg의 4-(아제티딘-3-일메톡시)-1-벤질-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. MP: 210.0 내지 216.6℃. MS: 310(M+H)+.
적절한 아미노 알콜 또는 N-BOC 보호된 아미노 알콜을 사용하여 유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
1-벤질-4-(3-다이메틸아미노-프로폭시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온, MP: 186.5 내지 189.5℃(HCl 염). MS: 326(M+H)+;
1-벤질-4-(피롤리딘-3-일메톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(라세미), MP: 226.0 내지 228.9℃(HCl 염). MS: 324(M+H)+;
1-벤질-4-(피페리딘-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온, MP: 260.9 내지 263.3℃(HCl 염). MS: 324(M+H)+; 및
(R)-1-벤질-4-(피롤리딘-2-일메톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온, MP: 239.5 내지 241.8℃(HCl 염). MS: 324(M+H)+.
실시예 3
4-(아제티딘-3-일옥시)-1-벤질-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
본 실시예에 기술된 합성 절차를 하기 반응식 F에 도시된 방법에 따라 실시하였다.
Figure 112008002140076-PCT00108
단계 1
4-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일옥시)-1-벤질-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112008002140076-PCT00109
0.5㎖의 무수 THF 중의 1-벤질-4-하이드록시-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(0.104g, 0.433mmol) 및 1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-올(0.114g, 0.477mmol)의 현탁액에 트라이페닐 포스핀(0.125g, 0.477mmol) 및 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(0.093㎖, 0.477mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 진공에서 농축시키고 제조용 TLC(다이클로로메테인 중의 2% 메탄올)에 의해 정제하여 78mg(0.17mmol, 39.5%)의 4-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일옥시)-1-벤질-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온을 황색 유리질로서 수득하였다. MS: 462(M+H)+.
단계 2
4-(아제티딘-3-일옥시)-1-벤질-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112008002140076-PCT00110
4-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일옥시)-1-벤질-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(78mg , 0.17mmol)을 0.33㎖의 다이클로로에테인에 용해시킨 후, 질소 하에 0℃로 냉각시켰다. α-클로로에틸 클로로폼에이트(0.018㎖, 0.164mmol)를 적하시키고, 용액을 2시간 동안 환류시킨 후 진공에서 농축시키고, 20㎖의 메탄올에 용해시켰다. 용액을 1시간 동안 환류시킨 후, 진공에서 농축시키고, 75㎖의 다이클로로메테인에 용해시키고, 결과의 용액을 75㎖의 2M 수성 탄산 칼륨 및 75㎖의 물로 세척하였다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨 후 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중의 3% 메탄올)에 의해 정제하여 42mg(0.14mmol, 82%)의 4-(아제티딘-3-일옥시)-1-벤질-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온을 투명한 오일로서 수득하였다. MS: 296(M+H)+. EtOH/HCl로부터 재결정하여 제조된 대응하는 하이드로클로라이드 염의 융점은 181.0 내지 184.0℃이었다.
실시예 4
1-벤질-3-메틸-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2- 온
본 실시예에서 기술된 합성 절차를 반응식 G에 도시된 방법에 따라 실시하였다.
Figure 112008002140076-PCT00111
단계 1
[2-(1-벤질-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112008002140076-PCT00112
실시예 2의 단계 1 내지 4의 절차를 사용하지만, 단계 1에서의 벤질 알콜을 (2-하이드록시-에틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터로 치환시켜 본 실시예에 사용된 [2-(1-벤질-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-메틸-카밤 산 3급-뷰틸 에스터를 제조하였다.
2㎖의 무수 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 [2-(1-벤질-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.100g, 0.252mmol)의 용액에 질소 하에 수소화 나트륨(무기질 오일 중의 60% 분산액 11mg)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반시킨 후, 요오드화 메틸(0.018㎖, 0.277mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 1시간 동안 교반을 계속하고, 반응 혼합물을 150㎖의 물에 첨가하고, 75㎖의 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 조합된 유기 분액을 100㎖의 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 플래시 크로마토그래피(헥세인 중의 18% 내지 28% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 92mg(0.223mmol, 88.5%)의 [2-(1-벤질-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 투명한 오일로서 수득하였다. MS: 412(M+H)+.
단계 2
1-벤질-3-메틸-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112008002140076-PCT00113
[2-(1-벤질-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터(92mg, 0.223mmol)를 1㎖의 에탄올에 용해시키고, 0.5㎖의 2N 에탄올성 HCl과 조합시킨 후, 결과의 용액을 30분 동안 환류시켰다. 냉각시, 백색 침전물이 관측되었다. 고체를 여과시키고, 진공 하에 18시간 동안 건조시켜 47mg의 1-벤질-3-메틸-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 하이드로클로라이드를 수득하였다. MP: 203.8 내지 205.1℃. MS: 312(M+H)+.
상술된 절차와 유사하지만 단계 1을 제외시켜 1-벤질-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온을 제조하였다. MP: 188.7 내지 191.3℃(HCl 염), MS: 298(M+H)+.
실시예 5
1-벤질-4-(2-메틸아미노-에틸)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
본 실시예에 기술된 합성 절차를 하기 반응식 H에 도시된 방법에 따라 실시하였다.
Figure 112008002140076-PCT00114
단계 1
1-(2,2-다이메톡시-에틸)-2,3-다이나이트로-벤젠
Figure 112008002140076-PCT00115
25㎖의 DMF 중의 2,3-다이나이트로톨루엔(3.02g, 16.6mmol)의 용액에 다이메 틸폼아마이드 다이메틸아세탈(6.0㎖, 5.4g, 45mmol)을 첨가하고, 용액을 140℃로 만든 후, 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 암적색 고체 덩어리를 수득하였다. 조질의 엔아민을 40㎖의 MeOH에 용해시키고, 4.0㎖의 클로로트라이메틸실레인(3.4g, 31.7mmol)을 첨가하였다. 용액을 환류시키고, 환류 하에 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거한 후, 조질의 물질을 크로마토그래피로 직접적으로 처리하여 1-(2,2-다이메톡시-에틸)-2,3-다이나이트로-벤젠(1.85g, 44%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 2.96(2H, d, J=5.2 Hz), 3.35(6H, s), 4.49(1H, t, J=5.2 Hz), 7.60(겉보기 t, 1H, J=8.0 Hz), 7.76(d, 1H, J=6.5 Hz), 8.05(dd, 1H, J=1.3, 8.0).
단계 2
3-(2,2-다이메톡시-에틸)-벤젠-1,2-다이아민
Figure 112008002140076-PCT00116
1-(2,2-다이메톡시-에틸)-2,3-다이나이트로-벤젠(1.85g, 7.19mmol)을 20㎖의 MeOH에 용해시키고, 90mg의 10중량% Pd/C를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 14시간 동안 1기압의 H2 하에 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시킨 후, 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(2,2-다이메톡시-에틸)-벤젠-1,2-다이아 민(1.04g, 73%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 2.87(2H, d, J=5.3 Hz), 3.37(6H, s), 4.50(1H, t, J=5.3 Hz), 7.60(6.62-6.66, m, 3H).
단계 3
4-(2,2-다이메톡시-에틸)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112008002140076-PCT00117
3-(2,2-다이메톡시-에틸)-벤젠-1,2-다이아민(1.03g, 5.26mmol)을 THF에 용해시키고 카본일다이이미다졸(935mg, 5.77mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 제거한 후, 조질의 물질을 크로마토그래피에 처리하여 4-(2,2-다이메톡시-에틸)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온을 무색 고체로서 수득하였다(440mg, 38%). 1H NMR(CDCl3) δ 3.03(2H, d, J=5.2 Hz), 3.40(6H, s), 4.58(1H, t, J=5.2 Hz), 6.86-6.89(m, 1H), 6.96-7.02(m, 2H), 9.29(br s, 1H), 10.28(br s, 1H). MS: 221(M-H)-.
단계 4
1-벤질-4-(2,2-다이메톡시-에틸)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112008002140076-PCT00118
4-(2,2-다이메톡시-에틸)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(435mg, 1.96mmol)을 벤질 브로마이드(335mg, 1.96mmol)와 함께 10㎖의 무수 DMF 중에서 용해시켰다. 포타슘 3급-뷰톡사이드(THF 중의 1.0 M, 2.2㎖, 2.2mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반시킨 후, 에터와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과시키고 감압 하에서 용매를 제거한 후, 조질의 물질을 크로마토그래피에 의해 처리하여 1-벤질-4-(2,2-다이메톡시-에틸)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(100mg, 16%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 3.00(2H, d, J=5.0 Hz), 3.40(6H, s), 4.55(1H, t, J=5.0 Hz), 6.75(d, 1H, J=7.5 Hz), 6.84-6.95(m, 2H), 7.23-7.35(m, 5H), 8.95(br s, 1H). 13C(CDCl3) δ 36.9, 44.9, 54.4, 105.6, 107.5, 118.8, 121.7, 124.0, 127.9, 128.0, 129.1, 129.2, 130.8, 136.7.
단계 5
(1-벤질-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일)-아세트알데하이드
Figure 112008002140076-PCT00119
(1-벤질-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일)-아세트알데하이드(90mg, 0.29mmol)를 아세톤에 용해시킨 후, p-톨루엔 설폰산(10mg)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 포화 중탄산 나트륨, 물 및 염수로 세척한 후, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 1-벤질-4-(2-하이드록시-에틸)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(80mg, 정량적)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 3.84(d, 2H, J=2.1Hz), 5.06(s, 2H), 6.80-7.02(M, 3H), 7.20-7.33(m, 5H), 9.78(t, 1H, J=2.0 Hz), 10.7(br s, 1H). MS: 265(M-H)-.
단계 6
1-벤질-4-[2-(벤질-메틸-아미노)-에틸]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112008002140076-PCT00120
1.0㎖의 염화 메틸렌 중의 1-벤질-4-(2-하이드록시-에틸)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(53mg) 및 벤질메틸아민(29mg)의 용액에 소디움 트라이아세톡시 보로하이드라이드(51mg)를 첨가하였다. 1시간 후, 물을 사용하여 반응을 급냉시키고, 염화 메틸렌으로 분배시켰다. 조질의 물질을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 농축시켜 79mg의 1-벤질-4-[2-(벤질-메틸-아미노)-에틸]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온을 수득하였다. MS: 372(M+H)-.
단계 7
[2-(1-벤질-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 벤조이미다졸 -4-일)-에틸]- 메틸 - 카밤산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112008002140076-PCT00121
1-벤질-4-[2-(벤질-메틸-아미노)-에틸]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(79mg)을 테트라하이드로퓨란 및 에탄올의 1:1 혼합물 3㎖에 용해시킨 후, Pd(OH)2를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 45psi의 H2 하에 진탕시킨 후 촉매를 여과시키고 용매를 제거하였다. 조질의 물질을 2㎖의 테트라하이드로퓨란에 다시 용해시킨 후 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트(131mg)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응을 직접적으로 크로마토그래피에 의해 처리하여 31mg의 [2-(1-벤질-2-옥소-2,3- 다이하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일)-에틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 제조하였다. MS: 382(M+H)-.
단계 8
1-벤질-4-(2-메틸아미노-에틸)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112008002140076-PCT00122
[2-(1-벤질-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일)-에틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터(31mg)를 2.0㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 후, 100㎕의 2.0N HCl/EtOH를 첨가하였다. 용액을 30분 동안 스팀 배스에서 가열시키고, 이어서 냉각시킨 후, 다이에틸 에터를 천천히 첨가하여 10mg의 1-벤질-4-(2-메틸아미노-에틸)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 하이드로클로라이드 염을 무색 분말로서 수득하였다. MS: 282(M+H)-
실시예 6
1-(3-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
본 실시예에 기술된 합성 절차를 하기 반응식 I에 도시된 방법에 따라 실시하였다.
Figure 112008002140076-PCT00123
단계 1
4-브로모-1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌
Figure 112008002140076-PCT00124
25㎖의 EtOH 중의 4-브로모인돌(3.91g) 용액을 1시간 동안 KOH(924mg)와 함께 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거한 후, 75㎖의 아세톤으로 치환시켰다. 상기 용액에 3-플루오로벤질브로마이드를 첨가한 후, 물로 급냉시키기 전에 30분 동안 실온에서 혼합물을 교반시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 황산 나트륨을 사용하여 건조시킨 후, 유기 상을 농축시키고 4-브로모-1- (3-플루오로-벤질)-1H-인돌(4.12g)을 칼럼 크로마토그래피에 의해 단리시켰다. MS: 305(M+H)+.
단계 2
4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌-4-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112008002140076-PCT00125
3급-뷰탄올 중의 4-브로모-1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌(750mg, 25mmol)의 용액에 Boc-피페리딘(470mg, 26mmol), 다이사이클로헥실-(2',4',6'-트라이아이소프로필-바이페닐-2-일)-포스판(60mg), 탄산 칼륨(862mg), 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(23mg)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 가열시키고, 14시간 동안 교반시켰다. 반응을 냉각시키고, 물을 첨가하여 급냉시킨 후, 에틸 아세테이트를 사용하여 결과의 혼합물을 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 건조 시까지 증발시켰다. 결과의 조질 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 510mg의 4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌-4-일]-피페라진- 1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. MS: 410(M+H)+.
단계 3
4-(3-브로모-1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌-4-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112008002140076-PCT00126
0℃에서 5㎖의 CH2Cl2 중의 4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌-4-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(360mg) 용액에 N-브로모석신이미드(160mg)를 첨가하였다. 30분 후, 물을 첨가하고, 층들을 분배시켰다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 결과의 조질의 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[3-브로모-1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌-4-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(263mg)를 수득하였다. MS: 488, 490(M+H)+; 510, 512(M+Na).
단계 4
4-[1-(3- 플루오로 -벤질)-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H-인돌-4-일]-피페라진-1-카 복실 산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112008002140076-PCT00127
4-[3-브로모-1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌-4-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(273mg)를 3㎖의 2-메톡시에탄올에 용해시키고 85% 인산(575㎖)을 첨가하였다. 암색 용액을 140℃로 가열시킨 후, 16시간 동안 교반시켰다. 다음 날, 1.0N NaOH을 사용하여 혼합물을 염기성으로 만든 후, Et2O를 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척한 후 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후, 조질의 물질을 3㎖의 THF에 넣고 다이-3급-뷰틸다이카본에이트(218mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 결과의 잔유물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 115mg의 4-[1-(3-플루오로-벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. MS: 326(M-Boc+H)+.
단계 5
1-(3-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
Figure 112008002140076-PCT00128
4-[1-(3-플루오로-벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(115mg)를 2㎖의 EtOH에 용해시킨 후, 500㎕의 2.0N HCl/EtOH를 첨가하였다. 용액을 30분 동안 스팀 배스 상에서 환류 하에 가열시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 다이에틸 에터를 천천히 첨가하여 1-(3-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온을 하이드로클로라이드 염으로서 침전시켰다. MS: 326(M+H)+.
실시예 7
1-(3-플루오로-벤질)-3,3-다이메틸-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
본 실시예에 기술된 합성 절차를 하기 반응식 J에 도시된 방법에 따라 실시하였다.
Figure 112008002140076-PCT00129
단계 1
4-[1-(3-플루오로-벤질)-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112008002140076-PCT00130
4-[1-(3-플루오로-벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(350mg)를 4㎖의 DMF에 용해시키고 60% NaH(60mg)를 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후, 요오드화 메틸(1.0㎖)을 첨가하고, 반응 용기를 밀봉시키고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 물을 사용하여 반응을 급냉시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔유물을 칼럼 크로마토그 래피에 의해 정제하여 300mg의 4-[1-(3-플루오로-벤질)-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. MS: 454(M+H)+.
단계 2
1-(3-플루오로-벤질)-3,3-다이메틸-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
Figure 112008002140076-PCT00131
4-[1-(3-플루오로-벤질)-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(260mg)를 3㎖의 EtOH에 용해시키고, 0.5㎖의 2.0N HCl/EtOH를 첨가하였다. 환류 하에 30분 동안 가열시킨 후, 용액을 냉각시키고, 다이에틸 에터를 첨가하여 1-(3-플루오로-벤질)-3,3-다이메틸-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온을 하이드로클로라이드 염으로서 침전시켰다(121mg). MS: 354(M+H)+.
실시예 8
1-(3-플루오로-벤질)-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
본 실시예에 기술된 합성 절차를 하기 반응식 K에 도시된 방법에 따라 실시하였다.
Figure 112008002140076-PCT00132
단계 1
[2-(1H-인돌-4-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112008002140076-PCT00133
100㎖의 THF 중의 4-하이드록시인돌(2.92g) 및 (2-하이드록시-에틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터(3.50g)의 냉각된(0℃) 용액에 PPh3(5.8g)를 첨가한 후 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(4.44g)를 10분에 걸쳐 적하하였다. 16시간 후, 통상의 방법에 따라 반응을 후처리하고, 조질의 오일을 크로마토그래피에 의해 정 제하여 4.1g의 [2-(1H-인돌-4-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. MS: 313(M+Na)+.
단계 2
{2-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌-4-일옥시]-에틸}-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112008002140076-PCT00134
실시예 5의 단계 1에서 상술된 바와 같이, [2-(1H-인돌-4-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 NaOH/EtOH로 처리한 후, 3-플루오로벤질브로마이드를 첨가하여 {2-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌-4-일옥시]-에틸}-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 제조하였다. MS: 299(M-Boc+H)+.
단계 3
[2-(1-벤질-3-브로모-1H-인돌-4-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112008002140076-PCT00135
실시예 6의 단계 3의 절차를 사용하여 {2-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌-4-일옥시]-에틸}-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 N-브로모석신이미드로 처리하여 [2-(1-벤질-3-브로모-1H-인돌-4-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다.
단계 4
[2-(1-벤질-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112008002140076-PCT00136
실시예 6의 단계 4의 절차를 사용하여 [2-(1-벤질-3-브로모-1H-인돌-4-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 인산으로 처리하여 [2-(1-벤질-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 수득하 였다.
단계 5
1-벤질-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
Figure 112008002140076-PCT00137
실시예 6의 단계 5의 절차를 사용하여 (1-벤질-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 탈보호시켜 1-벤질-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온을 수득하였다. MS: 297(M+H)+.
실시예 9
1-(3-플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
본 실시예에 기술된 합성 절차를 하기 반응식 L에 도시된 방법에 따라 실시하였다.
Figure 112008002140076-PCT00138
단계 1
4- 브로모 -1-(3- 플루오로 -벤질)-1H-인돌-2,3- 다이온
Figure 112008002140076-PCT00139
4-브로모-1H-인돌-2,3-다이온(6.38g)을 0℃에서 100㎖의 DMF에 용해시키고, 60% NaH(1.32g)를 분획식으로 첨가하였다. 3-플루오로벤질 브로마이드를 첨가하기 전에 20분 동안 혼합물을 교반시켰다. 용액을 약 30분 동안 교반시킨 후, 물로 급냉시키고, 물과 다이에틸 에터 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 건조 시까지 증발시켜 9.18g의 4-브로모-1-(3-플루오로- 벤질)-1H-인돌-2,3-다이온을 수득하였으며, 이것은 하기 단계 2에 사용하기에 충분하도록 순수하였다. MS: 385(M+H)+.
단계 2
4-[1-(3-플루오로-벤질)-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112008002140076-PCT00140
4-브로모-1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌-2,3-다이온(167mg)을 2.5㎖의 다이옥세인에 용해시키고, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(154mg)를 첨가한 후 다이클로로메테인과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로팔라듐(II) 착체(1:1)(24mg) 및 K2CO3(138mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열시킨 후, 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 결과의 잔유물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[1-(3-플루오로-벤질)-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. MS: 337(M-Boc+H)+.
단계 3
4-[1-(3-플루오로-벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112008002140076-PCT00141
4-[1-(3-플루오로-벤질)-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(930mg)를 17㎖의 하이드라진 및 에탄올 각각에 용해시키고, 용액을 16시간 동안 110℃에서 가열시켰다. 반응을 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨 후, 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔유물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 146mg의 4-[1-(3-플루오로-벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. MS: 423(M-H)-.
단계 4
1-(3-플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
Figure 112008002140076-PCT00142
4-[1-(3-플루오로-벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(146mg)를 실시예 6의 단계 5에 기술된 바와 같이 탈보호시켜 1-(3-플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 하이드로클로라이드를 백색 분말로서 수득하였다. MS: 325(M+H)+.
실시예 10
1-(3- 플루오로 -벤질)-3- 하이드록시 -3- 메틸 -4-피페라진-1-일-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
본 실시예에 기술된 합성 절차를 하기 반응식 M에 도시된 방법에 따라 실시하였다.
Figure 112008002140076-PCT00143
단계 1
4-[1-(3-플루오로-벤질)-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112008002140076-PCT00144
4-브로모-1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌-2,3-다이온(3.05g)을 45㎖의 3급-뷰탄올에 용해시키고, Boc-피페라진(2.04g), Pd2(dba)3(164mg), 다이사이클로헥실-(2',4',6'-트라이아이소프로필-바이페닐-2-일)-포스판(217mg), 및 탄산 칼륨(1.84g)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 120℃에서 교반시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨 후, 유기 층을 분리 시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔유물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.80g의 4-[1-(3-플루오로-벤질)-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. MS: 340(M-Boc+H)+.
단계 2
4-[1-(3-플루오로-벤질)-3-하이드록시-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일]-피페라진-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112008002140076-PCT00145
4-[1-(3-플루오로-벤질)-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(330mg)를 4㎖의 THF에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨 후, 헥세인 중의 1.6M 메틸 리튬(800㎕)을 첨가하였다. 용액을 교반시키고 실온으로 가온시킨 후, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 물의 첨가에 의해 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔유물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 315mg의 4-[1-(3-플루오로-벤질)-3-하이드록시-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드 로-1H-인돌-4-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. MS: 356(M-Boc+H)+.
단계 3
1-(3-플루오로-벤질)-3-하이드록시-3-메틸-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
Figure 112008002140076-PCT00146
4-[1-(3-플루오로-벤질)-3-하이드록시-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법으로 탈보호시켜 1-(3-플루오로-벤질)-3-하이드록시-3-메틸-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(201mg)을 수득하였다. MS: 356(M+H)+.
실시예 11
1-벤질-4-피롤리딘-3-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
본 실시예에 기술된 합성 절차를 하기 반응식 N에 도시된 방법에 따라 실시하였다.
Figure 112008002140076-PCT00147
단계 1
1-브로모-3-플루오로-2-나이트로-벤젠
Figure 112008002140076-PCT00148
55℃에서 500㎖의 아세트 산 중의 소디움 퍼보레이트 4수화물(135.374g, 886.4mmol)의 현탁액에 1시간에 걸쳐 70㎖의 아세트산 중의 2-브로모-6-플루오로-페닐아민(33.685g, 177.271mmol)의 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 다시 3시간 동안 55℃에서 교반시킨 후, 얼음 배스에서 0℃로 냉각시켰다. 셀라이트 플러그를 통한 여과에 의해 불용성 물질을 제거한 후, 이것을 100㎖의 아세트산으로 세정하였다. 조합된 아세트산 분액을 교반하면서 3ℓ의 얼음 물에 첨가하여 왁스성 고체를 수득하고, 이것을 여과에 의해 제거하였다. 조질의 고체를 250㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 200㎖의 10% 수성 염화 수소, 200㎖의 포화 중탄산 나트륨 및 100㎖의 염수로 세 번 세척하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 11.51g의 1-브로모-3-플루오로-2-나이트로-벤젠을 적색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 7.26(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.49(m, 1H)
단계 2
벤질-(3-브로모-2-나이트로-페닐)-아민
Figure 112008002140076-PCT00149
탄산 칼륨(2.58g, 18.73mmol)을 1-브로모-3-플루오로-2-나이트로-벤젠(2.06g, 9.36mmol) 및 벤질아민(1.13㎖, 9.364mmol)의 용액에 첨가하고, 결과의 현탁액을 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 500㎖의 얼음 물에 붓고, 100㎖의 에틸 아세테이트로 4번 추출하였다. 조합된 유기 분액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 오일을 얻은 후, 이것을 3㎖의 물을 지닌 75㎖ 환류성 에탄올로 재결정함으로써 정제하였다. 1.83g의 벤질-(3-브로모-2-나 이트로-페닐)-아민을 여과에 의해 미세 적색 침상물로서 수취하였다. MS: 308, 309(M+H)+.
단계 3
N-1-벤질-3-브로모-벤젠-1,2-다이아민
Figure 112008002140076-PCT00150
35㎖의 에탄올 중의 벤질-(3-브로모-2-나이트로-페닐)-아민(0.503g, 1.638mmol)의 용액을 교반하면서 100℃에서 50㎖의 물 중의 소디움 티오설페이트(1.91g, 10.97mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 가열시킨 후, 진공에서 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 결과의 수용액에서 형성된 오일을 100㎖의 다이클로로메테인으로 두 번 추출하였다. 조합된 유기 분액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 플래시 크로마토그래피(헥세인 중의 2 내지 10% 구배의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 0.327g의 N-1-벤질-3-브로모-벤젠-1,2-다이아민을 적색 오일로서 수득하였다. MS: 278, 279(M+H)+.
단계 4
3-벤질-7-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112008002140076-PCT00151
20㎖의 다이클로로메테인 중의 N-1-벤질-3-브로모-벤젠-1,2-다이아민(0.483g, 1.742mmol) 용액을 질소 하에 0℃로 냉각시켰다. 다이-3급-뷰틸다이카본에이트(1.899g, 8.712mmol)를 첨가한 후, 4-다이메틸아미노피리딘(10mg, 0.087mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 0.5g의 실리카겔의 존재 하에서 농축시키고, 이것을 플래시 크로마토그래피(헥세인 중의 1 내지 10% 구배의 에틸 아세테이트)에 의해 처리하여 0.580g의 3-벤질-7-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다. MS: 304, 305(M+H)+.
단계 5
3-벤질-2-옥소-7-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-피롤-3-일)-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112008002140076-PCT00152
10㎖의 다이메톡시에테인/물의 9:1 혼합물에 3-벤질-7-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.719g, 1.783mmol), 3-보란일-1-트라이아이소프로필실란일-1H-피롤(0.476g, 1.783mmol), 다이클로로메테인과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로팔라듐(II) 착체(1:1)(69.7mg, 0.089mmol), 및 탄산 세슘(0.697g, 2.139mmol)을 첨가하였다. 결과의 현탁액을 아르곤으로 진공-세정하고, 1시간 동안 85℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 100㎖의 물/에틸 아세테이트(1:1)에 첨가하고, 유기 층을 분리시켰다. 조합된 유기 분액을 100㎖의 각각의 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축시켜 조질의 고체를 수득한 후, 이것을 플래시 크로마토그래피(헥세인 중의 0 내지 10% 구배의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 0.750g의 3-벤질-2-옥소-7-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-피롤-3-일)-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다. MS: 446(M-BOC+H)+.
단계 6
3-벤질-7-(1-3급-뷰톡시카본일-1H-피롤-3-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112008002140076-PCT00153
30㎖의 1,4-다이옥세인 중의 3-벤질-2-옥소-7-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-피롤-3-일)-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.768g, 1.40mmol) 용액에 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로퓨란 중의 1M 용액 1.548㎖, 1.548mmol)를 5분에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반시킨 후, 200㎖의 물/에틸 아세테이트(1:1)에 첨가하였다. 상기 층을 분리시키고, 수성 층을 100㎖의 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 조합된 유기 분액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨 후, 플래시 크로마토그래피(헥세인 중의 20 내지 40% 구배의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 0.447g의 조질의 3-벤질-2-옥소-7-(1H-피롤-3-일)-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. 상기 물질을 7㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 후, 질소 하에 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 다이-3급-뷰틸다이카본에이트(0.752g, 3.45mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(14mg, 0.115mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물이 실온으로 가온될 때까지 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔유물을 플래시 크로마토그래피(헥세인 중의 1 내지 10% 구배의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 0.550g의 3-벤질-7-(1-3급-뷰톡시카본일-1H-피롤-3-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. MS: 490(M+H)+.
단계 7
3-벤질-7-(1-3급-뷰톡시카본일-피롤리딘-3-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤 조이미다졸-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112008002140076-PCT00154
질소로 세정된 파르 용기(Parr vessel)에 차콜 상의 백금 5% 분산액(15mg)을 첨가하고, 이어서 10㎖의 메탄올 중의 3-벤질-7-(1-3급-뷰톡시카본일-1H-피롤-3-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.150g, 0.307mmol)의 용액을 첨가하였다. 파르 용기를 대기압 하에서 수소로 진공-세정하고, 95시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 질소로 진공-세정하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과시켜 촉매를 제거한 후 진공에서 농축시켰다. 결과의 잔유물을 플래시 크로마토그래피(헥세인 중의 5 내지 10% 구배의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 80mg의 라세미 3-벤질-7-(1-3급-뷰톡시카본일-피롤리딘-3-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 투명한 오일로서 수득하였다. MS: 516(M+Na)+.
단계 8
1-벤질-4-피롤리딘-3-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온
Figure 112008002140076-PCT00155
5㎖의 에탄올 중의 3-벤질-7-(1-3급-뷰톡시카본일-피롤리딘-3-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(80mg, 0.273mmol)의 용액을 환류 하에 가열시키고, 2N 에탄올성 염화 수소(0.5㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 환류시키고, 이때 에터(2㎖)를 천천히 첨가하였다. 냉각시 고체 침전물이 형성되며, 이것을 여과에 의해 제거하여 40mg의 1-벤질-4-피롤리딘-3-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 하이드로클로라이드를 황갈색 고체로서 수득하였다. MS: 294(M+H)+.
실시예 12
제형
다양한 경로를 통해 전달되는 약학 제제는 하기 표에 기재된 바에 따라 제형화된다. 표에 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
성분 중량/중량%
활성 성분 20.0%
락토오스 79.5%
스테아르산 마그네슘 0.5%
상기 성분들을 혼합하고 각각 약 100mg을 함유한 캡슐 내로 분배시키되, 하나의 캡슐의 양은 대략 총 하루의 투약량이다.
경구 투여용 조성물
성분 중량/중량%
활성 성분 20.0%
스테아르산 마그네슘 0.5%
크로스카멜로스 소디움 2.0%
락토오스 76.5%
PVP(폴리바이닐피롤리딘) 1.0%
성분들을 조합하여 메탄올과 같은 용매를 사용해 과립화하였다. 이어서, 제형을 건조시키고, 적절한 정제기를 사용하여 정제(활성 화합물을 약 20㎎ 함유)로 형성하였다.
경구 투여용 조성물
성분 함량
활성 화합물 1.0g
퓨마르산 0.5g
염화 나트륨 2.0g
메틸 파라벤 0.15g
프로필 파라벤 0.05g
과립화 슈가 25.5g
소비톨(70% 용액) 12.85g
비검(Veegum) K(밴더빌트 컴파니; Vanderbilt Co) 1.0g
향미제 0.035㎖
착색제 0.5mg
증류수 100㎖까지
상기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.
비경구 제형
성분 중량/중량%
활성 성분 0.25g
염화 나트륨 적정량으로 등장성이 되게 함
주사용 물 100㎖
활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해시켰다. 이어서, 충분한 양의 염화 나트륨을 교반하면서 첨가하여 용액을 등장성으로 하였다. 나머지 주사용 물을 사용하여 용액을 상기 중량까지 채운 후, 0.2 마이크론 막 필터를 통해 여과시키고, 멸균 조건하에 포장하였다.
좌약 제형
성분 중량/중량%
활성 성분 1.0%
폴리에틸렌 글라이콜 1000 74.5%
폴리에틸렌 글라이콜 4000 24.5%
상기 성분들을 함께 용융시키고, 스팀 배스에서 혼합시키고, 총 2.5g의 틀에 부었다.
국소 제형
성분 g
활성 화합물 0.2 내지 2
스팬(Span) 60 2
트윈(Tween) 60 2
광유 5
바세린 10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA(뷰틸화 하이드록시 아니솔) 0.01
물 적정량으로 100㎖까지
물을 제외한 모든 성분을 조합하고, 교반하면서 약 60℃로 가열시켰다. 이 어서, 강하게 교반하면서 약 60℃에서 충분한 양의 물을 첨가하여 성분들을 유화시킨 후, 물 적정량을 약 100g가 되게 첨가하였다.
비강 스프레이 제형
약 0.025 내지 0.5%의 활성 화합물을 함유한 수 개의 수성 현탁액을 비강 스프레이 제형으로서 제조하였다. 상기 제형은 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소디움 카복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등과 같은 비활성 성분을 임의적으로 함유하였다. pH를 조절하기 위해 염산을 첨가할 수 있다. 비강 스프레이 제형은 전형적으로 1작동당 약 50 내지 100㎕ 제형을 전달하는 비강 스프레이 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 스케쥴은 4 내지 12 시간 마다 2 내지 4 분무이다.
실시예 13
방사능리간드 결합 연구
본 실시예는 화학식 I의 화합물의 시험관내 방사능리간드 결합 연구를 예시하는 것이다.
시험관 내에서의 본 발명 화합물의 결합 활성은 다음과 같이 측정되었다. 재조합 인간 5-HT6 수용체를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포로부터 유래된 세포막에서 [3H]LSD의 결합과 경쟁시켜 5-HT6 리간드 친화성을 2벌로 측정하였다. 재조합 인간 5-HT2A 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO-K1 세포로부터 유래된 세포막에서 [3H]케탄세린(Ketanserin)(3-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘올)에틸)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린다이온)의 결합과 경쟁시켜 5-HT2A 리간드 친화성을 2벌로 측정하였다. 막은 HEK293 세포주로부터 문헌[Monsma et al., Molecular Pharmacology, Vol.43 pp. 320-327 (1993)]의 방법에 따라, 그리고 CHO-K1 세포주로부터 문헌[Bonhaus et al., Br J Pharmacol. Jun;115(4):622-8(1995)]의 방법에 따라 제조되었다.
5-HT6 수용체에서 친화성을 평가하기 위해서, 모든 측정은 250㎕ 반응 부피 중에 트리스-HCl 50mM, MgSO4 10mM, EDTA 0.5mM, 아스코르브산 1mM을 함유한 분석 완충액(pH 7.4, 37℃) 중에서 이루어졌다. 5-HT2A 수용체에서 친화성을 평가하기 위해서는, 모든 측정은 250㎕ 반응 부피 중에 트리스-HCl 50mM, 아스코르브산 5mM, CaCl2 4mM을 함유한 분석 완충액(pH 7.4, 32℃) 중에서 이루어졌다.
[3H] LSD 또는 [3H]케탄세린(5nM), 경쟁 리간드 및 막을 함유한 분석 튜브를 진탕하는 물 배스 중에서 37℃에서 75분 동안(5-HT6을 위해), 또는 32℃에서 60분 동안(5-HT2A를 위해) 배양하고, 패커드 96 웰 세포 수확기를 사용하여 패커드 GF-B 플레이트(0.3% PEI로 예비-흡수됨) 상에서 여과시키고, 얼음 냉각된 트리스-HCl 50mM 중에서 3번 세척하였다. 결합된 [3H] LSD 또는 [3H]케탄세린을 패커드 탑카운트를 사용하여 1분당 방사능 활성 카운트로서 측정하였다.
결합 자리로부터 [3H] LSD 또는 [3H]케탄세린의 변위는 하기 수학식 1의 4-파라미터의 로그 방정식에 농도-결합 데이터를 대입함으로써 정량되었다:
Figure 112008002140076-PCT00156
상기 식에서, 힐(Hill)은 힐 기울기이고, [리간드]는 경쟁 방사능리간드의 농도이고, IC50은 방사능리간드의 특이적인 결합의 최대량의 절반을 생성하는 방사능리간드의 농도이다. 특이 결합 윈도우는 B최대와 기저 파라미터 사이의 차이이다.
본 실시예의 절차를 사용하여 화학식 I의 화합물을 시험하였고, 이 화합물은 선택적인 5-HT6 길항물질, 선택적인 5-HT2A 길항물질 또는 둘 다 임을 알게 되었다. 예를들면, 1-(3,4-다이하이드로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온은 5-HT2A 수용체에 대해 약 9.48의 pKi 값을 나타낸다.
추가적인 시험 결과가 하기 표에 기재되어 있다:
화합물 번호 pKi 5-HT6 화합물 번호 pKi 5-HT6
10 9.4 43 9.48
18 8.1 45 8.73
20 8.57 47 9.46
25 8.91 53 8.3
29 9.38 54 9.11
32 8.57 64 9.21
40 9.2 66 8.59
본 발명은 이것의 특정 실시양태와 관련하여 기술되었지만, 당해 기술분야의 숙련가들은 본 발명의 진의 및 범위로부터 벗어남이 없이 여러 변경이 이루어질 수 있으며 등가물로 대체될 수 있음을 이해하여야 한다. 또한, 본 발명의 객관적인 진의 및 범위에 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 방법, 방법 단계 또는 단계들을 적용시켜 많은 변형을 실시할 수 있다. 모든 이러한 변형을 본원에 첨부된 청구범위 내에 포함시키고자 한다.

Claims (38)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112008002140076-PCT00157
    상기 식에서,
    m은 0 내지 3이며,
    n은 1 또는 2이며,
    X는 -NRa-, -O-, -S-, -CRbRc-, 또는 -C(O)-이되, 여기서 Ra는 수소 또는 알킬이며, Rb는 수소, 플루오로 또는 알킬이며, Rc는 수소, 플루오로, 알킬, 하이드록시, 또는 알콕시이거나, 또는 Rb 및 Rc는 함께 옥소를 형성하거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 3 내지 6원의 임의적으로 치환된 고리를 형성할 수 있으며,
    Ar은 임의적으로 치환된 아릴, 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이며,
    R1은 화학식
    Figure 112008002140076-PCT00158
    의 기이며,
    p는 1 내지 4이며,
    Y는 -O-, -NRd-, 또는 -CReRf-이되, 여기서 Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며,
    R2는 각각 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 헤테로알킬, 사이아노, -(CH2)q-S(O)r-Rg, -(CH2)q-C(=O)-NRhRi, -(CH2)q-SO2-NRhRi, -(CH2)q-N(Rj)-C(=O)-Rk, 또는 -(CH2)q-C(=O)-Rk이되, 여기서 q는 0 또는 1이며, r은 0 내지 2이며, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Rk는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시이며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며,
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 부가적 인 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 4 내지 7원의 임의적으로 치환된 고리를 형성할 수 있거나, 또는
    R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 부가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 4 내지 7원의 임의적으로 치환된 고리를 형성할 수 있거나, 또는
    R7 및 R8 중 하나는 이들이 부착된 원자 및 Rd와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 부가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있거나, 또는
    R7 및 R8 중 하나, 및 Re 및 Rf 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 부가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 4 내지 7원의 임의적으로 치환된 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    n이 1인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3 및 R4가 수소인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 임의적으로 치환된 아릴인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 임의적으로 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0 또는 1인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    p가 2인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    Y가 -O-인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R5 및 R6이 수소인 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나가 이들이 부착된 원자와 함께 4 내지 7원 고리를 형성하는 화합물.
  11. 제 7 항에 있어서,
    Y가 -NRd-인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R5 및 R6이 수소인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R7 및 R8 중 하나가 이들이 부착된 원자 및 Rd와 함께 4 내지 7원 고리를 형성하는 화합물.
  14. 제 3 항에 있어서,
    p가 3인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    Y가 -O-인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R5 및 R6이 수소인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R7 및 R8 중 하나 및 R5 및 R6 중 하나가 이들이 부착된 원자와 함께 4 내지 7원 고리를 형성하는 화합물.
  18. 제 7 항에 있어서,
    Y가 -CReRf-인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    R7 및 R8 중 하나, 및 Re 및 Rf 중 하나가 이들이 부착된 원자와 함께 5 내지 7원 고리를 형성하는 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 아제핀일, 다이아제핀일, 아미노알콕시, 아제티딘일옥시, 피롤리딘일옥시, 피페리딘일옥시, 아제핀일옥시, 아제티딘일메톡시, 피롤리딘일메톡시, 피페리딘일메톡시, 아제핀일메톡시, 또는 아미노알킬인 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이
    Figure 112008002140076-PCT00159
    R7, R8, R10, R11, R12 및 R13이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    R10, R11, R12 및 R13이 수소인 화합물.
  23. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서,
    Ar이 임의적으로 치환된 페닐 또는 아이속사졸인 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    페닐 또는 아이속사졸 상의 임의 치환체가 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 또는 사이아노 또는 이것의 혼합물 하나 이상으로부터 선택되는 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 화학식 II로 표시되는 화합물:
    화학식 II
    Figure 112008002140076-PCT00160
    상기 식에서,
    s는 1 내지 4이고,
    R9 각각은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 헤테로알 킬, 사이아노, -(CH2)q-S(O)r-Rg, -(CH2)q-C(=O)-NRhRi, -(CH2)q-SO2-NRhRi, -(CH2)q-N(Rj)-C(=O)-Rk, 또는 -(CH2)q-C(=O)-Rk이되, 여기서 q는 0 또는 1이며, r은 0 내지 2이며, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Rk는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시이며,
    m, p, X, Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  26. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 화학식 III으로 표시되는 화합물:
    화학식 III
    Figure 112008002140076-PCT00161
    상기 식에서,
    t 및 u는 각각 독립적으로 1 내지 3이며,
    R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며,
    m, s, X, Y, R2, R3, R4, R8 및 R9는 제 25 항에서 정의한 바와 같다.
  27. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 화학식 IV로 표시되는 화합물:
    화학식 IV
    Figure 112008002140076-PCT00162
    상기 식에서,
    p는 2 또는 3이고,
    m, s, X, Y, R2, R3, R4, R7, R8 및 R9는 제 25 항에서 정의한 바와 같다.
  28. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 화학식 V로 표시되는 화합물:
    화학식 V
    Figure 112008002140076-PCT00163
    상기 식에서,
    t 및 u는 각각 독립적으로 1 내지 3이며,
    R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며,
    m, s, X, Y, R2, R3, R4, R8 및 R9는 제 25 항에서 정의한 바와 같다.
  29. 제 25 항에 있어서,
    상기 화합물이 VI으로 표시되는 화합물:
    화학식 VI
    Figure 112008002140076-PCT00164
    상기 식에서,
    t는 1 내지 3이고,
    u는 0 내지 3이며,
    R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며,
    m, s, X, Y, R2, R3, R4, R8 및 R9는 제 25 항에서 정의한 바와 같다.
  30. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이
    1-벤질-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-벤질-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-벤질-3-메틸-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    4-(아제티딘-3-일메톡시)-1-벤질-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-벤질-4-(3-다이메틸아미노-프로폭시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-벤질-4-(피롤리딘-3-일메톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-벤질-4-(피페리딘-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    4-(아제티딘-3-일옥시)-1-벤질-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    (R)-1-벤질-4-(피롤리딘-2-일메톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-벤질-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-벤질-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    1-(3-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    1-(3-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2,3-다이온;
    4-[1,4]다이아제판-1-일-1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌-2,3-다이온;
    1-(3-플루오로-벤질)-3,3-다이메틸-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    1-(3-플루오로-벤질)-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    1-(3-플루오로-벤질)-3-하이드록시-3-메틸-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    4-[1,4]다이아제판-1-일-1-(3-플루오로-벤질)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    1-(3-플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    1-벤질-6-클로로-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸- 2-온;
    1-벤질-6-플루오로-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(2-플루오로-벤질)-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(2-클로로-벤질)-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(3-플루오로-벤질)-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(3-클로로-벤질)-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(2,3-다이플루오로-벤질)-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-벤질-4-(2-메틸아미노-에틸)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-벤질-6-플루오로-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(3-플루오로-벤질)-6-플루오로-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(4-플루오로-벤질)-6-플루오로-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(4-플루오로-벤질)-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다 졸-2-온;
    1-벤질-4-피롤리딘-3-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-벤질-6-플루오로-4-피롤리딘-3-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(3-플루오로-벤질)-6-플루오로-4-(2-메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(3-플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(3-플루오로-벤질)-4-피롤리딘-3-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-벤질-6-메틸-4-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(2,3-다이플루오로-벤질)-4-피롤리딘-3-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(3-플루오로-벤질)-6-메틸-4-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    6-플루오로-1-(3-플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    (S)-1-(1-페닐-에틸)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    (R)-1-(1-페닐-에틸)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    7-클로로-1-(3-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    5-클로로-1-(3-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-벤질-3-메틸-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    5,6-다이플루오로-1-(3-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-메틸-1-페닐-에틸)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-[1-(3-플루오로-페닐)-에틸]-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(2,3-다이플루오로-벤질)-6-플루오로-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    6-플루오로-1-(5-메틸-아이속사졸-3-일메틸)-4-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(2,3-다이플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    6-플루오로-1-(1-메틸-1-페닐-에틸)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(3-플루오로-벤질)-4-피롤리딘-3-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    1-(2,3-다이플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2,3-다이온;
    1-(2-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2,3-다이온;
    1-(2,3-다이플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    1-(3,4-다이플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2,3-다이온;
    1-(3,5-다이플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2,3-다이온;
    1-(3,5-다이플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    1-(3,4-다이플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    1-(3-클로로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2,3-다이온;
    1-(2,5-다이플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2,3-다이온;
    1-(2-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    1-(3-클로로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    5-클로로-1-(3-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    7-클로로-1-(3-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온; 및
    5,7-다이클로로-1-(3-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온으로부터 선택되는 화합물.
  31. 화학식 f의 화합물을 포스겐 또는 포스겐 등가물과 반응시켜 화학식 g의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, X가 -NH-인 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure 112008002140076-PCT00165
    Figure 112008002140076-PCT00166
    상기 식에서,
    m, n, p, Y, Ar, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  32. 하기 반응식 C에 도시된 바와 같이, 화학식 n의 화합물을 화학식 o의 피롤 보론산 화합물과 반응시켜 화학식 p의 화합물을 제조하는 단계, 및 화학식 p의 화합물을 수소화시켜 화학식 q의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 제 21 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure 112008002140076-PCT00167
    Figure 112008002140076-PCT00168
    Figure 112008002140076-PCT00169
    Figure 112008002140076-PCT00170
    반응식 C
    Figure 112008002140076-PCT00171
    상기 식에서,
    L은 이탈기이고,
    m, n, X, Ar, R2, R3, R4, R9, R10 및 R11은 제 21 항에서 정의한 바와 같다.
  33. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 31 항 또는 제 32 항의 방법에 의해 제조된 화학식 I 내지 VI의 화합물.
  34. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 청구된 하나 이상의 화합물을 약학 적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  35. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I 내지 VI의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염.
  36. 중추 신경계 질병의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 내지 VI의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  37. 제 36 항에 있어서,
    중추 신경계 질병이 신경증, 정신분열증, 조울증, 신경 장애, 기억력 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알쯔하이머병, 음식 섭취 장애 및 헌팅턴병으로 구성되는 군으로부터 선택되는 용도.
  38. 본원의 상기에서 기술된 발명.
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