JP2008534673A - 置換オキサゾール誘導体、およびチロシンキナーゼ阻害薬としてのそれらの使用 - Google Patents
置換オキサゾール誘導体、およびチロシンキナーゼ阻害薬としてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
そのため、本発明は、置換オキサゾール誘導体に属する化合物に関する。これらの化合物は、チロシンホスホキナーゼ、c-kit、bcr-abl、Flt-3およびそれらの変異型が関連するシグナル伝達を選択的に阻害することができる。
ここで式I中の置換基A、B、B'、QおよびR1〜R5は以下のように定義される:
AおよびB'は下記の1つであり:
(i) nが0もしくは1である(R6)N(CH2)n
(ii) nが0もしくは1であるO(CH2)n
(iii) nが0もしくは1であるS(CH2)n
(iv) nが0、1もしくは2である(CH2)n
(v) nが0もしくは1であるC(O)(CH2)n
またはAおよびB'がそれぞれ窒素である場合、それらは一緒になって下記式の二価の基を形成してもよく:
-(CH2)s-X1-(CH2)t-(a)
ここでsおよびtはそれぞれ独立して1または2であり、X1はO、S、NR10、N[C(=O)R10]、またはnが0もしくは1である(CH2)nであり、前記式(a)中の各水素はハロまたはC1〜4アルキルで置換されてもよく、
Bは下記の1つであり:
(i) (R6)N
(ii) 酸素
(iii) nが0、1または2であるS(O)n
(iv) CH(R6)(R7)
(v) C=δ、ここでδは酸素、硫黄、NHまたはN-CNである
(vi) C(R6)=C(R7)
(vii) N=C(R6)
R6およびR7はそれぞれ独立して水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルキルアミノであり、
R1は下記から選択され:
(i) 水素、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、または
(ii) 1〜10の炭素原子を含み、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素および窒素などの1つもしくは複数のヘテロ原子により置換されてもよい直鎖、分枝またはシクロアルキル基として規定されるアルキル1基(後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基形態である);ならびにトリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル;ならびにCO-R、COO-R、CONH-R、SO2-RおよびSO2NH-R、ここでRは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素および窒素により置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基であり、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基形態である;ならびにペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいシクロアルキルまたはアリール1またはヘテロアリール1基、または
(iii) フェニル、または任意の1つの環位置で例えば下記の1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形体として規定されるアリール1基:
- ハロゲン(I、F、ClまたはBrから選択される);
- アルキル1基;
- ペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基形態である;
- NHCO-RまたはNHCOO-RまたはNHCONH-RまたはNHSO2-RまたはNHSO2NH-RまたはCO-RまたはCOO-RまたはCONH-RまたはSO2-RまたはSO2NH-R、ここでRは水素、アルキル1、アリールまたはヘテロアリーに対応する、または
(iv) 任意の1つの環位置で例えば下記の1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリニル基として規定されるヘテロアリール1基:
- ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される);
- アルキル1基;
- ペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基形態である;
- NHCO-RまたはNHCOO-RまたはNHCONH-RまたはNHSO2-RまたはNHSO2NH-RまたはCO-RまたはCOO-RまたはCONH-RまたはSO2-RまたはSO2NH-R、ここでRは水素、アルキル1に対応する、または
(v) O-アリール1、またはNH-アリール1、またはO-ヘテロアリール1、またはNH-ヘテロアリール1基、
(vi) トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基形態である、または
(vi) NHCO-RまたはNHCOO-RまたはNHCONH-RまたはNHSO2-RまたはNHSO2NH-RまたはCO-RまたはCOO-RまたはCONH-RまたはSO2-RまたはSO2NH-R、ここでRは水素、アルキル1、アリール1またはヘテロアリール1に対応する、
R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基形態であってもよい、1個から10個の炭素原子を含みかつハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基; ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、ならびにRが水素、アルキル1、アリールまたはヘテロアリールに相当するCO-R、COO-R、CONH-R、SO2-RおよびSO2NH-Rから選択され、
式中においてQは上記に定義されるように、以下から選択される:
(i) アルキル1
(ii) アリール1
(iii) ヘテロアリール1。
- 水素;
- ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される);
- アルキル1基;
- アリール1基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい;
- Rが水素、アルキル1またはアリール1基に相当する、NHCO-RまたはNHCOO-RまたはNHCONH-RまたはNHSO2-RまたはNHSO2NH-RまたはCO-RまたはCOO-RまたはCONH-RまたはSO2-RまたはSO2NH-R
などの1つまたは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい、化合物に関する。
001: N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-C-フェニル-メタンスルホンアミド
m.p.=258℃
002: 4-{2-[5-(ベンゾオキサゾール-2-イルアミノ)-2-メチル-フェニルアミノ]-オキサゾール-5-イル}-ベンゾニトリル
m.p.=236℃
003: 4-{2-[5-(ベンゾチアゾール-2-イルアミノ)-2-メチル-フェニルアミノ]-オキサゾール-5-イル}-ベンゾニトリル
m.p.=216〜220℃
004: N1-ベンゾオキサゾール-2-イル-4-メチル-N3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
m.p.=238℃
005: N1-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
m.p.=229℃
006: N1-(6-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
m.p.>260℃
007: N1-(5-エタンスルホニル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
m.p.=252℃
008: 4-メチル-N1-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
009: N1-(5-フルオロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
m.p.=170℃
010: N1-(6-フルオロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
m.p.=260℃
式中、Yは酸素、硫黄、NHまたはN-CNであり、Zは酸素、硫黄、N(R6)、またはnが0、1もしくは2である(CH2)nであり、
Lは上記に定義されるようなアルキル1、アリール1またはヘテロアリール1から選択され、
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は上記の意味を有する。
011: 4-(2-{5-[3-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
m.p.=221℃
012: 4-(2-{5-[3-(3-シアノ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
m.p.>260℃
013: 4-(2-{5-[3-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンズアミド
m.p.>260℃
014: 1-(4-フルオロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-イミダゾリジン-2-オン
015: 1-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾリジン-2-オン
m.p.=198〜200℃
016: 1-(4-フルオロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-テトラヒドロ-ピリミジン-2-オン
nが0、1または2の整数である場合に、
Mは酸素、硫黄、またはnが0、1もしくは2である(CH2)nであり、
PはN(R8)(R9)、アルキルl、アリール1またはヘテロアリール1から選択され、
R8およびR9はそれぞれ独立して水素、アルキルl、アリール1またはヘテロアリール1であり、
R8およびR9は一緒になって下記式の二価の基を形成してもよく:
-(CH2)V-X2-(CH2)W-(b)
ここでvおよびwはそれぞれ独立して1または2であり、X2はCH2、O、S、NR10またはN[C(=O)R10]であり、前記式(b)中の各水素はハロまたはC1〜4アルキルで置換されてもよく、
R10は水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキルであり、
R1、R2、R3、R4およびR5は上記の意味を有する。
017: 1-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-フェニル-プロパン-1-オン
m.p=138℃
018: 4-[2-(5-アセチル-2-メチル-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ベンゾニトリル
m.p.=240℃
019: 4-(2-{5-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオニル]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
m.p.=175℃
020: 4-{2-[2-メチル-5-(3-フェニル-プロピオニル)-フェニルアミノ]-オキサゾール-5-イル}-ベンゾニトリル
m.p.=138℃
021: 4-(2-{5-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロピオニル]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
m.p.=157℃
022: 4-[2-(5-アセチル-2-メチル-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ベンズアミド
m.p.>260℃
Gは酸素、硫黄、N(R11)、またはnが1もしくは2である(CH2)nであり、
Hは酸素、N(R11)、またはnが1もしくは2である(CH2)nであり、
JはN(R12)(R13)、アルキルl、アリール1またはヘテロアリール1から選択され、
R12およびR13はそれぞれ独立して水素、アルキルl、アリール1またはヘテロアリール1であり、
R12およびR13は一緒になって下記式の二価の基を形成してもよく:
-(CH2)V-X2-(CH2)W-(c)
ここでvおよびwはそれぞれ独立して1または2であり、X2はCH2、O、S、NR14またはN[C(=O)R14]であり、前記式(c)中の各水素はハロまたはC1〜4アルキルで置換されてもよく、
R11およびR14はそれぞれ独立して水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキルであり、
R1、R2、R3、R4およびR5は上記の意味を有する。
023: 1-(4-フルオロ-フェニル)-2-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニルアミノ]-エタノン
m.p.=202℃
024: 1-(4-フルオロ-フェニル)-2-{メチル-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミノ}-エタノン
m.p.=230℃
025: 4-({メチル-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミノ}-アセチル)-ベンゾニトリル
m.p.=218℃
026: 2-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニルアミノ]-1-フェニル-エタノン
m.p.=152℃
027: 4-(2-{5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチルアミノ]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
m.p.=199℃
028: 4-(2-{5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2-オキソ-エチルアミノ]-2-クロロ-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
029: N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-ベンジル]-ベンズアミド
030: 2-{メチル-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミノ}-1-フェニル-エタノン
式2および3の基Eは、ニトロ、シアノ、CH2OH、CO2CH3、CONH2、COCH3、またはA-B-B’-Q基に対応する。A-B-B’-Q基は、式Iに記述されている。トリフェニルホスフィンの存在下、塩化メチレンまたはジオキサンなどの溶媒中での1と2または3のいずれかとの反応により、式4のオキサゾール型生成物が得られる。
R1、R2、R3、R4およびR5は上述の意味を有する。
一般:
使用した化学薬品は全て、市販の試薬グレードの製品とした。溶媒は、無水の市販グレードのものとし、さらに精製せずに使用した。ジオキサンはアルゴン流下、新たに蒸留し、使用した。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーにより、プレコートシリカゲル60F 254、Merck TLCプレートを用いてモニタした。プレートはUV光下で可視化させた。1H NMRスペクトルにおける多重度は、一重項(s)、ブロードな一重項(brs)、二重項(d)、三重項(t)、四重項(q)、および多重項(m)として示し、NMRスペクトルは300MHz Brucker分光計で実現させた。
市販されている4-ブロモアセチル-ベンゾニトリル(5 g, 22.32 mmol)のメタノール150 mL溶液にアジ化ナトリウム(1.74 g, 26.78 mmol)を加え、内容物を室温で2時間撹拌した。溶媒の除去後、残留物を水(50 mL)で処理し、ジクロロメタン(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して黄色の固形物(3.90 g, 94%)を得た。この化合物をさらには精製せずに次の段階に使用した。
4-アジドアセチル-ベンゾニトリル(1.5 g, 8.06 mmol)のジオキサン25 mL溶液にイソシアン酸2-メチル-5-ニトロフェニル(1.43 mg, 8.06 mmol) (市販されている)、およびトリフェニルホスフィン(2.11 g, 8.06 mmol)を加えた。反応混合物を、100℃に予熱した油浴の中に入れて、30分間撹拌した。減圧下での溶媒の蒸発後、固体残留物をエタノールから再結晶化して、表題の化合物を黄色の微結晶(1.16 g, 45%)として得た。
m.p.>260℃
4-[2-(2-メチル-5-ニトロ-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ベンゾニトリル(500 mg, 1.56 mmol)のエタノール(15 mL)溶液に塩化スズ(II)二水和物(677 mg, 3 mmol)を加えた。反応混合物を4時間還流下で加熱した。次に混合物を濃縮し、NaHCO3飽和水溶液を加え、得られた懸濁液を酢酸エチル(3×15 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(30 mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物をアルミナカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール: 99/1)で分離した。4-[2-(5-アミノ-2-メチル-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ベンゾニトリルを淡黄色の粉末(172 mg, 38%)として得た。
m.p.=236℃
4-[2-(5-アミノ-2-メチル-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ベンゾニトリル(60 mg, 0.207 mmol)のジメチルアセトアミド(3 mL)溶液に4-フルオロフェナシルブロミド(45 mg, 0.207 mmol)、NaHCO3 (18 mg, 0.207 mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒の除去後、残留物をNaHCO3飽和水溶液(10 mL)で処理し、酢酸エチル(3×10 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。4-(2-{5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチルアミノ]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリルをベージュ色の固形物としてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール: 98/2) (38 mg , 43%)の後に得た。
m.p.=199℃
4-[2-(2-メチル-5-ニトロ-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ベンゾニトリルの調製に記述されているのと同様の方法で、4-アジドアセチル-ベンゾニトリル(2.70 g, 14.5 mmol)および1-(3-イソチオシアナト-4-メチル-フェニル)-エタノン(2.22 g, 11.6 mmol)から黄色の固形物として、表題の化合物(1.43, 31%)を得た。
4-[2-(5-アセチル-2-メチル-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ベンゾニトリル(100 mg, 0.315 mmol)およびベンズアルデヒド(0.035 mL, 0.35 mmol)のエタノール撹拌溶液に、30% NaOH水溶液1 mLを0℃で滴下した。混合物を室温で16時間撹拌した後に、氷水(約10 mL)に注ぎ入れた。沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。得られた黄色の固形物をエタノール(2 mL)およびTHF (2 mL)に溶解し、炭素上のパラジウム(10%, 20 mg)で処理し(traited)、水素化した。セライトのパッドを通したろ過により、触媒を除去した。ろ液を減圧下で蒸発させて表題の化合物(77 mg, 60%)を黄色の粉末として得た。
45% HBr 4 mL中の臭素(24 g, 150 mmol)を4-アセチル-ピリジン(18 g, 148 mmol)の45% HBr含有酢酸(165 mL)の70℃溶液に激しく撹拌しながら滴下した。激しく撹拌された混合物を70℃で3時間維持した。混合物を冷却し、沈殿物をろ過により回収し、石油エーテル(40〜65℃)/メタノール(1/1, 100 mL)で洗浄して白色の結晶35.8 g (85%)を得た。
4-ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩(5 g, 17.8 mmol)の水80 mL溶液にアジ化ナトリウム(1.16 g, 17.8 mmol)を加え、内容物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、pH=6〜7までNaHCO3飽和水溶液でゆっくり処理し、ジクロロメタン(3×30 mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、終容量25 mLに減圧下、室温で濃縮し、ジオキサン(30 mL)で希釈した。得られた溶液を濃縮して、残存する(より低沸点の)ジクロロメタンを除去した。終容量(25 mL)に0℃で、イソシアン酸2-メチル-5-ニトロフェニル(1.58 g, 8.9 mmol) (市販されている)を加え、トリフェニルホスフィン(2.62 g, 8.9 mmol)を分割して加えた。次に反応混合物を室温で1時間撹拌し、100℃でさらに2時間加熱した。減圧下での溶媒の蒸発後、残留物をジクロロメタン/エタノール(10 mL/5 mL)中で結晶化して、表題の化合物を黄色の結晶(0.9 g, 34%)として得た。
mp>220℃
(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-アミン(1 g, 3.39 mmol)のエタノール(50 mL)溶液を10% Pd/C (120 mg)で処理し、ヒドラジン水和物(3.50 mL, 112.5 mmol)を10分かけて滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで2時間還流した。加熱溶液をセライトの短パッドを通してろ過し、触媒を熱エタノールで洗浄した。ろ液を減圧真空下で濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール: 97/3)で分離した。(2-メチル-5-アミノ-フェニル)-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-アミン720 mg (80%)を淡黄色の粉末として得た。
mp158℃
(2-メチル-5-アミノ-フェニル)-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-アミン(500 mg, 1.88 mmol)のジクロロメタン(70 mL)溶液に1,1'-チオカルボニルジ-2(1H)-ピリジン(525 mg, 2.26 mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下での溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン: 50/50)で分離して、表題の化合物528 mg (91%)をベージュ色の固形物として得た。
(5-イソチオシアナト-2-メチル-フェニル)-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-アミン(120 mg, 0.39 mmol)のDMF (8 mL)溶液に、2-アミノ-4-クロロ-フェノール(61 mg, 0.43 mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酸化水銀(II)黄(72 mg, 0.39 mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、沈殿物をセライトの短パッドを通してろ過した。ろ液を減圧真空下で濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール: 95/5)で分離して、表題の化合物112 mg (69%)を黄色の固形物として得た。
4-[2-(5-アミノ-2-メチル-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ベンゾニトリル(558 mg, 2 mmol)およびクロロアセトアルデヒド(水中50重量%, 628 mg, 4 mmol)のアセトニトリル(60 mL)溶液に、RTでNaBH3CN (253 mg, 4 mmol)を加え、酢酸(0.4 mL)を滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。酢酸エチル(50 mL)およびNaHCO3 (50 mL)飽和水溶液を加えた。有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して黄色の固形物を得た。これをトルエン(40 mL)に溶解し、1-フルオロ-3-イソシアナト-ベンゼン(274 mg, 2 mmol)により還流で2時間処理した。減圧真空下での溶媒の蒸発後、粗生成物をイソプロパノール(60 mL)に溶解し、カリウムtert-ブトキシド(1.8 g, 16 mmol)によりRTで5時間処理した。水(20 mL)を加え、有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール: 95/5)で分離して、表題の化合物408 mg (45%)をベージュ色の固形物として得た。
化合物4-(2-{5-[3-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル(30 mg, 0.066 mmol)を3N NaOH (1 mL)とともにEtOH (2 mL)中で処理した。得られた混合物を還流で3時間撹拌した。RTに冷却した後に、1 N HClをpH=6〜7まで加え、沈殿物をろ過して、表題の化合物を黄色の固形物(9 mg, 29%)として得た。
ES/MS: m/z = 471 [M-H]-。
- 加圧容器内の液ガスシステム(液化ガスが推進ガス(例えば、低沸点FCHCまたはプロパン、ブタン)として使用される)、
- 懸濁エアロゾル(活性物質粒子が液体推進相中、固体形態で懸濁される)、
- 加圧ガスシステム(窒素、二酸化炭素、一酸化二窒素、空気などの圧縮ガスが使用される)。
- 腫瘍性疾患、例えば肥満細胞症、イヌ肥満細胞腫、充実性腫瘍、ヒト消化管間質腫瘍(「GIST」)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胃癌、消化管間質腫瘍、精巣癌、グリア芽腫、充実性腫瘍および星状細胞腫、
- 腫瘍血管新生、
- 代謝異常、例えば糖尿病およびその慢性合併症;肥満症;II型糖尿病;高脂血症および異常脂質血症;アテローム性動脈硬化症;高血圧;および心疾患、
- アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんま疹、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性小静脈炎(cutaneous necrotizing venulitis)および昆虫刺傷皮膚炎症および吸血寄生虫感染症、
- 間質性膀胱炎、
- 骨粗鬆症、
- 炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態;
- 自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、乾癬、腸炎症疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチおよび多発性関節炎、限局性および全身性強皮症、全身性紅斑狼瘡、円板状エリテマトーデス、皮膚狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸疾患、ならびに増殖性糸球体腎炎、
- 腎臓、膵臓、肝臓、心臓、肺および骨髄を含む任意の臓器移植における移植片対宿主疾患または移植片拒絶、
- 本発明に含まれる他の自己免疫疾患、活動性慢性肝炎および慢性疲労症候群、
- 表皮下水疱疾患、例えば天疱瘡、
- 脈管炎、
- HIV感染、
- メラニン細胞機能不全関連疾患、例えば、メラニン細胞機能不全による色素沈着症、および黒子、日光黒子および老年性黒子、Dubreuilh黒色症、あざ、ならびに悪性メラノーマが含まれる。この点については、本発明は、ヒトの皮膚を白くするための薬剤または化粧用組成物を製造するための上記で規定した化合物の使用を含む、
- CNS疾患、例えば精神疾患、片頭痛、疼痛、記憶障害および神経細胞縮退。
より具体的には、本発明による方法は下記疾患を治療するのに有益である:気分変調障害、循環病、双極性うつ病、重篤なまたは「メランコリー」うつ病、非定型うつ病、難治性鬱病、季節性情動障害、拒食症、過食症、月経前症候群、閉経後症候群、精神遅延および集中力の喪失などの他の症候群、悲観的不安、動揺、自己非難、***減退を含むうつ病、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、癌疼痛、神経障害性疼痛、心因性疼痛症候群を含む疼痛、過呼吸および心不整脈と関連する不安神経症、恐怖性障害、強迫障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害を含む不安症、精神病、妄想性障害、転換性障害、性的恐怖症、躁病、せん妄を含むパニック発作などの精神科救急、解離性健忘、解離性遁走および解離性同一性障害、離人症、緊張病、発作を含む解離性エピソード、自殺行動、自己無視、凶暴または攻撃的な行動、外傷、境界性人格、および急性精神症を含む重篤な精神科救急、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、および未分化統合失調症を含む統合失調症、
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、運動ニューロン疾患(MND)、および筋萎縮性側索硬化症(ALS)を含む神経変性疾患、
- 薬物嗜癖、薬物乱用、薬物習慣性、薬物依存、禁断症候群および過剰摂取を含むがこれらに限定されない、本明細書で言及されているような物質使用障害、
- 脳虚血、
- 線維症、
- デュシェンヌ型筋ジストロフィー。
手順
C-Kit WTおよび変異C-Kit(JMおよびキナーゼドメイン816)アッセイ法
増殖アッセイ法
細胞をPBS中で2度洗浄し、その後、96-ウエルプレートの1プレートあたり5×104細胞で、3つ組で蒔き、造血成長因子(HGF)を用いて、または用いずに刺激した。2日培養した後、37Bq(1.78Tbq/mmol)の[3H]チミジン(Amersham Life Science、UK)を6時間添加した。細胞を収穫し、ガラスファイバフィルタを通して濾過し、[3H]チミジン取り込みをシンチレーションカウンタで測定した。
Ba/F3マウスkitおよびヒトkit、Ba/F3 mkit△27(膜近傍欠失)、およびhkitD816Vは、マウスIL-3依存性Ba/F3 proBリンパ細胞から由来する。FMA3およびP815細胞系は、Kitの内因性変異形態、すなわち、受容体-コドン573〜579のマウス膜近傍コード領域におけるフレーム欠失を発現する肥満細胞腫細胞である。ヒト白血病MC系HMC-1は二重点突然変異(すなわち、突然変異JM-V560Gおよびキナーゼドメイン突然変異kitD816V)を発現し、一方HMC1サブクローンα155は突然変異JM-V560Gのみを発現する。
各アッセイ法に対し、5.106 Ba/F3細胞および様々なc-kit突然変異を有するBa/F3-由来細胞を溶解させ、細胞を250ng/mlのrmKLで刺激することを除き、記述されているように(Besluら、1996)免疫沈降させた。細胞可溶化物を、抗マウスKIT(Rottapelら、1991)または抗ヒトKIT(Santa Cruz)のいずれかを有するKIT細胞質ドメインに対し誘導されたウサギ免疫血清で免疫沈降させた。ウエスタンブロットを、4G10抗-ホスホチロシン抗体(UBI)または適当なウサギ免疫血清抗KITまたは異なる抗体(抗体段落で記述)と共にハイブリダイズさせた。その後、膜をHRP-コンジュゲートヤギ抗マウスIgG抗体またはHRP-コンジュゲートヤギ抗ウサギIgG抗体(Immunotech)のいずれかとインキュベートし、その後、ECL試薬(Amersham)とインキュベートすることにより対象の蛋白質を可視化させた。
上記プロトコルを使用した、本発明による様々な化合物に対する実験結果を表1に示す。
Claims (16)
- 下記式Iの化合物:
式I中、置換基A、B、B'、QおよびR1〜R5は以下のように定義される:
AおよびB'は下記の1つであり:
(i) nが0もしくは1である(R6)N(CH2)n
(ii) nが0もしくは1であるO(CH2)n
(iii) nが0もしくは1であるS(CH2)n
(iv) nが0、1もしくは2である(CH2)n
(v) nが0もしくは1であるC(O)(CH2)n
またはAおよびB'がそれぞれ窒素である場合、それらは一緒になって下記式の二価の基を形成してもよく:
-(CH2)s-X1-(CH2)t-(a)
ここでsおよびtはそれぞれ独立して1または2であり、X1はO、S、NR10、N[C(=O)R10]、またはnが0もしくは1である(CH2)nであり、前記式(a)中の各水素はハロまたはC1〜4アルキルで置換されてもよく、
Bは下記の1つであり:
(i) (R6)N
(ii) 酸素
(iii) nが0、1または2であるS(O)n
(iv) CH(R6)(R7)
(v) C=δ、ここでδは酸素、硫黄、NHまたはN-CNである
(vi) C(R6)=C(R7)
(vii) N=C(R6)
R6およびR7はそれぞれ独立して水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキルであり、
R1は以下から選択され:
(i) 水素、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、あるいは
(ii) 1個から10個の炭素原子を含み、かつハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい直鎖の、分枝の、またはシクロアルキル基として定義されるアルキル1基(後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基形態であってもよい); およびトリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル; ならびにRが1個から10個の炭素原子を含みかつ少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素で置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基であり、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基形態であってもよい、CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-R; およびペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいシクロアルキルまたはアリール1またはヘテロアリール1基、あるいは
(iii) フェニルとして、または任意の1つの環位置に、
- ハロゲン(I、F、ClもしくはBrから選択される);
- アルキル1基;
- ペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい;
- Rが水素、アルキル1、アリールもしくはヘテロアリールに相当する、NHCO-RもしくはNHCOO-RもしくはNHCONH-RもしくはNHSO2-RもしくはNHSO2NH-RもしくはCO-RもしくはCOO-RもしくはCONH-RもしくはSO2-RもしくはSO2NH-R、
などの1つまたは複数の置換基の任意の組合せを持つその置換変形体として定義されるアリール1基; あるいは
(iv) ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリニル基として定義されるヘテロアリール1基、これは任意の1つの環位置に、
- ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される);
- アルキル1基;
- ペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい;
- Rが水素、アルキル1に相当する、NHCO-RもしくはNHCOO-RもしくはNHCONH-RもしくはNHSO2-RもしくはNHSO2NH-RもしくはCO-RもしくはCOO-RもしくはCONH-RもしくはSO2-RもしくはSO2NH-R、
などの1つまたは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい、あるいは
(v) O-アリール1、またはNH-アリール1、またはO-ヘテロアリール1またはNH-ヘテロアリール1基
(vi) トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい、あるいは
(vi) Rが水素、アルキル1、アリールまたはヘテロアリールに相当する、NHCO-RまたはNHCOO-RまたはNHCONH-RまたはNHSO2-RまたはNHSO2NH-RまたはCO-RまたはCOO-RまたはCONH-RまたはSO2-RまたはSO2NH-R、
R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、後者のものは任意でペンダント塩基性窒素官能基形態であってもよい、1個から10個の炭素原子を含みかつハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基; およびトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、ならびにRが1個から10個の炭素原子を含みかつ少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素で置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基であり、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基形態であってもよい、CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-Rから選択され、
Qは以下から選択される:
(i) アルキル1
(ii) アリール1
(iii) ヘテロアリール1。 - 式IIIの、請求項1記載の化合物:
式中、
nは0、1または2の整数であり、
Mは酸素、硫黄、またはnが0、1もしくは2である(CH2)nであり、
PはN(R8)(R9)、アルキルl、アリール1またはヘテロアリール1から選択され、
R8およびR9はそれぞれ独立して水素、アルキルl、アリール1またはヘテロアリール1であり、
R8およびR9は一緒になって下記式の二価の基を形成してもよく:
-(CH2)V-X2-(CH2)W-(b)
ここでvおよびwはそれぞれ独立して1または2であり、X2はCH2、O、S、NR10またはN[C(=O)R10]であり、前記式(b)中の各水素はハロまたはC1〜4アルキルで置換されてもよく、
R10は水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキルであり、
R1、R2、R3、R4およびR5は上記の意味を有する。 - 式IVの、請求項1記載の化合物:
式中、
Gは酸素、硫黄、N(R11)、またはnが1もしくは2である(CH2)nであり、
Hは酸素、N(R11)、またはnが1もしくは2である(CH2)nであり、
JはN(R12)(R13)、アルキルl、アリール1またはヘテロアリール1から選択され、
R12およびR13はそれぞれ独立して水素、アルキルl、アリール1またはヘテロアリール1であり、
R12およびR13は一緒になって下記式の二価の基を形成してもよく:
-(CH2)V-X2-(CH2)W-(c)
ここでvおよびwはそれぞれ独立して1または2であり、X2はCH2、O、S、NR14またはN[C(=O)R14]であり、前記式(c)中の各水素はハロまたはC1〜4アルキルで置換されてもよく、
R11およびR14はそれぞれ独立して水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキルであり、
R1、R2、R3、R4およびR5は上記の意味を有する。 - 以下から選択される請求項1記載の化合物:
・N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-C-フェニル-メタンスルホンアミド
・4-{2-[5-(ベンゾオキサゾール-2-イルアミノ)-2-メチル-フェニルアミノ]-オキサゾール-5-イル}-ベンゾニトリル
・4-{2-[5-(ベンゾオキサゾール-2-イルアミノ)-2-メチル-フェニルアミノ]-オキサゾール-5-イル}-ベンゾニトリル
・4-{2-[5-(ベンゾチアゾール-2-イルアミノ)-2-メチル-フェニルアミノ]-オキサゾール-5-イル}-ベンゾニトリル
・N1-ベンゾオキサゾール-2-イル-4-メチル-N3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
・N1-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
・N1-(6-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
・N1-(5-エタンスルホニル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
・4-メチル-N1-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
・N1-(5-フルオロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
・N1-(6-フルオロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
・4-(2-{5-[3-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
・4-(2-{5-[3-(3-シアノ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
・4-(2-{5-[3-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンズアミド
・1-(4-フルオロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-イミダゾリジン-2-オン
・1-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾリジン-2-オン
・1-(4-フルオロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-テトラヒドロ-ピリミジン-2-オン
・1-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-フェニル-プロパン-1-オン
・4-[2-(5-アセチル-2-メチル-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ベンゾニトリル
・4-(2-{5-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオニル]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
・4-{2-[2-メチル-5-(3-フェニル-プロピオニル)-フェニルアミノ]-オキサゾール-5-イル}-ベンゾニトリル
・4-(2-{5-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロピオニル]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
・4-[2-(5-アセチル-2-メチル-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ベンズアミド
・1-(4-フルオロ-フェニル)-2-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニルアミノ]-エタノン
・1-(4-フルオロ-フェニル)-2-{メチル-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミノ}-エタノン
・4-({メチル-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミノ}-アセチル)-ベンゾニトリル
・2-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニルアミノ]-1-フェニル-エタノン
・4-(2-{5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチルアミノ]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
・4-(2-{5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2-オキソ-エチルアミノ]-2-クロロ-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
・N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-ベンジル]-ベンズアミド
・2-{メチル-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミノ}-1-フェニル-エタノン。 - R1がピリジルまたはベンゾニトリルであって、これらは任意の1つの環位置に、
- 水素;
- ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される);
- アルキル1基;
- アリール1基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい;
- Rが水素、アルキル1またはアリール1基に相当する、NHCO-RまたはNHCOO-RまたはNHCONH-RまたはNHSO2-RまたはNHSO2NH-RまたはCO-RまたはCOO-RまたはCONH-RまたはSO2-RまたはSO2NH-R、
などの1つまたは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい、請求項1〜4の一項記載の化合物。 - 請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 経口または局所投与に適した薬学的に許容される担体を含む、請求項7記載の薬学的組成物。
- 錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、および懸濁液として製剤化される、請求項7記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を含む、局所投与用の化粧用組成物。
- 薬剤を製造するための、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 肥満細胞症、イヌ肥満細胞腫、充実性腫瘍、ヒト消化管間質腫瘍(「GIST」)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胃癌、消化管間質腫瘍、精巣癌、グリア芽腫、および星状細胞腫などの腫瘍性疾患を治療する薬剤を製造するための、請求項11記載の使用。
- 喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、蕁麻疹、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎および昆虫刺傷による皮膚炎症および吸血寄生虫感染症などのアレルギー性疾患を治療する薬剤を製造するための、請求項11記載の使用。
- 関節リウマチ、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎およびその他の関節炎状態などの炎症性疾患を治療する薬剤を製造するための、請求項11記載の使用。
- 多発性硬化症、乾癬、腸炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチおよび多発性関節炎、限局性および全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸疾患、ならびに増殖性糸球体腎炎などの自己免疫疾患を治療する薬剤を製造するための、請求項11記載の使用。
- 腎臓、膵臓、肝臓、心臓、肺、および骨髄を含む任意の臓器の移植における移植片対宿主病または移植片拒絶を治療する薬剤を製造するための、請求項11記載の使用。
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