CN100402530C - 作为磷酸酶抑制剂的嘧啶并三嗪 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及所示通式的化合物，其中R1和R2如权利要求1中所定义，其用于生产药物。

Description

作为磷酸酶抑制剂的嘧啶并三嗪
本发明涉及嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺化合物，其用于抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶，特别是PTP1B。
本发明具体涉及下式的化合物
Figure C0282642200051
其中
R1和R2单独地选自氢，或
R1和R2一起形成一个键，-CH2-，-O-，-NH-或-N-R3，
R3为低级烷基或-CH2-Ar，和
Ar选自未取代的苯基；未取代的萘基；由低级烷基，低级烷氧基，芳基，环烷基，低级烷基-芳基，低级烷氧基-芳基，低级烷基-环烷基，低级烷氧基-环烷基，卤素，氰基或三氟甲基单-或二-取代的苯基；和由低级烷基，低级烷氧基，芳基，环烷基，低级烷基-芳基，低级烷氧基-芳基，低级烷基-环烷基，低级烷氧基-环烷基或卤素单-或二-取代的萘基；
或其药用盐。
蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPases)是调节细胞生长和分化过程中的关键酶。这些酶的抑制能够在多信号传递途径的调节中发挥作用，其中酪氨酸磷酸化脱磷酸化发挥作用。PTP1B是一种具体的蛋白质酪氨酸磷酸酶，其通常用作该类酶的原型。
PTPase抑制剂认为是一种潜在的用于治疗糖尿病的治疗药。参见例如，Moeller等，3(5)：527-40，Current Opinion in Drug Discovery andDevelopment，2000；或Zhang，Zhong-Yin，5：416-23，Current Opinion inChemical Biology，2001。
已发现下式的化合物
Figure C0282642200061
及其药用盐，其中R1和R2如下所定义，抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶，特别是PTP1B，因此应能够用于降低哺乳动物血糖浓度。
本发明中使用的术语″低级烷基″，单独或组合，表示含有最多六个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，仲-丁基，异丁基，叔-丁基，n-戊基，n-己基等。低级烷基可以是未取代的，或被一个或多个独立地选自环烷基，硝基，芳氧基，芳基，羟基，卤素，氰基，低级烷氧基，低级烷酰基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基和取代的氨基取代。取代的低级烷基的例子包括2-羟基乙基，3-氧丁基，氰基甲基和2-硝基丙基。
术语″环烷基″指未取代的或取代的3-至7-元碳环。用于本发明的取代基是羟基，卤素，氰基，低级烷氧基，低级烷酰基，低级烷基，芳酰基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，芳基，杂芳基和取代的氨基。
术语″低级烷氧基″指含有最多六个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，异丙氧基，n-丁氧基，叔-丁氧基等。
术语″低级烷硫基″指通过二价硫原子结合的低级烷基，例如甲基巯基或异丙基巯基。
术语″芳基″指单-或二环芳基，例如苯基或萘基，其是未取代的或通过常规取代基取代。优选的取代基是低级烷基，低级烷氧基，羟基低级烷基，羟基，羟基烷氧基，卤素，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氰基，硝基，全氟代烷基，烷酰基(alkanyoyl)，芳酰基，芳基炔基，低级炔基和低级烷酰基氨基。特别优选的取代基是低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，氰基和全氟代低级烷基。用于本发明的芳基的例子是苯基，p-甲苯基，p-甲氧基苯基，p-氯苯基，m-羟基苯基，m-甲硫基苯基，2-甲基-5-硝基苯基，2，6-二氯苯基，1-萘基等。
术语″低级烷基-芳基″指前面定义的低级烷基，其中一个或多个氢原子被前面定义的芳基取代。任何常规低级烷基-芳基均可用于本发明，例如苄基等。
术语″低级烷氧基-芳基″指前面定义低级烷氧基，其中一个或多个氢原子被前面定义的芳基取代。任何常规低级烷氧基-芳基均可以用于本发明，例如苄氧基。
术语″低级烷氧基羰基″指结合有羰基的低级烷氧基。烷氧基羰基的例子有乙氧基羰基等。
术语“药用盐”指保留通式I化合物的生物有效性和性质的常规酸加成盐或碱加成盐，其由适当的非毒性有机或无机酸，或者有机或无机碱形成。酸加成盐的例子包括来源于无机酸例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸的那些盐，以及来源于有机酸例如p-甲苯磺酸，水杨酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸等。碱加成盐的例子包括来源于铵、钾、钠和季铵的氢氧化物，例如氢氧化四甲基铵的那些盐。药物化合物(即药物)化学修饰成盐是药学工作者的常规技术，以便获得该化合物改进的物理、化学稳定性，吸湿性，流动性和溶解性。参见例如，H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(6th Ed.1995)pp.196和1456-1457。
本发明包括式I的化合物：
及其药用盐。按照本发明，
R1和R2单独地选自氢，或
R1和R2一起形成一个键，-CH2-，-O-，-NH-或-N-R3，
R3为低级烷基或-CH2-Ar，和
Ar选自未取代的苯基；未取代的萘基；由低级烷基，低级烷氧基，芳基，环烷基，低级烷基-芳基，低级烷氧基-芳基，低级烷基-环烷基，低级烷氧基-环烷基，卤素，氰基或三氟甲基单-或二-取代的苯基；和由低级烷基，低级烷氧基，芳基，环烷基，低级烷基-芳基，低级烷氧基-芳基，低级烷基-环烷基，低级烷氧基-环烷基或卤素单-或二-取代的萘基。
在式I的化合物中，优选的化合物是式II的化合物：
Figure C0282642200081
其中Ar选自未取代的苯基；未取代的萘基；由低级烷基，低级烷氧基，芳基，环烷基，低级烷基-芳基，低级烷氧基-芳基，低级烷基-环烷基，低级烷氧基-环烷基，卤素，氰基或三氟甲基单-或二-取代的苯基；和由低级烷基，低级烷氧基，芳基，环烷基，低级烷基-芳基，低级烷氧基-芳基，低级烷基-环烷基，低级烷氧基-环烷基或卤素单-或二-取代的萘基。
在式II化合物的一个优选实施方案中，Ar是未取代的苯基或未取代的萘基。
在式II化合物的另一个优选实施方案中，Ar是由低级烷基，低级烷氧基，芳基，环烷基，低级烷基-芳基，低级烷氧基-芳基，卤素，氰基或三氟甲基单取代的苯基。
在式II化合物的再一个优选实施方案中，Ar是由低级烷基，低级烷氧基，卤素，氰基或三氟甲基单取代的苯基。
在式II化合物的再一个优选实施方案中，Ar是由低级烷基，低级烷氧基，卤素，或氰基二取代的苯基。
在式II化合物的再一个优选实施方案中，Ar是由低级烷基，低级烷氧基，低级烷基-芳基，低级烷氧基-芳基或卤素单取代的萘基。
在式II化合物的再一个优选实施方案中，Ar是由低级烷基，低级烷氧基，或卤素单取代的萘基。
在式II化合物的再一个优选实施方案中，Ar是由低级烷基，低级烷氧基，或卤素二取代的萘基。
本发明的化合物能够以立体异构体形式存在，特别是对映异构体和非对映异构体形式存在，所有这些均包括在本发明范围内。
本发明的优选化合物选自下列化合物：
1.3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
2.3-二乙基氨基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
3.3-吡咯烷-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
4.3-哌啶-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
5.3-吗啉-4-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
6.3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
7.3-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
8.3-(4-萘-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
9.3-(4-萘-1-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
10.3-(4-联苯基-4-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
11.3-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
12.3-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
13.3-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
14.3-[4-(3-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
15.3-[4-(3-氟-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
16.3-[4-(3-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
17.3-[4-(4-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
18.3-[4-(3-溴-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
19.3-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
20.3-[4-(2，4-二甲基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
21.3-[4-(4-乙基-2-甲基-萘-1-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；和
22.3-[4-(4-苄氧基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺。
本发明特别优选的化合物选自下列化合物：
3-二乙基氨基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
3-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
3-(4-萘-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
3-(4-萘-1-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
3-(4-联苯基-4-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
3-[4-(2，4-二甲基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
3-[4-(4-乙基-2-甲基-萘-1-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；和
3-[4-(4-苄氧基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺。
进一步优选式I化合物的制备方法，包括将式3的化合物：
Figure C0282642200111
在式R4NHR5化合物的存在下反应，其中R4为-CH2CH2R1，R5为-CH2CH2R2，R1和R2如前面所定义。
还优选式I化合物用作治疗活性物质。
进一步优选用于制备预防和/或治疗糖尿病的药物的式I化合物。
本发明另一个优选方面是含有式I化合物和治疗惰性载体的药物组合物。
本发明的再一个优选实施方案是按照上述方法制备的式I化合物。
进一步优选的是治疗和/或预防与血糖水平有关的疾病的方法，该方法包括施用有效量的式I化合物。特别优选的是治疗糖尿病的方法。
本发明的化合物在体外抑制PTP1B，并已显示可在体内降低血糖水平。因此，本发明的化合物可用于治疗糖尿病。
本发明的化合物可以口服、直肠、或非肠道给药，例如静脉内、肌内、皮下、鞘内或经皮给药；或者舌下给药或作为opthalmalogical制剂。给药剂型的例子有用于口服给药的胶囊、片剂、混悬液或溶液，栓剂、注射液、滴眼液、药膏剂或喷雾溶液。
静脉内、肌内、口服或吸入给药是优选的给药方式。本发明化合物施用有效的剂量根据特定活性成分的性质、患者的年龄和要求、以及给药方式而改变。剂量可以通过任何常规方法确定，例如限制剂量的临床试验。通常，剂量优选每天约0.1到100mg/kg体重，特别优选的剂量为每天1-25mg/kg。
本发明进一步包括含有药物有效量的本发明化合物和药用载体的药物组合物。该组合物可以通过任何常规方法配制。片剂或颗粒剂可以含有一系列粘合剂、填充剂、载体或稀释剂。液体组合物可以为，例如无菌水-混溶溶液形式。胶囊除了含有活性成分之外，还可以含有填充剂或增稠剂。另外，还可以存在改善口味的添加剂，通常用作防腐、稳定、保湿和乳化的物质，以及改变渗透压的盐、缓冲液和其它添加剂。
上述载体材料和稀释剂可以含有任何常规药用有机或无机物质，例如水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、***胶、聚亚烷基二醇等。
口服单元剂型，例如片剂和胶囊，优选含有25mg至1000mg本发明的化合物。本发明的化合物可以通过任何常规方法合成。下面反应路线1-3描述了一种具体方法。
Figure C0282642200121
中间体氯甲基化合物3从商业可获得的反应路线1中所示的2，4-二氨基-2-巯基嘧啶半硫酸盐(hemisulfate)1制备。对1进行S-甲基化(例如用氢氧化钠和碘甲烷)，然后在标准条件下(例如，在约50℃下用硝酸钠和乙酸)进行亚硝酰化，得到中间体芳基亚硝酰基衍生物2。在室温下，在适当的溶剂例如二甲基甲酰胺中，用肼取代2中的硫甲基，然后在酸性条件(例如HCl)和加热(例如，约85℃)下，与商业可获得的氯甲基乙醛二乙缩醛缩合，得到氯甲基衍生物3。
Figure C0282642200131
然后将氯甲基衍生物3在适当溶剂例如乙醇中和加热(例如，约80-100℃)条件下与各种已知胺反应，得到反应路线2中所示的相应氨基甲基衍生物4。对于反应路线2中的胺R4NHR5，R4为-CH2CH2R1，R5为-CH2CH2R2，R1和R2如前面所定义。
Figure C0282642200132
哌嗪衍生物5(例如，其中R4和R5一起形成-CH2CH2NHCH2CH2-部分的衍生物4)从反应路线2中所示的氯甲基衍生物3和哌嗪制备。衍生物5与多种已知卤代烷(例如，R3Br或R3I，其中R3如上文所定义)的烷基化在适当的溶剂例如二甲基甲酰胺中，并应用适当的碱例如碳酸钾，在室温下进行，得到反应路线3中所示的二烷基化哌嗪衍生物6。
实施例
实施例1
6-甲硫基-5-亚硝基-嘧啶-2，4-二胺
Figure C0282642200141
步骤1：向搅拌下的105g KOH在1L水中的溶液中加入2，4-二氨基-6-巯基嘧啶半硫酸盐1(70.0g)，然后加入碘甲烷(91mL)。将得到的混合液剧烈搅拌4h，然后过滤出固体沉淀，用水洗涤，空气干燥过夜，得到54.0g6-甲硫基-嘧啶-2，4-二胺，其为棕褐色固体。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：6.20(s，2H)，5.90(s，2H)，5.55(s，1H)，2.30(s，3H)。
步骤2：向搅拌下的6-甲硫基-嘧啶-2，4-二胺(50.0g；321mmol)在水(1000mL)中的悬浮液中，加入500mL 2N乙酸。将混合液加热到50℃，然后迅速加入NaNO2溶液(24.0g；353mmol在200mL H2O中)。50℃下保持1hr后，将深蓝色/紫色混合液冷却到室温，然后过滤。将该深蓝/紫色固体用水洗涤几次，最后用***洗涤。将该固体空气干燥，得到51.0g 6-甲硫基-5-亚硝基-嘧啶-2，4-二胺2，其为蓝/紫色固体。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：9.70(s，1H)，8.10(s，1H)，7.95(m，2H)，2.43(s，3H)。
实施例2
6-肼基-5-亚硝基-嘧啶-2，4-二胺
Figure C0282642200142
在室温下，将肼水合物(55％溶液，14.5mL)快速加入6-甲硫基-5-亚硝基-嘧啶-2，4-二胺2(12.0g；64.9mmol)在DMF的悬浮液中。将该混合液搅拌过夜，然后过滤该亮粉色混合液，固体用DMF然后用***洗涤几次，空气干燥，得到9.53g 6-肼基-5-亚硝基-嘧啶-2，4-二胺，其为亮粉色固体。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：8.00(s，1H)，7.40(s，1H)，7.05(m，2H)，5.35(m，2H)。
实施例3
3-氯甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
Figure C0282642200151
将浓HCl(14mL)加入搅拌中的冰冷却的DMF(350mL)，然后加入7.14g 6-肼基-5-亚硝基-嘧啶-2，4-二胺。5min后，用2分钟的时间加入氯乙醛二乙缩醛(15.4mL)。撤去冰浴，使混合物回温到室温。1小时后，将混合物升温至85℃ 1.5小时，然后在2.5小时内冷却至室温。过滤混合物以除去少量的棕色不溶物，用浓NH4OH溶液使滤液呈碱性，然后用等量的水稀释。将混合物置于一边1小时，然后过滤以收集橙色/棕色固体，其进一步在真空下通过P2O5干燥，得到3.50g 3-氯甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺3。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：8.25(s，2H)，7.95(s，1H)，7.30(bs，1H)，5.02(s，2H).
实施例4
3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
Figure C0282642200152
将3-氯甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺3(2.00g；9.5mmol)和哌嗪(2.50g；29mmol)在无水乙醇中的混合物在密封的管子里加热至100℃ 4小时。然后将混合物冷却至室温并蒸发。通过反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至30％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)纯化粗产物，在真空下除去CH3CN后冻干含有产物的亮黄色级分，得到1.44g黄色3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺5，其为三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：9.55(s，1H)，9.40(s，1H)，8.80(s，2H)，8.45(s，1H)，4.15(s，2H)，3.10(m，4H)，2.80(m，4H).
实施例5
3-二乙基氨基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
将3-氯甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺3(200mg；0.95mmol)和二乙胺(2.00mL)在无水乙醇(2.0mL)中的混合物在密封的管子里加热至100℃ 5小时。然后将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。通过反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至30％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)纯化粗产物，在真空下除去CH3CN后冻干含有产物的亮黄色级分，得到65mg黄色3-二乙基氨基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺4，其为三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：9.10(bs，1H)，8.90(bs，1H)，8.15(bs，2H)，4.80(s，2H)，3.25(q，4H)，1.30(t，6H).
实施例6
3-吡咯烷-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
Figure C0282642200171
将3-氯甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺3(70mg；0.33mmol)和1.0mL吡咯烷的混合物在密封的管子里加热至80℃ 7小时。然后将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。通过反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至30％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)纯化粗产物，在真空下除去CH3CN后冻干含有产物的亮黄色级分，得到50mg黄色3-吡咯烷-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其为三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：9.15(bs，1H)，8.88(bs，1H)，8.20(bs，2H)，3.67(s，2H)，3.20(bm，2H)，1.85-2.10(m，4H).
实施例7
3-哌啶-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
Figure C0282642200172
将3-氯甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺3(70mg；0.33mmol)和1.0mL哌啶的混合物在密封的管子里加热至80℃ 7小时。然后将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。通过反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至30％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)纯化粗产物，在真空下除去CH3CN后冻干含有产物的亮黄色级分，得到111mg黄色3-哌啶-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其为三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：9.18(bs，1H)，8.95(bs，1H)，8.30(bs，2H)，4.80(s，2H)，3.50(bm，2H)，3.10(bm，2H)，1.35-1.90(m，6H).
实施例8
3-吗啉-4-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
Figure C0282642200181
将3-氯甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺3(200mg；0.95mmol)和2.0mL吗啉的混合物在密封的管子里加热至80℃ 7小时。然后将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。通过反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至30％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)纯化粗产物，在真空下除去CH3CN后冻干含有产物的亮黄色级分，得到261mg黄色3-吗啉-4-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其为三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：9.25(bs，1H)，9.00(bs，1H)，8.30(bs，2H)，4.80(s，2H)，3.85(m，4H)，3.30(m，4H).
实施例9
3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
Figure C0282642200182
将3-氯甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺3(200mg；0.95mmol)和N-甲基哌嗪(2.00mL)的混合物在密封的管子里加热至80℃ 7小时。然后将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。通过反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至30％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)纯化粗产物，在真空下除去CH3CN后冻干含有产物的亮黄色级分，得到178mg黄色3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其为三氟乙酸盐。
1H NMR(D2O，ppm)：4.45(s，2H)，3.10-3.60(m，8H)，2.90(s，3H).
实施例10
3-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
将3-氯甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺3(48mg；0.23mmol)和N-苄基哌嗪(0.12mL)在乙醇(0.1mL)中的混合物在密封的管子里加热至90℃2小时。然后将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。通过反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至50％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)纯化粗产物，在真空下除去CH3CN后冻干含有产物的亮黄色级分，得到26mg黄色3-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其为三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：7.50(m，5H)，4.34(s，2H)，4.25(s，2H)，2.90-3.40(m，8H).
实施例11
3-(4-萘-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
Figure C0282642200192
向搅拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA盐5(30mg；0.05mmol；实施例4中制备)在无水DMF(1.0mL)的溶液中加入2-溴甲基萘(17mg；0.075mmol)，然后加入碳酸钾(28mg；0.20mmol)。在室温下将混合液搅拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。经反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至30％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)纯化混合物，在真空下除去CH3CN后冻干含有产物的亮黄色级分，得到19mg黄色3-(4-萘-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其为三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：9.37(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.20(bs，1H)，7.98(m，5H)，7.57(m，3H)，4.45(bs，2H)，4.15(bs，2H)，2.60-3.35(m，8H).
实施例12
3-(4-萘-1-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
Figure C0282642200201
向搅拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA盐5(70mg；0.12mmol；实施例4中制备)在无水DMF(1.0mL)的溶液中加入1-氯甲基萘(0.023mL；0.18mmol)，然后加入碳酸钾(65mg；0.470mmol)。在室温下将混合液搅拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。经反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至30％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)纯化混合物，在真空下除去CH3CN后冻干含有产物的亮黄色级分，得到35mg黄色3-(4-萘-1-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其为三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：9.36(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.53(bs，1H)，8.32(m，1H)，8.23(bs，1H)，8.00(m，2H)，7.60(m，4H)，4.68(bs，2H)，4.23(bs，2H)，2.80-3.40(m，8H).
实施例13
3-(4-联苯基-4-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
Figure C0282642200211
向搅拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA盐5(30mg；0.05mmol；实施例4中制备)在无水DMF(1.0mL)的溶液中加入4-氯甲基联苯基(15mg；0.08mmol)，然后加入碳酸钾(28mg；0.20mmol)。在室温下将混合液搅拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。经反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至30％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)纯化混合物，在真空下除去CH3CN后冻干含有产物的亮黄色级分，得到20mg黄色3-(4-联苯基-4-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其为三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：9.60(s，1H)，9.43(s，1H)，8.83(bs，1H)，8.53(bs，1H)，7.35-7.82(m，9H)，4.33(s，2H)，4.15(s，2H)，2.70-3.40(m，8H).
实施例14
3-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
Figure C0282642200212
向搅拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA盐5(50mg；0.08mmol；实施例4中制备)在无水DMF(1.0mL)的溶液中加入o-氯苄基氯化物(0.015mL；0.12mmol)，然后加入碳酸钾(55mg；0.40mmol)。在室温下将混合液搅拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。经反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至50％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)纯化混合物，在真空下除去CH3CN后冻干含有产物的亮黄色级分，得到17mg黄色3-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其为三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：7.40-7.70(m，4H)，4.44(s，2H)，4.36(s，2H)，2.80-3.40(m，8H).
实施例15
3-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
Figure C0282642200221
向搅拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA盐5(50mg；0.08mmol；实施例4中制备)在无水DMF(1.0mL)的溶液中加入m-氯苄基氯化物(0.015mL；0.12mmol)，然后加入碳酸钾(55mg；0.40mmol)。在室温下将混合液搅拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。经反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至50％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)纯化混合物，在真空下除去CH3CN后冻干含有产物的亮黄色级分，得到9mg黄色3-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其为三氟乙酸盐。
1H NMR(MeOH-d4，ppm)：7.40-7.58(m，4H)，4.32(s，4H)，2.80-3.40(m，8H).
实施例16
3-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
Figure C0282642200222
向搅拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA盐5(50mg；0.08mmol；实施例4中制备)在无水DMF(1.0mL)的溶液中加入p-氯苄基氯化物(29mg；0.18mmol)，然后加入碳酸钾(55mg；0.40mmol)。在室温下将混合液搅拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。经反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至50％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)纯化混合物，在真空下除去CH3CN后冻干含有产物的亮黄色级分，得到21mg黄色3-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其为三氟乙酸盐。
1H NMR(MeOH-d4，ppm)：8.20(m，4H)，4.30(s，4H)，2.88-3.40(m，8H).
实施例17
3-[4-(3-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
Figure C0282642200231
向搅拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA盐5(50mg；0.08mmol；实施例4中制备)在无水DMF(1.0mL)的溶液中加入m-甲氧基苄基氯化物(19mg；0.12mmol)，然后加入碳酸钾(55mg；0.40mmol)。在室温下将混合液搅拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。经反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至50％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)纯化混合物，在真空下除去CH3CN后冻干含有产物的亮黄色级分，得到30mg黄色3-[4-(3-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其为三氟乙酸盐。
1H NMR(MeOH-d4，ppm)：7.40(m，1H)，7.06(m，3H)，4.30(s，2H)，4.23(s，2H)，3.81(s，3H)，2.80-3.40(m，8H).
实施例18
3-[4-(3-氟-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
Figure C0282642200241
向搅拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA盐5(50mg；0.08mmol；实施例4中制备)在无水DMF(1.0mL)的溶液中加入m-氟苄基氯化物(0.0143mL；0.12mmol)，然后加入碳酸钾(55mg；0.40mmol)。在室温下将混合液搅拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。经反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至50％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)纯化混合物，在真空下除去CH3CN后冻干含有产物的亮黄色级分，得到11mg黄色3-[4-(3-氟-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其为三氟乙酸盐。
1H NMR(MeOH-d4，ppm)：7.18-7.60(m，4H)，4.33(s，2H)，4.27(s，2H)，2.83-3.38(m，8H).
实施例19
3-[4-(3-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
Figure C0282642200242
向搅拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA盐5(50mg；0.08mmol；实施例4中制备)在无水DMF(1.0mL)的溶液中加入m-三氟甲基苄基溴化物(0.021mL；0.14mmol)，然后加入碳酸钾(55mg；0.40mmol)。在室温下将混合液搅拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。经反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至50％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)纯化混合物，在真空下除去CH3CN后冻干含有产物的亮黄色级分，得到13mg黄色3-[4-(3-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其为三氟乙酸盐。
1H NMR(MeOH-d4，ppm)：7.63-7.92(m，4H)，4.38(s，2H)，4.32(s，2H)，2.85-3.38(m，8H).
实施例20
3-[4-(4-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
Figure C0282642200251
向搅拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA盐5(50mg；0.08mmol；实施例4中制备)在无水DMF(1.0mL)的溶液中加入p-三氟甲基苄基溴化物(0.021mL；0.14mmol)，然后加入碳酸钾(55mg；0.40mmol)。在室温下将混合液搅拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。经反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至50％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)纯化混合物，在真空下除去CH3CN后冻干含有产物的亮黄色级分，得到22mg黄色3-[4-(4-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其为三氟乙酸盐。
1H NMR(MeOH-d4，ppm)：7.77(m，4H)，4.37(s，2H)，4.33(s，2H)，2.90-3.38(m，8H).
实施例21
3-[4-(3-溴-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
Figure C0282642200252
向搅拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA盐5(50mg；0.08mmol；实施例4中制备)在无水DMF(1.0mL)的溶液中加入m-溴苄基溴化物(34mg；0.14mmol)，然后加入碳酸钾(55mg；0.40mmol)。在室温下将混合液搅拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。经反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至50％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)纯化混合物，在真空下除去CH3CN后冻干含有产物的亮黄色级分，得到15mg黄色3-[4-(3-溴-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其为三氟乙酸盐。
1H NMR(MeOH-d4，ppm)：7.38-7.80(m，4H)，4.30(s，4H)，2.85-3.38(m，8H).
实施例22
3-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
向搅拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA盐5(50mg；0.08mmol；实施例4中制备)在无水DMF(1.0mL)的溶液中加入m-氰基苄基溴化物(23mg；0.18mmol)，然后加入碳酸钾(55mg；0.40mmol)。在室温下将混合液搅拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。经反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至50％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)纯化混合物，在真空下除去CH3CN后冻干含有产物的亮黄色级分，得到12mg黄色3-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其为三氟乙酸盐。
1H NMR(MeOH-d4，ppm)：7.60-7.92(m，4H)，4.37(s，2H)，4.27(s，2H)，2.95-3.35(m，8H).
实施例23
3-[4-(2，4-二甲基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
Figure C0282642200271
向搅拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA盐5(50mg；0.08mmol；实施例4中制备)在无水DMF(1.0mL)的溶液中加入2，4-二甲基苄基氯化物(0.020mL；0.13mmol)，然后加入碳酸钾(55mg；0.40mmol)。在室温下将混合液搅拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。经反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至50％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)纯化混合物，在真空下除去CH3CN后冻干含有产物的亮黄色级分，得到10mg黄色3-[4-(2，4-二甲基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其为三氟乙酸盐。
1H NMR(dmso-d6，ppm)：9.40(bs，1H)，8.17(bs，2H)，7.00-7.40(m，3H)，4.28(bs，2H)，4.10(bs，2H)，2.95-3.35(m，8H)，2.34(s，3H)，2.28(s，3H).
实施例24
3-[4-(4-乙基-2-甲基-萘-1-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
Figure C0282642200272
向搅拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA盐5(50mg；0.08mmol；实施例4中制备)在无水DMF(1.0mL)的溶液中加入1-氯甲基-2-甲基-萘(34mg；0.18mmol)，然后加入碳酸钾(55mg；0.40mmol)。在室温下将混合液搅拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。经反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至50％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)纯化混合物，在真空下除去CH3CN后冻干含有产物的亮黄色级分，得到23mg黄色3-[4-(4-乙基-2-甲基-萘-1-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其为三氟乙酸盐。
1H NMR(MeOH-d4，ppm)：8.07(m，1H)，7.92(m，2H)，7.40-7.50(m，3H)，4.90(s，2H)，4.37(s，2H)，2.70(s，3H)，2.80-3.45(m，8H).
实施例25
3-[4-(4-苄氧基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
Figure C0282642200281
向搅拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA盐5(50mg；0.08mmol；实施例4中制备)在无水DMF(1.0mL)的溶液中加入1-氯甲基-2-甲基-萘(27mg；0.12mmol)，然后加入碳酸钾(58mg；0.42mmol)。在室温下将混合液搅拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。经反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至50％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)纯化混合物，在真空下除去CH3CN后冻干含有产物的亮黄色级分，得到23mg黄色3-[4-(4-苄氧基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其为三氟乙酸盐。
1H NMR(dmso-d6，ppm)：9.63(s，1H)，9.50(s，1H)，8.91(bs，1H)，8.77(bs，1H)，7.40(m，7H)，7.05(m，2H)，5.12(s，2H)，4.25(s，2H)，4.17(s，2H)，2.60-3.40(m，8H).
实施例26PTP1B的体外抑制
用常规分子生物学方法从人cDNA文库克隆人PTP1B(1-321)。该cDNA序列与报道的人PTP1B序列(登记号M33689)相同。按照Barford D.等J.Mol Biol(1994)239，726-730的描述从大肠杆菌(E.coli)表达和纯化该蛋白质。
PTPase检测
PTPase活性的测定用下述两种方法之一进行：
第一种方法用于测定PTP1B抑制活性，使用以胰岛素受体酪氨酸自磷酸化位点(TRDI(pY)E)的氨基酸序列为基础的磷酸化的酪氨酸肽作为底物。反应条件如下：
在含有37.5mM Mes缓冲液pH 6.2，140mM NaCl，0.05％BSA和300nM DTT的缓冲液中将PTP1B(0.5-2nM)与化合物孵育15min。加入50μM底物起始反应。在室温下(22-25℃)保持20min后，加入KOH终止反应，按照以前的报道(Harder等1994 Biochem J.298；395)，利用孔雀绿(Malachite Green)检测游离磷酸的量。
第二种方法用于通过PTPase板测定一般PTPase抑制活性。每种酶使用的底物(6，8-二氟-4-甲基umbelliferyl磷酸(DiFMUP；来源于MolecularProbes)在Km。缓冲条件与上述孔雀绿检测法中的相同，除了用37.5mM二乙基戊二酸pH 6.2代替MES。用KOH终止反应。在这种方法中，脱磷酸化的产品发出荧光，记录荧光(激发：360mM/发射：460nM)。
对于动力学实验，使用相同的缓冲条件，除了用酶起始反应，反应10分钟后终止。
按照上述体外分析试验，本发明化合物对PTP1B的IC50低于500μM，优选低于100。
如上述体外分析试验所测定，实施例4-25的所有化合物的PTP1B IC50均低于30μM。
实施例27化合物在小鼠模型中对血糖水平的影响
为了测定抗血糖效果，在已确立的II型糖尿病和肥胖啮齿动物体内模型中测试化合物。
肥胖ob/ob小鼠
使用雄性或雌性ob/ob(C57BL6/J)小鼠(Diabetologia 14，141-148(1978))(Jackson Labs)40-50g评价化合物对于降糖以及降低甘油三酸酯的效果。将小鼠根据血糖水平以及体重分成10-12只动物的组。用啮齿动物常规食物和水无限制地喂养小鼠。用填喂法每天给小鼠喂化合物(悬浮于1％Na-CMC)，连续5天。第一天给药前，剪下小鼠部分尾巴，从尾静脉采血，记录初始血糖。第五天处理后2小时，用同样的方法再次测量血糖。然后麻醉动物，放血处死。采集血液和组织用于分析。如果化合物处理鼠的血糖相对于载体处理鼠的血糖表现统计学显著(p≤0.05)降低，则认为该化合物具有活性。
饮食诱导的肥胖C57BL6/J小鼠(DIO小鼠)
将小鼠用高脂肪饮食喂养4-6个月，可以产生II型糖尿病小鼠。(Diabetes 37：1163-67Sept 1988)。将雄性C57B16/J小鼠(3-4周龄)用高脂肪饮食喂养4-6周。此时，这些小鼠表现高血糖和高胰岛素，体重40-50g。将DIO小鼠(n＝6)称重，口服给药处理之前禁食2小时。填喂法给药之前，按照上述方法从小鼠尾静脉得出初始(零时刻)血糖值。
用化合物处理小鼠每天1次，连续5天。载体小鼠不给化合物。在第5天给药前(0时刻)以及给药后2小时和4小时，测量血糖。给药后4小时，测量胰岛素和甘油三酸酯。
如果化合物在动物中的效果相对于载体处理动物表现糖、胰岛素和甘油三酸酯统计学显著(p＜0.05)降低，则认为该化合物具有活性。
按照实施例27的方法，用实施例5，10和13的化合物进行小鼠体内实验，它们显示血糖水平至少降低15％。

Claims (14)

1.下式的化合物
其中
R1和R2单独地选自氢，或
R1和R2一起形成一个键，-CH2-，-O-，-NH-或-N-R3，
R3为C1-6烷基或-CH2-Ar，和
Ar选自未取代的苯基；未取代的萘基；由C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、环烷基、C1-6烷基-芳基、C1-6烷氧基-芳基、C1-6烷基-环烷基、C1-6烷氧基-环烷基、卤素、氰基或三氟甲基单-或二-取代的苯基；和由C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、环烷基、C1-6烷基-芳基、C1-6烷氧基-芳基、C1-6烷基-环烷基、C1-6烷氧基-环烷基或卤素单-或二-取代的萘基；
或其药用盐。
2.按照权利要求1的化合物，其为具有下列结构式的化合物：
Figure C028264220002C2
其中Ar选自未取代的苯基；未取代的萘基；由C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、环烷基、C1-6烷基-芳基、C1-6烷氧基-芳基、C1-6烷基-环烷基、C1-6烷氧基-环烷基、卤素、氰基或三氟甲基单-或二-取代的苯基；和由C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、环烷基、C1-6烷基-芳基、C1-6烷氧基-芳基、C1-6烷基-环烷基、C1-6烷氧基-环烷基或卤素单-或二-取代的萘基；
或式II化合物的药用盐。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中Ar是未取代的苯基或未取代的萘基。
4.按照权利要求1或2的化合物，其中Ar是由C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、环烷基、C1-6烷基-芳基、C1-6烷氧基-芳基、卤素、氰基或三氟甲基单取代的苯基。
5.按照权利要求1或2的化合物，其中Ar是由C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基或三氟甲基单取代的苯基。
6.按照权利要求1或2的化合物，其中Ar是由C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或氰基二取代的苯基。
7.按照权利要求1或2的化合物，其中Ar是由C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-芳基、C1-6烷氧基-芳基或卤素单取代的萘基。
8.按照权利要求1或2的化合物，其中Ar是由C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素单取代的萘基。
9.按照权利要求1或2的化合物，其中Ar是由C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素二取代的萘基。
10.按照权利要求1或2的化合物，其选自
3-二乙基氨基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
3-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
3-(4-萘-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
3-(4-萘-1-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
3-(4-联苯基-4-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
3-[4-(2，4-二甲基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
3-[4-(4-乙基-2-甲基-萘-1-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；和
3-[4-(4-苄氧基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺。
11.按照权利要求1至10之一的化合物的制备方法，包括将式3的化合物
Figure C028264220004C1
在式R4NHR5化合物的存在下反应，其中R4为-CH2CH2R1，R5为-CH2CH2R2，R1和R2如权利要求1所定义。
12.一种含有按照权利要求1至10之一的化合物和药用载体的药物组合物。
13.权利要求1至10之一的化合物在制备用于治疗和/或预防与血糖水平有关的疾病的药物中的用途。
14.按照权利要求13的用途，其中所述疾病是糖尿病。
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