CN110022901A - 含有塞来昔布的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本文披露了一种药物组合物，该药物组合物包含络合塞来昔布的药物配制品和结晶塞来昔布，以通过每日一次给药提供快速且持久的持续疼痛管理。该药物组合物具有改进的物理化学性质，其为急性疼痛缓解提供更快的作用起效并且为急性疼痛缓解提供较低的GI相关的副作用，以及较低的GI相关的副作用。

Description

含有塞来昔布的药物组合物
本申请要求于2016年12月14日提交的美国临时申请号62/434,173和于2017年5月5日提交的美国临时申请号62/502,170的优先权，将其披露内容通过引用如同在此写出其全部内容一样并入本文。
技术领域
本文披露了药物组合物，该药物组合物包含络合塞来昔布的药物配制品和结晶、未络合的塞来昔布的混合物，以通过每日一次给药提供快速且持久的持续疼痛管理。该药物组合物可用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性疼痛、原发性痛经。进一步披露了制造该药物组合物的方法。
背景技术
塞来昔布的化学名称是4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺并且是二芳基取代的吡唑。分子式为C17H14F3N3O2S，分子量为381.38；化学结构如下：
塞来昔布是一种白色粉末；不溶于水；溶于甲醇和氯仿。
西乐葆(CELEBREX)口服胶囊含有50mg、100mg、200mg或400mg的塞来昔布连同非活性成分，这些非活性成分包括：交联羧甲基纤维素钠、可食用油墨、明胶、乳糖一水合物、硬脂酸镁、聚维酮和月桂基硫酸钠。
西乐葆是一种非甾体抗炎药，其在动物模型中展现出抗炎、镇痛和退热活性。西乐葆的作用机制被认为是由于抑制***素合成，主要通过抑制环加氧酶-2(COX-2)，并且在人体中，在治疗浓度下，西乐葆不抑制环加氧酶-1(COX-1)同工酶。在动物结肠肿瘤模型中，西乐葆降低了肿瘤的发病率和多样性。
塞来昔布的峰值血浆水平在口服剂量后大约3小时出现。在禁食条件下，高达200mg BID，峰值血浆水平(C最大)和曲线下面积(AUC)二者大致与剂量成比例；在更高的剂量下，C最大和AUC的成比例增加较少。绝对生物利用度研究尚未进行。在多次给药下，第5天或之前达到稳态条件。
当西乐葆胶囊随高脂肪餐食服用时，峰值血浆水平延迟约1至2小时，伴随总吸收(AUC)增加10％至20％。在禁食条件下，剂量高于200mg时，C最大和AUC的成比例增加较少，这被认为是由于药物在水性介质中的溶解度低。
西乐葆与含铝和镁的抗酸药同时给予导致血浆塞来昔布浓度降低，伴随C最大降低37％、AUC降低10％。可以不考虑用餐时间每天两次给予高达200mg剂量的西乐葆。更高的剂量(400mg，每天两次)应与食物一起给予以增强吸收。
在健康的成年志愿者中，当将塞来昔布以完整的胶囊或撒在苹果酱上的胶囊内容物给予时，塞来昔布的总体全身暴露(AUC)相当。给予苹果酱上的胶囊内容物后，C最大、t最大或t1/2没有显著改变。
在健康受试者中，塞来昔布在临床剂量范围内与蛋白质高度结合(约97％)。体外研究表明，塞来昔布主要与白蛋白结合，并且在较小程度上与α1-酸性糖蛋白结合。在稳态下的表观分布容积(Vss/F)为大约400L，表明广泛分布在组织中。塞来昔布不优选地与红细胞结合。
塞来昔布代谢主要通过CYP2C9介导。已经在人血浆中鉴定出三种代谢物(伯醇、相应的羧酸及其葡糖苷酸共轭物)。这些代谢物作为COX-1或COX-2抑制剂是无活性的。
塞来昔布主要通过肝脏代谢来消除，其中在尿液和粪便中回收到非常少(＜3％)未改变的药物。在单次口服剂量的放射性标记药物后，约57％的剂量被***到粪便中，并且27％被***到尿液中。尿液和粪便两者中的主要代谢物是羧酸代谢物(73％的剂量)，并且尿液中也出现少量葡糖苷酸。看起来药物的低溶解度延长了吸收过程，这使得最终半衰期(t1/2)测定更加可变。禁食条件下的有效半衰期为大约11个小时。表观血浆清除率(CL/F)为约500mL/min。
围绕塞来昔布的主要医学问题涉及塞来昔布的缓慢吸收和可变的首过代谢限制了其用于治疗急性疼痛的效用。当给予单剂量的200mg当前配制品时，在口服剂量后3小时出现峰值血浆水平，然而，疼痛缓解起效可能早于1小时。当随高脂肪餐食服用时，峰值血浆水平延迟约1至2小时，伴随总吸收(AUC)增加10％至20％。因为其是止痛药，所以缩短此时间并消除峰值血浆浓度的延迟可能是有利的。
为了克服与现有常规塞来昔布配制品和可用药物递送***相关的问题，制备了包含络合塞来昔布的药物配制品和结晶塞来昔布的新颖药物组合物。该药物配制品确保经由络合配制品塞来昔布被立即吸收，导致快速缓解疼痛，而该结晶成分负责延迟吸收和延长镇痛作用。
已经使用多种策略来尝试克服这些问题，参见例如US 20130338131、WO2009114695、US 7879360、US 20090098200、WO 2003080027、US 20150011514、US 6964978、US 7220867、WO 2001042221、WO 2001095877、WO 2001091750、WO 2014018932、WO2004078163、WO 2004047752、WO 2007010559、WO 2013132457和WO 2001041760。
具体实施方式
本文披露了包含塞来昔布的络合药物配制品和结晶塞来昔布的混合物的药物组合物；所述药物组合物的特征在于具有以下特性中的至少一种：
a)在生理相关介质中瞬时可再分散；
b)在水中具有至少1mg/mL的表观溶解度；
c)具有双相溶解曲线：塞来昔布的络合药物配制品在45分钟内从组合物中溶解，而结晶塞来昔布持续溶解；
d)当分散于禁食状态模拟肠液(FaSSIF)或禁食状态模拟肠液(FeSSIF)生物相关介质中时，PAMPA渗透性至少为0.5x10-6cm/s，这一数值在40℃储存时至少3个月内不会随时间降低；
e)当口服给予时，血浆水平在少于60分钟内达到250ng/ml塞来昔布。
在实施例中，所述组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。
在实施例中，所述塞来昔布的络合药物配制品在30分钟内从该组合物中溶解。
在实施例中，所述塞来昔布的络合药物配制品在15分钟内从该组合物中溶解。
在实施例中，在少于45分钟达到所述血浆水平。
在实施例中，在少于30分钟达到所述血浆水平。
在实施例中，在少于20分钟达到所述血浆水平。
在实施例中，在少于15分钟达到所述血浆水平。
在实施例中，所述血浆浓度维持至少12小时。
包含络合塞来昔布的络合药物配制品确保塞来昔布被立即吸收，导致快速缓解疼痛，而结晶组分负责延迟吸收和延长镇痛效果。
已经发现，只有络合塞来昔布的药物配制品和结晶塞来昔布的组合产生了药物组合物，该药物组合物递送至少250ng/mL的早期治疗血浆水平以确保快速缓解疼痛和持续溶解塞来昔布以在口服给予该药物组合物后维持该治疗血浆水平至少12小时。
在实施例中，所述络合塞来昔布的药物配制品包含塞来昔布、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、和月桂基硫酸钠。
在实施例中，所述络合塞来昔布的药物配制品包含：
a.按重量计5％-40％的塞来昔布、其盐或其衍生物；
b.按重量计40％-80％的乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；以及
c.按重量计1％-30％的月桂基硫酸钠
其中所述药物配制品的粒度小于200nm。
在实施例中，所述乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物是共聚维酮。
在实施例中，所述共聚物中乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的比率为VP∶VA＝60∶40。
在实施例中，所述结晶塞来昔布是微粉化的塞来昔布。
在实施例中，所述微粉化的塞来昔布的粒度在5-50μm的范围内。
在实施例中，所述络合塞来昔布的药物配制品在水中具有至少1mg/mL的表观溶解度。
在实施例中，包含络合塞来昔布的药物配制品和结晶、未络合的塞来昔布的混合物的药物组合物具有双相溶解曲线：络合塞来昔布的药物配制品在少于45分钟内从组合物中溶解，而结晶塞来昔布从药物组合物中持续溶解。
在实施例中，所述塞来昔布的络合药物配制品在少于30分钟内从组合物中溶解。
在实施例中，所述塞来昔布的络合药物配制品在少于15分钟内从组合物中溶解。
在实施例中，塞来昔布血浆水平在给予所述药物组合物后少于60分钟内达到250ng/mL治疗值，该药物组合物包含络合塞来昔布的药物配制品和结晶、未络合的塞来昔布的混合物。
在实施例中，在少于45分钟达到所述血浆水平。
在实施例中，在少于30分钟达到所述血浆水平。
在实施例中，在少于20分钟达到所述血浆水平。
在实施例中，在少于15分钟达到所述血浆水平。
在实施例中，包含络合塞来昔布的药物配制品和结晶、未络合的塞来昔布的混合物的药物组合物，与目前可用的配制品相比，为急性疼痛缓解提供更快的作用起效并降低了GI相关的副作用。
在实施例中，所述络合物具有a)-e)中描述的特性中的至少两个。
在实施例中，所述络合物具有a)-e)中描述的特性中的至少三个。
在实施例中，所述药物组合物包含50-200mg络合的塞来昔布以及50-400mg结晶塞来昔布。
在实施例中，所述药物组合物包含75-125mg络合的塞来昔布以及75-125mg结晶塞来昔布。
在实施例中，所述络合塞来昔布的药物配制品通过将含有塞来昔布的2-丙醇溶液与乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及含有月桂基硫酸钠的水溶液混合来制备。
在实施例中，药物组合物包含所述药物配制品，该药物配制品包含络合塞来昔布的药物配制品和结晶塞来昔布的混合物连同药学上可接受的载体。
在实施例中，所述组合物进一步包含另外的药物赋形剂。
I在实施例中，所述药物组合物适于口服、肺部、直肠、结肠、肠胃外、脑池内、***内、腹膜内、眼部、耳部、局部(local)、经颊、鼻腔或外敷(topical)给予。
在实施例中，所述组合物适于口服给予。
在实施例中，所述药物组合物用于制造治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性疼痛、原发性痛经的药物。
在实施例中，所述药物组合物用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性疼痛、原发性痛经。
在实施例中，一种治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性疼痛、原发性痛经的方法，该方法包括给予治疗有效量的如本文所述的药物组合物。
在实施例中，一种与市售的相比，用于降低塞来昔布的治疗有效剂量的方法包括口服给予如本文所述的药物组合物。
在实施例中，在口服给予如本文所述的所述药物配制品后少于60分钟内达到该治疗有效的塞来昔布血浆水平(250ng/mL)。
在实施例中，在少于45分钟达到所述血浆水平。
在实施例中，在少于30分钟达到所述血浆水平。
在实施例中，在少于20分钟达到所述血浆水平。
在实施例中，在少于15分钟达到所述血浆水平。
在实施例中，食物摄取对化合物的早期吸收和达到有效塞来昔布血浆水平(250ng/mL)所花费的时间没有影响。
在实施例中，所述络合物与相比显示出减少的进食/禁食效果。
在实施例中，所述络合物的作用起效时间为12分钟，比现有的塞来昔布配制品更快。
在实施例中，如本文所述的药物组合物递送250ng/mL的早期治疗血浆水平以确保快速缓解疼痛缓解和持续溶解塞来昔布以在口服给予该药物组合物后维持该治疗血浆水平至少12小时。
在实施例中，如本文所述的药物组合物具有双相溶解曲线：络合塞来昔布的药物配制品在60分钟内从组合物中溶解，而结晶塞来昔布持续溶解。
在实施例中，所述塞来昔布的络合药物配制品在少于45分钟内从组合物中溶解。
在实施例中，所述塞来昔布的络合药物配制品在少于30分钟内从组合物中溶解。
在实施例中，所述塞来昔布的络合药物配制品在少于20分钟内从组合物中溶解。
在实施例中，所述塞来昔布的络合药物配制品在少于15分钟内从组合物中溶解。
在实施例中，该络合塞来昔布的药物配制品在生理相关介质中瞬时可再分散。
在实施例中，该络合塞来昔布的药物配制品在水中具有至少1mg/mL的表观溶解度。
在实施例中，该络合塞来昔布的药物配制品当分散在FaSSIF或FeSSIF生物相关介质中时，具有至少0.5x10-6cm/s的PAMPA渗透性，这一数值在40℃储存时至少3个月内不会随时间降低。
在一些实施例中，该药物组合物可另外地包括一种或多种药学上可接受的赋形剂、辅助材料、载体、活性剂或其组合。在一些实施例中，活性剂可以包括用于治疗任何类型的癌症的药剂。
可以配制如本文所述的药物组合物：(a)用于选自下组的给予，该组由以下组成：口服、肺部、直肠、结肠、肠胃外、脑池内、***内、腹膜内、眼部、耳部、局部、经颊、鼻腔和外敷给予；(b)选自下组的剂型，该组由以下组成：液体分散剂、凝胶、气雾剂、软膏剂、乳膏剂、冻干配制品、片剂、胶囊；(c)选自下组的剂型，该组由以下组成：控制释放配制品、速溶配制品、延迟释放配制品、延长释放配制品、脉冲释放配制品、以及速释和控制释放混合配制品；或(d)(a)、(b)和(c)的任何组合。
组合物可以通过添加不同类型的药学上可接受的赋形剂来配制，用以固体、液体的口服给予，局部(粉剂、软膏剂或滴剂)或外敷给予等。
在实施例中，该剂型是固体剂型。
用于口服给予的固体剂型包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、粉剂(小药囊)、口腔崩解片剂、速释片剂和颗粒。在此类固体剂型中，将该塞来昔布的药物组合物与以下物质中的至少一种混合：一种或多种惰性赋形剂(或载体)：(a)填充剂或增量剂，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、葡萄糖结合剂、糊精、赤藓糖醇、果糖、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、麦芽糖糊精、海藻糖、木糖醇、淀粉、微晶纤维素、磷酸二钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁；(b)甜味剂、调味剂和芳香剂，例如糖精、糖精钠、乙酰舒泛钾、阿力甜、天冬酰苯丙氨酸甲酯、甘氨酸、菊粉、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、环己基氨基磺酸钠、三氯蔗糖、塔格糖、奇异果甜蛋白、柠檬酸、己二酸、富马酸、亮氨酸、苹果酸、薄荷醇、丙酸、酒石酸；(c)粘合剂，例如纤维素衍生物、丙烯酸衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉衍生物、右旋糖、葡萄糖结合剂、糊精、麦芽糖、麦芽糖糊精；(d)崩解剂，例如交聚维酮、泡腾组合物、交联羧甲基纤维素钠和其他纤维素衍生物、羟基乙酸淀粉钠和其他淀粉衍生物、藻酸、某些络合物硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液缓凝剂，例如丙烯酸酯、纤维素衍生物、石蜡；(f)吸收促进剂，例如季铵化合物；(g)润湿剂，例如聚山梨酯、鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(h)润滑剂，例如滑石、硬脂酸及其衍生物、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、山嵛酸甘油酯、中链甘油三酯或其混合物。对于胶囊、片剂和丸剂，剂型还可以包含缓冲剂。
在实施例中，该剂型是液体可分散颗粒、小药囊、口腔崩解片剂、咀嚼片剂、溶液片剂、悬浮片剂和速释片剂。
在实施例中，将所述络合塞来昔布和结晶塞来昔布以及任选地所述赋形剂一起共混、一起造粒或组合进行。
在实施例中，所述剂型包含共混的和/或造粒的络合塞来昔布的药物配制品和结晶塞来昔布连同选自以下各项的组的药学上可接受的赋形剂：填充剂或增量剂，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、葡萄糖结合剂、糊精、赤藓糖醇、果糖、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、麦芽糖糊精、海藻糖、木糖醇、淀粉、微晶纤维素、磷酸二钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁。
在实施例中，所述剂型包含共混的和/或造粒的塞来昔布的药物配制品和结晶塞来昔布与选自以下各项的组的药学上可接受的赋形剂：甜味剂，调味剂和芳香剂，例如糖精、糖精钠、乙酰舒泛钾、阿力甜、天冬酰苯丙氨酸甲酯、甘氨酸、菊粉、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、环己基氨基磺酸钠、三氯蔗糖、塔格糖、奇异果甜蛋白、柠檬酸、己二酸、富马酸、亮氨酸、苹果酸、薄荷醇、丙酸、酒石酸。
本文进一步披露了液体可分散颗粒、小药囊、口腔崩解片剂、咀嚼片剂、溶液片剂、悬浮片剂和速释片剂，其包含：
a.5％-95％络合塞来昔布的药物配制品；
b.5％-95％结晶塞来昔布；
c.5％-95％填充剂或增量剂；
d.0.5％-25％粘合剂；
e.0.001％-15％甜味剂、调味剂和芳香剂；
f.5％-95％崩解剂
其中所述液体可分散颗粒、小药囊、口腔崩解片剂、咀嚼片剂、溶液片剂、悬浮片剂和速释片剂在液体中在10min内崩解。
在实施例中，所述崩解时间在0.1min与10min之间。
在实施例中，所述崩解时间在0.1min与5min之间。
在实施例中，所述崩解时间在0.1min与3min之间。
在实施例中，所述崩解时间在0.1min与1min之间。
在实施例中，所述络合塞来昔布配制品的液体可分散颗粒通过湿法或干法获得。
在实施例中，络合塞来昔布配制品的所述液体可分散颗粒的豪斯纳(Hausner)比率小于1.25。
在实施例中，络合塞来昔布配制品的所述液体可分散颗粒的豪斯纳比率在1.00与1.11之间。
在实施例中，络合塞来昔布配制品的所述液体可分散颗粒的粒度(D(90))小于2000微米。
在实施例中，60％至80％的络合塞来昔布配制品的所述液体可分散颗粒在160-800微米的尺寸范围内。
在实施例中，所述液体是水、唾液、其他生理学或生物学可接受的流体或液体。
在实施例中，该剂型是液体可分散颗粒、小药囊、口腔崩解片剂、咀嚼片剂、溶液片剂、悬浮片剂和速释片剂。
在实施例中，所述液体可分散颗粒、小药囊、口腔崩解片剂、咀嚼片剂、溶液片剂、悬浮片剂或速释片剂包含络合塞来昔布的药物配制品和结晶塞来昔布连同选自以下各项的组的药学上可接受的赋形剂：填充剂或增量剂，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、葡萄糖结合剂、糊精、赤藓糖醇、果糖、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、麦芽糖糊精、海藻糖、木糖醇、淀粉。
在实施例中，所述液体可分散颗粒、小药囊、口腔崩解片剂、咀嚼片剂、溶液片剂、悬浮片剂或速释片剂包含络合塞来昔布的药物配制品和结晶塞来昔布连同选自以下各项的组的药学上可接受的赋形剂：甜味剂，调味剂和芳香剂，例如糖精、糖精钠、乙酰舒泛钾、阿力甜、天冬酰苯丙氨酸甲酯、甘氨酸、菊粉、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、环己基氨基磺酸钠、三氯蔗糖、塔格糖、奇异果甜蛋白、柠檬酸、己二酸、富马酸、亮氨酸、苹果酸、薄荷醇、丙酸、酒石酸。
在实施例中，所述液体可分散颗粒、小药囊、口腔崩解片剂、咀嚼片剂、溶液片剂、悬浮片剂或速释片剂包含络合塞来昔布的药物配制品和结晶塞来昔布连同选自以下各项的组的药学上可接受的赋形剂：崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、大豆多糖、胶体二氧化硅。
本文进一步披露是液体可分散颗粒、小药囊、口腔崩解片剂、片剂、咀嚼片剂、溶液片剂、悬浮片剂和速释片剂，其包含：
a.5％-95％络合塞来昔布的稳定药物配制品；
b.5％-95％结晶塞来昔布；
c.0.5％-95％填充剂或增量剂，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、葡萄糖结合剂、糊精、赤藓糖醇、果糖、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、麦芽糖糊精、海藻糖、木糖醇、淀粉；
d.0.001％-15％甜味剂，调味剂和芳香剂，例如糖精、糖精钠、乙酰舒泛钾、阿力甜、天冬苯丙二肽酯、甘氨酸、菊粉、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、环己基氨基磺酸钠、三氯蔗糖、塔格糖、奇异果甜蛋白、柠檬酸、己二酸、富马酸、亮氨酸、苹果酸、薄荷醇、丙酸、酒石酸；
e.0.5％-25％润湿剂，例如多库酯钠、月桂基硫酸钠、十二烷基醚硫酸铵、苯扎氯铵、苄索氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯烷基苯醚泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯、脱水山梨糖醇酯；
f.5％-95％崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、大豆多糖、胶体二氧化硅；
其中所述液体可分散颗粒、小药囊、口腔崩解片剂、咀嚼片剂、溶液片剂、悬浮片剂和速释片剂在10min内崩解。
在实施例中，所述崩解时间在0.1min与15min之间。
在实施例中，所述崩解时间在0.1min与5min之间。
在实施例中，所述崩解时间在0.1min与1min之间。
在实施例中，所述液体可分散颗粒通过湿法或干法获得。
本文所述的塞来昔布的药物组合物显示出以下相关的改进：(1)物理和化学稳定性，(2)瞬时再分散性，(3)治疗时间窗内在胶体溶液或分散液中的稳定性，(4)与常规塞来昔布配制品相比，增加的表观溶解度和渗透性，(5)对急性疼痛的作用起效时间减少，(6)口服生物利用度，(7)减少的进食/禁食效果，特别是对于作用起效，以及(8)与相比良好的可加工性。
在实施例中，所述组合物具有塞来昔布的固体药物组合物在水和生物相关介质(例如，生理盐水溶液、pH＝1.6的HCl溶液、FessiF和FassiF介质)中的良好/瞬时再分散性，和胃肠液中的良好/瞬时再分散性，以及在治疗时间窗内在胶体溶液和/或分散液中足够的稳定性。
在实施例中，所述组合物具有增加的表观溶解度和PAMPA渗透性。在一些实施例中，所述组合物的表观溶解度和渗透性分别为至少1mg/mL和0.5x10-6cm/s。
在另一个实施例中，该塞来昔布药物组合物具有增强的药代动力学性能。当与当前的口服配制品相比时，该络合塞来昔布配制品显示出减少的作用起效时间。
附图说明
并入并形成说明书一部分的附图仅说明了某些实施例，不应被解释为限制本发明。它们意在向本领域技术人员解释具体模式。
图1.示出了塞来昔布药物组合物、络合塞来昔布药物配制品和结晶塞来昔布(微粉化的)溶解曲线。
图2.示出了塞来昔布药物组合物的累积溶解。
图3.示出了不同塞来昔布组合物：微粉化的塞来昔布、塞来昔布、络合塞来昔布配制品和塞来昔布药物配制品的PAMPA渗透性。
图4.示出了塞来昔布药物组合物当在40℃储存时在t＝0和t＝12个月时的PAMPA渗透性，以及络合塞来昔布配制品在40℃储存时在t＝3个月时的PAMPA渗透性。
图5.示出了在高脂肪餐食后向比格犬(N＝4)口服给予作为可分散颗粒的以下测试项目后塞来昔布的血浆浓度：如本文所述的络合药物配制品(2.5mg/kg)、微粉化的塞来昔布(5mg/kg)、药物组合物(2.5mg药物配制品和5mg/kg结晶微粉化的塞来昔布)。
实例
具体的非限制性实施例将通过下面的实例进一步说明。
塞来昔布药物配制品
络合塞来昔布药物配制品的溶液混合物通过混合方法制备。将含有10mg/mL塞来昔布、40mg/mL共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物/Kollidon VA64)的2-丙醇溶液(溶液1)与含有20mg/mL月桂基硫酸钠的水溶液(溶液2)混合。在大气压和环境温度生产溶液混合物。溶液(溶液1和溶液2)的流速比率分别为40mL/min和20mL/min。
通过将17.5mg/mL塞来昔布、70mg/mL共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物/KollidonVA64)和4.375mg/mL月桂基硫酸钠溶解于体积比率为2∶1的2-丙醇和水溶剂混合物中来制备络合塞来昔布药物配制品的溶液。溶解过程在大气压和环境温度下在搅拌下发生。
将溶液混合物和络合塞来昔布药物配制品的溶液两者喷雾干燥(Yamato DL-410/GAS410)。使用的生产参数为T入口＝95℃，干燥气流＝0.8-0.85m3/min，溶液进料速率＝6-20mL/min，雾化压力＝1巴，T出口＝60℃-70℃。将喷雾干燥的配制品造粒并用于狗体内PK研究。
制备的络合塞来昔布药物配制品包含5至40重量％的塞来昔布、40至80重量％的乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯(共聚维酮)的共聚物和1至30重量％的月桂基硫酸钠。
络合塞来昔布药物配制品的液体可分散颗粒通过干法获得。制备固体塞来昔布药物配制品的具有均匀尺寸和质量的压实体。压实体通过物理撞击破碎，以形成在适当的筛目尺寸内的颗粒。然后，将颗粒与药学上可接受的赋形剂混合。
将固体络合塞来昔布药物配制品与药学上可接受的赋形剂混合。然后，从包含络合塞来昔布的药物配制品的粉末混合物制备具有均匀尺寸和质量的压实体。压实体通过物理撞击破碎，以形成在适当的筛目尺寸内的颗粒。
液体可分散颗粒是通过使用具有4-23mm直径的平面工具压实包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及月桂基硫酸钠的400-3000mg固体络合塞来昔布药物配制品制备并且利用0.1-4.5吨负荷压制。压实体通过物理撞击破碎以形成颗粒。颗粒的粒度通过用适当的筛目尺寸进行筛选来控制以实现160微米至800微米的粒度。
塞来昔布药物组合物
含有塞来昔布药物组合物的液体可分散颗粒通过共混络合塞来昔布配制品的颗粒和未加工的或造粒的微粉化的塞来昔布来制备。通过使用直径为15.8mm的平面工具压实1g微粉化的塞来昔布来制备微粉化的塞来昔布颗粒并用1.5吨负荷压制。压实体通过物理撞击破碎形成最大粒度为800微米的颗粒。该药物组合物包含来自络合塞来昔布药物配制品的50-200mg塞来昔布等效物和50-400mg结晶塞来昔布。未加工的微粉化的塞来昔布的粒度在0.5-50微米之间。
塞来昔布药物组合物的改进的表观溶解度
络合塞来昔布药物配制品、结晶塞来昔布(微粉化的)、造粒的微粉化的塞来昔布和塞来昔布药物组合物的表观溶解度通过UV-VIS光谱法在室温在251nm处测量。制备包含10mg络合塞来昔布药物配制品的塞来昔布等效物和20mg造粒的微粉化的塞来昔布的共混物。将样品以1-50mg/mL塞来昔布等效物浓度范围分散在超纯水中。所得溶液通过100nm一次性注射器式过滤器过滤。通过UV-Vis分光光度法测量滤液中的塞来昔布含量并计算表观溶解度。滤液可能含有塞来昔布颗粒，使用100nm孔径的过滤器不能将其过滤出来。
当50mg/mL塞来昔布等效配制品分别地分散在超纯水中时，络合塞来昔布药物配制品的表观溶解度至少为34mg/mL。
当在超纯水中以2mg/mL浓度再分散时，结晶塞来昔布(微粉化的)的表观溶解度为2.85μg/mL。
当在超纯水中以2mg/mL浓度再分散时，造粒的塞来昔布(微粉化的)的表观溶解度为0.47μg/mL。
当在超纯水中以20mg/mL塞来昔布等效浓度再分散时，塞来昔布药物组合物的表观溶解度为至少5.98mg/mL。
塞来昔布药物组合物的改进的溶解曲线
通过将塞来昔布药物组合物、络合塞来昔布药物配制品和造粒的塞来昔布(微粉化的)分散在超纯水中进行比较溶解测试。(图1 ).所研究的药物组合物的共混物包含10mg络合塞来昔布和20mg造粒的微粉化的塞来昔布。在单独或组合的每种情况中，所研究的塞来昔布浓度对于络合药物配制品为1mg/mL，对于颗粒塞来昔布(微粉化的)为2mg/mL。
对药物组合物进行累积药物溶解测试(图4)。所研究的药物组合物的共混物包含10mg络合塞来昔布药物配制品的塞来昔布等效物和20mg造粒的微粉化的塞来昔布。溶解介质是含有2mg/mL Kollidon VA64和0.5mg/mL月桂基硫酸钠的FaSSIF生物相关介质。开始时，将30mg共混物溶于20mL溶解介质中，并以300rpm振荡3分钟。振荡后，将其以3600rpm离心1分钟。离心后，从顶部取出15mL液体。所得溶液通过100nm一次性注射器式过滤器过滤。通过RP-HPLC测量法来测量滤液中塞来昔布的含量，并计算溶解的塞来昔布浓度。滤液可能含有塞来昔布颗粒，使用100nm孔径的过滤器不能将其过滤出来。用15mL新鲜FaSSIF代替溶解介质以维持沉降条件。每4分钟确定释放的药物量，重复上述步骤。
比较体外PAMPA测定
测定并比较塞来昔布药物组合物、络合塞来昔布药物配制品、结晶塞来昔布(微粉化的)和的PAMPA渗透性。按照M.Kansi等人(Joumal of medicinal chemistry[药物化学杂志]，41，(1998)第1007页)所述进行PAMPA渗透性测量，并基于S.Bendels等人(Pharmaceutical research[药物研究]，23(2006)第2525页)进行修改。在96孔板测定中，在具有20％大豆卵磷脂的十二烷组成的人造膜(由PVDF膜(Millipore，美国)支撑)上测量渗透性。接收器室是补充有1％月桂基硫酸钠的磷酸盐缓冲盐水(pH 7.0)。该测定在室温进行；在超纯水中的培养时间为4小时或在模拟唾液中分别为10分钟至20分钟和30分钟。通过UV-VIS分光光度法确定接收器室中的浓度(Thermo Scientific Genesys S10)。供体室中的塞来昔布浓度对于药物组合物为0.25-3mg/mL，并且在所有其他情况下为0.25-2mg/mL。该药物组合物的共混物包含络合塞来昔布药物配制品的10mg塞来昔布等效物和20mg造粒的微粉化的塞来昔布。
当再分散于水、FaSSIF和FeSSIF中时，塞来昔布药物组合物的PAMPA渗透性高于0.5x10-6cm/s，而对于塞来昔布这一数值则低于0.2x10-6cm/s。塞来昔布药物配制品在水、FaSSIF和FeSSIF介质中的PAMPA渗透性高于1.5x10-6cm/s。结晶塞来昔布(微粉化的)在水、FaSSIF和FeSSIF介质中的PAMPA渗透性低于0.2x10-6cm/s(图3)。
塞来昔布固体药物组合物的稳定性
塞来昔布药物组合物的PAMPA渗透性用于监测药物组合物的物理稳定性。在不同条件下储存后，测量PAMPA渗透性。在40℃下储存3个月，在任何测试条件下，测得的PAMPA渗透性均未表现出显著下降(图4)。
体内药代动力学
大型动物的体内PK测试
使用造粒的络合药物配制品、微粉化的塞来昔布和药物组合物进行比格犬研究。在高脂肪餐食后向比格犬口服给予作为可分散颗粒的测试项目(络合药物配制品(2.5mg/kg)、微粉化的塞来昔布(5mg/kg)、药物组合物(2.5mg络合药物配制品+5mg/kg微粉化的塞来昔布))。塞来昔布从药物配制品中的吸收迅速，在12分钟时达到t250ng/ml，在45分钟时达到t最大。塞来昔布的吸收对于微粉化的化合物在45分钟达到t250ng/ml和在2小时达到t最大是缓慢的，然而，在晚期时间点血浆浓度超过针对药物配制品观察到的血浆浓度。当与药物配制品或微粉化的塞来昔布相比时，药物组合物在12分钟时递送t250ng/ml的快速早期吸收和更高的晚期时间点血浆浓度(图5)。
通过以上的说明，本领域技术人员可以容易地确定本发明的实质特征，并且在不偏离其精神和范围的情况下，可以进行不同变化和变更，以使其适应不同用途和条件。

Claims (21)

1.一种药物组合物，该组合物包含：
i.络合塞来昔布的药物配制品，该药物配制品包含塞来昔布、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、和月桂基硫酸钠；
ii.结晶塞来昔布；以及
iii.任选地药学上可接受的赋形剂；
其中所述药物组合物的特征在于具有以下特性中的至少一种：
a)在生理相关介质中瞬时可再分散；
b)在水中具有至少1mg/mL的表观溶解度；
c)具有双相溶解曲线：塞来昔布的药物配制品在少于45分钟、少于30分钟或少于15分钟内从该组合物中溶解，而结晶塞来昔布持续溶解；
d)当分散在FaSSIF或FeSSIF生物相关介质中时，具有至少0.5x10-6cm/s的PAMPA渗透性，这一数值在40℃储存时在至少3个月内不会随时间降低；以及
e)当口服给予时，血浆水平在少于60分钟、少于45分钟、少于30分钟、少于20分钟或少于15分钟内达到250ng/ml塞来昔布。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述塞来昔布的药物组合物包含：
a)50-200mg络合塞来昔布的塞来昔布等效药物配制品；
b)50-400mg结晶塞来昔布；以及
c)任选地，40-20,000mg药学上可接受的赋形剂。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述塞来昔布的药物配制品包含：
a)5-40重量％塞来昔布；
b)40-80重量％乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；以及
c)5-30重量％月桂基硫酸钠。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述结晶塞来昔布是微粉化的塞来昔布。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述微粉化的塞来昔布的主要粒度在3-10μm的范围内。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有双相溶解曲线：络合塞来昔布的药物配制品在少于45分钟、少于30分钟或少于15分钟内从组合物中溶解，而结晶塞来昔布持续溶解。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其中当与相比时，所述药物组合物显示出更早的作用起效时间。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有i)-e)中描述的特性中的至少两个。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有i)-e)中描述的特性中的至少三个。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物是塞来昔布的络合药物配制品和结晶塞来昔布的共混物。
11.如权利要求1或10所述的包含塞来昔布的络合药物配制品和结晶塞来昔布的药物组合物，该药物组合物与药学上可接受的赋形剂和载体一起。
12.如权利要求1或11所述的包含塞来昔布的络合药物配制品和结晶塞来昔布的药物组合物，其中所述药物组合物适于口服给予。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述药物组合物适于制备液体可分散颗粒、小药囊、口腔崩解片剂、咀嚼片剂、溶液片剂、悬浮片剂和速释片剂剂型。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含如权利要求1所述的塞来昔布的络合药物配制品和结晶塞来昔布的液体可分散颗粒。
15.如权利要求1或11所述的药物组合物，用于制造治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性疼痛、原发性痛经的药物。
16.如权利要求1或11所述的药物组合物用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性疼痛、原发性痛经的用途。
17.一种治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性疼痛、原发性痛经的方法，该方法包括给予治疗有效量的如权利要求1或11所述的药物组合物。
18.一种当与相比时用于减少t最大和作用起效时间的方法，所述方法包括口服给予如权利要求11所述的药物组合物。
19.一种组合药物，其中该络合药物配制品确保塞来昔布被立即吸收，导致快速缓解疼痛，而该结晶组分负责延迟吸收和延长镇痛效果。
20.如权利要求1所述的药物组合物，其中塞来昔布的血浆浓度在少于60分钟、少于45分钟、少于30分钟、少于20分钟或少于15分钟内达到高于250ng/ml。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述血浆浓度维持至少12小时。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US10080762B2 (en) 2016-12-14 2018-09-25 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical composition containing Celecoxib
WO2020214791A1 (en) * 2019-04-18 2020-10-22 Nangenex Nanotechnology Incorporated Celecoxib compositions and methods for their use
CN111407733A (zh) * 2020-03-19 2020-07-14 大桐制药（中国）有限责任公司 一种塞莱昔布片剂的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100233272A1 (en) * 2007-11-15 2010-09-16 Leah Elizabeth Appel Dosage forms comprising celecoxib providing both rapid and sustained pain relief

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU784572B2 (en) 1999-12-08 2006-05-04 Pharmacia Corporation Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
CO5261556A1 (es) 1999-12-08 2003-03-31 Pharmacia Corp Composiciones inhibidoras de ciclooxigenasa-2 que tiene rapido acceso de efecto terapeutico
CZ300745B6 (cs) 1999-12-22 2009-07-29 Pharmacia Corporation Kompozice inhibitoru cyklooxygenázy-2 s dvojím uvolnováním
US6589557B2 (en) 2000-06-15 2003-07-08 Acusphere, Inc. Porous celecoxib matrices and methods of manufacture thereof
JP2008504097A (ja) 2004-07-01 2008-02-14 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ナノ粒子を含有する医薬組成物の調製
US20110021592A1 (en) 2006-09-14 2011-01-27 Shlomo Magdassi Organic nanoparticles obtained from microemulsions by solvent evaporation
EP2392319A1 (en) 2010-06-04 2011-12-07 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical compositions of co-crystals of tramadol and coxibs
KR20120053401A (ko) 2010-11-17 2012-05-25 중앙대학교 산학협력단 결정형 셀레콕십 함유 마이크로 복합 입자 및 이의 제조방법
KR101237646B1 (ko) 2010-12-09 2013-03-04 주식회사 드림파마 생체이용률이 개선된 셀레콕시브 함유 고체 분산체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법
CN103655478A (zh) 2012-09-26 2014-03-26 北京星昊医药股份有限公司 一种塞来昔布固体分散体及其制备方法和应用
CN103610649B (zh) 2012-12-05 2015-06-24 沈阳药科大学 一种药物微球及其制备方法
HUP1500055A1 (hu) 2015-02-09 2016-08-29 Druggability Technologies Ip Holdco Ltd Abirateron acetát komplexei, eljárás elõállításukra, és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények
HUP1500618A2 (en) 2015-12-16 2017-06-28 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Complexes of celecoxib and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
US10080762B2 (en) 2016-12-14 2018-09-25 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical composition containing Celecoxib

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100233272A1 (en) * 2007-11-15 2010-09-16 Leah Elizabeth Appel Dosage forms comprising celecoxib providing both rapid and sustained pain relief

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EUN-SOL HA ET AL.: "Fabrication and evaluation of celecoxib microparticle surface modified by hydrophilic cellulose and surfactant", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOLOGICAL MACROMOLECULES》 *
V.KUSUM DEVI ET AL.: "Preformulation studies on celecoxib with a view to improve bioavailability", 《INDIAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES》 *

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