JP4188839B2 - ホスファターゼインヒビーターとしてのピリミドトリアジン - Google Patents
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Description
R1及びR2は、個別に水素からなる群より選択されるか、又は
R1及びR2は一緒に、結合、−CH2−、−O−、−NH−、若しくは−N−R3を形成し、
R3は、低級アルキル又は−CH2−Arであり、そして
Arは、非置換フェニル;非置換ナフチル;低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、シクロアルキル、低級アルキル−アリール、低級アルコキシ−アリール、低級アルキル−シクロアルキル、低級アルコキシ−シクロアルキル、ハロ、シアノ、若しくはトリフルオロメチルで、一置換若しくは二置換されているフェニル;及び低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、シクロアルキル、低級アルキル−アリール、低級アルコキシ−アリール、低級アルキル−シクロアルキル、低級アルコキシ−シクロアルキル、若しくはハロで、一置換若しくは二置換されているナフチルからなる群から選択される)で示される化合物、或いは
薬学的に許容されうるその塩に関する。
R1及びR2は、個別に水素からなる群より選択されるか、又は
R1及びR2は一緒に、結合、−CH2−、−O−、−NH−、又は−N−R3を形成し、
R3は、低級アルキル又は−CH2−Arであり、そして
Arは、非置換フェニル;非置換ナフチル;低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、シクロアルキル、低級アルキル−アリール、低級アルコキシ−アリール、低級アルキル−シクロアルキル、低級アルコキシ−シクロアルキル、ハロ、シアノ、若しくはトリフルオロメチルで、一置換若しくは二置換されているフェニル;及び低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、シクロアルキル、低級アルキル−アリール、低級アルコキシ−アリール、低級アルキル−シクロアルキル、低級アルコキシ−シクロアルキル、若しくはハロで、一置換若しくは二置換されているナフチルからなる群から選択される。
1. 3−ピペラジン−1−イルメチル−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
2. 3−ジエチルアミノメチル−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
3. 3−ピロリジン−1−イルメチル−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
4. 3−ピペリジン−1−イルメチル−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
5. 3−モルホリン−4−イルメチル−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
6. 3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
7. 3−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
8. 3−(4−ナフタレン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
9. 3−(4−ナフタレン−1−イルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
10. 3−(4−ビフェニル−4−イルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
11. 3−〔4−(2−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
12. 3−〔4−(3−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
13. 3−〔4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
14. 3−〔4−(3−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
15. 3−〔4−(3−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
16. 3−〔4−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
17. 3−〔4−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
18. 3−〔4−(3−ブロモ−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
19. 3−〔4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
20. 3−〔4−(2,4−ジメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
21. 3−〔4−(4−エチル−2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;及び
22. 3−〔4−(4−ベンジルオキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン、から選択される。
3−ジエチルアミノメチル−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
3−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
3−(4−ナフタレン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
3−(4−ナフタレン−1−イルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
3−(4−ビフェニル−4−イルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
3−〔4−(2,4−ジメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
3−〔4−(4−エチル−2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;及び
3−〔4−(4−ベンジルオキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン、から選択される。
6−メチルチオ−5−ニトロソ−ピリミジン−2,4−ジアミン
1H NMR (DMSO-d6, ppm) : 6.20 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, ppm) : 9.70 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
6−ヒドラジノ−5−ニトロソ−ピリミジン−2,4−ジアミン
1H NMR (DMSO-d6, ppm) : 8.00 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 5.35 (m, 2H).
3−クロロメチル−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン
1H NMR (DMSO-d6, ppm) : 8.25 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.30 (bs, 1H), 5.02 (s, 2H).
3−ピペラジン−1−イルメチル−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン
1H NMR (DMSO-d6, ppm) : 9.55 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.80 (m, 4H).
3−ジエチルアミノメチル−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン
1H NMR (DMSO-d6, ppm) : 9.10 (bs, 1H), 8.90 (bs, 1H), 8.15 (bs, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.25 (q, 4H), 1.30 (t, 6H).
3−ピロリジン−1−イルメチル−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 9.15 (bs, 1H), 8.88 (bs, 1H), 8.20 (bs, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.20 (bm, 2H), 1.85-2.10 (m, 4H).
3−ピペリジン−1−イルメチル−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン
1H NMR (DMSO-d6, ppm) : 9.18 (bs, 1H), 8.95 (bs, 1H), 8.30 (bs, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.50 (bm, 2H), 3.10 (bm, 2H), 1.35-1.90 (m, 6H).
3−モルホリン−4−イルメチル−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン
1H NMR (DMSO-d6, ppm) : 9.25 (bs, 1H), 9.00 (bs, 1H), 8.30 (bs, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.30 (m, 4H).
3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン
1H NMR (D2O, ppm): 4.45 (s, 2H), 3.10-3.60 (m, 8H), 2.90 (s, 3H).
3−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 7.50 (m, 5H), 4.34 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.90-3.40 (m, 8H).
3−(4−ナフタレン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン
1H NMR (DMSO-d6, ppm) : 9.37 (bs, 1H), 9.23 (bs, 1H), 8.20 (bs, 1H), 7.98 (m, 5H), 7.57 (m, 3H), 4.45 (bs, 2H), 4.15 (bs, 2H), 2.60-3.35 (m, 8H).
3−(4−ナフタレン−1−イルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン
1H NMR (DMSO-d6, ppm) : 9.36 (bs, 1H), 9.23 (bs, 1H), 8.53 (bs, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.23 (bs, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.60 (m, 4H), 4.68 (bs, 2H), 4.23 (bs, 2H), 2.80-3.40 (m, 8H).
3−(4−ビフェニル−4−イルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン
1H NMR (DMSO-d6, ppm) : 9.60 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.83 (bs, 1H), 8.53 (bs, 1H), 7.35-7.82 (m, 9H), 4.33 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.70-3.40 (m, 8H).
3−〔4−(2−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 7.40-7.70 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.80-3.40 (m, 8H).
3−〔4−(3−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン
1H NMR(MeOH-d4, ppm): 7.40-7.58 (m, 4H), 4.32 (s, 4H), 2.80-3.40 (m, 8H).
3−〔4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 8.20 (m, 4H), 4.30 (s, 4H), 2.88-3.40 (m, 8H).
3−〔4−(3−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 7.40 (m, 1H), 7.06 (m, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.80-3.40 (m, 8H).
3−〔4−(3−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 7.18-7.60 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.83-3.38 (m, 8H).
3−〔4−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 7.63-7.92 (m, 4H), 4.38 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.85-3.38 (m, 8H).
3−〔4−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 7.77 (m, 4H), 4.37 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.90-3.38 (m, 8H).
3−〔4−(3−ブロモ−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 7.38-7.80 (m, 4H), 4.30 (s, 4H), 2.85-3.38 (m, 8H).
3−〔4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 7.60-7.92 (m, 4H), 4.37 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.95-3.35 (m, 8H).
3−〔4−(2,4−ジメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン
1H NMR (dmso-d6, ppm) : 9.40 (bs, 1H), 8.17 (bs, 2H), 7.00-7.40 (m, 3H), 4.28 (bs, 2H), 4.10 (bs, 2H), 2.95-3.35 (m, 8H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
3−〔4−(4−エチル−2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 8.07 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.80-3.45 (m, 8H).
3−〔4−(4−ベンジルオキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン
1H NMR (dmso-d6, ppm) : 9.63 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.91 (bs, 1H), 8.77 (bs, 1H), 7.40 (m, 7H), 7.05 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 2.60-3.40 (m, 8H).
PTP1Bのインビトロ阻害
ヒトPTP1B(1−321)は、従来の分子生物学技術を使用してヒトcDNAライブラリーからクローニングした。cDNAシーケンスは、公表されたヒトPTP1Bシーケンス(目録番号M33689)と同一であった。Barford D.らJ.Mol Biol(1994)239,726-730によって記載されているように、タンパク質を発現させて、大腸菌から精製した。
PTPase活性の測定は2つの方法のうちの1つを用いて実施した:PTP1B阻害活性の測定の第一の方法では、インシュリンレセプターチロシン自己リン酸化部位1146(TRDI(pY)E)のアミノ酸シーケンスに基づくチロシンリン酸化ペプチドを、基質として使用した。反応条件は下記であった:
PTP1B(0.5〜2nM)を、37.5mM Mes緩衝剤、pH6.2、140mM NaCl、0.05%BSAおよび300nM DTTを含有する緩衝液中で、15分間化合物とインキュベートした。反応は、基質50μMを加えて開始させた。室温(22〜25℃)で20分間後、反応をKOHで停止させ、以前に記載されたように遊離リン酸の量をマラカイトグリーンを用いて測定した。(Harder ら1994 Biochem J. 298; 395)
マウスモデルにおける血中グルコース濃度への化合物の効果
抗糖尿病効果の測定のため、化合物を2型糖尿病と肥満の確立されたげっ歯類インビボモデルにおいて試験した。
雄又は雌ob/ob(C57BL6/J)マウス(Diabetologia 14, 141-148 (1978)) (Jackson Labs)40〜50gを、トリグリセリドの低下に加え、グルコースの低下における化合物の効果の評価のために使用した。マウスを、グルコース濃度及び体重に基づいて10〜12匹のグループに事前に分けた。マウスは、水と共に通常のげっ歯類用固形食餌を自由に摂取させた。マウスに、化合物を強制胃管投与(1%Na−CMC中に懸濁)により5日間摂取させた。第1日目の投与の直前に尾の一部を切開し、尾の血管から血液を収集し、投与前血中グルコースを読み取った。第5日目の処置2時間後に、もう1回のグルコースの測定が同様の方法で行われた。次に、動物に麻酔をかけて失血により殺処理した。血液と組織を分析のために回集した。化合物は、ビヒクル処置マウスに比べて、血中グルコース濃度において統計的に有意な(p≦0.05)減少を示したとき、活性であると考えられる。
2型糖尿病を有するマウスを、4〜6ヶ月間高脂肪食餌を維持することで発生させた(Diabetes 37: 1163-67 Sept 1988)。雄C57B16/Jマウス(3〜4週齢)を、4〜6週間高脂肪食餌に付した。この時点で、彼らは高血糖性及び高インシュリン性であり、体重は40〜50gであった。DIOマウス(n=6)の体重を量り、経口処置の2時間前に絶食させた。強制胃管投与による投与の直前に、上記のように尾の血管から投与前(時間0)グルコース濃度の読み取りを得た。マウスは一日一回の化合物による処置を5日間受けた。ビヒクルマウスには化合物を与えなかった。第5日目に、グルコース濃度を、投与前(時間0)、投与2時間後及び投与4時間後に測定した。インシュリン及びトリグリセリドは投与4時間後に測定した。動物における化合物の効果が、ビヒクル処置マウスに比べて、統計的に有意な(p≦0.05)グルコース、インシュリン及びトリグリセリドの減少を示したとき、化合物は活性であると考えられる。
Claims (14)
- 式I:
R1及びR2は、個別に水素からなる群より選択されるか、又は
R1及びR2は一緒に、結合、−CH2−、−O−、−NH−、若しくは−N−R3を形成し、
R3は、低級アルキル又は−CH2−Arであり、そして
Arは、非置換フェニル;非置換ナフチル;低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、シクロアルキル、低級アルキル−アリール、低級アルコキシ−アリール、低級アルキル−シクロアルキル、低級アルコキシ−シクロアルキル、ハロ、シアノ、若しくはトリフルオロメチルで、一置換若しくは二置換されているフェニル;及び低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、シクロアルキル、低級アルキル−アリール、低級アルコキシ−アリール、低級アルキル−シクロアルキル、低級アルコキシ−シクロアルキル、若しくはハロで、一置換若しくは二置換されているナフチルからなる群から選択される)で示される化合物、或いは
薬学的に許容されうるその塩。 - 式II:
- Arが非置換フェニル又は非置換ナフチルである、請求項1又は2記載の化合物。
- Arが低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、シクロアルキル、低級アルキル−アリール、低級アルコキシ−アリール、ハロ、シアノ、又はトリフルオロメチルで一置換されているフェニルである、請求項1又は2記載の化合物。
- Arが低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、又はトリフルオロメチルで一置換されているフェニルである、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- Arが低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、又はシアノで二置換されているフェニルである、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- Arが低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−アリール、低級アルコキシ−アリール、又はハロで一置換されているナフチルである、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- Arが低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロで一置換されているナフチルである、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- Arが低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロで二置換されているナフチルである、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- 3−ジエチルアミノメチル−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
3−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
3−(4−ナフタレン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
3−(4−ナフタレン−1−イルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
3−(4−ビフェニル−4−イルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
3−〔4−(2,4−ジメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
3−〔4−(4−エチル−2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;及び
3−〔4−(4−ベンジルオキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イルメチル〕−ピリミド〔5,4−e〕〔1,2,4〕トリアジン−5,7−ジアミン;
から選択される請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。 - 治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
- 糖尿病の予防及び/又は治療用薬剤を調製するための、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項11記載の方法により調製される、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
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