ES2331853T3 - Derivados de isoquinolina como inhibidores de rho-cinasa. - Google Patents

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Stefan Peukert
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Peter Monecke
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R1 es H, alquilo (C1-C6); R'', NH-alquilo(C1-C6), NHR'', o N[alquilo(C1-C6)]2; R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo(C1-C6); R3 es H, halógeno, alquilo (C1-C6); alquileno (C1-C6)-R'', OH, O-R" NH2, NHR", NR"R" o NH-C(O)-R", R4 es H, halógeno, hidroxi, CN, alquilo (C1-C6); R'', alquileno (C1-C6)-R''; R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo (C1-C6); alquenilo (C2-C6), R'' alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10), alquenileno (C2-C6)-arilo (C6-C10), alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), CH(OH)-alquilo(C1-C8), NH2, NH-R'', NH-SO2H, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R'', NH-C(O)-alquilo (C1-C6), NH-C(O)-R'', C(O)N[alquilo (C1-C6)]2, C(O)OH, o C(O)O-alquilo(C1-C6); R6 es H, R'', alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C6)-R'', alquilen (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), alquileno (C1-C6)-O-R'', alquileno (C1-C6)-CH[R'']2, C(O)-alquileno (C1-C6)-R'', alquilen (C1-C6)-C(O)NH2, alquileno(C1-C6)-C(O)N-R'', o alquilen (C1-C5)-C(O)N[R'']2, R7 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo (C1-C6); alquen (C2-C6) R'' alquenileno (C2-C6)-arilo (C6-C10), alquileno (C1-C6)-R'', CH(OH)-alquilo(C1-C6), NH2, NH-R'', NH-SO2H, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R'', SO2-NH2, SO2-NHR'', NH-C(O)-alquilo (C1-C6), NH-C(O)-R'', C(O)N[alquilo (C1-C6)]2, C(O)OH, o C(O)O-alquilo(C1-C6); R8 es H, halógeno o alquilo (C1-C6); n es 1, 2, 3 ó 4; y L es O u O-alquileno (C1-C6); donde R'' es cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo (C5-C10), arilo (C6-C10); y R" es cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo (C5-C10), arilo (C6-C10), alquilo (C1-C6); alquileno (C1-C6)-R'', alquilen (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), alquileno (C1-C6)-O-R'', o alquilen(C1-C6)-NRxRy; y en el que Rx y Ry son independientemente entre sí alquilo (C1-C6); heterociclilo (C5-C10), arilo (C6-C10), alquilen(C1-C4)-heterociclilo(C5-C10), alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10), alquilen(C1-C4)-NH-alquilo(C1-C6), alquilen(C1-C4)-NH[alquilo(C1-C6)]2, alquilen(C1-C4)-N[alquil(C6-C10)]2, o alquileno (C1-C4)-N[heterociclilo (C5-C10)]2; y en la que en los residuos R4, R5, R7 y R8 un átomo de hidrógeno del alquilo o el alquileno opcionalmente puede estar sustituido por OH, F, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 o CON(CH3)2; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de isoquinolina como inhibidores de Rho-cinasa.
La presente invención se refiere a derivados de isoquinolina novedosos, su preparación y su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas con la inhibición de Rho-cinasa y/o de la fosforilación mediada por Rho-cinasa de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina.
La activación de la pequeña GTPasa RhoA tras la estimulación agonista da lugar a la conversión de RhoA desde su forma inactiva unida a GDP a la forma activa unida a GTP con una posterior unión y activación de la cinasa Rho. Se conocen dos isoformas, la cinasa Rho 1 y la cinasa Rho 2. La cinasa Rho 2 se expresa en células del músculo liso vascular y en células endoteliales. La activación de la cinasa Rho 2 por la RhoA activa unida a GTP conduce a la sensibilización al calcio de las células del músculo liso a través de la inhibición mediada por fosforilación de la actividad de la fosfatasa de miosina de cadena ligera y, de esta manera, a la regulación positiva de la actividad de la cadena ligera reguladora de la miosina (Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).
Se sabe que la Rho-cinasa está implicada en la vasoconstricción, que incluye el desarrollo del tono miógeno (J. Appl. Physiol. 2005, 1940-8, 98), contracción del músculo liso bronquial (Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200), hipertensión, es decir hipertensión pulmonar (Heart, 91, 391-2, 2005) e hipertensión ocular (Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), disfunción endotelial (Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), arteriosclerosis, reestenosis (Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254), utilización de glucosa, hipertrofia cardiaca (Hypertension 2000, 35, 313-318), disfunción eréctil (Nature Medicina 2001, 7, 119-122), retinopatía, inflamación, enfermedades inmunitarias, SIDA, osteoporosis, trastorno funcional del cerebro, infección de los tubos digestivos con bacterias (WO 98/06433), desarrollo de cáncer, motilidad y proliferación del músculo liso vascular (Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), motilidad y proliferación endotelial (Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), formación de fibras de estrés (Science 1997, 275, 1308-1311; J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), agregación plaquetaria (FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Blood 1999, 94, 1665-1672), activación del sistema de transporte de intercambio Na/H (EMBO J. 1998, 17, 4712-4722), enfermedad de Alzheimer (Science 2003, 302, 1215-1217), activación de la aducina (J. Biol. Chem., 273, 5542-5548, 1998), y en la señalización del SREB (elemento de unión de respuesta del esterol) y sus efectos sobre el metabolismo lipídico (Circ. Res., 92, 1296-304, 2003).
Por lo tanto, un compuesto que tiene efecto inhibitorio sobre la Rho-cinasa y/o sobre la fosforilación mediada por Rho-cinasa de la fosfatasa de cadena ligera de la miosina es útil para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que implican a la Rho-cinasa como la causa principal de la enfermedad, por ejemplo hipertensión, es decir hipertensión polmunar e hipertensión ocular, trastorno circulatorio periférico; angina de pecho, vasoespasmo cerebral, asma, nacimiento prematuro, hiperagregabilidad de plaquetas, Enfermedad Arterial Oclusiva Periférica (PAOD, por sus siglas en inglés), Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (COPD, por sus siglas en inglés), desarrollo de cáncer, y disfunción eréctil, o como la causa secundaria de la enfermedad, por ejemplo arteriosclerosis, insuficiencia orgánica isquémica (daño orgánico final), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, insuficiencia hepática, fibrosis renal, glomeruloesclerosis renal, insuficiencia renal, hipertrofia orgánica, hipertrofia prostática, complicaciones de diabetes, reestenosis de vasos sanguíneos, aterosclerosis, cáncer, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca; enfermedades isquémicas; inflamación; enfermedades autoinmunes; SIDA, osteopatía tal como osteoporosis, trastorno funcional cerebral, infección del tracto digestivo con bacterias, sepsis, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, retinopatía, glaucoma y enfermedad de Alzheimer.
El documento WO 01/64238 describe derivados de isoquinolina-5-sulfonamida opcionalmente sustituidos con un grupo heterocíclico unido a -(CH_{2})_{1-6}-O-(CH_{2})_{0-6}-, a -(CH_{2})_{0-6}-S-(CH_{2})_{0-6}- o a -(CH_{2})_{0-6} útiles como agentes neuroprotectores.
El documento JP 10087629 A describe derivados de isoquinolina útiles para el tratamiento de infecciones causadas por Helicobacter pylori tales como por ejemplo gastritis o úlcera. Los derivados de isoquinolina están preferentemente sustituidos en posición 5 por X-[alquileno(C_{1}-C_{6})]_{0-1}-Y en el que X puede ser oxígeno e Y puede ser un grupo arilo o un grupo heterocíclico.
Hagihara et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) describen la 6-benciloxi-isoquinolina para el tratamiento de infecciones provocadas por Helicobacter pylori. El documento US 5.480.883 describe genéricamente como inhibidores del receptor PDGF y/o EGF útiles para inhibir la proliferación celular a compuestos de la fórmula "Ar I-X-Ar II" en la que X puede ser (CHR_{1})_{m}-Z-(CHR_{1})_{n}, por ejemplo Z-CH_{2}, en el que Z puede ser O, R_{1} es hidrógeno o alquilo, Ar I puede ser entre otros un sistema de anillo heteroarilo bicíclico C_{5-12} opcionalmente sustituido y Ar II puede ser entre otros un sistema heterocíclico saturado monocíclico C_{3-7} opcionalmente sustituido.
\newpage
El documento WO 03/053330 describe derivados de isoquinolina de la fórmula
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1 
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en la que L^{2} es halógeno y R^{10} puede ser un grupo heterocíclicoC5-6-alquilenoC_{1-5} como intermedios en la síntesis de inhibidores de GSK-3.
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El documento EP 1 541 559 A1 describe derivados de isoquinolina sustituidos con un anillo de piperidinilo como inhibidores de Rho cinasa.
Takami et. al. (Bioorganic Medical Chemistry 12(9), (2004). 2115-2137) describen el diseño y síntesis de inhibidores de Rho cinasa que incluyen derivados de isoquinolina sustituidos con un anillo de piperidinilo.
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Una realización de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I)
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en la que
R_{1} es
H,
alquilo (C_{1}-C_{6});
R',
NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
NH-R', o
N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2};
R_{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R_{3} es
H,
halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{6});
alquileno (C_{1}-C_{6})-R',
OH,
O-R''
NH_{2},
NHR'',
NR''R'' o
NH-C(O)-R'',
R_{4} es
H,
halógeno,
hidroxi,
CN,
alquilo (C_{1}-C_{6});
R',
alquileno (C_{1}-C_{6})-R';
R_{5} es
H,
halógeno,
CN,
NO2,
alquilo (C_{1}-C_{6});
alquenilo (C_{2}-C_{6}),
R',
alquilen(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}),
alquenileno (C_{2}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{10}),
alquilen(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}),
CH(OH)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
NH_{2},
NH-R',
NH-SO_{2}H,
NH-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
NH-SO_{2}-R',
NH-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}),
NH-C(O)-R',
C(O)N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2},
C(O)OH, o
C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{6} es
H,
R',
alquilo (C_{1}-C_{8}),
alquileno (C_{1}-C_{6})-R',
alquilen (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquileno (C_{1}-C_{6})-O-R',
alquileno (C_{1}-C_{6})-CH[R']_{2},
C(O)-alquileno (C_{1}-C_{6})-R',
alquilen (C_{1}-C_{6})-C(O)NH_{2},
alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-R', o
alquilen (C_{1}-C_{6})-C(O)N[R']_{2},
R_{7} es
H,
halógeno,
CN,
NO_{2},
alquilo (C_{1}-C_{6});
alquenilo (C_{2}-C_{6}),
R',
alquenileno (C_{2}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{10}),
alquileno (C_{1}-C_{6})-R',
CH(OH)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
CH(OH)-aril(C_{6}-C_{10}),
CH(OH)-heterociclil(C_{5}-C_{10}),
NH_{2},
NH-R',
NH-SO_{2}H,
NH-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
NH-SO_{2}-R',
SO_{2}-NH_{2},
SO_{2}-NHR',
NH-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}),
NH-C(O)-R',
C(O)N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2},
C(O)OH, o
C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{8} es H, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
n es 1, 2, 3 ó 4; y
L es O u O-alquileno (C_{1}-C_{6});
en la que
R' es
cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
heterociclilo (C_{5}-C_{10}),
arilo (C_{6}-C_{10}); y
R'' es
cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
heterociclilo (C_{5}-C_{10}),
arilo (C_{6}-C_{10}),
alquilo (C_{1}-C_{6});
alquileno (C_{1}-C_{6})-R',
alquilen (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquileno (C_{1}-C_{6})-O-R', o
alquilen(C_{1}-C_{6})-NR_{x}R_{y}; y
en el que R_{x} y R_{y} son independientemente entre sí
alquilo (C_{1}-C_{6});
heterociclilo (C_{5}-C_{10}),
arilo (C_{6}-C_{10}),
alquilen(C_{1}-C4)-heterociclilo(C_{5}-C_{10}),
alquilen (C_{1}-C4)-arilo (C_{6}-C_{10}),
alquilen(C_{1}-C4)-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilen(C_{1}-C4)-NH[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},
alquilen(C_{1}-C_{4})-N[arilo(C_{6}-C_{10})]_{2}, o
alquileno (C_{1}-C_{4})-N[heterociclilo (C_{5}-C_{10})]_{2};
en la que en los residuos R_{4}, R_{5}, R_{7} y R_{8} un átomo de hidrógeno del alquilo o el alquileno opcionalmente puede estar sustituido por OH, F, OCH_{3}, COOH, COOCH_{3}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CONH_{2}, CONHCH_{3} o CON(CH_{3})_{2};
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Preferiblemente, R_{1} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo(C_{6}-C_{10}), NH-alquil(C_{1}-C_{6}), NH-aril(C_{6}-C_{10}) o N[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}. Más preferiblemente, R_{1} es H, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), NH-alquil(C_{1}-C_{4}), N[alquil(C_{1}-C_{4})]_{2} o NH-fenil. Lo más preferentemente, R_{1} es H, alquilo(C_{1}-C_{2}) o NH-alquil(C_{1}-C_{2}), preferido especialmente H.
Preferiblemente, R_{2} es H, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}). Preferentemente, R_{2} es H o alquilo(C_{1}-C_{4}). Más preferentemente, R_{2} es H, alquilo(C_{1}-C_{2}). R_{2} puede estar unido a cualquier átomo de carbono del anillo de piperidina incluyendo la posición en la que se enlaza el grupo de unión L.
R_{3} es preferentemente H, halógeno, alquileno(C_{1}-C_{4})-R', O-R'' o NHR''. Más preferido, R_{3} es H o NHR''. Lo más preferiblemente, R_{3} es H, NH-heterociclilo (C_{5}-C_{6}) o NH-fenilo, de forma especialmente preferida es H, NH-heteroarilo (C_{5}-C_{6}) que contiene uno o más átomos de N o NH-fenilo. Los más preferido especialmente, R_{3} es H. Ejemplos de sustituyentes R_{3} son
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3 
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4
400
5
6 
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o
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7 
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Preferiblemente, R4 es H, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}). Más preferiblemente, R_{4} es H, halógeno o alquilo (C_{1}-C4). Lo más preferiblemente, R_{4} es H.
Preferentemente, R_{5} es H, halógeno, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), R', NH-aril(C_{6}-C_{10}) o alquileno(C_{1}-C_{6})-R'. Más preferiblemente, R_{5} es H, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), R', NH-arilo (C_{6}-C_{10}) o alquileno (C_{1}-C_{6})-R'. Lo más preferentemente, R_{5} es H, halógeno, arilo(C_{6}-C_{10}), NH-aril(C_{6}-C_{10}), alquil(C_{1}-C_{2})-aril(C_{6}-C_{10}), alquilo(C_{1}-C_{6}) o heteroarilo(C_{5}-C_{10}). Especialmente preferido, R_{5} es H, halógeno, fenilo, alquilo(C_{1}-C_{6}) o heteroarilo(C_{5}-C_{6}). Ejemplos de R_{5} son hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitrilo, nitro, (p-metoxi)-fenilo, N-anilina, fenilo, bencilo, metilo, etilo, vinilo, 2-propenilo, s-butenilo, ciclopropilo, tienilo, tetrazol, amino, 4-metoxi-anilina, N-acetil o un sustituyente del grupo que consiste en
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o
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Preferiblemente, R_{6} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), R', alquileno (C_{1}-C_{4})-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alquileno (C_{1}-C_{4})-heterociclilo (C_{5}-C_{10}), alquileno (C_{1}-C_{4})-C(O)-heterociclilo (C_{5}-C_{10}), alquileno (C_{1}-C_{4})-C(O)-arilo (C_{6}-C_{10}) o alquileno (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{10}). Más preferido, R_{6} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), heterociclilo(C_{5}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{4})- heterociclil(C_{5}-C_{10}) o alquileno(C_{1}-C_{6})- aril(C_{6}-C_{10}). Ejemplos de R_{6} son H, metilo, etilo, propilo, butilo, s-butilo, pentilo, 3-metil-butilo, isopropilo, trifluorometilo, 3,3,3-trifluorobutilo, ciclopropilo, metileno ciclopropil, 2-pyrimidinilo, bencilo o un sustituyente del grupo que consiste en
12
1200 
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o
13
Preferentemente, R_{7} es H, halógeno, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), R' o alquileno(C_{1}-C_{6})-cicloalquil(C_{3}-C_{8}). Más preferido, R_{7} es H, halógeno, CN, alquilo(C_{1}-C_{4}), alquenilo(C_{1}-C_{4}), fenilo, ciclopropilo o heteroarilo(C_{5}-C_{6}). Lo más preferentemente, R_{7} es H, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, fenilo, nitrilo, ciclopropilo, tienilo o vinilo.
R_{8} es preferiblemente H, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}). Más preferiblemente, R_{8} es H, Cl, F, metilo o etilo.
Preferiblemente, n es 1, 2 ó 3. Más preferido, n es 1.
El grupo de unión L se puede enlazar al anillo de piperidina en cualquier posición vía un átomo de carbono del anillo de piperidina. En una realización preferida, L se une a la posición 4 del anillo de piperidina
14
o
L es une a la posición 3 del anillo de piperidina
15
En una realización especialmente preferida, L se une a la posición 4 del anillo de piperidina.
En una realización preferida adicional. L es O-metileno, O-etileno o preferentemente O. Más preferentemente, L es O-metileno, O-etileno u O unido a la posición 4 del anillo de piperidina.
En las realizaciones preferidas de la presente invención uno o más o todos los grupos contenidos en los compuestos de fórmula (I) pueden tener, independientemente entre sí, cualquiera de las definiciones preferidas, más preferidas o las más preferidas de los grupos especificados anteriormente o cualquiera o alguna de la denotaciones específicas que están comprendidas por las definiciones de los grupos y especificadas anteriormente, siendo todas las combinaciones de las definiciones preferidas, más preferidas o las más preferidas y/o denotaciones específicas un objeto de la presente invención. También con respecto a todas las realizaciones preferidas la invención incluye los compuestos de la fórmula (I) en todas las formas estereoisómeras y mezclas de formas estereoisómeras y todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente aceptables.
El término "*-" en los sustituyentes ejemplificados vide supra marca el punto en el que está unido el sustituyente, lo que significa, por ejemplo, para un sustituyente R_{3}
16
un compuesto de la fórmula
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17 
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Una realización preferida es un compuesto de la fórmula (I) en la que
R_{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-arilo (C_{6}-C_{10}), o N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2};
R_{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R_{3} es H, halógeno, alquileno(C_{1}-C_{4})-R', O-R'' o NHR'', en el que R' y R'' se definen como más arriba;
R4 es H, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R_{5} es H, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), CN, arilo(C_{6}-C_{10}), NH-aril(C_{6}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}), heterociclilo(C_{5}-C_{10}) o alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclil(C_{5}-C_{10});
R_{6} es H, R', alquileno(C_{1}-C_{4})-heterociclil(C_{5}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)-aril(C_{6}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{4})-C(O)-heterociclil(C_{5}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}) o alquilo(C_{1}-C_{6}).
R_{7} es H, halógeno, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}) o R';
R_{8} es H, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
n es 1, 2 ó 3, y
L es O, O-metileno u O-etileno;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Una realización preferida adicional es un compuesto de la fórmula (I) en la que
R_{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-arilo (C_{6}-C_{10}), o N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2};
R_{2} es H o alquilo (C_{1}-C_{4});
R_{3} es H, halógeno o NHR'', en el que R'' se define como más arriba;
R4 es H, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{4});
R_{5} es H, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo(C_{6}-C_{10}), NH-aril(C_{6}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}) o heterociclil(C_{5}-C_{10});
R_{6} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), R', alquileno(C_{1}-C_{4})-heterociclil(C_{5}-C_{10}) o alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10});
R_{7} es H, halógeno, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}) o R';
R_{8} es H, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
n es 1, 2 ó 3; y
L es O;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Una realización especialmente preferida es un compuesto de la fórmula (I) en la que
R_{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{4}), NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), N[alquilo(C_{1}-C_{4})]_{2} o NH-fenilo;
R_{2} es H o alquilo (C_{1}-C_{4});
R_{3} es H, NH-heteroarilo (C_{5}-C_{6}) o NH-fenilo;
R4 es H, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{4});
R_{5} es H, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), aril(C_{6}-C_{10}), NH-aril(C_{6}-C_{10}), alquilo(C_{1}-C_{2})-aril(C_{6}-C_{10}) o heteroarilo(C_{5}-C_{10});
R_{6} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), heterociclilo(C_{5}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{4})-heterociclil(C_{5}-C_{10}), arilo(C_{6}-C_{10}) o alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10});
R_{7} es H, halógeno, CN, alquilo(C_{1}-C_{4}), alquenilo(C_{1}-C_{4}), fenilo, ciclopropilo, heteroarilo(C_{5}-C_{6});
R_{8} es H, halógeno o alquilo (C_{1}-C4);
n es 1; y
L es O;
y sus sales fisiológicamente aceptables.
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Como en cualquier realización de la invención, en las realizaciones precedentes que contienen definiciones preferidas, más preferidas y lo más preferidas o de ejemplo de compuestos de acuerdo con la invención, uno o más o todos los grupos pueden tener cualquiera de sus definiciones preferidas, más preferidas y lo más preferidas especificadas anteriormente o cualquiera o alguna de la denotaciones específicas que se incluyen en sus definiciones y se han especificado anteriormente.
Los patrones de sustitución de la isoquinolina y el piperidilo se numeran en el texto según las reglas de la IUPAC:
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18 
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Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) se refieren tanto a sus sales orgánicas como a sus sales inorgánicas según se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences (17ª edición, página 1418 (1985)). Debido a la estabilidad física y química y a la solubilidad, para los grupos ácidos se da preferencia, entre otras, a sales de sodio, potasio, calcio y amonio; para grupos básicos se da preferencia, entre otros, a sales de ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido metilsulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos, por ejemplo en forma de hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, sulfatos, metanosulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gluconatos, y sales de aminoácidos, de bases naturales o de ácidos carboxílicos. La preparación de sales fisiológicamente aceptables a partir de compuestos de la fórmula (I) y (II) que son capaces de formación de sales, incluyendo sus formas estereoisómeras, tiene lugar de una forma conocida per se. Los compuestos de la fórmula (I) forman sales estables de metales alcalinos, de metales alcalinotérreos o sales de amonio opcionalmente sustituido, con reactivos básicos tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, alcoholatos y amoniaco o bases orgánicas, por ejemplo trimetilamina o trietilamina, etanolamina, dietanolamina o trietanolamina, trometamol o aminoácidos básicos, por ejemplo lisina, ornitina o arginina. Cuando los compuestos de fórmula (I) tienen grupos básicos, también pueden prepararse sales de adición de ácidos estables con ácidos fuertes. Son sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la invención sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico.
Las sales con un anión fisiológicamente inaceptable tal como, por ejemplo, el trifluoroacetato también están dentro del marco de la invención como intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para el uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo in vitro.
La terminología "derivado fisiológicamente funcional" utilizada en la presente memoria se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de la fórmula (I) de la invención, por ejemplo un N-óxido, que tras la administración a un mamífero tal como, por ejemplo, un ser humano es capaz de formar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un metabolito activo del mismo.
Los derivados fisiológicamente funcionales incluyen profármacos de los compuestos de la invención, tal como se describe, por ejemplo, en H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Dichos profármacos pueden metabolizarse en vivo para dar un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser o no ser activos por sí mismos.
La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en la forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros y a sus diastereómeros y sus mezclas.
Si los radicales o sustituyentes pueden darse más de una vez en los compuestos de la fórmula (I), todos pueden, independientemente unos de otros, tener el significado establecido y ser iguales o diferentes.
Los compuestos de la invención también pueden existir en diferentes formas polimórficas, por ejemplo, como formas polimórficas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de la invención pertenecen al ámbito de la invención y son un aspecto adicional de la invención.
Todas las referencias al (los) "compuesto(s) de fórmula (I)" a partir de ahora en la presente memoria se refieren al (los) compuesto(s) de fórmula (I) como se ha(n) descrito antes, y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables como se describe en la presente memoria.
Los términos alquilo (C_{1}-C_{2}), alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{8}) y los sustituyentes alquileno correspondientes se entienden como un resto hidrocarbonado que puede ser lineal, es decir de cadena lineal, o ramificado y que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, respectivamente. Esto también se aplica si un grupo alquilo se presenta como un sustituyente en otro grupo, por ejemplo, en un grupo alcoxi (O-alquilo), S-alquilo o un grupo -O-alquilen(C_{1}-C_{6})-O-, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo arilalquilo. Son ejemplos de grupos alquilo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo y los n-isómeros de todos estos grupos, isopropilo, isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, isohexilo, sec-butilo, terc-butilo o terc-pentilo. Los grupos alquilo pueden estar (si no se manifiesta de otra manera) halogenados una o más veces, es decir los grupos alquilo pueden estar fluorados, es decir perfluorados. Ejemplos de grupos alquilo halogenados son CF_{3} y CH_{2}CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} o -O-(CF_{2})_{2}-O-.
Son grupos alquenilo, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (= alilo), 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 5-hexenilo o 1,3-pentadienilo.
Son grupos alquinilo, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (= propargilo) o 2-butinilo.
El término halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) son grupos alquilo cíclicos que contienen 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono en el anillo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclooctilo, que también pueden estar sustituidos y/o contener 1 ó 2 dobles enlaces (grupos cicloalquilo insaturados) de tal forma que, por ejemplo, los grupos ciclopentenilo o ciclohexenilo pueden estar unidos mediante cualquier átomo de carbono.
Un grupo arilo (C_{6}-C_{10}) se refiere a un anillo aromático o a un sistema de anillos que comprende dos anillos aromáticos que están condensados o unidos de otra forma, por ejemplo, un grupo fenilo, naftilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, alfa- o beta-tetralona, indanilo o indan-1-on-ilo. Un grupo arilo (C_{6}-C_{10}) preferido es fenilo.
Un grupo heterociclilo (C_{5}-C_{10}) significa un sistema anular mono- o bicíclico que comprende, aparte de carbono, uno o más heteroátomos tales como, por ejemplo, 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de azufre o combinaciones de diferentes heteroátomos. Los restos heteroarilo pueden estar unidos en cualquiera de las posiciones, por ejemplo, en la posición 1, la posición 2, la posición 3, la posición 4, la posición 5, la posición 6, la posición 7 o la posición 8. Los grupos heterociclilo (C_{5}-C_{10}) pueden ser (1) aromáticos [= grupos heteroarilo] o (2) saturados o (3) mixtos aromáticos/saturados.
Los grupos heterociclilo (C_{5}-C_{10}) adecuados incluyen acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzomorfolinilo, benzotienilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, furanilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cromen-2-onilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofurano, furilo, furazanilo, homomorfolinilo, homopiperazinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, prolinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridonilo, piridooxazoles, piridoimidazoles, piridotiazoles, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadazinilo, tiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo y xantenilo. Piridilo se refiere a 2-, 3- y 4-piridilo. Tienilo representa 2- y 3-tienilo. Furilo se refiere a 2- y 3-furilo. También se incluyen los N-óxidos correspondientes de estos compuestos, por ejemplo, 1-oxi-2-, 3- o 4-piridilo.
Pueden darse sustituciones en restos heterociclilo (C_{5}-C_{10}) en átomos de carbono libres o en átomos de nitrógeno.
Son ejemplos preferidos de restos heterociclilo (C_{5}-C_{10}) pirazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, tienilo, benzofurilo, quinolinilo, tetrazolilo y triazolilo.
Los grupos arilo(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo(C_{5}-C_{10}) están sin sustituir o sustituidos uno o más veces por grupos adecuados independientemente seleccionados de halógeno, CF_{3}, NO_{2}, N_{3}, CN, C(O)-alquil(C_{1}-C_{6}), C(O)-aril(C_{1}-C_{6}), COOH, COOalquil(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONHalquil(C_{1}-C_{6}), CON[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquileno(C_{1}-C_{6})-OH, alquileno(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, alquileno(C_{1}-C_{6})-NHalquil(C_{1}-C_{6}), alquileno(C_{1}-C_{6})-N[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), O-alquil(C_{1}-C_{6}), O-C(O)-alquil(C_{1}-C_{6}), O-C(O)-aril(C_{6}-C_{10}), O-C(O)-heterociclil(C_{5}-C_{10}), PO_{3}H_{2}, SO_{3}H, SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NHalquil(C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquil(C_{1}-C_{6}); S-alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}), S-alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclil(C_{5}-C_{10}), SO-alquil(C_{1}-C_{6}), SO-alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}), SO-alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclil(C_{5}-C_{10}), SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}), SO_{2}-alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclil(C_{5}-C_{10}), SO_{2}-NH-alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}), SO_{2}-NH-alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclil(C_{5}-C_{10}), SO_{2}-N[alquil(C_{1}-C_{6})][alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10})], SO_{2}-N[alquil(C_{1}-C_{6})][alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclil(C_{5}-C_{10})], SO_{2}-N[alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10})]_{2}, SO_{2}-N[ alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclil(C_{5}-C_{10})]_{2}, C(NH)(NH_{2}), NH_{2}, NH-alquil(C_{1}-C_{6}), N[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}, NH-C(O)-alquil(C_{1}-C_{6}), NH-C(O)O-alquil(C_{1}-C_{6}), NH-C(O)-aril(C_{6}-C_{10}), NH-C(O)-heterociclil(C_{5}-C_{10}), NH-C(O)O-aril(C_{6}-C_{10}), NH-C(O)O-heterociclil(C_{5}-C_{10}), NH-C(O)-NH-alquil(C_{1}-C_{6}), NH-C(O)-NH-aril(C_{6}-C_{10}), NH-C(O)-NH-heterociclil(C_{5}-C_{10}), NH-SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{6}), NH-SO_{2}-aril(C_{6}-C_{10}), NH-SO_{2}-heterociclil(C_{5}-C_{10}), N-alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-alquil(C_{1}-C_{6}), N-alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)O-alquil(C_{1}-C_{6}), N-alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-aril(C_{6}-C_{10}), N-alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-heterociclil, N-alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)O-aril(C_{6}-C_{10}), N-alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)O-heterociclil(C_{5}-C_{10}), N-alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-alquil(C_{1}-C_{6})], N-alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-aril(C_{6}-C_{10}), N-alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-heterociclil(C_{5}-C_{10}), N[alquil(C_{1}-C_{6})]-C(O)-N[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}, N[alquil(C_{1}-C_{6})]-C(O)-N[alquil(C_{1}-C_{6})]-aril(C_{6}-C_{10}), N[alquil(C_{1}-C_{6})]-C(O)-N[alquil(C_{1}-C_{6})]-heterociclil(C_{5}-C_{10}), N[alquil(C_{1}-C_{6})]-C(O)-N[aril(C_{6}-C_{10})]_{2}, N[alquil(C_{1}-C_{6})]-C(O)-N[heterociclil(C_{5}-C_{10})]_{2}, N[aril(C_{6}-C_{10})]-C(O)-alquil(C_{1}-C_{6}), N[heterociclil(C_{5}-C_{10})]-C(O)-alquil(C_{1}-C_{6}), N[aril(C_{6}-C_{10})]-C(O)O-alquil(C_{1}-C_{6}), N[heterociclil(C_{5}-C_{10})]-C(O)O-alquil(C_{1}-C_{6}), N(aril)-C(O)-aril(C_{6}-C_{10}), N[heterociclil
(C_{5}-C_{10})]-C(O)-aril(C_{6}-C_{10}), N[aril(C_{6}-C_{10})]-C(O)O-aril(C_{6}-C_{10}), N[heterociclil(C_{5}-C_{10})]-C(O)O-aril(C_{6}-C_{10}), N[aril(C_{6}-C_{10})]-C(O)-NH-alquil(C_{1}-C_{6}), N[heterociclil(C_{5}-C_{10})]-C(O)-NH-alquil(C_{1}-C_{6}), N(aril)-C(O)-NH-aril(C_{6}-C_{10}), N[heterociclil(C_{5}-C_{10})]-C(O)-NH-aril(C_{6}-C_{10}), N[aril(C_{6}-C_{10})]-C(O)-N[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}, N[heterociclil(C_{5}-C_{10})]-C(O)-N[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}, N[aril(C_{6}-C_{10})]-C(O)-N[alquil(C_{1}-C_{6})]-aril(C_{6}-C_{10}), N[heterociclil(C_{5}-C_{10})]-C(O)-N[alquil(C_{1}-
C_{6})]-aril(C_{6}-C_{10}), N[aril(C_{6}-C_{10})]-C(O)-N[aril(C_{6}-C_{10})]_{2}, N[heterociclil(C_{5}-C_{10})]-C(O)-N[aril(C_{6}-C_{10})]_{2}, arilo (C_{6}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}), O-alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}), heterociclilo (C_{5}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclil(C_{5}-C_{10}), O-alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclil(C_{5}-C_{10}), en los que el arilo (C_{6}-C_{10}) o heterociclilo (C_{5}-C_{10}) pueden estar sustituidos una a 3 veces con halógeno, OH, NO_{2}, CN, O-alquil(C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH_{-}alquil(C_{1}-C_{6}), N[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}, SO_{2}CH_{3}, COOH, C(O)O-alquil(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, alquileno(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6}), alquileno(C_{1}-C_{6})-O-aril(C_{6}-C_{10}), O-alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}); o en los que el arilo (C_{6}-C_{10}) está sustituido vecinalmente por un grupo O-alquilen(C_{1}-C_{4})-O de modo que se forma un anillo de 5-8 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos los átomos de oxígeno. Los sustituyentes arilo o heterociclilo de los grupos arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{5}-C_{10}) no pueden estar sustituidos adicionalmente con un grupo que contiene arilo o heterociclilo.
Los sustituyentes preferidos para los grupos arilo(C_{6}-C_{10}) son alquilo(C_{1}-C_{4}), O-alquil(C_{1}-C_{4}), O-fenil, C(O)O-alquil(C_{1}-C_{6}), C(O)OH, C(O)-alquil(C_{1}-C_{4}), halógeno, NO_{2}, SO_{2}NH_{2}, CN, SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4}), NH-SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4}), NH2, NH-C(O)-alquil(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{4})-OH, C(O)N[alquil(C_{1}-C_{4})]_{2}, C(O)NH_{2}, N[alquil(C_{1}-C_{4})]_{2}, alquenileno(C_{1}-C_{4})-aril(C_{6}-C_{10}), en los que el arilo(C_{6}-C_{10}) puede estar sustituidos adicionalmente por alquilo(C_{1}-C_{4}), alquileno(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{6}), O-alquil(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}), o pueden estar sustituidos vecinalmente con un grupo O-alquileno(C_{1}-C_{4})-O por lo que se forma junto con los átomos de carbono a los que están unidos los átomos de oxígenos un anillo de 5-8 miembros.
En los grupos fenilo monosustituidos el sustituyente puede estar situado en la posición 2, en la posición 3 o en la posición 4, prefiriéndose la posición 3 y la posición 4. Si un grupo fenilo tiene dos sustituyentes, éstos pueden estar situados en la posición 2,3, en la posición 2,4, en la posición 2,5, en la posición 2,6, en la posición 3,4 o en la posición 3,5. En los grupos fenilo que tienen tres sustituyentes, los sustituyentes pueden situarse en la posición 2,3,4, en la posición 2,3,5, en la posición 2,3,6, en la posición 2,4,5, en la posición 2,4,6 o en la posición 3,4,5.
Las declaraciones anteriores en relación a los grupos fenilo se aplican igualmente a grupos divalentes obtenidos a partir de grupos fenilo, es decir, fenileno que puede ser 1,2-fenileno, 1,3-fenileno o 1,4-fenileno no sustituido o sustituido. Las declaraciones anteriores también se aplican de forma correspondiente al subgrupo arilo en grupos arilalquileno. Son ejemplos de grupos arilalquileno, que también pueden no estar sustituidos o estar sustituidos en el subgrupo arilo así como en el subgrupo alquileno, bencilo, 1-feniletileno, 2-feniletileno, 3-fenilpropileno, 4-fenilbutileno, 1-metil-3-fenil-propileno.
Sustituyentes preferidos para los grupos heterociclilo(C_{5}-C_{10}) son alquilo(C_{1}-C_{4}), O-alquil(C_{1}-C_{4}), alquileno(C_{1}-C_{4})-fenil, halógeno, alquileno(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4}), heterociclilo(C_{5}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{4})-N[alquil(C_{1}-C_{4})]_{2}, o arilo(C_{6}-C_{10}), en los que el arilo(C_{6}-C_{10}) puede estar adicionalmente sustituido por alquilo(C_{1}-C_{4}), alquileno(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{6}), O-alquil(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}), o puede estar vecinalmente sustituido por un grupo O-alquileno(C_{1}-C_{4})-O por lo que se forma junto con los átomos de carbono a los que están unidos los átomos de oxígenos un anillo de 5-8 miembros.
Los sustituyentes generales y preferidos de los grupos arilo(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo(C_{5}-C_{10}) se pueden combinar con las definiciones generales y preferidas de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, n y L según se describe más arriba.
Por lo tanto la presente invención también se refiere a los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus profármacos para el uso como productos farmacéuticos (o medicamentos), al uso de los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus profármacos para la producción de productos farmacéuticos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con Rho-cinasa y/o la fosforilación mediada por Rho-cinasa de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina, es decir para el tratamiento y/o prevención de hipertensión, es decir hipertensión pulmonar e hipertensión ocular, trastorno circulatorio periférico, angina de pecho, vasoespasmo cerebral, asma, parto prematuro, hiperagregabilidad de las plaquetas, Enfermedad Arterial Oclusiva Periférica (PAOD), Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (COPD), desarrollo de cáncer, disfunción eréctil, arteriosclerosis, insuficiencia orgánica isquémica (daño del órgano afectado), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, insuficiencia hepática, fibrosis renal, glomeruloesclerosis renal, insuficiencia renal, hipertrofia orgánica, hipertrofia prostática, complicaciones de diabetes, reestenosis de vasos sanguíneos, ateroesclerosis, cáncer, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca; enfermedades isquémicas; inflamación; enfermedades autoinmunes; SIDA, osteopatía tal como osteoporosis, trastorno funcional cerebral, infección del tracto digestivo con bacterias, sepsis, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, retinopatía, glaucoma y enfermedad de Alzheimer.
La presente invención se refiere además a preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas) que contienen una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) y/o a sus sales fisiológicamente tolerables y/o a sus profármacos y a un vehículo farmacéuticamente aceptable, es decir, a una o más sustancias o excipientes portadores farmacéuticamente aceptables, es decir, una o más sustancias portadoras (o vehículos) y/o a aditivos (o excipientes) farmacéuticamente aceptables.
Los productos farmacéuticos se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, en forma de píldoras, comprimidos, comprimidos lacados, comprimidos recubiertos, gránulos, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, jarabes, emulsiones, suspensiones o mezclas en aerosol. Sin embargo, la administración también se puede realizar por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, en forma de soluciones para inyección o soluciones para perfusión, microcápsulas, implantes o varillas, o por vía percutánea o tópica, por ejemplo, en forma de pomadas, soluciones o tinturas, o en otras formas, por ejemplo, en forma de aerosoles o pulverizadores nasales.
Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se preparan de forma conocida por si misma y conocida para un experto en la materia, utilizándose sustancias portadoras orgánicas y/o inorgánicas inertes farmacéuticamente aceptables además del o los compuestos de fórmula I o y/o su o sus sales fisiológicamente aceptables y/o su o sus profármacos. Para la producción de píldoras, comprimidos, comprimidos revestidos y cápsulas de gelatina dura es posible utilizar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Son sustancias vehículos para cápsulas de gelatina blanda y supositorios, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o hidrogenados, etc. Son sustancias vehículos adecuadas para la producción de disoluciones, por ejemplo, disoluciones inyectables, o de emulsiones o jarabes, por ejemplo, agua, disolución salina, alcoholes, glicerol, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, aceites vegetales, etc. Son vehículos adecuados para microcápsulas, implantes o varillas, por ejemplo, copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico. Las preparaciones farmacéuticas contienen normalmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90% en peso de los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus profármacos. La cantidad de ingrediente activo de fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus profármacos en las preparaciones farmacéuticas es normalmente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg.
Además de los principios activos de fórmula (I) y/o de sus sales fisiológicamente aceptables y/o de sus profármacos y de las sustancias portadoras, las preparaciones farmacéuticas pueden contener uno o más aditivos tales como, por ejemplo, cargas, disgregadores, aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, agentes potenciadores de sabor, aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias tampón, disolventes, solubilizantes, agentes para lograr un efecto retardante, sales para alterar la presión osmótica, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Pueden contener también dos o más compuestos de fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus profármacos. En caso de que una preparación farmacéutica contenga dos o más compuestos de la fórmula (I), la selección de los compuestos individuales puede tener como objetivo un perfil farmacológico global específico de la preparación farmacéutica. Por ejemplo, un compuesto muy potente con una duración de acción más corta se puede combinar con un compuesto de acción prolongada de menor potencia. La flexibilidad permitida con respecto a la elección de sustituyentes en los compuestos de la fórmula (I) permite mucho control sobre las propiedades biológicas y físico-químicas de los compuestos y de este modo permite la selección de tales compuestos deseados. Asimismo, además de al menos un compuesto de fórmula (I) y/o de sus sales fisiológicamente aceptables y/o de sus profármacos, las preparaciones farmacéuticas también pueden contener uno o más ingredientes terapéutica o profilácticamente activos.
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Cuando se utilizan los compuestos de la fórmula (I) la dosis puede variar dentro de límites amplios y, como es habitual y es conocido por el médico, debe ser apropiada para las dolencias individuales en cada caso particular. Depende, por ejemplo, del compuesto específico empleado, de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a ser tratada, del modo y programa de administración, de si la afección tratada es una afección aguda o crónica o de si se realiza una profilaxis. Se puede establecer una dosificación apropiada empleando métodos clínicos bien conocidos en la técnica médica. En general, la dosis diaria para lograr los resultados deseados en un adulto que pesa aproximadamente 75 kg es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, en particular de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. (en cada caso en mg por kg de peso corporal). La dosis diaria se puede dividir, en particular en el caso de la administración de cantidades relativamente grandes, en varias administraciones, por ejemplo en 2, 3 ó 4 administraciones separadas. Como es habitual, dependiendo del comportamiento individual puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis diaria indicada.
Además, los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar como productos intermedios de síntesis para la preparación de otros compuestos, en particular de otros principios activos farmacéuticos, que son obtenibles a partir de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo por introducción de sustituyentes o modificación de grupos funcionales.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar según los compuestos de ejemplo siguientes sin limitar el alcance de las reivindicaciones.
En general, los grupos protectores que aún pueden estar presentes en los productos obtenidos en la reacción de acoplamiento se retiran después por procedimientos convencionales. Por ejemplo, los terc-butilo grupos protectores, en particular un grupo terc-butoxicarbonilo que es una forma protegida de un grupo amidino, puede desprotegerse, es decir convertirse en el grupo amidino, por tratamiento con ácido trifluoroacético. Como ya se ha explicado, después de la reacción de acoplamiento también se pueden generar grupos funcionales a partir de grupos precursores adecuados. Además, a continuación puede realizarse una conversión en una sal fisiológicamente aceptable o un profármaco de un compuesto de fórmula (I) por procedimientos conocidos.
En general, una mezcla de reacción que contiene un compuesto final de la fórmula (I) o un intermedio se elabora y, si se desea, a continuación el producto se purifica por procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto sintetizado se puede purificar utilizando métodos bien conocidos tales como cristalización, cromatografía o cromatografía de líquidos de alta resolución de fase inversa (RP-HPLC) u otros métodos de separación basados, por ejemplo, en el tamaño, carga o hidrofobicidad del compuesto. Análogamente, para caracterizar un compuesto de la invención, se pueden utilizar métodos bien conocidos tales como análisis de la secuencia de aminoácidos, RMN, IR y espectrometría de masas (EM).
Debe apreciarse que las modificaciones que no afectan sustancialmente a la actividad de las diferentes realizaciones de esta invención están incluidas dentro de la invención descrita en la presente memoria. Por consiguiente, los ejemplos siguientes tienen la finalidad de ilustrar pero no de limitar la presente invención.
Métodos LCMS
Método nº 1
Columna: YMC J'sphere 33x2 4 \mum
gradiente (AcN+0,05% de TFA): H2O+0,05% de TFA; 5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3 min)
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Método nº 2
Columna: YMC J'sphere 33x2 4 \mum
gradiente (AcN+0,05% de TFA): H2O+0,05% de TFA, 5:95 (0 min) a 95:5 (3,4 min) a 95:5 (4,4 min)
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Método nº 3
Columna: YMC J'sphere 33x2 4 \mum
gradiente AcN+0,08% de FA: H2O+0,1% de FA; 5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3 min)
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Método nº Superior
Columna: YMC YMC J'sphere ODS H80 20X2 1 4 \mu
gradiente 0 min 96% de H2O(0,05% de TFA) 2,0 min - 95% de ACN; 95% de ACN bis 2,4 min; 4% de ACN 2,45 min
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Síntesis de unidades estructurales 7-Bromo-isoquinolin-6-ol (1) 
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19 
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25 g (116,3 mmol) de 3-bromo-4-metoxibenzaldehído, 19,0 mL (18,3 g, 174,5 mmol) de dimetil acetal del aminoacetaldehído y 250 mL de tolueno se calentaron a reflujo durante 6 horas utilizando un aparato Dean-Stark. El disolvente y el exceso de reactivo se destilaron y el producto bruto (aprox. 37 g) se utilizó para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
La imina se disolvió en 240 mL de THF. Se añadieron gota a gota a 0ºC 11,1 mL (12,6 g, 116,3 mmol) de cloroformiato de etilo. Después de agitar durante 5 minutos, se añadieron gota a gota 24,3 mL (23,2 g, 139,2 mmol) de trietilfosfito. La mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. A continuación se destilaron los disolventes. El exceso de reactivo se eliminó por adición repetida de 100 ml de tolueno y evaporación de los disolventes. El P,N-acetal (aprox. 62 g) se utilizó para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
El P,N-acetal, 51,3 mL (88,2 g, 465,2 mmol) de tetracloruro de titanio y 300 mL de cloroformo se calentaron a reflujo durante 48 h. La mezcla se vertió sobre hielo y el pH se ajustó a 9 utilizando amoniaco acuoso. La extracción repetida con acetato de etilo seguida por eliminación de los disolventes dio 14,8 g (53%.) de 7-bromo-6-metoxiisoquinolina.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta = 9,16 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,46 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,51 (1H, s), 4,01 (3H, s).
MS: m/z = 238 (MH^{+}).
Se añadieron a 0ºC 3,6 mL (9,5 g, 37,8 mmol) de BBr_{3} a una disolución de 4,5 g (18,9 mmol) de 7-bromo-6-metoxi-isoquinolina en 30 mL de diclorometano y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió disolución acuosa de NaHCO_{3} para ajustar el pH a 8. La extracción con cloroformo/isopropanol (3/1) seguido por secado sobre sulfato sódico y eliminación de los disolventes dio 2,7 g (64%) del compuesto 1.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta = 9,19 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 6,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 6,1 Hz), 7,34 (1H, s).
MS: m/z = 224 (MH^{+}).
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Los intermedios siguientes se sintetizaron utilizando este procedimiento:
8-Fluoro-isoquinolin-6-ol (2) 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta = 10,84 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,01 (2H, m).
MS: m/z = 164 (MH^{+}).
7-Fluoro-isoquinolin-6-ol (3) 
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21 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta = 11,06 (1H, s), 9,07 (1H, s), 8,33 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,88 (1H, d, J = 11,4 Hz), 7,64 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,6 Hz).
MS: m/z = 164 (MH^{+}).
8-Metil-isoquinolin-6-ol (4) 
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta = 11,55 (1H, s), 9,47 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,31 (1H, s), 7,25 (1H, s), 2,76 (3H, s).
MS: m/z = 160 (MH^{+}).
7,8-Dimetil-isoquinolin-6-ol (5) 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta = 11,87 (1H, s), 9,58 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,18 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,35 (1H, s), 7,25 (1H, s), 2,71 (3H, s), 2,35 (3H, s).
MS: m/z = 174 (MH^{+}).
5,8-Dimetil-isoquinolin-6-ol (6) 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta = 11,55 (1H, s), 9,52 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 6,8Hz), 7,42 (1H, s), 2,76 (3H, s), 2,42 (3H, s).
MS: m/z = 174 (MH^{+}).
6-Hidroxi-isoquinolina (7)
25
Método de LCMS nº 1, tiempo de retención 0,14 min, masa detectada 146,08 [M+H]^{+}.
5-Cloroisoquinolin-6-ol (8)
26
Se añadieron 0,61 mL (1,02 g, 7,6 mmol) de cloruro de sulfurilo a una disolución de 1,0 g (6,9 mmol) del compuesto 7 en 30 mL de diclorometano. Se añadieron tres gotas de éter dietílico y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Los disolventes se eliminaron por destilación y el resto se trató con disolución acuosa de NaHCO_{3}. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 1,1 g (89%) del compuesto 8 como un sólido verde-amarillo.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta = 11,37 (1H, s), 9,18 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 6 Hz), 8,00 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,83 (1H, J = 6 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,7 Hz).
MS: m/z = 180 (MH^{+}).
5-Bromoisoquinolin-6-ol (9)
27
Se añadieron gota a gota 7,9 mL (19,18 g, 120 mmol) de bromo a una suspensión de 17,42 g (120 mmol) del compuesto 7 en 250 mL de cloroformo a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h se añadió acetato de etilo. El precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó. Se añadió cuidadosamente disolución acuosa de NaHCO_{3}. El precipitado se filtró y se lavó con disolución de NaHCO_{3} hasta que el filtrado tuvo un pH de 8. El secado dio 23,78 g (88%) del compuesto 9 como un sólido blanquecino.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta = 11,30 (1H, s), 9,13 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,02 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,78 (1H, J = 5,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,8 Hz).
MS: m/z = 224 (MH^{+}).
5-Yodoisoquinolin-6-ol (10)
28
En atmósfera de argón se añadieron 1,77 g (12,2 mmol) del compuesto 7 a una disolución de 5,0 g (13,5 mmol) de tetrafluoroborato de bis(piridin)yodonio en 100 mL de diclorometano seco. Se añadió gota a gota a 0ºC una disolución de 2,4 mL (4 g, 26,8 mmol) de ácido trifluorometanosulfónico en 20 mL de diclorometano seco y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron por destilación y el resto se trató con disolución acuosa de NaHCO_{3}. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para rendir 3,2 g (97%) del compuesto 10 como un sólido beige. RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta = 9,09 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,04 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,76 (1H, J = 6,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,8 Hz).
MS: m/z = 272 (MH^{+}).
Éster terc-butílico del ácido 4-(5-Bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (11)
29
Se añadieron 3,75 mL (4,15 g, 23,8 mmol) de azo dicarboxilato de dietilo a 12,7 g (19,9 mmol) de trifenilfosfina unida a polímero (PS-PPh_{3}, aprox. 1,6 mmol/g, Argonaut) en 250 mL de diclorometano a 0ºC y se agitaron durante 15 min. Se añadieron 4,45 g (19,9 mmol) de 5-bromo-isoquinolin-6-ol (9), 4,0 g (19,9 mmol) de Boc-(4-hidroxi)piperidina y 4,1 mL (3,0 g, 29,8 mmol) de trietilamina. La mezcla se agitó durante 16 h. El polímero se eliminó por filtración a través de Celite y los disolventes se destilaron. Se añadieron 20 mL de diclorometano y el precipitado se aisló por filtración. El producto bruto (8 g) se purificó por cromatografía instantánea ("flash") utilizando acetato de etilo/n-heptano como eluyente para dar 4,78 g (60%) del compuesto 11.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta = 9,24 (1H, s), 8,97 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 6 Hz), 8,20 (1H, d, J = 9 Hz), 7,85 (1H, d, J= 6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 9 Hz), 5,02 (1H, m), 3,58 (2H, m), 3,40 (2H, m), 1,91 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,41 (9H, s).
MS: m/z = 407 (MH^{+}).
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Las unidades estructurales siguientes se sintetizaron según este método:
Éster terc-butílico del ácido 4-(5-yodo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (12)
30
utilizando el compuesto 10 como producto de partida.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta = 9,04 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 6 Hz), 7,93 (1H, d, J = 9 Hz), 7,86 (1H, d, J = 6 Hz), 7,27 (1H, d, J= 9 Hz), 4,87 (1H, m), 3,66 (4H, m), 1,93 (4H, m), 1,48 (9H, s).
MS: m/z = 455 (MH^{+}).
Éster terc-butílico del ácido 4-(7-Bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (13)
31
utilizando el compuesto 1 como producto de partida.
Método de LCMS nº 4, tiempo de retención 1,13 min, masa detectada 407,4 [M+H]^{+}.
Éster terc-butílico del ácido 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-isoquinolin-6-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (14)
32
Una disolución de 0,55 g (1,34 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(5-bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (11) en 14 mL de DMSO se añadió a una mezcla de 1,0 g (4,0 mmol) de bis(pinacolato)diboro, 0,78 g (8,0 mmol) de K_{2}CO_{3} y 29 mg (0,03 eq.) de Pd(dppf)Cl_{2}. Se burbujeó argón a través de la mezcla durante 30 min y a continuación se calentó la mezcla de reacción en un reactor de microondas (CEM Discovery) a 100ºC durante 60 min. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de eliminar el disolvente el producto se aisló por cromatografía instantánea (acetato de etilo/n-heptano) para rendir: 269 mg (44%) del compuesto 14 como un sólido blanco. Método de LCMS nº 4, tiempo de retención 1,30 min, masa detectada 433,3 [M+H]^{+}.
Éster terc-butílico del ácido 4-(5-ciano-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (15)
33
En atmósfera de argón se añadieron 47 mg (0,4 mmol) de Zn(CN)_{2} y 23 mg de Pd(PPh_{3})_{4} (0,02 eq) a una disolución de 62 mg (0,4 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(5-bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (11) en DMF. La reacción se calentó durante 5 minutos a 150ºC en un reactor de microondas (CEM Discovery). Después de enfriar a temperatura ambiente se añadieron agua y acetato de etilo. La mezcla se filtró a través de celita, se lavó con acetato de etilo y se concentró para rendir 176 mg del compuesto 15.
MS: m/z = 354 (MH^{+}).
Éster terc-butílico del ácido 4-(7-ciano-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (16)
34
En atmósfera de argón se añadieron 35 mg (0,3 mmol) de Zn(CN)_{2} y 17 mg (0,05 eq) de Pd(PPh_{3})_{4} a una disolución de 122 mg (0,3 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(7-bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (13) en DMF. La reacción se calentó durante 5 minutos a 150ºC en un reactor de microondas (CEM Discovery). Después de enfriar a temperatura ambiente se añadieron agua y acetato de etilo. La mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa para rendir 77 mg del compuesto 16.
Método de LCMS nº 4, tiempo de retención 1,06 min, masa detectada 354,5 [M+H]^{+}.
Éster terc-butílico del ácido 4-(5-azido-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (17) 
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35 
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En atmósfera de argón se añadieron 40 \muL (0,04 mmol) de NaOH 1N, 4,6 mg (0,04 mmol) de L-prolina, 3,8 mg (0,02 mmol) de CuI y 15,6 mg (0,24 mmol) de NaN_{3} a una disolución de 91 mg (0,2 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(5-yodo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (12) en 2 mL de DMSO. La mezcla se calentó a 60ºC durante 18 h. Se añadieron de nuevo, en las mismas cantidades, NaOH y L-prolina y la reacción se calentó a 60ºC durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para dar 74 mg del compuesto 17, que se utilizó sin ninguna purificación adicional.
MS: m/z = 370 (MH^{+}).
Éster terc-butílico del ácido 4-(5-amino-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (18) 
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36 
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En atmósfera de argón se añadieron 600 \muL (0,6 mmol) de NaOH 1N, 13,8 mg (0,12 mmol) de L-prolina, 7,6 mg (0,04 mmol) de CuI y 52 mg (0,8 mmol) de NaN_{3} a una disolución de 163 mg (0,4 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(5-bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (11) en 0.6 mL de agua. La mezcla se calentó a 95ºC durante 3 h en un reactor de microondas (CEM Discovery). Después de enfriar a temperatura ambiente se añadieron agua y acetato de etilo. La mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para rendir 42 mg del compuesto 18 (que contenía algo de 11 como impureza). Método de LCMS nº 4, tiempo de retención 0,97 min, masa detectada 344,5 [M+H]^{+}.
Éster terc-butílico del ácido 4-(7-vinil-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (19)
37
En atmósfera de argón se añadieron 340 mg de tributil-vinil-estannano (1,07 mmol, 1,2 eq.) y 103 mg de Pd(PPh_{3})_{4}
(0,1 eq.) a una disolución de 364 mg de éster terc-butílico del ácido 4-(7-Bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (13) (0,98 mmol) en 4 ml de tolueno. La reacción se calentó a 100ºC en un reactor de microondas (CEM Discovery) durante 1 h.
Después de enfriar a temperatura ambiente se añadieron agua y acetato de etilo. La mezcla se filtró a través de un cartucho de Celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa para rendir 256 mg (81%) del compuesto 19.
Método de LCMS nº 4, tiempo de retención 1,19 min, masa detectada 355,5 [M+H]^{+}.
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Las unidades estructurales siguientes se sintetizaron según este método:
Éster terc-butílico del ácido 4-(5-vinil-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (19A)
38
utilizando el compuesto 11 como producto de partida.
Método de LCMS nº 4, tiempo de retención 1,11 min, masa detectada 355,4 [M+H]^{+}.
Éster terc-butílico del ácido 4-(7-tiofen-2-il-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (20)
39
utilizando el compuesto 13 y tributil-tiofen-2-il-estannano como productos de partida.
Método de LCMS nº 4, tiempo de retención 1,26 min, masa detectada 411,5 [M+H]^{+}.
(2,2-Dimetoxi-etil)-(4-fluoro-bencil)-amina (21)
40
Se disolvieron 12,4 g de 4-fluorobenzaldehído en 100 mL de tolueno y se hicieron reaccionar con 10,5 g del dimetilacetal del 2-Aminoacetaldehído y 1,90 g (10 mmol) de ácido p-toluensulfónico monohidratado durante dos horas en un aparato Dean Stark. La solución se dejó enfriar, se extrajo con bicarbonato sódico saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se disolvió en 100 ml de etanol. Se añadieron en porciones 1,89 g de borohidruro sódico. La agitación se continuó durante una noche. Para el tratamiento, se añadió ácido acético hasta que no se pudo observar desprendimiento de gas alguno. Después, la disolución se evaporó a sequedad, se recogió en diclorometano y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. El producto en bruto obtenido (20 g) se utilizó para
reacciones adicionales sin purificación. R_{t} = 0,86 min (Método nº 1). Masa detectada: 182,1 (M-OMe^{-}), 214,2 (M+H^{+}).
N-(2,2-Dimetoxi-etil)-N-(4-fluoro-bencil)-4-metil-bencenosulfonamida (22)
41
Se disolvieron 20 g de (2,2-Dimetoxi-etil)-(4-fluoro-bencil)-amina (21) en 120 ml de diclorometano. Se añadieron 20 mL de piridina. Se añadió gota a gota a 0ºC una solución de 23,8 g de cloruro del ácido p-toluenosulfónico en diclorometano. La reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se continuó agitando hasta que se completó la conversión. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se extrajo dos veces con ácido clorhídrico 2 M, dos veces con bicarbonato sódico y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se evaporó a sequedad y el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice para rendir 22,95 g del compuesto 22 como un aceite naranja. R_{t} = 1,71 min (Método nº 4). Masa detectada: 336,1 (M-OMe^{-}).
6-Fluoro-isoquinolina (23)
42 
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Se suspendieron 41,6 g de AlCl_{3} en 400 ml de diclorometano. A temperatura ambiente, se añadió una disolución de 22,95 g de N-(2,2-Dimetoxi-etil)-N-(4-fluoro-bencil)-4-metil-bencenosulfonamida (22) en 150 ml de diclorometano. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante toda la noche, la disolución se vertió sobre hielo, la capa orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y a continuación las capas orgánicas combinadas se extrajeron dos veces con bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se evaporó a sequedad y el producto bruto obtenido (8,75 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir 2,74 g del compuesto 23. R_{t} = 0,30 min (Método nº 4). Masa detectada: 148,1 (M+H^{+}).
4-Cloro-6-fluoro-isoquinolina (24)
43 
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Una disolución de 1,5 g de 6-fluoro-isoquinolina (23) en 4,5 ml de cloruro de sulfurilo se calentó a 60ºC en un reactor de microondas (CEM Discovery) durante 8 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se vertió sobre hielo y se extrajo tres veces con CHCl_{3}. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} el disolvente se eliminó por destilación y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea para rendir 930 mg del compuesto 24.
Método de LCMS nº 1, tiempo de retención 1,37 min, masa detectada 182,01 [M+H]^{+}.
Cis y trans N-Boc-2-metil-piperidin-4-ol (25 y 26) 
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44 
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Se añadieron en porciones 213 mg (5,6 mmol) de NaBH_{4} a 0ºC a una disolución de 1,0 g (4,7 mmol) de 1-Boc-2-metil-piperidin-4-on en 10 mL de EtOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 h. El disolvente se eliminó por destilación y el resto se disolvió en agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración el disolvente se eliminó por destilación y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna con n-heptano/acetato de etilo (1/1) para rendir 367 mg (36%) del isómero cis 25 y 205 mg (20%) del isómero trans 26 además de 97 mg (10%) de la mezcla de ambos isómeros.
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Isómero Cis (25):
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta= 4,28 (1H, m), 4,17 (1H, m), 3,82 (1H, m), 3,26 (1H, m), 1,85 (1H, ddd, J= 14,7, 6,6, y 3,4 Hz), 1,77 (1H, m), 1,66 (2H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,1 Hz).
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Isómero Trans (26):
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta = 4,50 (1H, m), 4,04 (1H, m), 3,95 (1H, m), 2,87 (1H, dt, J = 2,9 y 13,6 Hz), 1,93 (1H, m), 1,83 (1H, m), 1,53 (1H, m), 1,32 (1H, m), 1,14 (3H, d, J = 7,1 Hz).
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Fenil-[6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolin-5-il]-amina (27) 
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45 
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En una atmósfera de argón se añadieron 81 mg (0,2 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(5-bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (11) y 24 mg (0,26 mmol) de anilina a una disolución de 27 mg (0,28 mmol) de NaOtBu en 3 mL de tolueno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min., se añadieron 9 mg (0,05 eq) de Pd_{2}dba_{3} y la mezcla se calentó a 100ºC en un reactor de microondas (CEM Discovery) durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por HPLC dio el intermedio protegido con Boc que se trató con 2 mL de HCl 5-6 N en isopropanol durante 2 h. Se filtró el hidrocloruro y se sometió a otra cromatografía de HPLC para rendir el compuesto 27 como trifluoroacetato (31,3 mg).
Método de LCMS nº 2, tiempo de retención 0,78 min, masa detectada 320,26 [M+H]^{+}.
Hidrocloruro de 5-metil-6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (28) 
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46 
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En una atmósfera de argón se añade una disolución 2 M de dimetil zinc (0,5 mL, 93,7 mg, 4 eq.) en tolueno a una disolución de 100 mg (0,24 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(5-bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (11) y 10 mg de cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen)paladio(II) (0,056 eq. Pd(dppf)Cl_{2}) en 3 mL de dioxano. La mezcla se calentó a 100ºC durante 5 h. Después de enfriar los disolventes se eliminaron por destilación y el resto se sometió a HPLC preparativa para dar el intermedio protegido con Boc que se trató con HCl 5-6 N en isopropanol durante 2 h a temperatura ambiente. La eliminación de los disolventes dio 13,7 mg (18%) del compuesto 28.
Método de LCMS nº 1, tiempo de retención 0,67 min, masa detectada 243,24 [M+H]^{+}.
5-Bencil-6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (29)
47
Se añadieron 0,3 mL de agua a una disolución de 81 mg (0,2 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(5-bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (11), 195 mg (0,6 mmol) de Cs_{2}CO_{3}, 14,6 mg (0,02 mmol) de Pd(dppf)Cl_{2} y 51 mg (0,26 mmol) de benciltrifluoroborato potásico en 3 mL de THF. Se burbujeó argón a través de la mezcla durante 10 minutos y a continuación la reacción se calentó a reflujo durante 16 h (conversión incompleta). Después de enfriar a temperatura ambiente se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la eliminación de los disolventes se añadieron 2 mL de HCl 5-6 N en isopropanol. Después de 2 h los disolventes se separaron por destilación y el resto se sometió dos veces a HPLC preparativa para dar 3,5 mg del compuesto 29 como trifluoroacetato.
Método de LCMS nº 3, tiempo de retención 0,56 min, masa detectada 319,23 [M+H]^{+}.
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Éster etílico del ácido 6-(Piperidin-4-iloxi)-isoquinolin-5-carboxílico (30)
48
Una disolución de 200 mg (0,44 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(5-yodo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (12), 107 mg (0,88 mmol) de DMAP, 4,7 mg (0,1 eq) de Pd sobre carbón (10%), 150 \muL (0,88 mmol) de trietilamina y 58 mg (0,22 mmol) de Mo(CO)_{6} en 3 mL de etanol se calentó a 135ºC durante 1 h en un reactor de microondas (CEM Discovery). A continuación se añadieron agua y acetato de etilo y la mezcla se filtró a través de un cartucho de Celite. Después de la eliminación de los disolventes el resto se sometió a HPLC preparativa para dar 7,4 mg de intermedio protegido con Boc. Para eliminar el grupo Boc el intermedio se trató con 2 mL de HCl 5-6 N en isopropanol a temperatura ambiente durante 2 h. La purificación por HPLC preparativa dio 2,5 mg del compuesto 30 como sal de TFA.
Método de LCMS nº 3, tiempo de retención 0,14 min, masa detectada 301,29 [M+H]^{+}.
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6-(Piperidin-4-iloxi)-isoquinolin-5-ilamina (31)
49
Se añadieron 60 \muL de disolución de NaOH 1N, 6,9 mg (0,3 eq) de L-prolina, 3,8 mg (0,1 eq) de CuI y 26 mg (0,4 mmol) de NaN_{3} a una disolución de 82 mg (0,2 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(5-Bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (11) en 2 mL de etanol/agua (7/3). La mezcla se calentó a 95ºC durante 3 h en un reactor de microondas (CEM Discovery). Después de enfriar se añadieron agua y acetato de etilo y la mezcla se filtró a través de un cartucho de Celite. Después de eliminar los disolventes por destilación el resto se sometió a HPLC preparativa. El intermedio protegido en el N con Boc se desprotegió por tratamiento con 2 mL de HCl 5-6 N en isopropanol durante 2 h a temperatura ambiente. Después se añadió agua y todos los disolventes se eliminaron por liofilización para dar 18 mg del compuesto 31 como hidrocloruro.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta = 9,60 (1H, s), 8,95 (2H, s ancho), 8,56 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,41 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,81(1H, d, J = 9,0 Hz), 5,03 (1H, m), 3,13 (1H, m), 2,92 (1H, m), 2,15 (2H, m), 1,99 (2H, m), 1,84 (1H, m), 1,55 (1H, m).
Método de LCMS nº 1, tiempo de retención 0,35 min, masa detectada 244,25 [M+H]^{+}.
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6-(Piperidin-4-iloxi)-5-(1H-tetrazol-5-il)-isoquinolina (32) 
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En atmósfera de argón se añadieron 78 mg (1,2 mmol) de NaN_{3} y 64 mg (1,2 mmol) de NH_{4}Cl a una disolución de 35 mg (0,1 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(5-Ciano-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (15) en 1 mL de DMF. La mezcla se calentó a aproximadamente 160ºC y 7 bares de presión durante 3 h en un reactor de microondas (CEM Discovery). Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió disolución acuosa de NH_{4}Cl y diclorometano. La mezcla se filtró a través de un cartucho de separación de fases y la capa acuosa se lavó dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y los disolventes se separaron por destilación. El resto se sometió a HPLC preparativa para rendir 4 mg (8%) del compuesto 32 como trifluoroacetato. Método de LCMS nº 3, tiempo de retención 0,90 min, masa detectada 297,04 [M+H]^{+}.
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5-(4-Metoximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (33) 
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Se añadieron 4 mg (0,1 eq.) de ascorbato sódico y 0,5 mg (0,01 eq.) de sulfato de Cobre(II) hidratado a una disolución de 73 mg (0,2 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(5-Azido-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (17) y 14 mg (0,2 mmol) de metil propargil éter en 4 ml de agua/terc-butanol (1/1). La mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. A continuación se añadió acetato de etilo y la mezcla se filtró a través de un cartucho de Celita. Después de eliminar los disolventes el resto se sometió a HPLC preparativa. El intermedio protegido en el N con Boc se desprotegió por tratamiento con 2 mL de HCl 5-6 N en isopropanol durante 2 h a temperatura ambiente. A continuación el disolvente se evaporó y el producto se aisló por HPLC preparativa para rendir 2,8 mg del compuesto 33 como trifluoroacetato.
Método de LCMS nº 3, tiempo de retención 0,08 min, masa detectada 340,17 [M+H]^{+}.
5-(4-Fenil-[1,2,3]triazol-1-il)-6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (34) 
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El compuesto del título se obtuvo utilizando 20 mg (0,2 mmol) de fenilacetileno según el procedimiento descrito para el compuesto 33. Rendimiento 2,5 mg del compuesto 34 como trifluoroacetato.
Método de LCMS nº 3, tiempo de retención 0,14 min, masa detectada 372,2 [M+H]^{+}.
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Hidrocloruro de 7-etil-6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (35) 
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Se añadió 1 mg de Paladio al 5% sobre carbón (0,02 eq.) a una disolución de 174 mg de éster terc-butílico del ácido 4-(7-vinil-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (19) (0,49 mmol, 1 eq.) en 15 mL de metanol. La olefina se hidrogenó a 5 bares de H_{2} a temperatura ambiente durante toda la noche. Solo se observó conversión parcial, así que se eliminó el catalizador por filtración y se añadió catalizador nuevo. Otro tratamiento bajo las mismas condiciones de hidrogenación completó la reacción. A continuación el catalizador se eliminó por filtración y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa para dar 97 mg del intermedio protegido con Boc.
El grupo protector se eliminó por tratamiento con HCl 5-6 N en isopropanol durante 2 h a temperatura ambiente. El disolvente se destiló y se añadieron agua y acetonitrilo. La liofilización de la mezcla dio 53 mg del compuesto 35.
Método de LCMS nº 1, tiempo de retención 0,71 min, masa detectada 257,18 [M+H]^{+}.
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El compuesto de ejemplo siguiente se sintetizó según este método:
Trifluoroacetato de 5-etil-6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (36) 
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54 
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utilizando el compuesto 19A como el producto de partida.
Método de LCMS nº 2, tiempo de retención 0,17 min, masa detectada 257,21 [M+H]^{+}.
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Hidrocloruro de fenil-[6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolin-5-il]-metanol (37) 
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A -78ºC se añadieron 0,6 mL (0,98 mmol, 1,6 M en hexano) de n-butil litio a una disolución de 200 mg (0,49 mmol, 1 eq.) de éster terc-butílico del ácido 4-(5-bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (11) en 3 mL de THF. Después de 30 min se añadieron 110 \muL (115 mg, 1,08 mmol) de benzaldehído y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambientes. Después de 2 h de agitación a temperatura ambiente se añadieron agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Después de secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación del disolvente el resto se sometió a HPLC preparativa para rendir el intermedio protegido con Boc.
El grupo Boc se eliminó disolviendo el producto intermedio en isopropanol y adición de HCl 5-6 N en isopropanol. El hidrocloruro precipitado se aisló por filtración para rendir 5,2 mg del compuesto 37 (3%).
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta = 9,43 (1H, s), 8,50 (1H, s ancho), 8,40 (1H, s ancho), 8,30 (3H, m), 7,87 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,28 (2H, t, J= 7,4 Hz), 7,19 (1H, t. J = 7,4 Hz), 6,74 (1H, s), 6,34 (1H, s), 5,10 (1H, m), 3,25 (2H, m), 3,15 (2H, m), 2,19 (2H, m), 1,93 (2H, m).
Método de LCMS nº 1, tiempo de retención 0,80 min, masa detectada 335,22 [M+H]^{+}.
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El compuesto de ejemplo siguiente también se sintetizó según este método:
Hidrocloruro de 1-[6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolin-5-il]-etanol (38)
56
Método de LCMS nº 1, tiempo de retención 0,55 min, masa detectada 273,2 [M+H]^{+}.
Trifluoroacetato de 2,2,2-trifluoro-N-[6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolin-5-il]-acetamida (39)
57
Se añadieron 62,8 mg de carbonato potásico (0,46 mmol, 4 eq.) y 10,7 \muL de cloruro de metanosulfonilo (0,13 mmol, 1,2 eq.) a una disolución de 39 mg (0,11 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(5-Amino-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (18) (que contiene algo de compuesto 11) en 3 mL de DMF. La reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. A continuación se añadieron agua y acetato de etilo. La mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró para rendir un único producto. El intermedio protegido en el N con Boc se desprotegió por tratamiento con 2 mL de HCl 5-6 N en isopropanol durante 2 h a temperatura ambiente. A continuación el disolvente se evaporó y el producto se aisló por HPLC preparativa para rendir 18,5 mg del compuesto 39. Método de LCMS nº 1, tiempo de retención 0,39 min, masa detectada 340,15 [M+H]^{+}.
Trifluoroacetato de N-[6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolin-5-il]-acetamida (40)
58
En atmósfera de argón se añadieron 81,5 mg (0,2 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(5-bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (11) y 14,2 mg de acetamida (0,24 mmol, 1,2 eq.) a una disolución de 27 mg (0,28 mmol, 1,4 eq) de NaOtBu en 3 mL de tolueno. Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente se añadieron 9,1 mg (0,01 mmol, 0,05 eq) de Pd_{2}(dba)_{3} y 11,9 mg (0,04 mmol, 0,2 eq) de 2-(dt-butilfosfino)bifenilo. La reacción se calentó a 120ºC durante 2 h en un reactor de microondas (CEM Discovery). A continuación se añadieron agua y acetato de etilo. La mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró. El resto se sometió dos veces a HPLC preparativa para rendir el intermedio protegido en el N con Boc. El intermedio protegido en el N con Boc se desprotegió por tratamiento con 2 mL de HCl 5-6 N en isopropanol durante 2 h a temperatura ambiente. A continuación el disolvente se evaporó y el producto se aisló por HPLC preparativa para rendir 2,5 mg del compuesto 40.
Método de LCMS nº 3, tiempo de retención 0,15 min, masa detectada 286,15 [M+H]^{+}.
Procedimiento general para la desprotección del Boc de las unidades estructurales
Los correspondientes compuestos protegidos en N con Boc se trataron con HCl 5-6 N en isopropanol durante 2 h a temperatura ambiente. Los hidrocloruros precipitados se aislaron por filtración y se secaron. Cuando fue necesario, se llevó a cabo una purificación adicional por HPLC preparativa.
59
60
61 
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Procedimiento general para acoplamiento de Suzuki con éster terc-butílico del ácido 4-(5-Bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (11)
Se añadió disolución acuosa de Na_{2}CO_{3} (0,2 ml, 0,4 mmol, 2 eq. 2M) a una disolución de 81 mg (0,2 mmol, 1 eq.) de éster terc-butílico del ácido 4-(5-Bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (11) y 1,5 eq. (0,3 mmol) del correspondiente ácido borónico (reactivo 2) en 3 mL de DME. Se burbujeó argón a través de la mezcla de reacción durante 10 min. A continuación se añadieron 23 mg (0,1 eq.) de Pd(PPh_{3})_{4} y la reacción se agitó a 95ºC durante toda la noche bajo atmósfera de argón. Después de enfriar se añadieron 2 ml de agua y 10 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó y el disolvente se separó por destilación. El resto se sometió a HPLC preparativa.
El grupo Boc se eliminó disolviendo el producto intermedio en isopropanol y adición de HCl 5-6 N en isopropanol. El precipitado se aisló por filtración.
En algunas reacciones no precipitó el hidrocloruro o la pureza del precipitado fue insatisfactoria. En estos casos el disolvente se separó por destilación y el resto se purificó por HPLC preparativa.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Los ejemplos siguientes se sintetizaron utilizando este método:
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Procedimiento de acoplamiento de Suzuki para la variación en la posición 5 y 7
Se añadió la base a una disolución de reactivo 1 (típicamente 0,2 mmol) y reactivo 2 en DME. Se burbujeó argón a través de la mezcla de reacción durante 10 min. A continuación se añadió el catalizador y la reacción se agitó a temperatura de reflujo durante toda la noche bajo atmósfera de argón. Después de enfriar se añadieron 2 ml de agua y 10 ml de acetato de etilo. La mezcla se filtró a través de un cartucho de celita. Los disolventes se eliminaron por destilación y el resto se sometió a HPLC preparativa.
El intermedio aislado se desprotegió por tratamiento con 2 mL de HCl 5-6 N en isopropanol durante 2 h a temperatura ambiente. El disolvente se destiló y el precipitado se aisló por filtración. En algunas reacciones no precipitó el hidrocloruro o la pureza del precipitado fue insatisfactoria. En estos casos el disolvente se separó por destilación y el resto se purificó por HPLC preparativa.
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Utilizando este método se prepararon los ejemplos siguientes:
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5-Isopropenil-6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (83) 
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Se añadieron 85 mg (0,62 mmol) de K_{2}CO_{3} y 70 mg (0,15 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-[5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-isoquinolin-6-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (14) a una disolución de 22 mg (0,18 mmol) 2-Bromo-propeno en 2 mL de DMF. En atmósfera de argón se añadieron 5,6 mg (0,05 eq) de Pd(dppf)Cl_{2} y la mezcla se calentó a 100ºC durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadieron agua y diclorometano. La mezcla se filtró a través de un cartucho de celita. Los disolventes se eliminaron por destilación y el resto se sometió a HPLC preparativa. El intermedio aislado se desprotegió por tratamiento con 2 mL de HCl 5-6 N en isopropanol durante 2 h a temperatura ambiente. El disolvente se destiló y se aisló el compuesto 83 por HPLC preparativa para dar 3,2 mg como trifluoroacetato.
Método de LCMS nº 3, tiempo de retención 0,15 min, masa detectada 269,15 [M+H]^{+}.
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Utilizando este método se prepararon los ejemplos siguientes:
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6-Metoxi-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-isoquinolina (87) 
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Se disolvieron 2 g de 6-Metoxi-isoquinolina en 25 mL de tetrahidrofurano seco. Se añadieron gota a gota 12,56 mL de una disolución 1 M de trietil borohidrato de potasio. La disolución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h, a continuación se añadieron gota a gota 3,29 g de 4,4,4-Trifluoro-1-yodobutano. La disolución se dejó agitar durante toda la noche, después se añadieron 32 mL de hidróxido sódico 1M y 12 mL de disolución de peróxido sódico (35%). Se continuó agitando durante otras 3 horas, después la disolución se diluyó con diclorometano, se extrajo con agua y salmuera y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La cromatografía en gel de sílice rinde 1,03 g del producto deseado.
Método de LCMS nº 1, tiempo de retención 1,20 min, masa detectada 270,06 [M+H]^{+}.
6-Hidroxi-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-isoquinolina (88) 
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Se trataron 1,02 g de 6-Metoxi-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-isoquinolina (87) con tribromuro de boro como se ha descrito para la síntesis del compuesto 1 para dar 410 mg del producto deseado 88. Método de LCMS nº 1, tiempo de retención 1,04 min, masa detectada 256,00 [M+H]^{+}.
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4,4,4-trifluoro-butil)-isoquinolin-6-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (89) 
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Se disolvieron 100 mg del compuesto 88, 118 mg de Boc-(4-hidroxi)piperidina y 416 mg de Difenil-[4-[1H,1H,2H,
2H-perfluorodecil]fenil]fosfina en 5 mL de tetrahidrofurano seco. Se añadieron 208 mg de Bis(1H,2H,2H,3H,3H-perflourononil)-azodicarboxilato y la reacción se dejó agitar durante toda la noche. La mezcla se evaporó a sequedad y se filtró sobre un cartucho de Fluoro-Flash de 5 g. El producto crudo obtenido se purificó por HPLC preparativa para rendir 46 mg del producto deseado.
Método de LCMS nº 1, tiempo de retención 1,51 min, masa detectada 439,13 [M+H]^{+}.
6-(Piperidin-4-iloxi)-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-isoquinolina (90)
78
Se disolvieron 42 mg del compuesto 89 en ácido clorhídrico 5M en isopropanol. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y otras 2 horas a 40ºC, se evaporó a sequedad y se recogió en agua y se liofilizó tres veces para dar 32 mg del producto deseado como la sal de hidrocloruro. Método de LCMS nº 1, tiempo de retención 0,98 min, masa detectada 338,16 [M+H]^{+}.
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Las isoquinolinas siguientes se sintetizaron de una manera similar según se ha descrito para el compuesto 90, utilizando los haluros de alquilo apropiados:
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79 
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Procedimiento general para la aminación reductora
Se disolvieron 1,5 eq de aldehído en 1 mL de metanol y se añadieron, disueltos en metanol, 50 mg del compuesto 124 y 27 mg de acetato sódico anhidro. Se añadieron 0,250 mL de una disolución 1M de cianoborohidruro sódico en THF. La reacción se dejó en marcha durante toda la noche, a continuación la disolución se filtró, se evaporó a sequedad y el residuo se recogió en acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con una disolución de carbonato sódico al 5% en agua, y después con cloruro sódico al 5% en agua. La capa orgánica se secó, se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía en RP.
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Este procedimiento se utilizó para obtener los compuestos 93 a 123:
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80
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82
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Todas las LCMS en esta tabla se obtuvieron utilizando el método de LCMS nº 2.
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Procedimiento general para la reacción de aminoalcoholes protegidos con boc con 6-hidroxi isoquinolinas (reacción de Mitsunobu) AAV1
A 500 mg (1,5 mmol) de trifenilfosfina (enlazada a poliestireno, 3mmol/g) y 10 ml de diclorometano se añadieron 0,195 mL (1,2 mmol) de azodicarboxilato de dietilo (o alternativamente azodicarboxilato de diisopropilo). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 10 min. y a continuación se añadieron 0,14 mL de trietilamina, 145 mg de 6-hidroxiisoquinolina (7) (o una cantidad equivalente de un isoquinol adecuado diferente) (reactivo 1) y 1 mmol del aminoalcohol protegido con boc deseado (reactivo 2). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que no se pudo observar más conversión por CL-EM. Para la elaboración, la disolución se filtró, el residuo se lavó con diclorometano y la capa orgánica se lavó dos veces con hidróxido sódico 1N, dos veces con agua y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa para dar del producto acoplado protegido con boc.
Procedimiento general para eliminar el grupo boc (AAV2)
El producto de partida se disolvió en ácido clorhídrico 2M y se hizo reaccionar durante toda la noche. A los compuestos con poca solubilidad acuosa, se les añadió metanol o dioxano hasta que se obtuvo una disolución homogénea. Alternativamente, se utilizó ácido clorhídrico 4M en isopropanol para hacer reaccionar el compuesto. La mezcla de reacción se liofilizó y se obtuvo el producto desprotegido como el correspondiente hidrocloruro de la amina libre.
87
89
90
91
92
93 
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Resolución cromatográfica de los compuestos 140 y 143
El intermedio protegido en el N con Boc, obtenido como una mezcla enantiomérica de compuesto 140 y compuesto 143, se separó en los enantiómeros en una columna quiral (Chiralcel OD-H/56 250 x 4,6 mm). La eliminación del grupo protector como la etapa final se llevó a cabo como se ha descrito en el procedimiento general.
No se ha determinado la configuración absoluta de los estereocentros.
Compuesto 140: intermedio protegido con Boc que eluye más pronto;
Compuesto 143: intermedio protegido con Boc que eluye más tarde.
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Resolución cromatográfica de los compuestos 141 y 142
El intermedio protegido en el N con Boc, obtenido como una mezcla enantiomérica de compuesto 141 y compuesto 142, se separó en los enantiómeros en una columna quiral (Chiralpak AD-H/40 250 x 4,6 mm). La eliminación del grupo protector como la etapa final se llevó a cabo como se ha descrito en el procedimiento general.
No se ha determinado la configuración absoluta de los estereocentros.
Compuesto 141: intermedio protegido con Boc que eluye más pronto;
Compuesto 142: intermedio protegido con Boc que eluye más tarde.
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7-Cloro-6-fluoro-isoquinolina (150)
94
La 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina se obtiene por la misma secuencia de reacción, utilizada para la síntesis de la 6-Fluoro-isoquinolina (23), partiendo de 3-Cloro-4-fluoro-benzaldehído. R_{t} = 0,77 min (Método nº 2). Masa detectada: 182,1/184,1 (M+H^{+}).
Trifluoroacetato de 5-cloro-6-fluoro-isoquinolina (151)
95
Se disuelven 7,0 g (38,1 mmol) de 6-fluoroisoquinolina (23) en 60 mL de ácido sulfúrico concentrado. A 0ºC se añaden 10,18 g de N-clorosuccinimida. Después de 1 h se añaden otros 5,2 g de N-clorosucciminida y la disolución se calienta a 50ºC. Se añaden dos porciones más de 5,2 g de N-clorosuccinimida sucesivamente y se continúa agitando a 50ºC hasta que la reacción se completa. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se vierte sobre hielo y se ajusta a pH 10 por adición de hidróxido sódico. El precipitado se filtra, se recoge en diclorometano y se lava con hidróxido sódico acuoso. La capa orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se evapora y el producto bruto se purifica por HPLC preparativa para rendir 4,04 g de 5-cloro-6-fluoro-isoquinolina (151) como trifluoroacetato. R_{t} = 0,97 min (Método nº 2). Masa detectada: 182,0/184,0 (M+H^{+}).
6-Fluoro-5-nitro-isoquinolina (152)
96
Bajo enfriamiento se añaden 2,0 mL de ácido nítrico concentrado a 2,8 mL de ácido sulfúrico. Posteriormente se añaden 350 mg de 8-fluoroisoquinolina (23), la reacción se calienta a temperatura ambiente y se deja agitar durante toda la noche. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo, se extrae con diclorometano y se ajusta a pH alcalino por adición de hidróxido sódico. La capa acuosa se extrae de nuevo con diclorometano. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato magnésico y se evapora para dar 90 mg de 6-Fluoro-5-nitro-isoquinolina, que se puede utilizar sin purificación adicional. R_{t} = 1,03 min (Método nº 1). Masa detectada: 193,0 (M+H^{+}).
Éster terc-butílico del ácido 4-(isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (154)
97
Se disuelven 7,49 g de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico en 20 mL de dimetilacetamida seca. Se añaden 1,49 g de hidruro sódico (60%). A continuación se añade gota a gota una disolución de 3,65 g de 6-fluoroisoquinolina (23). La disolución se calienta a 80ºC durante 2 horas, después se elimina el disolvente y el residuo se recoge en diclorometano. La capa orgánica se extrae dos veces con agua y luego con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se evapora a sequedad. El producto bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice para rendir 6,22g de éster terc-butílico del ácido 4-(isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico. R_{t} = 1,32 min (Método nº 1). Masa detectada: 329,1 (M+H^{+}).
Hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (124)
98
El éster terc-butílico del ácido 4-(isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (154) se desprotege por el procedimiento general descrito en AAV2 para rendir el compuesto del título como sal de HCl. R_{t} = 0,20 min (Método nº 2). Masa detectada: 229,1 (M+H^{+}).
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El ejemplo siguiente se sintetizó según este método:
Hidrocloruro de 4-cloro-8-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (156)
99
Utilizando como producto de partida la 4-cloro-6-fluoro-isoquinolina (24).
Método de LCMS nº 2, tiempo de retención 0,56 min, masa detectada 263,12 [M+H]^{+}.
Hidrocloruro de 6-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (157)
100
Se disuelven 150 mg de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (124) en 10 mL de piridina seca. Se añaden 177 mg de trietilamina y 69 mg de 4-cloropirimidina y la disolución se agita a 65ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre salmuera y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato magnésico, se evaporan a sequedad y el producto bruto se purifica por HPLC preparativa. El producto se convierte en la correspondiente sal de HCl recogiendo el producto en mL de ácido clorhídrico 1 N seguido por liofilización. Rendimiento: 47 mg. R_{t} = 1,05 min (Método nº 2). Masa detectada: 307,1 (M+H^{+}).
Hidrocloruro de 6-[1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-iloxi]-isoquinolina (158)
101
Se disuelven 75 mg de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (124) en 5 mL de piridina seca y 5 mL de DMF. Se añaden 55 mg de 2-cloro-4-trifluorometil-pirimidina y la disolución se agita a 60ºC durante 3 horas. Los disolventes se eliminan a vacío y el residuo se recoge en salmuera y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato magnésico, se evaporan a sequedad y el producto bruto se purifica por HPLC preparativa. El producto se convierte en la correspondiente sal de HCl recogiendo el producto en mL de ácido clorhídrico 1 N seguido por liofilización. Rendimiento: 29 mg. R_{t} = 1,69 min (Método nº 2). Masa detectada: 375,1 (M+H^{+}).
Hidrocloruro de 6-(1-ciclopropil-piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (159)
102
Se disuelven 300 mg (1,13 mmol) de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (124) en 10 mL de metanol. Se añaden sucesivamente 202 mg de trietilamina, tamices moleculares 4A, 600 mg de ácido acético glacial, 871 mg de (1-etoxi-ciclopropiloxi)-trimetil-silano y 101 mg de cianoborohidrato de sodio y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se añaden 6 mL de hidróxido sódico 2N y la mezcla de reacción se filtra. El filtrado se evapora, el residuo se recoge en diclorometano, se extrae con hidróxido sódico 2 N y salmuera, se seca sobre sulfato sódico, se evapora a sequedad y el producto bruto se purifica por HPLC preparativa. Las fracciones del producto se evaporan, el producto se recoge en ácido clorhídrico 2 N y se liofiliza.
Rendimiento: 60 mg. R_{t} = 0,50 min (Método nº 1). Masa detectada: 269,2 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido 4-(2-oxi-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (160) 
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Se disuelven 3,97 g (12,1 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (154) en 100 ml de diclorometano y se añaden 4,47 g (18,1 mmol) de ácido 3-cloro-perbenzoico (70%) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 1 h y a continuación se lava con disolución saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se separa y extrae con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato magnésico y se evaporan, para rendir 4,19 g de producto bruto, que se puede utilizar para conversión adicional sin purificación. R_{t} = 1,46 min (Método nº 1). Masa detectada: 345,2 (M+H^{+}).
Hidrocloruro de 1-cloro-6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (161) 
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104 
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Se disuelven 3,5 g (10,16 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(2-oxi-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (160) en 250 ml de etanol saturado con HCl a 50ºC. La disolución transparente se concentró a vacío y el residuo se refluyó en 50 ml POCl_{3}. Después de 3 h el POCl_{3} se eliminó a vacío y el residuo se recogió en H_{2}O. El pH se ajustó a 11 mediante la adición de hidróxido sódico y la solución acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparativa, mediante la cual se obtuvo el compuesto del título como trifluoroacetato. Éste se convirtió en la correspondiente sal de HCl disolviendo el producto en HCl 2 N seguido de liofilización. Rendimiento: 950 mg. R_{t} = 1,03 min (Método nº 1). Masa detectada: 263,1/265,1 (M+H^{+}).
Éster terc-butílico del ácido 4-(1-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (162) 
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105 
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Se disuelven 1,23 g (4,11 mmol) de hidrocloruro de 1-cloro-6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (161) en 50 ml de diclorometano y se añaden 0,85 ml (6,15 mmol) de trietilamina. A 0ºC se añade gota a gota una disolución de 1,09 g (5,0 mmol) de carbonato de terc-butilo en 10 ml de diclorometano y la mezcla se deja estar a temperatura ambiente durante toda la noche. Para la elaboración, la mezcla se lavó dos veces con H_{2}O, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó, para rendir 1,1 g del producto deseado, que se pudo utilizar sin purificación adicional. R_{t} = 1,88 min (Método nº 4). Masa detectada: 363,1/365,2 (M+H^{+}).
Éster terc-butílico del ácido 4-(1-metilamino-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (163)
106
Se calentaron 154 mg (0,42 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(1-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (162) en 15 ml de una disolución acuosa de metilamina (40%) a 110ºC en un tubo sellado. Después de 7 h la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se recogió en disolución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/metanol 5:1). Rendimiento: 45 mg. R_{t} = 1,14 min (Método nº 4). Masa detectada: 358,3 (M+H^{+}).
Hidrocloruro de metil-[6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolin-1-il]-amina (164)
107
El éster terc-butílico del ácido 4-(1-metilamino-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (163) se convirtió en el compuesto del título desprotegido por el procedimiento general, descrito en AAV2, por el que se pudieron obtener 34 mg de la correspondiente sal de HCl. R_{t} = 0,69 min (Método nº 1). Masa detectada: 258,3 (M+H^{+}).
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Siguiendo la ruta sintética, descrita para el compuesto 164, se prepararon los compuestos siguientes partiendo del éster terc-butílico del ácido 4-(1-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (162) y de las correspondientes aminas:
108
109 
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2-Cloro-N-dimetilaminometilen-5-formil-bencenosulfonamida (168) 
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110 
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Se disuelven 5,0 g (22,8 mmol) de 2-cloro-5-formil-bencenosulfonamida en 50 ml de diclorometano. Se añaden 4,08 g (34,3 mmol) de dimetilformamida dimetilacetal y la mezcla se refluyó durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la disolución se lavó dos veces con H_{2}O, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. Se obtuvieron 5,16 g del producto bruto y se utilizaron en la siguiente etapa sin purificación adicional. R_{t} = 1,14 min (Método nº 1). Masa detectada: 275,1/277,1 (M+H^{+}).
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Trifluoroacetato de 2-cloro-N-dimetilaminometilen-5-[4-(isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-ilmetil]-bencenosulfonamida (169) 
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Se disuelven 200 mg (0,88 mmol) de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (124) en 20 ml de metanol y se añaden 158 mg (1,56 mmol) de trietilamina. Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente se añadieron 467 mg (7,78 mmol) de ácido acético glacial, 482 mg (1,76 mmol) de 2-cloro-N-dimetilaminometilen-5-formil-bencenosulfonamida (168), 166 mg (2,64 mmol) de cianoborohidruro sódico y tamices moleculares recientemente secados y la mezcla se refluyó durante 3 h. Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó dos veces con disolución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Después de secado sobre sulfato magnésico y evaporación del disolvente, el producto bruto se purificó por HPLC preparativa, por la cual se pudieron aislar 133 mg del producto deseado como trifluoroacetato. R_{t} = 0,87 min (Método nº 2), Masa detectada: 487,2/489,2 (M+H^{+}).
2-Cloro-5-[4-(isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-ilmetil]-bencenosulfonamida (170) 
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112 
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Se disuelven 133 mg (0,27 mmol) de 2-cloro-N-dimetilaminometilen-5-[4-(isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-ilmetil]-bencenosulfonamida (169) en etanol. Después de añadir 50 ml de NaOH 2N, la disolución se calentó a 60ºC durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó por adición de HCl acuoso y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se agitó con etanol, se filtraron las sales inorgánicas y el filtrado se evaporó. R_{t} = 0,78 min (Método nº 2), Masa detectada: 432,1 (M+H^{+}).
Éster terc-butílico del ácido 4-(5-Nitro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (171) 
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Se trataron 90 mg (0,47 mmol) de 6-Fluoro-5-nitro-isoquinolina (152) con éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico siguiendo el método descrito para la preparación del compuesto 154.
Hidrocloruro de 5-nitro-6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (172) 
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114 
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Se desprotegieron 18,5 mg (0,05 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(5-nitro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (171) siguiendo el procedimiento, descrito en AAV2, por el que se pudieron aislar 12,5 mg del compuesto del título como sal de HCl. R_{t} = 0,57 min (Método nº 1). Masa detectada: 274,2 (M+H^{+}).
Hidrocloruro de 7-cloro-6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (173) 
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Partiendo de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (150), se preparó el compuesto del título por la misma ruta sintética que para el compuesto 124. R_{t} = 0,66 min (Método nº 1), Masa detectada: 263,1/265,1 (M+H^{+}).
Procedimiento sintético para la generación de isoquinolinas disustituidas en 3 y 6
Esquema general de reacción:
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116 
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Etapa 1
Se disolvieron 188 g de 5-fluoro-indanona-1 (174) en 1,81 l de éter dietílico, se añaden 50 ml de EtOH saturado con HCl a 0ºC y se añaden durante un periodo de 1 hora 1,1 l de una disolución de nitrito de etilo al 15% en éter.
Se deja agitar la disolución durante 3 horas más para alcanzar la temperatura ambiente, a continuación el disolvente se elimina parcialmente y el producto precipitado se recoge por filtración.
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Etapa 2
Se añadieron los 129 g del producto de la Etapa 1 a una mezcla de 170 g de PCl_{5} en 2 l de POCl_{3}. A continuación se añadió HCl gaseoso a 0ºC hasta que se alcanzó la saturación de la disolución. La mezcla que quedaba se calentó a 60ºC durante 6 h, el disolvente se eliminó parcialmente a vacío y el residuo se hidrolizó sobre una mezcla de hielo picado/agua. El producto precipitado se aisló por filtración.
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Etapa 3
Se añadieron 155g del producto de la Etapa 2 a una mezcla de 740 ml de HOAc y 330 ml de HI (57%) que contenía 53 g de fósforo rojo. Después de calentar a reflujo durante 4 horas, la disolución se trató con NaOH concentrado (hasta pH = 8) y el producto precipitado se aisló por filtración.
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Etapa 4
Se disolvieron 16,5 g de N-Boc-4-hidroxipiperidina en 210 ml de diglime y se trataron con 4,1 g de NaH al 50% bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, a continuación se añadieron 14,8 g del producto de la Etapa 4. La mezcla se dejó agitar durante 1 día a temperatura ambiente, después se añadieron 100 ml de tolueno y la mezcla resultante se lavó con agua tres veces. Se recogieron las fases orgánicas y el disolvente se eliminó a vacío.
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Etapa 5
Se disuelven 100 mg del compuesto 178 y 1,1 equivalentes de la correspondiente anilina en 5 ml de dioxano, se añaden 350 mg de Cs_{2}CO_{3}, 20 mg de Pd(OAc)_{2} y 60 mg de XANTHPHOS y la mezcla resultante se calienta a reflujo en atmósfera de nitrógeno hasta que se consume el producto de partida. (la reacción se sigue por CL-EM). El disolvente se separa a vacío y el residuo se somete a cromatografía en un sistema de HPLC.
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Etapa 6
Los productos de la Etapa 5 se disuelven en 5 ml de etanol saturado con HCl gaseoso. Después de agitar durante 5 h se aísla el producto deseado por eliminación del disolvente a vacío.
Todos los derivados trisustituidos en 3, 5 y 6 se sintetizaron según el procedimiento ilustrado por la síntesis del compuesto 184. Para la síntesis del compuesto 185, se utilizó acetamida como componente amina en la etapa de acoplamiento de Pd.
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Síntesis del éster terc-butílico del ácido 4-(5-bromo-3-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (181) 
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Se disolvieron 200 mg de éster terc-butílico del ácido 4-(3-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (178) en 5 ml de CH_{3}CN y se calentaron a 85ºC. A continuación se añadió como sólido una mezcla de 148 mg de N-bromosuccinimida y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se sometió a cromatografía instantánea ("flash") en columna. El rendimiento del producto aislado fue 41% LCMS: masa detectada: 441,03, R_{t}= 2,41 min (Método nº 1).
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Síntesis del éster terc-butílico del ácido 4-[3-cloro-5-(4-fluoro-fenil)-isoquinolin-6-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (182)
119
Se disolvieron 150 mg de éster terc-butílico del ácido 4-(5-bromo-3-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (181) en una mezcla de 9 ml de dioxano y 3 ml de agua, se añadieron 47 mg de ácido 4-fluoro-benceno-borónico, 47 mg de Na_{2}CO_{3} y 40 mg de Pd(PPh_{3})_{4} y la mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 6 h. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se sometió a cromatografía en un sistema de HPLC. Rendimiento: 44% LCMS: masa detectada: 457,22, R_{t}= 2,45 min (Método nº 1).
Síntesis del éster terc-butílico del ácido 4-[5-(4-fluoro-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-isoquinolin-6-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (183)
120
Se disolvieron 70 mg de éster terc-butílico del ácido 4-[3-cloro-5-(4-fluoro-fenil)-isoquinolin-6-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (182) en 7ml de tolueno, se añadieron 20 mg de Pd(OAc)_{2}, 60 mg de XANTHPHOS, 400 mg de Cs_{2}CO_{3} y 30 mg de 3,4,5-trimetoxianilina y la mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 6 h. A continuación el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se sometió a cromatografía en un sistema de HPLC. El rendimiento de producto aislado fue 24%.
LCMS: masa detectada: 604,17, RT = 1,81 min (Método nº 1).
Síntesis de [5-(4-fluoro-fenil)-6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolin-3-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina (184)
121
Se disolvieron 20 mg de éster terc-butílico del ácido 4-[5-(4-fluoro-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-isoquinolin-6-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (183) en 5 ml de etanol saturado con HCl (gaseoso). La mezcla resultante se agitó durante 1, a continuación se evaporó el disolvente y el producto se recogió. Rendimiento: 85%.
LCMS: masa detectada: 503,22, R_{t}= 1,22 min (Método nº 1).
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4-Etil-6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (266) 
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140 
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El compuesto 266 se sintetizó de una forma similar a la descrita para el compuesto 90, utilizando yoduro de etilo. Método de LCMS nº 1, tiempo de retención 0,98 min, masa detectada 257,31 [M+H]^{+}.
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También utilizando la misma secuencia de reacción que para la síntesis de la 6-Fluoro-isoquinolina (23), se obtuvieron los dos compuestos siguientes:
8-Cloro-6-fluoro-isoquinolina (267) 
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141 
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R_{t} = 0,83 min (Método nº 1). Masa detectada: 182,12 (M+H^{+}).
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6-Fluoro-7-Metilisoquinolina (268) 
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142 
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R_{t} = 0,70 min (Método nº Superior). Masa detectada: 162,3 (M+H^{+}).
Hidrocloruro de 8-cloro-6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (269) 
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143 
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El hidrocloruro de 8-cloro-6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (269) se obtuvo de una manera similar a la descrita más arriba para la síntesis de (124), partiendo de 267 R_{t} = 0,63 min (Method nº 1). Masa detectada: 263,14 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-7-metil-isoquinolina (270) 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
144 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-7-metil-isoquinolina (270) se obtuvo de una manera similar a la descrita más arriba para la síntesis de (124), partiendo de 268 R_{t} = 0,64 min (Method nº 1). Masa detectada: 243,18 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente conjunto de compuestos se obtuvo de la misma manera, siguiendo el procedimiento de aminación reductora utilizado para obtener los ejemplos 93-123 utilizando 269, 129 o 270, respectivamente y los aldehídos correspondientes como producto de partida. Todas las LCMS en las tablas siguientes se obtuvieron utilizando el método de LCMS nº 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
5,6,7-Trifluoro-isoquinolina (373)
164
La 5,6,7-trifluoro-isoquinolina (373) se obtiene por la misma secuencia de reacción, utilizada para la síntesis de la 6-fluoro-isoquinolina (23), partiendo de 3,4,5-trifluorobenzaldehído.
La purificación final por HPLC preparativa dio la isoquinolina deseada como trifluoroacetato. R_{t} = 1,15 min (Método nº 2). Masa detectada: 183,0.
Éster terc-butílico del ácido 4-(5,7-Difluoro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (374)
165
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el protocolo descrito para el éster terc-butílico del ácido 4-(isoquino-
lin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (154). R_{t} = 1,27 min (Método nº Superior). Masa detectada: 365,2 (M+H^{+}).
5,7-Difluoro-6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (375)
166
Se desprotege el éster terc-butílico del ácido 4-(5,7-difluoro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (374) en Metanol/HCl 2 N por el procedimiento general descrito en AAV2 para rendir el compuesto del título como sal de HCl. R_{t} = 0,43 min (Método nº Superior). Masa detectada: 265,1 (M+H^{+}).
5,7-Dicloro-6-fluoro-isoquinolina (376)
167
Se disolvieron 5,0 g (27,5 mmol) de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (150) en 90 ml de ácido sulfúrico conc. A temperatura ambiente se añadieron 7,35 g (55,0 mmol) de N-cloro-succinimida y la mezcla se agitó a 50ºC. Después de dejar estar durante toda la noche a temperatura ambiente se añadieron otros 3 eq. de N-cloro-succinimida y en la siguiente se añadieron de nuevo 5 eq. de N-cloro-succinimida y se aumentó la temperatura a 80ºC. Después de que no se pudiera detectar ninguna conversión adicional, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo. La disolución acuosa se llevó a pH básico añadiendo NaOH sólido. El precipitado se filtró y se lavó tres veces con diclorometano. Después del secado de los filtrados orgánicos con MgSO4 y la evaporación del disolvente se pudieron aislar 1,09 g de la isoquinolina deseada. R_{t} = 1,26 min (Método nº Superior). Masa detectada: 216,0/218,0 (M+H^{+}).
Éster terc-butílico del ácido 4-(5,7-dicloro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (377)
168
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el protocolo descrito para el éster terc-butílico del ácido 4-(isoquino-
lin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (154). Después de la purificación final por HPLC preparativa y evaporación de las fracciones del producto, el grupo Boc ya está parcialmente desprendido. R_{t} = 1,71 min (Método nº 2). Masa detectada: 397,2/399,2 (M+H^{+}).
\global\parskip0.900000\baselineskip
5,7-Dicloro-6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (378)
169
Se disolvieron 150 mg de éster terc-butílico del ácido 4-(5,7-dicloro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (377, ya parcialmente desprotegido) en 10 ml de diclorometano y se añade 1 ml de ácido trifluoroacético a 0ºC. La disolución se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Para la elaboración, se añadieron 50 ml de diclorometano y la disolución se lavó con disolución saturada de NaHCO3. Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron de nuevo con disolución saturada de NaHCO3, se secaron con MgSO4 y se evaporaron. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones del producto se evaporaron y el residuo se disolvió en HCl 2 n. Después de la evaporación, se aisló el compuesto del título como sal de HCl. R_{t} = 0,90 min (Método nº 2). Masa detectada: 297,1/299,1 (M+H^{+}).
Determinación de la inhibición de la Rho quinasa
Para medir la inhibición de la Rho-cinasa, se determinaron los valores de IC_{50} de acuerdo con el siguiente protocolo:
\quad
Tampón: Tris 25 mM pH 7,5; BSA al 0,02%; Glicerol al 5%; Triton X100 al 0,008%; DMSO al 2%, DTT 1 mM; MgCl_{2} 1 mM; 0,5 \muCi/pocillo de \gamma^{33}P ATP
\quad
Enzima: ROCKII o ROK\alpha) (Upstate, Catálogo nº 14-451 Lote nº 24880U) 0,1 ng/\mul Concentración final de ATP en la mezcla de reacción 40 \muM
\quad
Sustrato biotinilado, diluido a 0,25 \muM con tampón descrito más arriba (sin ATP)
\vskip1.000000\baselineskip
1. 10 \mul de tampón de Tris (\pm Inhibidor)
2. Añadir 30 \mul de solución de enzima
3. Comenzar la reacción con 30 \mul de mezcla sustrato/ATP/ATP33
4. Incubar durante 20 min a la temperatura ambiente
5. Parar la reacción con 30 \mul de EDTA 50 mM
6. Transferir 50 \mul de la disolución parada a la Streptavidin Flash Plate plus (placa con estreptavidina), Perkin Elmer, SMP 103A
7. Incubar durante 30 min a temperatura ambiente
8. Lavar 4 veces con 300 \mul de PBS/Tween 20 al 0,1%
9. Se determinó la radiactividad en el pocillo
170
171 
\global\parskip1.000000\baselineskip
La actividad dada se denota como el logaritmo negativo de la IC_{50} (pIC_{50}) como sigue:
+: 3,0 \leq pIC_{50} < 4,0
++ 4,0 \leq pIC_{50} < 5,0
+++: 5,0 \leq pIC_{50} < 6,0
++++: 6,0 \leq pIC_{50}

Claims (36)

1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
172 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{1} es
H,
alquilo (C_{1}-C_{6});
R',
NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
NHR', o
N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2};
R_{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{3} es
H,
halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{6});
alquileno (C_{1}-C_{6})-R',
OH,
O-R''
NH_{2},
NHR'',
NR''R'' o
NH-C(O)-R'',
R_{4} es
H,
halógeno,
hidroxi,
CN,
alquilo (C_{1}-C_{6});
R',
alquileno (C_{1}-C_{6})-R';
R_{5} es
H,
halógeno,
CN,
NO_{2},
alquilo (C_{1}-C_{6});
alquenilo (C_{2}-C_{6}),
R'
alquilen(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}),
alquenileno (C_{2}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{10}),
alquilen(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}),
CH(OH)-alquilo(C_{1}-C_{8}),
NH2,
NH-R',
NH-SO_{2}H,
NH-SO2-alquilo(C_{1}-C_{6}),
NH-SO_{2}-R',
NH-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}),
NH-C(O)-R',
C(O)N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2},
C(O)OH, o
C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{6} es
H,
R',
alquilo (C_{1}-C_{8}),
alquilo (C_{1}-C_{6})-R',
alquilen (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquileno (C_{1}-C_{6})-O-R',
alquileno (C_{1}-C_{6})-CH[R']_{2},
C(O)-alquileno (C_{1}-C_{6})-R',
alquilen (C_{1}-C_{6})-C(O)NH_{2},
alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)N-R', o
alquilen (C_{1}-C_{5})-C(O)N[R']_{2},
R_{7} es
H,
halógeno,
CN,
NO_{2},
alquilo (C_{1}-C_{6});
alquen (C_{2}-C_{6})
R'
alquenileno (C_{2}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{10}),
alquileno (C_{1}-C_{6})-R',
CH(OH)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
NH2,
NH-R',
NH-SO_{2}H,
NH-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
NH-SO_{2}-R',
SO_{2}-NH_{2},
SO_{2}-NHR',
NH-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}),
NH-C(O)-R',
C(O)N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2},
C(O)OH, o
C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{8} es H, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
n es 1, 2, 3 ó 4; y
L es O u O-alquileno (C_{1}-C_{6});
donde
R' es
cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
heterociclilo (C_{5}-C_{10}),
arilo (C_{6}-C_{10}); y
R'' es
cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
heterociclilo (C_{5}-C_{10}),
arilo (C_{6}-C_{10}),
alquilo (C_{1}-C_{6});
alquileno (C_{1}-C_{6})-R',
alquilen (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquileno (C_{1}-C_{6})-O-R', o
alquilen(C_{1}-C_{6})-NR_{x}R_{y}; y
en el que R_{x} y R_{y} son independientemente entre sí
alquilo (C_{1}-C_{6});
heterociclilo (C_{5}-C_{10}),
arilo (C_{6}-C_{10}),
alquilen(C_{1}-C4)-heterociclilo(C_{5}-C_{10}),
alquilen (C_{1}-C4)-arilo (C_{6}-C_{10}),
alquilen(C_{1}-C4)-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilen(C_{1}-C4)-NH[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},
alquilen(C_{1}-C_{4})-N[alquil(C_{6}-C_{10})]_{2}, o
alquileno (C_{1}-C_{4})-N[heterociclilo (C_{5}-C_{10})]_{2}; y
en la que en los residuos R_{4}, R_{5}, R_{7} y R_{8} un átomo de hidrógeno del alquilo o el alquileno opcionalmente puede estar sustituido por OH, F, OCH_{3}, COOH, COOCH_{3}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CONH_{2}, CONHCH_{3} o CON(CH_{3})_{2};
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo(C_{6}-C_{10}), NH-alquil(C_{1}-C_{6}), NH-aril(C_{6}-C_{10}) o N[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}.
3. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 o 2, en el que R_{1} es H, alquilo(C_{1}-C_{4}), NH-alquil(C_{1}-C_{4}), N[alquil(C_{1}-C_{4})]_{2} o NH-fenil.
4. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{1} es H, alquilo(C_{1}-C_{2}) o NH-alquil(C_{1}-C_{2}).
5. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{1} es H.
6. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{3} es H, halógeno, alquileno(C_{1}-C_{4})-R', O-R'' o NHR'', y en el que R' y R'' se definen como en la reivindicación 1.
7. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{3} es H o NHR''.
8. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{3} es H; NH-heterociclil(C_{5}-C_{6}), preferentemente NH-heteroaril(C_{5}-C_{6}) que contiene uno o más átomos de N; o NH-fenil.
9. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R_{8} es H, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}).
10. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R_{8} es H, Cl, F, metilo o etilo.
11. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R_{4} es H, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).
12. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R_{4} es H, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}).
13. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R_{4} es H.
14. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R_{5} es H, halógeno, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), R', NH-aril(C_{8}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}) o alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclil(C_{5}-C_{10}).
15. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R_{5} es H, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), R', NH-aril(C_{6}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{5}-C_{10}) o alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclil(C_{5}-C_{10}).
16. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 15, en el que R_{5} es H, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), NH-aril(C_{6}-C_{10}), alquilo(C_{1}-C_{2})-aril(C_{6}-C_{10}) o heteroarilo (C_{5}-C_{10}).
17. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 16, en el que R_{7} es H, halógeno, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), R' o alquileno(C_{1}-C_{6})-cicloalquil(C_{3}-C_{8}).
18. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 17, en el que R_{7} es H, halógeno, CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo-(C_{2}-C_{4}), fenilo, ciclopropilo o heteroarilo(C_{5}-C_{6}).
19. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 18, en el que R_{7} es H, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, fenilo, nitrilo, ciclopropilo, tienilo o vinilo.
20. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 19, en el que n es 1, 2 ó 3.
21. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 20, en el que n es 1.
22. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 21, en el que R_{2} es H, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}).
23. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 22, en el que R_{2} es H o alquilo (C_{1}-C_{4}).
24. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 23, en el que R_{2} es H, alquilo (C_{1}-C_{2}).
25. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 24, en el que R_{6} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), R', alquileno(C_{1}-C_{4})-cicloalquil(C_{3}-C_{8}), alquileno(C_{1}-C_{4})-heterociclil(C_{5}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{4})-C(O)-heterociclil(C_{5}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{4})-C(O)-aril(C_{6}-C_{10}) o alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}).
26. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 25, en el que R_{6} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), heterociclilo (C_{5}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{4})-heterociclil(C_{5}-C_{10}) o alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}).
27. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 26, en el que L está unido a la posición 3 o a la posición 4 del anillo de piperidina.
28. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 27, en el que L está unido a la posición 4 del anillo de piperidina.
29. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 28, en el que L es O-metileno, O-etileno o preferentemente O.
\vskip1.000000\baselineskip
30. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
R_{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-arilo (C_{6}-C_{10}), o N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2};
R_{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R_{3} es H, halógeno, alquileno(C_{1}-C_{4})-R', O-R'' o NHR'', en el que R' y R'' se definen como en la reivindicación 1;
R4 es H, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R_{5} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, CN, arilo(C_{6}-C_{10}), NH-aril(C_{6}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}), heterociclilo(C_{5}-C_{10}) o alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclil(C_{5}-C_{10});
R_{6} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), R', alquileno(C_{1}-C_{4})-heterociclil(C_{5}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)-aril(C_{6}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{4})-C(O)-heterociclil(C_{5}-C_{10}), o alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10});
R_{7} es H, halógeno, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}) o R';
R_{8} es H, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
n es 1, 2 ó 3, y
L es O, O-metileno u O-etileno.
\vskip1.000000\baselineskip
31. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
R_{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-arilo (C_{6}-C_{10}), o N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2};
R_{2} es H o alquilo (C_{1}-C_{4});
R_{3} es H, halógeno o NHR'', en el que R'' se define como más arriba;
R4 es H, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{4});
R_{5} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, arilo(C_{6}-C_{10}), NH-aril(C_{6}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}) o heterociclil(C_{5}-C_{10});
R_{6} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), R', alquileno(C_{1}-C_{4})-heterociclil(C_{5}-C_{10}) o alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10});
R_{7} es H, halógeno, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}) o R';
R_{8} es H, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
n es 1, 2 ó 3; y
L es O.
\vskip1.000000\baselineskip
32. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
R_{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{4}), NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), N[alquilo(C_{1}-C_{4})]_{2} o NH-fenilo;
R_{2} es H o alquilo (C_{1}-C_{4});
R_{3} es H, NH-heteroarilo (C_{5}-C_{6}) o NH-fenilo;
R4 es H, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{4});
R_{5} es H, alquilo(C_{1}-C_{4}), halógeno, aril(C_{6}-C_{10}), NH-aril(C_{6}-C_{10}), alquilo(C_{1}-C_{2})-aril(C_{6}-C_{10}) o heteroarilo(C_{5}-C_{10});
R_{6} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), heterociclilo(C_{5}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{4})-heterociclil(C_{5}-C_{10}), arilo(C_{6}-C_{10}) o alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10});
R_{7} es H, halógeno, CN, alquilo(C_{1}-C_{4}), alquenilo(C_{1}-C_{4}), fenilo, ciclopropilo, heteroarilo(C_{5}-C_{6});
R_{8} es H, halógeno o alquilo (C_{1}-C4);
n es 1; y
L es O.
\vskip1.000000\baselineskip
33. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado del grupo
173
1730 
\vskip1.000000\baselineskip
174
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
34. El uso de por lo menos uno de los compuestos de la fórmula (I) y/o su sal fisiológicamente aceptable según una de las reivindicaciones 1 a 33, para producir un medicamento.
35. El uso de por lo menos uno de los compuestos de la fórmula (I) y/o su sal fisiológicamente aceptable según una de las reivindicaciones 1 a 33, para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión ocular, trastorno circulatorio periférico, angina de pecho, vasoespasmo cerebral, asma, parto prematuro, hiperagregabilidad de las plaquetas, Enfermedad Arterial Oclusiva Periférica (PAOD), Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (COPD), desarrollo de cáncer, disfunción eréctil, arteriosclerosis, insuficiencia orgánica isquémica (daño del órgano afectado), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, insuficiencia hepática, fibrosis renal, glomeruloesclerosis renal, insuficiencia renal, hipertrofia orgánica, hipertrofia prostática, complicaciones de diabetes, reestenosis de vasos sanguíneos, ateroesclerosis, cáncer, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca, enfermedades isquémicas; inflamación; enfermedades autoinmunes; SIDA, osteopatía tal como osteoporosis, trastorno funcional cerebral, infección del tracto digestivo con bacterias, sepsis, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, retinopatía, glaucoma o enfermedad de Alzheimer.
36. Un medicamento que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, y/o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, excipientes y vehículos tolerados fisiológicamente y, cuando sea apropiado, aditivos adicionales y/u otros ingredientes activos.
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