CN101248036B - 邻乙酰基水杨酸与碱性氨基酸的盐和甘氨酸的稳定的活性物质络合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及邻乙酰基水杨酸与碱性氨基酸的盐和甘氨酸的稳定的活性物质络合物，其制备方法以及其作药物的应用。

Description

邻乙酰基水杨酸与碱性氨基酸的盐和甘氨酸的稳定的活性物质络合物
技术领域
本发明涉及邻乙酰基水杨酸与碱性氨基酸的盐和甘氨酸的稳定的活性物质络合物，其制备方法以及其作药物的应用。
背景技术
长久以来，人们一直在治疗上利用邻乙酰基水杨酸(Aspirin)的止痛效果。所以，邻乙酰基水杨酸被用作止痛药、解热药、抗风湿病药，以及作为非甾类抗炎活性物质，例如用于治疗关节炎、神经痛和肌痛。
可是，邻乙酰基水杨酸的溶解度到底有限，因而限制了吸收速度。正直疼痛时，主要在偏头痛时，为达到治疗效果，活性物质迅速流向体内是所期望的，也是必需的。迄今为止，这只能借助相宜的给药形式，如加有缓冲剂的泡腾片剂或者咀嚼片剂来实现。
快速实现血液中高活性物质含量的一种可能性是，增大活性物质本身的溶解速度。这可用邻乙酰基水杨酸的盐来实现。此外，较长时间的经口给药时，要强调邻乙酰基水杨酸盐的良好相容性。
此外，已知的乙酰基水杨酸的盐还有乙酰基水杨酸与碱性氨基酸的盐。碱性氨基酸特别采用L-赖氨酸、D，L-赖氨酸或者精氨酸。也可添加一定量的甘氨酸。在治疗上，采用乙酰基水杨酸(ASS)与氨基酸赖氨酸的盐。含有ASS-赖氨酸盐(Lysinat)的最常用药品涉及一种还含有甘氨酸的、肠胃外的应用的给药形式。它可用商品名Aspisol(截至2005年中)买到。向ASS-赖氨酸盐(Lysinat)添加固态甘氨酸，从而制得ASS-赖氨酸盐和甘氨酸的混合物。
迄今为止，邻乙酰基水杨酸盐的一个确凿缺点在于其稳定性不足。一方面，由此产生的结果是，用这种盐制造的药物制剂的贮存期限有限。另一方面，任选必需对活性物质进行灭菌，由于这种盐的热稳定性不足，不能用进行加热灭菌，而必须用其他方法，例如用环氧乙烷熏蒸法(Begasung)来灭菌。
邻乙酰基水杨酸盐的这种微弱稳定性可用技术人员已知的产物逆反应来还原成邻乙酰基水杨酸和相应的氨基酸。然后，氨基酸与邻乙酰基水杨酸发生反应，乙酰基***(酰胺分解)并释放水杨酸。游离水杨酸在药物制剂中的存在，则是非所希冀的，因此，必须限制到低微、可接受的值(Arch.Pharm.318，120，1985)。
WO02/005782和WO03/059323中，记叙了邻乙酰基水杨酸与碱性氨基酸的盐，这些盐的稳定性有所提高，因此，不具有迄今已知邻乙酰基水杨酸盐在贮藏及/或可灭菌性方面的缺点。这种盐按照特殊方法来制备，并在标准条件下用Malvern2600D仪器所测粒度分布的特征在于，平均粒度大于160μm的粒度，而且60％以上的颗粒的粒度在100至200μm范围内。这种盐(Gehalt)可添加甘氨酸。此外，WO02/005782和WO03/059323中记叙了，没有必需添加甘氨酸，而且添加的方式不影响邻乙酰基水杨酸盐的性质，特别是甘氨酸的存在不影响邻乙酰基水杨酸盐的稳定性。
发明内容
现已意外发现，在制备邻乙酰基水杨酸盐时，添加甘氨酸的方式对邻乙酰基水杨酸盐的性质有着相当大的影响。
本发明涉及邻乙酰基水杨酸与碱性氨基酸的盐和甘氨酸的活性物质络合物。
本发明的活性物质络合物的特征在于稳定性高，而且具有一种特征的结晶形态。附图详尽阐明了这点：
附图说明
图1：Aspisol(商品，截至2005年中)的晶体的电子显微镜照片。
图2：实施例1所述的邻乙酰基水杨酸的D，L赖氨酸盐与甘氨酸的本发明活性物质络合物晶体的电子显微镜照片。
图3：Aspisol(商品，截至2005年中)和实施例1的稳定性数据，贮藏条件：25℃/60％相对空气湿度-测定水杨酸的形成。
图1示出Aspisol(商品，截至2005年中)的晶体，其中邻乙酰基水杨酸的D，L-赖氨酸盐和甘氨酸以混合物形式同时(nebeneinander)存在。这可用制备方法来解释，制备时甘氨酸和邻乙酰基水杨酸的D，L-赖氨酸盐以固态物质形式最终互相干混。图2则反之反映了本发明实施例1明显不同的结晶形态。
图3示出实施例1跟Aspisol(商品，截至2005年中)相比明显提高的稳定性。释放的水杨酸例如在30个月以后少三分一。
按本发明适于形成邻乙酰基水杨酸盐的碱性氨基酸可以L-构型或D-构型出现，或者也可以D-形式和L-形式的混合物出现。按本发明，术语“氨基酸”特别表示自然界中存在的L-氨基酸，但除此之外还包括其溶剂化物例如水合物、同系物、异构体和衍生物。异构体的例子可提及对映体。衍生物可例如是有保护基团的氨基酸。碱性氨基酸的典型例子可提及：赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸。优选要提及的是邻乙酰基水杨酸与赖氨酸的盐。
本发明术语“活性物质络合物”描述了一种产物，该产物由邻乙酰基水杨酸与碱性氨基酸的盐和甘氨酸互相紧密结合的共生晶体组成。在此情况下，不存在邻乙酰基水杨酸盐和甘氨酸各别组分的混合晶体。
以活性物质络合物为基准计，本发明晶体中甘氨酸含量为8％至12％重量、优选9％至11％重量、特别优选10％重量。
本发明这种有利的特性被观察到与本发明活性物质络合物的粒度无关。所以，本发明活性物质络合物的粒度分布，例如平均粒度优选小于100μm，特别优选小于70μm。
制备：
按照本发明，将反应物即邻乙酰基水杨酸和相应氨基酸的各溶液，在小于等于40℃的温度下，优选为20至35℃，在常压条件下，尽可能迅速地，优选小于20分钟内，一起添加，并混合成均匀相，以使温度不大于40℃。任选向这样制得的均匀混合物中掺加晶种，冷却到-5℃至10℃，优选0℃至5℃，并在该温度下搅拌2至8小时，优选3至5小时。掺加冷丙酮，并掺加所需量的、任选冷却的甘氨酸。为使结晶完全，应当使悬浮液在上述条件下保持至少1小时。按照本发明，优选的是，在上面所述的条件下，结晶持续时间优选为1至10小时，而且特别优选的时间期间为1至8个小时。根据本发明，非常重要的是，结晶过程中将温度保持在尽可能狭的范围之内。温度不可超过5℃，而且应该优选保持低于3℃、特别优选介于0和2℃之间。晶种可用所希望产物的晶体。结晶优选在常压下进行。
接着将结晶产物用传统方法分离出来，例如用过滤法或离心分离法。固态物质用有机溶剂洗涤多次，洗涤时本发明使用醇如乙醇及/或酮如丙酮，或者醇及/或酮的混合物如乙醇和丙酮的混合物、或者优选使用不同的这类溶剂。
接着，减压干燥固态物质。在此情况下，温度应该保持在50℃以下，优选保持在40℃以下，特别优选保持在35℃以下。应该对固态物质施加小于100mbar的压力，优选小于50mbar。干燥可在习常条件下进行，例如在干燥器中进行。
反应物的溶剂可采用水或者与水可混溶的有机溶剂，例如醇如甲醇、乙醇或异丙醇，特别是乙醇，醚如四氢呋喃(THF)或酮如丙酮，或者上述溶剂的混合物。优选是水、乙醇或二者的混合物。
优选将邻乙酰基水杨酸溶于乙醇中，并将氨基酸，优选赖氨酸，特别优选D，L-赖氨酸一水合物溶于水中，然后并合。
以每摩尔邻乙酰基水杨酸为基准计，要使各反应物以这样的用量使用，以便碱性氨基酸稍微过量。按本发明，优选的是邻乙酰基水杨酸与氨基酸的摩尔比为1∶1.05至1∶1.5，其中特别优选的是邻乙酰基水杨酸与氨基酸的比例为1∶1.05至1∶1.2。
根据本发明，邻乙酰基水杨酸溶液应当具有1％至10％重量，优选5％至10％重量，并且特别优选为6％至8％重量的邻乙酰基水杨酸含量。碱性氨基酸的溶液，应该具有10％至40％重量，优选15％至35％重量，特别优选的20％至30％重量的氨基酸含量。
按照本发明，甘氨酸可以水溶液形式或者可与水混溶的有机溶剂的溶液形式，此时有机溶剂可使用上述溶剂，添加到反应物的反应混合物中。
按照本发明，甘氨酸可也以悬浮液的形式添加。甘氨酸悬浮液可用惯用方法来制备。按本发明优选的是，用水和醇如乙醇组成的混合溶剂来制备甘氨酸悬浮液。
同样重要的是，在本发明方法中，结晶过程中遵循确定的搅拌能量。初始产物的均质混合物只可轻微搅拌。可施于的搅拌能量，应该不大于0.1W每升反应介质。按本发明，优选的是施于的搅拌能量为0.04W至0.06W每升反应介质。搅拌器可采用所有习常相应可调节的搅拌器，例如一种设有扰流器的搅拌容器。
本发明方法也可完全在无菌条件下进行。为此所必需的不同于上述的操作步骤，例如起始化合物的灭菌以及所用的设备是技术人员所熟知的。
药物：
属于本发明的还有药物制剂以及该制剂的制备方法，该药物制剂除了无毒、惰性的药学适用助剂之外，还含有本发明的活性物质络合物。
该活性物质络合物可全身及/或局部起作用。为此目的，该活性物质络合物可用适宜方式施用，例如经口或者肠胃外施用。就这些施用方式而言，该活性物质络合物可以适宜的施用形式给药。
本身已知的活性物质络合物快释及/或改良释放施用形式适宜于口服施用，例如片剂(不包衣以及包衣片剂，例如耐胃液的涂层、FDT(速溶片)、泡腾片剂、咀嚼片剂)、胶囊、糖衣丸、粒剂、丸剂、粉末、乳化液、悬浮液和溶液。
肠胃外施用可以在吸收步骤分路的情况下(unterUmgehungeinesResorptionsschrittes)实行(静脉内、动脉内、心内、脊柱内或者腰髓内)，或者在吸收接通的情况下(unterEinschaltungeinerResorption)实行(肌内、皮下、皮内或者腹膜内)。适宜于肠胃外施用的施用形式还有溶液、悬浮液或者乳化液形式的注射制剂和输注制剂。
优选以注射制剂和输注制剂形式施用。在此情况下，涉及的是已制成的溶液、悬浮液或者乳化液形式的注射制剂或输注制剂，但也涉及一些施用形式，其中所述活性物质络合物例如以冻干物或者无菌粉末形式与注射剂或输注剂分开放置，并仅在使用之前短时间内通过与溶剂例如水混合，才可制得成品注射制剂或者输注制剂。
栓剂或者经皮***形式的局部施用(例如膏药、ETS-***)以及以乳膏剂、软膏、凝胶、喷雾剂或者溶于有机或者无机溶剂的形式，是其他的应用可能性。
本发明活性物质络合物能够以本身已知的方式转化成所列举的施用形式。这可用惰性无毒、药学适用的助剂来实现。属于此类的还有载体材料(例如微晶纤维素)、溶剂(例如液态聚乙二醇)、乳化剂(例如十二烷基硫酸钠)、分散剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成和自然的生物聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料如氧化铁)或者矫口味剂及/或矫气味剂。
一般而言，事实已经证实，本发明活性物质络合物以总量约0.5至约500、优选5至100mg/kg体重每24小时给药，不仅在人类医学方面而且在兽医学方面都很适合，任选以多个单剂量的形式给药以便获得所希望的结果。单剂量优选以约1至约80、特别是3至30mg/kg体重的量含有本发明的活性物质络合物。
应用：
本发明药物可用作止痛药、解热药、抗风湿病药，以及用作非甾类炎症抑制药物，例如用于治疗风湿性Formenkreises、关节炎性皮疹、神经痛、肌痛及/或偏头痛之类的疾病。但它们也特别可以用作心和脑血管疾病预防和治疗中的血小板聚集抑制药，例如在局部缺血性心脏病、中风(Stroke)、稳定和不稳定的心绞痛、心肌梗塞(例如急性心肌梗塞)、分流术、PTCA(经皮径腔的冠动脉血管成形术，PerkutaneTransluminaleCoronar-Angioplastie)及/或斯坦特固定模-植入。其他应用领域是，刺激HTV患者的免疫***，以及肿瘤预防(例如结肠癌、食道癌或者肺癌)、减缓痴呆综合征(例如阿耳茨海默疾病)的认知衰退、抑制胆石形成以及治疗糖尿病。
此外，当被吸入时，本发明活性物质络合物表现出抗哮喘病的活性。
具体实施方式
实施例：
实施例1：含有10％甘氨酸的D，L-赖氨酸乙酰基水杨酸盐
在一个无菌和无热原质、装有扰流器的搅拌容器中，经由无菌过滤器供以40.0kg邻乙酰基水杨酸溶于500kg乙醇所成的无热原质溶液。20℃至30℃下，边搅拌边冷却，于短时间内(少于15分钟)，添加36.4kgD，L-赖氨酸一水合物溶于110kg无热原水所成的、经无菌过滤且和无热原质的溶液，以使温度不超过35℃。添加至少20g无菌晶种，在降低的搅拌器转数下，将已结晶的混合物冷却到2℃。而后，添加490kg无热原质且经调温处理的丙酮和8.0kg甘氨酸在于25.0kg无热原质的水和90kg乙醇中所成的无菌的调温准备的悬浮液。再在2℃下进而冷却，继续搅拌悬浮液1至8个小时。然后才在无菌条件下，将混合晶体用过滤器或者离心机分离出来。在分离器中用无热原质的乙醇和丙酮洗涤湿产物，并在无菌条件下，干燥到压力≤50mbar，温度不大于40℃。接着，将终产物装入聚乙烯衬里(PE-Inlinern)的容器中，并予以密封。获得60至70kg(理论值的75至87％)的标题产物，其中残留水分＜0.3％，平均粒度为41μm。
用DSC(差示扫描量热法，DifferentialScanningCalorimetry)测量熔点：
用PerkinElmer公司所产加热速度为20K/min的Pyris-1仪通过DSC来进行熔点测量。用干燥氮气作保护气体。Aspisol(商品，截至2005年中)和实施例1所得产物的特征DSC曲线显示了两个峰值，吸热峰值，随后是放热峰值。熔融过程引起吸热峰值，反之，熔融相中的分解和分解产物(例如乙酰水杨酸)的部分结晶，二者重叠则产生放热峰值。
表1：

Claims (5)

1.用于制备活性物质络合物的方法，其中所述活性物质络合物由邻乙酰基水杨酸与碱性氨基酸的盐和甘氨酸组成，所述碱性氨基酸是赖氨酸，所述活性物质络合物具有平均粒度小于100μm的粒度分布，并且所述活性物质络合物包含8至12％重量的甘氨酸，所述方法在小于或等于40℃的温度和小于20分钟内，将邻乙酰基水杨酸和碱性氨基酸一起添加到水或者可与水混溶的有机溶剂中，以形成均质混合物，将所述均质混合物冷却到-5至10℃的温度，然后加入冷丙酮和冷却的甘氨酸的悬浮液，再搅拌至少1小时，并分离出结晶，其中在结晶过程中使温度不高于5℃。
2.权利要求1所述的方法，其中以D，L-赖氨酸作为碱性氨基酸。
3.权利要求2所述的方法，其特征在于，所述活性物质络合物包含10％重量的甘氨酸，并且所述活性物质络合物的熔融范围的吸热峰值温度为148±2℃，放热峰值温度为153±2℃。
4.权利要求1-3中任何一项所述的方法，其中结晶过程中，每升反应介质的搅拌能量不大于0.1W。
5.权利要求1-3中任何一项所述的方法，其中所述方法在无菌条件下进行。
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