CN101213187A - 作为rho-激酶抑制剂的异喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的6－哌啶基－取代的异喹啉衍生物：其用于治疗和/或预防与Rho－激酶和/或Rho－激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶磷酸化相关的疾病，并且本发明还涉及包含这类化合物的组合物。

Description

作为RHO-激酶抑制剂的异喹啉衍生物
本发明涉及新的异喹啉衍生物、其制备及其在治疗和/或预防与抑制Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶磷酸化相关的疾病中的用途。
小GTPase RhoA在激动剂刺激时的活化可导致RhoA从无活性的GDP-结合形式转化成活性GTP-结合形式，随后与Rho-激酶结合并使其活化。两种同种型Rho-激酶1和Rho-激酶2是已知的。Rho-激酶2在血管平滑肌细胞和内皮细胞中表达。由活性GTP-结合的RhoA活化Rho-激酶2导致通过磷酸化-介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶活性抑制使平滑肌细胞钙致敏并由此增量调节肌球蛋白调节轻链的活性(Uehata等，Nature 1997，389，990-994)。
已知Rho-激酶涉及血管收缩，包括肌原性紧张性发生(J.Appl.Physiol.2005，1940-8，98)、支气管平滑肌收缩(Am.J.Resp.Cell Mol.Biol.20，1190-1200)、高血压、即肺动脉高压(Heart，91，391-2，2005)和眼内高压(Invest.Ophthalmol.Visual Sci.2001，42，137-144)、内皮机能障碍(Eur.J.Pharmacol.2005，512，247-249)、动脉粥样硬化、再狭窄(Arch.Mal.Coeur 2005，98，249-254)、葡萄糖利用、心脏肥大(Hypertension 2000，35，313-318)、***机能障碍(Nature Medicine 2001，7，119-122)、视网膜病、炎症、免疫性疾病、AIDS、骨质疏松、脑功能紊乱、细菌感染消化道(WO 98/06433)、癌发展、血管平滑肌增殖和运动性(Circ.Res.1999，84，1186-1193；Atherosclerosis 2001，155，321-327)、内皮增殖和运动性(Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，269，633-640)、应力纤维形成(Science 1997，275，1308-1311；J.Cell Biol.2000，150，797-806)、血小板聚集(FEBS Lett.2000，466，70-74；Blood 1999，94，1665-1672)、Na/H交换运输***活化(EMBO J.1998，17，4712-4722)、阿尔茨海默病(Science2003，302，1215-1217)、内收蛋白活化(J.Biol.Chem.273，5542-5548，1998)，和涉及SREB(固醇调节元件结合)的信号传导及其对脂质代谢的作用(Circ.Res.92,1296-304，2003)。
因此，对Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶磷酸化具有抑制作用的化合物可用于治疗和/或预防涉及Rho-激酶作为原发病原因的疾病，例如高血压即肺动脉高压和眼内高压、外周循环障碍、心绞痛、脑血管痉挛、哮喘、早产、血小板过度聚集、周围动脉硬化闭塞病(PAOD)、慢性阻塞性肺疾患(COPD)、癌发展、和***机能障碍、或作为继发病原因的疾病，例如动脉硬化、局部缺血性器官衰竭(终末器官损伤)、纤维性肺、纤维性肝、肝衰竭、纤维性肾、肾小球硬化症、肾衰竭、器官肥大、***肥大、糖尿病并发症、血管再狭窄、动脉粥样硬化、癌症、心脏肥大、心力衰竭；局部缺血性疾病；炎症；自身免疫性疾病；AIDS、骨病诸如骨质疏松、脑功能紊乱、细菌感染消化道、败血症、成人呼吸窘迫综合征、视网膜病、青光眼和阿尔茨海默病。
WO 01/64238描述了用作神经保护剂的任选被-(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-，-(CH2)0-6-S-(CH2)0-6-或-(CH2)0-6-连接的杂环基取代的异喹啉-5-磺酰胺衍生物。
JP 10087629 A描述了用于治疗幽门螺杆菌(Heliobacter pylori)导致的感染(例如胃炎或溃疡)的异喹啉衍生物。异喹啉衍生物优选被X-[(C1-C6)亚烷基]]0-1-Y 5-取代，其中X可以为氧和Y可以为芳基或杂环基。
Hagihara等(Bioorg.Med.Chem.1999，7，2647-2666)披露了用于治疗幽门螺杆菌导致的感染的6-苄氧基-异喹啉。
US 5,480,883概括地披露了用于抑制细胞增殖的作为EGF和/或PDGF受体抑制剂的式“Ar I-X-Ar II”的化合物，其中X可以为(CHR1)m-Z-(CHR1)n，例如Z-CH2，其中Z可以为O，R1为氢或烷基，，Ar I尤其可以为任选取代的C5-12双环杂芳基环系和Ar II尤其可以为任选取代的C3-7单环饱和杂环系。
WO 03/053330描述了作为合成GSK-3抑制剂的中间体的下式的异喹啉衍生物：
Figure S2006800238102D00031
其中L2为卤素和R10可以为C1-5亚烷基-C5-6杂环基。
本发明的一个实施方案为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和/或生理学功能衍生物：
Figure S2006800238102D00032
其中
R1为
H，
(C1-C6)烷基，
R’，
NH-(C1-C6)烷基，
NH-R’，或
N[(C1-C6)烷基]2；
R2为氢、卤素、或(C1-C6)烷基；
R3为
H，
卤素，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
OH，
O-R”，
NH2，
NHR”，
NR”R”或
NH-C(O)-R”，
R4为
H，
卤素，
羟基，
CN，
(C1-C6)烷基，
R’，
(C1-C6)亚烷基-R’；
R5为
H，
卤素，
CN，
NO2，
(C1-C6)烷基，
(C2-C6)烯基，
R’，
(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，
(C1-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基，
(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基(heterocyclyl)，
CH(OH)-(C1-C6)烷基，
NH2，
NH-R’，
NH-SO2H，
NH-SO2-(C1-C6)烷基，
NH-SO2-R’，
NH-C(O)-(C1-C6)烷基，
NH-C(O)-R’，
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
C(O)OH，或
C(O)O-(C1-C6)烷基；
R6为
H，
R’，
(C1-C8)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-O-R’，
(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)-R’，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’，或
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2；
R7为
H，
卤素，
CN，
NO2，
(C1-C6)烷基，
(C2-C6)烯基，
R’，
(C1-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
CH(OH)-(C1-C6)烷基，
CH(OH)-(C6-C10)芳基，
CH(OH)-(C5-C10)杂环基，
NH2，
NH-R’，
NH-SO2H，
NH-SO2-(C1-C6)烷基，
NH-SO2-R’，
SO2-NH2，
SO2-NHR’，
NH-C(O)-(C1-C6)烷基，
NH-C(O)-R’，
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
C(O)OH，或
C(O)O-(C1-C6)烷基；
R8为H、卤素或(C1-C6)烷基；
n为1，2，3或4；和
L为O或O-(C1-C6)亚烷基；
其中
R’为
(C3-C8)脂环族烃基，
(C5-C10)杂环基，
(C6-C10)芳基；和
R”为
(C3-C8)脂环族烃基，
(C5-C10)杂环基，
(C6-C10)芳基，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-O-R’，或
(C1-C6)亚烷基-NRxRy；和
其中Rx和Ry彼此独立为
(C1-C6)烷基，
(C5-C10)杂环基，
(C6-C10)芳基，
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基，
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，
(C1-C4)亚烷基-NH(C1-C6)烷基，
(C1-C4)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2，
(C1-C4)亚烷基-N[(C6-C10)芳基]2，或
(C1-C4)亚烷基-N[(C5-C10)杂环基]2；
其中在残基R4、R5、R7和R8中，一个烷基或亚烷基氢原子可以任选被OH、F、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2取代。
优选地，R1为H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、NH-(C1-C6)烷基、NH-(C6-C10)芳基或N[(C1-C6)烷基]2。更优选地，R1为H、卤素、(C1-C4)烷基、NH-(C1-C4)烷基、N[(C1-C4)烷基]2或NH-苯基。最优选地，R1为H、(C1-C2)烷基或NH-(C1-C2)烷基，尤其优选H。
优选地，R2为H、卤素或(C1-C4)烷基。优选地，R2为H或(C1-C4)烷基。更优选地，R2为H、(C1-C2)烷基。R2可以与哌啶环的任意碳原子(包括连接基L结合的位置)结合。
R3优选为H、卤素、(C1-C4)亚烷基-R’、O-R”或NHR”。更优选地，R3为H或NHR”。最优选地，R3为H、NH-(C5-C6)杂环基或NH-苯基，尤其优选为H、包合一个或多个N原子或NH-苯基的NH-(C5-C6)杂芳基。尤其最优选R3为H。R3取代基的实例为：
Figure S2006800238102D00081
Figure S2006800238102D00091
Figure S2006800238102D00101
Figure S2006800238102D00111
Figure S2006800238102D00112
或
优选R4为H、卤素或(C1-C6)烷基。更优选R4为H、卤素或(C1-C4)烷基。最优选R4为H。
优选R5为H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。更优选R5为H、卤素、(C1-C6)烷基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。最优选R5为H、卤素、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C2)烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷基或(C5-C10)杂芳基。尤其优选R5为H、卤素、苯基、(C1-C6)烷基或(C5-C6)杂芳基。R5的实例为氢、氟、氯、溴、碘、腈、硝基、(对-甲氧基)-苯基、N-苯胺、苯基、苄基、甲基、乙基、乙烯基、2-丙烯基、仲-丁烯基、环丙基、噻吩基、四唑基(tetrazol)、氨基、4-甲氧基-苯胺、N-乙酰基或选自以下的取代基：
Figure S2006800238102D00121
Figure S2006800238102D00132
或
Figure S2006800238102D00133
优选R6为H、(C1-C6)烷基、R’、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)脂环族烃基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基。更优选R6为H、(C1-C6)烷基、(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基或(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基。R6的实例为H、甲基、乙基、丙基、丁基、仲-丁基、戊基、3-甲基-丁基、异丙基、三氟甲基、3，3，3-三氟丁基、环丙基、亚甲基环丙基、2-嘧啶基、苄基或选自以下的取代基：
Figure S2006800238102D00141
或
Figure S2006800238102D00152
优选R7为H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、R’或(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)脂环族烃基。更优选R7为H、卤素、CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、苯基、环丙基或(C5-C6)杂芳基。最优选R7为H、氟、氯、溴、甲基、乙基、苯基、腈、环丙基、噻吩基或乙烯基。
R8优选为H、卤素或(C1-C4)烷基。更优选R8为H、Cl、F、甲基或乙基。
优选n为1、2或3。更优选n为1。
连接基L可以通过哌啶环碳原子在任意位置上与所述哌啶环结合。在一个优选的实施方案中，L连接至哌啶环的4-位：
Figure S2006800238102D00153
或
L连接至哌啶环的3-位：
Figure S2006800238102D00154
在一个尤其优选的实施方案中，L连接至哌啶环的4-位。
在另一个优选的实施方案中，L为O-亚甲基、O-亚乙基或优选O。更优选L为与哌啶环的4-位结合的O-亚甲基、O-亚乙基或O。
在本发明优选的实施方案中，式(I)化合物中包含的一个或多个或所有所述基团可以彼此独立地具有上文描述的基团的优选、更优选或最优选的定义或者具有由上文描述的基团的定义所包括的特定指示的任意一种或一些，优选的定义、更优选或最优选和/或特定指示的所有组合均为本发明的主题。此外，就所有优选实施方案而言，本发明包括式(I)的化合物的所有立体异构体形式和所有比例的立体异构体形式的混合物及它们的生理学可接受的盐。
在上文列举的取代基中术语“*_“标记了所述取代基的连接点，也就是说是指例如对于R3取代基：
下式的化合物：
优选实施方案为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和/或生理学功能衍生物，其中：
R1为H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、NH-(C1-C6)烷基、NH-(C6-C10)芳基，或N[(C1-C6)烷基]2；
R2为氢、卤素，或(C1-C6)烷基；
R3为H、卤素、(C1-C4)亚烷基-R’、O-R”或NHR”，其中R’和R”如上文所定义；
R4为H、卤素或(C1-C6)烷基；
R5为H、卤素、(C1-C6)烷基、CN、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基或(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基；
R6为H、R’、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C6)亚烷基-C(O)-(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C5-C10)杂环基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基或(C1-C6)烷基；
R7为H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或R’；
R8为H、卤素或(C1-C6)烷基；
n为1、2或3，和
L为O、O-亚甲基或O-亚乙基。
另一个优选的实施方案为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和/或生理学功能衍生物，其中：
R1为H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、NH-(C1-C6)烷基、NH-(C6-C10)芳基、或N[(C1-C6)烷基]2；
R2为H或(C1-C4)烷基；
R3为H、卤素或NHR”，其中R”如上述所定义；
R4为H、卤素或(C1-C4)烷基；
R5为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基；
R6为H、(C1-C6)烷基、R’、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基或(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；
R7为H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或R’；
R8为H、卤素或(C1-C6)烷基；
n为1、2或3；和
L为O。
一个尤其优选的实施方案为式(I)的化合物及其生理学可接受的盐和/或生理学功能衍生物，其中：
R1为H、(C1-C4)烷基、NH-(C1-C4)烷基、N[(C1-C4)烷基]2或NH-苯基；
R2为H、(C1-C4)烷基；
R3为H、NH-(C5-C6)杂芳基或NH-苯基；
R4为H、卤素或(C1-C4)烷基；
R5为H、卤素、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C2)烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂芳基；
R6为H、(C1-C6)烷基、(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；
R7为H、卤素、CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、苯基、环丙基、(C5-C6)杂芳基；
R8为H、卤素或(C1-C4)烷基；
n为1；和
L为O。
作为在本发明任意实施方案中、在包含本发明化合物的优选、更优选、最优选或示范定义的上述实施方案中，所述基团中的一种或多种或所有可以具有上文描述的其优选、更优选、最优选定义中的任意一个或者由其定义所包括的和上文描述的特定指示中的任意一个或一些。
按照IUPAC规则给异喹啉和哌啶基取代方式编号：
Figure S2006800238102D00181
式(I)化合物的生理学可接受的盐是指如Remington′s PharmaceuticalSciences(17th edition，1418页(1985))中所述的其有机和无机盐。由于物理和化学稳定性和溶解性，所以对酸性基团而言特别优选钠、钾、钙和铵盐；对碱性基团特别优选马来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、甲磺酸、盐酸、硫酸、磷酸的盐或者羧酸或磺酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡糖酸盐，和氨基酸的盐，天然碱或羧酸的盐。由能够成盐的式(I)和(II)化合物(包括其立体异构体形式)制备生理学可接受的盐以本身公知的方式进行。式(I)的化合物与碱性试剂形成稳定的碱金属盐、碱土金属盐或任选取代的铵盐，所述的碱性试剂诸如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇盐和氨，或有机碱，例如三甲胺或三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、氨丁三醇，或者碱性氨基酸，例如赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸。如果式(I)的化合物带有碱性基团，那么还可以使用强酸制备稳定的酸加成盐。本发明化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐为无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，所述的有机酸诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸和酒石酸。
与生理学不可接受的阴离子形成的盐诸如三氟乙酸盐同样属于本发明的框架范围内作为制备或纯化药学可接受的盐的有用中间体和/或用于非治疗应用，例如体外施用。
本文所用的术语“生理功能衍生物”是指本发明式(I)的化合物的任意生理学耐受的衍生物，例如N-氧化物，在对哺乳动物诸如人给药时其能够形成(直接或间接)式(I)的化合物或其活性代谢物。
生理学功能衍生物包括本发明化合物的前体药物，例如在H.Okada等，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。这类前体药物可以在体内被代谢成本发明的化合物。这些前体药物自身可以为活性或无活性的。
本发明涉及式(I)化合物的外消旋物、外消旋混合物和纯对映体以及它们的非对映体及其混合物的形式。
如果基团或取代基可以在式(I)的化合物上出现一次以上，那么它们均可以彼此独立地具有所述的含义并且是相同或不同的。
本发明的化合物还可以以不同的多晶形形式(polymorphous form)存在，例如作为无定形和结晶多晶形形式。本发明化合物的所有多晶形形式均属于本发明的框架范围并且为本发明的另一个方面。
下文所有涉及的“式(I)的化合物”是指如上所述的式(I)的化合物及如本文所述的其生理学可接受的盐、溶剂合物和生理学功能衍生物。
将术语(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C8)烷基和相应的亚烷基取代基理解为可以分别为线性，即直连或支链并且具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烃残基。如果烷基作为另一个基团上的取代基出现，例如以烷氧基(O-烷基)、S-烷基或-O(C1-C6)亚烷基-O-、烷氧羰基或芳基烷基的形式，那么这也适用。烷基的实例为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、所有这些基团的n-异构体、异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲-丁基、叔-丁基或叔-戊基。烷基可以一如果不另作陈述-被卤化一次或多次，例如烷基可以被氟化，如全氟化。卤代烷基的实例为CF3和CH2CF3、OCF3、SCF3、或-O-(CF2)2-O-。
烯基为：例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(＝烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基。
炔基为：例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(＝炔丙基)或2-丁炔基。
卤素是指氟、氯、溴或碘。
(C3-C8)脂环族烃基为包含3、4、5、6、7或8个环碳原子的脂环族烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环辛基，其还可以被取代和/或包含1或2个双键(不饱和脂环族烃基)，例如环戊烯基或环己烯基可以通过任意碳原子结合。
(C6-C10)芳基是指芳族环或包含两个稠合或者否则是连接的芳族环的环系，例如苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、α-或β-四氢萘酮-、茚满基-或茚满-1-酮-基。优选的(C6-C10)芳基为苯基。
(C5-C10)杂环基是指除碳外还包含一个或多个杂原子的单-或双环环系，所述的杂原子诸如1、2或3个氮原子、1或2个氧原子、1或2个硫原子或者不同杂原子的组合。所述杂环基残基可以结合在任意位置上，例如在1-位、2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位上。(C5-C10)杂环基可以为：(1)芳族的[＝杂芳基]或(2)饱和的或(3)混合的芳族/饱和的。
合适的(C5-C10)杂环基包括吖啶基(acridinyl)、吖辛基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吗啉基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、呋喃基(furanyl)、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、色烯基、色烯-2-酮基(chromen-2-onyl)、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃(dihydrofuro[2，3-b]-tetrahydrofuran)、呋喃基(furyl)、呋咱基、高吗啉基、高哌嗪基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯并氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、脯氨酰基、蝶啶基、嘌呤基(purynyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基(pyroazolidinyl)、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶酮基、吡啶并噁唑类(pyridooxazoles)、吡啶并咪唑类(pyridoimidazoles)、吡啶并噻唑类  (pyridothiazoles)、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基(thiadazinyl)、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、***基、四唑基和呫吨基。吡啶基表示2-、3-和4-吡啶基。噻吩基表示2-和3-噻吩基。呋喃基表示2-和3-呋喃基。还包括这些化合物相应的N-氧化物，例如1-氧基2-、3-或4-吡啶基。
(C5-C10)杂环基残基上的取代可以出现在游离碳原子或氮原子上。
(C5-C10)杂环基残基的优选实例为吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、四唑基和***基。
(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基是未被取代的或被合适的基团取代一次或多次，所述的合适基团独立地选自卤素、CF3、NO2、N3、CN、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)-(C1-C6)芳基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)脂环族烃基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OH、(C1-C6)亚烷基-NH2、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、O-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C6-C10)芳基、O-C(O)-(C5-C10)杂环基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2N[(C1-C6)烷基]2、S-(C1-C6)烷基；S-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、S-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、SO-(C1-C6)烷基、SO-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO2-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、SO2-NH(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO2-NH(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、SO2-N[(C1-C6)烷基][(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基]、SO2-N[(C1-C6)烷基][(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基]、SO2-N[(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基]2、SO2-N[(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基]2、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)O-(C1-C6)烷基、NH-C(O)-(C6-C10)芳基、NH-C(O)-(C5-C10)杂环基、NH-C(O)O-(C6-C10)芳基、NH-C(O)O-(C5-C10)杂环基、NH-C(O)-NH-(C1-C6)烷基、NH-C(O)-NH-(C6-C10)芳基、NH-C(O)-NH-(C5-C10)杂环基、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C6-C10)芳基、NH-SO2-(C5-C10)杂环基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C6-C10)芳基、N(C1-C6)烷基-C(O)-杂环基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C6-C10)芳基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C5-C10)杂环基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基]、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C6-C10)芳基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C5-C10)杂环基、N[(C1-C6)烷基]-C(O)-N[(C1-C6)烷基]2、N[(C1-C6)烷基]-C(O)-N[(C1-C6)烷基]-(C6-C10)芳基、N[(C1-C6)烷基]-C(O)-N[(C1-C6)烷基]-(C5-C10)杂环基、N[(C1-C6)烷基]-C(O)-N[(C6-C10)芳基]2、N[(C1-C6)烷基]-C(O)-N[(C5-C10)杂环基]2、N[(C6-C10)芳基]-C(O)-(C1-C6)烷基、N[(C5-C10)杂环基]-C(O)-(C1-C6)烷基、N[(C6-C10)芳基]-C(O)O-(C1-C6)烷基、N[(C5-C10)杂环基]-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(芳基)-C(O)-(C6-C10)芳基、N[(C5-C10)杂环基]-C(O)-(C6-C10)芳基、N[(C6-C10)芳基]-C(O)O-(C6-C10)芳基、N[(C5-C10)杂环基]-C(O)O-(C6-C10)芳基、N[(C6-C10)芳基]-C(O)-NH-(C1-C6)烷基、N[(C5-C10)杂环基]-C(O)-NH-(C1-C6)烷基、N(芳基)-C(O)-NH-(C6-C10)芳基、N[(C5-C10)杂环基]-C(O)-NH-(C6-C10)芳基、N[(C6-C10)芳基]-C(O)-N[(C1-C6)烷基]2、N[(C5-C10)杂环基]-C(O)-N[(C1-C6)烷基]2、N[(C6-C10)芳基]-C(O)-N[(C1-C6)烷基]-(C6-C10)芳基、N[(C5-C10)杂环基]-C(O)-N[(C1-C6)烷基]-(C6-C10)芳基、N[(C6-C10)芳基]-C(O)-N[(C6-C10)芳基]2、N[(C5-C10)杂环基]-C(O)-N[(C6-C10)芳基]2、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、O-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基可以被如下基团取代1-3次：卤素、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、SO2CH3、COOH、C(O)O-(C1-C6)烷基、CONH2、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；或其中(C6-C10)芳基被O-(C1-C4)亚烷基-O基团连位取代，由此与氧原子所连接的碳原子一起形成5-8-元环。(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基的芳基或杂环基取代基不可以进一步被包含芳基或杂环基的基团取代。
(C6-C10)芳基的优选取代基为(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-苯基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)OH、C(O)-(C1-C4)烷基、卤素、NO2、SO2NH2、CN、SO2-(C1-C4)烷基、NH-SO2-(C1-C4)烷基、NH2、NH-C(O)-(C1-C4)烷基、(C3-C8)脂环族烃基、(C1-C4)烷基-OH、C(O)N[(C1-C4)烷基]2、C(O)NH2、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)亚烯基-(C6-C10)芳基，其中所述(C6-C10)芳基可以进一步被(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基取代或可以被O-(C1-C4)亚烷基-O基团连位取代，由此与氧原子所连接的碳原子一起形成5-8-元环。
在单取代的苯基中，所述取代基可以位于2-位、3-位或4-位上，其中优选3-位和4-位。如果苯基携带两个取代基，那么它们可以位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位上。在携带三个取代基的苯基中，所述取代基可以位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位，或3，4，5-位上。
涉及苯基的上述描述相应地应用于来源于苯基的二价基团，即可以未被取代或被取代的亚苯基，1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基。上述描述还相应地应用于芳基亚烷基中的芳基子基团。也可以未被取代或在芳基子基团和亚烷基子基团上被取代的芳基亚烷基的实例为苄基、1-苯基亚乙基、2-苯基亚乙基、3-苯基亚丙基、4-苯基亚丁基、1-甲基-3-苯基-亚丙基。
(C5-C10)杂环基的优选取代基为(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-苯基、卤素、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-N[(C1-C4)烷基]2、或(C6-C10)芳基，其中所述(C6-C10)芳基可以进一步被(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基取代或可以被O-(C1-C4)亚烷基-O基团连位取代，由此与氧原子所连接的碳原子一起形成5-8-元环。
(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基的一般和优选取代基可以与如上所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、n和L的一般和优选定义组合。
本发明由此还涉及式(I)的化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其前体药物作为药物(或药剂)的用途，涉及式(I)的化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其前体药物在生产用于治疗和/或预防与Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶磷酸化相关的疾病的药物中的用途，即用于治疗和/或预防与Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶磷酸化相关的疾病即用于治疗和/或预防：高血压即肺动脉高压和眼内高压、外周循环障碍、心绞痛、脑血管痉挛、哮喘、早产、血小板过度聚集、周围动脉硬化闭塞病(PAOD)、慢性阻塞性肺疾患(COPD)、癌发展、***机能障碍、动脉硬化、局部缺血性器官衰竭(终末器官损伤)、纤维性肺、纤维性肝、肝衰竭、纤维性肾、肾小球硬化症、肾衰竭、器官肥大、***肥大、糖尿病并发症、血管再狭窄、动脉粥样硬化、癌症、心脏肥大、心力衰竭；局部缺血性疾病；炎症；自身免疫性疾病；AIDS、骨病诸如骨质疏松、脑功能紊乱、细菌感染消化道、败血症、成人呼吸窘迫综合征、视网膜病、青光眼和阿尔茨海默病。
本发明还涉及药物制剂(或药物组合物)，其包含有效量的式(I)的至少一种化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其前体药物和药学上可接受的载体，即一种或多种药学上可接受的载体物质(或媒介物)和/或添加剂(或赋形剂)。
可以通过口服例如以丸剂、片剂、薄膜片(lacquered tablet)、包衣片、颗粒、硬和软胶囊、溶液、糖浆剂、乳剂、混悬剂或气溶胶混合物的形式给予所述药物。然而，还可以通过下列方式进行给药：通过直肠，例如以栓剂的形式，或通过非肠道，例如通过静脉内、肌内或皮下，以注射液或输注液、微囊、植入物或杆(rod)的形式，或通过经皮或局部，例如以软膏剂、溶液或酊剂的形式，或以其它方式，例如以气溶胶或喷鼻剂的形式。
按照本身公知和本领域技术人员熟知的方式制备本发明的药物制剂，除了式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其前体药物之外使用药学上可接受的惰性无机和/或有机载体物质和/或添加剂。为了生产丸剂、片剂、包衣片和硬胶囊，可以使用：例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。用于软胶囊和栓剂的载体物质为：例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇类、天然或硬化油等。用于生产溶液(例如注射液)或乳剂或糖浆剂的合适的载体物质为：例如水、盐水、醇类、甘油、多元醇类、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。用于微囊、植入物或杆的合适的载体物质为：例如乙醇酸和乳酸的共聚物。所述药物制剂通常包含约0.5～约90％重量的式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其前体药物。活性成分式(I)和/或其生理学可接受的盐和/或其前体药物在所述药物制剂中的量通常约为0.5-约1000mg，优选约1-约500mg。
除活性成分式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其前体药物以及载体物质外，所述药物制剂还可以包含一种或多种添加剂，诸如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、湿润剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、增甜剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、用于实现储库效应(depot effect)的试剂、用于改变渗透压的盐、包衣衣料或抗氧化剂。它们还可以包含式(I)的两种或更多种化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其前体药物。如果所述药物包含式(I)的两种或更多种化合物，那么每种化合物的选择可以以该药物制剂的特殊总体药理学特性为目标。例如，可以将具有较短作用期限的高效化合物与功效较低的长期作用化合物联用。在选择式(I)化合物的取代基方面允许的灵活性使得能够大范围地控制所述化合物的生物学和生理-化学特性，由此能够对这类所需化合物进行选择。此外，除式(I)的至少一种化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其前体药物外，所述药物制剂还可以包含一种或多种其它治疗或预防活性成分。
当使用式(I)的化合物时，剂量可在宽限度内改变，并且正如临床医师熟知和已知的，使得剂量适合于每一个体病例中的个体情况。例如，它依赖于所用的具体化合物，所治疗疾病的性质和严重程度，给药方式和方案，或治疗急性病还是慢性病或是否进行预防。可以使用医学领域技术人员众所周知的临床手段建立合适的剂量。一般而言，用于在体重约为75kg的成年人中实现所需效果的每日剂量为约0.01-约100mg/kg，优选约0.1-约50mg/kg，特别是约0.1-约10mg/kg，(在每种情况中均以mg/kg体重计)。可以将每日剂量分成若干部分，特别是给予相对较大量的情况如此，所述若干部分例如2、3或4部分给药。通常，根据个体行为，可能有必要使指定的每日剂量向上或向下移动。
此外，式(I)的化合物可以用作制备其它化合物、特别是其它药物活性成分的合成中间体，它们可以由式I的化合物例如通过引入取代基或修饰官能团而获得。
可以在不限制权利要求范围的情况下按照下列示范化合物制备式(I)的化合物。
一般而言，仍然可能存在于偶联反应中获得的产物上的保护基随后通过标准操作步骤除去。例如，叔丁基保护基、特别是为脒基被保护形式的叔丁氧羰基可以脱保护，即将其转化成脒基，通过用三氟乙酸处理。正如已经解释的，在偶联反应后，也可以由合适的前体基团生成官能团。此外，随后可以通过公知方法转化成式(I)的化合物的生理学可接受的盐或前体药物。
一般而言，对包含式(I)的最终化合物或中间体的反应混合物进行处理，且如果需要，随后通过本领域技术人员公知的常规方法纯化产物。例如，可以使用众所周知的方法纯化合成的化合物，诸如结晶、色谱法或反相-高效液相色谱法(RP-HPLC)或其它例如基于化合物的大小、电荷或疏水性的分离方法。类似地，可以将众所周知的方法，诸如氨基酸序列分析、NMR、IR和质谱法(MS)用于表征本发明的化合物。
可以理解基本上不影响本发明不同实施方案活性的修饰包括在本文披露的本发明内。因此，指定下列实施例是为了解释，而非限制本发明。LCMS方法
方法#1
柱：YMC J’shere 33×2 4μm
梯度(AcN+0.05％TFA)：H2O+0.05％TFA；5∶95(0分钟)-95∶5(2.5分钟)-95∶5(3分钟)
方法#2
柱：YMC J’shere 33×2 4μm
梯度(AcN+0.05％TFA)：H2O+0.05％TFA，5∶95(0分钟)-95∶5(3.4分钟)-95∶5(4.4分钟)
方法#3
柱：YMC J’shere 33×2 4μm
梯度AcN+0.08％FA：H2O+0.1％FA；5∶95(0分钟)-95∶5(2.5分钟)-95∶5(3分钟)
方法#Top
柱：YMC YMC J`sphere ODS H80 20×2 1 4μ
梯度0分钟96％H2O(0.05％TFA)2.0分钟-95％ACN；95％ACN 2.4分钟×2；4％ACN 2.45分钟
构造单元合成
7-溴-异喹啉-6-醇(1)
Figure S2006800238102D00281
使用Dean-Stark装置将25g(116.3mmol)3-溴-4-甲氧基苯甲醛，19.0mL(18.3g，174.5mmol)氨基乙醛二甲缩醛和250mL甲苯加热至回流6小时。蒸馏出溶剂和过量试剂并且将粗产物(约37g)不经任何额外纯化用于下一步。
将该亚胺溶于240mL THF。在0℃下滴加11.1mL(12.6g，116.3mmol)氯甲酸乙酯。在搅拌5分钟后，滴加24.3mL(23.2g，139.2mmol)三乙基亚磷酸酯。将该混合物在室温下搅拌18小时。然后蒸馏出溶剂。通过反复添加100ml甲苯和蒸发该溶剂而除去过量试剂。将所述P，N-缩醛(约62g)不经任何额外纯化用于下一步。
将所述P，N-缩醛，51.3mL(88.2g，465.2mmol)四氯化钛和300mL氯仿加热至回流48小时。将该混合物倾倒在冰上并且通过使用氨水将pH调节至9。使用乙酸乙酯反复萃取，随后除去溶剂而得到14.8g(53％.)7-溴-6-甲氧基异喹啉。
1H-NMR(d6-DMSO)：
Figure S2006800238102D00291
8.46(1H，d，J＝5.9Hz)，8.46(1H，s)，7.76(1H，d，J＝5.9Hz)，7.51(1H，s)，4.01(3H，s)。MS：m/z＝238(MH+)。
在0℃下将3.6mL(9.5g，37.8mmol)BBr3加入到4.5g(18.9mmol)7-溴-6-甲氧基异喹啉在30mL二氯甲烷中的溶液中并且在室温下搅拌18小时。加入NaHCO3-水溶液以便将pH调节至8。用氯仿/异丙醇(3/1)萃取，随后用硫酸钠干燥并且除去溶剂而得到2,7g(64％)化合物1。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝9.19(1H，s)，8.49(1H，s)，8.38(1H，d，J＝6.1Hz)，7.78(1H，d，J＝6.1Hz)，7.34(1H，s)。
MS：m/z＝224(MH+)。
使用该操作步骤合成下列中间体：
8-氟-异喹啉-6-醇(2)
Figure S2006800238102D00292
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝10.84(1H，s)，9.21(1H，s)，8.40(1H，d，J＝5.8Hz)，7.67(1H，d，J＝5.8Hz)，7.01(2H，m)。
MS：m/z＝164(MH+)。
7-氟-异喹啉-6-醇(3)
Figure S2006800238102D00293
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝11.06(1H，s)，9.07(1H，s)，8.33(1H，d，J＝5.6Hz)，7.88(1H，d，J＝11.4Hz)，7.64(1H，d，J＝5.6Hz)，7.31(1H，d，J＝8.6Hz)。
MS：m/z＝164(MH+)。
8-甲基-异喹啉-6-醇(4)
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝11.55(1H，s)，9.47(1H，s)，8.42(1H，d，J＝6.5Hz)，8.11(1H，d，J＝6.5 Hz)，7.31(1H，s)，7.25(1H，s)，2.76(3H，s)。
MS：m/z＝160(MH+)。
7，8-二甲基-异喹啉-6-醇(5)
Figure S2006800238102D00302
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝11.87(1H，s)，9.58(1H，s)，8.41(1H，d，J＝6.5Hz)，8.18(1H，d，J＝6.5Hz)，7.35(1H，s)，7.25(1H，s)，2.71(3H，s)，2.35(3H，s)。
MS：m/z＝174(MH+)。
5，8-二甲基-异喹啉-6-醇(6)
Figure S2006800238102D00303
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝11.55(1H，s)，9.52(1H，s)，8.47(1H，d，J＝6.8Hz)，8.26(1H，d，J＝6.8Hz)，7.42(1H，s)，2.76(3H，s)，2.42(3H，s)。
MS：m/z＝174(MH+)。
6-羟基-异喹啉(7)
Figure S2006800238102D00304
LCMS方法#1，保留时间0.14分钟，检测质量146.08[M+H]+
5-氯异喹啉-6-醇(8)
将0.61mL(1.02g，7.6mmol)磺酰氯加入到1.0g(6,9mmol)化合物7在30 mL二氯甲烷中的溶液中。加入三滴***并且将该反应体系在室温下搅拌5小时。通过蒸馏除去溶剂并且使用NaHCO3水溶液处理残留物。过滤沉淀物，用水洗涤并且干燥至得到1.1g(89％)化合物8，为绿-黄色固体。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝11.37(1H，s)，9.18(1H，s)，8.50(1H，d，J＝6Hz)，8.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.83(1H，J＝6Hz)，7.44(1H，d，J＝8.7Hz)。
MS：m/z＝180(MH+)。
5-溴异喹啉-6-醇(9)
Figure S2006800238102D00312
在室温下将7.9mL(19.18g，120mmol)溴滴加到17.42g(120mmol)化合物7在250mL氯仿中的混悬液中。在搅拌2小时后加入乙酸乙酯。过滤沉淀物，用乙酸乙酯洗涤并且干燥。小心地加入NaHCO3水溶液。过滤该沉淀并且用NaHCO3水溶液洗涤至滤液具有的pH为8。干燥得到23.78g(88％)化合物9，为灰白色固体。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝11.30(1H，s)，9.13(1H，s)，8.48(1H，d，J＝5.9Hz)，8.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，J＝5.9Hz)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)。
MS：m/z＝224(MH+)。
5-碘异喹啉-6-醇(10)
在氩气环境中，将1.77g(12.2mmol)化合物7加入到5.0g(13.5mmol)双(吡啶)碘鎓四氟硼酸盐在100mL干二氯甲烷中的溶液中。在0℃下滴加2.4mL(4g，26.8mmol)三氟甲磺酸在20mL干二氯甲烷中的溶液并且将该混合物在室温下搅拌3小时。通过蒸馏除去溶剂并且用NaHCO3水溶液处理残留物。过滤沉淀物，用水洗涤并且干燥以得到3.2g(97％)化合物10，为浅褐色固体。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝9.09(1H，s)，8.47(1H，d，J＝6.1Hz)，8.04(1H，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H，J＝6.1Hz)，7.37(1H，d，J＝8.8Hz)。
MS：m/z＝272(MH+)。
4-(5-溴-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(11)
Figure S2006800238102D00321
在0℃下将3.75mL(4.15g，23.8mmol)二乙基偶氮二甲酸酯加入到在250mL二氯甲烷中的12.7g(19.9mmol)聚合物-结合的三苯膦(PS-PPh3，约1.6mmol/g，Argonaut)中并搅拌15分钟。加入4.45g(19.9mmol)5-溴异喹啉-6-醇(9)，4.0g(19.9mmol)Boc-(4-羟基)哌啶和4.1mL(3.0g，29.8mmol)三乙胺。将该混合物振摇16小时。通过经硅藻土过滤除去聚合物并且蒸馏出溶剂。加入20mL二氯甲烷并且通过过滤分离沉淀物。通过使用乙酸乙酯/正庚烷作为洗脱剂的快速色谱法纯化粗产物(8g)而得到4.78 g(60％)化合物11。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝9.24(1H，s)，8.97(1H，s)，8.56(1H，d，J＝6Hz)，8.20(1H，d，J＝9Hz)，7.85(1H，d，J＝6Hz)，7.75(1H，d，J＝9Hz)，5.02(1H，m)，3.58(2H，m)，3.40(2H，m)，1.91(2H，m)，1.70(2H，m)，1.41(9H，s)。
MS：m/z＝407(MH+)。
按照该方法合成下列构造单元：
4-(5-碘-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(12)
Figure S2006800238102D00331
使用化合物10作为原料
1H-NMR(CDCl3)：δ＝9.04(1H，s)，8.55(1H，d，J＝6Hz)，7.93(1H，d，J＝9Hz)，7.86(1H，d，J＝6Hz)，7.27(1H，d，J＝9Hz)，4.87(1H，m)，3.66(4H，m)，1.93(4H，m)，1.48(9H，s)。
MS：m/z＝455(MH+)。
4-(7-溴-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(13)
Figure S2006800238102D00332
使用化合物1作为原料
LCMS方法#4，保留时间1.13分钟，检测质量407.4[M+H]+
4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-异喹啉-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(14)
Figure S2006800238102D00333
将0.55g(1.34mmol)4-(5-溴-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(11)在14mL DMSO中的溶液加入到1.0g(4.0mmol)双戊酰二硼，0.78g(8.0mmol)K2CO3和29mg(0.03eq.)Pd(dppf)Cl2中的混合物中。使氩气鼓泡通过该混合物30分钟且然后在微波反应器(CEM Discovery)中将该反应混合物加热至100℃达60分钟。在冷却至室温后，加入水。用乙酸乙酯萃取该混合物。在除去溶剂后，通过快速色谱法(乙酸乙酯/正-庚烷)分离产物而得到：269mg(44％)化合物14，为白色固体。
LCMS方法#4，保留时间1.30分钟，检测质量433.3[M+H]+
4-(5-氰基-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(15)
Figure S2006800238102D00341
在氩气环境中，将47mg(0.4mmol)Zn(CN)2和23mg(0.02eq)Pd(PPh3)4加入到62mg(0.4mmol)4-(5-溴-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(11)在DMF中的溶液中。将该反应在微波反应器(CEM Discovery)中加热5分钟达到150℃。在冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯。通过硅藻土过滤该混合物、用乙酸乙酯洗涤并浓缩而得到176 mg化合物15。MS：m/z＝354(MH+)。
4-(7-氰基-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(16)
Figure S2006800238102D00342
在氩气环境中，将35mg(0.3mmol)Zn(CN)2和17mg(0.05eq)Pd(PPh3)4加入到122mg(0.3mmol)4-(7-溴-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(13)在DMF中的溶液中。将该反应在微波反应器(CEM Discovery)中加热5分钟达到150℃。在冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯。通过硅藻土过滤该混合物，用乙酸乙酯洗涤并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物而得到77mg化合物16。
LCMS方法#4，保留时间1.06分钟，检测质量354.5[M+H]+
4-(5-叠氮基-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(17)
Figure S2006800238102D00351
在氩气环境中，将40μL(0.04mmol)1N NaOH，4.6mg(0.04mmol)L-脯氨酸，3.8mg(0.02mmol)CuI和15.6mg(0.24mmol)NaN3加入到91mg(0.2mmol)4-(5-碘-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(12)在2mLDMSO中的溶液中。将该混合物加热至60℃达18小时。再加入相同量的NaN3，NaOH和L-脯氨酸并且将该反应加热至60℃达5小时。在冷却至室温后加入水。过滤沉淀物，用水洗涤并且在真空中干燥而得到74mg化合物17，将其不经任何额外纯化而使用。
MS：m/z＝370(MH+)。
4-(5-氨基-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(18)
Figure S2006800238102D00352
在氩气环境中，将600μL(0.6mmol)1N NaOH，13.8mg(0.12mmol)L-脯氨酸，7.6mg(0.04mmol)CuI和52mg(0.8mmol)NaN3加入到163mg(0.4mmol)4-(5-溴-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(11)在0.6mL水中的溶液中。将该混合物在微波反应器(CEM Discovery)中加热至95℃达3小时。在冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯。通过硅藻土过滤该混合物，用乙酸乙酯洗涤并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物而得到42mg化合物18(包含一些11作为杂质)。
LCMS方法#4，保留时间0.97分钟，检测质量344.5[M+H]+
4-(7-乙烯基-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(19)
在氩气环境中，将340mg三丁基-乙烯基-锡烷(1.07mmol，1.2eq.)和103mg Pd(PPh3)4(0.1eq.)加入到364mg 4-(7-溴-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(13)(0.98mmol)在4ml甲苯中的溶液中。将该反应在微波反应器(CEM Discovery)中加热至100℃达1小时。
在冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯。将该混合物通过硅藻土过滤、用乙酸乙酯洗涤并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物而得到256mg(81％)化合物19。
LCMS方法#4，保留时间1.19分钟，检测质量355.5[M+H]+
按照该方法合成下列构造单元：
4-(5-乙烯基-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(19A)
Figure S2006800238102D00362
使用化合物11作为原料
LCMS方法#4，保留时间1.11分钟，检测质量355.4[M+H]+
4-(7-苯硫-2-基-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(20)
Figure S2006800238102D00363
使用化合物13和三丁基-苯硫-2-基-锡烷作为原料。
LCMS方法#4，保留时间1.26分钟，检测质量411.5[M+H]+
(2，2-二甲氧基-乙基)-(4-氟-苄基)-胺(21)
Figure S2006800238102D00371
将12.4g 4-氟苯甲醛溶于100mL甲苯并且与10.5g 2-氨基乙醛二甲缩醛和1.90g(10mmol)对-甲苯磺酸一水合物在Dean-Stark装置中反应2小时。将该溶液冷却，用饱和碳酸氢钠、水和盐水萃取，用硫酸镁干燥并且蒸发至干。将粗产物溶于100mL乙醇。逐份加入1.89g硼氢化钠。持续搅拌过夜。为了处理，加入乙酸，直到不再观察到气体放出为止。然后将该溶液蒸发至干，溶于二氯甲烷并且用水洗涤两次。用盐水萃取有机层，用硫酸镁干燥并且蒸发至干。将获得的粗产物(20g)不经纯化用于另外的反应。Rt＝0.86分钟(方法#1)。检测质量：182.1(M-OMe-)，214.2(M+H+)。N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-(4-氟-苄基)-4-甲基-苯磺酰胺(22)
将20g(2，2-二甲氧基-乙基)-(4-氟-苄基)-胺(21)溶于120ml二氯甲烷。加入20mL吡啶。在0℃下滴加23.8g对-甲苯磺酰氯在二氯甲烷中的溶液。将该反应加热至室温并且持续搅拌至完全转化。为了处理，用2M盐酸将该反应混合物萃取两次，用碳酸氢钠萃取两次并且用盐水萃取一次。用硫酸镁干燥有机层，蒸发至干并且通过硅胶色谱法纯化获得的粗产物而得到22.95g化合物22，为橙色油状物。Rt＝1.71分钟(方法#4)。检测质量：336.1(M-OMe-)。
6-氟-异喹啉(23)
Figure S2006800238102D00373
将41.6g AlCl3悬浮于400mL二氯甲烷中。在室温下，加入22.95gN-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-(4-氟-苄基)-4-甲基-苯磺酰胺(22)在150ml二氯甲烷中的溶液。在室温下持续搅拌过夜，将该溶液倾倒在冰上，分离有机层，用二氯甲烷将水相萃取两次和然后用碳酸氢钠萃取合并的有机相两次。用硫酸镁干燥有机层，蒸发至干并且通过硅胶色谱法纯化获得的粗产物(8.75g)而得到2.74g化合物23。Rt＝0.30分钟(方法#4)。检测质量：148.1(M+H+)。
4-氯-6-氟-异喹啉(24)
Figure S2006800238102D00381
将1.5g 6-氟-异喹啉(23)在4.5ml磺酰氯中的溶液在微波反应器(CEM Discovery)中加热至60℃达8小时。在冷却至室温后，将该混合物倾倒在冰上并且用CHCl3萃取三次。用Na2SO4干燥后，蒸馏出溶剂并且通过快速色谱法纯化粗产物而得到930mg化合物24。
LCMS方法#1，保留时间1.37分钟，检测质量182.01[M+H]+
顺式和反式N-Boc-2-甲基-哌啶-4-醇(25和26)
Figure S2006800238102D00382
外消旋-顺式    外消旋-反式
25             26
在0℃下将213mg(5.6mmol)NaBH4逐份加入到1.0g(4.7mmol)1-Boc-2-甲基-哌啶-4-酮在10mL EtOH中的溶液中。将该混合物在室温下再搅拌2小时。通过蒸馏除去溶剂并且将残留物溶于水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯将水层萃取两次并且用Na2SO4干燥合并的有机层。在过滤后，通过蒸馏除去溶剂并且通过使用正-庚烷/乙酸乙酯(1/1)的柱色谱法纯化粗产物，除了97mg(10％)以下两种异构体的混合物之外，还得到367mg(36％)顺式-异构体25和205mg(20％)反式-异构体26。
顺式-异构体(25)：
1H-NMR(CDCl3)：δ＝4.28(1H，m)，4.17(1H，m)，3.82(1H，m)，3.26(1H，m)，1.85(1H，ddd，J＝14.7，6.6，和3.4Hz)，1.77(1H，m)，1.66(2H，m)，1.33(3H，d，J＝7.1Hz)。
反式-异构体(26)：
1H-NMR(CDCl3)：δ＝4.50(1H，m)，4.04(1H，m)，3.95(1H，m)，2.87(1H，dt，J＝2.9和13.6Hz)，1.93(1H，m)，1.83(1H，m)，1.53(1H，m)，1.32(1H，m)，1.14(3H，d，J＝7.1Hz)。
苯基-[6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉-5-基]-胺(27)
Figure S2006800238102D00391
在氩气环境中，将81mg(0.2mmol)4-(5-溴-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(11)和24mg(0.26mmol)苯胺加入到27mg(0.28mmol)NaOtBu在3mL甲苯中的溶液中。在室温下搅拌10分钟后，加入9mg(0.05eq)Pd2dba3并且将该混合物在微波反应器(CEM Discovery)中加热至100℃达1小时。在冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯。分离有机层，用Na2SO4干燥并且浓缩。进行HPLC纯化而得到Boc被保护的中间体，用2mL在异丙醇中的5-6N HCl将其处理2小时。过滤该盐酸盐并再进行HPLC色谱而得到化合物27，为三氟乙酸盐(31.3 mg)。
LCMS方法#2，保留时间0.78分钟，检测质量320.26[M+H]+
5-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉盐酸盐(28)
在氩气环境中，将二甲基锌(0.5mL，93.7mg，4eq.)在甲苯中的2M溶液加入到100mg(0.24mmol)4-(5-溴-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(11)和10mg(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)氯化物(0.056eq.Pd(dppf)Cl2)在3mL二噁烷中的溶液中。将该混合物加热至100℃达5小时。在冷却后，蒸馏出溶剂并且使残留物进行制备型HPLC而得到Boc-被保护的中间体，在室温下用在异丙醇中的5-6 N HCl将其处理2小时。除去溶剂而得到13.7mg(18％)化合物28。
LCMS方法#1，保留时间0.67分钟，检测质量243.24[M+H]+
5-苄基-6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉(29)
Figure S2006800238102D00402
将0.3mL水加入到81mg(0.2mmol)4-(5-溴-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(11)，195mg(0.6mmol)Cs2CO3，14.6mg(0.02mmol)Pd(dppf)Cl2和51mg(0.26mmol)苄基三氟硼酸钾在3mL THF中的溶液中。使氩气鼓泡通过该混合物10分钟且然后将该反应加热至回流达16小时(不完全转化)。在冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯。分离有机层，用Na2SO4干燥。在除去溶剂后，加入2mL在异丙醇中的5-6 N HCl。2小时后，蒸馏出溶剂并且使残留物进行两次制备型HPLC而得到3.5mg化合物29，为三氟乙酸盐。
LCMS方法#3，保留时间0.56分钟，检测质量319.23[M+H]+
6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉-5-甲酸乙酯(30)
Figure S2006800238102D00411
将200mg(0.44mmol)4-(5-碘-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(12)，107mg(0.88mmol)DMAP，4.7mg(0.1eq)Pd/钯/活性炭(10％)，150μL(0.88mmol)三乙胺和58mg(0.22mmol)Mo(CO)6在3mL乙醇中的溶液在微波反应器(CEM Discovery)中加热至135℃达1小时。然后加入水和乙酸乙酯并且通过硅藻土滤筒柱过滤该混合物。在除去溶剂后，使残留物进行制备型HPLC而得到7.4mg Boc-被保护的中间体。为了除去Boc基团，在室温下用2mL在异丙醇中5-6 N HCl将该中间体处理2小时。通过制备型HPLC纯化而得到2.5mg化合物30，为TFA盐。
LCMS方法#3，保留时间0.14分钟，检测质量301.29[M+H]+
6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉-5-基胺(31)
Figure S2006800238102D00412
将60μL 1N NaOH-溶液，6.9mg(0.3eq)L-脯氨酸，3.8mg(0.1eq)CuI和26mg(0.4mmol)NaN3加入到82mg(0.2mmol)4-(5-溴-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(11)在2mL乙醇/水(7/3)中的溶液中。将该混合物在微波反应器(CEM Discovery)中加热至95℃达3小时。在冷却后，加入水和乙酸乙酯并且通过硅藻土滤筒过滤该混合物。在通过蒸馏除去溶剂后，使残留物进行制备型HPLC。在室温下通过用2mL在异丙醇中5-6 N HCl处理2小时使N-Boc-被保护的中间体脱保护。然后加入水并且通过冷冻干燥除去所有溶剂而得到18mg化合物31，为盐酸盐。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝9.60(1H，s)，8.95(2H，br s)，8.56(1H，d，J＝7.1Hz)，8.41(1H，d，J＝7.1Hz)，7.85(1H，d，J＝9.0Hz)，7.81(1H，d，J＝9.0Hz)，5.03(1H，m)，3.13(1H，m)，2.92(1H，m)，2.15(2H，m)，1.99(2H，m)，1.84(1H，m)，1.55(1H，m)。
LCMS方法#1，保留时间0.35分钟，检测质量244.25[M+H]+
6-(哌啶-4-基氧基)-5-(1H-四唑-5-基)-异喹啉(32)
Figure S2006800238102D00421
在氩气环境中，将78mg(1.2mmol)NaN3和64mg(1.2mmol)NH4Cl加入到35mg(0.1mmol)4-(5-氰基-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(15)在1mL DMF中的溶液中。将该混合物在微波反应器(CEM Discovery)中加热至约160℃和7巴压力达3小时。在冷却至室温后，加入NH4Cl-水溶液和二氯甲烷。将该混合物通过相分离滤筒过滤并且用二氯甲烷将水层洗涤两次。合并有机层并且蒸馏出溶剂。使残留物进行制备型HPLC而得到4mg(8％)化合物32，为三氟乙酸盐。LCMS方法#3，保留时间0.90分钟，检测质量297.04[M+H]+
5-(4-甲氧基甲基-[1，2，3]***-1-基)-6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉(33)
Figure S2006800238102D00422
将4mg(0.1eq.)抗坏血酸钠和0.5mg(0.01eq.)硫酸铜(II)-水合物加入到73mg(0.2mmol)4-(5-叠氮基-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(17)和14mg(0.2mmol)甲基炔丙基醚在4 ml水/叔丁醇(1/1)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌18小时。然后加入乙酸乙酯并且将该混合物通过硅藻土柱过滤。在除去溶剂后，使残留物进行制备型HPLC。通过在室温下用2mL在异丙醇中的5-6 N HCl处理2小时使N-Boc-被保护的中间体脱保护。然后蒸发溶剂并且通过制备型HPLC分离产物而得到2.8mg化合物33，为三氟乙酸盐。
LCMS方法#3，保留时间0.08分钟，检测质量340.17[M+H]+
5-(4-苯基-[1，2，3]***-1-基)-6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉(34)
Figure S2006800238102D00431
按照对化合物33所述的操作步骤使用20mg(0.2mmol)苯乙炔获得标题化合物。产量2.5mg化合物34，为三氟乙酸盐。
LCMS方法#3，保留时间0.14分钟，检测质量372.2[M+H]+
7-乙基-6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉盐酸盐(35)
Figure S2006800238102D00432
将1mg 5％钯/活性炭(0.02eq.)加入到174mg 4-(7-乙烯基-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(19)(0.49mmol，1eq.)在15mL甲醇中的溶液中。在环境温度下和在5巴H2中使所述烯烃氢化过夜。仅观察到部分转化，由此通过过滤除去催化剂并且加入新制的催化剂。在相同氢化条件下的又一处理使得所述反应完全。然后通过过滤除去催化剂并且通过制备型HPLC纯化粗产物而得到97mg Boc被保护的中间体。
通过在室温下用2mL在异丙醇中的5-6 N HCl处理2小时除去保护基。蒸馏出溶剂并且加入水和乙腈。对该混合物进行冷冻干燥而得到53mg化合物35。
LCMS方法#1，保留时间0.71分钟，检测质量257.18[M+H]+
按照该方法合成下列实施例的化合物：
5-乙基-6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉三氟乙酸盐(36)
Figure S2006800238102D00441
使用化合物19A作为原料
LCMS方法#2，保留时间0.17分钟，检测质量257.21[M+H]+
苯基-[6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉-5-基]-甲醇盐酸盐(37)
Figure S2006800238102D00442
在-78℃下将0.6mL(0.98mmol，在己烷中1.6 M)正-丁基锂加入到200mg(0.49mmol，1eq.)4-(5-溴-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(11)在3mL THF中的溶液中。在30分钟后，加入110 μL(115mg，1.08mmol)苯甲醛并且将该混合物加热至环境温度。在室温下搅拌2小时后，加入水和乙酸乙酯。分离各层并且用水和盐水洗涤有机层。在用Na2SO4干燥并且蒸发溶剂后，使残留物进行制备型HPLC而得到Boc被保护的中间体。
通过将该中间体溶于异丙醇和添加在异丙醇中的5-6 N HCl而除去Boc基团。通过过滤分离沉淀的盐酸盐而得到5.2mg化合物37(3％)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝9.43(1H，s)，8.50(1H，br s)，8.40(1H，br s)，8.30(3H，m)，7.87(1H，d，J＝9.2Hz)，7.33(2H，d，J＝7.4Hz)，7.28(2H，t，J＝7.4Hz)，7.19(1H，t，J＝7.4Hz)，6.74(1H，s)，6.34(1H，s)，5.10(1H，m)，3.25(2H，m)，3.15(2H，m)，2.19(2H，m)，1.93(2H，m)。
LCMS方法#1，保留时间0.80分钟，检测质量335.22[M+H]+
还按照该方法合成下列实施例的化合物：
1-[6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉-5-基]-乙醇盐酸盐(38)
Figure S2006800238102D00451
LCMS方法#1，保留时间0.55分钟，检测质量273.2[M+H]+
2，2，2-三氟-N-[6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉-5-基]-乙酰胺三氟-乙酸盐(39)
Figure S2006800238102D00452
将62.8mg碳酸钾(0.46mmol，4eq.)和10.7μL甲磺酰氯(0.13mmol，1.2eq.)加入到39mg(0.11mmol)4-(5-氨基-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(18)(包含一些化合物11)在3mL DMF中的溶液中。将该反应在室温下搅拌4小时。然后加入水和乙酸乙酯。通过硅藻土过滤该混合物，用乙酸乙酯洗涤并且浓缩而得到单一产物。通过在室温下用2mL在异丙醇中的5-6 N HCl处理2小时使N-Boc-被保护的中间体脱保护。然后蒸发溶剂并且通过制备型HPLC分离产物而得到18.5mg化合物39。
LCMS方法#1，保留时间0.39分钟，检测质量340.15[M+H]+
N-[6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉-5-基]-乙酰胺三氟-乙酸盐(40)
Figure S2006800238102D00461
在氩气环境中，将81.5mg(0.2mmol)4-(5-溴-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(11)和14.2mg乙酰胺(0.24mmol，1.2eq.)加入到27mg(0.28mmol，1.4eq)NaOtBu在3mL甲苯中的溶液中。在室温下搅拌10分钟后，加入9.1mg(0.01mmol，0.05eq)Pd2(dba)3和11.9mg(0.04mmol，0.2eq)2-(二叔-丁基膦基)联苯。将该反应在微波反应器(CEM Discovery)中加热至120℃达2小时。然后加入水和乙酸乙酯。通过硅藻土过滤该混合物，用乙酸乙酯洗涤并且浓缩。使残留物进行两次制备型HPLC而得到N-Boc-被保护的中间体。通过在室温下用2mL在异丙醇中的5-6 N HCl处理2小时使N-Boc-被保护的中间体脱保护。然后蒸发溶剂并且通过制备型HPLC分离产物而得到2.5mg化合物40。
LCMS方法#3，保留时间0.15分钟，检测质量286.15[M+H]+
构造单元的Boc-脱保护的一般操作步骤：
在室温下用在异丙醇中的5-6 N HCl将相应N-Boc-被保护的化合物处理2小时。通过过滤分离沉淀的盐酸盐并干燥。如果必要，进行通过制备型HPLC的额外纯化。
Figure S2006800238102D00481
与4-(5-溴-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(11)的Suzuki-偶联的一般操作步骤：
将Na2CO3水溶液(0.2ml，0.4mmol，2eq.2M)加入到81mg(0.2mmol，1eq.)4-(5-溴-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(11)和1.5eq.(0.3mmol)相应的硼酸(试剂2)在3mL DME中的溶液中。使氩气鼓泡通过该反应混合物10分钟。然后加入23mg(0.1eq.)Pd(PPh3)4并且将该反应在95℃下和氩气环境中搅拌过夜。在冷却后，加入2mL水和10mL乙酸乙酯。分离有机层，干燥并且蒸馏出溶剂。使残留物进行制备型HPLC。
通过将该中间体溶于异丙醇和添加在异丙醇中的5-6 N HCl而除去Boc基团。通过过滤分离沉淀物。
在某些反应中，无沉淀的盐酸盐或沉淀物的纯度不令人满意。在这些情况中，蒸馏出溶剂并且通过制备型HPLC纯化残留物。
使用该方法合成下列实施例：
Figure S2006800238102D00501
Figure S2006800238102D00511
Figure S2006800238102D00521
Figure S2006800238102D00531
Figure S2006800238102D00541
Figure S2006800238102D00571
Figure S2006800238102D00581
Figure S2006800238102D00591
Figure S2006800238102D00601
Figure S2006800238102D00611
Figure S2006800238102D00621
Figure S2006800238102D00631
Figure S2006800238102D00641
5-和7-位上变化的Suzuki偶联操作步骤：
将所述碱加入到试剂1(一般为0.2mmol)和试剂2在DME中的溶液中。使氩气鼓泡通过该反应混合物10分钟。然后加入所述催化剂并且在回流温度下和氩气环境中搅拌该反应。在冷却后加入2mL水和10mL乙酸乙酯。通过硅藻土滤筒过滤该混合物。通过蒸馏除去溶剂并且使残留物进行制备型HPLC。
通过在室温下用2mL在异丙醇中的5-6 N HCl处理2小时使分离的中间体脱保护。蒸馏出溶剂并且通过过滤分离沉淀物。在某些反应中，无沉淀的盐酸盐或沉淀物的纯度不令人满意。在这些情况中，蒸馏出溶剂并且通过制备型HPLC纯化残留物。
使用该方法制备下列实施例：
Figure S2006800238102D00661
5-异丙烯基-6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉(83)
Figure S2006800238102D00681
将85mg(0.62mmol)K2CO3和70mg(0.15mmol)4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-异喹啉-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(14)加入到22mg(0.18mmol)2-溴-丙烯在2mL DMF中的溶液中。在氩气环境中，加入5.6mg(0.05eq)Pd(dppf)Cl2并且将该混合物加热至100℃达16小时。在冷却至室温后，加入水和二氯甲烷。通过硅藻土滤筒过滤该混合物。通过蒸馏除去溶剂并且使残留物进行制备型HPLC。通过在室温下用2mL在异丙醇中的5-6 N HCl处理2小时使分离的中间体脱保护。蒸馏出溶剂并且通过制备型HPLC分离化合物83而得到3.2mg，为三氟乙酸盐。
LCMS方法#3，保留时间0.15分钟，检测质量269.15[M+H]+
使用该方法制备下列实施例：
Figure S2006800238102D00691
Figure S2006800238102D00701
6-甲氧基-4-(4，4，4-三氟-丁基)-异喹啉(87)
Figure S2006800238102D00711
将2g 6-甲氧基-异喹啉溶于25 mL干四氢呋喃。滴加12.56mL 1 M三乙基硼氢化钾溶液。将该溶液在室温下搅拌2小时，然后滴加3,29g of 4，4，4-三氟-1-碘丁烷。将该溶液搅拌过夜，然后加入32mL 1M氢氧化钠和12mL过氧化钠溶液(35％)。再持续搅拌3小时，然后用二氯甲烷稀释该溶液，用水和盐水萃取并用硫酸钠干燥有机层和蒸发至干。硅胶色谱法得到1.03g所需产物。
LCMS方法#1，保留时间1.20分钟，检测质量270.06[M+H]+
6-羟基-4-(4，4，4-三氟-丁基)-异喹啉(88)
Figure S2006800238102D00712
如对合成化合物1所述的那样用三溴化硼处理1.02g 6-甲氧基-4-(4，4，4-三氟-丁基)-异喹啉(87)而得到410mg所需产物88。LCMS方法#1，保留时间1.04分钟，检测质量256.00[M+H]+
4-[4-(4，4，4-三氟-丁基)-异喹啉-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(89)
Figure S2006800238102D00721
将100mg化合物88，118mg Boc-(4-羟基)哌啶和416mg二苯基-[4-[1H，1H，2H，2H-全氟癸基]苯基]膦溶于5mL干四氢呋喃。加入208mg双(1H，2H，2H，3H，3H-全氟壬基)-偶氮二甲酸酯并且将该反应搅拌过夜。将该混合物蒸发至干并且用5g氟-快速滤筒过滤。通过制备型HPLC纯化获得的粗产物而得到46mg所需产物。
LCMS方法#1，保留时间1.51分钟，检测质量439.13[M+H]+
6-(哌啶-4-基氧基)-4-(4，4，4-三氟-丁基)-异喹啉(90)
Figure S2006800238102D00722
将42mg化合物89溶于5M在异丙醇中的盐酸。将该溶液在室温下搅拌2小时并且在40℃下再搅拌2小时，蒸发至干并且溶于水和冻干三次而得到32mg所需产物，为盐酸盐。LCMS方法#1，保留时间0.98分钟，检测质量338.16[M+H]+
按照与对化合物90所述的类似方式，使用合适的烷基卤合成下列异喹啉类：
Figure S2006800238102D00731
还原胺化的一般操作步骤：
将1.5eq乙醛溶于1mL甲醇并加入溶于甲醇的50mg化合物124和27mg无水乙酸钠。加入0.250mL 1M氰基硼氢化钠在THF中的溶液。使反应进行过夜，然后过滤该溶液，蒸发至干并且将残余物溶于乙酸乙酯。用5％碳酸钠在水中的溶液，然后用5％氯化钠在水中的溶液萃取有机层。干燥有机层，蒸发至干并且通过RP色谱法纯化。
该操作步骤用于获得化合物93-123：
Figure S2006800238102D00741
Figure S2006800238102D00751
Figure S2006800238102D00761
Figure S2006800238102D00771
Figure S2006800238102D00791
使用LCMS方法#2获得该表中的所有LCMS。
boc-被保护的氨基醇类与6-羟基异喹啉类反应(Mitsunobu-反应)的一般操作步骤：
AAV1：
向500mg(1.5mmol)三苯基膦(与聚苯乙烯结合，3mmol/g)和10ml二氯甲烷中加入0.195mL(1.2mmol)二乙基偶氮二甲酸酯(或作为选择，二异丙基偶氮二甲酸酯)。将该反应混合物振摇10分钟和然后加入0.14mL三乙胺，145mg 6-羟基异喹啉(7)(或相当量的不同的适宜异喹啉类)(试剂1)和1mmol所需的boc-被保护的氨基醇(试剂2)。将该反应体系在室温下振摇至通过LCMS不再观察到转化。为了处理，过滤该溶液，用二氯甲烷洗涤残余物并且用1N氢氧化钠将有机层洗涤两次，用水洗涤两次并且用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥并蒸发。通过制备型HPLC纯化粗产物而得到boc被保护的偶联产物。
除去boc-基团的一般操作步骤(AAV2)：
将所述原料溶于2M盐酸并且反应过夜。向具有不良水溶性的化合物中加入甲醇或二噁烷，直到获得均匀溶液为止。作为选择，将在异丙醇中的4M盐酸用于使所述化合物反应。冻干该反应混合物并且获得脱保护的产物，为相应的游离胺的盐酸盐。
表中的“Chiral”是指“手性”
Figure S2006800238102D00811
Figure S2006800238102D00821
Figure S2006800238102D00841
Figure S2006800238102D00851
Figure S2006800238102D00871
Figure S2006800238102D00881
化合物140和143的色谱拆分：
在手性柱(Chiralcel OD-H/56 250×4.6mm)上将作为化合物140和化合物143的对映异构体混合物获得的N-Boc被保护的中间体分离成所述对映体。如一般操作步骤中所述进行作为最终步骤的除去所述保护基。
立体中心的绝对构型尚未被确定。
化合物140：较早洗脱Boc-被保护的中间体；
化合物143：较晚洗脱Boc-被保护的中间体。
化合物141和142的色谱拆分：
在手性柱(Chiralcel OD-H/56 250×4.6mm)上将作为化合物141和化合物142的对映异构体混合物获得的N-Boc被保护的中间体分离成所述对映体。如一般操作步骤中所述进行作为最终步骤的除去所述保护基。
立体中心的绝对构型尚未被确定。
化合物141：较早洗脱Boc-被保护的中间体；
化合物142：较晚洗脱Boc-被保护的中间体。
7-氯-6-氟-异喹啉(150)
Figure S2006800238102D00891
通过用于合成6-氟-异喹啉(23)的相同的反应顺序，以3-氯-4-氟-苯甲醛为原料获得7-氯-6-氟-异喹啉。Rt＝0.77分钟(方法#2)。检测质量：182.1/184.1(M+H+)。
5-氯-6-氟-异喹啉-三氟乙酸盐(151)
Figure S2006800238102D00892
将7.0g(38.1mmol)6-氟异喹啉(23)溶于60mL浓硫酸。在0℃下加入10.18g N-氯琥珀酰亚胺。在1小时后，再加入5.2g N-氯琥珀酰亚胺并且将该溶液加热至50℃。相继加入另外两份的5.2g N-氯琥珀酰亚胺并且在50℃下持续搅拌至反应完成为止。将该反应混合物冷却至室温，倾倒在冰上并且通过添加氢氧化钠调节至pH 10。过滤出沉淀物，溶于二氯甲烷并且用氢氧化钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机层，蒸发并且通过制备型HPLC纯化粗产物而得到4.04g 5-氯-6-氟-异喹啉(151)，为三氟乙酸盐。Rt＝0.97分钟(方法#2)。检测质量：182.0/184.0(M+H+)。
6-氟-5-硝基-异喹啉(152)
Figure S2006800238102D00901
在冷却下将2.0mL浓硝酸加入到2.8mL硫酸中。随后加入350mg 6-氟异喹啉(23)，将该反应加热至室温并且搅拌过夜。将该反应混合物倾倒在冰上，用二氯甲烷萃取并且通过添加氢氧化钠调节至碱性pH。再次用二氯甲烷萃取水层。用硫酸镁干燥二氯甲烷层并且蒸发而得到90mg 6-氟-5-硝基-异喹啉，其可不经进一步纯化而使用。Rt＝1.03分钟(方法#1)。检测质量：193.0(M+H+)。
4-(异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(carbocyclic acid-tert-butylester)(154)
将7.49g 4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于20mL干二甲基乙酰胺。加入1.49g氢化钠(60％)。然后滴加3.65g 6-氟异喹啉(23)溶液。将该溶液在80℃下加热2小时，然后除去溶剂并且将残余物溶于二氯甲烷。用水两次和然后用盐水萃取有机层，用硫酸镁干燥并且蒸发至干。通过硅胶色谱法纯化粗产物而得到6.22g 4-(异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。Rt＝1.32分钟(方法#1)。检测质量：329.1(M+H+)。
6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉盐酸盐(124)
Figure S2006800238102D00911
通过AAV2中所述的一般操作步骤使4-(异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(154)脱保护而得到标题化合物，为HCl-盐。Rt＝0.20分钟(方法#2)。检测质量：229.1(M+H+)。
按照该方法合成下列实施例：
4-氯-6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉盐酸盐(156)
Figure S2006800238102D00912
使用4-氯-6-氟-异喹啉(24)作为原料
LCMS方法#2，保留时间0.56分钟，检测质量263.12[M+H]+
6-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基氧基)-异喹啉-盐酸盐(157)
Figure S2006800238102D00913
将150mg 6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉盐酸盐(124)溶于10mL干吡啶。加入177mg三乙胺和69mg 4-氯嘧啶并且将该溶液在65℃下搅拌6小时。将该反应混合物倾倒在盐水上并且用乙酸乙酯萃取三次。用硫酸镁干燥合并的有机层，蒸发至干并且通过制备型HPLC纯化粗产物。通过将产物溶于20 mL 1 N盐酸随后冻干而将产物转化成相应的HCl盐。产量：47mg。Rt＝1.05分钟(方法#2)。检测质量：307.1(M+H+)。
6-[1-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧基]-异喹啉盐酸盐(158)
Figure S2006800238102D00921
将75mg 6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉-盐酸盐(124)溶于5mL干吡啶和5mL DMF。加入55mg 2-氯-4-三氟甲基-嘧啶并且将该溶液在60℃下搅拌3小时。在真空中除去溶剂并且将残余物溶于盐水且用乙酸乙酯萃取三次。用硫酸镁干燥合并的有机层，蒸发至干并且通过制备型HPLC纯化粗产物。通过将产物溶于20mL 1 N盐酸随后冻干而将产物转化成相应的HCl盐。产量：29mg。Rt＝1.69分钟(方法#2)。检测质量：375.1(M+H+)。
6-(1-环丙基-哌啶-4-基氧基)-异喹啉-盐酸盐(159)
Figure S2006800238102D00922
将300mg(1，13mmol)6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉盐酸盐(124)溶于10mL甲醇。依次加入202mg三乙胺，分子筛4A，600mg冰醋酸，871mg(1-乙氧基-环丙氧基)-三甲基-硅烷和101mg氰基硼氢化钠并且将该反应混合物在回流状态下加热6小时。将该反应混合物冷却至室温，加入6mL 2N氢氧化钠并且过滤该反应混合物。蒸发滤液，将残余物溶于二氯甲烷，用2 N氢氧化钠和盐水萃取，用硫酸钠干燥，蒸发至干并且通过制备型HPLC纯化粗物质。蒸发产物级分，将产物溶于2 N盐酸并且冻干。
产量：60mg.Rt＝0.50分钟(方法#1)。检测质量：269.2(M+H+)。
4-(2-氧基-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(160)
Figure S2006800238102D00931
将3.97g(12.1mmol)4-(异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(154)溶于100ml二氯甲烷并且在室温下加入4.47g(18.1mmol)3-氯-过苯甲酸(70％)。将该反应混合物搅拌1小时和然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离水相并且用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层并且蒸发而得到4.19g粗物质，其可不经纯化而用于进一步转化。Rt＝1.46分钟(方法#1)。检测质量：345.2(M+H+)。
1-氯-6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉-盐酸盐(161)
Figure S2006800238102D00932
在50℃下将3.5g(10.16mmol)4-(2-氧基-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(160)溶于250ml HCl-饱和的乙醇。在真空中浓缩该澄清溶液并且将残余物在50ml POCl3中回流。在3小时后，在真空中除去POCl3并且将残余物溶于H2O。通过添加氢氧化钠将pH调节至11并且用二氯甲烷将水溶液萃取两次。用硫酸镁干燥合并的有机层并且蒸发至干。通过制备型HLPC纯化残余物，通过该方法获得标题化合物，为三氟乙酸盐。通过将产物溶于2 N HCl随后冻干而将其转化成相应的HCl-盐。产量：950mg.Rt＝1.03分钟(方法#1)。检测质量：263.1/265.1(M+H+)。
4-(1-氯-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(162)
将1.23g(4.11mmol)1-氯-6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉盐酸盐(161)溶于50ml二氯甲烷并且加入0.85ml(6.15mmol)三乙胺。在0℃下滴加1.09g(5.0mmol)叔丁基-碳酸酯在10ml二氯甲烷中的溶液并且将该混合物在室温下放置过夜。为了处理，用H2O将该混合物洗涤两次，用硫酸镁干燥并且蒸发而得到1.1g所需产物，其可以不经进一步纯化而使用。Rt＝1.86分钟(方法#4)。检测质量：363.1/365.2(M+H+)。
4-(1-甲氨基-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(163)
Figure S2006800238102D00942
在110℃下于密封管内在15ml甲胺-水溶液(41％)中加热154mg(0.42mmol)4-(1-氯-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(162)。7小时后，蒸发该反应混合物并且将残余物溶于饱和碳酸氢钠溶液并且用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸镁干燥并且在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/甲醇5∶1)纯化残余物。产量：45mg.Rt＝1.14分钟(方法#4)。检测质量：358.3(M+H+)。
甲基-[6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉-1-基]-胺-盐酸盐(164)
Figure S2006800238102D00943
通过AAV2中所述的一般操作步骤将4-(1-甲氨基-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(163)转化成脱保护的标题化合物，通过该方法可以获得34mg相应的HCl-盐。Rt＝0.69分钟(方法#1)。检测质量：258.3(M+H+)。
按照对化合物164所述的合成途径，以4-(1-氯-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(162)和相应的胺类为原料制备下列化合物：
Figure S2006800238102D00961
2-氯-N-二甲基氨基亚甲基-5-甲酰基-苯磺酰胺(168)
Figure S2006800238102D00971
将5.0g(22,8mmol)2-氯-5-甲酰基-苯磺酰胺溶于50ml二氯甲烷。加入4.08g(34.3mmol)二甲基甲酰胺二甲缩醛并且将该混合物回流2小时。在冷却至室温后，用H2O将该溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥并且蒸发。获得5.16g粗产物并且无需进一步纯化而用于下一步。Rt＝1.14分钟(方法#1)。检测质量：275.1/277.1(M+H+)。
2-氯-N-二-甲基氨基亚甲基-5-[4-(异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-苯磺酰胺-三氟乙酸盐(169)
Figure S2006800238102D00972
将200mg(0.88mmol)6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉盐酸盐(124)溶于20ml甲醇并且加入158mg(1.56mmol)三乙胺。在室温下搅拌15分钟后，加入467mg(7.78mmol)冰醋酸，482mg(1.76mmol)2-氯-N-二甲基氨基亚甲基-5-甲酰基-苯磺酰胺(168)，166mg(2.64mmol)氰基硼氢化钠和新鲜干燥的分子筛并且将该混合物回流3小时。在室温下搅拌过夜后，过滤该混合物并且蒸发滤液。将残余物溶于二氯甲烷并且用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤两次。在用硫酸镁干燥并且蒸发溶剂后，通过制备型HPLC纯化粗产物，通过该方法可以分离133mg所需产物，为三氟乙酸盐。Rt＝0.87分钟(方法#2)，检测质量：487.2/489.2(M+H+)。
2-氯-5-[4-(异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-苯磺酰胺(170)
Figure S2006800238102D00981
将133mg(0.27mmol)2-氯-N-二甲基氨基亚甲基-5-[4-(异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-苯磺酰胺(169)溶于乙醇。在添加50ml 2N NaOH后，将该溶液加热至60℃达6小时。在冷却至室温后，通过添加HCl水溶液中和该混合物并且在真空中除去溶剂。将残余物与乙醇一起搅拌，过滤出无机盐并且蒸发滤液。Rt＝0.78分钟(方法#2)，检测质量：432.1(M+H+)。
4-(5-硝基-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(171)
Figure S2006800238102D00982
按照对制备化合物154所述的方法用4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯处理90mg(0.47mmol)6-氟-5-硝基-异喹啉(152)。
5-硝基-6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉-盐酸盐(172)
Figure S2006800238102D00983
按照AAV2中所述的操作步骤使18.5mg(0.05mmol)4-(5-硝基-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(171)脱保护，通过该方法可以分离12.5mg标题化合物，为HCl-盐.Rt＝0.57分钟(方法#1)。检测质量：274.2(M+H+)。
7-氯-6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉-盐酸盐(173)
Figure S2006800238102D00991
通过与化合物124相同的合成途径，以7-氯-6-氟-异喹啉(150)为原料制备标题化合物。Rt＝0.66分钟(方法#1)，检测质量：263.1/265.1(M+H+)。产生3，6-二取代异喹啉类的合成操作步骤
一般反应方案：
Figure S2006800238102D00992
步骤1：
将188g 5-氟-茚酮(indanone)-1(174)溶于1.8l二***，在0℃下加入用HCl饱和的50ml EtOH并且在1小时内加入1.1l在***中的15％***溶液。
将该溶液再搅拌3小时以便达到室温，然后除去部分溶剂并且通过过滤收集沉淀的产物。
步骤2
将来自步骤1的129g产物加入到170g PCl5在2l POCl3中的混合物中。然后在0℃下加入气态HCl，直到溶液达到饱和为止。将残余的混合物加热至60℃达6小时，在真空中除去部分溶剂并且使残余物在碎冰/水混合物上水解。通过过滤分离沉淀的产物。
步骤3
将来自步骤2的155g产物加入到740ml HOAc和包含53g红磷的330ml HI(57％)的混合物中。在加热至回流4小时后，用浓NaOH处理该溶液(直到pH＝8)并且通过过滤分离沉淀的产物。
步骤4：
将16.5g N-Boc-4-羟基哌啶溶于210ml二甘醇二甲醚并且在氮气中用4.1g 50％NaH处理。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后加入来自步骤4的14.8g产物。将该混合物在室温下搅拌1天，然后加入100ml甲苯并且用水将所得混合物洗涤3次。收集有机相并且在真空中除去溶剂。
Figure S2006800238102D01001
步骤5：
将100mg化合物178和1.1当量的相应苯胺溶于5ml二噁烷，加入350mg Cs2CO3，20mg Pd(OAc)2和60mg XANTHPHOS并且将所得混合物在氮气环境中加热至回流直到原料耗尽(通过LCMS监测反应)。在真空中除去溶剂并且使残余物进行在HPLC***上的色谱法。
步骤6：
将步骤5的产物溶于5ml用气态HCl饱和的乙醇。在搅拌5小时后，通过在真空中除去溶剂而分离所需产物。
按照合成化合物184例示的操作步骤合成所有的3，5，6-三取代衍生物。为了合成化合物185，将乙酰胺用作Pd偶联步骤中的胺成分。
4-(5-溴-3-氯-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(181)的合成
将200mg 4-(3-氯-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(178)溶于5mlCH3CN并且加热至85℃。然后加入作为固体的148mg N-溴琥珀酰亚胺和9mg AIBN的混合物并且将所得混合物加热至回流1小时。在真空中除去溶剂并且使残余物进行快速柱色谱法。分离的产物的产率为41％。
LCMS：检测质量：441.03，Rt＝2.41分钟(方法#1)
4-[3-氯-5-(4-氟-苯基)-异喹啉-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(182)的合成
将150mg 4-(5-溴-3-氯-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(181)溶于9ml二噁烷和3ml水的混合物，加入47mg 4-氟-苯-硼酸，47mg Na2CO3和40mg Pd(PPh3)4并且将所得混合物加热至100℃达6小时。在真空中除去溶剂并且使残余物进行在HPLC***上的色谱法。产率：44％
LCMS：检测质量：457.22，Rt＝2.45分钟(方法#1)
4-[5-(4-氟-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯氨基)-异喹啉-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(183)的合成
Figure S2006800238102D01021
将70mg 4-[3-氯-5-(4-氟-苯基)-异喹啉-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(182)溶于7ml甲苯，加入20mg Pd(OAc)2，60mg XANTHPHOS，400mgCs2CO3和30mg 3，4，5三甲氧基苯胺并且将所得混合物加热至100℃达6小时。然后在真空中除去溶剂并且使残余物进行在HPLC***上的色谱法。分离的产物的产率为24％。
LCMS：检测质量：604.17，RT＝1.81分钟(方法#1)
[5-(4-氟-苯基)-6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉-3-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺(184)的合成
Figure S2006800238102D01022
将20mg 4-[5-(4-氟-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯氨基)-异喹啉-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(183)溶于5ml用HCl(气态)饱和的乙醇。将所得混合物搅拌1小时，然后蒸发溶剂并且收集产物。产率：85％
LCMS：检测质量：503.22，Rt＝1.22分钟(方法#1)
下表中的“CHIRAL”意为“手性”
Figure S2006800238102D01041
Figure S2006800238102D01051
Figure S2006800238102D01071
Figure S2006800238102D01081
Figure S2006800238102D01091
Figure S2006800238102D01101
Figure S2006800238102D01111
Figure S2006800238102D01121
Figure S2006800238102D01131
Figure S2006800238102D01151
Figure S2006800238102D01161
Figure S2006800238102D01181
Figure S2006800238102D01191
4-乙基-6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉(266)
Figure S2006800238102D01192
按照与对化合物90所述类似的方式，使用乙基碘合成化合物266。
LCMS方法#1，保留时间0.98分钟，检测质量257.31[M+H]+
还使用与合成6-氟-异喹啉(23)相同的反应顺序获得下列两种化合物：
8-氯-6-氟-异喹啉(267)
Figure S2006800238102D01201
Rt＝0.83分钟(方法#1)。检测质量：182.12(M+H+)。
6-氟-7-甲基异喹啉(268)
Rt＝0.70分钟(方法#TOP)。检测质量：162.3(M+H+)。
8-氯-6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉盐酸盐(269)
Figure S2006800238102D01203
按照与对合成(124)如上所述的类似方式，以267为原料获得8-氯-6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉盐酸盐(269)。
Rt＝0.63分钟(方法#1)。检测质量：263.14(M+H+)。
6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲基异喹啉盐酸盐(270)
按照与对合成(124)如上所述的类似方式，以268为原料获得6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲基异喹啉盐酸盐(270)。
Rt＝0.64分钟(方法#1)。检测质量：243.18(M+H+)。
按照用于获得实施例93-123的还原胺化操作步骤相同的方式，分别使用269，129或270和相应的醛类作为原料获得下列一组化合物。使用LCMS方法#2获得下表中的所有LCMS。
Figure S2006800238102D01221
Figure S2006800238102D01241
Figure S2006800238102D01251
Figure S2006800238102D01261
Figure S2006800238102D01271
Figure S2006800238102D01281
Figure S2006800238102D01291
Figure S2006800238102D01302
Figure S2006800238102D01311
Figure S2006800238102D01321
Figure S2006800238102D01331
Figure S2006800238102D01341
Figure S2006800238102D01351
Figure S2006800238102D01361
5，6，7-三氟-异喹啉(373)
通过与用于合成6-氟-异喹啉(23)相同的反应顺序，以3，4，5-三氟苯甲醛为原料获得5，6，7-三氟-异喹啉(373)。通过制备型HPLC进行最终纯化而得到所需的异喹啉，为三氟乙酸盐。Rt＝1.15分钟(方法#2)。检测质量：183.0。
4-(5，7-二氟-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(374)
Figure S2006800238102D01371
按照对4-(异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(154)所述的方案合成标题化合物。Rt＝1.27分钟(方法#TOP)。检测质量：365.2(M+H+)。
5，7-二氟-6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉(375)
Figure S2006800238102D01372
通过AAV2中所述的一般操作步骤使4-(5，7-二氟-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(374)在甲醇/2 N HCl中脱保护而得到标题化合物，为HCl-盐。Rt＝0.43分钟(方法#TOP)。检测质量：265.1(M+H+)。
5，7-二氯-6-氟-异喹啉(376)
Figure S2006800238102D01373
将5.0g(27.5mmol)7-氯-6-氟-异喹啉(150)溶于90ml浓硫酸。在室温下加入7.35g(55.0mmol)N-氯-琥珀酰亚胺并且在50℃下搅拌该混合物。在室温下放置过夜后，另加入3eq.N-氯-琥珀酰亚胺并且接下来再加入5eq.N-氯-琥珀酰亚胺并且使温度增加至80℃。在不再检测到转化后，将该混合物冷却至室温并且倾倒在冰上。通过添加固体NaOH使该水溶液达碱性。过滤出沉淀物并且用二氯甲烷洗涤三次。在用MgSO4干燥有机滤液并且蒸发溶剂后，可以分离1.09g所需异喹啉。Rt＝1.26分钟(方法#TOP)。检测质量：216.0/218.0(M+H+)。
4-(5，7-二氯-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(377)
Figure S2006800238102D01381
按照对4-(异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(154)所述的方案合成标题化合物。在通过制备型HPLC进行最终纯化并且蒸发产物级分后，Boc-基团已经被部***解。Rt＝1.71分钟(方法#2)。检测质量：397.2/399.2(M+H+)。
5，7-二氯-6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉(378)
Figure S2006800238102D01382
将150mg 4-(5，7-二氯-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(377，已经部分脱保护)溶于10ml二氯甲烷并且在0℃下加入1ml三氟乙酸。在室温下将该溶液搅拌2小时。为了处理，加入50ml二氯甲烷并且用饱和NaHCO3-溶液洗涤该溶液。分离各层并且用二氯甲烷将水相萃取一次。用饱和NaHCO3-溶液再次洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥并且蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物。蒸发产物级分并且将残余物溶于2 N HCl。蒸发后，分离标题化合物，为HCl-盐。Rt＝0.90分钟(方法#2)。检测质量：297.1/299.1(M+H+)。
Rho激酶抑制的测定
为了测量Rho-激酶抑制，按照下列方案测定IC50值：
缓冲液：25mM Tris pH7.5；0.02％BSA；5％甘油；0.008％Triton X100；2％DMSO，1mM DTT；1mM MgCl2；0.5μCi/孔.γ33P ATP酶：ROCKII或ROKα)(Upstate，Catalog#14-451 Lot#24880U)0.1ng/μlATP在反应混合物中的终浓度：40μM
生物素化底物，使用上述缓冲液将其稀释至0.25μM(无ATP)
1.10μl Tris缓冲液(±抑制剂)；
2.加入30μL酶溶液；
3.开始与30μL底物/ATP/ATP33混合物反应；
4.在室温下培育20分钟；
5.使用30μL 50mM EDTA终止反应；
6.将50μL被终止的溶液转移至链霉抗生物素蛋白闪镀层(Streptavidin Flash Plate)+，Perkin Elmer，SMP 103A中；
7.在RT下培育30分钟；
8.用300μl PBS/0.1％Tween 20洗涤4次；
9.测定孔中的放射性。
    序号   IC50
    29   +++
    41   ++++
    44   ++++
    59   ++++
    67   +++
    72   ++++
    81   ++++
    111   +++
    100   +++
    120   ++++
    133   ++++
    134   +++
    138   ++++
    145   +++
    156   ++++
    228   ++++
    261   ++++
    265   +++
    266   +++
    269   ++++
    378   ++++
将指定的活性表示为如下的IC50的负对数(pIC50)：
+：3.0≤pIC50＜4.0
++ 4.0≤pIC50＜5.0
+++：5.0≤pIC50＜6.0
++++：6.0≤pIC50

Claims (35)

1.式(I)的化合物：
其中
R1为
H，
(C1-C6)烷基，
R’，
NH-(C1-C6)烷基，
NHR’，或
N[(C1-C6)烷基]2；
R2为氢、卤素或(C1-C6)烷基；
R3为
H，
卤素，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
OH，
O-R”，
NH2，
NHR”，
NR”R”或
NH-C(O)-R”，
R4为
H，
卤素，
羟基，
CN，
(C1-C6)烷基，
R’，
(C1-C6)亚烷基-R’；
R5为
H，
卤素，
CN，
NO2，
(C1-C6)烷基，
(C2-C6)烯基，
R’，
(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，
(C1-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基，
(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，
CH(OH)-(C1-C6)烷基，
NH2，
NH-R’，
NH-SO2H，
NH-SO2-(C1-C6)烷基，
NH-SO2-R’，
NH-C(O)-(C1-C6)烷基，
NH-C(O)-R’，
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
C(O)OH，或
C(O)O-(C1-C6)烷基；
R6为
H，
R’，
(C1-C8)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-O-R’，
(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)-R’，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’，或
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2；
R7为
H，
卤素，
CN，
NO2，
(C1-C6)烷基，
(C2-C6)烯基，
R’，
(C1-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
CH(OH)-(C1-C6)烷基，
NH2，
NH-R’，
NH-SO2H，
NH-SO2-(C1-C6)烷基，
NH-SO2-R’，
SO2-NH2，
SO2-NHR’，
NH-C(O)-(C1-C6)烷基，
NH-C(O)-R’，
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
C(O)OH，或
C(O)O-(C1-C6)烷基；
R8为H、卤素或(C1-C6)烷基；
n为1、2、3或4；和
L为O或O-(C1-C6)亚烷基；
其中
R’为
(C3-C8)脂环族烃基，
(C5-C10)杂环基，
(C6-C10)芳基；和
R”为
(C3-C8)脂环族烃基，
(C5-C10)杂环基，
(C6-C10)芳基，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-O-R’，或
(C1-C6)亚烷基-NRxRy；和
其中Rx和Ry彼此独立为
(C1-C6)烷基，
(C5-C10)杂环基，
(C6-C10)芳基，
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基，
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，
(C1-C4)亚烷基-NH(C1-C6)烷基，
(C1-C4)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2，
(C1-C4)亚烷基-N[(C6-C10)芳基]2，或
(C1-C4)亚烷基-N[(C5-C10)杂环基]2；和
其中在残基R4、R5、R7和R8中，一个烷基或亚烷基氢原子可以任选地被OH、F、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2取代；
及其药学上可接受的盐和/或生理学功能衍生物。
2.权利要求1的化合物，其中R1为H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、NH-(C1-C6)烷基、NH-(C6-C10)芳基或N[(C1-C6)烷基]2。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1为H、(C1-C4)烷基、NH-(C1-C4)烷基、N[(C1-C4)烷基]2或NH-苯基。
4.权利要求1-3之一的化合物，其中R1为H、(C1-C2)烷基或NH-(C1-C2)烷基。
5.权利要求1-4之一的化合物，其中R1为H。
6.权利要求1-5之一的化合物，其中R3为H、卤素、(C1-C4)亚烷基-R’、O-R”或NHR”，并且其中R’和R”如权利要求1中所定义。
7.权利要求1-6之一的化合物，其中R3为H或NHR”。
8.权利要求1-7之一的化合物，其中R3为H；NH-(C5-C6)杂环基，优选包含一个或多个N原子的NH-(C5-C6)杂芳基；或NH-苯基。
9.权利要求1-8之一的化合物，其中R8为H、卤素或(C1-C4)烷基。
10.权利要求1-9之一的化合物，其中R8为H、Cl、F、甲基或乙基。
11.权利要求1-10之一的化合物，其中R4为H、卤素或(C1-C6)烷基。
12.权利要求1-11之一的化合物，其中R4为H、卤素或(C1-C4)烷基。
13.权利要求1-12之一的化合物，其中R4为H。
14.权利要求1-13之一的化合物，其中R5为H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。
15.权利要求1-14之一的化合物，其中R5为H、卤素、(C1-C6)烷基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。
16.权利要求1-15之一的化合物，其中R5为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C2)烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂芳基。
17.权利要求1-16之一的化合物，其中R7为H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、R’或(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)脂环族烃基。
18.权利要求1-17之一的化合物，其中R7为H、卤素、CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、苯基、环丙基或(C5-C6)杂芳基。
19.权利要求1-18之一的化合物，其中R7为H、氟、氯、溴、甲基、乙基、苯基、腈、环丙基、噻吩基或乙烯基。
20.权利要求1-19之一的化合物，其中n为1、2或3。
21.权利要求1-20之一的化合物，其中n为1。
22.权利要求1-21之一的化合物，其中R2为H、卤素或(C1-C4)烷基。
23.权利要求1-22之一的化合物，其中R2为H或(C1-C4)烷基。
24.权利要求1-23之一的化合物，其中R2为H、(C1-C2)烷基。
25.权利要求1-24之一的化合物，其中R6为H、(C1-C6)烷基、R’、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)脂环族烃基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基。
26.权利要求1-25之一的化合物，其中R6为H、(C1-C6)烷基、(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基或(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基。
27.权利要求1-26之一的化合物，其中L连接至哌啶环的3-位或4-位。
28.权利要求1-27之一的化合物，其中L连接至哌啶环的4-位。
29.权利要求1-28之一的化合物，其中L为O-亚甲基、O-亚乙基或优选O。
30.权利要求1的化合物，其中
R1为H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、NH-(C1-C6)烷基、NH-(C6-C10)芳基、或N[(C1-C6)烷基]2；
R2为氢、卤素、或(C1-C6)烷基；
R3为H、卤素、(C1-C4)亚烷基-R’、O-R”或NHR”，其中R’和R”如权利要求1中所定义；
R4为H、卤素或(C1-C6)烷基；
R5为H、(C1-C6)烷基、卤素、CN、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基或(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基；
R6为H、(C1-C6)烷基、R’、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C6)亚烷基-C(O)-(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C5-C10)杂环基或(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；
R7为H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或R’；
R8为H、卤素或(C1-C6)烷基；
n为1、2或3，和
L为O、O-亚甲基或O-亚乙基。
31.权利要求1的化合物，其中
R1为H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、NH-(C1-C6)烷基、NH-(C6-C10)芳基或N[(C1-C6)烷基]2；
R2为H或(C1-C4)烷基；
R3为H、卤素或NHR”，其中R”如上述所定义；
R4为H、卤素或(C1-C4)烷基；
R5为H、(C1-C6)烷基、卤素、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基；
R6为H、(C1-C6)烷基、R’、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基或(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；
R7为H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或R’；
R8为H、卤素或(C1-C6)烷基；
n为1、2或3；和
L为O.
32.权利要求1的化合物，其中
R1为H、(C1-C4)烷基、NH-(C1-C4)烷基、N[(C1-C4)烷基]2或NH-苯基；
R2为H、(C1-C4)烷基；
R3为H、NH-(C5-C6)杂芳基或NH-苯基；
R4为H、卤素或(C1-C4)烷基；
R5为H、(C1-C4)烷基、卤素、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C2)烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂芳基；
R6为H、(C1-C6)烷基、(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；
R7为H、卤素、CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、苯基、环丙基、(C5-C6)杂芳基；
R8为H、卤素或(C1-C4)烷基；
n为1；和
L为O。
33.如权利要求1-32之一所述的至少一种式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备药物中的用途。
34.如权利要求1-32之一所述的至少一种式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防如下疾病的药物中的用途：高血压；肺动脉高压；眼内高压；外周循环障碍；心绞痛；脑血管痉挛；哮喘；早产；血小板过度聚集；周围动脉硬化闭塞病(PAOD)；慢性阻塞性肺疾患(COPD)；癌发展；***机能障碍；动脉硬化；局部缺血性器官衰竭(终末器官损伤)；纤维性肺；纤维性肝；肝衰竭；纤维性肾；肾小球硬化症；肾衰竭；器官肥大；***肥大；糖尿病并发症；血管再狭窄；动脉粥样硬化；癌症；心脏肥大；心力衰竭；局部缺血性疾病；炎症；自身免疫性疾病；AIDS；骨病诸如骨质疏松；脑功能紊乱；细菌感染消化道；败血症；成人呼吸窘迫综合征；视网膜病；青光眼；或阿尔茨海默病。
35.药物，包含有效量的权利要求1-32中任意一项所述的至少一种化合物和/或其药学上可接受的盐、生理学可耐受的赋形剂和载体，并且如果合适，进一步包含添加剂和/或其它活性成分。
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