PT1684750E - Compostos 2-aminoariloxazol como inibidores de tirosina cinases - Google Patents

Description

ΡΕ1684750 1

DESCRIÇÃO

"COMPOSTOS 2-AMINOARILOXAZOL COMO INIBIDORES DE TIROSINA CINASES" A presente invenção refere-se a compostos novos seleccionados a partir de 2-aminoariloxazóis que modulam, regulam e / ou inibem selectivamente a transdução do sinal mediada por determinadas tirosina cinases nativas e / ou mutantes implicadas numa diversidade de doenças humanas e animais como distúrbios celulares proliferativos, metabólicos, alérgicos e degenerativos. Mais especificamente, estes compostos são inibidores potentes e selectivos de c-kit, bcr-abl, FGFR3 e / ou Flt-3.

As tirosina cinases são proteínas do tipo receptor ou do tipo não-receptor, que transferem o fosfato terminal da ATP para os resíduos de proteínas da tirosina, activando ou desactivando, desta forma, as vias de transdução do sinal. Estas proteínas são conhecidas por estarem envolvidas em muitos mecanismos celulares que, no caso de disrupção, conduzem a distúrbios como a proliferação e a migração celulares anómalas bem como inflamação.

Até à data, existem cerca de 58 tirosina cinases receptoras conhecidas. Incluídos estão os conhecidos 2 ΡΕ1684750 receptores do VEGF (Kim et al., Nature 362, p. 841-844, 1993), receptores do PDGF, o c-kit, o Flt-3 e a família FLK. Estes receptores podem transmitir sinais para outras tirosina cinases, incluindo Src, Raf, Frk, Btk, Csk, Abl, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, etc.

Entre os receptores tirosina cinases, o c-kit é especialmente interessante. Na realidade, o c-kit é um receptor-chave responsável pela activação dos mastócitos, que demonstraram estar directa ou indirectamente implicados em inúmeras patologias, para as quais o Requerente apresentou os dossiês WO 03/004007, WO 03/004006, WO 03/003006, WO 03/003004, WO 03/002114, WO 03/002109, WO 03/002108, WO 03/002107, WO 03/002106, WO 03/002105, WO 03/039550, WO 03/035050, WO 03/035049, WO 03/0720090, WO 03/072106 e I B2004/000907, bem como US 60/495.088.

Constatou-se que os mastócitos presentes nos tecidos de doentes estão implicados ou contribuem para a génese de doenças como as doenças auto-imunes (artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino (DII)), doenças alérgicas, perda óssea, cancros como tumores sólidos, leucemia e TEGH (tumor estromal gastrointestinal humano), angiogénese tumoral, doenças inflamatórias, cistite intersticial, mastocitose, doenças do enxerto-versus-hospedeiro, doenças infecciosas, distúrbios metabólicos, fibrose, diabetes e doenças do SNC. Nestas doenças, foi demonstrado que os mastócitos participam na destruição de tecidos ao libertarem um cocktail de 3 ΡΕ1684750 diferentes proteases e mediadores, como a histamina, as proteases neutras, os mediadores derivados dos lipidos (prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos) e diversas citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-a, GM-CSF, MIP-1 a, ΜΙΡ-lb, MIP-2 e IFN-g). 0 receptor c-kit pode também ser constitutivamente activado por mutações que conduzem a uma proliferação celular anómala e ao desenvolvimento de doenças como a mastocitose (mutação do D816V) e cancros variados, tais como o TEGH (c-kitD27, uma eliminação da justamembrana).

Além disso, 60% a 70% dos doentes com leucemia mielóide aguda (LMA) possuem blastócitos que expressam o c-kit, o receptor para o factor das células estaminais (SCF -stem cell factor) (Broudy. 1997) . O SCF promove o crescimento dos progenitores hematopoiéticos e funciona como um factor de sobrevida para os blástócitos da LMA. Em alguns casos (1 a 2%) da LMA, foi descrita uma mutação num resíduo conservado do domínio da cinase (Kit816), que resultou na activação constitutiva do c-kit (Beghini et al., 2000; Longley et al., 2001) . Esta mutação do ganho da função (substituição de Asp por Val/Tyr) foi identificada em linhagens celulares leucémicas de mastócitos e em amostras derivadas de doentes com mastocitose (Longley et al. 1996) .

Estudámos cerca de 300 doentes afectados por 4 ΡΕ1684750 mastocite sistémica e demonstrámos que a mutação do Kit816 está expressa em cerca de 60% dos casos. Relativamente a este aspecto, apresentámos o dossiê IB 2004/000907 que aborda o tratamento personalizado de diferentes formas de mastocitose, dependendo da presença ou ausência da mutação do Kit816.

Considerando o que foi exposto acima, propusemos atingir o c-kit de forma a exaurir os mastócitos responsáveis por estas patologias.

Além disso, 60 a 80% dos blastócitos da LMA expressam um receptor Flt-3 semelhante, o receptor para o ligando Flt-3 e, numa elevada percentagem, de LLA. Tanto o ligando como o receptor foram identificados por Hannum et al., 1994 e Rosnet et al., 1991. Tal como o c-Kit, o Flt-3 media a diferenciação e proliferação das células estaminais hematopoiéticas normais e media os sinais de proliferação e sobrevida nos blastócitos da LMA. Ainda que o Flt-3 seja mais habitualmente expresso sob a forma do tipo selvagem, o clone leucémico de 30 a 35% dos doentes com LMA (Nakao et al., 1996) expressa uma forma mutante do Flt-3 que contém uma Duplicação Interna em Tandem (FIt3lTD) da sequência de codificação do domínio da justamembrana. Esta mutação leva à activação constitutiva do crescimento independente do receptor e citocina autónoma. Foi também referido que uma coorte de doentes com LMA (~7%) contém mutações no circuito de activação do Flt-3 na posição aminoácida Asp835 (FLT-3835) (Yamamoto et al., 2001). Esta mutação ocorre na 5 ΡΕ1684750 posição correspondente no c-kit (Kit816) acima descrito, o que leva as cinases a adoptarem uma configuração activada. As mutações do Flt-3 foram também comunicadas a uma frequência de 15% na LMA secundária e podem estar associadas a uma progressão da doença ou recidiva da LMA.

Aqui, fornecemos pela primeira vez inibidores do Flt-3ITD para o tratamento de, por exemplo, 30 a 35% dos doentes com LMA que apresentam esta mutação.

Entre os nossos compostos, encontrámos também inibidores do FGFR3, que é responsável por diversos cancros letais.

Foram muitos os compostos diferentes descritos como inibidores da tirosina cinase como, por exemplo, os compostos arilos bis monociclicos, biciclicos ou heterocíclicos (WO 92/20642), os derivados vinileno-aza-indol (WO 94/14808) e as l-ciclopropil4-piridil-quinolonas (US 5.330.992), os compostos estiril (US 5.217.999), os compostos piridil substituídos por estiril (US 5.302.606), os selenoindóis e os selenietos (WO 94/03427), os compostos polihidroxílicos tricíclicos (WO 92/21660), os compostos do ácido benzilfosfónico (WO 91/15495), os derivados piri-midina (US 5.521.184 e WO 99/03854), os derivados indoli-nona e as indolinonas substituídas por pirrolo (US 5.792.783, EP 934 931, US 5.834.504, US 5.883.116, US 5.883.113, US 5.886.020, WO 96/40116 e WO 00/38519), bem como os compostos arilos e heteroarilos bis monociclicos, 6 ΡΕ1684750 bicíclicos (EP 584 222, US 5.656.643 e WO 92/20642), os derivados quinazolina (EP 602 851, EP 520 722, US 3.772.295 e US 4.343,940) e a quinazolina arilo e heteroarilo (US 5.721.237, US 5.714.493, US 5.710.158 e WO 95/15758). A patente US 6.596.747 descreve N- {2—[2— (3 — Acetilamino-fenilamino)-oxazol-5-il]-bensil}-2 amino-N-metil-acetamida e 3-[5-(2-{[2-amino-acetiI)-metil-amino]-metil}-fenil)-oxazol-2-ilamino]-N-metil-benzamida.

Outros compostos de tirosina cinase são descritos em WO 02/45652, EP0949242, US 5.000.775, EP 02542259, WO 2005/000298, WO 2004/032882, WO 2004/001059 bem como em Organic Letters, Vol. 4, n° 12, 2002, p 2091-2093, Indian Journal of Chemistry Vol. 20 (B) , n°9, 1981, p 827-829 e Journal of the Indian Chemical Society, vol. 58, n°9, 1981, p 925-926

Existem centenas de tirosina cinases em células de mamíferos com maior ou menor predisposição para serem moduladas pelos compostos supra-citados. O problema é que o inibidor de uma tirosina cinase tem de ser extremamente específico a uma ou muito poucas cinases para ser possível evitar a toxicidade e os efeitos secundários a longo prazo. Nenhum destes inibidores da tirosina cinase de arte prévia fornece uma solução para este problema. Além disso, nenhum destes compostos foi descrito como inibidores potentes e selectivos do c-kit ou da via do c-kit nem como inibidores altamente específicos do bcr-abl, FGFR e/ou FIt-3. 7 ΡΕ1684750 A presente invenção apresenta compostos potentes e selectivos capazes de inibir o c-kit de tipo selvagem e / ou sujeito a mutações, bem como subconjuntos de compostos que inibem c-kit, bcr-abl, FGFR3 e/ou FIt-3.

Relacionado com a presente invenção, descobrimos que os compostos que correspondem aos 2-aminoariloxazóis são inibidores potentes e selectivos do c-kit, bcr-abl, FGFR3 e/ou Flt-3. Estes compostos são bons candidatos para o tratamento de doenças como as doenças auto-imunes, as doenças inflamatórias, o cancro e a mastocitose. Os compostos desta invenção com actividade inibitória no Flt-3 são particularmente adequados para o tratamento de diferentes formas de leucemia, como a LMA. Os compostos da invenção que apresentam actividade inibitória do FGFR3 constituem uma inovação para o tratamento de cancros letais, como o cancro da bexiga, mieloma 414 e cancros das vias aéreas.

Descrição

Por conseguinte, a presente invenção refere-se a compostos pertencentes aos 2-aminoariloxazóis. Estes compostos são capazes de inibir selectivamente a transdução do sinal que envolve o c-kit, bcr-abl, Flt-3 da tirosina fosfocinase e as formas mutantes destes.

Numa primeira materializaçao, a invenção tem por ΡΕ1684750 propósito os compostos de fórmula I, que podem representar formas de base livres das substâncias ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas:

FÓRMULA I

Os substituintes RI - R7 e X na fórmula I são definidos do seguinte modo:

Rl, R2, R3 e R4 cada um independentemente são selecci-onados do hidrogénio, halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou I), um grupo alquilo linear ou ramificado que contém entre 1 a 10 átomos de carbono e opcionalmente substituídos por um ou mais hetereoátomos como halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou I), oxigénio e azoto, o último opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico; bem como trifluorometilo, Ci_ 6alquiloxi, amino,

Ci_6alquilamino, di (Ci_6alquilo) amino, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi e COR, COO-R, CONH-R, S02-R e S02NH-R, em que R é um grupo alquilo linear ou ramificado que contém entre 1 a 10 átomos de carbono e 9 ΡΕ1684750 opcionalmente substituído por, pelo menos, um hetereoátomo, nomeadamente um halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), oxigénio e azoto, o último opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico. R5 é um dos seguintes: (i) hidrogénio, ou (ii) um grupo alquilo linear ou ramificado que contém entre 1 a 10 átomos de carbono e opcionalmente substituído por um ou mais hetereoátomos como halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), oxigénio e azoto, o último opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico; ou R5 é um dos seguintes: (iii) C0-R8 ou C00R8 ou C0NHR8 ou S02R8 em que R8 pode ser •um grupo alquilo linear ou ramificado que contém entre 1 a 10 átomos de carbono e opcionalmente substituído por um ou mais hetereoátomos como halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), oxigénio e azoto, o último opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico, ou •um grupo arilo como fenilo ou uma variante substituída do mesmo que apresenta qualquer combinação, em qualquer posição de anel, de um ou mais substituintes como halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1) , grupos alquilos que contêm entre 1 a 10 átomos de 10 ΡΕ1684750 carbono e opcionalmente substituídos por um ou mais hetereoátomos como halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), oxigénio e azoto, o último opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico, bem como trifluorometilo, Ci_6alquiloxi, car-boxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, Ci^alquilamino, di(Ci-6alquilo)amino e amino, os últimos substituintes do azoto opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico; bem como CO-R; COO-R, CONH-R, S02-R e S02NH-R em que R é um grupo alquilo linear ou ramificado que contém entre 1 a 10 átomos de carbono e opcionalmente substituído por, pelo menos, um hetereoátomo, nomeadamente um halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), oxigénio e azoto, o último opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico, ou •um grupo heteroarilo como um grupo piridil, pirimi-dinil, pirazinil, piridazinil, tienil, tiazolil, imidazolil, pira zolil, pirrolil, furanil, oxazolil, isoxazolil, triazolil, tetrazolil, indolil, benzimi-dazol, quinolinil, que pode apresentar adicionalmente qualquer combinação, em qualquer posição de anel, de um ou mais substituintes como halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1) , grupos alquilos que contêm entre 1 a 10 átomos de carbono e opcionalmente substituídos por um ou mais hetereoátomos como halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), oxigénio e azoto, o último opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico, bem como trifluo- 11 ΡΕ1684750 rometilo, Ci_6alquiloxi, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, Ci-6alquilamino, di (Ci_6alquilo) amino e amino, os últimos substituintes do azoto opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico; bem como CO-R; COO-R, CONH-R, S02-R e S02NH-R em que R é um grupo alquilo linear ou ramificado que contém entre 1 a 10 átomos de carbono e opcionalmente substituído por, pelo menos, um hetereoátomo, nomeadamente um halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), oxigénio e azoto, o último opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico. R6 é seleccionado de: (i) hidrogénio, um halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), ou (ii) um grupo alquilo1 definido como um grupo linear, ramificado ou cicloalquilo que contêm entre 1 a 10 átomos de carbono e opcionalmente substituído por um ou mais hetereoátomos como halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), oxigénio e azoto (o último opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico); bem como trifluorometilo, carboxil, ciano, nitro, formil; bem como CO-R; COO-R, CONH-R, S02-R e S02NH-R em que R é um grupo alquilo linear ou ramificado que contém entre 1 a 10 átomos de carbono e opcionalmente substituído por, pelo menos, um hetereoátomo, nomeadamente um halogéneo (seleccionado de F, 12 ΡΕ1684750

Cl, Br ou 1), oxigénio e azoto, o último opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico; bem como um grupo cicloalquilo ou arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído por uma funcionalidade pendente de azoto básico, ou (iii) um grupo arilo1 como fenilo ou uma variante substituída do mesmo que apresenta qualquer combinação, em qualquer posição de anel, de um ou mais substituintes, como •halogéneo (seleccionado de 1, F, Cl ou Br); •um grupo alquilo1; •um grupo cicloalquilo, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído por uma funcionalidade pendente de azoto básico; •trifluorometilo, 0-alquilo1, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquilo1, N(alquilol1) (alquilo1) e amino, os últimos substituintes do azoto opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico; •NHCO-R OU NHCOO-R ou NHCONH-R ou NHS02-R ou NHS02NH-R ou CO-R ou COO-R ou CONH-R ou S02-R ou S02NH-R em que R corresponde a hidrogénio, alquilo1, arilo ou heteroarilo, ou (iv) um grupo heteroarilo1 definido com um grupo piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, tienil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, pirrolil, furanil, oxazolil, isoxazolil, triazolil, tetrazolil, indolil, 13 ΡΕ1684750 benzimidazol, quinolinil, que pode apresentar adicionalmente qualquer combinação, em qualquer posição de anel, de um ou mais substituintes, tais como •halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1); •um grupo alquilo1; •um grupo cicloalquilo, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído por uma funcionalidade pendente de azoto básico, trifluorometilo, 0-alquilo1, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquilo1, N(alquilol1) (alquilo1) e amino, os últimos substi-tuintes do azoto opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico; •NHCO-R ou NHCOO-R OU NHCONH-R ou NHS02-R ou NHS02NH-R ou CO-R ou COO-R ou CONH-R ou S02-R ou S02NH-R em que R corresponde a hidrogénio, alquilo1 ou (v) um grupo O-arilo1 ou NH-arilo1 ou O-heteroarilo1 ou NH-heteroarilo1 (vi) trifluorometilo, 0-alquilo1, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquilo1, N(alqui-lol1)(alquilo1) e amino, os últimos substituintes do azoto opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico; ou (vii) NHCO-R OU NHCOO-R ou NHCONH-R ou NHS02-R ou NHS02NH-R ou CO-R ou COO-R ou CONH-R ou S02-R ou S02NH-R em que R corresponde a hidrogénio, alquilo1, arilo ou heteroarilo. 14 ΡΕ1684750 R7 é seleccionado de: (i) hidrogénio, um halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), ou (ii) um grupo alguilo1 definido como um grupo linear, ramificado ou cicloalquilo que contém entre 1 a 10 átomos de carbono e opcionalmente substituído por um ou mais hetereoátomos como halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), oxigénio e azoto (o último opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico); bem como trifluorometilo, carboxil, ciano, nitro, formil; bem como CO-R; COO-R, CONH-R, S02-R e S02NH-R em que R é um grupo alquilo linear ou ramificado que contém entre 1 a 10 átomos de carbono e opcionalmente substituído por, pelo menos, um hetereoátomo, nomeadamente um halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), oxigénio e azoto, o último opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico; bem como um grupo cicloalquilo ou arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído por uma funcionalidade pendente de azoto básico, ou (iii) um grupo arilo1 como fenilo ou uma variante substituída do mesmo que apresenta qualquer combinação, em qualquer posição de anel, de um ou mais substituintes, como •halogéneo (seleccionado de 1, F, Cl ou Br); • um grupo alquilolbls, que é um grupo alquilo definido 15 ΡΕ1684750 como um grupo linear, ramificado ou cicloalquilo que contém entre 1 a 10 átomos de carbono e opcionalmente substituído por um hetereoátomo como halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), oxigénio, e azoto, um grupo cicloalquilo, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído por uma funcionalidade pendente de azoto básico; •trifluorometilo, 0-alquilo1, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquilo1, N(alquilol1) (alquilo1) e amino, os últimos substituintes do azoto opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico; •NHCO-R OU NHCOO-R ou NHCONH-R ou NHS02-R ou NHS02NH-R ou CO-R ou COO-R ou CONH-R ou S02-R ou S02NH-R em que R corresponde a hidrogénio, alquilo1, arilo ou heteroarilo, ou (iv) um grupo heteroarilo1 definido com um grupo piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, tienil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, pirrolil, furanil, oxazolil, isoxazolil, triazolil, tetrazolil, indolil, benzimidazol, quinolinil, que pode apresentar adicionalmente qualquer combinação, em qualquer posição de anel, de um ou mais substituintes, tais como •halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1); •um grupo alquilo1; •um grupo cicloalquilo, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído por uma funcionalidade 16 ΡΕ1684750 pendente de azoto básico, trifluorometilo, 0-alquilo1, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquilo1, Níalquilol1) (alquilo1) e amino, os últimos substituintes do azoto opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico; •NHCO-R ou NHC00-R ou NHCONH-R ou NHS02-R ou NHS02NH-R ou CO-R ou C00-R ou CONH-R ou S02-R ou S02NH-R em que R corresponde a hidrogénio, alquilo1 ou (v) um grupo 0-arilo1 ou NH-arilo1 ou O-heteroarilo1 ou NH-heteroarilo1 (vi) trifluorometilo, 0-alquilo1, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquilo1, N(alquilol1) (alquilo1) e amino, os últimos substituintes do azoto opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico; ou (vii) NHCO-R OU NHCOO-R ou NHCONH-R ou NHS02-R ou NHS02NHR ou CO-R OU COO-R ou CONH-R ou S02-R ou S02NH-R em que R corresponde a hidrogénio, alquilo1, arilo ou heteroarilo. X é: -NR9R10, em que R9 e / ou RIO são hidrogénio ou: (i) um grupo alquilo1, CF3 ou (ii) um grupo arilo1, heteroarilo1 ou cicloalquilo opcionalmente substituído por uma funcionalidade pendente de azoto básico, ou 17 ΡΕ1684750 (iii) um CO-R, COO-R, CON-RR' ou S02-R, em que R e R' são um hidrogénio, alquilo1, arilo1 ou heteroarilo1, opcionalmente substituído por uma funcionalidade pendente de azoto básico; ou: -CO-NR9R10, em que R9 e / ou RIO são hidrogénio ou: (i) um grupo alquilo1, CF3 ou (ii) um grupo arilo1, heteroarilo1 ou cicloalquilo opcionalmente substituído por uma funcionalidade pendente de azoto básico;

Entre os compostos preferidos definidos acima, X é NR9R10, R9 é H e RIO é alquilo1.

Um exemplo dos compostos preferidos da fórmula acima é apresentado abaixo: 001: 4-{[4-Metil-3-(4-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)- fenilamino]-metil}-éster metílico de ácido benzóico

COaCHj 18 ΡΕ1684750 ΤΗ NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) d = 2,15 (s, 3H) ; 3,81 (s, 3H) ; 4,35 (s, 2H); 6, 19 (d,J = 6,0 Hz, 1H) ; 6, 70 (br s , 1H) 6,90 (d, J = 6,0 Hz, 1H) : 7 , 23 (m, 1H) ; 7,38 (d, J = 9,0 2H) ; 7, 41 (br s, 1H); 7,93 (d, J = 9,0, , 2H) 8,88 (br s 1H) ; 8,42 (br s, 1H) ; 8,7 0 (br s, 1H) . 014: 4-Metil-iVl- (5-piridina-3-il-oxazol-2-il)-N3-(5-piri-dina-4-il-oxazol-2-il)-benzeno-1,3-diamina

m.p 015 : 4-Met il-iVl - (5-fenil-oxazol-2-il) -N3- (5-piridina-4- il-oxazol-2-il)-benzeno-1,3-diamina

m.p. = 1610 C 016: 4-Met il-iVl - (5-fenil-[l,3,4]oxadiazol-2-il)-IV3-(5-pi-ridina-4-il-oxazol-2-il)-benzeno-1,3-diamina

m.p. > 265°C 19 ΡΕ1684750 017 : IVl-Benzooxazol-2-il-4-metil-A/3- (5-piridina-4-il-oxa-zol-2-il)-benzeno-1,3-diamina

m.p. = 235°C

Entre os compostos da fórmula I, a invenção é especificamente materializada pelos compostos em que R5 = Η, X é o grupo NHS02R, R é independentemente alquilo1, arilo1 ou heteroarilo1, que corresponde à família [3-(Oxazol-2-ilamino)-fenil]-sulfonamida e à seguinte fór-mu la 1-3.

FL Õ FÓRMULA 1-3

em que Rl, R2, R3, R4, R6 e R7 têm o significado definido acima na fórmula I

Exemplos 05 7: N- [ 4-Metil-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2-ilamino) - fenil]-C-fenil-metanosulfon-amida 20 ΡΕ1684750

m.p. = 190-192 °C

Entre os compostos da fórmula I, a invenção é especificamente materializada pelos compostos da seguinte fórmula II:

Em que R5 = Η, Y é seleccionado de O e Z corresponde a H, alquilo1 ou NRR', em que R e R' são independentemente escolhidos de H ou alquilo1 ou arilo1 ou heteroarilo1 opcionalmente substituído por uma funcionalidade pendente de azoto básico. Rl, R2, R3, R4, R6 e R7 têm o significado descrito acima para a fórmula I.

Refere-se também a compostos da fórmula II, em que Y é seleccionado de O e Z corresponde a H, NRaRb, alquilo1, arilo1, 0-alquilo1 ou O-arilo1 em que Ra e Rb são independentemente escolhidos de H ou alquilo1 ou arilo1 ou heteroarilo1, opcionalmente substituído por uma funcionalidade pendente de azoto básico. Rl, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm o significado descrito acima para a fórmula I. 21 ΡΕ1684750

Exemplos : 0 02: N-[4-Metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fe-nil]-acetamida

"N 'VN O

m.p. = 240-242 °C 018: 2-Ciano-IV- [ 4 -metil-3- (5-piridina-4-il-oxazol-2-il- amino)-fenil]-acetamida

m.p. = 163 °C 019: 2-Etoxi-IV- [ 4-met il-3- (5-piridina-3-il-oxazol-2-il- amino)-fenil]-acetamida

m.p. = 246-250 °C 02 0: 3-Metoxi-IV- [ 4-metil-3- (5-piidina-3-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]-propionamida 22 ΡΕ1684750

m.p. = 175-177°C

Entre os compostos da fórmula II, a invenção é especificamente materializada pelos compostos em que R5 = Η, Y = 0 ou S, Zé um grupo NRaRb, que corresponde à família [3-(oxazol-2-ilamino)-fenil]-ureia ou [3-(oxazol-2-ilamino)-fenil]-tioureia e à seguinte fórmula II-l:

FORMULA II-l em que Ra, Rb são independentemente escolhidos de H ou alquilo1 ou arilo1 ou heteroarilo1, opcionalmente substituído por uma funcionalidade pendente de azoto básico. Rl, R2, R3, R4, R6 e R7 têm o significado descrito acima.

Exemplos: 003: 1-[4-Metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fe- nil]-3-p-tolil-ureia 23 ΡΕ1684750

m.p. = 214 004: l-(4-Ciano-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piidina-3-il-oxa- zol-2-ilamino)-fenil]-ureia m.p

005: l-(4-Fluoro-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridina-3-il- oxazol-2-ilamino)-fenil]-ureia

m.p. = 2 4 0 0 C 006: l-(2-Fluoro-fenil)-3[4-metil-3-(5-piridina-3-il-oxa-zol-2-ilamino)-fenil]-ureia

m.p.

2 2 7 0 C - 24 - ΡΕ1684750 007: 1-[4-Metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fe- nil]-3-(4-trifluorometilfenil)-ureia

008: l-(4-Cloro-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridina-3-il-oxa-zol-2-ilamino)-fenil]-ureia

m.p. = 220°C 021: 1-[4-Metil-3-(5-fenil-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-(3-trifluorometilfenil)-ureia

022: l-(4-Ciano-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridina-3-il-oxa-zol-2-ilamino)-fenil]-tioureia 25 ΡΕ1684750 m.p. = 205°

023:l-(4-Ciano-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-tioureia

024: (2-{2-Meti1-5-[3-(4-trifuorometil-fenil)-ureido]-fe- nilamino}-oxazol-5-il)-éster etílico de ácido acético

m.p. = 185°C 025: 1-Benzi1-3-[4-metil-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2-il- amino)-fenil]-tioureia

m.p.

219 °C 26 ΡΕ1684750

Entre os compostos da fórmula II, a invenção é especificamente materializada pelos compostos em que R5 = Η, Y é um oxigénio e Z é um grupo arilo1, que corresponde à família N-[3-(Oxazol-2-ilamino)-fenil]-amida e à seguinte fórmula II-2:

FÓRMULA II-2

Em que A é arilo1 ou heteroarilo1 e em que Rl, R2, R3, R4, R6, R7, arilo1, heteroarilo1 têm o significado descrito nas páginas conforme definido na fórmula I.

Exemplos 009: 4-(4-Metil-piperazina-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-(5-pi-ridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida

f w m.p.

218 0 C 27 ΡΕ1684750 010: 3-Dimetilamino-Ν-[4-metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida

m.p

215°C 011: 3-Bromo-N-[4-metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-il- amino)-fenil]-benzamida

m.p

2 4 4 0 C 026: N-[4-Metoxi-3-(5-piidina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fe- nill-3-trifluorometilo-benzamida

I

O

m.p. = 229 °C 027:4-(3-Dimetilamino-propilamino)-N-[4-metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometilo-benzamida 28 ΡΕ1684750

m.p. = 2 4 7 0C 028: IV-[4-Fluoro-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fe nil]-3-trifluorometilo-benzamida

m.p. > 265°C 029: lH-Indol-6-ácido carboxílico [4-metil-3-(5-piridina 4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-amida

m.p. = 230-240 °C 03 0: 3-lsopropoxi-N- [4-metil-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2 ilamino)-fenil]-benzamida 29

ΡΕ1684750 031: Ν-[4-Metil-3-(5-piridina-2-il-oxazol-2-ilamino)-fe-nil]-3-trifluorometilo-benzamida

m.p 032: 3,5-Dimetoxi-N-[4-metil-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida

m.p 033: N- [3-(5-Piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3- trifluorometilo-benzamida

m.p. > 265UC 30 ΡΕ1684750 03 4: Ν-[4-Metil-3-(5-fenil-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3- trifluorometilo-benzamida

m.p

212 0 C 035: 3-Fluoro-4-(4-metil-piperazina-l-ilmetil)-N-[4-me- til-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida

m.p. = 209 °C 036: IV-[4-Cloro-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fe nil ]-3-trifluorometilo-benzarnida

m.p

206 °C 037: N-[4-Metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fe nil] -tereftalamida 31 ΡΕ1684750

m.p. > 265°C 038: 5-Metil-isoxazol-4-ácido carboxílico [4-metil-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil] -amida

m.p

218 0 C 03 9: 4-Ci ano-IV- [ 4-met il-3 - (5-piridina-4-il-oxazol-2-il- amino)-fenil]-benzamida

m.p. > 2650 0 40: N- [ 4-Metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil] -isonicotinamida

m.p.

2 4 9 0 C 32 ΡΕ1684750 0 41: Ν- [ 4-Metil-3-(4-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fe-nil]-3-trifluorometilo-benzamida

m.p

245°C

Entre os compostos da fórmula II, a invenção é especificamente materializada pelos compostos em que Y = O e Z um grupo OR, que corresponde à família [3-(Oxazol-2-ilamino)-fenil]-carbamato e à seguinte fórmula II-3:

em que R é independentemente alquilo1, arilo1 ou heteroarilo1. Rl, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm o significado descrito acima para a fórmula I.

Exemplos 012: [4-Metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fε πί!] -éster isobutílico de ácido carbâmico 33 ΡΕ1684750

m.p. = 186 °C 013: (5-lsobutoxicarbonilamino-2-metil-fenil)-(5-piri-dina-3-il-oxazol-2-il)-éster isobutílico de ácido car-bâmico

m.p

19 4 0 C 042: [4-Metil-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2-ilamino)-fε πί!] -éster isobutílico de ácido carbâmico

m.p. = 170°C

Entre os compostos da fórmula II, a invenção é especificamente materializada pelos compostos em que R5 = Η, Y é um oxigénio e Z é um grupo alquilo1, que corresponde à família N-[3-(Oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida e à seguinte fórmula II-4: 34 ΡΕ1684750

FÓRMULA II-4

Rl, R2, R3, R4, R6, R7 e alquilo1 têm o significado definido acima.

Exemplos 043: N-[4-Metil-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2-ilamino)-fe- nil]-2-m-tolil-acetamida

m.p. = 212°C 044: 2-(4-Fluoro-fenil)-N- [4-metoxi-3-(5-piridina-4-il- oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida

F

m.p. = 222°C 35 ΡΕ1684750 045: 2-(2, 4-Difluoro-fenil)-N- [4-metil-3-(5-fenil-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida o

) i o -v u P 5· H H F m.p. = 230 °C 046: 2-(3-Bromo-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridina-2-il-oxa-zol-2-ilamino)-fenil]-acetamida

Br

m.p. =2110 C 047: 3-(4-Fluoro-fenil)-N- [4-metil-3-(5-piridina-4-il- oxazol-2-ilamino)-fenil]-propionamida

048: 2-(4-Fluoro-fenil)-N- [4-metil-3-(5-piridina-3-il- oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida 36 ΡΕ1684750

049: IV-{3-[5-(4-Ciano-fenil)-oxazol-2-ilamino]-4-metil fenil}-2-(2,4-difluorofenil)-acetamida

050: 4-Metil-ácido pentanóico [4-metil-3-(5-piridina-3 il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-amida

m.p.= 2110 C 051: N- [4-Metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fe nil]-2-piperazina-l-il-acetamida

m.p. 176-178°C 37 ΡΕ1684750 052: Ν-[4-Metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fe- nil]-3-piperazina-l-il-propionamida

m.p. = 118-120 °C 053: 2-(2,6-Dicloro-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida

m.p. > 265°C 054: N- [ 4-Metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)- fenil]-3-pirrolidina-l-il-propionamida

m.p. =186 °C 38 ΡΕ1684750 055: Ν-[4-Metoxi-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2-ilamino)-fe-nil]-2-(4-trifluorometilo-fenil)-acetamida

m.p. 225 °C 056: 2-(4-Metoxi-fenil)-N- [4-metil-3-(5-piridina-4-il- oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida

m.p. =187°C

Entre os compostos da fórmula I, a invenção é especificamente materializada pelos compostos da seguinte fórmula III:

FÓRMULA III 39 ΡΕ1684750

Em que Y é seleccionado de NRaRb, alquilo1, arilo1 ou O-Ra em que Ra e Rb são independentemente escolhidos de H ou alquilo1 ou arilo1 ou heteroarilo1, opcionalmente substituído por uma funcionalidade pendente de azoto básico. Rl, R2, R3, R4, R6 e R7 têm o significado descrito acima para a fórmula I.

Exemplos: 058: IV-(4-Ciano-fenil)-4-meti1-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida

m.p. > 265°C 059: N-(3-Dimetilamino-fenil)-4-metil-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida

m.p. = 230 °C 060 : N- (2-Dimetilamino-enil)-4-metil-3-(5-piridina-3-il oxazol-2-ilamino)-benzamida 40 ΡΕ1684750

ΤΗ NMR (CDCI3, 300 MHz) d = 2, 21 (s, 6H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,48 (t, J = 5, 9 Hz, 2H) ; 3, 47 (q, J = 5,6 Hz . 2H) ; 6,82 (s, 1H) ; 6,93 (s, 1H); 7,20 (m, 2H) ; 7, 25 (m, 1H) ; 7, 40 (dd, J = 7,6-1, 5 Hz, 1H) ; 7, 74 (dt, J = 8, 0-1, 8 Hz, 1H) ; 8,41 (dd, J 6,9 -1,3 Hz, 2H) ; 8, 76 (d, J = 1 ,8. 1H) . 061: Ν-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-4-metil-3-(5-piridina-4- il-oxazol-2-ilamino)-benzamida

m.p. = 203 °C 062 : N-(3-Cloro-fenil)-4-metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida

m.p.

2 4 7 0 C 41 ΡΕ1684750 063: IV-Benzil-4-metil-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2-ilami- no)-benzamida

m.p. =212 °C 064: N-(4-Metoxi-benzil)-4-metil-3-(5-piridina-4-il-oxa- zol-2-ilamino)-benzamida

m.p. 212-214°C 065: [4-Metil-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2-ilamino)-fe- nil]-morfolina-4-il-metanona

m.p

155 °C 066: [ 4-Metil-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2-ilamino)-fe- nil]-piperazina-l-il-metanona

m.p.

171 0 C 42 ΡΕ1684750

Exemplos : 06 7: N- (4-Fluoro-fenil)-2-[ 4-metil-3-(5-piridina-4-il- oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida

m.p. = 220-222 °C

Entre os compostos descritos acima da fórmula I, 1-2, 1-3, II, 11-2, 11-3, 11-4, III e IV, a invenção contempla mais especificamente os grupos em que R6 é hidrogénio e R7 é piridil; que o piridil pode apresentar adicionalmente qualquer combinação, em qualquer posição de anel, de um, dois ou três ou quatro substituintes, tais como • halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1); • um grupo alquilo1; • um grupo arilo1; • trifluorometilo, O-alquilo1, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquilo1, N(alquilol1) (alquilo1) e amino, os últimos substituintes do azoto opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico; • NHCO-R ou NHCOO-R ou NHCONH-R ou NHS02-R ou NHS02NH-R ou CO-R ou COO-R ou CONH-R ou S02-R ou S02NH-R em que R corresponde ao hidrogénio, grupo alquilo1 ou arilo1. 43 ΡΕ1684750

Numa segunda materialização, a invenção é direccionada para um processo destinado a fabricar um composto da fórmula I acima apresentado. Isto acarreta a condensação de uma azida da fórmula 10 geral com um isocianato do tipo 11 ou um isotiocianato do tipo 12. 0 Grupo B na fórmula 11 e 12 corresponde ao grupo X tal como descrito na fórmula I bem como N02, C02 e CH3. Rl, R2, R3, R4, R6 e R7 têm o significado descrito acima para a fórmula I. A reacção da 10 com 11 ou 12 num solvente como cloreto de metileno ou dioxano na presença de trifenilfosfina leva a um produto tipo oxazol da fórmula 13.

Os seguintes exemplos destinam-se a ilustrar a presente invenção.

Exemplos da síntese do composto

Geral: Todos os químicos usados foram produtos comerciais com grau de reagente. Os solventes foram do grau anidro comercial, tendo sido usados sem purificação 44 ΡΕ1684750 adicional. 0 diclorometano e o dioxano foram destilados de fresco sob uma corrente de 5 árgon antes do seu uso. A evolução das reacções foi monitorizada por cromatografia em camada fina usando gel de sílica pré-revestido 60F 254, placas Merck TLC, gue foram visualizadas sob luz UV. As multiplicidades nos espectros RMN do 2Η são indicadas como única (s), única vasta (br s), dupla (d), tripla (t) , guádrupla (q) e múltipla (m) e o espectro RMN foram realizados num espectrómetro Bruker de 300 MHz.

Preparação de 3-Bromoacetilpiridina, sal HBr

0 bromo (24 g, 150 mmol) em 4 ml de HBr a 45% foi adicionado gota-a-gota sob agitação vigorosa a uma solução a 70°C de 3-acetil-piridina (18 g, 148 mmol) em ácido acético contendo 45% de HBr (165 ml). A mistura vigorosamente agitada foi mantida a 70°C durante 3h. A mistura foi arrefecida e o precipitado recolhido por filtração e lavado com éter de petróleo/metanol (1/1, 100 ml) de modo a obter-se 35,8 g de cristais brancos (85%). m.p. =189 °C 1H NMR (DMSO-d6) d = 5,09 (s, 2H, CH2Br) ; 7, 78-7.96 (m. 1H, piridil-H); 8,42-8,70 (m, 1H, piridil-H); 45 ΡΕ1684750 8, 79-8, 99 (m, 1H, piridil-H) ; 9,29 (m, 1H, piridil-H); 12.77 (br s, 1H, HBr)

Preparação de 3-Azidoacetilpiridina

Para uma solução de bromidrato 3-bromoacetil-piridina (5 g, 17,8 mmol) em 20 ml de água, procedeu-se à adição de azida sódica (1,16 g, 17,8 mmol) e o conteúdo foi agitado à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reacção foi tratada com NaHCCg aquoso saturado até à neutralidade, extraído com acetato de etilo (3x30ml) e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04. Após a remoção do solvente, o resíduo bruto foi a coluna de gel de sílica cromatografada (diclorometano/etanol / 98/2). 3-Azidoacetil-piridina foi obtida como produto sólido amarelo (2,17 g, 71%). m.p. = 69-71°C ΧΗ NMR (CDCI3) d = 4,50 (s, 2H, CH2N3); 7,38 (dd, J = 7,9-4,9, 1 H. piridil-H); 8,11 (d, J = 7.9, 1H, piridil-H); 8,71 (d, J = 7.9, 1H, piridil-H); 8,99 (s, 1H, piridil- H) .

Preparação de (2-Metil-5-nitro-fenil)-(5-piridina-3-il-oxazol-2-il)-amina 46 ΡΕ1684750

Para uma solução de 3-azidoacetilpiridina (800 mg, 4,94 mmol) em 10 ml de dioxano, procedeu-se à adição de isocianato 2-metil-5-nitrofenil (880 mg, 4,94 mmol) (à venda no mercado) e trifenilfosfina (1,29 g,

4,94 mmol). A mistura de reacção foi colocada num banho de óleo pré-aquecido a 100°C e agitado durante 30 min. Após a evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi sujeito a partição entre 4N HCI (20 ml) e diclorometano (20 ml) . A camada aquosa foi neutralizada com NaOH a 15% e extraída com diclorometano (3x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml) e secadas sobre MgS04 anidro, concentradas. O resíduo foi a coluna de gel de sílica cromatografada (diclorometano / etanol: 97/3) para dar o composto principal bem como micro cristais amarelos (1,14 g, 78%). m.p. = 252 °C ΧΗ NMR (DMSO-d6) d = 2,46 (s, 3H, ArCH3) : 7, 47-7, 50 (m, 2H) ; 7,71 (s, 1H) ; 7,81 (dd, J= 8,2-2,4, 1H) ; 7,98 (d, J = 7,6, 1H); 8,48 (d, J= 4,6, 1H); 8,88 (br s, 1H); 9,07 (br s, 1H); 9,62 (s, 1H, NH).

Preparaçao de (2-Metil-5-amino-fenil)-(5-piridina-3-il oxazol-2-il)-amina 47 ΡΕ1684750

Para uma solução de (2-metil-5-nitro-fenil)-(5-piridina-3-il-oxazol-2-il)-amina (600 mg, 2,02 mmol) em etanol (20 ml), procedeu-se à adição de cloreto de estanho(II) diidratado (2,50 g, 10 mmol). A mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 6h. A mistura foi, então, concentrada, procedeu-se à adição de NaHCCt aquoso saturado e a resultante suspensão foi extraida com acetato de etilo (3x20 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml) e secadas sobre MgSCU anidro e concentradas. O resíduo foi a coluna de gel de sílica cromatografada (diclorometano / etanol: 97/3). 350 mg (65%) de (2-metil-5-amino-fenil)-(5-piridina-3-il-oxazol-2-il)-amina foram obtidos como pó amarelo pálido, m.p. = 166°C XH NMR (CDCI3) d = 2,17 (s. 3H, ArCH3) ; 6,28-6,31 (m, 1H); 6, 63 (br s, 1H); 6,90 (d, J = 8,1, 1H); 7,18 (s, 1H); 7, 24 (dd. J = = 8,0-5,0, 1H) ; 7,44 (d, J = 2,1, 1H ); 7,72- 7, 75 (m, 1H) ; 8,41-8,43 (m, 1H) ; 8,76 (br s. 1H) .

Preparação de 3-Dimetilamino-N-[4-metil-3-(5-piridina-3 il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 48 ΡΕ1684750

Para uma solução de (2-metil-5-amino-fenil)-(5-piridina-3-il-oxazol-2-il)-amina (120 mg, 0,451 mmol) e ácido 3-dimetilaminobenzóico (86 mg, 0,521 mmol) em DMF (6 ml), procedeu-se à adição de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-cloridrato de etilcarbodimida (136 mg, 0,824 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (84 mg, 0,622 mmol) e trietilamina (0,98 ml, 0,710 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Após a remoção do solvente, o resíduo foi tratado com NaHC03 aquoso saturado (20 ml) e extraído com diclorometano (3X 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml) e secadas sobre MgSC>4 e concentradas. Obteve-se 3-dimetilamino-iV- [-meti 1-3- (5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida após a cromatografia com coluna de gel de sílica (diclorometano/etanol 98/2) (113 mg, 58%) como um produto sólido amarelo.

m.p. = 228 °C NMR (DMSO-d6) d = 2,27 (s, 3H,ArCH3) ; 2,96 (s, 6H, 2X nch3) ; 6,90 (d, J = 8,0, 1H) ; 7,14-7,33 (m. 4H) ; 7.40- 7, 46 (m, 2H) ; 7,57 (s, 1H); 7,95 (d. J =8,0. 1H) ; 8,23 (brs, 1H); 8,43(d. J= 4,7, 1H); 8,83 (brs, 1H); 9,39 (s, 1H); 10,04(s, 1H). 49 ΡΕ1684750

Preparaçao de [4-Metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]-éster isobutílico de ácido carbâmico

A solução de (2-metil-5-amino-fenil)-(5-piridina 3-il-oxazol-2-il)-amina (170 mg, 0,639 mmol) foi dissolvida em TH F seco (7 ml) sob atmosfera de árgon e procedeu-se à adição de Cloroformiato isobutilico

(l,leq.) gota-a-gota a 0°C. A mistura de reacção foi levada até à temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A evaporação até à secura resultou num resíduo sólido que foi purificado por cromatograf ia da coluna de gel de alumina (diclorometano / etanol: 98/2) para gerar um produto sólido branco (62%). m.p. = 186 °C ΤΗ NMR (DMSO-d6) d = 0,93 (d, J = 6,2, 6H) ; 1,92 (m, 1H) ; 2,21 (s, 3H) ; 3,86 (d, J = 6,2, 2H) ; 7,10 (s, 2H) ; 7,44 (br s, 1H) ; 7,57 (s, 1H) ; 7,95 (s, 1H) ; 8,44 (s, 2H) ; 8,85 (s, 1H) ; 9,35 (s, 1H); 9,57 (s, 1H) .

Preparação de N- (4-Ciano-fenil)-4-metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida

N 50 ΡΕ1684750

Procedeu-se à adição de uma solução 2M de alumínio de trimetilo em hexanos (4 ml) gota-a-gota a uma solução fria (0°C) de 4-amino-benzonitrilo (236 mg, 2 mmol) em diclorometano anidro (20 ml) sob atmosfera de árgon. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Procedeu-se à adição lenta de uma solução de 4-metil-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2-ilamino)-éster metílico de ácido benzóico (620 mg, 2 mmol) a diclorometano anidro (5 ml) e a mistura resultante foi aquecida no refluxo durante 12 h. A mistura foi arrefecida para 0°C e refrigerada por adição gota-a-gota de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4N (10 ml) . A mistura foi extraída com diclorometano (3x30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3x40 ml) e secadas sobre MgS04 anidro. N-(4-ciano-fenil)-4-metil-3-(5-piridian-3-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida é obtido em 78% após a purificação por cromatografia com coluna de gel de sílica (diclorometano/etanol: 98/2).

m.p. = 203 °C XH NMR (DMSO- -d6 ) d = = 2,: 39 (s, 3H) ; 7,39 (d, J = 8 ,0, 1H) ; 7, 46 (m, 1H) r 7, 61 (s, 1H) : 7, 64 (s, 1H) ; 1 , 82 (d. J = 8, 6, 2H) ; 7, 95 (d, J = 8,1, 1H) ; 7, 99 (d, J = 8 ,6, 2H) ; 8, 45 (s, 1H) r 8, 48 (s, 1H) ; 8,84 (s, 1H) ; 9, 61 (s, 1H) ; 10,59 (s, 1H).

Preparação de N- [4-Metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-2-piperazina-l-il-acetamida 51 ΡΕ1684750

A solução de (2-metil-5-amino-fenil)-(5-piridina-3-il-oxazol-2-il)-amina (500 mg, 1,88 mmol) foi dissolvida em acetona (200 ml) sob atmosfera de árgon. Procedeu-se à adição de K2CO3 (1,2 eq) e a suspensão foi arrefecida até 0°C. 0 cloreto de cloro-acetilo (1,2 eq) foi adicionado gota-a-gota e a mistura foi levada até à temperatura ambiente sob agitaçao durante lOh. A resultante suspensão amarela foi filtrada e K2CO3 foi lavado com metanol. A resultante solução orgânica foi

evaporada até à secura. 0 produto esperado foi capturado de Et20 de modo a obter-se um pó amarelo (90%) . A este cloroderivado (200 mg, 0,583 mmol) dissolvido em etanol absoluto adicionou-se Nal (0,7 eq). A mistura de reacção foi aquecida até ao refluxo e adicionou-se piperazina (12 eq). A mistura foi agitada durante 10 h à temperatura do refluxo. A solução foi então diluída com diclorometano e lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCCU. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x25 ml). Os extractos combinados foram secados sobre MgS04, filtrados e concentrados sob pressão reduzida até à secura. Uma cromatografia de coluna em alumina (diclorometano / etanol: 98/2) forneceu o produto esperado como um produto sólido bege (70%). m.p. = 176-178°C ΧΗ NMR (CDCI3) d = 3,73 (s. 3H); 4,15 (br s, 4H) ; 4,50 52 ΡΕ1684750 (br s, 4H) ; 4, 68 (s, 2H) ; 8,6 Ί (d, J = 8,3. 1H) ; 8,78 (d, J = 7,2, 1H ); 8,93 (m, 1H) ; 9, 06 (s, 1H); 9,43 (d, J = 7,8. • 1H); 9, 58 (s, 1H); 9,93 (dd, J = 4,6-1, .2, 1H); 10,33 (s, 1H); 10, 87 (s, 1H); 11,22 (s, 1H) .

Numa terceira materialização, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica que abrange um composto, tal como apresentado acima.

Um tal medicamento pode assumir a forma de uma composição farmacêutica adaptada para administração oral, que pode ser formulada usando portadores farmaceu-ticamente aceitáveis devidamente conhecidos na arte em dosagens habituais. Tais portadores permitem que as composições farmacêuticas sejam formuladas como comprimidos, pílulas, drageias, cápsulas, líquidos, geles, xaropes, preparados e suspensões e afins, para ingestão pelo doente. Além dos ingredientes activos, estas composições farmacêuticas podem conter portadores adequados farmaceuticamente aceitáveis, incluindo excipientes e auxiliares, o que facilita o processamento dos compostos activos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. Pode obter pormenores adicionais acerca da formulação e administração, consulte a mais recente edição da Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, Pa.). A composição da invenção pode também assumir a 53 ΡΕ1684750 forma de uma composição cosmética farmacêutica para administração tópica.

Tais composições podem apresentar-se sob a forma de um gel, pasta, pomada, creme, loção ou soluções de suspensão líquida aquosas, aquosas-alcoólicas ou oleosas ou dispersões do tipo loção ou soro ou geles anídricos ou lipofilicos ou emulsões de consistência líquida ou semi-sólida do tipo leite, obtidas por dispersão de uma fase gorda numa fase aquosa ou vice-versa, ou de suspensões ou emulsões de consistência suave ou semi-sólida do tipo creme ou gel ou, em alternativa, de micro-emulsões, de micro-cápsulas, de micro-partículas ou de dispersões vesiculares para o tipo iónico e / ou não-iónico. Estas composições são preparadas de acordo com os métodos padrão. A composição de acordo com a invenção inclui qualquer ingrediente habitualmente utilizado na dermatologia e cosmética. Pode incluir pelo menos um ingrediente seleccionado a partir de agentes gelificantes hidrófilos ou lipofilicos, agentes activos hidrófilos ou lipofilicos, conservantes, emolientes, polímeros de intensificação da viscosidade, humidificantes, surfac-tantes, conservantes, antioxidantes, solventes e exci-pientes, antioxidantes, solventes, perfumes, excipientes, agentes de despistagem, bactericidas, absorventes de odor e substâncias de coloração.

Quanto aos óleos que podem ser utilizados na invenção, os 54 ΡΕ1684750 óleos minerais (parafina líquida), óleos vegetais (fracção líquida de manteiga de shea, óleo de girassol), óleos de origem animal, óleos sintéticos, óleos de silicone (ciclometicona) e óleos fluorados podem ser mencionados. Os álcoois gordos, os ácidos gordos (ácido esteárico) e as ceras (parafina, carnaúba, cera de abelha) podem ser igualmente utilizados como substâncias gordas.

Quanto aos emulsionantes que podem ser utilizados na invenção, o estearato de glicerol, o polisorbato 60 e a mistura de PEG-6 / PEG-32 / estearato de glicol são contemplados.

Relativamente aos agentes gelificantes hidrófilos, os polímeros de carboxivinilo (carbómero) , os copolímeros acrílicos como os copolímeros de acrilato / alquilacrilato, as poliacrilamidas, os polisacarídeos como hidroxipropilcelulose, as argilas e as gomas naturais podem ser mencionados e, como agentes gelificantes lipofílicos, as argilas modificadas como as bentonas, os sais metálicos de ácidos gordos como os estearatos de alumínio e a sílica hidrófoba ou, em alternativa, a etilcelulose e o polietileno podem ser mencionados.

Quanto aos agentes hidrófilos activos, proteínas ou hidrolisados de proteínas, aminoácidos, polióis, ureia, alantoína, açúcares e derivados do açúcar, 55 ΡΕ1684750 vitaminas, amido e extractos de plantas, sobretudo os do Aloé vera, podem ser utilizados.

Quanto aos agentes lipofílicos activos, retinol (vitamina A) e os seus derivados, tocoferol (vitamina E) e os seus derivados, ácidos gordos essenciais, ceramidas e óleos essenciais podem ser utilizados. Estes agentes adicionam caracteristicas extra de hidratação ou amaciamento da pele quando empregues.

Por outro lado, é possível incluir um surfactante na composição de modo a assegurar uma penetração mais profunda do composto com capacidade de eliminação dos mastócitos, como o inibidor da tirosina cinase, de preferência um inibidor do c-kit e / ou do bcr-abl.

Entre os ingredientes contemplados, a invenção abrange agentes intensificadores da penetração selec-cionados, por exemplo, do grupo composto por óleo mineral, água, etanol, triacetina, glicerina e propile-noglicol; agentes de coesão seleccionados, por exemplo, do grupo composto por poli-isobuteno, acetato de polivinilo e álcool polivinílico, e agentes espessantes.

Os métodos químicos de intensificação da absorção tópica dos fármacos são devidamente conhecidos na arte. Por exemplo, os compostos com propriedades de intensificação da penetração incluem o sulfato lauril de sódio (Dugard, P. H. e Sheuplein, R. J., "Effects of Ionic 56 ΡΕ1684750

Surfactants on the Permeability of Human Epidermis: An Electrometric Study," J. lvest. Dermatol., V.60, pp. 263-69, 1973), o óxido amino laurílico (Johnson et. al., US 4.411.893), a azona (Rajadhyaksha, patentes norte-americanas n.° US 4.405.616 e 3.989.816) e o sulfóxido decilmetilico (Sekura, D. L. e Scala, J., "The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides", Pharmacology of the Skin, Advances In Biology of Skin, (Appleton-Century Craft) V. 12, p. 257-69, 1972). Observou-se que o aumento da polaridade do grupo principal nas moléculas anfotéricas aumenta as suas propriedades de intensificação da penetração, mas em prejuízo do aumento das propriedades de irritação da pele (Cooper, E. R. e Berner, B., "Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues: Physiochemical Aspects", Surfactant Science Series, V. 16, Reiger, Μ. M. ed. (Mareei Dekker, Inc.) p. 195-210, 1987).

Uma segunda classe de intensificadores químicos é, geralmente, referida como co-solventes. Estes materiais são absorvidos por via tópica de forma relativamente fácil e, através de uma diversidade de mecanismos, asseguram a intensificação da permeação no caso de alguns fármacos. O etanol (Gale et. al., Pat. norte-americana n.° 4.615.699 e Campbell et. al., Pat. norte-americana n.° 4.460.372 e 4.379.454), o dimetil-ssulfóxido (US 3.740.420 e 3.743.727 e US 4.575.515) e os derivados da glicerina (US 4.322.433) são alguns exemplos 57 ΡΕ1684750 de compostos que mostraram uma capacidade de intensificação da absorção de diversos compostos.

As composições farmacêuticas da invenção podem também ser usadas para a administração com uma formulação aerosolizada com o propósito de alcançar zonas do tracto respiratório de um doente.

Os dispositivos e as metodologias de administração de quantidades aerosolizadas da formulação de um fármaco são descritos na patente norte-americana n.° US 5.906.202. As formulações são, preferencialmente, soluções como, por exemplo, soluções aquosas, soluções etanóicas, soluções aquosas / etanóicas, soluções salinas, suspensões coloidais e suspensões microcristalinas. Por exemplo, as partículas aerosolizadas incluem o ingrediente activo acima mencionado e um portador (por ex., um fármaco respiratório farmaceuticamente activo e o portador) que são formados ao forçar a saída da formulação através de um bocal, bocal esse que assume de preferência a forma de uma membrana porosa flexível. As partículas são de um tamanho que é suficientemente pequeno para que, quando são forçadas, as partículas permanecem suspensas no ar por um período de tempo suficiente, de tal modo que o doente consegue inalar as partículas para os seus pulmões. A invenção abrange os sistemas descritos na patente norte-americana n.° US 5.556.611: 58 ΡΕ1684750 • - sistemas de gás líquido (um gás liquefeito é utilizado como gás propulsor (por ex., FCHC de ponto de ebulição baixo ou propano, butano) num recipiente sob pressão), • aerossol de suspensão (as partículas da substância activa são suspensas como forma sólida na fase propulsora líquida), • sistema de gás pressurizado (um gás comprimido como nitrogénio, dióxido de carbono, monóxido de dinitro-génio, ar, é utilizado.

Assim, de acordo com a invenção, a preparação farmacêutica é elaborada de modo a que a substância activa seja dissolvida ou dispersada num meio não-tóxico adequado e que a dita solução ou dispersão seja atomizada para um aerossol, ou seja, distribuída de forma extremamente fina num gás transportador. Isto é tecnicamente possível na forma de, por exemplo, packs de gás propulsor em aerossol, aerossóis em bomba ou outros dispositivos conhecidos per se para a nebulização líquida e a atomização sólida que permitem, especificamente, uma dosagem individual exacta. Consequentemente, a invenção é também direccionada para dispositivos de aerossol que abrangem o composto tal como definido acima e uma tal formulação, de preferência com válvulas de dose calibrada.

As composições farmacêuticas da invenção podem também destinar-se a uma administração intranasal. 59 ΡΕ1684750

Neste ponto, os portadores farmaceuticamente aceitáveis para administração do composto nas superfícies das mucosas nasais serão prontamente apreciados pelo artesão comum. Estes portadores são descritos no Remington's Pharmaceutical Sciences" 16. a edição, 1980, Ed. By Arthur Osol, cuja divulgação foi incorporada por presente documento como referência. A selecção dos portadores apropriados depende do tipo específico de administração que é contemplado. Para a administração através do tracto respiratório superior, a composição pode ser formulada numa solução como, por ex., água ou solução salina isotónica, tamponada ou não tamponada, ou como uma suspensão, para a administração intranasal, sob a forma de gotas ou de um nebulizador. Tais soluções ou suspensões são, preferencialmente, isotónicas relativamente às secreções nasais e com o mesmo pH, a variar aproximadamente, por ex., de pH 4,0 a pH 7,4 ou de pH 6,0 a pH 7,0. Os tampões devem ser fisiologicamente compatíveis e incluir, à guisa de exemplo, tampões de fosfato. Por exemplo, um descongestionante nasal representativo é descrito como sendo tamponado para um pH aproximado de 6,2 (Remington, Id. at page 1445) . Como é evidente, o artesão comum consegue determinar prontamente um teor adequado em solução salina e um pH para um portador aquoso inócuo para administração nasal e / ou no tracto respiratório superior. 60 ΡΕ1684750

Os portadores intranasais comuns incluem geles, cremes, pastas ou pomadas nasais com uma viscosidade de, por ex., cerca de 10 a cerca de 3000 cps, ou cerca de 2500 a cerca de 6500 cps, ou superior, e podem também ser utilizados de modo a assegurarem um contacto mais sustentado com as superfícies das mucosas nasais. Tais formulações viscosas portadoras podem basear-se, à guisa de exemplo, em alquilceluloses e / ou outros portadores biocompatíveis de alta viscosidade devidamente conhecidos da arte (ver, por ex., Remington supra-citado) . Uma alquilcelulose preferida é, por ex., a metilcelulose numa concentração que varia de cerca de 5 a cerca de 1000 ou mais mg por cada 100 ml do portador. Uma concentração mais preferida de metilcelulose é, à guisa de exemplo, de cerca de 25 a cerca de mg por cada 100 ml do portador.

Outros ingredientes, como os conhecidos da arte conservantes, corantes, lubrificantes ou óleos minerais ou vegetais viscosos, perfumes, extractos de plantas naturais ou sintéticos como óleos aromáticos, e humidificantes e intensificadores da viscosidade como, por ex., glicerol, podem ser também incluídos para conferir à formulação uma viscosidade adicional, retenção da humidade e uma textura e odor agradáveis. Para a administração nasal de soluções ou suspensões de acordo com a invenção, existem disponíveis na arte dispositivos variados para a geração de gotas, pingos e nebulizadores. 61 ΡΕ1684750

Um dispensador de dosagem unitária pré-medida, incluindo um conta-gotas ou um nebulizador com uma solução ou suspensão para administração como gotas ou um nebulizador, é preparado contendo uma ou mais doses do fármaco a ser administrado e é um outro objecto da invenção. A invenção também inclui um kit que contém uma ou mais doses unitárias desidratadas do composto, juntamente com quaisquer sais e / ou agentes de tampão, conservantes e corantes necessários e como os demais, prontos para a preparação de uma solução ou suspensão através da adição da quantidade adequada de água.

Um outro aspecto da invenção é direccionado para o uso do dito composto para o fabrico de um medicamento. Por outras palavras, a invenção abrange um método para o tratamento de uma doença relacionada com a transdução desregulada do c-kit que inclui a administração de uma quantidade eficaz de um composto, tal como definido acima, para um mamífero que necessite de um tal tratamento. Refere-se também a um método para o tratamento de uma doença relacionada com bcr-abl e/ou Flt-3 que inclui a administração de uma quantidade eficaz de um composto, tal como definido acima, para um mamífero que necessite de um tal tratamento.

Mais especificamente, a invenção tem por propósito os compostos acima descritos destinados ao tratamento de uma doença seleccionada entre as doenças auto-imunes, doenças alérgicas, perda óssea, cancros como a leucemia e o tumor estromal gastrointestinal humano 62 ΡΕ1684750 (TEGH), angiogénese tumoral, doenças inflamatórias, doença inflamatória do intestino (DII), cistite intersticial, mastocitose, doenças infecciosas, distúrbios metabólicos, fibrose, diabetes e distúrbios do SNC.

Os compostos acima descritos são úteis para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças relacionadas com a transdução desregulada do c-kit incluindo, mas não limitadas a: • doenças neoplásicas como mastocitose, mastocitoma canino, tumores sólidos, tumor estromal gastrointestinal humano ("TEGH"), cancro do pulmão de pequenas células, cancro do pulmão de não pequenas células, leucemia mielóide aguda, leucemia linfóide aguda, sindrome mielodisplástico, leucemia mielógena crónica, carcinomas colorectais, carcinomas gástricos, tumores estromais gastrointestinais, cancros testiculares, glioblastomas, tumores sólidos e astrocitomas: • angiogénese tumoral; • doenças metabólicas como diabetes mellitus e as respectivas complicações crónicas; obesidade; diabetes tipo II; hiperlipidemias e dislipidemias; ateros-clerose; hipertensão; e doenças cardiovasculares; • doenças alérgicas como asma, rinite alérgica, sinusite alérgica, síndroma anafiláctico, urticária, angioedema, dermatite atópica, dermatite alérgica de contacto, eritema nodoso, eritema multiforme, venulite cutânea necrotizante, inflamação cutânea por picada de insecto e infestação sanguínea por parasita sugador; 63 ΡΕ1684750 • cistite intersticial; • perda óssea (osteoporose); • doenças inflamatórias como artrite reumatóide, conjuntivite, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite úrica e outras patologias artríticas bem como distúrbios musculares inflamatórios; • doenças auto-imunes como esclerose múltipla, psoriase, doença inflamatória do intestino, colite ulcerosa. doença de Crohn, artrite reumatóide e poliartrite, escleroderma local e sistémico, lúpus eritematoso sistémico, lúpus eritematoso discóide, lúpus cutâneo, dermatomiosite, polimiosite, síndroma de Sjogren, panarterite nodosa, enteropatia auto-imune bem como glomerulonefrite proliferativa. • doença enxerto versus hospedeiro ou rejeição do enxerto em qualquer transplante de órgão incluindo rim, pâncreas, fígado, coração, pulmão e medula óssea; • outras doenças auto-imunes abrangidas pela invenção, hepatite crónica activa e síndroma de fadiga crónica, patologias bolhosas subepidérmicas com bolhas como pênfigo. • vasculite; • infecção por VIH; • infecção por plasmódio; • doenças associadas a uma disfunção dos melanócitos como a hipermelanose resultante da disfunção dos melanócitos e incluindo lentiginose, lentigo solar e senil, melanose de Dubreuilh, sinais, bem como melanomas malignos. Neste ponto, a invenção abrange o uso de compostos acima definidos para o fabrico de um — 64 — ΡΕ1684750 medicamento ou de uma composição cosmética para o branqueamento da pele humana; • distúrbios do SNC como distúrbios psiquiátricos, enxaqueca, dor, perda de memória e degenerescência das células nervosas. Mais especificamente, o método de acordo com a invenção é útil para o tratamento dos seguintes distúrbios: depressão incluindo distúrbio distimico, distúrbio ciclotimico, depressão bipolar, depressão grave ou "melancólica", depressão atípica, depressão refractária, depressão sazonal, anorexia, bulimia, síndroma pré-menstrual, síndroma pós-menopausa, outros síndromas como abrandamento mental e perda de concentração, preocupações pessimistas, agitação, auto-depreciação, diminuição da libido, dor incluindo dor aguda, dor no pós-operatório, dor crónica, dor nociceptiva, dor cancerosa, dor neuropática, síndromas dolorosos psicogénicos, distúrbios de ansiedade incluindo ansiedade associada a hiperventilação e arritmias cardíacas, distúrbios fóbicos, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de stress pós-traumático, distúrbio de stress agudo, distúrbio de ansiedade generalizada, emergências psiquiátricas como ataques de pânico, incluindo psicose, distúrbios delirantes, distúrbios de conversão, fobias, mania, delírio, episódios dissociativos incluindo amnésia dissociativa, fuga dissociativa e distúrbio de identidade dissociativa, despersonalização, catatonia, convulsões, emergências psiquiátricas graves incluindo comportamento suicida, auto-negligência, comportamento violento ou agressivo, 65 ΡΕ1684750 traumatismo, personalidade borderline, e psicose aguda, esquizofrenia incluindo esquizofrenia paranoica, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica e esquizofrenia indeferenciada, doenças neurodegenerativas incluindo doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, doenças do prião, Doença do Neurónio Motor (DNM) e Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA); • distúrbios relacionados com o uso de substâncias ilegais tal como referidos no presente documento mas não limitados a adição de drogas, abuso de drogas, habituação de drogas, síndroma de abstinência e overdose; • isquemia cerebral; • fibrose; • distrofia muscular de Duchenne; • fibrodisplasia; • ACNE; • como contraceptivo masculino.

Relativamente à mastocitose, a invenção contempla o uso dos compostos, tal como definido acima, para o tratamento de diferentes categorias que podem ser classificadas do modo de seguida indicado: A categoria I é composta por duas subcategorias (IA e IB) . A categoria IA é constituída por doenças nas quais a infiltração de mastócitos está estritamente localizada na pele. Esta categoria representa a forma mais frequente da doença e inclui: i) urticária 66 ΡΕ1684750 pigmentosa, a forma mais comum de mastocitose cutânea, observada sobretudo em crianças, ii) mastocitose cutânea difusa, iii) mastocitoma solitário e iv) alguns subtipos raros como mastocitose bolhosa, eritrodérmica e por telangiectasia. Estas formas caracterizam-se pelo seu excelente prognóstico com remissões espontâneas em crianças e uma evolução muito lenta em adultos. A sobrevida a longo prazo desta forma da doença é geralmente comparável com a da população normal e a tradução por uma outra forma de mastocitose é rara. A categoria IB é representada pela doença sistémica indolente (SM) com ou sem envolvimento cutâneo. Estas formas são muito mais habituais nos adultos do que nas crianças. A evolução da doença é habitualmente indolente, mas, por vezes, podem ocorrer sinais de mastocitose agressiva ou maligna, o que provoca uma função orgânica insuficiente progressiva. A categoria II inclui mastocitoses com um distúrbio hematológico associado, como um síndroma mieloproliferativo ou mielodisplástico ou leucemia aguda. Estas mastocitoses malignas não envolvem, geralmente, a pele. A progressão da doença depende, regra geral, do tipo de distúrbio hematológico associado que condiciona o prognóstico. A categoria III é representada pela mastocitose sistémica agressiva na qual a infiltração massiva de múltiplos órgãos por mastócitos anómalos é comum. Nos doentes que apresentam este tipo de evolução clínica aguda, as características do sangue periférico sugestivas 67 ΡΕ1684750 de um distúrbio mieloproliferativo são mais proeminentes. A progressão da doença pode ser extremamente rápida, semelhante à da leucemia aguda, ou alguns doentes podem mostrar um tempo de sobrevida mais longo.

Por último, a categoria IV de mastocitoses inclui a leucemia de mastócitos, caracterizada pela presença de mastócitos circulantes e de mastócitos progenitores que representam mais de 10% dos glóbulos brancos. Esta entidade representa, provavelmente, o tipo mais raro de leucemia nos seres humanos e tem um prognóstico muito fraco, semelhante à variante de progressão rápida da mastocitose maligna. A leucemia de mastócitos pode ocorrer de novo ou como fase terminal da urticária pigmentosa ou mastocitose sistémica. A invenção também contempla os compostos descritos acima para o tratamento das infecções bacterianas recorrentes, infecções que ressurgem após períodos assintomáticos como a cistite bacteriana. Mais especificamente, a invenção pode ser posta em prática para o tratamento das infecções por bactérias expressoras de FimH como as enterobactérias Gram-negativas, incluindo E. coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Citrobactor freudii e Salmonella typhimurium. Neste ponto, é de interesse a administração separada, sequencial ou concomitante de pelo menos um antibiótico seleccionado, a bacitracina, as cefalosporinas, as penicilinas, os aminoglucósidos, as tetraciclinas, as estreptomicinas e os antibióticos macrólidos, como a 68 ΡΕ1684750 eritromicina; as fluoroquinolonas, a actinomicina, as sulfonamidas e o trimetoprim.

Numa materialização preferida, a invenção é direccionada para um composto definido acima destinado ao tratamento de doenças neoplásicas como mastocitose, mastocitoma canino, tumores sólidos, tumor estromal gastrointestinal humano ("TEGH"), cancro do pulmão de pequenas células, cancro do pulmão de não pequenas células, leucemia mielóide aguda, leucemia linfóide aguda, sindrome mielodisplástico, leucemia mielógena crónica, carcinomas colorectais, carcinomas gástricos, tumores estromais gastrointestinais, cancros testiculares, glioblastomas e astrocitomas aos seres humanos ou mamíferos, especialmente cães e gatos, que necessitem de um tal tratamento.

Numa outra materialização preferida, a invenção é direccionada para um composto definido acima destinado ao tratamento de doenças alérgicas como asma, rinite alérgica, sinusite alérgica, síndroma anafiláctico, urticária, angioedema, dermatite atópica, dermatite alérgica de contacto, eritema nodoso, eritema multiforme, venulite cutânea necrotizante, inflamação cutânea por picada de insecto e infestação sanguínea por parasita sugador, que abrange a administração de um composto, tal como definido no presente documento, aos seres humanos ou mamíferos, especialmente cães e gatos, que necessitem de um tal tratamento. 69 ΡΕ1684750

Em mais uma outra materialização preferida, a invenção é direccionada para um composto definido acima destinado ao tratamento de doenças inflamatórias como artrite reumatóide, conjuntivite, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite úrica e outras patologias artríticas, que abrange a administração de um composto, tal como definido no presente documento, aos seres humanos que necessitem de um tal tratamento.

Em mais uma outra materialização preferida, a invenção é direccionada para um composto definido acima destinado ao tratamento de doenças auto-imunes como esclerose múltipla, psoríase, doença inflamatória do intestino, colite ulcerosa, doença de Crohn, artrite reumatóide e poliartrite, escleroderma local e sistémico, lúpus eritematoso sistémico, lúpus eritematoso discóide, lúpus cutâneo, dermatomiosite, polimiosite, síndroma de Sjogren, panarterite nodosa, enteropatia auto-imune, bem como glomerulonefrite proliferativa, que abrange a administração de um composto, tal como definido no presente documento, aos seres humanos que necessitem de um tal tratamento.

Em mais uma outra materialização preferida, a invenção é direccionada para um composto definido acima destinado ao tratamento de doença enxerto versus hospedeiro ou rejeição do enxerto em qualquer transplante de órgão incluindo rim, pâncreas, fígado, coração, pulmão e medula óssea, que abrange a administração de um 70 ΡΕ1684750 composto, tal como definido no presente documento, aos seres humanos que necessitem de um tal tratamento.

Exemplo: ensaios in vitro de inibição da TC • Procedimentos o Ensaio do C-Kit WT e C-Kit (JM e Cinase domínio 816) mutante

Ensaios de proliferação

As células foram lavadas duas vezes em PBS antes da colocação em placas em células de 5 x 104 por poço de placas com 96 poços em triplicado e estimuladas com ou sem factores de crescimento hematopoiético (FCH). Após 2 dias de cultura, procedeu-se à adição de 37 Bq (1,78 Tbq / mmol) de timidina [ 3H ] (Amersham Life Science, RU) durante 6 horas. As células foram colhidas e filtradas através de filtros com fibra de vidro e a incorporação da timidina [3H] foi medida num contador de cintilação.

Para o ensaio de proliferação, todos os fármacos foram preparados como soluções-mãe de 20mM em DMSO e conservadas a -80°C. As diluições frescas no PBS foram feitas antes de cada experiência. Fármacos dissolvidos em DMSO foram adicionados no início da cultura. As culturas de controlo foram feitas com correspondentes diluições de 71 ΡΕ1684750 DMSO. Os resultados são representados em percentagem tomando a proliferação sem inibidor como 100%. Kit murino e kit humano Ba/F3, mkitD27 Ba/F3 (eliminação por justamembrana) e hkitD816V derivam de células murinas linfóides proB Ba/F3 dependentes da IL-3. As linhagens celulares FMA3 e P815 são células de mastocitoma que expressam formas endógenas mutantes do Kit, ou seja, eliminação de estrutura na região murina de codificação da justamembrana dos codões receptores 573 a 579. A linhagem leucémica humana MC HMC-1 expressa uma mutação de ponto duplo (ou seja, mutações JM-V560G e a mutação do domínio da cinase kitD816V), ao passo que o subclone HMC1 al55 expressa apenas a mutação JM-V560G.

Ensaios de imunoprecipitação e análise com técnica de "western blotting"

Para cada ensaio, 5,106 células Ba/F3 e células derivadas da linhagem Ba/F3 com diversas mutações do c-kit foram lisadas e imunoprecipitadas conforme descrito (Beslu et ai., 1996), à excepção das células que foram estimuladas com 250 ng / ml de rmKL. Os lisatos celulares foram imunoprecipitados com imuno-soros de coelho dirigidos contra o domínio citoplasmático do KIT com um KIT anti-murino (Rottapel et al., 1991) ou um kit anti-humano (Santa Cruz). O "Western blot" foi hibridizado com o anticorpo anti-fosfotirosina 4G10 (UBI) ou com o anti-KIT de imuno-soros de coelho ou com diferentes anticorpos (descritos no parágrafo dos anticorpos). A membrana foi, então, incubada com anticorpo IgG de cabra anti-ratinho HRP-conjugado ou com anticorpo de cabra anti-coelho 72 ΡΕ1684750 HRP-conjugado (Immunotech) . As proteínas de interesse foram, então, visualizadas por incubação com o reagente ECL (Amersham). • Resultados das experiências

Os resultados das experiências no caso dos diversos compostos de acordo com a invenção utilizando os protocolos acima descritos são apresentados na Tabela 1:

Quadro 1: inibições in vitro de diversos compostos contra c-Kit WT, c-Kit JMD27 e c-Kit D816V.

Alvo IC50 (μΜ) Compostos c-Kit WT IC50 < 1 μΜ 005 ; 006 ; 008 ; 009 ; 019 ; 010 ; 011 ; 023 ; 025 ; 026 027 ; 028 ; 029 ; 032 ; 033 ; 035 ; 036 ; 038 ; 039 ; 040 041 ; 042 ; 043 ; 044 ; 048 ; 050 ; 055 ; 056 ; 057 ; 059 061 ; 062 : c-Kit JM D27 IC50 < 1 μΜ 003 ; 004 ; 005 ; 006 ; 007 ; 008 ; 009 ; 010 ; 011 ; 012 ; 019 ; 022 ; 042 ; 050 ; 055 ; c-Kit D816V IC50< 1.1 μΜ 023 ; 025 ; 026 ; 029 ; 032 ; 035 ; 036 ; 038 ; 039 ; 041 ; 042 ; 043 ; 044 ; 055 ; 059 ; 063 ;

Lisboa, 8 de Julho de 2010

Claims (20)

1. ΡΕ1684750 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula I:

   em que os substituintes RI - R7 e X sao definidos conforme se segue: Rl, R2, R3 e R4 cada um independentemente são seleccionados do hidrogénio, halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), um grupo alquilo linear ou ramificado que contém entre 1 a 10 átomos de carbono e opcionalmente substituídos por um ou mais hetere-oátomos como halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), oxigénio e azoto, o último opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico; bem como trifluorometilo, Ci_6alquiloxi, amino, Ci_6al-quilamino, di(Ci_6alquilo) amino, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi e COR, COO-R, CONH-R. S02-R e S02NH-R, em que R é um grupo alquilo linear ou ramificado que contém entre 1 a 10 átomos de carbono e 2 ΡΕ1684750 opcionalmente substituído por, pelo menos, um hetereoátomo, nomeadamente um halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou I), oxigénio e azoto, o último opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico. R5 é um dos seguintes: (i) hidrogénio, ou (ii) um grupo alquilo linear ou ramificado que contém entre 1 a 10 átomos de carbono e opcionalmente substituído por um ou mais hetereoátomos como halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), oxigénio e azoto, o último opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico; ou (iii) CO-R8 ou C00R8 ou CONHR8 ou S02R8 em que R8 pode ser -um grupo alquilo linear ou ramificado que contém entre 1 a 10 átomos de carbono e opcionalmente substituído por um ou mais hetereoátomos como halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), oxigénio e azoto, o último opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico, ou —um grupo arilo como fenilo ou uma variante substituída do mesmo que apresenta qualquer combinação, em qualquer posição de anel, de um ou mais substituintes como halogéneo (seleccionado de 3 ΡΕ1684750 F, Cl, Br ou 1) , grupos alquilos que contêm entre 1 a 10 átomos de carbono e opcionalmente substituídos por um ou mais hetereoátomos como halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), oxigénio e azoto, o último opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico, bem como trif luorometilo, Ci_6alquiloxi, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, Ci_ 6alquilamino, di (Ci_6alquilo) amino e amino, os últimos substituintes do azoto opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico; bem como CO-R, COO-R, CONH-R, S02-R e S02NH-R em que R é um grupo alquilo linear ou ramificado que contém entre 1 a 10 átomos de carbono e opcionalmente substituído por, pelo menos, um hetereoátomo, nomeadamente um halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), oxigénio e azoto, o último opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico, ou -um grupo heteroarilo como um grupo piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, tienil, tia-zolil, imidazolil, pirazolil, pirrolil, furanil, oxazolil, isoxazolil, triazolil, tetrazolil, indolil, benzimidazol, quinolinil, que pode apresentar adicionalmente qualquer combinação, em qualquer posição de anel, de um ou mais substituintes como halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), grupos alquilos que contêm entre 1 a 10 átomos de carbono e opcionalmente substituídos 4 ΡΕ1684750 por um ou mais hetereoátomos como halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), oxigénio e azoto, o último opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico, bem como trif luorometilo, Ci_6alquiloxi, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, Ci_6alquilamino, di(Ci_ 6alquilo)amino e amino, os últimos substituintes do azoto opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico; bem como CO-R; COO-R, CONH-R, S02-R e S02NH-R em que R é um grupo alquilo linear ou ramificado que contém entre 1 a 10 átomos de carbono e opcionalmente substituído por, pelo menos, um hetereoátomo, nomeadamente um halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), oxigénio e azoto, o último opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico. R6 é seleccionado de: (i) hidrogénio, um halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou I), ou (ii) um grupo alquilo1 definido como um grupo linear, ramificado ou cicloalquilo que contêm entre 1 a 10 átomos de carbono e opcionalmente substituído por um ou mais hetereoátomos como halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), oxigénio e azoto (o último opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico); bem como 5 ΡΕ1684750 trifluorometilo, carboxil, ciano, nitro, formil; bem como CO-R; COO-R, CONH-R, S02-R e S02NH-R em que R é um grupo alquilo linear ou ramificado que contém entre 1 a 10 átomos de carbono e opcionalmente substituído por, pelo menos, um hetereoátomo, nomeadamente um halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), oxigénio e azoto, o último opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico; bem como um grupo cicloalquilo ou arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído por uma funcionalidade pendente de azoto básico, ou (iii) um grupo arilo1 como fenilo ou uma variante substituída do mesmo que apresenta qualquer combinação, em qualquer posição de anel, de um ou mais substituintes, como -halogéneo (seleccionado de I, F, Cl ou Br); -um grupo alquilo1; -um grupo cicloalquilo, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído por uma funcionalidade pendente de azoto básico; -trifluorometilo, O-alquilo1, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquilo1, N (alquilol1) -(alquilo1) e amino, os últimos substituintes do azoto opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico; —NHCO-R ou NHCOO-R ou NHCONH-R ou NHS02-R ou NHS02NH-R OU CO-R OU COO-R ou CONHR ou S02-R ou S02NH-R em que R corresponde a hidrogénio, alquilo1, arilo ou heteroarilo, ou 6 ΡΕ1684750 (iv) um grupo heteroarilo1 definido como um grupo piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, tie-nil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, pirrolil, furanil, oxazolil, isoxazolil, triazolil, tetra- zolil, indolil, benzimidazol, quinolinil, que pode apresentar adicionalmente qualquer combinação, em qualquer posição de anel, de um ou mais substi-tuintes, tais como -halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou I); -um grupo alquilo; -um grupo cicloalquilo, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído por uma funcionalidade pendente de azoto básico; -trifluorometilo, 0-alquilo1, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquilo1, N(alquilol1) -(alquilo1) e amino, os últimos substituintes do azoto opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico; —NHCO-R ou NHCOO-R ou NHCONH-R ou NHS02-R OU NHS02NH-R ou CO-R ou COO-R OU CONHR ou S02-R ou S02NH-R em que R corresponde a hidrogénio, alquilo1 ou (v) um grupo 0-arilo1 ou NH-arilo1 ou O-heteroarilo1 ou NH-heteroarilo1 (vi) trifluorometilo, 0-alquilo1, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquilo, N(alquilol1) - 7 ΡΕ1684750 (alquilo1) e amino, os últimos substituintes do azoto opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico; ou (vii) NHCO-R ou NHCOO-R OU NHCONH-R ou NHS02-R ou NHS02NH-R ou CO-R OU COO-R ou CONH-R ou S02-R ou S02NH-R em que R corresponde a hidroqénio, alquilo1, arilo ou heteroarilo. R7 é seleccionado de: (i) hidrogénio, um halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou I), ou (ii) um grupo alquilo1 definido como um grupo linear, ramificado ou cicloalquilo que contêm entre 1 a 10 átomos de carbono e opcionalmente substituído por um ou mais hetereoátomos como halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), oxigénio e azoto (o último opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico); bem como trifluorometilo, carboxil, ciano, nitro, formil; bem como CO-R; COO-R, CONH-R, S02-R e S02NH-R em que R é um grupo alquilo linear ou ramificado que contém entre 1 a 10 átomos de carbono e opcionalmente substituído por, pelo menos, um hetereoátomo, nomeadamente um halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), oxigénio e azoto, o último opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico; bem como um grupo cicloalquilo ou arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído por uma ΡΕ1684750 funcionalidade pendente de azoto básico, ou (iii) um grupo arilo1 definido como fenilo ou uma variante substituída do mesmo que apresenta qualquer combinação, em qualquer posição de anel, de um ou mais substituintes, como -halogéneo (seleccionado de I, F, Cl ou Br) ; -um grupo alquilolbls, que é um grupo alquilo definido como um grupo linear, ramificado ou cicloalquilo que contêm entre 1 a 10 átomos de carbono e opcionalmente substituído por um hetereoátomo como halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1), oxigénio, e azoto, -um grupo cicloalquilo, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído por uma funcionalidade pendente de azoto básico; -trifluorometilo, 0-alquilo1, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquilo1, N(alquilol1)-(alquilo1) e amino, os últimos substituintes do azoto opcionalmente sob a forma de uma funcio nalidade pendente de azoto básico; —NHCO-R ou NHCOO-R ou NHCONH-R ou NHS02-R ou NHS02NH-R ou CO-R ou COO-R OU CONHR ou S02-R ou S02NH-R em que R corresponde a hidrogénio, alquilo1, arilo ou heteroarilo. Ou imidazolil pirazolil, pirrolil (iv) um grupo heteroarilo1 definido com um grupo piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, tie-nil, tiazolil, 9 ΡΕ1684750 furanil, oxazolil, isoxazolil, triazolil, tetra-zolil, indolil, benzimidazol, quinolinil, que pode apresentar adicionalmente qualquer combinação, em qualquer posição de anel, de um ou mais substituintes, tais como -halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1); —um grupo alquilo1; -um grupo cicloalquilo, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído por uma funcionalidade pendente de azoto básico; -trifluorometilo, 0-alquilo1, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquilo1, N (alquilol1) -(alquilo1) e amino, os últimos substituintes do azoto opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico; —NHCO-R ou NHCOO-R ou NHCONH-R ou NHS02-R ou NHS02NH-R ou CO-R ou COO-R OU CONHR ou S02-R ou S02NH-R em que R corresponde a hidrogénio, alquilo1 ou (v) um grupo 0-arilo1 ou NH-arilo1 ou O-heteroarilo1 ou NH-heteroarilo1 (vi) trifluorometilo, 0-alquilo1, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquilo, N(alquilol1) (alquilo1) e amino, os últimos substituintes do azoto opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico; ou (vii) NHCO-R OU NHCOO-R ou NHCONH-R ou NHS02-R ou 10 ΡΕ1684750 NHS02NH-R ou CO-R ou COO-R ou CONH-R ou S02-R ou S02NH-R em que R corresponde a hidrogénio, alquilo1, arilo ou heteroarilo. X é: -NR9R10, em que R9 e / ou RIO são hidrogénio ou: (i) um grupo alquilo1, CF3 ou (ii) um grupo arilo1, heteroarilo1 ou cicloalquilo opcionalmente substituído por uma funcionalidade pendente de azoto básico, ou (iii) um CO-R, COO-R, CON-RR' ou S02-R, em que R e R' são um hidrogénio, alquilo1, arilo1 ou heteroarilo1, opcionalmente substituído por uma funcionalidade pendente de azoto básico; ou: -CO-NR9R10, em que R9 e / ou RIO são hidrogénio ou: (i) um grupo alquilo1, CF3 ou (ii) um grupo arilo1, heteroarilo1 ou cicloalquilo opcionalmente substituído por uma funcionalidade pendente de azoto básico;
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que X é NR9R10, R9 é H e RIO é alquilo1.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula II: 11 ΡΕ1684750

   Em que Y é seleccionado de 0 e Z corresponde a H, NRaRb, alquilo, arilo1, O-alquilo1 ou 0-arilo1 em que Ra e Rb são independentemente escolhidos de H ou alquilo1 ou arilo1 ou heteroarilo1, opcionalmente substituído por uma funcionalidade pendente de azoto básico e em que Rl, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm o significado definido na reivindicação 1.
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3 da fórmula II-l:

   opcionalmente substituído por uma Em que R5 = Η, Y = O ou S e Ra, Rb são independentemente escolhidos de H ou alquilo1 ou arilo1 ou heteroarilo1, 12 ΡΕ1684750 funcionalidade pendente de azoto básico e em que Rl, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm o significado definido na reivindicação 1.
5. 5. Composto da fórmula II-2:

   FÓRMULA II-2 Em que A é arilo1 ou heteroarilo1 e Em que Rl, R2, R3, R4, R6, R7, arilo1, heteroarilo1 têm o significado definido na reivindicação 1.

   Em que R é independentemente alquilo1, arilo1 ou heteroarilo1 em que Rl, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm o significado descrito conforme definido na reivindicação 1. 13 ΡΕ1684750
6. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula II-4:

   FÓRMULA II-4 Em que Rl, R2, R3, R4, R6, R7 e alquilo1 têm o significado definido na reivindicação 1.
7. 8. Composto da fórmula 1-3:

   Ri Õ Η o R Em que X é o grupo NHS02R, R é independentemente alquilo1, arilo1 ou heteroarilo1 e em que alquilo1, arilo1, heteroarilo1, Rl, R2, R3, R4, R6 e R7 têm o significado definido na reivindicação 1. 14 ΡΕ1684750
8. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula III:

   FÓRMULA III Em que Y é seleccionado de NRaRb, alquilo1, arilo1, Ra em que Ra e Rb são independentemente escolhidos de H ou alquilo1 ou arilo1 ou heteroarilo1, opcionalmente substituído por uma funcionalidade pendente de azoto básico e em que Rl, R2, R3, R4, R6 e R7 têm o significado definido na reivindicação 1.
9. 10. Composto segundo a reivindicação 1 ou 2 seleccionado de: • 4-{ [ 4-Metil-3-(4-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)- fenilamino]-metil}-éster metílico de ácido benzóico; • 4-Metil-iVl- (5-piridina-3-il-oxazol-2-il)-N3-(5- piridina-4-il-oxazol-2-il)-benzeno-1,3-diamina; • 4-Met il-iVl - (5-fenil-oxazol-2-il) -N3- (5-piridina-4-il- oxazol-2-il)-benzeno-1,3-diamina; • 4-Metil-IVl- (5-fenil - [1,3,4] oxadiazol-2-il) -N3- (5- piridina-4-il-oxazol-2-il)-benzeno-1,3-diamina; • IVl-Benzooxazol-2-il-4-metÍ1-IV3- (5-piridina-4-il- oxazol-2-il)-benzeno-1,3-diamina; 15 ΡΕ1684750 •Ν-[4-Metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida; • 2-Ciano-IV- [ 4 -metil-3- (5-piridina-4-il-oxazol-2- ilamino)-fenil]-acetamida; • 2-Etoxi-M- [4-metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2- ilamino)-fenil]-acetamida; • 3-Metoxi-IV- [ 4-metil-3- (5-piridina-3-il-oxazol-2- ilamino)-fenil]-propionamida; • 1-[4-Metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)- fenil]-3-p-tolil-ureia; • 1-(4-Ciano-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridina-3-il- oxazol-2-ilamino)-fenil]-ureia; • 1-(4-Fluoro-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridina-3-il- oxazol-2-ilamino)-fenil]-ureia; • 1-(2-Fluoro-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridina-3-il- oxazol-2-ilamino)-fenil]-ureia; • 1-[4-Metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)- fenil]-3-(4-trifluorometilfenil)-ureia; • 1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridina-3-il- oxazol-2-ilamino)-fenil]-ureia; • 1-[4-Metil-3-(5-fenil-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-(3- trifluorometilo-fenil)-ureia; • 1-(4-Ciano-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridina-3-il- oxazol-2-ilamino)-fenil]-tioureia; • 1-(4-Ciano-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridina-4-il- oxazol-2-ilamino)-fenil]-tioureia; •(2-{2-Meti1-5-[3-(4-trifuorometil-fenil)-ureido]- fenilamino}-oxazol-5-il)-éster etílico de ácido acético; 16 ΡΕ1684750 • 1-Benzi1-3-[4-metil-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2- ilamino)-fenil]-tioureia; • 4-(4-Metil-piperazina-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-(5- piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida; • 3-Dimetilamino-N-[4-metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2 ilamino)-fenil]-benzamida; •3-Bromo-N-[4-metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida; • N- [4-Metoxi-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)- fenil]-3-trifluorometilo-benzamida; •4-(3-Dimetilamino-propilamino)-N-[4-metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometilo-benzamida; • N-[4-Fluoro-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)- fenil]-3-trifluorometilo-benzamida; •lH-Indol-6-5-ácido carboxílico [4-metil-3-(5-piridina 4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-amida; • 3-lsopropoxi-N- [4-metil-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2- ilamino)-fenil]-benzamida; • N- [4-Metil-3-(5-piridina-2-il-oxazol-2-ilamino)- fenil]-3-trifluorometilo-benzamida; • 3,5-Dimetoxi-N- [4-metil-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2- ilamino)-fenil]-benzamida; •N-[3-(5-Piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometilo-benzamida; • N- [4-Metil-3-(5-fenil-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3- trifluorometilo-benzamida; •3-Fluoro-4-(4-metil-piperazina-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida; 17 ΡΕ1684750 •N-[4-Cloro-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometilo-benzamida; • N- [4-Metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)- fenil]-tereftalamida; •5-Metil-isoxazol-4-ácido carboxílico [4-metil-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-amida; • 4-Ci ano-IV- [ 4-met il-3 - (5-piridina-4-il-oxazol-2- ilamino)-fenil]-benzamida; • N- [4-Metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)- fenil]-isonicotinamida; • N- [4-Metil-3-(4-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)- fenil]-3-trifluorometilo-benzamida; •[4-Metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-éster isobutilico de ácido carbâmico; •(5-lsobutoxicarbonilamino-2-metil-fenil)-(5-piridina-3-il-oxazol-2-il)-éster isobutilico de ácido carbâmico; • [ 4-Metil-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]- éster isobutilico de ácido carbâmico; • N- [4-Metil-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2-ilamino)- fenil]-2-m-tolil-acetamida; • 2-(4-Fluoro-fenil)-N- [4-metoxi-3-(5-piridina-4-il- oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida; • 2-(2,4-Difluoro-fenil)-N- [4-metil-3-(5-fenil-oxazol-2- ilamino)-fenil]-acetamida; •2-(3-Bromo-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridina-2-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida; • 3-(4-Fluoro-fenil)-N- [4-metil-3-(5-piridina-4-il- oxazol-2-ilamino)-fenil]-propionamida; 18 ΡΕ1684750 • 2-(4-Fluoro-fenil)-N- [4-metil-3-(5-piridina-3-il- oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida; •N-{3-[5-(4-Ciano-fenil)-oxazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-2-(2,4-difluorofenil)-acetamida; •4-Metil-ácido pentanóico [4-metil-3-(5-piridina-3-il oxazol-2-ilamino)-fenil]-amida; • IV- [4-Metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)- fenil]-2-piperazina-l-il-acetamida; • IV- [4-Metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)- fenil]-3-piperazina-l-il-propion-amida; • 2-(2,β-Dicloro-fenil)-IV- [4-metil-3-(5-piridina-4-il- oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida; • IV- [4-Metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2-ilamino)- fenil]-3-pirrolidina-l-il-propionamida; • IV- [4-Metoxi-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2-ilamino)- fenil]-2-(4-trifluorometilfenil)-acetamida; • 2-(4-Metoxi-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridina-4-il- oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida; • N- [4-Metil-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2-ilamino)- fenil]-C-fenil-metanosulfon-amida; •IV-(4-Ciano-fenil)-4-metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2 ilamino)-benzamida; • N- (3-Dimetilamino-fenil)-4-metil-3-(5-piridina-4-il- oxazol-2-ilamino)-benzamida; • N- (2-Dimetilamino-enil)-4-metil-3-(5-piridina-3-il- oxazol-2-ilamino)-benzamida; •N-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-4-metil-3-(5-piridina-4-il oxazol-2-ilamino)-benzamida; •N-(3-Cloro-fenil)-4-metil-3-(5-piridina-3-il-oxazol-2 ilamino)-benzamida; 19 ΡΕ1684750 •IV-Benzil-4-metil-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida; •N—(4-Metoxi-benzil)-4-metil-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida; •[4-Metil-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-morfolina-4-il-metanona; •[4-Metil-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-piperazina-l-il-metanona; • N- (4-Fluoro-fenil)-2-[4-metil-3-(5-piridina-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida.
10. 11. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, em que R6 é hidrogénio e R7 é piridil, que pode apresentar adicionalmente qualquer combinação, em qualquer posição de anel, de um ou mais substituintes como -halogéneo (seleccionado de F, Cl, Br ou 1); —um grupo alquilo1; —um grupo arilo1; -trifluorometilo, O-alquilo1, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi. NH-alquilo1, N(alquilol1)(alquilo1) e amino, os últimos substituintes do azoto opcionalmente sob a forma de uma funcionalidade pendente de azoto básico; —NHCO-R OU NHCOO-R ou NHCONH-R ou NHS02-R OU NHS02NH-R ou CO-R ou COO-R ou CONH-R ou S02-R ou S02NH-R em que R corresponde ao hidrogénio, grupo alquilo1 ou arilo1. 20 ΡΕ1684750
11. 12. Composição farmacêutica que inclui um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 11.
12. 13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12 que inclui adicionalmente um portador farmaceuticamente aceitável.
13. 14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13 formulada como comprimidos, pílulas, drageias, cápsulas, líquidos, geles, xaropes, preparados e suspensões.
14. 15. Composição cosmética ou farmacêutica para administração tópica que inclui um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 11.
15. 16. Uso de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 11 para fabricar um medicamento.
16. 17. Uso de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 11 para fabricar um medicamento para o tratamento de doenças neoplásicas como mastocitose, mastocitoma canino, tumores sólidos, tumor estromal gastrointestinal humano ("TEGH"), cancro do pulmão de pequenas células, cancro do pulmão de não pequenas células, leucemia mielóide aguda, leucemia linfóide aguda, síndrome mielo-displástico, leucemia mielógena crónica, mieloma 414, carcinomas colorectais, carcinomas gástricos, tumores estro-mais, gastrointestinais, da bexiga, cancros testiculares, 21 ΡΕ1684750 glioblastomas , astrocitomas, cancro da bexiga e cancro das vias respiratórias.
17. 18. Uso de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 11 para fabricar um medicamento para o tratamento de doenças alérgicas como asma, rinite alérgica, sinusite alérgica, síndroma anafiláctico, urticária, angio-edema, dermatite atópica, dermatite alérgica de contacto, eritema nodoso, eritema multiforme, venulite cutânea necro-tizante, inflamação cutânea por picada de insecto e infestação sanguínea por parasita sugador.
18. 19. Uso de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 11 para fabricar um medicamento para o tratamento de doenças inflamatórias como artrite reuma-tóide, conjuntivite, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite úrica e outras patologias artríticas.
19. 20. Uso de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 11 para fabricar um medicamento para o tratamento de doenças auto-imunes como esclerose múltipla, psoríase, doença inflamatória do intestino, colite ulce-rosa, doença de Crohn, artrite reumatóide e poliartrite, escleroderma local e sistémico, lúpus eritematoso sistémico, lúpus eritematoso discóide, lúpus cutâneo, derma-tomiosite, polimiosite, síndroma de Sjogren, panarterite nodosa, enteropatia auto-imune bem como glomerulonefrite proliferativa. 22 ΡΕ1684750
20. 21. Uso de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 11 para fabricar um medicamento para o tratamento da doença enxerto versus hospedeiro ou rejeição do enxerto em qualquer transplante de órgão incluindo rim, pâncreas, fígado, coração, pulmão e medula óssea. Lisboa, 8 de Julho de 2010 1 ΡΕ1684750 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * WO O30O40G7 A » WO 03084906 A « WO 03003986 A * WO 03003004 A « WO 03002114 A * WO 03D021GS A « WO 03002108 A * WO 03002107 A * WO 03002106 A » WO 03002105 A « WO 03033550 A » WO 03335950 A « WO 0:3035949 A » WO 630720390 A * WO 03072106 A » WO *62004000307 A « US 80485088 S - WO 9220642 A * WO 9414808 Â - US 5330902 A * US 5217998 A ~ US 5302606 A * WO 8483427 A » WO 9221668 A * WO 9115495 A - USSS211S4Ã;| * WO 9903854 A - US 57S27S3 A * EP §34931 A * US 5S34S04 A * US 5883116 A * US 5883113 A » US 5S8SQ28 A WO 9640116 A WO 0038519 A EP 584222 A US 5858843 A EP 662851 A EP :523722: A US 3772295 A US 4343940 A US 5721237 A US 571-:493 A msjwmA WOS51576SA US 6596747 B WO 0245382 A EP 0949242 A US .5000775 A EP 02:542259 A TO 2005068298 A WQSQ04032682A WO 2084001359 A US 4411893 A, JcfeBSOO «S 4485616 A, Psjsdhvsicsts US33SS816A US 4460372 A. CsBíçfeeg U S 437S4S4 A US 3740428 A US 374372? A US 4575515 A US 4322433 A US 5806202 A US 5556-611 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição KimstM. 1893. vei 362,M1-âíA 200Z vai4 ít£}, 2061-2893 kMw-yòum# -GfleinMgv-'m Í9>< 827-823 Jwmai efSi&MSebMf, 1:8814¾ 58 í91,925-925 Bugsnl P.H< í Siíeíí^feifi, 8,Λ Eféí^af HsieSW-fts>íisf5& m ttosião £0·:&ΉΑί&; M Eíeoi-rcsíTaWa S&^y, J.: íve-st. O^TsatoL Ϊ873. vsi. 88,263-69 Tis P«rcu4asTe*ifs Absorpaoj* of .e&$wé80 Stóddss Setas, D. L·; Scsfa, J. F**sm®eateg)ro? He S*to.Aaw»wasÈRBssfoc?of Sksn A^steíon-Oei-.fcsry C-rsl, 1972, 12 257-69 í;4grafSiOft ef SíafessssíSs »‘iOt Eptòsaiiai Xssyss: Fh>aHcAeísTtes Aspssts., Cooper* E. S, í BsniSf, jfcç Stik5fsGtsí5lSasiies Ssíjes; Rfe?oei DeScterifim iSSí, vcl 18. 19S2Í0