CN101217954B - 经取代的噁唑衍生物及其作为酪氨酸激酶抑制剂的用途 - Google Patents

经取代的噁唑衍生物及其作为酪氨酸激酶抑制剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101217954B
CN101217954B CN2006800196294A CN200680019629A CN101217954B CN 101217954 B CN101217954 B CN 101217954B CN 2006800196294 A CN2006800196294 A CN 2006800196294A CN 200680019629 A CN200680019629 A CN 200680019629A CN 101217954 B CN101217954 B CN 101217954B
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
methyl
oxazoles
amino
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2006800196294A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101217954A (zh
Inventor
D·格里尔森
A·贝尼亚哈德
A·穆西
M·克鲁瓦西
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut Curie
AB Science SA
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut Curie
AB Science SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Institut Curie, AB Science SA filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of CN101217954A publication Critical patent/CN101217954A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101217954B publication Critical patent/CN101217954B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本发明涉及通式(I)所示的新型噁唑的取代衍生物，其可选择性地调节、调整和/或抑制由某些天然和/或突变型酪氨酸激酶作介导的信号转导，该过程存在于人类和动物的许多疾病中，如细胞增殖，代谢，过敏和遗传性疾病。特别显著的是，这些化合物是c-kit，bcr-ab1和Flt-3的有效的选择性抑制剂。

Description

经取代的噁唑衍生物及其作为酪氨酸激酶抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及经取代的噁唑衍生物，其可选择性地调节、调整和/或抑制由某些天然和/或突变型酪氨酸激酶介导的信号转导，该过程存在于各种人类和动物的疾病中，如细胞增殖，代谢，过敏和遗传性疾病。特别显著的是，这些化合物是c-kit，bcr-abl和Flt-3的有效的选择性抑制剂。
背景技术
酪氨酸激酶是受体型或非受体型蛋白质，它们将ATP的末端磷酸基传递到蛋白质酪氨酸残基，从而激活信号转导通路或使之失活。这些蛋白质被认为参与多种细胞机理，它一旦被破坏，会引起异常细胞增殖、迁移以及炎症。
到目前为止，大约有58种受体酪氨酸激酶。包括著名的VEGF受体(Kim et al.，Nature 362，pp.841-844，1993)，PDGF受体，c-kit，Flt-3和FLK受体家族。这些受体可以将信号转导至其他酪氨酸激酶，如Src，Raf，Frk，Btk，Csk，Abl，Fes/Fps，Fak，Jak，Ack等。
在这些酪氨酸激酶受体中，c-kit(干细胞因子受体)受到广泛关注。c-kit是激活肥大细胞的关键受体，在大量注册专利中，如WO 03/004007，WO 03/004006，WO 03/003006，WO 03/003004，WO 03/002114，WO03/002109，WO 03/002108，WO 03/002107，WO 03/002106，WO03/002105，WO 03/039550，WO 03/035050，WO 03/035049，US60/359652，US 60/359651和US 60/449861都证明肥大细胞直接或间接的参与许多病理过程。
已经发现，患者组织中出现肥大细胞，则预示着患者患有或有可能导致患有以下疾病，如自身免疫性疾病(类风湿性关节炎、肠炎(IBD))、过敏性疾病、骨质疏松、癌症如实体肿瘤、白血病和GIST、肿瘤血管生成、炎症、间质性膀胱炎、肥大细胞增多症、移植物抗宿主病、侵染性疾病、代谢异常、纤维症、糖尿病和CNS疾病。在这些疾病中，已经证明肥大细胞通过释放一系列不同的蛋白酶或中介物而参与对组织的破坏，这些蛋白酶或中介物包括：组胺、中性蛋白酶、脂质衍生的介质(***素、凝血噁烷和白三烯)，以及不同的细胞因子(IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF、MIP-1a、MIP-1b、MIP-2和IFN-γ)。
c-kit受体也可以通过突变被组成性激活，导致细胞异常增殖并发展成诸如肥大细胞增多症(D816V突变)等疾病，和多种癌症如GIST(c-kitΔ27，近膜缺失)。
在60％～70％患有AML的患者中具有表达c-kit的原始细胞，即干细胞因子(SCF)(Broudy，1997)受体。SCF促进造血源的生长，并且作为AML原始细胞的生存因子。已有文献报道在患有AML的一些(1％至2％)病例中，激酶区保守残基(Kit816)发生突变将会组成性激活c-kit(Beghini et al.，2000；Longley et al.，2001)。这种功能突变(从Asp到Val/Tyr的置换)已经在肥大细胞、白血病细胞系和从肥大细胞增多症患者提取的样品中得到证实(Longley et al.，1996)。初步结果显示这种突变表现在全身性肥大细胞增多症的大多数病例中([～60％]，PDubreuil，AFIRMM，对大约300名患者进行研究)。
因此，本发明计划以c-kit为靶标减少引起这些疾病的肥大细胞。
因此，本发明的主要目的是找到能抑制野生型和/或突变类型c-kit的有效且具有选择性的化合物。
目前已经有公开了许多可作为酪氨酸激酶抑制剂的不同化合物，如，双单环、双环或杂环芳基化合物(WO 92/20642)、1，2-亚乙烯基-氮杂吲哚衍生物(WO 94/14808)、1-环丙基-4-吡啶基-喹诺酮(US5,330,992)、苯乙烯化合物(US 5,217,999)、苯乙烯基取代的吡啶化合物(US 5,302,606)、硒基吲哚和硒醚(WO 94/03427)、三环多羟基化合物(WO 92/21660)、苄基膦酸化合物(WO 91/15495)、嘧啶衍生物(US 5,521,184和WO 99/03854)、吲哚满酮衍生物和吡咯取代的吲哚满酮(US 5,792,783，EP 934 931，US 5,834,504，US 5,883,116，US5,883,113，US 5,886,020，WO 96/40116和WO 00/38519)，以及双单环、双环芳基和芳杂环化合物(EP 584222，US 5,656,643和WO 92/20642)、喹唑啉衍生物(EP 602 851，EP 520 722，US 3,772,295和US 4,343,940)、芳基和芳杂环喹唑啉(US 5,721,237，US 5,714,493，US 5,710,158和WO95/15758)。
以上所有化合物都没有被报道可以作为c-kit或c-kit通路有效且具有选择性的抑制剂。
在本发明中，我们发现具有特殊取代基团的噁唑衍生物可以有效且选择性地抑制c-kit、bcr-abl、Flt-3或c-kit通路(pathway)。这些化合物是很好的能治疗诸如自身免疫性疾病、炎症、癌症和肥大细胞增多症的候选物。
发明内容
本发明涉及的化合物属于经取代的噁唑衍生物。这些化合物可以选择性地抑制与酪氨酸膦酸激酶c-kit、bcr-abl、Flt-3以及它们突变形式有关的信号转导。
首先，本发明所指的化合物为结构通式I，其既可以代表该物质的游离碱形式或代表其药学可接受的盐形式。
Figure S2006800196294D00031
通式I
其中，通式I中的取代基A，B，B′，Q以及R1-R5定义如下：
A和B′是以下结构之一：
i)(R6)N(CH2)n，其中n为0或1
ii)O(CH2)n，其中n为0或1
iii)S(CH2)n，其中n为0或1
iv)(CH2)n，其中n为0，1或2
v)C(O)(CH2)n，其中n为0或1
或者当A和B′均为氮原子时，它们可以共同形成一个有如下结构式的二价基团：
-(CH2)s-X1-(CH2)t-(a)
其中s和t彼此独立地是1或2，X1是O、S、NR10、N[C(＝O)R10]或(CH2)n，其中n是0或1，其中所述(a)式中的每个氢原子都可以被卤素或含C1-4烷基取代。
B是以下结构之一：
i)(R6)N
ii)氧
iii)S(O)n其中n是0，1或2
iv)CH(R6)(R7)
v)C＝δ，其中δ是氧、硫、NH或N-CN
vi)C(R6)＝C(R7)
vii)N＝C(R6)
R6和R7彼此独立地是氢、C1-4烷基、C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4羟烷基，C1-4烷基氨基。
R1选自：
i)氢、卤素(选自F、Cl、Br或I)，或
ii)烷基1，该烷基定义为含1至10个碳原子的直链烷基、支链烷基或环烷基，这些烷基选择性地被一个或多个杂原子取代，所述杂原子如卤素(选自F、Cl、Br或I)、氧和氮(后者任选地以侧链碱性氮官能团的形式存在)；  以及三氟甲基、羧基、氰基、硝基、甲酰基；以及CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R和SO2NH-R，其中R为含有1至10个碳原子的直链或支链烷基，这些烷基任选地经至少一个杂原子取代，特别是卤素(选自F，Cl，Br或I)、氧和氮，后者任选地采用侧链碱性氮官能团形式；以及任选地经侧链碱性氮官能团所取代的环烷基或芳基1或杂芳基1，或
iii)芳基1，定义为苯基或其经取代的衍生物，其在环上任意一个位置具有一个或多个取代基的组合，所述取代基如
-卤素(选自F，Cl，Br或I)；
-烷基1
-任选地被侧链碱性氮官能团所取代的环烷基、芳基或杂芳基；
-三氟甲基、O-烷基1、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、NH-烷基1、N(烷基1)(烷基1)和氨基，后者氮取代基团任选地采用碱性氮官能团的形式；
-NHCO-R或NHCOO-R或NHCONH-R或NHSO2-R或NHSO2NH-R或CO-R或COO-R或CONH-R或SO2-R或SO2NH-R，其中R为氢、烷基1、芳基或杂芳基，或
iv)杂芳基1，定义为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、***基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉基，这些基团在环上任意一个位置具有一个或多个取代基，如
-卤素(选自F，Cl，Br或I)；
-烷基1
-任选地被侧链碱性氮官能团所取代的环烷基或芳基或杂芳基，
-三氟甲基、O-烷基1、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、NH-烷基1、N(烷基1)(烷基1)和氨基，后者氮取代基团任选地采用碱性氮官能团形式；
-NHCO-R或NHCOO-R或NHCONH-R或NHSO2-R或NHSO2NH-R或CO-R或COO-R或CONH-R或SO2-R或SO2NH-R，其中R为氢，烷基1，或
v)O-芳基1或NH-芳基1或O-杂芳基1或NH-杂芳基1
vi)三氟甲基、O-烷基1、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、NH-烷基1、N(烷基1)(烷基1)和氨基，后者氮取代基团任选地采用碱性氮官能团形式，或
vii)NHCO-R或NHCOO-R或NHCONH-R或NHSO2-R或NHSO2NH-R或CO-R或COO-R或CONH-R或SO2-R或SO2NH-R，其中R为氢、烷基1、芳基1或杂芳基1。
R2，R3，R4和R5彼此独立地选自氢、卤素(选自F，Cl，Br或I)，含1至10个碳原子的直链烷基或支链烷基，这些烷基任选地被一个或多个杂原子所取代，如卤素(选自F，Cl，Br或I)、氧、氮，后者任选地采用侧链碱性氮官能团形式；  以及三氟甲基，C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基和CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R和SO2NH-R其中R为氢、烷基1、芳基或杂芳基。
其中Q选自如上所定义的：
i)烷基1
ii)芳基1
iii)杂芳基1
在特定实施方案中，基团Q为经取代的烷基、芳基或杂芳基，具有侧链碱性氮官能团的，该基团例如由如下的a至m所示结构表示，其中波浪线和箭线标示的为与通式I的核心结构结合的位置。
而且，从g至m，箭头亦可包括通过苯基与核心结构相结合的位置。
此外，在通式I，II，III和IV的优选化合物中，本发明涉及其中R1为吡啶基或苯基氰的化合物，所述化合物另外在环上任意位置具有一个或多个取代基的任意组合，所述取代基如
-氢；
-卤素(选自F，Cl，Br或I)；
-烷基1；
-芳基1；
-三氟甲基、O-烷基1、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、NH-烷基1、N(烷基1)(烷基1)和氨基，后者氮取代基团任选地采用碱性氮官能团形式；
-NHCO-R或NHCOO-R或NHCONH-R或NHSO2-R或NHSO2NH-R或CO-R或COO-R或CONH-R或SO2-R或SO2NH-R，其中R为氢、烷基1或芳基1。
若无另外说明，为了达到本发明的目的，术语“烷基”是指任何直链或支链、取代或非取代的C1-C10烷基，如C1-C4或C1-C6，特别是甲基、乙基、丙基，优选甲基。本发明中使用的“烷烯基”是指C1-C6，特别是C1-C4，含有1至30个碳原子的直链或支链取代或非取代的烷烯基，包括但不仅限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基以及相似物。术语“烷氧基”是指任何含有1至6个的碳原子的直链或支链、取代或非取代的烷氧基，特别是OCH3。术语“芳基”是指一个或多个含有5至6个碳原子的芳环，这些芳环彼此键合或稠合，经取代或非取代的。特别地，所述芳基可为苯基或吡啶基，所述取代基可为卤素原子、氰基、氨基、上文定义的烷氧基、上文定义的烷基或硝基。
上面通式优选的化合物实例描述如下：
001：N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基-]-C-苯基-甲磺酰胺
m.p.＝258℃
002：4-{2-[5-(苯并噁唑-2-基氨基)-2-甲基-苯基氨基]-噁唑-5-基}-苄腈
Figure S2006800196294D00081
m.p.＝236℃
003：4-{2-[5-(苯并噻唑-2-基氨基)-2-甲基-苯基氨基]-噁唑-5-基}-苄腈
Figure S2006800196294D00082
m.p.＝216-220℃
004：N1-苯并噁唑-2-基-4-甲基-N3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基)-苯-1，3-二胺
Figure S2006800196294D00083
m.p.＝238℃
005：N1-(5-氯-苯并噁唑-2-基)-4-甲基-N3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-苯-1，3-二胺
Figure S2006800196294D00084
m.p.＝229℃
006：N1-(6-氯-苯并噁唑-2-基)-4-甲基-N3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-苯-1，3-二胺
Figure S2006800196294D00085
m.p.＞260℃
007：N1-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-4-甲基-N3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-苯-1，3-二胺
Figure S2006800196294D00091
m.p.＝252℃
008：4-甲基-N1-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-N3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-苯-1，3-二胺
Figure S2006800196294D00092
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝2.25(s，3H)；2.50(s，3H)；6.91(d，J＝8.1，1H)；7.14(s，1H)；7.20(d，J＝8.4，1H)；7.33(d，J＝8.1，1H)；7.47-7.53(m，3H)；7.79(s，1H)；8.13(d，J＝2.1，1H)；8.53(s，1H)；8.55(s，1H)；9.60(s，1H)；10.53(s，1H)。
009：N1-(5-氟-苯并噁唑-2-基)-4-甲基-N3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-苯-1，3-二胺
Figure S2006800196294D00093
m.p.＝170℃
010：N1-(6-氟-苯并噁唑-2-基)-4-甲基-N3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-苯-1，3-二胺
Figure S2006800196294D00101
m.p.＝260℃
在式I的上述特定化合物中，本发明所指的化合物如下面通式II所示：
Figure S2006800196294D00102
通式II
其中Y为氧、硫、NH或N-CN，Z为氧、硫、N(R6)或(CH2)n其中n为0，1或2。
L选自上文定义的烷基1、芳基1或杂芳基1。
R1，R2，R3，R4，R5和R6的定义如上文所述。
上式中优选化合物的实例描述如下：
011：4-(2-{5-[3-(3-氟-苯基)-2-酮-咪唑烷-1-基]-2-甲基-苯基氨基}-噁唑-5-基)-苄腈
m.p.＝221℃
012：4-(2-{5-[3-(3-氰基-苯基)-2-酮-咪唑烷-1-基]-2-甲基-苯基氨基}-噁唑-5-基)-苄腈
Figure S2006800196294D00111
m.p.＞260℃
013：4-(2-{5-[3-(3-氟-苯基)-2-酮-咪唑烷-1-基]-2-甲基-苯基氨基}-噁唑-5-基)-苯甲酰胺
m.p.＞260℃
014：1-(4-氟-苯基)-3-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-咪唑烷-2-酮
Figure S2006800196294D00113
015：1-(4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮
Figure S2006800196294D00114
m.p.＝198-200℃
016：1-(4-氟-苯基)-3-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-四氢-嘧啶-2-酮
Figure S2006800196294D00115
在通式I的特定化合物中，本发明所指的化合物如下面通式III所示：
Figure S2006800196294D00121
通式HI
其中n为整数0、1或2。
M为氧，硫或(CH2)n，其中n为0、1或2。
P选自N(R8)(R9)、烷基1、芳基1或杂芳基1。
R8和R9彼此独立地是氢、烷基1、芳基1或杂芳基1。
R8和R9可以共同形成有如下结构式的二价基团：
-(CH2)v-X2-(CH2)w-(b)
其中v和w彼此独立地是1或2，X2是CH2、O、S、NR10或N[C(＝O)R10]，其中所述(b)式中的每个氢原子都可以被卤素或C1-4烷基取代。
R10是氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-4羟烷基。
R1，R2，R3，R4和R5的定义如上文所述。
实施例：
017：1-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-苯基-丙烷-1-酮
Figure S2006800196294D00122
m.p.＝138℃
018：4-[2-(5-乙酰基-2-甲基-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苄腈
Figure S2006800196294D00131
m.p.＝240℃
019：4-(2-{5-[3-(4-氟-苯基)-丙酰基]-2-甲基-苯基氨基}-噁唑-5-基)-苄腈
Figure S2006800196294D00132
m.p.＝175℃
020：4-{2-[2-甲基-5-(3-苯基-丙酰基)-苯基氨基]-噁唑-5-基}-苄腈
Figure S2006800196294D00133
m.p.＝138℃
021：4-(2-{5-[3-(3-氟-苯基)-丙酰基]-2-甲基-苯基氨基}-噁唑-5-基)-苄腈
Figure S2006800196294D00134
m.p.＝157℃
022：4-[2-(5-乙酰基-2-甲基-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯甲酰胺
Figure S2006800196294D00135
m.p.＞260℃
在通式I的特定化合物中，本发明所指的化合物如下面通式IV所示：
通IV
G是氧、硫、N(R11)或(CH2)n，其中n是1或2。
H是氧、N(R11)或(CH2)n，其中n是1或2。
J选自N(R12)(R13)、烷基1、芳基1或杂芳基1。
R12和R13彼此独立地是氢、烷基1、芳基1或杂芳基1。
R12和R13可以共同形成一个有如下结构式的二价基团：
-(CH2)v-X2-(CH2)w-(c)
其中v和w彼此独立地是1或2，X2是CH2、O、S、NR14或N[C(＝O)R14]，其中上述(c)式中的每个氢原子都可以被卤素或C1-4烷基取代。
R11和R14彼此独立地是氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-4羟烷基。
R1，R2，R3，R4和R5的定义如上文所述。
实施例：
023：1-(4-氟-苯基)-2-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基氧基]-乙酮
Figure S2006800196294D00142
m.p.＝202℃
024：1-(4-氟-苯基)-2-{甲基-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-氨基}-乙酮
Figure S2006800196294D00151
m.p.＝230℃
025：4-({甲基-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-氨基}-乙酰基)-苄腈
Figure S2006800196294D00152
m.p.＝218℃
026：2-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基氨基]-1-苯基-乙酮
Figure S2006800196294D00153
m.p.＝152℃
027：4-(2-{5-[2-(4-氟-苯基)-2-酮-乙基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-噁唑-5-基)-苄腈
Figure S2006800196294D00154
m.p.＝199℃
028：4-(2-{5-[2-(4-氰基-苯基)-2-酮-乙基氨基]-2-氯-苯基氨基}-噁唑-5-基)-苄腈
Figure S2006800196294D00155
029：N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苄基]-苯甲酰胺
Figure S2006800196294D00161
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝2.25(s，3H)；4.45(d，J＝5.7，2H)；6.99(d，J＝7.2，1H)；7.17(d，J＝7.2，1H)；7.45-7.52(m，5H)；7.72(s，2H)；7.88(d，J＝7.2，2H)；8.49(d，J＝5.1，2H)；9.05(t，J＝5.7，1H)；9.54(s，1H).
030：2-{甲基-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-氨基}-1-苯基-乙酮
Figure S2006800196294D00162
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝2.14(s，3H)；3.00(s，3H)；4.96(s，2H)；6.37(d，J＝9.2，1H)；6.95(d，J＝8.4，1H)；7.13(s，1H)；7.42(d，J＝5.4，2H)；7.52-7.65(m，4H)；7.99(d，J＝7.2，2H)；8.5 1(d，J＝5.7，2H)；9.37(s，1H).
本发明中的化合物可用如下常规试验方案制备：
通式4中的化合物通过类型2的异氰酸酯或类型3的异硫氰酸酯与通式1的叠氮化物进行缩合反应制备。
Figure S2006800196294D00163
通式2和通式3中的基团E是指硝基、氰基、CH2OH，CO2CH3、CONH2、COCH3或A-B-B′-Q基团。A-B-B′-Q基团如通式I所述。
1与2或3的反应是在三苯膦存在下在溶剂中如二氯甲烷或1，4-二氧六环进行的，得到了一种通式4的噁唑型产物。
Figure S2006800196294D00171
R1，R2，R3，R4和R5的定义如上文所述。
以下的实施例进一步阐述本发明。
化合物合成实施例
概括：本发明所用的化学试剂均为商业级产品。溶剂为未经进一步纯化的无水商业级产品。1，4-二氧六环在使用前于氩气保护下新鲜蒸馏。反应过程通过薄层色谱法监测，所用层析板为Merck公司生产的预涂层硅胶60F 254的TLC板，其在紫外光下可见的。1H NMR谱中峰数表示为：单峰(s)，宽单峰(br s)，双重峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q)，多重峰(m)。所用仪器为300MHz的Bruker光谱仪。
4-叠氮乙酰基-苄腈的制备
Figure S2006800196294D00172
将市售4-溴乙酰基-苄腈(5g，22.32mmol)溶解于150ml甲醇中，向该溶液中加入叠氮化钠(1.74g，26.78mmol)，于室温搅拌2小时。移除溶剂后，向残余物中加入水(50ml)，二氯甲烷萃取(3×50ml)。将合并的有机层用MgSO4干燥，浓缩得到黄色固体(3.9g，94％)。该化合物不经任何纯化用于下一步反应。
4-[2-(2-甲基-5-硝基-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苄腈的制备
Figure S2006800196294D00181
将4-叠氮乙酰基-苄腈(1.5g，8.06mmol)溶解于25mL1，4-二氧六环，依次向该溶液中加入2-甲基-5-硝基苯基异腈酸酯(1.43mg，8.06mmol)(市售)，三苯膦(2.11g，8.06mmol)。反应混合物于100℃油浴中搅拌反应30分钟。减压蒸除溶剂后，固体剩余物用乙醇重结晶，得到目标化合物黄色微晶(1.16g，45％)。
m.p.＞260℃
4-[2-(5-氨基-2-甲基-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苄腈的制备
Figure S2006800196294D00182
将4-[2-(2-甲基-5-硝基-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苄腈(500mg，1.56mmol)溶解于15ml乙醇，向该溶液中加入二氯化锡(II)二水合物(677mg，3mmol)。反应混合物加热回流4小时。然后浓缩该混合物，加入饱和NaHCO3溶液，所得悬浮液用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩。所得残余物经氧化铝柱层析分离(二氯甲烷/乙醇：99/1)。得到淡黄色粉末状产物4-[2-(5-氨基-2-甲基-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苄腈(172mg，38％)。
m.p.＝236℃
1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.14(s，3H)；4.91(br s，2H)；6.25(dd，J＝7.8-1.9，1H)；6.82(d，J＝8.0，1H)；7.01(d，J＝2.4，1H)；7.68(m，3H)；7.84(d，J＝8.5，2H)；9.22(s，1H).
4-(2-{5-[2-(4-氟-苯基)-2-酮-乙基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-噁唑-5-基]-苄腈的制备
Figure S2006800196294D00191
将4-[2-(5-氨基-2-甲基-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苄腈(60mg，0.207mmol)溶解于二甲基乙酰胺(3ml)，向该溶液中加入4-氟苯甲酰甲基溴(45mg，0.207mmol)，NaHCO3(18mg，0.207mmol)。该混合物于室温搅拌2小时。移除溶剂后，残余物中加入饱和NaHCO3溶液(10ml)，乙酸乙脂萃取(3×10ml)。将合并的有机层用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩。经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙醇：98/2)得到浅褐色的固体4-(2-{5-[2-(4-氟-苯基)-2-酮-乙基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-噁唑-5-基]-苄腈(38mg，43％)。
m.p.＝199℃
1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.12(s，3H)；4.62(d，J＝4.8，2H)；5.81(t，J＝4.8，1H)；6.37(d，J＝6.0，1H)；6.91(d，J＝8.1，1H)；7.08(s，1H)；7.37(m，2H)；7.67(m，3H)；7.83(d，J＝8.4，2H)；8.14(m，2H)；9.30(s，1H)。
4-[2-(5-乙酰基-2-甲基-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苄腈的制备
Figure S2006800196294D00192
与化合物4-[2-(2-甲基-5-硝基-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苄腈的制备方法相同，由4-叠氮乙酰基-苄腈(2.70g，14.5mmol)和1-(3-异氰硫基-4-甲基-苯基)-乙酮(2.22g，11.6mmol)得到黄色固体状的目标化合物(1.43g，31％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝2.41(s，3H)；2.59(s，3H)；7.41(d，J＝7.8，1H)；7.67(dd，J＝7.8-1.6，1H)；7.75(s，1H)；7.79(d，J＝8.4，2H)；7.72(d，J＝8.4，2H)；8.51(d，J＝1.6，1H)；9.73(s，1H).
4-{2-[2-甲基-5-(3-苯基-丙酰基)-苯基氨基]-噁唑-5-基}-苄腈的制备
Figure S2006800196294D00201
将4-[2-(5-乙酰基-2-甲基-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苄腈(100mg，0.315mmol)和苯甲醛(0.035mL，0.35mmol)溶于乙醇中，搅拌，在0℃逐滴加入1mL 30％NaOH溶液。该混合物在室温搅拌16小时后，向其中加入冰水(ca.10ml)。过滤得到沉淀物，用二***洗涤，真空干燥。
将获得的黄色固体溶解于乙醇(2mL)和THF(2mL)中，用钯碳(10％，20mg)氢化还原。催化剂通过硅藻土抽滤移除。减压蒸除滤液得到黄色粉末状的目标化合物(77mg，60％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝2.41(s，3H)；2.98(t，J＝7.7，2H)；3.36(t，J＝7.7，2H)；7.23(m，1H)；7.32(m，4H)；7.40(d，J＝7.8，1H)；7.69(dd，J＝7.8-1.6，1H)；7.72(s，1H)；7.89(d，J＝8.4，2H)；7.94(d，J＝8.4，2H)；8.52(d，J＝1.6，1H)；9.73(s，1H).
4-溴乙酰基吡啶溴酸盐的制备
Figure S2006800196294D00202
将4-乙酰基吡啶(18g，148mmol)溶于含45％HBr(165ml)的醋酸中，于70℃剧烈搅拌，向其中逐滴加入4mL含溴(24g，150mmol)的45％HBr溶液。将混合物保持70℃剧烈搅拌3小时，冷却，过滤收集沉淀物，用石油醚(40-65℃)/甲醇(1/1，100ml)洗涤，得到35.8g白色晶体(85％)。
(2-甲基-5-硝基-苯基)-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-胺的制备
Figure S2006800196294D00211
将4-溴乙酰基吡啶溴酸盐(5g，17.8mmol)溶解于80ml水中，并向其中加入叠氮化钠(1.16g，17.8mmol)，该混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO3溶液缓慢的调pH值至6-7，二氯甲烷(3×30ml)萃取，收集的有机相用MgSO4干燥，在室温减压浓缩至最终体积为25ml，用1，4-二氧六环(30ml)稀释。该产物溶液浓缩除去残留的(低沸点)二氯甲烷。于0℃向该最终体积(25ml)加入2-甲基-5-硝基苯基异氰酸酯(1.58g，8.9mmol)(市售)和相同当量的三苯膦(2.62g，8.9mmol)。该反应混合物在室温搅拌1小时后，加热至100℃再反应2小时。然后减压蒸除溶剂，残余物在二氯甲烷/乙醇(10ml/5ml)中重结晶，得到黄色晶体状目标化合物(0.9g，34％)。
m.p.＞220℃
(2-甲基-5-氨基-苯基)-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-胺的制备
Figure S2006800196294D00212
将(2-甲基-5-硝基-苯基)-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-胺(1g，3.39mmol)的乙醇溶液(50ml)用10％Pd/C(120mg)处理，再将水和肼(3.50ml，112.5mmol)于10分钟内滴加至该溶液中。该反应混合物于室温搅拌30分钟后回流2小时。热溶液经小块硅藻土过滤，催化剂用热的乙醇洗涤。减压浓缩滤液得到粗品，再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙醇：97/3)。得到720mg(80％)淡黄色粉末状的(2-甲基-5-氨基-苯基)-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-胺。
m.p.＝158℃
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝2.14(s，3H)；4.96(bs，2H)；6.30(dd，J＝8.1-2.1，1H)；6.87(d，J＝8.1，1H)；7.04(d，J＝2.1，1H)；7.50(d，J＝6.0，2H)；8.58(d，J＝6.0，2H)；7.76(s，1H)；9.28(s，1H).
(5-异氰硫基-2-甲基-苯基)-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-胺的制备
Figure S2006800196294D00221
将(2-甲基-5-氨基-苯基)-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-胺(500mg，1.88mmol)溶解于二氯甲烷(70ml)中，向该溶液中加入1，1’-硫代羰基二-2(1H)-吡啶(525mg，2.26mmol)。该混合物于室温搅拌过夜后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离(乙酸乙脂/庚烷：50/50)得到528mg(91％)淡褐色固体状的目标化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝2.36(s，3H)；7.10(dd，J＝8.1-2.1，1H)；7.32(d，J＝8.1，1H)；7.56(d，J＝6.0，2H)；7.86(s，1H)；8.08(d，J＝2.1，1H)；8.62(d，J＝6.0，2H)；9.80(s，1H).
N1-(5-氯-苯并噁唑-2-基)-4-甲基-N3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-苯-1，3-二胺的制备
Figure S2006800196294D00222
将(5-异氰硫基-2-甲基-苯基)-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-胺(120mg，0.39mmol)溶解于DMF(8ml)中，向其中加入2-氨基-4-氯-苯酚(61mg，0.43mmol)。该混合物室温搅拌过夜，再加入黄色的***(II)(72mg，0.39mmol)室温搅拌1小时，沉淀物经小块硅藻土过滤。滤液减压浓缩得到粗品。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙醇：95/5)得到112mg(69％)黄色固体状的目标化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝2.26(s，3H)；7.14(dd，J＝8.7-2.1，1H)；7.22(d，J＝8.7，1H)；7.40(d，J＝2.1，1H)；7.47-7.53(m，4H)；7.79(s，1H)；8.12(d，J＝2.1，1H)；8.53(S，1H)；8.55(s，1H)；9.61(s，1H)；10.77(s，1H).
4-(2-{5-[3-(3-氟-苯基)-2-酮-咪唑烷-1-基]-2-甲基-苯基氨基}-噁唑-5-基)-苄腈的制备
Figure S2006800196294D00231
将4-[2-(5-氨基-2-甲基-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苄腈(558mg，2mmol)和氯乙醛(50wt％水溶液，628mg，4mmol)溶解于乙腈(60ml)中，在室温向其中加入NaBH3CN(253mg，4mmol)并逐滴加入醋酸(0.4ml)。该混合物在室温搅拌1小时后，向该溶液中加入乙酸乙酯(50ml)和饱和NaHCO3溶液(50ml)。有机层用饱和食盐水(20ml)洗涤，MgSO4干燥并浓缩得到黄色固体。将该固体溶解于甲苯(40ml)中，与1-氟-3-异氰酸基-苯(274mg，2mmol)加热回流2小时。减压蒸除溶剂后，粗品溶于异丙醇(60ml)中，与叔丁醇钾(1.8g，16mmol)于室温反应5小时。向其中加入水(20ml)，分离有机层，MgSO4干燥并浓缩。粗品经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙醇：95/5)得到408mg(45％)淡褐色固体状目标化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝2.26(s，3H)；3.98(s，4H)；6.90(t，J＝9.0，1H)；7.20(bs，2H)；7.33-7.42(m，2H)；7.65-7.85(m，6H)；8.19(s，1H)；9.82(s，1H).
4-(2-{5-[3-(3-氟-苯基)-2-酮-咪唑烷-1-基]-2-甲基-苯基氨基}-噁唑-5-基)-苄腈的制备
将化合物4-(2-{5-[3-(3-氟-苯基)-2-酮-咪唑烷-1-基]-2-甲基-苯基氨基}-噁唑-5-基)-苄腈(30mg，0.066mmol)于EtOH(2ml)中用3NNaOH(1ml)处理。所得反应混合物回流搅拌3小时。冷却至室温后，向其中加入1N HCl调pH值至6-7，过滤沉淀物，得到黄色固体状的目标化合物(9mg，29％)。
ES/MS：m/z＝471[M-H]-.
在第二个实施例中，本发明涉及包括以上所述化合物的药物组合物。
该药物可以采取适合口服给药的药物组合物类型，其可以用制药学中可以接受的公知的合适剂量的载体配制。该载体能将药物组合物配制为适宜患者服用的片剂、丸剂、糖衣丸剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、软膏、悬浮液等。除活性成分以外，这些药物组合物可包括适宜的制药学上可以接受的载体，该载体包括有助于将活性化合物加工成制剂的赋形剂和辅料，所得制剂可进一步用于药物领域。更多针对配方和给药方法的详细内容可以在最新版的Remington’sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，Pa.)中找到。
本发明中组合物还可采用用于局部给药的药物或化妆品组合物的形式。
这些合成物可以是凝胶、糊剂、软膏、乳膏、洗剂、液体悬浮水溶液、含酒***溶液或油性溶液，或洗液或浆液型的分散体，或无水或亲脂性凝胶，乳型液体或半固体密度的乳剂，其通过将脂肪相分散在水相中得到，或反之也能得到，或软膏或凝胶型软的或半固体密度的悬浮液或乳液，或微乳液，微型胶囊，微粒，离子和/或非离子型多孔分散剂。这些组合物可以根据标准方法制备。
本发明的组合物中包含通常用于皮肤病学和化妆品领域的任何成分。其可包含至少一种选自亲水性或亲脂性胶凝剂、亲水性或亲脂性活性剂、防腐剂、润滑剂、黏度增强聚合物、保湿剂、表面活性剂、防腐剂、抗氧化剂、溶剂或填充物、抗氧化剂、溶剂、香料、填充物、筛选剂、杀菌剂、气味吸收剂或染料的成分。
作为本发明中应用的油，可提及矿物油(液体石蜡)、植物油(牛油树脂的液体馏分、向日葵油)、动物油、合成油、硅酮油(环甲基硅酮)和氟化油。脂肪醇、脂肪酸(硬脂酸)和蜡(石蜡，巴西棕榈蜡，蜂蜡)都可以用作脂肪物质使用。
作为本发明中应用的乳化剂，可以是硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯60和PEG-6/PEG-32/硬脂酸甘油酯混合物。
作为亲水性胶凝剂，可以提及羧基乙烯基聚合物(卡波姆)、丙烯酸共聚物如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、多聚糖如羟丙基纤维素、粘土和天然橡胶，并且作为亲脂性胶凝剂，可以提及改性粘土如膨润土、脂肪酸金属盐如硬脂酸铝和疏水二氧化硅，或乙基纤维素和聚乙烯。
作为亲水性活性剂，可以使用蛋白质或蛋白质水解物、氨基酸、多羟基化合物、尿素、尿囊素、糖和糖衍生物、维生素、淀粉和植物提取物，特别是芦荟提取物。
作为亲脂性活性剂，可以使用视黄醇(维生素A)和它的衍生物，生育酚(维生素E)和它的衍生物、必需脂肪酸、神经酰胺和必需的油。当使用这些添加剂时，可使皮肤特别湿润或使皮肤软化。
另外，表面活性剂包含于这些组合物中，以此提供能减少肥大细胞的化合物的深层渗透能力，如酪氨酸激酶抑制剂，优选c-kit和/或bcr-abl抑制剂。
在本发明要使用的组分中，本发明包括渗透增强剂，选自例如矿物油、水、乙醇、甘油三乙酸酯、甘油或丙二醇；粘着剂选自例如聚异丁烯、聚乙酸乙烯酯或聚乙烯醇或增稠剂。
在本领域中增强药物局部吸收的化学方法是公知的。例如，具有增强渗透特性的化合物，包括硫酸月桂酯钠(Dugard，P.H.and Sheuplein，R.J.，“Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of HumanEpidermis：An Electrometric Study，”J.Ivest.Dermatol.，V.60，pp.263-69，1973)、月桂胺氧化物(Johnson et.al.，US 4,411,893)、氮酮(Rajadhyaksha，US 4,405,616 and 3,989,816)和癸甲基亚砜(Sekura，D.L.and Scala，J.，“The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides，”Pharmacology ofthe Skin，Advances In Biolocy of Skin，(Appleton-Century Craft)V.12，pp.257-69，1972)。已经发现增加两性分子端基的极性可以使它们的渗透增强特性增加，但是是以增加它们对皮肤的刺激性为代价。(Cooper，E.R.and Berner，B.，“Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues：Physiochemical Aspects，”Surfactant Science Series，V.16，Reiger，M.M.ed.(Marcel Dekker，Inc.)pp.195-210，1987)。
第二类化学增强剂一般是指助溶剂。这种物质的局部吸收相对容易，并且可以通过多种机制使某些药物获得渗透增强作用。乙醇(Galeet.al.，U.S.Pat.No.4,615,699和Campbell et.al.，U.S.Pat.Nos.4,460,372和4,379,454)、二甲基亚砜(US 3,740,420和3,743,727和US4,575,515)和甘油衍生物(US 4,322,433)是几个显示出具有增强多种化合物吸收能力的化合物的实例。
本发明中制药组合物还可设计为喷雾给药方式以靶向患者呼吸道区域。
用于药物剂型喷雾释放的装置和方法描述于US5,906,202中。剂型优选溶液，例如，水溶液、乙醇溶液、水/乙醇溶液、饱和食盐水溶液、胶状悬浮液和微晶悬浮液。例如喷雾颗粒包括上文提及的活性成分和载体(例如，制药学上具活性的呼吸类药物和载体)，这些颗粒由向制剂施加作用力，然后通过喷嘴喷出而形成，喷嘴优选有弹性的多孔膜形式。颗粒具有足够小的尺寸以保证当颗粒形成后悬浮于空气中足够的时间，从而使患者能够将颗粒吸入患者的肺部。
本发明包括在US 5,556,611中描述的体系：
-在压力容器中的液体气体体系(液化气体作为推动气体(例如，低沸点的FCHC或丙烷，丁烷)，
-悬浮气雾剂(活性物质颗粒是以固体形式悬浮于液体推动相中)，
-加压气体体系(使用的压缩气体如氮气、二氧化碳、一氧化二氮、空气)。
因而，本发明的药物制剂能制成的原因是因为活性物质溶解或分散于适合的无毒的介质和以上所述的溶液中或分散雾化成气雾剂，即非常细地分散在载体气体中。这在技术上是可能的，例如采用气雾剂推进气体包装形式，泵气雾剂或其他已知的本身是液体雾化和固体雾化的装置，其特别允许精确的个体剂量。
因此，本发明也关注这种气雾剂装置，该装置包括以上所述的化合物和这种剂型，优选具有量器的剂量阀。
本发明的制药组合物也能设计为鼻内给药。
在这方面，这种用于将所述化合物给药至鼻粘膜表面的制药学上可接受的载体很容易受到一般技术人员的重视。这些载体描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences”第16版，1980，Ed.By ArthurOsol，其内容作为参考引入本发明中。
适当载体的选择依据预期的特定给药类型而定。对于经过上呼吸道的给药方式，组合物可配制为液体，例如，水或等渗盐水，缓冲的或非缓冲的，或作为悬浮液，对于鼻内给药作为滴剂或喷雾剂。这种溶液或悬浮剂优选相对于鼻内分泌液为等渗的，且大约相同pH值，范围为例如从大约pH4.0至大约pH7.4或，从pH6.0至pH7.0。缓冲液应为生理学上相容的并且包括(仅举例)磷酸盐缓冲液。例如，具有代表性的鼻内减充血剂被描述为pH约为6.2的缓冲液。(Remington’s，Id.第1445页)。当然，一般技术人员可以很容易决定用于鼻内和/或上呼吸道给药的针对无毒含水载体的盐水的溶质和pH值。
普通鼻内载体包括鼻凝胶、乳膏、糊剂或具有一定黏度的软膏，例如，从约10至约3000cps，或从约2500至6500cps，或更粘，该载体也可用于提供与鼻粘膜表面更持续的接触。这些载体粘性制剂基于(仅举例)烷基纤维素和/或其他本领域公知的高粘性生物相容载体(参见例如上文引用的Remington’s)。优选的烷基纤维素是，例如，在一定浓度范围内的甲基纤维素，浓度范围大约为每100ml载体5至1000mg或更多。甲基纤维素更为优选的浓度为(仅举例)从每100ml载体约25mg至约mg。
其他组分，如本领域公知的防腐剂、着色剂、润滑剂或粘性的矿物或植物油、香料、天然或合成植物提取物如芳香油、保湿剂和粘性增强剂例如，甘油，也可以包括在所述组合物中已给制剂提供额外的黏度，湿润保持度和舒适的质地和气味。对于本发明中用于鼻内给药的溶剂或悬浮剂，在本领域可以有许多种设备可用于生产滴剂、滴雾和喷雾。
制造含有单或多个要给药药物剂量的预测单位剂量分配器(premeasured unit dosage dispenser)，其包括滴剂或喷雾装置，该装置中含有作为滴剂或作为喷雾释放的溶液或悬浮液，该分配器是本发明的又一目的。本发明也包括套装物，其含有所述化合物的单或多单位无水剂量，与任何所需的盐和/或缓冲液、防腐剂、着色剂等一起，通过添加合适当量的水配制成溶液或悬浮液。
本发明另一方面是所述化合物制备药物的用途。换句话说，本发明包括治疗与失调c-kit转导有关的疾病的方法，该方法包括向需要这种治疗的哺乳动物给药有效量导上述化合物。
更独特的是，本发明目的在于治疗疾病的方法，这些疾病选自自身免疫性疾病、过敏性疾病、骨质疏松、癌症如白血病或胃肠道基质瘤(GIST)、肿瘤血管生成、炎症、肠炎(IBD)、间质性膀胱炎、肥大细胞增多症感染性疾病、代谢异常、纤维症、糖尿病或CNS(中枢神经***)紊乱，该方法包括向需要这种治疗的哺乳动物给药有效量的上述化合物。
上述化合物可用于制备治疗与c-kit转导失调有关大疾病的药物，所述疾病包括，但不限于：
-肿瘤疾病例如肥大细胞增多症、犬科的肥大细胞瘤、固体肿瘤、人类胃肠道基质瘤(“GIST”)、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、脊髓发育不良综合症、慢性髓细胞白血病、直肠癌、胃癌、胃肠道基质瘤、睾丸癌、神经胶质瘤、实体肿瘤和星细胞瘤。
-肿瘤血管生成。
-代谢疾病例如糖尿病及其慢性并发症；肥胖症；II型糖尿病；高脂血症和异常脂血症；动脉粥样硬化；高血压；和心血管疾病。
-过敏性疾病例如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性窦炎、过敏性综合症、荨麻疹、血管〔神经〕性水肿、特异性皮炎、过敏性接触性皮炎、结节性红斑、多形红斑、皮肤坏死小静脉炎和昆虫叮咬引起的皮肤炎症和血吸虫感染。
-间质性膀胱炎。
-骨质疏松(骨质疏松症)。
-炎症例如类风湿性关节炎，结膜炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，通风性关节炎和其他关节炎疾病。
-自身免疫性疾病例如多发性硬化，牛皮癣，肠炎，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，类风湿性关节炎和多发性关节炎，局限性和全身性硬皮病，***性红斑狼疮，盘状红斑狼疮，皮肤狼疮，皮肌炎，多肌炎，斯耶格伦综合症，结节性全身动脉炎，自身免疫性肠下垂，以及增生性肾小球性肾炎。
-移植物抗宿主病或任何器官移植中的移植物排斥，包括肾脏，胰腺，肝脏，心脏，肺和骨髓。
-本发明中的其他自身免疫性疾病为活性慢性肝炎和慢性疲劳综合症。
-表皮下起疱疾病如天疱疮。
-脉管炎。
-HIV感染。
-黑素细胞官能障碍相关疾病例如由黑素细胞官能障碍导致的黑素沉着病和包括痣，日光性和衰老性着色斑，Dubreuilh黑素沉着病，胎块以及恶性黑素瘤。在这点上，本发明包括上述定义的化合物在制备增白人类皮肤的药品或化妆品组合物中的用途。
-CNS疾病例如精神病学疾病，偏头痛，疼痛，记忆丧失和神经细胞衰退。特别是，本发明中治疗以下疾病的有效方法：抑郁症包括精神抑郁症，(兴奋和压抑交替的)循环性精神病患，双极抑郁症，严重的或“患忧郁症的”抑郁症，非典型抑郁症，难控制的抑郁症，季节性抑郁症，厌食症，贪食症，经期前综合症，经后期综合症，其他综合症如智力迟钝和注意力衰退，悲观忧虑，焦虑，自我藐视，***降低，疼痛包括锐痛，术后痛，钝痛，有疼痛反映的疼痛，癌症疼痛，神经性疼痛，精神性疼痛综合症，焦虑疾病包括与换气过度和心脏心律不齐有关的焦虑，恐惧症，强迫症，外伤应激反应，剧烈应激反应，无显著特点的焦虑症，精神病急症如恐慌发作，包括精神病，妄想症，心理机制转换疾病，恐怖症，躁狂，精神错乱，***症发作包括***健忘症，***记忆丧失症和个性***症，人格解体，紧张性精神***症，癫痫发作，严重的精神病急症包括***行为，自我忽视，激烈的或攻击性行为，损伤，边缘化人格，和急性精神病，精神***症包括类似妄想狂的精神***症，错乱型精神***症，紧张症的精神***症，和未分类的精神***症。
-神经变性疾病包括阿尔海默氏病，帕金森病，亨廷顿病，朊病毒疾病，马达神经细胞疾病(MND)和肌萎缩性〔脊髓〕侧索硬化(ALS)。
-这里提及的用药物进行治疗的疾病包括但并不仅限于药瘾，药物滥用，药物习惯化，药物依赖，停止服药综合症和用药过量。
-大脑局部缺血
-纤维化
-杜兴肌营养不良
关于肥大细胞增多症，本发明预期使用上述化合物治疗不同种类的肥大细胞增多症，其分类如下：
种类I由两个亚型(IA和IB)组成。构成种类IA的疾病是其中肥大细胞的渗透物严格定位于皮肤。该种类是该类疾病最常见的形式并且包括：i)荨麻疹色点，其是皮肤肥大细胞增多症的最常见形式，特别是在儿童中常常发生，ii)弥散的皮肤肥大细胞增多症，iii)孤立性肥大细胞瘤和iv)一些罕见的亚型如大疱、赤皮和毛细血管扩张的肥大细胞增多症。这些种类的特征是它们在儿童中具有极好的自发缓解期预后和在成人中具有一个生长非常缓慢的过程。这种形式的疾病长期存活，一般与正规总体的存活相当，并且其转化为其它形式的肥大细胞增多症是罕见的。种类IB生长缓慢的全身性疾病(SM)为代表，包含或不包含皮肤。这些形式在成人中比在儿童中更加常见。该疾病的过程经常是生长缓慢，但有时侵略性的或恶性的肥大细胞增多症的信号也会发生，导致渐进性地损害器官功能。
种类II包括伴有相关血液病的肥大细胞增多症，如骨髓增生综合征或脊髓发育不良综合症，或急性白血病。这些恶性的肥大细胞增多症一般不涉及皮肤。该疾病的进展一般依赖于调控预后的相关血液病的类型。
种类III以侵略性的全身性肥大细胞增多症为代表，其中由异常肥大细胞对多器官块状的大量渗透是常见的。在患有这类侵略性临床疾病的患者中，提示骨髓增生综合征的外表面血液特征更显著。该疾病的进展可能非常迅速，类似于急性白血病，或一些患者显示了更长的生存时间。
最后，种类IV的肥大细胞增多症包括肥大细胞白血病，其特征表现为循环肥大细胞和代表多于白细胞10％的肥大细胞源的存在。这种实体可能代表了人类最罕见型的白血病，和具有非常不佳的预后，类似于恶性肥大细胞增多症的快速进程变种。肥大细胞白血病可以从一开始就发生或作为荨麻疹色点或全身性肥大细胞增多症的最终阶段。
本发明还包括如描述那样治疗复发细菌感染，无症状期后的复活感染如细菌性膀胱炎的方法。更特别的是，本发明可以实际用于治疗FimH表达的细菌感染如革兰氏阴性肠细菌包括大肠杆菌(E.coli)，肺炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)，粘质沙雷菌(Serratia marcescens)，弗氏柠檬酸杆菌(Citrobactor freudii)和鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellathphimurium)。
在治疗细菌感染的方法中，感兴趣的是单独的、连续的或伴随的给药至少一种抗生素的方式，抗生素选自枯草杆菌抗生素，头孢菌素，青霉素，氨基糖苷类抗生素，四环素，链霉素和大环内酯类抗生素如红霉素；氟喹诺酮，放线菌素，磺胺药物和三甲氧苄二氨嘧啶。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及***疾病的方法，这些疾病如肥大细胞增多症，犬科的肥大细胞瘤，实体肿瘤，人类胃肠道基质瘤(“GIST”)，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，急性髓细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，脊髓发育不良综合症，慢性髓细胞白血病，直肠癌，胃癌，胃肠道基质瘤，睾丸癌，神经胶质瘤和星细胞瘤，所述方法包括向需要这种治疗的人类或哺乳类，特别是狗和猫给药本文定义的化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及治疗过敏性疾病的方法，这些疾病如哮喘，过敏性鼻炎，过敏性窦炎，过敏性综合症，荨麻疹，血管〔神经〕性水肿，特异性皮炎，过敏性接触性皮炎，结节性红斑，多形红斑，皮肤坏死小静脉炎和昆虫叮咬引起的皮肤炎症和血吸虫感染，所述方法包括对于需要这种治疗的人类或哺乳类，特别是狗和猫给药本文定义的化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及治疗炎症疾病的方法，这些疾病如类风湿性关节炎，结膜炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，通风性关节炎和其他关节炎疾病，所述方法包括对于需要这种治疗的人类给药本文定义的化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及治疗自身免疫性疾病的方法，这些疾病如多发性硬化，牛皮癣，肠炎，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，类风湿性关节炎和多发性关节炎，局限性和全身性硬皮病，***性红斑狼疮，盘状红斑狼疮，皮肤狼疮，皮肌炎，多肌炎，斯耶格伦综合症，结节性全身动脉炎，自身免疫性肠下垂，以及增生性肾小球性肾炎，所述方法向需要这种治疗的人类给药本文定义的化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及治疗移植物抗宿主病或任何器官移植中的移植物排斥的方法，这些器官包括肾脏，胰腺，肝脏，心脏，肺和骨髓，所述方法包括向需要这种治疗的人类给药本文定义的化合物。
实施例：体外TK抑制实验
●步骤
○C-Kit WT和变异的C-Kit(JM和激酶结构域816)实验增殖实验
中以5×104个细胞每孔将细胞涂布于三个96-孔板之前，在PBS中洗涤细胞两次，并用造血生长因子(HGF)刺激或不刺激。培养2天后，将37Bq(1.78Tbq/mmol)的[3H]胸(腺嘧啶脱氧核)苷(Amersham LifeScience，UK)加入6小时。收获细胞并通过玻璃纤维过滤器过滤并在闪烁计数器中测量[3H]胸(腺嘧啶脱氧核)苷的结合。
为该增殖实验，将所有药物制备成在DMSO中的20mM的贮存溶液，并于-80℃保存。在每次试验前在PBS中制得新鲜稀释液。在开始培养时加入DMSO溶解的药物。用相应的DMSO稀释液进行对照培养。用百分率表示结果，以没有抑制剂的增殖作为100％。
细胞
Ba/F3鼠kit和人类kit，Ba/F3 mkitΔ27(近膜缺失)，和hkitD816V源自鼠IL-3依赖性Ba/F3 proB淋巴细胞。FMA3和P815细胞系是表达Kit内源突变形式的肥大细胞，即鼠近膜编码区域中受体密码子573至579的框架缺矢。人白血病MC系HMC-1表达双点突变(即突变JM-V560G和激酶结构域突变kitD816V)，而HMC1亚克隆α155只表达突变JM-V560G。
免疫沉淀实验和蛋白质印迹分析
对于每个实验，将5.106个Ba/F3细胞和具有各种c-kit突变的源自Ba/F3的细胞裂解并免疫沉淀，如所述的那样(Beslu等，1996)，除了用250ng/ml的rmKL刺激细胞。用直接对抗KIT细胞质结构域的兔免疫血清将细胞裂解物免疫沉淀，该结构域带有抗小鼠KIT(Rottapel等，1991)或抗人KIT(Santa Cruz)。用4G10抗磷酸酪氨酸抗体(UBI)或用适当的兔免疫血清抗KIT或用不同的抗体(抗体段落所述的)将蛋白质印迹杂交。然后用HRP-缀合的山羊抗小鼠IgG抗体或用HRP-缀合的山羊抗兔IgG抗体(Immunotech)培养膜，然后通过用ECL试剂(Amersham)培养使目标蛋白可视化。
●实验结果
利用上述方案针对本发明的各种化合物进行的实验结果列于表1中：
表1：各种化合物对抗c-Kit WT、c-Kit JMΔ27和c-Kit D816V的体外抑制
 靶点  IC50(μM)  化合物
 c-Kit WT  IC50＜1μM  001；002；004；011；017；021；028；030
 c-Kit JMΔ27  IC50＜1μM  001；017；027；028；029；030
 c-Kit D816V  IC50≤1μM  001；002；011；017；021；030

Claims (9)

1.通式II所示的化合物：
通式    II
其中：
Y为氧，
Z为(CH2)n其中n为0或1，
L为经卤素、-CF3或氰基取代的苯基，
R1为经氰基或CONH-R且R＝H取代的苯基，或吡啶基，
R2为甲基，和
R3，R4，R5为氢。
2.根据权利要求1所述的下列化合物：
·4-(2-{5-[3-(3-氟-苯基)-2-酮-咪唑烷-1-基]-2-甲基-苯基氨基}-噁唑-5-基)-苄腈
·4-(2-{5-[3-(3-氰基-苯基)-2-酮-咪唑烷-1-基]-2-甲基-苯基氨基}-噁唑-5-基)-苄腈
·4-(2-{5-[3-(3-氟-苯基)-2-酮-咪唑烷-1-基]-2-甲基-苯基氨基}-噁唑-5-基)-苯甲酰胺
·1-(4-氟-苯基)-3-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-咪唑烷-2-酮，
·1-(4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮，和
·1-(4-氟-苯基)-3-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-四氢-嘧啶-2-酮。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为吡啶基或经氰基取代的苯基。
4.一种药物组合物，该组合物含有根据权利要求1至3任一所述的化合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，该组合物包括药学上可以接受的适于□服或局部给药的载体。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，将该组合物配制成片剂、丸剂、胶囊、液体和软膏。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述丸剂为糖衣丸。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述液体为凝胶、糖浆和悬浮液。
9.一种用于局部施用的化妆品组合物，该组合物包括根据权利要求1至3任一所述的化合物。
CN2006800196294A 2005-04-04 2006-04-04 经取代的噁唑衍生物及其作为酪氨酸激酶抑制剂的用途 Expired - Fee Related CN101217954B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66777105P 2005-04-04 2005-04-04
US60/667,771 2005-04-04
PCT/IB2006/001249 WO2006106437A2 (en) 2005-04-04 2006-04-04 Substituted oxazole derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101217954A CN101217954A (zh) 2008-07-09
CN101217954B true CN101217954B (zh) 2013-07-10

Family

ID=36932894

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800196294A Expired - Fee Related CN101217954B (zh) 2005-04-04 2006-04-04 经取代的噁唑衍生物及其作为酪氨酸激酶抑制剂的用途

Country Status (16)

Country Link
US (2) US20080242704A1 (zh)
EP (2) EP2361624A1 (zh)
JP (1) JP5204643B2 (zh)
KR (1) KR20080019578A (zh)
CN (1) CN101217954B (zh)
AU (1) AU2006231929B2 (zh)
CA (1) CA2603826C (zh)
HK (1) HK1112195A1 (zh)
IL (1) IL186381A (zh)
MX (1) MX2007012392A (zh)
NO (1) NO20075553L (zh)
NZ (1) NZ563097A (zh)
RU (1) RU2445308C2 (zh)
UA (1) UA95071C2 (zh)
WO (1) WO2006106437A2 (zh)
ZA (1) ZA200709000B (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8717411B2 (en) 2008-02-05 2014-05-06 Olympus Imaging Corp. Virtual image generating apparatus, virtual image generating method, and recording medium storing virtual image generating program
WO2013014170A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Ab Science Oxazole and thiazole derivatives as selective protein kinase inhibitors (c-kit)
US20170173056A1 (en) * 2014-03-20 2017-06-22 Cheryl Lee Eberting Compositions for the treatment of dermatological diseases and disorders
US20160175302A1 (en) * 2014-12-17 2016-06-23 Ab Science Masitinib for treating gastric cancer
EP3053920B1 (en) * 2015-02-05 2020-04-08 AB Science Compounds with anti-tumoral activity
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
CN109476653B (zh) * 2016-07-13 2022-04-22 利奥制药有限公司 类视黄醇相关孤儿受体γ的杂芳族调节剂
WO2018106643A1 (en) * 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases
TWI667236B (zh) * 2017-06-13 2019-08-01 財團法人國家衛生研究院 作為蛋白激酶抑制劑的胺基噻唑化合物
CN109320473B (zh) * 2018-10-17 2022-11-22 南华大学 噻唑氨基苯甲酰胺乙酸衍生物及其用途
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
EP4025570A4 (en) * 2019-09-06 2022-11-02 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. HYDANTOINDIVATIVES
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005040139A2 (en) * 2003-10-23 2005-05-06 Ab Science 2-aminoaryloxazole compounds as tyrosine kinase inhibitors

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3740420A (en) * 1967-11-28 1973-06-19 Crown Zellerbach Corp Pharmaceutical compositions with dimethyl sulfoxide
FR2077803B1 (zh) 1970-02-16 1973-03-16 Innothera Lab Sa
US3743727A (en) * 1970-11-16 1973-07-03 Crown Zellerbach Corp Enhancing tissue penetration of certain antimicrobial agents with dimethyl sulfoxide
US3989816A (en) * 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
US4405616A (en) * 1975-06-19 1983-09-20 Nelson Research & Development Company Penetration enhancers for transdermal drug delivery of systemic agents
US4343940A (en) 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
CA1163561A (en) * 1979-11-06 1984-03-13 Cyril Boroda Preparation containing nitroglycerine and optionally other medicaments and preparation thereof
US4460372A (en) * 1981-02-17 1984-07-17 Alza Corporation Percutaneous absorption enhancer dispenser for use in coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
US4379454A (en) * 1981-02-17 1983-04-12 Alza Corporation Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
US4411893A (en) * 1981-08-14 1983-10-25 Minnesota Mining And Manufacturing Company Topical medicament preparations
CA1236029A (en) * 1984-05-14 1988-05-03 Edmund Sandborn Pharmaceutical solutions comprising dimethyl sulfoxide
US4615699A (en) * 1985-05-03 1986-10-07 Alza Corporation Transdermal delivery system for delivering nitroglycerin at high transdermal fluxes
US5217999A (en) * 1987-12-24 1993-06-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Styryl compounds which inhibit EGF receptor protein tyrosine kinase
DE3815221C2 (de) * 1988-05-04 1995-06-29 Gradinger F Hermes Pharma Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen
ATE114661T1 (de) 1990-04-02 1994-12-15 Pfizer Benzylphosphonsäure-tyrosinkinaseinhibitoren.
US5302606A (en) * 1990-04-16 1994-04-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Styryl-substituted pyridyl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
ES2108120T3 (es) 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
EP0586608A1 (en) 1991-05-29 1994-03-16 Pfizer Inc. Tricyclic polyhydroxylic tyrosine kinase inhibitors
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
SK283413B6 (sk) 1992-08-06 2003-07-01 Warner-Lambert Company 2-Tioindoly, 2-indolíntióny a polysulfidy, ich selénové analógy a farmaceutické prostriedky na ich báze
US5330992A (en) 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
JPH06279374A (ja) * 1993-03-25 1994-10-04 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 新規な第１級アミンとその製造方法
US5656643A (en) * 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5906202A (en) * 1996-11-21 1999-05-25 Aradigm Corporation Device and method for directing aerosolized mist to a specific area of the respiratory tract
EP0949242A4 (en) * 1996-12-24 2004-09-08 Chugai Seiyakukabushiki Kaisha AROMATIC AMINE DERIVATIVES HAVING AN INHIBITORY ACTION WITH RESPECT TO OUR
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
CA2348234A1 (en) * 1998-10-29 2000-05-11 Chunjian Liu Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
US6596747B2 (en) * 1998-10-29 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus and pharmaceutical compositions comprising same
AU760964B2 (en) 1998-12-31 2003-05-22 Sugen, Inc. 3-heteroarylidenyl-2-indolinone compounds for modulating protein kinase activityand for use in cancer chemotherapy
WO2003002109A2 (en) 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating autoimmune diseases
EP1434991B1 (en) 2001-06-29 2007-10-17 AB Science New potent, selective and non toxic c-kit inhibitors
WO2003004006A2 (en) 2001-06-29 2003-01-16 Ab Science Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating tumor angiogenesis
ES2266553T3 (es) 2001-06-29 2007-03-01 Ab Science Utilizacion de derivados de la n-fenil-2-pirimidina-amina para tratar las enfermedades inflamatorias.
US20030091974A1 (en) 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
JP2005502614A (ja) 2001-06-29 2005-01-27 アブ サイエンス 多発性硬化症（ｍｓ）を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用方法
WO2003004007A2 (en) 2001-06-29 2003-01-16 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory bowel diseases (ibd)
US20040266771A1 (en) 2001-06-29 2004-12-30 Alain Moussy Use of tyrosine kinase inhibitors for treating bone loss
DK1401413T3 (da) 2001-06-29 2007-03-26 Ab Science Anvendelse af tyrosinkinaseinhibitorer til behandling af allergiske sygdomme
CA2452171A1 (en) 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating mastocytosis
US20040241226A1 (en) 2001-09-20 2004-12-02 Alain Moussy Use of potent, selective and non-toxic c-kit inhibitors for treating bacterial infections
DE60227701D1 (de) 2001-09-20 2008-08-28 Ab Science Die verwendung von c-kithemmern zur förderung des haarwuchses
JP2005511596A (ja) 2001-09-20 2005-04-28 アブ サイエンス ヒトの皮膚を白くし、且つメラノサイト機能不全関連疾病を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用方法
EP1467981A1 (en) * 2002-01-25 2004-10-20 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
US7041692B2 (en) * 2002-06-19 2006-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating factor VIIa-associated conditions with compounds having an amine nucleus
TW200401638A (en) * 2002-06-20 2004-02-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic inhibitors of kinases
JP2006503081A (ja) * 2002-10-10 2006-01-26 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化学化合物
ATE393243T1 (de) * 2003-02-27 2008-05-15 Ab Science Diagnostisches verfahren der mastozytose
CA2528438A1 (en) * 2003-06-03 2005-01-06 Novartis Ag P-38 inhibitors
WO2005004818A2 (en) * 2003-07-09 2005-01-20 Imclone Systems Incorporated Heterocyclic compounds and their use as anticancer agents
GB0326601D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Novartis Ag Organic compounds
AU2005260821B2 (en) * 2004-07-15 2010-02-18 Japan Tobacco Inc. Fused benzamide compound and vanilloid receptor 1 (VR1) activity inhibitor

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005040139A2 (en) * 2003-10-23 2005-05-06 Ab Science 2-aminoaryloxazole compounds as tyrosine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1874305A2 (en) 2008-01-09
IL186381A0 (en) 2008-01-20
ZA200709000B (en) 2008-11-26
CN101217954A (zh) 2008-07-09
US8658659B2 (en) 2014-02-25
AU2006231929B2 (en) 2012-09-06
JP5204643B2 (ja) 2013-06-05
EP1874305B1 (en) 2014-08-27
CA2603826C (en) 2013-03-12
IL186381A (en) 2014-02-27
RU2007140864A (ru) 2009-05-20
JP2008534673A (ja) 2008-08-28
AU2006231929A1 (en) 2006-10-12
WO2006106437A2 (en) 2006-10-12
HK1112195A1 (zh) 2008-08-29
UA95071C2 (ru) 2011-07-11
US20080242704A1 (en) 2008-10-02
EP2361624A1 (en) 2011-08-31
KR20080019578A (ko) 2008-03-04
MX2007012392A (es) 2007-12-05
NZ563097A (en) 2011-11-25
CA2603826A1 (en) 2006-10-12
RU2445308C2 (ru) 2012-03-20
WO2006106437A3 (en) 2006-11-23
US20120108616A1 (en) 2012-05-03
WO2006106437A8 (en) 2007-03-15
NO20075553L (no) 2008-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101217954B (zh) 经取代的噁唑衍生物及其作为酪氨酸激酶抑制剂的用途
EP1684750B1 (en) 2-aminoaryloxazole compounds as tyrosine kinase inhibitors
JP4726486B2 (ja) ２−（３−アミノアリール）アミノ−４−アリール−チアゾールおよびそれらのｃ−ｋｉｔ阻害薬としての使用法
KR20060129413A (ko) 티로신 키나제 억제제로서의2-(3-치환된-아릴)아미노-4-아릴-티아졸
PT1684750E (pt) Compostos 2-aminoariloxazol como inibidores de tirosina cinases
US20080039466A1 (en) 2-(3-Substituted-Aryl) Amino-4-Aryl-Thiazoles As Tyrosine Kinase Inhibitors
MXPA06004581A (en) 2-aminoaryloxazole compounds as tyrosine kinase inhibitors
MXPA06008597A (en) 2-(3-substituted-aryl)amino-4-aryl-thiazoles as tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130710

Termination date: 20160404

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee